JPH04290823A - 心臓および血管の肥大および過形成の治療剤 - Google Patents

心臓および血管の肥大および過形成の治療剤

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JPH04290823A
JPH04290823A JP3326663A JP32666391A JPH04290823A JP H04290823 A JPH04290823 A JP H04290823A JP 3326663 A JP3326663 A JP 3326663A JP 32666391 A JP32666391 A JP 32666391A JP H04290823 A JPH04290823 A JP H04290823A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、アンジオテンシンＩＩレセプタ
ーをブロックする化合物の使用によって、心臓および血
管の肥大および（または）過形成を治療する方法に関す
るものである。
【０００２】また、本発明は、心臓ならびに血管の肥大
および（または）過形成治療用の医薬の製造にアンジオ
テンシンＩＩレセプターブロッカーを使用することに関
するものである。
【０００３】ＥＰ−Ａ　０２８，８３３、ＥＰ−Ａ　０
２８，８３４、ＥＰ−Ａ　３２３，８４１、ＥＰ−Ａ　
３２４，３７７、ＥＰ−Ａ　２９１，９６９、ＵＳ−Ａ
　４，３５５，０４０、ＵＳ−Ａ　４，８８０，８０４
およびＵＳ−Ａ　４，９１６，１２９からおよびＪ．　
Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｖｏｌ．　３３、１３１２（１
９９０）；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｖｏｌ．　１３
、４８９（１９８９）；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｖ
ｏｌ．　１４、３４８（１９８９）；Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｏｎ　Ｖｏｌ．　１５、４５９（１９９０）；Ｃａ
ｒｄｉｏｖ．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．　７、２８５（１９
８９）；Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｖｏｌ．　
３７、３４７（１９９０）；Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．　Ｖｏｌ．　２５０、５１５（
１９８９）；Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　
Ｔｈｅｒ．　Ｖｏｌ．　２５０、８６７（１９８９）；
Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．　
Ｖｏｌ．　２５２、７１１（１９９０）；Ｊ．　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．　Ｖｏｌ．　２５
２、７１９（１９９０）およびＪ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．　Ｖｏｌ．　２５２、７２
６（１９９０）から、抗高血圧剤および心臓機能不全を
治療する薬剤として、置換されたイミダゾール、ピロー
ル、ピラゾールおよびトリアゾールが知られている。
【０００４】驚くべきことには、さらに、これらの構造
の型の化合物が、平滑血管筋および心臓筋の肥大および
過形成を廃止することのできる高度に活性なそして高度
に特異的な心臓保護剤であるということが見出された。
【０００５】この場合において、式Ｉ
【化１４】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩が特に適し
ている。
【０００６】上記式において、 （ａ）　　Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なりそして
ＮまたはＣＲ２であり、 （ｂ）　　Ｒ１は、 １．（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル、 ２．（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルケニル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルキニル、 ４．ＯＲ３、 ５．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、６．（Ｃ４〜Ｃ
１０）−シクロアルキルアルキル、７．（Ｃ５〜Ｃ１０
）−シクロアルキルアルケニル、８．（Ｃ５〜Ｃ１０）
−シクロアルキルアルキニル、９．−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４、１０．ベンジル、 １１．１個のＣＯ２Ｒ３により置換されている（ｂ）の
１、２、３または９に定義された基、 １２．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されて
いる（ｂ）の１、２、３または９に定義された基、また
は１３．フェニル上においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルコキシおよびニトロからなる系からの１または２
個の同一または異なる基により置換されている（ｂ）の
１０に定義された基であり、 （ｃ）　　Ｒ２は、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．ニトロ、 ４．ＣｖＦ２ｖ＋１、 ５．ＳＦ５、 ６．ペンタフルオロフェニル、 ７．シアノ、 ８．フェニル、 ９．フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、１０．（Ｃ
１〜Ｃ１０）−アルキル、 １１．（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルケニル、１２．フェニル
−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、１３．１−イミダゾリ
ル−（ＣＨ２）ｍ−、１４．１，２，３−トリアゾリル
−（ＣＨ２）ｎ−、１５．テトラゾリル−（ＣＨ２）ｍ
−、１６．−（ＣＨ２）ｏ−１−ＣＨＲ７−ＯＲ５、１
７．−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３、１８．−（ＣＨ
２）ｏ−Ｓ−Ｒ６、 １９．−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ６、 ２０．−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ３−ＯＲ６
、２１．−ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ８、
２２．−ＣＯ−Ｒ８、 ２３．−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７、
２４．−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｒ８、
２５．−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ８、 ２６．−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−Ｒ９、２
７．−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ７−Ｃ（Ｗ）−ＯＲ９、２８
．−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＨＲ９、２９．−
（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ９、３０．−（ＣＨ２
