JPH04290823A - 心臓および血管の肥大および過形成の治療剤 - Google Patents
心臓および血管の肥大および過形成の治療剤Info
- Publication number
- JPH04290823A JPH04290823A JP3326663A JP32666391A JPH04290823A JP H04290823 A JPH04290823 A JP H04290823A JP 3326663 A JP3326663 A JP 3326663A JP 32666391 A JP32666391 A JP 32666391A JP H04290823 A JPH04290823 A JP H04290823A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- benzyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 title claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 39
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006373 (C2-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- RBWFVUDBNNXTFZ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;potassium Chemical compound [K].C1=CNC=N1 RBWFVUDBNNXTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- XYPWCPBQXFFWOT-UHFFFAOYSA-M [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)C=C1 Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)C=C1 XYPWCPBQXFFWOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPOZSOYNCIJQKT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-butyl-3-[[4-(2-carboxylatophenyl)phenyl]methyl]-5-chloroimidazole-4-carboxylate Chemical compound [K+].[K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(C([O-])=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)C=C1 KPOZSOYNCIJQKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220008337 rs1437698471 Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ACXPZZAZYZQEPU-UHFFFAOYSA-M CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C([O-])=O.[Na+] Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1C(C=CC=C1)=C1C([O-])=O.[Na+] ACXPZZAZYZQEPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDFNXVIXJGRA-UHFFFAOYSA-N [K].OCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 Chemical compound [K].OCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 XAUDFNXVIXJGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Recrystallisation Techniques (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ーをブロックする化合物の使用によって、心臓および血
管の肥大および(または)過形成を治療する方法に関す
るものである。
および(または)過形成治療用の医薬の製造にアンジオ
テンシンIIレセプターブロッカーを使用することに関
するものである。
28,834、EP−A 323,841、EP−A
324,377、EP−A 291,969、US−A
4,355,040、US−A 4,880,804
およびUS−A 4,916,129からおよびJ.
Med. Chem. Vol. 33、1312(1
990);Hypertension Vol. 13
、489(1989);Hypertension V
ol. 14、348(1989);Hyperten
sion Vol. 15、459(1990);Ca
rdiov. Drug Rev. 7、285(19
89);Mol. Pharmacol. Vol.
37、347(1990);J. Pharmacol
.Exp. Ther. Vol. 250、515(
1989);J. Pharmacol. Exp.
Ther. Vol. 250、867(1989);
J. Pharmacol. Exp. Ther.
Vol. 252、711(1990);J. Pha
rmacol. Exp.Ther. Vol. 25
2、719(1990)およびJ. Pharmaco
l. Exp. Ther. Vol. 252、72
6(1990)から、抗高血圧剤および心臓機能不全を
治療する薬剤として、置換されたイミダゾール、ピロー
ル、ピラゾールおよびトリアゾールが知られている。
の型の化合物が、平滑血管筋および心臓筋の肥大および
過形成を廃止することのできる高度に活性なそして高度
に特異的な心臓保護剤であるということが見出された。
ている。
NまたはCR2であり、 (b) R1は、 1.(C2〜C10)−アルキル、 2.(C3〜C10)−アルケニル、 3.(C3〜C10)−アルキニル、 4.OR3、 5.(C3〜C8)−シクロアルキル、6.(C4〜C
10)−シクロアルキルアルキル、7.(C5〜C10
)−シクロアルキルアルケニル、8.(C5〜C10)
−シクロアルキルアルキニル、9.−(CH2)m−B
−(CH2)n−R4、10.ベンジル、 11.1個のCO2R3により置換されている(b)の
1、2、3または9に定義された基、 12.1個〜すべての水素原子が弗素により置換されて
いる(b)の1、2、3または9に定義された基、また
は13.フェニル上においてハロゲン、(C1〜C4)
−アルコキシおよびニトロからなる系からの1または2
個の同一または異なる基により置換されている(b)の
10に定義された基であり、 (c) R2は、 1.水素、 2.ハロゲン、 3.ニトロ、 4.CvF2v+1、 5.SF5、 6.ペンタフルオロフェニル、 7.シアノ、 8.フェニル、 9.フェニル−(C1〜C3)−アルキル、10.(C
1〜C10)−アルキル、 11.(C3〜C10)−アルケニル、12.フェニル
−(C2〜C6)−アルケニル、13.1−イミダゾリ
ル−(CH2)m−、14.1,2,3−トリアゾリル
−(CH2)n−、15.テトラゾリル−(CH2)m
−、16.−(CH2)o−1−CHR7−OR5、1
7.−(CH2)o−O−CO−R3、18.−(CH
2)o−S−R6、 19.−S(O)r−R6、 20.−CH=CH−(CH2)m−CHR3−OR6
、21.−CH2=CH−(CH2)m−CO−R8、
22.−CO−R8、 23.−CH=CH−(CH2)m−O−CO−R7、
24.−(CH2)m−CH(CH3)−CO−R8、
25.−(CH2)o−CO−R8、 26.−(CH2)o−O−C(W)−NH−R9、2
7.−(CH2)o−NR7−C(W)−OR9、28
.−(CH2)o−NR7−CO−NHR9、29.−
