CN104434891B - 1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物在制备用于治疗选自肝纤维变性、肝硬化和脂肪性肝病的肝脏疾患的药物中的应用 - Google Patents

1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物在制备用于治疗选自肝纤维变性、肝硬化和脂肪性肝病的肝脏疾患的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了使用1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物治疗肝脏疾患。具体公开了提供了1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物以及包含它们的药物组合物，其用于治疗肝脏疾患，特别是需要降低生物化学标志物例如转氨酶的血浆水平的肝脏疾患。通式(I)的1,3‑二苯基丙‑2‑烯‑1‑酮衍生物具有护肝性质，并可用于涉及肝脏细胞的病理破坏、炎症、退化和/或增殖的肝脏疾患、例如肝纤维变性或脂肪性肝病的治疗方法中。

Description

1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物在制备用于治疗选自肝纤维 变性、肝硬化和脂肪性肝病的肝脏疾患的药物中的应用
本申请为国际申请PCT/EP2010/068346于2012年5月28日进入中国国家阶段、申请号为201080053762.8、发明名称为“使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗肝脏疾患”的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有护肝效应的化合物在药物组合物的制备和肝脏疾患的治疗方法中的应用。
背景技术
根据《华盛顿医学治疗手册》(Washington Manual of Medical Therapeutics)(第31版，2004，Lippincott Williams&Wilkins)，肝脏疾患可以被分类成不同的疾病组，特别是病毒性疾病、药物和酒精相关性肝病、免疫介导的肝病、代谢性肝病、杂病例如非酒精性脂肪性肝病，以及肝功能不全(例如暴发性肝衰竭或肝细胞癌)和肝脏移植的并发症。
具体来说，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常见的肝脏疾患，其在饮酒很少乃至不饮酒的个体中具有酒精诱导的脂肪性肝病的组织学特点(Yeh M等，2007；Marchesini G等，2003)。NAFLD是由脂类在细胞内的异常滞留(通常被定义为脂肪变性)所造成的，由于肝脏主要负责脂类代谢，因此这一事件在该器官内更为频繁。NAFLD具有多种组织学形式，包括肝脏脂肪变性和以肝细胞破坏引起的肝脏炎症、脂肪变性、坏死和纤维变性为特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。与NAFLD相关的病症多种多样，并包括2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、用肝毒性药物、毒素、感染性因子治疗，或其他外部原因。
尽管NAFLD典型地遵从良性、非进展性临床过程，但NASH是潜在的严重病症；多达25％的患者可能发展成晚期纤维变性、肝硬化并经历门静脉高压症、肝衰竭和肝细胞癌的并发症，这使得有必要进行早期和正确的评估(Yeh M等，2007)。
肝成像系统也可用于评价肝脏结构和脂肪变性的存在。然而，肝组织活检仍然是用于评估肝脏纤维变性的黄金标准，但是由于它的有创性，不能在每个单一研究中执行这种分析方法。经常使用肝脏生物化学和代谢的无创性评价来确定肝脏疾病，例如在NAFLD和NASH 中(Gressner A等，2009；Vuppalanchi R和Chalasani N，2009)。通过使用血浆，除了血清葡萄糖和胰岛素抗性参数之外，通常还测到高水平的酶例如丙氨酸转氨酶(ALAT)、天冬氨酸转氨酶(ASAT)、碱性磷酸酶(AP)和/或γ-谷氨酰基转肽酶(GGT)以及其他肝脏来源的蛋白(包括触珠蛋白、总胆红素、α-2-微球蛋白、抵抗素、切开的或完整的细胞角蛋白-18)的存在。由于在NASH患者中ALAT的活性水平常常增加(Angulo P等，2002)，该标准被认为是用于评估肝脏损伤的代用标志物。事实上，没有可靠的无创方法可以正确诊断NAFLD 或NASH，甚至组织学特点也不总是足以将NAFLD或NASH与其他病症例如酒精性肝病正确区分开(Yeh M等，2007；Vuppalanchi R和 Chalasani N，2009)。
用于有效治疗肝脏纤维变性疾病、特别是NAFLD和NASH的手段仍然不足。对于患有NASH的患者来说还没有确立治疗方法，有几种治疗性选择在临床试验中测试(VuppalanchiR和Chalasani N，2009； Dowman J.K等，2009)。这些研究涉及使用许多不同家族的化合物(贝特类、噻唑烷二酮类、双胍类、他汀类、大麻素类)和治疗靶点(核受体、血管紧张素受体、大麻素受体、HMG-CoA还原酶)。最近，涉及噻唑烷二酮类(罗格列酮和吡格列酮)的研究显示，这些药物可以改善肝脏状况，但是使用这些药物治疗并非没有不想要的效应，例如充血性心衰和骨质疏松的更高风险以及对患者具有心理影响的体重增加(Dowman J.K等，2009；Shiri-Sverdlov R等，2006；Neuschwander-Tetri 等，2003)。涉及大麻素类给药的临床试验引起了对神经精神紊乱的顾虑(Vuppanchi R和Chalasani N，2009)。其他正在进行中的疗法正在设法评估作为抗氧化剂的NASH药物，但是这些治疗仍然无一显示出令人信服的结果(Nelson A等，2009)。
对用于管理肝脏疾患、特别是涉及肝纤维变性和/或脂肪变性的肝脏疾患的新的治疗性选择的需求，仍然是明确和急迫的。
发明内容
临床研究出人意料地显示，使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗患者，提供了血浆中的肝脏特异性生物化学标志物的统计学相关性降低，证实了由通式(I)所定义的化合物家族的护肝性质。
本发明提供了通式(I)的新的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物(所述衍生物在别处也被称为“化合物”)或包含它们的药物组合物，其用于肝脏疾患、特别是导致生物化学标志物例如转氨酶的血浆水平增加的肝脏疾患的治疗方法中。通式(I)的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物和包含它们的药物组合物具有护肝性质，并可用于涉及肝脏细胞的病理性破坏、炎症、退化和/或增殖的肝脏疾患例如肝纤维变性、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法中。
本发明的其他目的，包括目标化合物的具体通式，提供在详细描述中。
附图说明
在图和文本中使用的缩写：
- ALAT＝丙氨酸转氨酶
- CCL5＝趋化因子(C-C基序)配体5
- Col1a1＝I型胶原蛋白，α1