）ｏ−ＮＲ７−Ｃ（Ｗ）−Ｒ９、３１．−（ＣＨ２）ｎ
Ｆ、 ３２．−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＮＯ２、 ３３．−ＣＨ２−Ｎ３、 ３４．−（ＣＨ２）ｎ−ＮＯ２、 ３５．−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ７、 ３６．フタルイミド−（ＣＨ２）ｎ−、
【化１５】 ４３．−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ６
Ｒ９、４４．−（ＣＨ２）ｏ−ＳＯ２Ｒ９、 ４５．フェニル上においてハロゲン、ヒドロキシル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、ＣＯ２Ｒ３およびフェニ
ルからなる系からの１または２個の同一または異なる基
により置換されている（ｃ）の９、１０または２０に定
義された基、 ４６．１個の水素原子がヒドロキシルにより置換されて
いるまたは１個〜すべての水素原子が弗素により置換さ
れている（ｃ）の１１または１２に定義された基、また
は４７．メトキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルからなる系からの１または２個の同一または異な
る基により置換されている（ｃ）の１５に定義された基
であり、（ｄ）　　Ｒ３は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．フェニル、 ５．ベンジル、または ６．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されてい
る（ｄ）の２に定義された基であり、 （ｅ）　　Ｒ４は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．（Ｃ２〜Ｃ
４）−アルケニル、または５．（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキ
ニルであり、（ｆ）　　Ｒ５は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．フェニル、
または ５．ベンジルであり、 （ｇ）　　Ｒ６は １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．（Ｃ６〜Ｃ
１２）−アリール、好ましくはフェニル、５．ベンジル
、 ６．部分的にまたは完全に水素添加されていてもよい（
Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリール、好ましくは２−ピリミ
ジニル、 ７．（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、 ８．ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シア
ノ、ＣＯ２Ｒ３およびトリフルオロメチルからなる系か
らの１または２個の同一または異なる基により置換され
ている（ｇ）の４または６に定義された基、またはＮＲ
１１Ｒ１２、 ９．ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素添
加されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリール−
（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、 （ｈ）　　Ｒ７は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．（Ｃ６〜Ｃ
１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好まし
くはベンジル、 ５．フェニル、または ６．（Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリールであり、（ｉ）　
　Ｒ８は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．フェニル−
（ＣＨ２）ｑ−、 ５．ＯＲ５、 ６．ＮＲ１１Ｒ１２、または
【化１６】 （ｊ）　　Ｒ９は、 １．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ２．１−アダマンチル、 ３．１−ナフチル、 ４．１−ナフチルエチル、 ５．フェニル−（ＣＨ２）ｑ−、または６．１個〜すべ
ての水素原子が弗素により置換されている（ｊ）の１に
定義された基であり、 （ｋ）　　Ｒ１０は、シアノ、ニトロまたはＣＯ２Ｒ７
であり、（ｌ）　　Ｒ１１およびＲ１２は、同一または
異なり、そして１．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、 ３．フェニル、 ４．ベンジル、または ５．α−メチルベンジルであり、 （ｍ）　　Ｄは、ＮＲ１３、ＯまたはＣＨ２であり、（
ｎ）　　Ｒ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルま
たはフェニルであり、 （ｏ）　　Ｂは、Ｏ、ＮＲ７またはＳであり、（ｐ）　
　Ｗは、ＯまたはＳであり、 （ｑ）　　ｍは、０〜５の整数であり、（ｒ）　　ｎは
、１〜５の整数であり、（ｓ）　　ｏは、１〜１０の整
数であり、（ｔ）　　ｑは、０または１であり、 （ｕ）　　ｒは、０、１または２であり、そして（ｖ）
　　ｖは、１〜６の整数であり、（ｗ）　　Ｒ１４は、
４−ＣＯ２Ｈ、４−ＣＯ２Ｒ１８、
【化１７】 であり、 （ｘ）　　Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アシ
ルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｃ
Ｆ３、−ＣＯＮＨＯＲ２０、−ＳＯ２ＮＨ２、アリール
、フリル、または
【化１８】 であり、 （ｙ）　　Ｒ１６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、
（ｚ）　　Ｒ１７は、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＣＯ２
Ｒ１９であり、 （ａ′）　Ｒ１８は、置換分
【化１９】 であり、 （ｂ′）　　Ｒ１９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 （ｃ′）　　Ｒ２０は、水素、メチルまたはベンジルで
あり、（ｄ′）　　Ｒ２１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ
１８、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１８、
【化２０】 であり、 （ｅ′）　　Ｒ２２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキ
ル、または−パーフルオロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−
シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 （ｆ′）　　Ｒ２３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 （ｇ′）　　Ｒ２４は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり、（ｈ′）　　Ｒ２５は、（Ｃ１〜Ｃ６）
−アルキル、−ＮＲ２６Ｒ２７またはＮＨ２−Ｃ（−）
ＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３であり、（ｉ′）　　Ｒ２６およ
びＲ２７は、同一または異なりそして水素、（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルキルまたはベンジルであるかまたは一緒にな
って（ＣＨ２）ｎ′−基（ｎ′は３〜６である）を形成
し、 （ｊ′）　　Ｒ２８は、水素、メチルまたはフェニルで