(CH2)o−NR7−SO2R9、30.−(CH2
)o−NR7−C(W)−R9、31.−(CH2)n
F、 32.−(CH2)n−O−NO2、 33.−CH2−N3、 34.−(CH2)n−NO2、 35.−CH=N−NR5R7、 36.フタルイミド−(CH2)n−、
R9、44.−(CH2)o−SO2R9、 45.フェニル上においてハロゲン、ヒドロキシル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、CO2R3およびフェニ
ルからなる系からの1または2個の同一または異なる基
により置換されている(c)の9、10または20に定
義された基、 46.1個の水素原子がヒドロキシルにより置換されて
いるまたは1個〜すべての水素原子が弗素により置換さ
れている(c)の11または12に定義された基、また
は47.メトキシカルボニルおよび(C1〜C4)−ア
ルキルからなる系からの1または2個の同一または異な
る基により置換されている(c)の15に定義された基
であり、(d) R3は、 1.水素、 2.(C1〜C8)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.フェニル、 5.ベンジル、または 6.1個〜すべての水素原子が弗素により置換されてい
る(d)の2に定義された基であり、 (e) R4は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.(C2〜C
4)−アルケニル、または5.(C2〜C4)−アルキ
ニルであり、(f) R5は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.フェニル、
または 5.ベンジルであり、 (g) R6は 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.(C6〜C
12)−アリール、好ましくはフェニル、5.ベンジル
、 6.部分的にまたは完全に水素添加されていてもよい(
C1〜C9)−ヘテロアリール、好ましくは2−ピリミ
ジニル、 7.(C1〜C4)−アルカノイル、 8.ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シア
ノ、CO2R3およびトリフルオロメチルからなる系か
らの1または2個の同一または異なる基により置換され
ている(g)の4または6に定義された基、またはNR
11R12、 9.ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素添
加されていてもよい(C1〜C9)−ヘテロアリール−
(C1〜C3)−アルキルであり、 (h) R7は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.(C6〜C
12)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、好まし
くはベンジル、 5.フェニル、または 6.(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、(i)
R8は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.フェニル−
(CH2)q−、 5.OR5、 6.NR11R12、または
ての水素原子が弗素により置換されている(j)の1に
定義された基であり、 (k) R10は、シアノ、ニトロまたはCO2R7
であり、(l) R11およびR12は、同一または
異なり、そして1.水素、 2.(C1〜C4)−アルキル、 3.フェニル、 4.ベンジル、または 5.α−メチルベンジルであり、 (m) Dは、NR13、OまたはCH2であり、(
n) R13は、水素、(C1〜C4)−アルキルま
たはフェニルであり、 (o) Bは、O、NR7またはSであり、(p)
Wは、OまたはSであり、 (q) mは、0〜5の整数であり、(r) nは
、1〜5の整数であり、(s) oは、1〜10の整
数であり、(t) qは、0または1であり、 (u) rは、0、1または2であり、そして(v)
vは、1〜6の整数であり、(w) R14は、
4−CO2H、4−CO2R18、
N、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アシ
ルオキシ、(C1〜C4)−アルコキシ、−CO2H、
−CO2R18、−N−SO2CH3、−NHSO2C
F3、−CONHOR20、−SO2NH2、アリール
、フリル、または
−アルキルまたは(C1〜C4)−アルコキシであり、
(z) R17は、−CN、−NO2または−CO2
R19であり、 (a′) R18は、置換分
ル、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 (c′) R20は、水素、メチルまたはベンジルで
あり、(d′) R21は、−CO2H、−CO2R
18、−CH2CO2H、CH2CO2R18、
ル、または−パーフルオロアルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 (f′) R23は、水素、(C1〜C6)−アルキ
ル、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 (g′) R24は水素、(C1〜C4)−アルキル
、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり、(h′) R25は、(C1〜C6)
−アルキル、−NR26R27またはNH2−C(−)
HCH2CO2CH3であり、(i′) R26およ
びR27は、同一または異なりそして水素、(C1〜C
6)−アルキルまたはベンジルであるかまたは一緒にな
って(CH2)n′−基(n′は3〜6である)を形成
し、 (j′) R28は、水素、メチルまたはフェニルで
あり、(k′) R29は、NR31R32、NHC
ONH2、NHCSNH2、
ル、ベンジルまたはアルキルであり、 (m′) R31およびR32は、同一または異なり
そして水素、(C1〜C5)−アルキルまたはフェニル
であり、(n′) R33およびR34は、同一また
は異なりそして(C1〜C4)−アルキルであるかまた
は一緒になって−(CH2)x−を形成し、 (o′) R35は、水素、(C1〜C4)−アルキ
ル、−CH2CH=CH2または−CH2C6H4R3
6であり、(p′) R36は、水素、−NO2、−
NH2、−OHまたは−OCH3であり、 (q′) Lは、C−C単一結合であるかまたは−C
O−、−CH2−、−O−、
S−、−NHC(R31)(R32)−、−NR37S
O2−、−SO2NR27−、−C(R31)(R32
)NH−、−CH=CH−、−CF=CF−、−CH=
CF−、−CF=CH−、−CH2CH2−、−CF2
CF2−、
て(s′)1.x=2または3 2.y=0、1または2、そして 3.z=0、1、2、3、4または5である。
、直鎖状または分枝鎖状である。同じことは、アルカノ
イルまたはアルコキシのようなそれから誘導された基に
も適用される。
を意味するものとして理解されるものである。
ェニル、ナフチルまたはビフェニル、好ましくはフェニ
ルである。同じことは、アロイルまたはアルアルキルの
ようなそれから誘導された基にも適用される。(C1〜
C9)−ヘテロアリールは、特に、1個または2個以上
のCH基がNにより置換されているそして(または)少
なくとも2個の隣接CH基がS、NHまたはOにより置
換されている(5−員芳香族環を形成する)フェニルま
たはナフチルから誘導された基を意味するものとして理
解されるものである。二環式基の縮合位置の一方または
両方の原子は窒素原子であってもよい(インドリジニル
のように)。
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル
、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニルまたはシンノリニルである。
して(2) R14が
−CO2Hまたは
タ−位を占めねばならずまたはR14およびLが上述し
た通りでありそしてR21がN−SO2CF3または−
NHSO2CH3である場合は、R21はオルト−位に