- Cpd1＝WO2007/147879的化合物1
- Cpd29＝WO2004/005233的化合物29
- Ctrl＝对照或介质
- Feno＝非诺贝特
- HDL＝高密度脂蛋白
- LDL＝低密度脂蛋白
- NAFLD＝非酒精性脂肪性肝病
- NASH＝非酒精性脂肪性肝炎
- PPAR＝过氧化物酶体增殖物激活受体
- Rosi＝罗格列酮
- RT-PCR＝反转录聚合酶链反应
- TGFβ＝转化生长因子β
- TNFα＝肿瘤坏死因子α
图1：通式(I)的示例性化合物的结构
根据通式(II)(图A)、通式(IV)(图B)和通式(V)(图 C)的更具体的定义，对通式(I)的示例性化合物进行分组。
图2：在ob/ob小鼠中对通式(I)化合物的抗炎性质的体内评价
在II型糖尿病的鼠类模型ob/ob小鼠中测试通式(I)的化合物。用两种不同剂量(10和30mg/kg/天)的WO2004/005233的化合物29 和用原型PPARα-和PPARγ-特异性参比化合物(分别为100mg/kg/天的非诺贝特和10mg/kg/天的罗格列酮)对小鼠进行每日口服处理。在处理26天后，将动物处死并收获血浆样品和肝脏。评价已知牵涉肝脏炎症过程的基因的肝表达，并测量ALAT的血浆水平(图A-C)。统计学分析使用不配对T-检验来进行，以三种p值来定义统计学相关性(* 表示p<0.05；**表示p<0.01；***表示p<0.001)。
图3：在hApoE2KI小鼠中对通式(I)化合物的抗炎和抗纤维变性性质的体内评价
在高脂肪饮食的小鼠模型中对通式(I)的化合物进行了体内测试。在12周期间，对血脂异常的“人源化”ApoE2敲入小鼠(hApoE2KI) 喂食西式饮食并进行处理。在饮食中掺入目标化合物，包括0.3mg/kg/ 天的WO2004/005233的化合物29和100mg/kg/天的非诺贝特(用作参比化合物)。在方案结束时，将动物处死，收获肝脏，并通过定量RT-PCR 评价已知牵涉肝脏炎症和纤维变性过程的基因的肝脏表达(图A-D)。如对图1所指示执行统计学分析。
图4：在hApoE2KI和hApoE2KI/PPARαKO小鼠中对通式(I)化合物的抗炎和抗脂肪变 性性质的体内评价
在高脂肪饮食的小鼠模型中对通式(I)的化合物进行了体内测试。在6周期间，对血脂异常的PPARα缺陷的“人源化”hApoE2KI小鼠喂食西式饮食并进行处理。通过管饲法口服给药目标化合物，包括30 mg/kg/天的WO2004/005233的化合物29和30mg/kg/天的WO2007/147879的化合物1。在方案结束时，将动物处死，收获肝脏，并通过定量RT-PCR评价牵涉肝脏炎症和纤维变性过程的相关基因的肝脏表达。平行地评价了肝脏甘油三酯含量(图A-D)。如对图1所指示执行统计学分析。
发明详述
本发明提供了通式(I)的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物和包含它们的药物组合物用于治疗肝脏疾患的新的治疗性应用和给药方法。根据实施例，可以确定在两个苯基上被取代的特定1,3-二苯基丙-2-烯-1- 酮衍生物可用于治疗肝脏疾患，因为这些化合物在人类对象和动物模型中，以令人吃惊的方式减少了肝脏炎症的特异性标志物以及肝细胞破坏、退化和/或增殖的特异性标志物，因此它们能够提供护肝效果。
按照本发明使用和给药并且包含在本发明的组合物中的化合物，具有下列通式(I)：
其中：
X1表示卤素、R1或G1-R1基团；
A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；
X2表示G2-R2基团；
G1和G2相同或不同，表示氧或硫原子；
R1表示氢原子、未取代的烷基、芳基或被一个或多个卤素原子、烷氧基或烷硫基、环烷基、环烷硫基或杂环基取代的烷基；
R2表示至少被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或者被一个或多个卤素原子、环烷基或杂环基取代的或未被取代的烷基。
R4和R5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、环烷基、杂环基取代的或未被取代的烷基。
在特定实施方案中，通式(I)的化合物至少在X1和X2位置中被烷氧基或烷硫基取代。此外，所述衍生物可以是通过将相应的1,3- 二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物还原而获得的取代的1,3-二苯基丙酮的形式。
在特定实施方案中，X1是G1-R1基团，更优选G1是硫原子并且 R1是被或未被一个或多个卤素原子、环烷基、杂环基取代的直链或支链烷基。更加优选X1是烷硫基基团，其包含具有1至7个碳原子、被一个或多个卤素原子取代的或未被取代的直链或支链烷基。在优选实施方案中，X1是甲硫基。
在特定实施方案中，X2是G2-R2基团，其中G2是氧原子，并且 R2是被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1至7 个碳原子、更优选1至4个碳原子的未取代的直链或支链烷基。在优选实施方案中，R4和R5两者都表示甲基。
此外，R4和R5相同或不同，优选为具有1至7个碳原子、更优选1至4个碳原子的未取代的直链或支链烷基。
在本发明的情形中，术语“烷基”是指具有优选1至24个、更优选1至7个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或正己基。
术语“烷氧基”是指通过氧原子与化合物的其余部分相连的烷基。
术语“烷硫基”是指通过硫原子(硫醚键)与化合物的其余部分相连的烷基。
术语“环烷基”是指具有优选3至14个碳原子、更优选3至8个碳原子的形成一个环的烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“环烷硫基”是指通过硫原子(硫醚键)与化合物的其余部分相连的环烷基。
术语“芳基”是指具有优选6至14个碳原子的取代或未取代的芳香族基团，例如苯基、a-萘基、b-萘基、联苯基或蒽基。
术语“杂环基”是指杂环烷基或杂芳基。
术语“杂环烷基”是指还包含选自氮、氧或硫的一个或几个杂原子的如上指出的环烷基。它们一般包含4至14个碳原子，例如吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二硫戊环基。
术语“杂芳基”是指还包含选自氮、氧或硫的一个或几个杂原子的如上指出的芳基。它们一般包含4至14个碳原子，例如呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基。
卤素原子被理解为是溴、氯、氟或碘原子。
两个苯基均被取代的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物和1,3-二苯基丙酮的不同家族，可以在现有技术中找到(WO2003/037315、 WO2001/046110、JP2006-303800、JP04-202129)。然而，这些文献都没有显示出特定的护肝效果与通式(I)中所定义的化合物相关。
通式(I)所涵盖的化合物的结构、合成和一些活性，已公开在一系列专利申请中(WO2004/005243、WO2004/005233、WO2005/005369、 US20070032543、WO2005/073184、WO2007/147879和 WO2007/147880)，这些专利申请没有公开这样的化合物在治疗肝脏疾患的方法中的应用。