あり、（ｋ′）　　Ｒ２９は、ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨＣ
ＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、
【化２１】 （ｌ′）　　Ｒ３０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル、ベンジルまたはアルキルであり、 （ｍ′）　　Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なり
そして水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニル
であり、（ｎ′）　　Ｒ３３およびＲ３４は、同一また
は異なりそして（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまた
は一緒になって−（ＣＨ２）ｘ−を形成し、 （ｏ′）　　Ｒ３５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ３
６であり、（ｐ′）　　Ｒ３６は、水素、−ＮＯ２、−
ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、 （ｑ′）　　Ｌは、Ｃ−Ｃ単一結合であるかまたは−Ｃ
Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、
【化２２】 −ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２
Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−ＮＲ３７Ｓ
Ｏ２−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２
）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝
ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２
ＣＦ２−、
【化２３】 （ｒ′）　　Ｍは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳであり、そし
て（ｓ′）１．ｘ＝２または３ ２．ｙ＝０、１または２、そして ３．ｚ＝０、１、２、３、４または５である。
【０００７】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
、直鎖状または分枝鎖状である。同じことは、アルカノ
イルまたはアルコキシのようなそれから誘導された基に
も適用される。
【０００８】シクロアルキルは、またアルキル−置換環
を意味するものとして理解されるものである。
【０００９】（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールは、例えばフ
ェニル、ナフチルまたはビフェニル、好ましくはフェニ
ルである。同じことは、アロイルまたはアルアルキルの
ようなそれから誘導された基にも適用される。（Ｃ１〜
Ｃ９）−ヘテロアリールは、特に、１個または２個以上
のＣＨ基がＮにより置換されているそして（または）少
なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置
換されている（５−員芳香族環を形成する）フェニルま
たはナフチルから誘導された基を意味するものとして理
解されるものである。二環式基の縮合位置の一方または
両方の原子は窒素原子であってもよい（インドリジニル
のように）。
【００１０】例えば、これらの基は、フラニル、チアニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル
、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニルまたはシンノリニルである。
【００１１】（１）　　基Ｒ１４がオルト−位になくそ
して（２）　　Ｒ１４が
【化２４】 に等しく、Ｌが単一の結合の形態にありそしてＲ２１が
−ＣＯ２Ｈまたは
【化２５】 であると仮定した場合は、Ｒ２１はオルト−位またはメ
タ−位を占めねばならずまたはＲ１４およびＬが上述し
た通りでありそしてＲ２１がＮ−ＳＯ２ＣＦ３または−
ＮＨＳＯ２ＣＨ３である場合は、Ｒ２１はオルト−位に
あらねばならず； （３）　　Ｒ１４が
【化２６】 でありそしてＬが単一結合でない場合は、Ｒ２１はオル
ト−位にあらねばならず（ＬがＮＲ２７ＣＯであり、そ
してＲ２１がＮＨＳＯ２ＣＦ３またはＮＨＳＯ２ＣＨ３
でありそしてその結果Ｒ２１がオルト−位またはメタ−
位にあらねばならない場合を除く）； （４）　　Ｒ１４が４−ＣＯ２Ｈまたはそれから誘導さ
れた塩である場合は、イミダゾール環の４−位の置換分
は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３または−ＣＨ２
ＣＯ２Ｈであってはならず； （５）　　Ｒ１４が４−ＣＯ２Ｈまたはそれから誘導さ
れた塩である場合は、Ｒ１はＳ−アルキルであることは
できず； （６）　　Ｒ１４が
【化２７】 でありそしてＲ１がｎ−ヘキシルである場合は、Ｙおよ
びＸがＣＲ２であるときはＲ２は同時に水素であること
はなく； （７）　　Ｒ１が−ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または
ＣＨ２ＯＨでなくそして （８）　　ｙ＝０でありそしてＲ１４が
【化２８】 （式中、Ｌ＝−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ２１＝２−ＮＨＳＯ２
ＣＦ３）でありそしてＲ１＝ｎ−プロピルである場合は
、ＹおよびＸがＣＲ２であるときは、Ｒ２は−ＣＯ２Ｃ
Ｈ３でなく； （９）　　ｙ＝０でありそしてＲ１が
【化２９】 （式中、Ｌ＝−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ２１＝２−ＣＯＯＨ）
でありそしてＲ１＝ｎ−プロピルである場合は、Ｙおよ
びＸがＣＲ２であるときは、Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３でな
く；（１０）　　ｙ＝１でありそしてＲ１が
【化３０】 （式中、Ｌは単一結合である）でありそしてＲ２が−Ｃ
ｌまたはＣＨＯである場合は、Ｒ２１は４−（テトラゾ
ール−５−イル）でない。
【００１２】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は
、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　１７版１４１８頁（１９８５年）
に記載されているような有機塩および無機塩を意味する
ものとして理解されるものである。物理的および化学的
安定性および可溶性を基にして、酸性基に対しては、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩
が好ましくそして塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、燐
酸、炭酸またはスルホン酸そしてまた酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−ト
ルエンスルホン酸との塩が好ましい。
【００１３】式ＩＩ
【化３１】 （式中、（ａ）　　ＸはＮであり、ＹはＣＨでありそし
てＺはＣＨであり、（ｂ）　　ＸはＣＨであり、ＹはＮ
でありそしてＺはＣＨであり、（ｃ）　　ＸはＣＨであ
り、ＹはＣＨでありそしてＺはＮであり、または（ｄ）
　　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＮである）の化合物が
好ましい。
【００１４】さらに、 （ａ）　　Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３〜
Ｃ７）−アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）−アルキニル