あらねばならず; (3) R14が
ト−位にあらねばならず(LがNR27COであり、そ
してR21がNHSO2CF3またはNHSO2CH3
でありそしてその結果R21がオルト−位またはメタ−
位にあらねばならない場合を除く); (4) R14が4−CO2Hまたはそれから誘導さ
れた塩である場合は、イミダゾール環の4−位の置換分
は−CH2OH、−CH2OCOCH3または−CH2
CO2Hであってはならず; (5) R14が4−CO2Hまたはそれから誘導さ
れた塩である場合は、R1はS−アルキルであることは
できず; (6) R14が
びXがCR2であるときはR2は同時に水素であること
はなく; (7) R1が−CHF−CH2CH2CH3または
CH2OHでなくそして (8) y=0でありそしてR14が
CF3)でありそしてR1=n−プロピルである場合は
、YおよびXがCR2であるときは、R2は−CO2C
H3でなく; (9) y=0でありそしてR1が
でありそしてR1=n−プロピルである場合は、Yおよ
びXがCR2であるときは、R2は−CO2CH3でな
く;(10) y=1でありそしてR1が
lまたはCHOである場合は、R21は4−(テトラゾ
ール−5−イル)でない。
、RemingtonのPharmaceutical
Sciences 17版1418頁(1985年)
に記載されているような有機塩および無機塩を意味する
ものとして理解されるものである。物理的および化学的
安定性および可溶性を基にして、酸性基に対しては、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩
が好ましくそして塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、燐
酸、炭酸またはスルホン酸そしてまた酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−ト
ルエンスルホン酸との塩が好ましい。
てZはCHであり、(b) XはCHであり、YはN
でありそしてZはCHであり、(c) XはCHであ
り、YはCHでありそしてZはNであり、または(d)
X、YおよびZは、それぞれNである)の化合物が
好ましい。
C7)−アルケニルまたは(C3〜C7)−アルキニル
であり、(b) R2が、 1.塩素、 2.臭素、 3.CvF2v+1(v=1、2または3)、4.ペン
タフルオロフェニル、 5.−S(O)rR6、 6.SF5、 7.(CH2)o−1−CHR7−OR5、8.(CH
2)o−O−CO−R3、 9.−COR8、 10.−(CH2)o−CO−R8、 11.−CH2−NH−CO−R8、 12.−(CH2)o−NH−SO2−R9、13.−
CH=CH−CHR3−OR6、14.テトラゾリル−
(CH2)m−、15.−(CH2)nSO2−NH−
CO−NR6R9、16.−(CH2)o−SO3R9
、または17.場合によってはヒドロキシルにより置換
されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、好ましく
はヒドロキシメチルであり、 (c) R3が水素または(C1〜C4)−アルキル
であり、(d) R6が水素、(C1〜C4)−アル
キル、(C1〜C4)−アルカノイルまたは好ましくは
(C2〜C9)−ヘテロアリールであり、 (e) R7が水素、(C1〜C4)−アルキル、(
C1〜C9)−ヘテロアリールまたは(C6〜C12)
−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり、 (f) R8が水素、(C1〜C4)−アルキル、OR
5またはモルホリノであり、 (g) R9がCF3、(C1〜C6)−アルキルま
たはフェニルであり、 (h) R16が−CO2H、−NHSO2CF3、
ハロゲンまたは(C1〜C4)−アルコキシであり、(
j) R19が水素または(C1〜C4)−アルキル
であり、(k) R21が−CO2H、−CO2CH
2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3および
ルであり、(m) Lが単一結合、−O−、−CO−
、−NHCO−または−OCH2−であり、そして 他の基および変数が上述した通りである式IIの化合物
が好ましい。
の化合物が特に好ましい。 1.2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチ
ル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム
塩、 2.2−n−ブチル−5−カルボキシ−4−クロロ−1
−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェ
ニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム塩、3
.2−n−ブチル−1−〔(2′−カルボキシビフェニ
ル−4−イル)メチル〕−4−クロロ−5−ヒドロキシ
メチルイミダゾールナトリウム塩、 4.2−n−ブチル−5−カルボキシ−1−〔(2′−
カルボキシビフェニル−4−イル)−メチル〕−4−ク
ロロイミダゾールナトリウム塩。
たアンジオテンシンIIレセプターの拮抗剤は、サル、
犬、猫、ラット、ヒトなどのような哺乳動物に対して使
用することができる。本発明による使用に適した化合物
は、有利には、慣用の方法で薬学的製剤に混入される。 これらの製剤は、カプセル、錠剤、被覆錠剤、溶液、軟
膏、乳濁液そしてまた蓄積形態のような慣用の投与形態
にすることができる。活性化合物は、場合によっては、
ミクロカプセル化形態において与えることもできる。製
剤は、生理学的に許容し得る有機または無機の補助剤ま
たは添加剤、例えば顆粒物質、接着剤および結合剤、滑
沢剤、懸濁剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含
有することができる。
経口的に行うことができる。経口および非経口(例えば
静脈内または筋肉内)投与形態が好ましい。
この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって
、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アル
コール性または油性懸濁液、または水性、アルコール性
または油性溶液のような適当な投与形態にする。使用す
ることのできる不活性の賦形剤は、例えばアラビヤゴム
、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グル
コースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この
場合における製剤は、乾式または湿式顆粒として行うこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植
物および動物油、例えばヒマワリ油または肝油である。
合物またはその生理学的に許容し得る塩を必要に応じ、
この目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤
または他の補助剤と一緒に溶液、懸濁液または乳濁液に
する。活性物質および相当する生理学的に許容し得る塩
に対する適当な溶剤は、例えば水、生理学的食塩溶液ま
たはアルコール、例えばエタノール、プロパンジオール
またはグリセロールそしてさらにまた糖溶液、例えばグ
ルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々
な溶剤の混合物である。
00mg/kg、特に好ましくは0.1〜50mg/k
g、特に1〜30mg/kgの投与量で投与され、これ
らの投与量は1日につき1〜3回与えられる。
ジオテンシンIIレセプター拮抗剤である2−n−ブチ
ル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−1−〔(2′
−(1H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4
−イル)メチル〕イミダゾールカリウム塩(化合物1)
の作用
て心臓肥大を誘発する。肥大が十分に確立された後、動
物の群に、6週間飲料水により化合物1の3mg/kg