可以用在本发明中并可以包含在本发明的组合物中的通式(I)的具体的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，可以选自在WO2004/005243和 WO2004/005233中所公开的那些化合物，并且具体是：
描述为化合物15的1-[4-氯苯基]-3-[3,5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物16的1-[4-氯苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
作为化合物17的1-[4-氯苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物27的1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物28的1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物29的1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物32的1-[4-己氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物33的1-[4-己氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物38的1-[4-庚基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物39的1-[4-庚基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物40的1-[4-溴苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物41的1-[4-溴苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
在本发明的另一个实施方案中，可以使用和给药并可以包含在本发明的组合物中的WO2004/005243和WO2004/005233中公开的化合物 (在本文中称为通式(II)的化合物)具有下列通式(I)：
其中：
X1表示卤素、R1或G1-R1基团；
A表示CH＝CH基团；
X2表示G2-R2基团；
G1和G2相同或不同，表示氧或硫原子；
R1表示具有1至7个碳原子的烷基或环烷基，特别是被一个或多个卤素原子取代的或未被取代的烷基或环烷基；
R2表示被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有 1至4个碳原子的烷基；
R4和R5表示具有1至4个碳原子的烷基。
WO2005/005369和US20070032543还公开了通式(I)以及通式 (II)的化合物的结构和别种合成方法，所述化合物具体是：
1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(US20070032543的化合物57)；
1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2- 烯-1-酮(US20070032543的化合物58)；
1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(US20070032543的化合物61)；
1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙 -2-烯-1-酮(US20070032543的化合物62)。
准备使用和给药并可以包含在本发明组合物中的化合物的其他实例可以选自在WO2005/073184中所公开的那些化合物，并且具体是：
描述为化合物1的1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物2的1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物5的1-(4-((R,S)-5-[1,2]二硫戊环-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物6的1-(4-((R,S)-5-[1,2]二硫戊环-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物10的1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物11的1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物22的1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物23的1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物32的1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
描述为化合物33的1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3,5- 二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
在本发明的另一个实施方案中，可以使用和给药并可以包含在本发明组合物中的WO2005/073184中所公开的化合物(在本文中称为通式(III)的化合物)，具有下列通式(I)：
其中：
X1表示G1-R1基团；
A表示CH＝CH基团；
X2表示G2-R2基团；
G1和G2表示氧原子；
R1表示环烷基、芳基或者被一个或多个烷硫基、环烷基、环烷硫基或杂环烷基或烷硫基取代的或未被取代的烷基；
R2表示至少被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；
R4和R5表示具有1至4个碳原子的烷基。
按照本发明使用和给药并可以包含在本发明组合物中的化合物的其他实例可以选自在WO2004/005243、WO2004/005233、 WO2005/005369、US20070032543或WO2005/073184中所公开的，以及被还原成相应的取代的1,3-二苯基丙酮的形式。
因此，可以按照本发明使用和给药并可以包含在本发明组合物中的化合物，可以选自在WO2007/147879中所公开的化合物，其具体是：
描述为化合物1的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧-丙基] 苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物6的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲氧基)苯基]-3-氧-丙基] 苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物7的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧-丙基] 苯氧基]乙酸；