であり、（ｂ）　　Ｒ２が、 １．塩素、 ２．臭素、 ３．ＣｖＦ２ｖ＋１（ｖ＝１、２または３）、４．ペン
タフルオロフェニル、 ５．−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、 ６．ＳＦ５、 ７．（ＣＨ２）ｏ−１−ＣＨＲ７−ＯＲ５、８．（ＣＨ
２）ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３、 ９．−ＣＯＲ８、 １０．−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ８、 １１．−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、 １２．−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ９、１３．−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＲ３−ＯＲ６、１４．テトラゾリル−
（ＣＨ２）ｍ−、１５．−（ＣＨ２）ｎＳＯ２−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＲ６Ｒ９、１６．−（ＣＨ２）ｏ−ＳＯ３Ｒ９
、または１７．場合によってはヒドロキシルにより置換
されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましく
はヒドロキシメチルであり、 （ｃ）　　Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
であり、（ｄ）　　Ｒ６が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルまたは好ましくは
（Ｃ２〜Ｃ９）−ヘテロアリールであり、 （ｅ）　　Ｒ７が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）
−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、 （ｆ）　Ｒ８が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＲ
５またはモルホリノであり、 （ｇ）　　Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルま
たはフェニルであり、 （ｈ）　　Ｒ１６が−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
【化３２】 であり、 （ｉ）　　Ｒ１５が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、（
ｊ）　　Ｒ１９が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
であり、（ｋ）　　Ｒ２１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ
２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３および
【化３３】 であり、 （ｌ）　　Ｒ２２が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ルであり、（ｍ）　　Ｌが単一結合、−Ｏ−、−ＣＯ−
、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＨ２−であり、そして 他の基および変数が上述した通りである式ＩＩの化合物
が好ましい。
【００１５】化合物の心臓保護作用について、次の４種
の化合物が特に好ましい。 １．２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム
塩、 ２．２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４−クロロ−１
−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩、３
．２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールナトリウム塩、 ４．２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−１−〔（２′−
カルボキシビフェニル−４−イル）−メチル〕−４−ク
ロロイミダゾールナトリウム塩。
【００１６】本発明の方法による実施において、上述し
たアンジオテンシンＩＩレセプターの拮抗剤は、サル、
犬、猫、ラット、ヒトなどのような哺乳動物に対して使
用することができる。本発明による使用に適した化合物
は、有利には、慣用の方法で薬学的製剤に混入される。 これらの製剤は、カプセル、錠剤、被覆錠剤、溶液、軟
膏、乳濁液そしてまた蓄積形態のような慣用の投与形態
にすることができる。活性化合物は、場合によっては、
ミクロカプセル化形態において与えることもできる。製
剤は、生理学的に許容し得る有機または無機の補助剤ま
たは添加剤、例えば顆粒物質、接着剤および結合剤、滑
沢剤、懸濁剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含
有することができる。
【００１７】本発明による治療は、粘膜を経ておよび非
経口的に行うことができる。経口および非経口（例えば
静脈内または筋肉内）投与形態が好ましい。
【００１８】経口投与形態においては、活性化合物を、
この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって
、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アル
コール性または油性懸濁液、または水性、アルコール性
または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用す
ることのできる不活性の賦形剤は、例えばアラビヤゴム
、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グル
コースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この
場合における製剤は、乾式または湿式顆粒として行うこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植
物および動物油、例えばヒマワリ油または肝油である。
【００１９】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物またはその生理学的に許容し得る塩を必要に応じ、
この目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤
または他の補助剤と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液に
する。活性物質および相当する生理学的に許容し得る塩
に対する適当な溶剤は、例えば水、生理学的食塩溶液ま
たはアルコール、例えばエタノール、プロパンジオール
またはグリセロールそしてさらにまた糖溶液、例えばグ
ルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々
な溶剤の混合物である。
【００２０】式Ｉの化合物は、好ましくは、０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ、特に１〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、これ
らの投与量は１日につき１〜３回与えられる。
【００２１】試験 ラットにおける心臓肥大の進化および退行に対するアン
ジオテンシンＩＩレセプター拮抗剤である２−ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩（化合物１）
の作用
【００２２】方法 腹部の大動脈の狭窄によって、意識のあるラットにおい