を投与する。防止実験においては、拮抗剤の投与をすぐ
に始める。他方、退行実験においては、大動脈の狭窄を
行った後6週間まで投与を始めない。さらに、物質を投
与しない比較対照群(CON)およびみかけ−操作動物
(SHAM)を使用する。観察期間の終わりに、動物を
犠牲にしそして心臓の重量、左心室における壁の厚さお
よび心筋蛋白質含量を測定する。
較対照に対して;HW=心臓重量(mg/体重100g
);MAB=平均動脈血圧(mmHg)。
HW%値の有意な変化は、心臓肥大に関係する化合物1
の防止および退行作用を確認させる。
て心臓および血管肥大および過形成を治療するための投
与形態を示す。式Iおよび式IIの化合物は、以下の実
施例と同様にして、相当する投与形態にすることができ
る。
り使用される経口投与用の製剤の製造以下の補助剤を使
用して、それぞれの錠剤が2−n−ブチル−4−クロロ
−5−ヒドロキシメチル−1−〔(2′−(1H−テト
ラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル〕
イミダゾールカリウム塩20mgを含有する1,000
個の錠剤を製造する。
ル−1 −〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニ ル−4−イル)メチル〕イミダゾール
カリウム塩 20.0g と
うもろこし澱粉
140.0
g ゼラチン
7.5g 微小結晶性セルローズ
2.5g ステアリン酸マグ
ネシウム
2.5g
n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−1−
〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム塩および
とうもろこし澱粉を、ゼラチン水溶液と混合する。この
混合物を乾燥しそして粉砕して顆粒を得る。微小結晶性
セルローズおよびステアリン酸マグネシウムを、この顆
粒と混合する。得られた顆粒を圧縮して1,000個の
錠剤を得る。それぞれの錠剤は、アンジオテンシンII
レセプター拮抗剤20mgを含有する。これらの錠剤は
、心臓および血管の肥大および過形成の治療に対して使
用することができる。
て化合物3gを使用することによって、それぞれの錠剤
が、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチ
ル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム
塩3mgを含有する1,000個の錠剤を製造する。
5−ヒドロキシメチル−1−〔(2′−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル〕イ
ミダゾールカリウム塩20mgを含有するようにして、
次の混合物を使用してゼラチンカプセルを充填する。
ル−1− 〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル− 4−イル)メチル〕イミダゾール
カリウム塩
20g ステアリン酸カリウム
1mg ラクトース
214mgこれらのカ
プセルは、心臓および血管の肥大および過形成の治療に
使用することができる。
れぞれのカプセルが、2−n−ブチル−4−クロロ−5
−ヒドロキシメチル−1−〔(2′−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル〕イミ
ダゾールカリウム塩3mgを含有するゼラチンカプセル
を製造する。
注射溶液の製造は、次の通り行われる。
ル−1− 〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル− 4−イル)メチル〕イミダゾール
カリウム塩 1g
メチルパラベン
5g プロピルパラベン
1g 塩化ナトリウム
25g 注射用水
5リットル
0035】2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキ
シメチル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−
イル)ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカ
リウム塩、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用水3リ
ットルに溶解しそしてこの溶液を注射用水で5リットル
にする。この溶液を滅菌濾過しそして無菌的に予備滅菌
したびんに充填し、これを滅菌したゴムキャップで密閉
する。それぞれのびんは、溶液5mlを含有する。
1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフ
ェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム塩の
代わりに、2−n−ブチル−5−カルボキシ−4−クロ
ロ−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム
塩または2−n−ブチル−1−〔(2′−カルボキシビ
フェニル−4−イル)−メチル〕−4−クロロ−5−ヒ
ドロキシメチル−イミダゾールカリウム塩、2−n−ブ
チル−5−カルボキシ−1−〔(2′−カルボキシビフ
ェニル−4−イル)−メチル〕−4−クロロイミダゾー
ルカリウム塩または相当するナトリウム塩を使用するほ
かは、実施例1に記載したようにして、心臓および血管
の肥大および過形成の治療に使用できる錠剤を製造する
。
1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフ
ェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム塩の
代わりに、2−n−ブチル−5−カルボキシ−4−クロ
ロ−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾールカリウム
塩または2−n−ブチル−1−〔(2′−カルボキシビ
フェニル−4−イル)メチル〕−4−クロロ−5−ヒド
ロキシメチルイミダゾールカリウム塩、2−n−ブチル
−5−カルボキシ−1−〔(2′−カルボキシビフェニ
ル−4−イル)−メチル〕−4−クロロイミダゾールカ
リウム塩または相当するナトリウム塩を使用するほかは
、実施例5に記載した操作と同様にして、注射溶液を製
造する。
Claims (11)
- 【請求項1】 心臓および血管の肥大および(または
)過形成を治療するためのアンジオテンシンIIレセプ
ターをブロックする化合物の使用。 - 【請求項2】 式I 【化1】 の少なくとも1種の化合物またはその生理学的に許容し
得る塩を使用する請求項1記載の使用。上記式において
、(a) X、YおよびZは、同一または異なりそし
てNまたはCR2であり、(b) R1は、1.(C
2〜C10)−アルキル、 2.(C3〜C10)−アルケニル、 3.(C3〜C10)−アルキニル、 4.OR3、 5.(C3〜C8)−シクロアルキル、6.(C4〜C
10)−シクロアルキルアルキル、7.(C5〜C10
)−シクロアルキルアルケニル、8.(C5〜C10)
−シクロアルキルアルキニル、9.−(CH2)m−B
−(CH2)n−R4、10.ベンジル、 11.1個のCO2R3により置換されている(b)の
1、2、3または9に定義された基、 12.1個〜すべての水素原子が弗素により置換されて
いる(b)の1、2、3または9に定義された基、また
は13.フェニル上においてハロゲン、(C1〜C4)
−アルコキシおよびニトロからなる系からの1または2
個の同一または異なる基により置換されている(b)の
10に定義された基であり、 (c) R2は、 1.水素、 2.ハロゲン、 3.ニトロ、 4.CvF2v+1、 5.SF5、 6.ペンタフルオロフェニル、 7.シアノ、 8.フェニル、 9.フェニル−(C1〜C3)−アルキル、10.(C
1〜C10)−アルキル、 11.(C3〜C10)−アルケニル、12.フェニル
−(C2〜C6)−アルケニル、13.1−イミダゾリ
ル−(CH2)m−、14.1,2,3−トリアゾリル
−(CH2)n−、15.テトラゾリル−(CH2)m
−、16.−(CH2)o−1−CHR7−OR5、1