描述为化合物8的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(丙氧基)苯基]-3-氧- 丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物13的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧-丙基] 苯氧基]-2-甲基丙酸异丙酯。
在本发明的另一个实施方案中，可以使用和给药并可包含在本发明组合物中的WO2007/147879中所公开的化合物(在本文中称为通式 (IV)的化合物)具有下列通式(I)：
其中：
X1表示R1或G1-R1基团；
A表示CH2-CH2基团；
X2表示G2-R2基团；
G1表示氧或硫原子，并且G2表示氧原子；
R1表示具有1至7个碳原子的烷基或环烷基；
R2表示至少被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；
R4和R5表示具有1至4个碳原子的烷基。
与WO2007/147879类似，WO2007/147880公开了可以包含在本发明组合物中的化合物，其对应于WO2004/005243、WO2004/005233、 WO2005/005369、US20070032543或WO2005/073184中所公开的化合物的还原的、取代的1,3-二苯基丙酮衍生物，并且具体是：
描述为化合物1的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氧- 丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸；
描述为化合物2的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(三氟甲硫基)苯基]-3-氧- 丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物3的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-溴苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物4的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物11的2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸；
描述为化合物12的2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基) 苯基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
描述为化合物13的2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(2,2,2-三氟乙硫基) 苯基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
描述为化合物29的2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苯基) 丙基)苯氧基)丙酸；
描述为化合物34的4-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苯基) 丙基)苯氧基)-2,2-二甲基丁酸；
描述为化合物35的2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苯基) 丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯；
描述为化合物36的2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苯基) 丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯；
描述为化合物37的2,2-二氟-2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)苯氧基)乙酸。
在本发明的另一个实施方案中，可以使用和给药并可以包含在本发明组合物中的WO2007/147880中所公开的化合物(在本文中称为通式(V)的化合物)具有下列通式(I)：
其中：
X1表示卤素原子或R1或G1-R1基团；
A表示CH2-CH2基团；
X2表示G2-R2基团；
G1表示氧或硫原子，G2表示氧原子；
R1表示被一个或多个卤素原子取代的烷基或环烷基；
R2表示被一个或多个卤素原子取代或未被一个或多个卤素原子取代并至少被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或具有1 至4个碳原子的烷基；
R4和R5表示具有1至4个碳原子的烷基。
根据本发明最优选使用和给药并包含在本发明组合物中的化合物，是通式(II)、通式(IV)或通式(V)所定义的化合物，其具体是：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯 -1-酮(WO2004/005233的化合物29)；
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的化合物28)；
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的化合物27)；
1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(US20070032543的化合物57)；
1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2- 烯-1-酮(US20070032543的化合物58)；
1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(US20070032543的化合物61)；
1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙 -2-烯-1-酮(US20070032543的化合物62)；
2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(WO2007/147879的化合物1)；
2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸异丙酯(WO2007/147879的化合物13)；
2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(WO2007147880的化合物1)；
2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(三氟甲硫基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(WO2007147880的化合物2)；
2-(2,6-二甲基-4-(3-氧-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(WO2007147880的化合物35)。
本发明提供通式(I)的化合物以及包含它们的相关药物组合物的具体应用。化合物可以采取或可以不采取可药用盐的形式，并以治疗有效量用于治疗肝脏疾患。由通式(I)所涵盖的通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)的这些式所定义的任何化合物，可以在本发明中用于治疗肝脏疾患，特别是以包含所述化合物的药物组合物的形式。
本发明还提供了用于治疗肝脏疾患的方法，所述方法包含向需要的对象给药通式(I)的化合物，其中：
X1表示卤素、R1或G1-R1基团；
A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；
X2表示G2-R2基团；
G1和G2相同或不同，表示氧或硫原子；
R1表示氢原子、未取代的烷基、芳基或被一个或多个卤素原子、烷氧基或烷硫基、环烷基、环烷硫基或杂环基取代的烷基；
R2表示至少被–COOR3基团取代的烷基，其中R3表示氢原子或者被一个或多个卤素原子、环烷基或杂环基取代的或未被取代的烷基；
R4和R5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、环烷基、杂环基取代的或未被取代的烷基。
包含其中X1、X2、A、G1、G2、R1、R2、R3、R4和R5如通式 (II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所定义的化合物的组合物，也可用于执行治疗肝脏疾患的方法。
术语“肝脏疾患”包括影响肝脏的任何疾患，特别是涉及肝脏细胞的病理破坏、炎症、退化和/或增殖的任何急性或慢性肝病。具体来说，肝脏疾患是肝纤维变性、肝硬化或其中肝细胞损伤、改变或坏死的一些标志物的血浆水平与正常血浆水平相比时升高的任何其他肝脏疾病。这些与肝脏活动和状态相关的生物化学标志物可以选自在文献中所公开的，特别是丙氨酸转氨酶(ALAT)、天冬氨酸转氨酶(ASAT)、碱性磷酸酶(AP)、γ-谷氨酰基转肽酶(GGT)、细胞角蛋白-18(CK-18) 或抵抗素。在特定实施方案中，肝脏疾患是脂肪性肝病，其中一种或多种这些标志物的升高与肝脏中或多或少显著的脂肪变性相关，这可以通过肝组织活检证实。脂肪性肝病的非穷举性名单包括NAFLD、 NASH和与诸如肝炎或代谢综合征(肥胖症、胰岛素抗性、高甘油三酯血症等)的疾患相关的脂肪性肝病。
术语“肝保护”或“护肝的”是指化合物通过特别是降低、逆转或阻止肝脏细胞例如肝细胞的病理性破坏、炎症、退化和/或增殖，来降低、逆转或阻止对肝脏的损伤的能力。
术语“治疗”是指疾患、特别是肝脏疾患的治疗、防止和预防。治疗包括向患有所宣称的疾患的患者给药化合物或药物组合物以治愈、延迟或减缓进展，从而改善患者病情。治疗也可以给药于处于发生肝脏疾患的风险之中的健康对象。
在本发明的情形中，术语“对象”是指哺乳动物，更具体为人类。本发明的待治疗对象可以根据与肝脏疾患相关的几种标准进行适当选择，所述标准例如以前的药物治疗、相关的病理、基因型、暴露于风险因素、病毒感染，以及可以利用免疫学、生物化学、酶、化学或核酸检测方法进行评价的任何其他相关生物标志物。在特定实施方案中，对象是超重患者(特别是超重的前驱糖尿病或糖尿病患者)或患有导致动脉粥样化的血脂异常的肥胖患者。事实上，这些患者处于发生肝脏疾患、特别是NAFLD或NASH的风险中。本发明人显示，如上所定义的化合物对这些患者的肝功能具有有益效应。
通式(I)的化合物可以含有一个或几个不对称中心。当需要对映异构纯(或富集)的化合物时，它可以通过纯化最终产物或手性中间体、或按照本技术领域的普通专业人员已知的典型方法(例如通过使用反应物和手性催化剂)通过不对称合成来获得。一些这样的化合物可以具有不同的稳定的互变异构形式。本发明包括使用通式(I)化合物的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)以及消旋混合物和几何异构体。
通式(I)的化合物可以配制成“可药用”盐，其是从通式(I)的化合物的有机或无机碱或酸获得的轻毒性或无毒性盐。这些盐可以在化合物的最终纯化步骤期间、或通过将盐掺入到以前纯化的化合物中来获得。
包含通式(I)的化合物、用于治疗肝脏疾患的药物组合物可以包含在制药背景下可接受的一种或几种赋形剂或介质(例如与制药应用相容的并且为本技术领域的普通专业人员所公知的盐水溶液、生理溶液、等渗溶液等)。这些组合物可以包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或几种剂或介质。可用于这些制剂(液体和/或可注射液和/或固体)的剂或介质特别是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、刺槐豆胶、脂质体等。这些组合物可以配制成可注射悬液、凝胶、油、丸剂、栓剂、粉剂、囊形片(gel cap)、胶囊、气溶胶等形式，最终利用确保延长和/或缓慢释放的盖仑制剂或装置。对于这种制剂来说，可以有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的剂。
通式(I)的化合物应该通过使用如上定义的药物组合物，以有效的化合物量给药。在本发明的情形中，术语“有效量”是指足以产生所需治疗结果的化合物的量。
通式(I)的化合物可以采取允许所述化合物以治疗有效量给药的不同方式和不同形式给药。因此，例如，它们可以经全身方式、经口、肠胃外、吸入、或注射例如静脉注射、肌肉内途径、皮下途径、通过透皮途径、动脉内途径等给药。口服给药是包含通式(I)的化合物的药物组合物治疗肝脏疾患的优选给药途径。
与给药相关的频率和/或剂量可以由本技术领域的普通专业人员根据患者、病症、给药形式等进行调适。典型地，对于肝脏疾患的治疗来说，通式(I)的化合物的给药剂量可以在每次给药0.01mg至1g 之间变化，优选每次给药1mg至100mg。如果需要，给药可以每日进行，或甚至每日几次。
本发明的化合物和组合物可以有利地与目前市场上可获得的或正在开发的用于治疗代谢性和/或肝脏疾患的其他治疗药剂联合给药，所述药剂例如二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮类、格列酮类、他汀类、胆固醇抑制剂和/或其他降脂药物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗肝脏疾患的方法，所述方法包含给药通式(I)的化合物，特别是以包含这些化合物的药物组合物的形式。这样的方法可以包含给药由通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所定义的任一化合物。
由于通式(I)化合物的护肝效果，本发明的化合物和组合物为肝脏疾患、特别是脂肪性肝病包括NAFLD和NASH的治疗提供了有利的治疗工具。具体来说，这些化合物可以选自其中X1、X2、A、G1、 G2、R1、R2、R3、R4和R5按照通式(II)、通式(III)、通式(IV) 或通式(V)所定义的化合物。本发明的另一个目标设计如上所述的通式(I)化合物，特别是通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物，在肝脏疾患的治疗方法中的应用。在特定实施方案中，待治疗的具体肝脏疾患是如上所述的疾患，例如肝纤维变性或脂肪性肝病。在另一个实施方案中，在所述方法中使用的化合物是上面具体描述的化合物。