て心臓肥大を誘発する。肥大が十分に確立された後、動
物の群に、６週間飲料水により化合物１の３ｍｇ／ｋｇ
を投与する。防止実験においては、拮抗剤の投与をすぐ
に始める。他方、退行実験においては、大動脈の狭窄を
行った後６週間まで投与を始めない。さらに、物質を投
与しない比較対照群（ＣＯＮ）およびみかけ−操作動物
（ＳＨＡＭ）を使用する。観察期間の終わりに、動物を
犠牲にしそして心臓の重量、左心室における壁の厚さお
よび心筋蛋白質含量を測定する。
【００２３】試験結果
【表１】 ｐ＜０．０５＝＊＝比較対照群に対して；＃＝みかけ比
較対照に対して；ＨＷ＝心臓重量（ｍｇ／体重１００ｇ
）；ＭＡＢ＝平均動脈血圧（ｍｍＨｇ）。
【００２４】上記表に示された２４％および１７％のδ
ＨＷ％値の有意な変化は、心臓肥大に関係する化合物１
の防止および退行作用を確認させる。
【００２５】以下の実施例は、本発明による方法によっ
て心臓および血管肥大および過形成を治療するための投
与形態を示す。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、以下の実
施例と同様にして、相当する投与形態にすることができ
る。
【００２６】実施例１ 心臓および血管の肥大および過形成の治療に本発明によ
り使用される経口投与用の製剤の製造以下の補助剤を使
用して、それぞれの錠剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
イミダゾールカリウム塩２０ｍｇを含有する１，０００
個の錠剤を製造する。
【００２７】 　　２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１　　−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニ　　ル−４−イル）メチル〕イミダゾール
カリウム塩　　　　　　　　　　　　２０．０ｇ　　と
うもろこし澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０．０
ｇ　　ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　７．５ｇ　　微小結晶性セルローズ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２．５ｇ　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．５ｇ
【００２８】２−
ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩および
とうもろこし澱粉を、ゼラチン水溶液と混合する。この
混合物を乾燥しそして粉砕して顆粒を得る。微小結晶性
セルローズおよびステアリン酸マグネシウムを、この顆
粒と混合する。得られた顆粒を圧縮して１，０００個の
錠剤を得る。それぞれの錠剤は、アンジオテンシンＩＩ
レセプター拮抗剤２０ｍｇを含有する。これらの錠剤は
、心臓および血管の肥大および過形成の治療に対して使
用することができる。
【００２９】実施例２ 実施例１と同様にして、実施例１に記載した処方におい
て化合物３ｇを使用することによって、それぞれの錠剤
が、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム
塩３ｍｇを含有する１，０００個の錠剤を製造する。
【００３０】実施例３ それぞれのカプセルが、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イ
ミダゾールカリウム塩２０ｍｇを含有するようにして、
次の混合物を使用してゼラチンカプセルを充填する。
【００３１】 　　２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−　　〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−　　４−イル）メチル〕イミダゾール
カリウム塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２０ｇ　　ステアリン酸カリウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１ｍｇ　　ラクトース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２１４ｍｇこれらのカ
プセルは、心臓および血管の肥大および過形成の治療に
使用することができる。
【００３２】実施例４ 実施例３と同様にして、活性化合物３ｇを使用して、そ
れぞれのカプセルが、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾールカリウム塩３ｍｇを含有するゼラチンカプセル
を製造する。
【００３３】実施例５ 心臓および血管の肥大および過形成の治療に使用される
注射溶液の製造は、次の通り行われる。
【００３４】 　　２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−　　〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−　　４−イル）メチル〕イミダゾール
カリウム塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５ｇ　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１ｇ　　塩化ナトリウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２５ｇ　　注射用水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５リットル
【
００３５】２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカ
リウム塩、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用水３リ
ットルに溶解しそしてこの溶液を注射用水で５リットル
にする。この溶液を滅菌濾過しそして無菌的に予備滅菌
したびんに充填し、これを滅菌したゴムキャップで密閉
する。それぞれのびんは、溶液５ｍｌを含有する。
【００３６】実施例６ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩の
代わりに、２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４−クロ
ロ−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム
塩または２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビ
フェニル−４−イル）−メチル〕−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチル−イミダゾールカリウム塩、２−ｎ−ブ
チル−５−カルボキシ−１−〔（２′−カルボキシビフ
ェニル−４−イル）−メチル〕−４−クロロイミダゾー
ルカリウム塩または相当するナトリウム塩を使用するほ
かは、実施例１に記載したようにして、心臓および血管
の肥大および過形成の治療に使用できる錠剤を製造する
。
【００３７】実施例７ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム塩の
代わりに、２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４−クロ
ロ−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾールカリウム
塩または２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビ
フェニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾールカリウム塩、２−ｎ−ブチル
−５−カルボキシ−１−〔（２′−カルボキシビフェニ