7.−(CH2)o−O−CO−R3、18.−(CH
2)o−S−R6、 19.−S(O)r−R6、 20.−CH=CH−(CH2)m−CHR3−OR6
、21.−CH2=CH−(CH2)m−CO−R8、
22.−CO−R8、 23.−CH=CH−(CH2)m−O−CO−R7、
24.−(CH2)m−CH(CH3)−CO−R8、
25.−(CH2)o−CO−R8、 26.−(CH2)o−O−C(W)−NH−R9、2
7.−(CH2)o−NR7−C(W)−OR9、28
.−(CH2)o−NR7−CO−NHR9、29.−
(CH2)o−NR7−SO2R9、30.−(CH2
)o−NR7−C(W)−R9、31.−(CH2)n
F、 32.−(CH2)n−O−NO2、 33.−CH2−N3、 34.−(CH2)n−NO2、 35.−CH=N−NR5R7、 36.フタルイミド−(CH2)n−、【化2】 43.−(CH2)n−SO2−NR7−CO−NR6
R9、44.−(CH2)o−SO2R9、 45.フェニル上においてハロゲン、ヒドロキシル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、CO2R3およびフェニ
ルからなる系からの1または2個の同一または異なる基
により置換されている(c)の9、10または20に定
義された基、 46.1個の水素原子がヒドロキシルにより置換されて
いるまたは1個〜すべての水素原子が弗素により置換さ
れている(c)の11または12に定義された基、また
は47.メトキシカルボニルおよび(C1〜C4)−ア
ルキルからなる系からの1または2個の同一または異な
る基により置換されている(c)の15に定義された基
であり、(d) R3は、 1.水素、 2.(C1〜C8)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.フェニル、 5.ベンジル、または 6.1個〜すべての水素原子が弗素により置換されてい
る(d)の2に定義された基であり、 (e) R4は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.(C2〜C
4)−アルケニル、または5.(C2〜C4)−アルキ
ニルであり、(f) R5は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.フェニル、
または 5.ベンジルであり、 (g) R6は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.(C6〜C
12)−アリール、好ましくはフェニル、5.ベンジル
、 6.部分的にまたは完全に水素添加されていてもよい(
C1〜C9)−ヘテロアリール、好ましくは2−ピリミ
ジニル、 7.(C1〜C4)−アルカノイル、 8.ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シア
ノ、CO2R3およびトリフルオロメチルからなる系か
らの1または2個の同一または異なる基により置換され
ている(g)の4または6に定義された基、またはNR
11R12、 9.ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素添
加されていてもよい(C1〜C9)−ヘテロアリール−
(C1〜C3)−アルキルであり、 (h) R7は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.(C6〜C
12)−アリール−(C1〜C6)−アルキル、好まし
くはベンジル、 5.フェニル、または 6.(C1〜C9)−ヘテロアリールであり、(i)
R8は、 1.水素、 2.(C1〜C6)−アルキル、 3.(C3〜C8)−シクロアルキル、4.フェニル−
(CH2)q−、 5.OR5、 6.NR11R12、または 【化3】 (j) R9は、 1.(C1〜C6)−アルキル、 2.1−アダマンチル、 3.1−ナフチル、 4.1−ナフチルエチル、 5.フェニル−(CH2)q−、または6.1個〜すべ
ての水素原子が弗素により置換されている(j)の1に
定義された基であり、 (k) R10は、シアノ、ニトロまたはCO2R7
であり、(l) R11およびR12は、同一または
異なり、そして1.水素、 2.(C1〜C4)−アルキル、 3.フェニル、 4.ベンジル、または 5.α−メチルベンジルであり、 (m) Dは、NR13、OまたはCH2であり、(
n) R13は、水素、(C1〜C4)−アルキルま
たはフェニルであり、 (o) Bは、O、NR7またはSであり、(p)
Wは、OまたはSであり、 (q) mは、0〜5の整数であり、(r) nは
、1〜5の整数であり、(s) oは、1〜10の整
数であり、(t) qは、0または1であり、 (u) rは、0、1または2であり、そして(v)
vは、1〜6の整数であり、(w) R14は、
4−CO2H、4−CO2R18、【化4】 であり、 (x) R15は、水素、ハロゲン、−NO2、−C
N、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C4)−アシ
ルオキシ、(C1〜C4)−アルコキシ、−CO2H、
−CO2R18、−N−SO2CH3、−NHSO2C
F3、−CONHOR20、−SO2NH2、アリール
、フリル、または【化5】 であり、 (y) R16は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)
−アルキルまたは(C1〜C4)−アルコキシであり、
(z) R17は、−CN、−NO2または−CO2
R19であり、 (a′) R18は、置換分 【化6】 であり、 (b′) R19は、水素、(C1〜C6)−アルキ
ル、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 (c′) R20は、水素、メチルまたはベンジルで
あり、(d′) R21は、−CO2H、−CO2R
18、−CH2CO2H、CH2CO2R18、 【化7】 であり、 (e′) R22は、水素、(C1〜C8)−アルキ
ル、または−パーフルオロアルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、 (f′) R23は、水素、(C1〜C6)−アルキ
ル、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 (g′) R24は水素、(C1〜C4)−アルキル
、(C3〜C6)−シクロアルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり、(h′) R25は、(C1〜C6)
−アルキル、−NR26R27またはNH2−CHCH
2CO2CH3であり、(i′) R26およびR2
7は、同一または異なりそして水素、(C1〜C6)−
アルキルまたはベンジルであるかまたは一緒になって(
CH2)n′−基(n′は3〜6である)を形成し、 (j′) R28は、水素、メチルまたはフェニルで
あり、(k′) R29はNR31R32、NHCO
NH2、NHCSNH2、 【化8】 (l′) R30は水素、(C1〜C6)−アルキル
、ベンジルまたはアリルであり、 (m′) R31およびR32は、同一または異なり
そして水素、(C1〜C5)−アルキルまたはフェニル
であり、(n′) R33およびR34は、同一また
は異なりそして(C1〜C4)−アルキルであるかまた
は一緒になって−(CH2)x−を形成し、 (o′) R35は、水素、(C1〜C4)−アルキ
ル、−CH2CH=CH2または−CH2C6H4R3
6であり、(p′) R36は水素、−NO2、−N
H2、−OHまたは−OCH3であり、 (q′) Lは、C−C単一結合であるかまたは−C
O−、−CH2−、−O−、 【化9】 −OCH2−、−CH2O−、−SCH2−、−CH2
S−、−NHC(R31)(R32)−、−NR37S
O2−、−SO2NR27−、−C(R31)(R32
)NH−、−CH=CH−、−CF=CF−、−CH=
CF−、−CF=CH−、−CH2CH2−、−CF2
CF2−、【化10】 (r′) Mは、O、NR19またはSであり、そし
て(s′)1 x=2または3 2 y=0、1または2、そして 3 z=0、1、2、3、4または5である。 - 【請求項3】 式II 【化11】 の少なくとも1種の化合物またはその生理学的に許容し