一般来说，通式(I)化合物的肝脏特异性性质可以在表现出所包含的肝脏疾患例如NAFLD和/或NASH的特定患者群体中进行评价。例如，双盲、安慰剂对照和随机化研究，能够在3-12个月期间在已被诊断为NAFLD(只有脂肪变性)和/或NASH(脂肪变性和纤维变性)并表现出转氨酶水平升高的对象中，评价化合物口服给药(以80mg/ 天或以上的剂量)的功效。在研究期间，可以在这些患者中定期(基于每月或更频繁地)评估主要生物化学参数(例如转氨酶、GGT和/或细胞角蛋白-18水平的降低和/或抵抗素水平的降低)、通过成像技术测量的肝脂肪变性的体积或肝活检样品的组织学特点(脂肪变性、肝脏炎症和纤维变性的测量)中任何统计学相关的改进。在研究期间和/或研究结束时，也可以测量其他参数例如总/LDL-/HDL-胆固醇、血液动力学参数、体重指数、胰岛素抗性、炎性或氧化应激的标志物、血浆胰岛素和葡萄糖、尿液中的肾功能标志物、MRI肝脏成像和/或肝活检样品中的组织形态学，以完成化合物治疗肝脏疾患的功效概况。
本文引用的所有参考文献以其全文引为参考。尽管现在已对本发明进行充分描述，但本技术领域的普通专业人员应该理解，本发明可以在条件、参数等的广泛而等同的范围内实施，而不影响本发明或其任何实施方案的精神或范围。在阅读下面的实施例后将发现本发明的几个其他优点；所述实施例应该被当做是说明性数据而不是限制性数据。
具体实施方式
实施例1：通式(I)的化合物对肝脏特异性生物化学指标的影响
材料和方法
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯 -1-酮(WO2004/005233的化合物29)被配制成含有5、10或20mg化合物的硬壳胶囊。每天一次口服给药所述化合物(80mg)，共28天。研究在双盲条件下在两个平行的组中进行：安慰剂或WO2004/005233 的化合物29。
使用相关的生物化学参数，在两个先导试验中评价了每日一次给药的耐受性和安全性，以及与安慰剂相比改善血浆脂类和葡萄糖体内平衡的功效。将数据用于计算在28天治疗后与安慰剂相比时由化合物引起的变化的百分率。
结果和结论：
在患有致动脉粥样化的血脂异常和腹型肥胖症的患者中，执行了第一个双盲、安慰剂对照的随机化先导研究，以评估每日一次给药 WO2004/005233的化合物29的口服剂量(剂量为80mg/天)的耐受性和安全性，以及对血浆甘油三酯和HDL-胆固醇的效果(主要目的)。
与安慰剂组相比，该化合物的治疗效果得到证实，血浆甘油三酯统计学显著地降低21％(p<0.01)，好胆固醇(HDL-C)水平增加9％ (p<0.01)。这些代谢效应与在相同患者群中使用贝特类药物时所发表的相当。此外，化合物显示出对同型半胱氨酸(已知的心血管风险因子)明显缺乏影响。化合物对多种次级评价标准显示出显著影响，包括降低肝脏急性期炎症标志物例如纤维蛋白原和触珠蛋白(p<0.01)。还测量了对肝功能的生物化学参数的影响，并且给药WO2004/005233 的化合物29的口服剂量令人意外地引起γ-谷氨酰基转肽酶水平统计学显著地降低23％(p<0.001)，丙氨酸转氨酶水平降低13％(p<0.01)。
在患有空腹血糖受损、葡萄糖耐受受损和腹型肥胖症的患者中，执行了第二个双盲、安慰剂对照的随机化先导研究，以评估每日一次给药WO2004/005233的化合物29的口服剂量(剂量为80mg/天)的耐受性和安全性，以及葡萄糖和脂类代谢的效果。
与安慰剂组相比，该化合物的治疗效果得到证实，其统计学显著地降低了空腹血浆葡萄糖(-5％，p<0.05)、空腹胰岛素血症(-25％， p<0.01)和胰岛素抗性指数HOMA-IR(-31％，p<0.01)。平行地， WO2004/005233的化合物29降低了血浆甘油三酯(-25％，p<0.001)和LDL-C，同时增加了HDL-C(+9％，p<0.01)。化合物对多种次级评价标准显示出显著影响，包括降低肝脏急性期炎症标志物例如触珠蛋白(p<0.01)。还计算了肝功能的生物化学参数，给药WO2004/005233 的化合物29的口服剂量引起γ-谷氨酰基转肽酶水平显著地降低15％ (p<0.01)。
这些结果证实，通式(I)化合物的口服制剂不仅被患者良好耐受，而且对与NAFLD和NASH相关的多种生物化学参数包括肝脏酶、胰岛素敏感性、脂类代谢和肝脏炎症标志物具有正面效果。具体来说， WO2004/005233的化合物29显著降低ALAT和GGT的血浆水平，ALAT和GGT是在患有NAFLD和NASH的患者中升高的两种常见的肝功能不全特异性生物标志物。
实施例2：用于测试通式(I)化合物的肝脏特异性性质的动物模型
材料和方法
动物模型和处理：ob/ob小鼠
雄性ob/ob小鼠(8周龄)购自Charles River(L′Arbresle,法国)，并在20±3℃的恒温下保持12小时的光照/黑暗周期。在适应环境1周后，将小鼠分成8只动物的组，动物的选择使得在实验之前测定的它们的体重和它们的6小时空腹血糖的分布统一。将动物用标准饲料 (R03，SAFE)饲养，并在26天期间用目标化合物处理。每日通过管饲法给药化合物，包括WO2004005233的化合物29(Cpd29，10或 30mg/kg/天)、非诺贝特(100mg/kg/天)和罗格列酮(10mg/kg/天)。对照动物只用介质(1％羧甲基纤维素+0.1％Tween-80)处理。允许动物随意进食饮水。
动物模型和处理：hApoE2敲入小鼠中的研究
雌性hApoE2敲入(KI)转基因小鼠(Sullivan等，1998)(4周龄)。将小鼠在20±3℃的恒温下保持12小时的光照/黑暗周期。在适应环境1周后，将小鼠分成7-10只动物的组，动物的选择使得在实验之前测定的它们的体重和血浆脂类水平的分布统一。在断奶时和在12周期间，将动物用西式饮食喂养(20％饱和脂肪和0.2％胆固醇，Harlan Teklad TD88137)。将目标化合物(0.3mg/kg/天的化合物29和100 mg/kg/天的非诺贝特)掺入到西式饮食中(SAFE,Augy,法国)，并在 12周期间给药于小鼠。对照动物只接受西式饮食。允许动物随意进食饮水。
动物模型和处理：在hApoE2KI和hApoE2KI PPARαKO小鼠中的研究
雌性hApoE2敲入(KI)和hApoE2KI/PPARα敲除(KO)的年龄匹配的转基因小鼠(第一次实验为8至25周龄，第二次实验为10至 14周龄)。hApoE2KI/PPARαKO小鼠通过将纯合的hApoE2KI小鼠 (Sullivan P等，1998)与纯合的PPARα缺陷小鼠(Lee等，1995)杂交来产生。将小鼠在20±3℃的恒温下保持12小时的光照/黑暗周期。在适应环境1周后，将小鼠分成4-6只动物的组，动物的选择使得在实验之前测定的它们的年龄、体重和血浆脂类水平的分布统一。在第一次研究的2周期间，用西式饮食(20％饱和脂肪和0.2％胆固醇，Harlan TekladTD88137)喂养动物，其包括每日给药化合物29(通过经口管饲法，30mg/kg/天)，在第二次研究的6周期间也用西式饮食喂养，其包括每日给药WO2007147879的化合物1(Cpd1，通过经口管饲法， 30mg/kg/天)。对照动物只用介质(1％羧甲基纤维素+0.1％Tween-80) 处理。允许动物随意进食饮水。