ル−４−イル）−メチル〕−４−クロロイミダゾールカ
リウム塩または相当するナトリウム塩を使用するほかは
、実施例５に記載した操作と同様にして、注射溶液を製
造する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　心臓および血管の肥大および（または
    ）過形成を治療するためのアンジオテンシンＩＩレセプ
    ターをブロックする化合物の使用。
  2. 【請求項２】　　式Ｉ 【化１】 の少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許容し
    得る塩を使用する請求項１記載の使用。上記式において
    、（ａ）　　Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なりそし
    てＮまたはＣＲ２であり、（ｂ）　　Ｒ１は、１．（Ｃ
    ２〜Ｃ１０）−アルキル、 ２．（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルケニル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルキニル、 ４．ＯＲ３、 ５．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、６．（Ｃ４〜Ｃ
    １０）−シクロアルキルアルキル、７．（Ｃ５〜Ｃ１０
    ）−シクロアルキルアルケニル、８．（Ｃ５〜Ｃ１０）
    −シクロアルキルアルキニル、９．−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４、１０．ベンジル、 １１．１個のＣＯ２Ｒ３により置換されている（ｂ）の
    １、２、３または９に定義された基、 １２．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されて
    いる（ｂ）の１、２、３または９に定義された基、また
    は１３．フェニル上においてハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）
    −アルコキシおよびニトロからなる系からの１または２
    個の同一または異なる基により置換されている（ｂ）の
    １０に定義された基であり、 （ｃ）　　Ｒ２は、 １．水素、 ２．ハロゲン、 ３．ニトロ、 ４．ＣｖＦ２ｖ＋１、 ５．ＳＦ５、 ６．ペンタフルオロフェニル、 ７．シアノ、 ８．フェニル、 ９．フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、１０．（Ｃ
    １〜Ｃ１０）−アルキル、 １１．（Ｃ３〜Ｃ１０）−アルケニル、１２．フェニル
    −（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、１３．１−イミダゾリ
    ル−（ＣＨ２）ｍ−、１４．１，２，３−トリアゾリル
    −（ＣＨ２）ｎ−、１５．テトラゾリル−（ＣＨ２）ｍ
    −、１６．−（ＣＨ２）ｏ−１−ＣＨＲ７−ＯＲ５、１
    ７．−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３、１８．−（ＣＨ
    ２）ｏ−Ｓ−Ｒ６、 １９．−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ６、 ２０．−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ３−ＯＲ６
    、２１．−ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ８、
    ２２．−ＣＯ−Ｒ８、 ２３．−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ７、
    ２４．−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｒ８、
    ２５．−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ８、 ２６．−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｗ）−ＮＨ−Ｒ９、２
    ７．−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ７−Ｃ（Ｗ）−ＯＲ９、２８
    ．−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＨＲ９、２９．−
    （ＣＨ２）ｏ−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ９、３０．−（ＣＨ２
    ）ｏ−ＮＲ７−Ｃ（Ｗ）−Ｒ９、３１．−（ＣＨ２）ｎ
    Ｆ、 ３２．−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＮＯ２、 ３３．−ＣＨ２−Ｎ３、 ３４．−（ＣＨ２）ｎ−ＮＯ２、 ３５．−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ５Ｒ７、 ３６．フタルイミド−（ＣＨ２）ｎ−、【化２】 ４３．−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＲ７−ＣＯ−ＮＲ６
    Ｒ９、４４．−（ＣＨ２）ｏ−ＳＯ２Ｒ９、 ４５．フェニル上においてハロゲン、ヒドロキシル、メ
    トキシ、トリフルオロメチル、ＣＯ２Ｒ３およびフェニ
    ルからなる系からの１または２個の同一または異なる基
    により置換されている（ｃ）の９、１０または２０に定
    義された基、 ４６．１個の水素原子がヒドロキシルにより置換されて
    いるまたは１個〜すべての水素原子が弗素により置換さ
    れている（ｃ）の１１または１２に定義された基、また
    は４７．メトキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
    ルキルからなる系からの１または２個の同一または異な
    る基により置換されている（ｃ）の１５に定義された基
    であり、（ｄ）　　Ｒ３は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．フェニル、 ５．ベンジル、または ６．１個〜すべての水素原子が弗素により置換されてい
    る（ｄ）の２に定義された基であり、 （ｅ）　　Ｒ４は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．（Ｃ２〜Ｃ
    ４）−アルケニル、または５．（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキ
    ニルであり、（ｆ）　　Ｒ５は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．フェニル、
    または ５．ベンジルであり、 （ｇ）　　Ｒ６は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．（Ｃ６〜Ｃ
    １２）−アリール、好ましくはフェニル、５．ベンジル
    、 ６．部分的にまたは完全に水素添加されていてもよい（
    Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリール、好ましくは２−ピリミ
    ジニル、 ７．（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、 ８．ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シア
    ノ、ＣＯ２Ｒ３およびトリフルオロメチルからなる系か
    らの１または２個の同一または異なる基により置換され
    ている（ｇ）の４または６に定義された基、またはＮＲ
    １１Ｒ１２、 ９．ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素添