得る塩を使用する請求項1または2記載の使用。上記式
において、(a) XはNであり、YはCHでありそ
してZはCHであり、(b) XはCHであり、Yは
NでありそしてZはCHであり、(c) XはCHで
あり、YはCHでありそしてZはNであり、または(d
) X、YおよびZがそれぞれNである。 - 【請求項4】(a) R1が(C3〜C7)−アルキ
ル、(C3〜C7)−アルケニルまたは(C3〜C7)
−アルキニルであり、 (b) R2が、 1.塩素、 2.臭素、 3.CvF2v+1(v=1、2または3)、4.ペン
タフルオロフェニル、 5.−S(O)rR6、 6.SF5、 7.(CH2)o−1−CHR7−OR5、8.(CH
2)o−O−CO−R3、 9.−COR8、 10.−(CH2)o−CO−R8、 11.−CH2−NH−CO−R8、 12.−(CH2)o−NH−SO2−R9、13.−
CH=CH−CHR3−OR6、14.テトラゾリル−
(CH2)m−、15.−(CH2)nSO2−NH−
CO−NR6R9、16.−(CH2)o−SO3R9
、または17.場合によってはヒドロキシルにより置換
されていてもよい(C1〜C6)−アルキル、好ましく
はヒドロキシメチルであり、 (c) R3が水素または(C1〜C4)−アルキル
であり、(d) R6が水素、(C1〜C4)−アル
キル、(C1〜C4)−アルカノイルまたは好ましくは
(C2〜C9)−ヘテロアリールであり、 (e) R7が水素、(C1〜C4)−アルキル、(
C1〜C9)−ヘテロアリールまたは(C6〜C12)
−アリール−(C1〜C4)−アルキルであり、 (f) R8が水素、(C1〜C4)−アルキル、OR
5またはモルホリノであり、 (g) R9がCF3、(C1〜C6)−アルキルま
たはフェニルであり、 (h) R14が−CO2H、−NHSO2CF3、
【化12】 であり、 (i) R15が水素、(C1〜C4)−アルキル、
ハロゲンまたは(C1〜C4)−アルコキシであり、(
j) R19が水素または(C1〜C4)−アルキル
であり、(k) R21が−CO2H、−CO2CH
2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3および 【化13】 であり、 (l) R22が水素または(C1〜C4)−アルキ
ルであり、(m) Lが単一結合、−O−、−CO−
、−NHCO−または−OCH2−であり、そして他の
基および変数が請求項1において定義した通りである式
IIの少なくとも1種の化合物またはその生理学的に許
容し得る塩を使用する請求項1〜3の何れかの項記載の
使用。 - 【請求項5】 2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒ
ドロキシメチル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール
−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾ
ールカリウム塩を使用する請求項1〜4の何れかの項記
載の使用。 - 【請求項6】 2−n−ブチル−5−カルボキシ−4
−クロロ−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−
イル)−ビフェニル−4−イル)メチル〕イミダゾール
カリウム塩を使用する請求項1〜4の何れかの項記載の
使用。 - 【請求項7】 2−n−ブチル−1−〔(2′−カル
ボキシビフェニル−4−イル)メチル〕−4−クロロ−
5−ヒドロキシメチルイミダゾールナトリウム塩を使用
する請求項1〜4の何れかの項記載の使用。 - 【請求項8】 2−n−ブチル−5−カルボキシ−1
−〔(2′−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル
〕−4−クロロイミダゾールナトリウム塩を使用する請
求項1〜4の何れかの項記載の使用。 - 【請求項9】 心臓および血管の肥大および(または
)過形成の治療用の薬学的組成物を製造するためのアン
ジオテンシンIIレセプターブロッカーの使用。 - 【請求項10】 少なくとも1種のアンジオテンシン
IIレセプターブロッカーまたはその生理学的に許容し
得る塩の有効量を投与することからなる心臓および血管
の肥大および(または)過形成を治療する方法。 - 【請求項11】 アンジオテンシンIIレセプターブ
ロッカーを、心臓および血管の肥大および(または)過
形成の治療に適した投与形態に変換することからなる薬
学的組成物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4036706A DE4036706A1 (de) | 1990-11-17 | 1990-11-17 | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
DE4036706.1 | 1990-11-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04290823A true JPH04290823A (ja) | 1992-10-15 |
JP3370347B2 JP3370347B2 (ja) | 2003-01-27 |
Family
ID=6418475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32666391A Expired - Lifetime JP3370347B2 (ja) | 1990-11-17 | 1991-11-15 | 心臓および血管の肥大および過形成の治療剤 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5236943A (ja) |
EP (1) | EP0492105B1 (ja) |
JP (1) | JP3370347B2 (ja) |
KR (1) | KR100221686B1 (ja) |
CN (1) | CN1049116C (ja) |
AT (1) | ATE108656T1 (ja) |
AU (1) | AU652590B2 (ja) |
BR (1) | BR9104918A (ja) |
CA (1) | CA2055637C (ja) |
CZ (1) | CZ283236B6 (ja) |
DE (2) | DE4036706A1 (ja) |
DK (1) | DK0492105T3 (ja) |
ES (1) | ES2060274T3 (ja) |
HR (1) | HRP940765B1 (ja) |
HU (1) | HU219404B (ja) |
IE (1) | IE66461B1 (ja) |
MX (1) | MX9102100A (ja) |
NO (1) | NO914482L (ja) |
SK (1) | SK280304B6 (ja) |
ZA (1) | ZA919056B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007534724A (ja) * | 2004-04-28 | 2007-11-29 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | アンギオテンシンiiアンタゴニスト活性を有する新規ピロール誘導体 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6034114A (en) * | 1990-12-14 | 2000-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
US5266583A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-30 | Merck & Co., Inc. | Angitotensin II antagonist |
US5264447A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonist |
JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