从动物模型获得的生物样品的制备
在研究结束时，将动物称重并在麻醉下处死。从眼眶后静脉窦收集血液；通过离心(4000rpm，4℃，15min)获得血浆，随后冷冻并储存在-20℃下。分离组织和肝脏，在液氮中速冻并储存在-80℃下用于后续分析(基因表达和生物化学)，或固定在4％聚甲醛中用于组织学分析。
血浆分析
使用RX DaytonaTM自动分析仪(Randox)和适合的剂量试剂盒 (Randox，cat#AL3801)测定血浆中的丙氨酸转氨酶水平。
基因表达分析
使用96RNA试剂盒(Macherey Nagel)，按照制造商的说明书从冷冻的肝脏分离总RNA。在1μg总RNA上，通过1μl MMLV-RT酶(Invitrogen)的作用，在37℃下、在30μl总体积中、在1小时期间执行反转录。反应条件是1X缓冲液(Invitrogen)、1.5mM DTT(Invitrogen)、0.18mM dNTP(Promega)、200ng pdN6(Amersham)、 30U RNase抑制剂(Promega)。然后使用MyiQ单色实时PCR检测系统(Biorad)执行定量PCR。简单来说，PCR反应在96孔板中、在5μl 稀释的反转录混合物上、使用iQ SYBR Green Supermix试剂盒来进行。反应条件是：25μl反应体积，3mM MgCl2和反向和正向引物溶液(10 pMol)各0.5μl，Tm为60℃。被设计用于每个靶基因的特异性扩增的引物对归纳在表1中。
表1
发射的荧光的量与在反应开始时存在的和在PCR期间扩增的互补 DNA的量成正比。使用每种转录物的标准曲线来确定相对表达水平。然后根据使用36B4对照(用于肝脏基因表达的参比转录物)获得的信号对结果进行归一化。然后计算每个样品的诱导因数，即由本发明的化合物诱导的相对信号与对照基因相关的值的平均值之间的比率。该因数越高，化合物越促进靶基因的表达。最终结果绘制成每个实验组中的诱导值的平均值。
肝脏的组织学分析
对福尔马林固定的肝组织进行加工，并将5-μm厚的石蜡切片用苏木精和曙红染色。在盲法条件下执行染色的肝脏切片的组织学分析，以定量肝脏脂肪变性和肝叶内炎症。肝脏脂肪变性如下所述计分为0 至3：0(受到非常轻微影响)，1(受到轻微影响)，2(受到中度影响)，3(受到高度影响)。肝叶内炎症也根据观察视野中计数的炎性灶点数量如下进行计分：0(<1灶点/视野)，1(1至2个灶点/视野)， 2(2至4个灶点/视野)，3(超过4个灶点/视野)。
肝脏脂类分析
使用组织匀浆器(24，Bertin Technologies,法国)将约 100mg冷冻肝组织在含有15.4mM NaN3的150mM NaCl缓冲液中匀浆。用氯仿-甲醇(2:1，v/v)萃取匀浆液中的脂类级份，然后测量总胆固醇(使用胆固醇RTUTM61218试剂盒，Biomerieux，法国)和真实的甘油三酯(TR0100试剂盒，Sigma-Aldrich)。
结果和结论
在文献中公开的几种动物模型反映了人类肝脏疾病的病因学、疾病发展和病理学。然而，这些模型并不总是表现出与特定肝脏疾病相关的各种组织病理学和病理生理学特点。正如最近所综述的(Fan J和 Qiao L，2009)，这在已建立了遗传(在转基因小鼠中)、营养(在大鼠或小鼠中)或混合模型的NAFLD或NASH的情况下特别明显。
NASH的特征在于肝脏的病理学改变，其范围从脂肪变性和肝脏炎症到肝脏退化、纤维变性和肝硬化。对NASH的病理发生仍然了解贫乏。它是代谢综合征的组成部分，因此常伴有高脂血症。使用了不同的转基因动物模型来表征通式(I)、更具体为通式(I)和通式(IV) 的示例性化合物的效果：胰岛素抗性、瘦素缺陷的ob/ob小鼠和血脂异常的hApoE2敲入小鼠(后一种小鼠带有或不带有在于PPARα基因失活的其他基因组修饰)。
瘦素缺陷的ob/ob小鼠是肥胖、血脂异常、胰岛素抗性并发生肝损伤和脂肪变性。肝脂肪变性相对无症状，但是具有该疾患的个体处于发生NASH的较高风险中。该第一种方案被设计用于分析化合物29 和参比化合物非诺贝特和罗格列酮对NASH的早期阶段、即ob/ob小鼠的脂肪变性肝脏中的炎症的效果。在ob/ob小鼠中，用罗格列酮处理 26天诱导了TNFα在ob/ob小鼠中的肝脏表达的增加，而在用非诺贝特处理的动物中没有观察到该细胞因子表达的显著变化。相反，化合物29的给药以剂量-响应性方式抑制该细胞因子的表达(图2A)。在同样的处理后，在所有对照和参比组(对照，非诺贝特和罗格列酮) 中TGFβ的肝表达水平是等同的。化合物29的给药再次以剂量-响应性方式抑制了该生长因子的表达，当化合物29以30mg/kg/天给药时这种效应在统计学上更加相关(图2B)。
测量了血浆ALAT作为替代标志物，用于评估用不同化合物处理 26天后这些ob/ob小鼠中的肝脏损伤。当将血浆ALAT水平与对照组或非诺贝特处理组进行比较时，用罗格列酮处理的小鼠组显示出它们的血浆ALAT水平显著增加。相反，以30mg/kg/天给药化合物29诱导了血浆ALAT水平的统计学显著性降低(图2C)。
使用了另一种体内模型，以便研究化合物29和参比化合物非诺贝特对通常被认为与评估NASH相关的生理参数的影响。在“人源化” ApoE2敲入小鼠(被称为hApoE2KI)中，人类ApoE2等位基因替换了鼠类apoe基因，使得这些小鼠在内源启动子序列控制下以生理水平表达人类ApoE2(hApoE2)。然而，hApoE2对LDL受体具有显著降低的亲和性，导致血浆脂蛋白分布情况类似于人类III型高脂蛋白血症 (Sullivan等，1998)。与人类相似，hApoE2KI小鼠对降脂药物例如贝特类药物(PPARα的配体)具有响应性。已显示这类药物在小鼠中逆转脂肪性肝炎(Shiri-Sverdlov R等，2006)，因此该模型可以允许评价通式(I)化合物的肝脏特异性抗炎症和抗纤维变性效应。具体来说，升高的TNFα水平与NASH典型具有的肝脏炎症、坏死和纤维变性相关(Larter等，2008)。TGFβ是在调节创伤愈合和凋亡的许多细胞类型中存在的肽。在肝细胞中发现的同工型TGFβ1，已在许多肝脏纤维变性的模型中发现，并且在慢性活动性肝炎和纤维变性酒精性肝脏疾病中水平增加(Nan等，2009)。
对不同的hApoE2KI小鼠进行为期12周的处理，同时喂食西式饮食。在该模型中，化合物29抑制了与肝脏炎症相关的基因(TNFα， CCL5，TGFβ；分别为图3A、3B、3C)的肝脏表达，其效果类似于(即便不优于)以较高剂量给药的非诺贝特。
然而，用化合物29处理的小鼠组显示出对例如参与肝纤维变性的特异性胶原蛋白链(Basaranoglu等，2010)、特别是Col1a1的基因表达的统计学显著的抑制(图3D)。对胶原蛋白基因的这种影响在用非诺贝特处理的小鼠组中没有观察到。这些结果证明了化合物29在 NASH的体内模型中显示出抗炎和抗纤维变性性质。
在高脂肪饮食小鼠模型中对通式(I)的示例性化合物进行了体内测试。将hApoE2KI和hApoE2KI/PPARαKO(mPPARα基因缺陷的“人源化”ApoE2敲入小鼠)在2周期间喂食西式饮食并每日用30 mg/kg/天的化合物29处理。在方案结束时，通过组织学分析和特定分值对对照和处理小鼠中的肝脏脂肪变性和叶内炎症进行评价。
该研究证实了用化合物29处理，在hApoE2KI小鼠中抑制了由饮食诱导的肝脏脂肪变性和肝脏炎症两者的发生，在hApoE2KI/PPARα KO小鼠中甚至更快，在后者中由于缺乏PPARα使得肝脏疾患明显加速(表2和表3)。
表2
表3
在另一项研究中，在喂食西式饮食并在6周期间每日用所选化合物处理的hApoE2KI/PPARαKO小鼠中，评价了化合物29和 WO2007/147879的化合物1的肝脏特异性抗炎和抗纤维变性性质效应。
化合物29和化合物1均在hApoE2KI/PPARαKO小鼠中抑制 TNFα、TGFβ和胶原蛋白的肝脏表达(分别为图4A、4B和4C)，证实了这些化合物在NASH的相关体内模型中的肝脏特异性(主要为 PPARα不依赖性)、抗炎和抗纤维变性性质。肝脂类分析进一步揭示出化合物29和化合物1均防止了甘油三酯在hApoE2KI/PPARαKO小鼠的肝脏中的积累(图4D)。
总之，那些结果突出了WO2004/005233的化合物29(包含在通式 I和II)和WO2007/147879的化合物1(包含在通式(I)和(IV)) 在体内的肝脏特异性抗炎、抗脂肪变性和抗纤维变性性质。
用于测试通式(I)的化合物的其他模型是NASH的营养动物模型、例如甲硫氨酸和胆碱缺陷型(MCD)模型，其基于饮食含有高蔗糖和脂肪但是缺少作为肝脏代谢的必需因子的两种组分甲硫氨酸和胆碱。喂食该饮食的小鼠或大鼠快速发展出肝脏炎症，其进一步演变成脂肪变性、坏死性炎症、纤维变性和氧化应激。这种方法已被用于显示与化合物例如罗格列酮(Tahan V.等，2007)、泛胱天蛋白酶抑制剂VX-166 (Witek R等，2009)、玉米黄素(Zeaxantin)(Chamberlain S等，2009)、替米沙坦(Kudo H等，2009)或Wy-14,643(Ip E等，2004)的给药相关的对肝脏脂肪变性、纤维变性、氧化应激和/或炎症的潜在治疗效果。
通式(I)的化合物可以在用缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食喂养的 Sprague Dawley大鼠(8周龄)或C57Bl6小鼠建立的MCD模型中，在4至12周期间进行测试。然后在接下来的4至12周期间，通过管饲法对10只或以上动物的组以不同剂量进行每日给药，用目标化合物、包括被选为阴性或阳性对照的化合物进行处理。在处理之前、期间或结束时，通过处死或不处死动物，可以执行几种类型的测量。生物化学剂量(天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶活性、总胆红素、碱性磷酸酶、LDL/HDL-胆固醇、血清透明质酸盐、肝脏甘油三酯和血浆甘油三酯)和组织形态学分析(用于确定表现出纤维变性和/或脂肪变性的肝脏区域)是更相关的测量。也可以评价炎性标志物(例如白介素-1a、 -1b、-2、-4、-6、-10、γ-干扰素或TNFα)的剂量和/或相关基因(例如 I型胶原蛋白或肝脏特异性趋化因子受体)的表达。
或者，可以使用基于化学诱导的肝纤维变性的动物模型来研究通式(I)的化合物的抗纤维变性效果。例如，硫代乙酰胺(TAA)或四氯化碳(CCL4)的给药诱导了反应性氧物质(ROS)的增加，所述ROS 促进脂类过氧化、肝星形细胞增殖和胶原蛋白过量生产，在大鼠中引起慢性肝脏损伤和纤维变性。这种方法已被用于显示化合物例如姜黄素(Fu Y等，2008)或吡格列酮(Yuan G等，2004)对肝纤维变性、氧化应激和/或炎症的正效应。
通式(I)的化合物可以在Sprague Dawley大鼠(8周龄)中建立的CCL4模型中进行测试，所述大鼠每5天腹膜内接受剂量渐增的在液体石蜡中稀释(50％)的CCL4，共4至12周。也可以从第一剂CCL4 之前10天开始给药苯巴比妥，以便增强模型。然后在接下来4至12 周期间，通过管饲法对10只或以上大鼠的组以不同剂量(包含0.01至100mg/kg/天之间)进行每日给药，用目标化合物、包括被选为阴性或阳性对照的化合物进行处理。与MCD模型中相同，在处理之前、期间或结束时，通过处死或不处死动物，可以执行几种类型的测量，以在生物化学剂量和组织形态学分析的基础上，结合血液动力学指数和炎性标志物的剂量和/或相关基因的表达，来评价处理功效。
上面描述的动物模型允许在通式(I)的化合物之间及其与已知具有肝脏特异性(特别是NAFLD-/NASH-特异性)治疗性质的化合物进行肝脏特异性活性的比较。具体来说，在该实施例中显示的数据表明了通式(I)的化合物在与参比化合物相比时的优越性。
实施例3：用于测试通式(I)的化合物的肝脏特异性性质的体外/离体模型
已经建立了一些体外/离体模型用于筛选可能对肝纤维变性、氧化应激和/或肝脏炎症具有正性效应的化合物。事实上，肝纤维变性中的关键事件是肝星形细胞(HSC)的激活。在肝细胞损伤后，这种细胞类型变得激活并开始增殖(Sato M等，2003)。激活的HSC(例如从肝脏分离的大鼠或人类HSC或大鼠HSC-T6细胞系)可以被激活并产生过量的细胞外基质化合物和基质降解的抑制剂。这种方法已被用于显示化合物例如姜黄素(Xu等，2003)、噻唑烷二酮类(Miyahara T等， 2000)或17β-雌二醇(Liu Q等，2004)的正性效应。
上面描述的体外/离体模型允许在通式(I)的化合物之间及其与已知具有肝脏特异性(特别是NAFLD-/NASH-特异性)治疗性质的化合物进行肝脏特异性活性的比较。
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Claims (10)

1.一种通式(I)的化合物在制备用于治疗选自肝纤维变性、肝硬化和脂肪性肝病的肝脏疾患的药物中的应用：
其中：
X1表示G1-R1基团，其中G1是硫原子以及R1是具有1至7个碳原子的烷基；
A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；
X2表示G2-R2基团，其中G2是氧原子以及R2表示至少被–COOR3基团取代的C1-C7烷基，其中R3表示氢原子；
R4和R5相同或不同，表示具有1至4个碳原子的烷基。
2.权利要求1的应用，其中所述化合物选自1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸。
3.权利要求1或2的应用，其中所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
4.权利要求1或2的应用，其中所述肝脏疾患是肝硬化。
5.一种药物组合物在制备用于治疗选自肝纤维变性、肝硬化和脂肪性肝病的肝脏疾患的药物中的应用，所述药物组合物包含权利要求1或2所限定的通式(I)的化合物。
6.权利要求5的应用，其中所述组合物被配制成丸剂、粉剂或胶囊的形式。
7.权利要求5的应用，其中所述组合物被配制成油或囊形片的形式。
8.权利要求5的应用，其中所述组合物被配制在确保延长和/或缓慢释放的盖仑制剂或装置的机构中。
9.权利要求5的应用，其中所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
10.权利要求5的应用，其中所述肝脏疾患是肝硬化。
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