    加されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリール−
    （Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、 （ｈ）　　Ｒ７は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．（Ｃ６〜Ｃ
    １２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好まし
    くはベンジル、 ５．フェニル、または ６．（Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリールであり、（ｉ）　
    　Ｒ８は、 １．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ３．（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、４．フェニル−
    （ＣＨ２）ｑ−、 ５．ＯＲ５、 ６．ＮＲ１１Ｒ１２、または 【化３】 （ｊ）　　Ｒ９は、 １．（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 ２．１−アダマンチル、 ３．１−ナフチル、 ４．１−ナフチルエチル、 ５．フェニル−（ＣＨ２）ｑ−、または６．１個〜すべ
    ての水素原子が弗素により置換されている（ｊ）の１に
    定義された基であり、 （ｋ）　　Ｒ１０は、シアノ、ニトロまたはＣＯ２Ｒ７
    であり、（ｌ）　　Ｒ１１およびＲ１２は、同一または
    異なり、そして１．水素、 ２．（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、 ３．フェニル、 ４．ベンジル、または ５．α−メチルベンジルであり、 （ｍ）　　Ｄは、ＮＲ１３、ＯまたはＣＨ２であり、（
    ｎ）　　Ｒ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルま
    たはフェニルであり、 （ｏ）　　Ｂは、Ｏ、ＮＲ７またはＳであり、（ｐ）　
    　Ｗは、ＯまたはＳであり、 （ｑ）　　ｍは、０〜５の整数であり、（ｒ）　　ｎは
    、１〜５の整数であり、（ｓ）　　ｏは、１〜１０の整
    数であり、（ｔ）　　ｑは、０または１であり、 （ｕ）　　ｒは、０、１または２であり、そして（ｖ）
    　　ｖは、１〜６の整数であり、（ｗ）　　Ｒ１４は、
    ４−ＣＯ２Ｈ、４−ＣＯ２Ｒ１８、【化４】 であり、 （ｘ）　　Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ
    Ｎ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アシ
    ルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、
    −ＣＯ２Ｒ１８、−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｃ
    Ｆ３、−ＣＯＮＨＯＲ２０、−ＳＯ２ＮＨ２、アリール
    、フリル、または【化５】 であり、 （ｙ）　　Ｒ１６は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）
    −アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、
    （ｚ）　　Ｒ１７は、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＣＯ２
    Ｒ１９であり、 （ａ′）　Ｒ１８は、置換分 【化６】 であり、 （ｂ′）　　Ｒ１９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
    ル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは
    ベンジルであり、 （ｃ′）　　Ｒ２０は、水素、メチルまたはベンジルで
    あり、（ｄ′）　　Ｒ２１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ
    １８、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１８、 【化７】 であり、 （ｅ′）　　Ｒ２２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキ
    ル、または−パーフルオロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−
    シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 （ｆ′）　　Ｒ２３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
    ル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは
    ベンジルであり、 （ｇ′）　　Ｒ２４は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
    、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたはベ
    ンジルであり、（ｈ′）　　Ｒ２５は、（Ｃ１〜Ｃ６）
    −アルキル、−ＮＲ２６Ｒ２７またはＮＨ２−ＣＨＣＨ
    ２ＣＯ２ＣＨ３であり、（ｉ′）　　Ｒ２６およびＲ２
    ７は、同一または異なりそして水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−
    アルキルまたはベンジルであるかまたは一緒になって（
    ＣＨ２）ｎ′−基（ｎ′は３〜６である）を形成し、 （ｊ′）　　Ｒ２８は、水素、メチルまたはフェニルで
    あり、（ｋ′）　　Ｒ２９はＮＲ３１Ｒ３２、ＮＨＣＯ
    ＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、 【化８】 （ｌ′）　　Ｒ３０は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
    、ベンジルまたはアリルであり、 （ｍ′）　　Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なり
    そして水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニル
    であり、（ｎ′）　　Ｒ３３およびＲ３４は、同一また
    は異なりそして（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるかまた
    は一緒になって−（ＣＨ２）ｘ−を形成し、 （ｏ′）　　Ｒ３５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
    ル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ３
    ６であり、（ｐ′）　　Ｒ３６は水素、−ＮＯ２、−Ｎ
    Ｈ２、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、 （ｑ′）　　Ｌは、Ｃ−Ｃ単一結合であるかまたは−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、 【化９】 −ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２
    Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−ＮＲ３７Ｓ
    Ｏ２−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２
    ）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝
    ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２
    ＣＦ２−、【化１０】 （ｒ′）　　Ｍは、Ｏ、ＮＲ１９またはＳであり、そし
    て（ｓ′）１　　ｘ＝２または３ ２　　ｙ＝０、１または２、そして ３　　ｚ＝０、１、２、３、４または５である。
  3. 【請求項３】　　式ＩＩ 【化１１】 の少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許容し
    得る塩を使用する請求項１または２記載の使用。上記式
    において、（ａ）　　ＸはＮであり、ＹはＣＨでありそ
    してＺはＣＨであり、（ｂ）　　ＸはＣＨであり、Ｙは
    ＮでありそしてＺはＣＨであり、（ｃ）　　ＸはＣＨで
    あり、ＹはＣＨでありそしてＺはＮであり、または（ｄ
    ）　　Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＮである。
  4. 【請求項４】（ａ）　　Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ７）−アルキ
    ル、（Ｃ３〜Ｃ７）−アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）
    −アルキニルであり、 （ｂ）　　Ｒ２が、 １．塩素、 ２．臭素、 ３．ＣｖＦ２ｖ＋１（ｖ＝１、２または３）、４．ペン
    タフルオロフェニル、 ５．−Ｓ（Ｏ）ｒＲ６、 ６．ＳＦ５、 ７．（ＣＨ２）ｏ−１−ＣＨＲ７−ＯＲ５、８．（ＣＨ
    ２）ｏ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３、 ９．−ＣＯＲ８、 １０．−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ８、 １１．−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、 １２．−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ９、１３．−
    ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＲ３−ＯＲ６、１４．テトラゾリル−
    （ＣＨ２）ｍ−、１５．−（ＣＨ２）ｎＳＯ２−ＮＨ−
    ＣＯ−ＮＲ６Ｒ９、１６．−（ＣＨ２）ｏ−ＳＯ３Ｒ９
    、または１７．場合によってはヒドロキシルにより置換
    されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましく
    はヒドロキシメチルであり、 （ｃ）　　Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
    であり、（ｄ）　　Ｒ６が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
    キル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルまたは好ましくは
    （Ｃ２〜Ｃ９）−ヘテロアリールであり、 （ｅ）　　Ｒ７が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（
    Ｃ１〜Ｃ９）−ヘテロアリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）
    −アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、 （ｆ）　Ｒ８が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＲ
    ５またはモルホリノであり、 （ｇ）　　Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルま
    たはフェニルであり、 （ｈ）　　Ｒ１４が−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
    【化１２】 であり、 （ｉ）　　Ｒ１５が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
    ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、（
    ｊ）　　Ｒ１９が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
    であり、（ｋ）　　Ｒ２１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ
    ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３および 【化１３】 であり、 （ｌ）　　Ｒ２２が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
    ルであり、（ｍ）　　Ｌが単一結合、−Ｏ−、−ＣＯ−
    、−ＮＨＣＯ−または−ＯＣＨ２−であり、そして他の
    基および変数が請求項１において定義した通りである式
    ＩＩの少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許
    容し得る塩を使用する請求項１〜３の何れかの項記載の
    使用。
  5. 【請求項５】　　２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
    ドロキシメチル−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾ
    ールカリウム塩を使用する請求項１〜４の何れかの項記
    載の使用。
  6. 【請求項６】　　２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−４
    −クロロ−１−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
    カリウム塩を使用する請求項１〜４の何れかの項記載の
    使用。
  7. 【請求項７】　　２−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カル
    ボキシビフェニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−
    ５−ヒドロキシメチルイミダゾールナトリウム塩を使用
    する請求項１〜４の何れかの項記載の使用。
  8. 【請求項８】　　２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−１
    −〔（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル
    〕−４−クロロイミダゾールナトリウム塩を使用する請
    求項１〜４の何れかの項記載の使用。
  9. 【請求項９】　　心臓および血管の肥大および（または
    ）過形成の治療用の薬学的組成物を製造するためのアン
    ジオテンシンＩＩレセプターブロッカーの使用。
  10. 【請求項１０】　　少なくとも１種のアンジオテンシン
    ＩＩレセプターブロッカーまたはその生理学的に許容し
    得る塩の有効量を投与することからなる心臓および血管
    の肥大および（または）過形成を治療する方法。
  11. 【請求項１１】　　アンジオテンシンＩＩレセプターブ
    ロッカーを、心臓および血管の肥大および（または）過
    形成の治療に適した投与形態に変換することからなる薬
    学的組成物の製法。
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