US5908858A (en) | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
US5935990A (en) * | 1996-12-10 | 1999-08-10 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation |
WO1998037068A1 (en) | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents |
ES2154191B1 (es) * | 1998-11-24 | 2001-10-16 | Ferrer Int | Nuevos acetales derivados de los 2-alquil-5-halo-3-(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-3h-imidazol-4-carbaldehidos. |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
WO2003024899A2 (en) * | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | CYCLIC HYDROXAMIC ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE) |
JP4511550B2 (ja) * | 2004-09-02 | 2010-07-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オルメサルタンメドキソミルの調製法 |
KR100953878B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2010-04-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
US20060258727A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-11-16 | Lilach Hedvati | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
CN101801188A (zh) | 2007-07-12 | 2010-08-11 | 特拉加拉医药品公司 | 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物 |
US8470857B2 (en) * | 2008-08-15 | 2013-06-25 | N30 Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrole inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents |
SI2315591T1 (sl) | 2008-08-15 | 2016-06-30 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Novi pirolni inhibitorji S-nitrozoglutation reduktaze kot terapevtska sredstva |
WO2010019909A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase |
CN102816126A (zh) * | 2011-06-07 | 2012-12-12 | 中国药科大学 | 具有心血管活性的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物、其制备方法及用途 |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US488084A (en) * | 1892-12-13 | Blank-feeding device | ||
JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
IL95975A (en) * | 1989-10-24 | 1997-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
DE4036645A1 (de) * | 1990-11-16 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1990
- 1990-11-17 DE DE4036706A patent/DE4036706A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-11 DE DE59102259T patent/DE59102259D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-11 ES ES91119183T patent/ES2060274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-11 EP EP91119183A patent/EP0492105B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-11 AT AT91119183T patent/ATE108656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-11 DK DK91119183.1T patent/DK0492105T3/da active
- 1991-11-13 BR BR919104918A patent/BR9104918A/pt unknown
- 1991-11-14 US US07/791,501 patent/US5236943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 MX MX9102100A patent/MX9102100A/es unknown
- 1991-11-15 SK SK3471-91A patent/SK280304B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 NO NO91914482A patent/NO914482L/no unknown
- 1991-11-15 CA CA002055637A patent/CA2055637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 IE IE399291A patent/IE66461B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 HU HU581/91A patent/HU219404B/hu unknown
- 1991-11-15 AU AU87858/91A patent/AU652590B2/en not_active Expired
- 1991-11-15 ZA ZA919056A patent/ZA919056B/xx unknown
- 1991-11-15 KR KR1019910020342A patent/KR100221686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-11-15 JP JP32666391A patent/JP3370347B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-15 CZ CS913471A patent/CZ283236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-16 CN CN91110817A patent/CN1049116C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-25 HR HR940765A patent/HRP940765B1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007534724A (ja) * | 2004-04-28 | 2007-11-29 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | アンギオテンシンiiアンタゴニスト活性を有する新規ピロール誘導体 |
JP4898661B2 (ja) * | 2004-04-28 | 2012-03-21 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | アンギオテンシンiiアンタゴニスト活性を有する新規ピロール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0492105A3 (en) | 1992-07-29 |
HU219404B (hu) | 2001-04-28 |
IE66461B1 (en) | 1995-12-27 |
BR9104918A (pt) | 1992-06-23 |
AU652590B2 (en) | 1994-09-01 |
HUT59599A (en) | 1992-06-29 |
CN1062289A (zh) | 1992-07-01 |
CZ283236B6 (cs) | 1998-02-18 |
JP3370347B2 (ja) | 2003-01-27 |
ATE108656T1 (de) | 1994-08-15 |
ES2060274T3 (es) | 1994-11-16 |
SK280304B6 (sk) | 1999-11-08 |
HRP940765A2 (en) | 1997-08-31 |
ZA919056B (en) | 1992-07-29 |
AU8785891A (en) | 1992-05-21 |
NO914482L (no) | 1992-05-18 |
US5236943A (en) | 1993-08-17 |
EP0492105A2 (de) | 1992-07-01 |
KR920009393A (ko) | 1992-06-25 |
MX9102100A (es) | 1992-07-08 |
EP0492105B1 (de) | 1994-07-20 |
HU913581D0 (en) | 1992-01-28 |
KR100221686B1 (ko) | 1999-09-15 |
IE913992A1 (en) | 1992-05-20 |
DK0492105T3 (da) | 1994-11-07 |
CA2055637C (en) | 2003-11-11 |
NO914482D0 (no) | 1991-11-15 |
DE59102259D1 (de) | 1994-08-25 |
DE4036706A1 (de) | 1992-05-21 |
CN1049116C (zh) | 2000-02-09 |
CA2055637A1 (en) | 1992-05-18 |
CS347191A3 (en) | 1992-06-17 |
HRP940765B1 (en) | 2000-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH04290823A (ja) | 心臓および血管の肥大および過形成の治療剤 | |
AU754124B2 (en) | Utilization of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinol derivatives in the preparation of a medicament for the treatment of troubles mediated by an excess of substance P | |
CN101098697A (zh) | 与抑制巨噬细胞游走抑制因子有关的化合物、组合物、其制备方法和使用方法 | |
JPH11228410A (ja) | イミダゾールアンジオテンシン−ii受容体拮抗薬からなる慢性腎不全治療剤 | |
SK12282003A3 (sk) | Rekonštituovateľný parenterálny preparát obsahujúci COX-2 inhibítor | |
EP2716302B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
JPWO2013081154A1 (ja) | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 | |
JP6247004B2 (ja) | 帯状疱疹関連通の急性期疼痛の予防又は治療剤 | |
RU2554947C2 (ru) | Соли азилсартана с органическими аминами, способ их получения и применение | |
MX2008012899A (es) | Combinacion de compuestos organicos. | |
EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
JP2004506619A (ja) | 性的機能障害用医薬 | |
CA3009609C (en) | Prevention and treatment of heart failure | |
JP2012505225A5 (ja) | ||
US6271228B1 (en) | Blood pressure stabilization during hemodialysis | |
JP2008520679A (ja) | うっ血性心不全の処置のためにpdevインヒビターを使用する方法 | |
ES2899885T3 (es) | Nueva composición farmacéutica de liberación diferencial que contiene tres principios activos | |
JP6960164B2 (ja) | 不飽和複素5員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
JPWO2019111829A1 (ja) | メベンダゾール及び/もしくはイトラコナゾール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
KR100222627B1 (ko) | 앙기오텐신-ii 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 신규한 조성물 | |
ES2286920B1 (es) | Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia. | |
WO2005072739A1 (ja) | 片頭痛の治療剤 | |
WO2019170136A1 (zh) | 药物制剂及其应用 | |
EP2776026A1 (en) | 2-carboxamide cycloamino urea derivatives for use in treating vegf - dependent diseases | |
WO2006060211A2 (en) | Pyrazole derivatives for the treatment of sexual dysfunction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071115 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081115 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091115 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091115 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101115 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111115 Year of fee payment: 9 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |