MX2008012899A

MX2008012899A - Combinacion de compuestos organicos.

Info

Publication number: MX2008012899A
Application number: MX2008012899A
Authority: MX
Inventors: Gary Michael Ksander; Suraj Shivappa Shetty
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2008-12-17
Also published as: KR20080108156A; JP2009532498A; AU2007234380A1; CA2641951A1; WO2007115287A2; US20090312311A1; EP2004234A2; WO2007115287A3; BRPI0709994A2; CN101460197A

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación de compuestos orgánicos, una composición farmacéutica y un conjunto de partes que comprende dicha combinación de compuestos orgánicos y al método de tratamiento para la prevención de ciertas condiciones o enfermedades.

Description

"COMBINACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS" Campo de la invención La presente invención se refiere a una combinación de compuestos orgánicos que son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares que incluyen hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencias cardíacas.

Discusión de antecedentes La acetilación inversible de histonas es un regulador principal que actúa alterando la capacidad de acceso de los factores de transcripción al ADN. En células normales, la deacetilasa de histona (HDAC - histone deacetilase) y la acetiltransferasa de histona controlan conjuntamente el nivel de acetilación de histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de la HDAC da como resultado la acumulación de histonas hiperacetiladas, lo cual da como resultado una variedad en las respuestas celulares. Los inhibidores de HDAC han sido estudiados por sus efectos terapéuticos en las células cancerosas. Por ejemplo, se ha reportado que el ácido butírico y sus derivados, incluyendo fenilbutirato de sodio, en dos en la apoptosis in vitro en carcinomas de colon humano, leucemia y líneas celulares de retinoblastoma. Sin embargo, el ácido butírico y sus derivados no son agentes farmacológicos útiles debido a que tienden a metabolizarse rápidamente y tienen una vida media muy corta in vivo. Otros inhibidores de HDAC que han sido ampliamente estudiados por sus actividades anticancerosas son la tricostatina A y la trapoxina. La tricostatina A es un antimicótico y antibiótico y es un inhibidor reversible de la HDAC mamífera. La trapoxina es un tetrapéptido cíclico, el cual es un inhibidor reversible de la HDAC mamífera. Aunque se han estudiado las actividades anticancerosas de la tricostatina y la trapoxina, la inestabilidad in vivo de los compuestos las hace menos adecuadas como fármacos anticancerosos. Los inhibidores de HDAC también han sido estudiados por sus efectos terapéuticos en hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencias cardíacas. Los ratones transgénicos que sobreexpresan Hop, una proteína de homeodominío expresada por miocitos cardíacos, desarrollan una severa hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca y muerte prematura. El tratamiento de estos animales con tricostatina A, un inhibidor de HDAC, evita la hipertrofia cardíaca (Kook et al. 2003). Además, la tricostatina A atenuar también la hipertrofia inducida por la infusión de isoproterenol. Por otra parte, la angiotensina (Ang) II es un factor fundamental en la remodelación ventricular izquierda (LV - Left ventricular - ventrículo izquierdo) y en la fibrosis cardíaca. Se considera que sus efectos son mediados al menos en parte por las cinasas proteínicas activadas por mitógenos (MAPK - mitogen-activated protein kinases), factor de crecimiento de transformación (TGF -transformation growth factor) beta 1, y la trayectoria Smad. Más recientemente, se han realizado esfuerzos para identificar las sustancias que antagonizan al receptor ATY Tales ingredientes activos son llenados frecuentemente antagonistas de angiotensina II o bloqueadores de angiotensina II (ARBs - angiotensin blockers). Como resultado de la inhibición de la actividad del receptor de ??? tales antagonistas también pueden emplearse, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de insuficiencias cardíacas congestivas, entre otras indicaciones. Por lo tanto, los bloqueadores de angiotensina II son aquellos agentes activos que se unen al subtipo de receptor ??? pero que no dan como resultado la activación del receptor. Se han revelado evaluaciones adicionales de que los bloqueadores de angiotensina II los bloqueadores de angiotensina también pueden emplearse para un rango mucho más amplio que las indicaciones terapéuticas. El tratamiento de insuficiencias cardíacas (HF - heart failure) puede dividirse en cuatro componentes. (1) eliminación de la causa de precipitación, (2) corrección de la causa subyacente, (3) prevención o deterioro de la función cardíaca y (4) control del estado de HF congestiva. Convencionalmente, las HFs se han tratado con una amplia variedad de fármacos, que incluyen agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas de canal de calcio, glucósidos cardíacos, diuréticos, nitratos, inhibidores de fosfodiesterasa, prazosina y una variedad de vasodilatadores. Sin embargo, todos estos fármacos tienen efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, el uso de agonistas alfa- adrenérgicos da como resultado el edema de los tejidos periféricos. El uso prolongado de agentes ß-adrenérgicos conduce a un desarrollo progresivo de la pérdida de sensibilidad al fármaco. Los glucósidos cardíacos producen efectos secundarios tóxicos en el SNC (CNS -central nervous system - sistema nervioso central), y también en los sistemas gastrointestinal y respiratorio. Además, producen efectos pro-arrítmicos. El tratamiento con dialécticos puede dar como resultado una variedad de efectos adversos, tales como hiponatremia, hipocalemia y alcalosis metabólica hiperclorémica. El uso prolongado de antagonistas de canal de calcio, tal como verapamil, diltiazaem y nifedipina los vuelve menos ineficaces. Además, los antagonistas de canal de calcio han comprobado un incremento en las tasas de mortalidad en pacientes así tratados, debido a que tales compuestos actúan para incrementar el consumo de oxígeno, lo cual prensa adicionalmente el corazón en cuestión. Consecuentemente, existe una necesidad de nuevos compuestos no tóxicos para tratar las HF, mejorar la función mejorar la función del ventrículo izquierdo, sin incrementar el requisito de oxígeno al miocardio. También se prefiere que los fármacos no actúen directamente para estimular la contractilidad cardíaca, en la presión arterial y/o frecuencia cardíaca, dado que se encuentran asociados con un aumento de la mortalidad en pacientes con HF. Aunque los agentes terapéuticos actualmente bajo estudio parecen ser prometedores, un cierto número de factores pueden volverlos menos adecuados en el presente como una opción de tratamiento para trastornos cardiovasculares, en particular, insuficiencia cardíaca. La naturaleza de los trastornos cardiovasculares es multifactorial y bajo ciertas circunstancias, se han combinado los agentes terapéuticos con un mecanismo de acción diferente. Sin embargo, sólo considerando alguna combinación de fármacos que tenga un modo de acción diferente no necesariamente conduce a combinaciones de fármacos con efectos ventajosos. De acuerdo con anterior, existe una urgente necesidad de identificar terapias más eficaces, en particular terapias de combinación , las cuales tienen efectos secundarios menos nocivos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Consecuentemente, existe una apremiante necesidad de desarrollar adicionalmente las combinaciones y composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para tratar y/o prevenir la hipertrofia cardíaca patológica y mejorar o invertir los procesos bioquímicos que conducen a la insuficiencia cardíaca y la muerte.

Breve descripción de la invención Consecuentemente, la invención se refiere además a una combinación que comprende (i) Un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB -angiotensin receptor blocker) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un inhibidor de deacetilasa (H DAC) de histona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la modalidad preferida A continuación se ali stan algunas definiciones de d iversos términos adicionales o uti lizados en la presente para describir algunos aspectos de la presente invención . Sin embargo, las definiciones utilizadas en la presente son aq uel las generalmente conocidas en la materia, por ejemplo, hipertensión , insuficiencia card íaca y aterosclerosis, y aplican a los términos conforme son utilizados a lo largo de la especificación a menos que se limiten de alguna otra manera en instancias específicas . El término " prevención" se refiere a la administración profiláctica a pacientes sanos a fin de evitar el desarrollo de los trastornos mencionados en la presente. Además, el término "prevención" se refiere a la adm inistración profiláctica a pacientes en una pre-etapa de los padecimientos a tratar. El término "retraso del in icio de", como se utiliza en la presente, se refiere a la administración a pacientes que se encuentran en una pre-etapa del padecimiento a tratar en el cual se diagnostican los pacientes con una pre-forma del padecimiento correspondiente . El térm ino "tratam iento" se refiere a la admin istración y cuidado de un paciente para propósitos de combatir la enfermedad , padecim iento por trastorno. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que producirá la respuesta biológica o méd ica deseada de un tej ido, cisterna o un anima l (incluyendo al ser humano) que es pretendida por un investigador o médico práctico. El término "sinergístico", como se utiliza en la presente, se refiere a que el efecto alcanzado con los métodos, combinaciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención es mayor que la suma de los efectos resultantes de métodos y composiciones individuales que comprenden los ingredientes activos de ésta invención separadamente. El término "animal o paciente de sangre caliente" se utiliza intercambiablemente en la presente e incluyen, pero no se lim itan a, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos, ratones y animales de laboratorio. Los mam íferos preferidos son seres humanos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal no tóxica utilizada comúnmente en la industria farmacéutica la cual puede prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la materia. El término "diabetes tipo 2" que incluye diabetes tipo 2 asociada con hipertensión se refiere a una enfermedad en la cual el páncreas no segrega suficiente insulina debido a un deterioro de la función beta-celular pancreática y/o en la que falta de sensibilidad para la insulina producida (resistencia a la insulina) . Típicamente, la glucosa plasmática de ayuno es menor que 126 mg/dL, mientras que la pre- diabetes es, por ejemplo, un padecimiento caracterizado por una de las siguientes condiciones: glucosa de ayuno deteriorada ( 1 1 0- 1 25 mg/dL) y la tolerancia de glucosa deteriorada (niveles de glucosa de ayuno menores que 126 mg/dL y un nivel de glucosa post-prandial entre 140 mg/dL y 199 mg/dL). La diabetes mellitus tipo 2 puede estar asociada con o sin hipertensión. La diabetes mellitus ocurre frecuentemente, por ejemplo, en afroestadounidenses, latinoamericanos/estadounidenses hispanos, estadounidenses nativos, estadounidenses asiáticos y originarios de Oceanía. Los marcadores de resistencia a la insulina incluyen HbA1C, HOMA IR, medir los fragmentos de colágeno, TGF- en la orina, PAI-1 y prorenina. El término "hipertensión" se refiere a un padecimiento donde la presión de la sangre en los vasos sanguíneos es mayor que lo normal a medida que circula por el cuerpo. Cuando la presión sistólica excede 150 mmHg o la presión diastólica excede 90 mmHg durante un periodo prolongado, se ocasiona daño al cuerpo. Por ejemplo, una presión sistólica excesiva puede romper los vasos sanguíneos en alguna parte, y cuando ello ocurre dentro del cerebro, se produce un infarto. La hipertensión también puede ocasionar el desplazamiento y estrechamiento de los vasos sanguíneos lo cual podría ocasionar en último término aterosclerosis. El término "hipertensión severa" se refiere a la hipertensión caracterizada por una presión arterial sistólica de = 180 mmHg y una presión arterial diastólica de = 110 mmHg. El término "hipertensión pulmonar" (PH - pulmonary Hypertension) se refiere a un padecimiento o de los vasos sanguíneos del pulmón en el cual la presión en la arteria pulmonar se incrementa por arriba del nivel normal de = 25/10 (especialmente la PH primaria y secundaria) , por ejem plo, debido a que los vasos pequeños q ue sumin istran sang re a los pulmones se contraen o estrechan. De acuerdo con la OMS , la PH puede vivirse en cinco categorías: hipertensión arterial pulmonar (PAH - pulmonary arterial hypertension) , una PH que ocurre en ausencia de una causa conocida es referida como hipertensión pulmonar primaria , mientras que la PH secundaria es ocasionada por un padecimiento seleccionado , por ejemplo, a partir de enfisema; bronquitis; enfermedades vasculares de colágeno , tales com o escleroderma , síndrome de Crest o lupus eritematoso sistémico (SLE -systemic lupus erythematosus); PH asociada con padecimientos del sistema respiratorio; PH debidas a enfermedades trombóticas o embólicas crónicas; PH debida a padecimientos q ue afectan directamente los vasos sangu íneos pulmonares; e hipertensión venosa pulmonar (PVH - pulmonary venous hypertension) . El término "hipertensión maligna" se define comúnmente como una presión arterial muy a lta con inflamación del nervio óptico , llamada papiledema (retinopatía h ipertensiva de Keith-Wagner grado IV) . Esto incluye también la HTN malig na infantil . El término "hipertensión sistólica aislada" se refiere a la hipertensión caracterizada por una presión arterial sistól ica de = 140 mm Hg y una presión arterial diastólica de < 90 mmHg . El término "hipertensión dislipidémica familiar" se caracteriza por padecim ientos disl ipidém icos m ixtos. Los biomarcadores incluyen LDL, H DL oxidados , g lutationa y LPa de homocisteína. El término "hipertensión renovascular" (estenosis de la arteria renal) se refiere a un padecimiento en el que el estrechamiento de la arteria renal es significativo lo cual origina un incremento de la presión arterial resultante de las señales enviadas por los ríñones. Los biomarcadores incluyen renina, PRA y prorenina. El término "disfunción endotelial" con o sin hipertensión se refiere a un padecimiento en el cual se deteriora la dilación normal de los vasos sanguíneos debido a una carencia de vasodilatadores derivados del endotelio. Los biomarcadores incluyen CRP, I L6, ET1 , BIG-ET1 , VCAM e ICAM. Los biomarcadores post-MI de sobrevivencia incluyen BNP y factores de procolágeno. El término "disfunción diastólica" se refiere a las propiedades mecánicas anormales del músculo cardiaco (miocardio) e incluye la distensibilidad diastólica del ventrículo izquierdo (LV) anormal, llenado deteriorado y una relajación lenta o retrasada independientemente de si el fragmento de rechazo es normal o deprimido y si el paciente es sintomático o asintomático. La disfunción diastólica asintomática se utiliza para referirse a un paciente asintomático con un fragmento de rechazo normal y un patrón anormal de eco de Doppler de llenado de LV el cual se observa frecuentemente, por ejemplo, en pacientes con cardiopatías hipertensivas. Consecuentemente, un paciente asintomático con hipertrofia ventricular izquierda hipertensiva y un ecocardiograma que muestran un fragmento de rechazo normal y un llenado ventricular izquierdo anormal puede tener disfunción diastólica. Si tal paciente exhibiese síntomas de intolerancia al esfuerzo y disnea, especialmente si hubiese evidencia dé congestión venosa y edema pulmonar, sería más apropiado utilizar el término insuficiencia cardíaca diastólica. Esta terminología es paralela a la utilizada en pacientes sintomáticos o asintomáticos con una disfunción sistólica de LV, y facilita el uso de un marco patofisiológico, diagnóstico y terapéutico que incluye a todos los pacientes con disfunción de LV tengan o no lo síntomas (William H. Gaasch y Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 55: 373-94, 2004; Gerard P. Aurigemma, William H . Gaasch, N. Engl. J. Med. 351 : 1097-1 05, 2004). El término "fibrosis cardiac" se define como una acumulación anormalmente alta de colágeno y otras proteínas de matriz extracelular debido a una producción incrementada o a una degradación menor de estas proteínas. Los biomarcadores incluyen BNP, factores de procolágeno, LVH , AGE RAGE y CAGE. El término "vasculopatía periférica" (PVD - peripheral vascular disease) se refiere al daño o disfunción de los vasos sanguíneos periféricos. Existen dos tipos de enfermedades vasculares periféricas: arteriografía periférica (PAD - peripheral arterial disease) la cual se refiere a las arterias periféricas enfermas y a trastornos venosos periféricos, los cuales pueden medirse por un índice tobillo-brazo. La PAD es un padecimiento que endurece y estrecha progresivamente las arterias debido a una formación gradual de placas y se refiere a las condiciones que afectan a los vasos sanguíneos, tales como arterias, venas y tubos capilares, del cuerpo fuera del corazón. También es conocido como trastorno venoso periférico. El término "aterosclerosis" proviene de las palabras griegas artero (que significan gacha o pasta) y esclerosis (dureza). Es el nombre del proceso en el cual se depositan sustancias grasas, colesterol, productos de desecho celular, calcio y otras sustancias formadas en el revestimiento interior de una arteria. Esta formación es llamada placa. Comúnmente afecta a las arterias de tamaño grande y mediano. Una parte del endurecimiento de las arterias ocurre frecuentemente cuando la gente envejece. Las placas pueden desarrollarse llegar a ser suficientemente grandes para reducir significativamente flujo sanguíneo de una arteria. Pero la mayoría del daño ocurre cuando se vuelven frágiles y hay ruptura. Las placas que se rompen ocasionan formaciones de coágulos sanguíneos que pueden bloquear el flujo sanguíneo o desgarrarse y desplazarse hacia otra parte del cuerpo. Si ocurre cualquiera de estas dos situaciones y se bloquea un vaso sanguíneo que alimenta al corazón, se produce un infarto de m iocardio. Si se bloquea un vaso sanguíneo que alimenta al cerebro, se produce una apoplejía. Y si se reduce el riego sanguíneo a los brazos o piernas, puede producirse dificultar al caminar y eventualmente gangrena. El término "arteriografía coronaria" (CAD - coronary artery disease) se refiere también a un padecimiento que endurece y estrechan progresivamente las arterias debido a una formación gradual de placas y se refiere a padecimientos que afectan a los vasos sanguíneos tales como arterias dentro del corazón . La CAD es una forma peculiar de aterosclerosis que ocurre en las tres arterias pequeñas que irrigan el m úsculo cardíaco con sangre rica en oxígeno. Los biomarcadores incluyen CPK y Troponina. El término "enfermedades cerebrovasculares" comprende padecimientos de apoplejía, tal como apoplejías embólicas y trombóticas; trombosis en vasos sanguíneos grandes y enfermedades en vasos sanguíneos pequeños; y apoplejía hemorrágica. El término "apoplejía embólica" se refiere a un padecimiento caracterizado por la formación de coágulos sanguíneos, por ejemplo, en el corazón, cuando los coágulos se desplazan por el torrente sanguíneo hacia el cerebro. Esto puede provocar un bloqueo de los vasos sanguíneos pequeños y ocasionar una apoplejía. El término "apoplejía trombótica" se refiere a un padecimiento en el que el flujo sanguíneo se deteriora debido a un bloqueo a una o más arterias que le aportan sangre al cerebro. Este proceso conduce normalmente a la trombosis que provoca apoplejías trombóticas. Los biomarcadores incluyen PAI 1, TPA y la función de plaquetas. El término "síndrome metabólico" (Síndrome X) se refiere a un padecimiento general caracterizado por tres o más de los siguientes criterios: 1. obesidad abdominal: circunferencia de la cintura > 102 cm en hombres, y > 88 cm en mujeres; 2. hipertrigliceridemia: > 150 mg/dL (1.695 mmol/L); 3. colesterol HDL bajo: < 40 mg/dL (1.036 mmol/L) en hombres, y < 50 mg/dL (1.295 mmol/L) en mujeres; 4. presión arterial alta: > 130/85 mmHg; y 5. Glucosa de ayuno alta: > 1 1 0 mg/dL (>6.1 mmol/L). El síndrome metabólico también puede caracterizarse por tres o más de los siguientes criterios: triglicéridos > 150 mg/dL, presión arterial sistólica (BP) = 1 30 mmHg o BP diastólica = 85 mmHg , o en un tratamiento anti-hipertensivo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad < 40 mg/dL, glucemia de ayuno (FBS - fasting blood sugar) > 1 1 0 mg/dL y un índice de masa corporal (BMI - body mass index) > 28.8 km2. El síndrome metabólico también puede caracterizarse por diabetes, tolerancia a la glucosa deteriorada, glucosa de ayuno deteriorada, o resistencia a la insulina más dos o más de las siguientes anormalidades: 1 . presión arterial alta: = 160/90 mmHg; 2. hiperlipidemia: concentración de triglicéridos = 1 50 mg/dL (1 .695 mmol/L) y/o colesterol HDL < 35 mg/dL (0.9 mmol/L) en hombres, y < 39 mg/dL (1 .0 mmol/dL) en mujeres; 3. obsesidad central: relación cintura a cadera de > 0.90 en hombres, y > 0.85 en mujeres y/o BM I > 30 kg/m2; y 4. microalbuminuria: tasa de excreción de albúmina urinaria = 20 pg/min o una relación de albúmina a creatinina = 20 mg/g.

Los biomarcadores incluyen proteinuria, TGF-ß, TNF-a y adiponectina. Los biomarcadores incluyen LDL, HDL y todos los marcadores de disfunción endoteliaL El término "fibrilación atrial" (AF - atrial fibrillation) se refiere a un tipo de latido cardíaco irregular o presuroso que puede ocasion ar q ue la sang re sea recogida en el corazón y forme potencialmente un coágulo que pueda desplazarse al cerebro y pueda ocasion ar una apoplej ía. El término "insuficiencia renal", por ejemplo , insuficiencia renal crónica, se caracteriza , por ejemplo, por protei nuria y/o una ligera elevación de la concentración de la creatinina de plasma ( 1 06-1 77 mmol/L correspondiente a 1 .2-2.0 mg/dL) . El término "glomerulonefritis" se refiere a u n padecimiento que puede estar asociado con el s índrome nefrítico, una presi ón arterial alta y una función renal disminuida, g lomerulonefritis focal y seg mental, nefropatía de cambios m ínimos, Lupus nefritis, GN post-estreptococal y nefropatía de IgA. El término "síndrome nefrítico" se refiere a una compilación de padecimientos que incluyen proteinuria masiva , edema e irregularidades del sistema nervioso central (CNS) . Los biomarcadores incluyen excreción de proteína urinaria. El término "estabilización de placas" se refiere a q ue las placas se vuelvan menos peligrosas al evitar el adelgazamiento/ruptura de la tapa fibroso, pérdidas de células de músculos lisos y acumulación de célu las inflamatorias. El término "fibrosis renal" se refiere a una acum u lación anormal de colágeno y otras proteínas de matriz extracelular, ocasionando la pérdida de la función renal . Los biomarcadores i ncluyen frag mentos de colágeno y TGF-ß en la orina . El término "nefropatía de etapa terminal" (ESRD - end-stage renal disease) se refiere a la pérd ida de la función renal al grado que se requiere la diálisis o el reemplazo renal. Los biomarcadores incluyen la tasa de filtración glomerular y depuración de creatinina. El término "nefropatía policística" (PKD - polycystic kidney disease) se refiere a un trastorno genético caracterizado por el crecimiento de numerosos cistos en el riñon. Los cistos de PKD pueden reducir lentamente la mayoría de la masa de los ríñones reduciendo la función renal y ocasionando insuficiencia renal. La PKD puede clasificarse como dos heredadas principales de PKD las cuales son PKD dominante autosómica y PKD recesiva autosómica, mientras que la PKD no heredada puede ser llamada insuficiencia renal adquirida. Los biomarcadores incluyen la reducción de cistos renales por reflejos no invasivos. La insuficiencia card íaca congestiva (CHF - congestive heart failure) , o insuficiencia cardíaca (HF), es un término utilizado para describir cualquier padecimiento en el cual el corazón es incapaz de bombear adecuadamente sangre por todo el cuerpo y/o incapaz de evitar que la sangre "regrese" a los pulm ones. Estos padecimientos hacen que los síntomas tales como la falta de respiración (disnea), fatiga, debilidad e inflamación (edema) de las piernas y algunas veces del abdomen. La insuficiencia cardíaca congestiva, independientemente de su etiolog ía, se caracteriza por u na debilidad del tejido miocárdico de los ventrículos izquierdo y/o derecho del corazón y la dificultad resultante para bombear y circula r sangre a los sistemas sistémico y/o pulmonar. La debilidad del tejido miocárdico se encuentra asociada típicamente con cam bios circulatorios y neurohormonales los cuales dan como resultado una insuficiencia para suministrar suficiente sangre y oxígeno a tejidos y órganos periféricos. Alg unos de los cambios resultantes incluyen una mayor presión pulmonar y sistémica, una menor salida cardíaca , m ayor resistencia vascular y edema periférico y pulmonar. La insuficiencia cardíaca congestiva puede expresarse adicionalmente como falta de respiración sea por esfuerzo excesivo, disnea nocturna en reposo o proximal. Si permanece sin tratam iento, la insuficiencia card íaca congestiva puede provocar la m uerte. La i nsuficiencia card íaca puede describirse como sistólica o diastólica, de alta salida o efe baja salida, aguda o crónica, del lado derecho o del lado izquierdo, y delantera o posterior. Estos descriptores son frecuentemente útiles en una configuración cl ínica , particularmente al inicio del tratamiento del paciente , pero posteriormente en el transcurso de una HF crón ica las diferencias entre el los se vuelven imprecisas . I nsuficiencia sistólica contra diastólica: La distinción entre estas dos formas de HF, se refiere a si la principal anorm alidad es la incapacidad del ventrículo de contactar normalmente y expulsar sangre suficiente (insuficiencia sistólica) o de relajar y/o llenar normalmente (insuficiencia diastólica) . I nsuficiencia card íaca de alta salida contra baja salida: Es útil clasificar pacientes con H F en aq uellos con una salida card íaca baja, es decir, H F de baja salida , y aquellos con una salida card íaca elevada , es decir, H F de alta salid a.

Insuf ¡ciencia cardíaca agua contra crónica: El prototipo de HF aguda es el desarrollo súbito de un gran infarto de miocardio o ruptura de una válvula cardíaca en un paciente que anteriormente estaba bien. Típicamente la HF crónica se observa en pacientes con cardiomiopatía dilatada o insuficiencia multivalvular que se desarrolla o progresa lentamente. Comúnmente, la HF aguda es predominantemente sistólica y la reducción súbita en la salida cardíaca frecuentemente da como resultado hipotensión sistémica sin edema periférico. En cambio, en la HF crónica, la presión arterial se mantiene ordinariamente bien hasta una fase avanzada del trayecto, pero frecuentemente existe acumulación del edema. Insuficiencia cardíaca del lado derecho contra lado izquierdo: Muchas de las manifestaciones clínicas de la HF son resultantes de la acumulación del exceso de fluido detrás de uno o ambos ventrículos. Este fluido comúnmente se ubica corriente arriba al (detrás) ventrículo que es afectado inicialmente. Insuficiencia cardíaca posterior contra delantera: Por muchos años ha habido controversia alrededor del tema del mecanismo de las manifestaciones clínicas resultante de la HF. Una distinción rígida entre HF posterior y delantera (similar a una distinción rígida entre HF derecha e izquierda) es artificial, dado que ambos mecanismos parecen operar en grados variables en la mayoría de pacientes con HF. El término "combinación" de un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo significa que los componentes pueden administrarse conjuntamente como una composición farmacéutica o como parte de la misma forma de dosis unitaria. Una combinación también incluye administrar un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cada uno de ellos separadamente pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los componentes, si son administrados separadamente, no necesariamente necesitan administrarse esencialmente al mismo tiempo, aunque puede ser así si se desea. Consecuentemente, una combinación también se refiere, por ejemplo, a administrar un bloqueado5r de receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como dosis o formas de dosis separadas, pero simultáneamente. Una combinación incluye también la administración separada en diferentes momentos y en cualquier orden. Los bloqueadores adecuados de receptor de angiotensina II que pueden emplearse en la combinación de la presente invención incluyen antagonistas del receptor ??? que tienen diferentes características estructurales, prefiriéndose aquellos con estructuras no peptídicas. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsartan (EP 443983), losartan (EP 253310), candesartan (EP 459136), eprosartan (EP 403159), irbesartan (EP 454511), olmesartan (EP 503785), tasosartan (EP 539086), telmisartan (EP 522314), saprisartan, el compuesto designación E-4177 de la fórmula el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula y el compuesto con la designación del compuesto ZD-8731 de la fórmula o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable.de la misma. Los antagonistas de receptor ??? preferidos son aquellos agentes que han llegado al mercado, siendo la versión más preferida valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores adecuados de deacetilasa de histona (HDAC) que pueden emplearse en la combinación de la presente invención incluyen aquellos inhibidores de HDAC que se han desarrollado o que se están desarrollando en oncolog ía. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en AN-9 [Butirato de pivaloiloximetilo, Pivanex®] que tienen la estructura como se describe en EP-A-00302349; FK-228 que tiene la estructura como se describe en EP-A-00352646; ácido hidroxámico de suberoilanilida ("SAHA" - suberoylanilide hydroxamic acid) que tiene la estructura como se describe en WO20001 18171 ; MGCD-01 03 que tiene estructura como se describe en US-A-06541661; MS 27275 que tiene la estructura piroxamina que tiene la estructura tacedinaiina que tiene la estructura como se describe en DE0361571, WO2000018393 o WO2000134131 ; y PXD-101 que tiene la estructura como se describe en WO2000230879 y US06888027; o como un compuesto de la fórmula (I) como se describe en WO200222577 donde es H, halo, o C^-C6 alquilo de cadena recta (especialmente metilo, etilo o n-propila, cuyos sustitutos de metilo, etilo y n-propilo son sustituidos o no sustituidos por uno o más sustitutos descritos a continuación para los sustitutos de alquilo); R2 se selecciona a partir de H, CT-CKJ alquilo, (preferentemente C^-C6 alquilo, por ejemplo, metilo, etilo o -CH2CH2- OH); C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, C4-C8 heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), -(CH2)NC(0)R6, (CH2)nOC(0)R6, aminoacilo, HON-C(0)-CH=C(R1)-aril-alqu¡lo- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente, H, C!-Ce alquilo, acilo o acilamino, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen representan C=0, C=S, o C = NR8, o R2 junto con el nitrógeno al cual se une y R3 junto con el carbono al cual se une pueden formar un C4-C9 heterocicloalquilo, un heteroarilo, un poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, o un anillo de poliheterociclo mixto de arilo y no arilo; R5 se selecciona a partir de H, C^Ce alquilo, C -C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos mixtos de arilo y no arilo, poliheteroarilo, poliheterociclos no aromáticos, y poliheterociclos mixtos de arilo y no arilo; n, n(l n2 y n3 son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de 0-6, donde n es 1-6, cada átomo de carbono puede sustituirse opcionalmente e independientemente con R3 y/o R4; X y Y son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, halo, ( C4 alquilo, tal como CH3 y CF3, N02, CÍOJR,, OR9, SR9, CN y NR10Rii¡ R6 se selecciona a partir de H, C!-Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo, 2-feniletenilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), OR12 y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15, SR15, S(0)R16, S02Ri7, R8 se selecciona a partir de H, OR15, NR13R14, d-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); R9 se selecciona a partir de C!-C4 alquilo, por ejemplo, CH3 y CF3, C(0)-alquilo, por ejemplo, C(0)GH3 y C(0)CF3; R10 y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Ci-C4 alquilo y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, Ci-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilalquilo, arilo, policiclo mixto de arilo y no arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); R13 y R14 son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, CrC6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), aminoacilo, o Ri3 y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen son C4-C9 heterocicloalquilo, heteroarilo, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático o poliheterociclo mixto de arilo y no arilo; R15 se selecciona a partir de H, d-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH2)mZRi2; Ríe se selecciona a partir de d-Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, poliheteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de C-\-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, policiclos aromáticos, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroarilo y NRÍ3R ; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Conforme es apropiado, no sustituido se refiere a que no existe un no sustituto o que los únicos sustitutos son hidrógeno. Los sustitutos halo se seleccionan a partir de fluoro, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluoro o cloro. Los sustitutos de alquilo incluyen d-Cealquilo recto y ramificado, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de sustitutos de Ci-Cealquilo recto y ramificado adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y lo similar. A menos que se indique de otra manera, los sustitutos de alquilo incluyen tanto grupos alquilo no sustituidos como grupos alquilo que se sustituyen por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo no saturación (es decir, existen uno o más enlaces C-C dobles o triples), acilo, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR15, por ejemplo, alcoxi. Los sustitutos preferidos para grupos alquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo. Los sustitutos de cicloalquilo incluyen grupos C3-C8 cicloalquilo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y lo similar, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se declare de manera diferente, los sustitutos de cicloalquilo incluyen tanto grupos cicloalquilo no sustituido como grupos cicloalquilo que son sustituidos por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo C^-C6 alquilo, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino y OR15, tal como alcoxi. Los sustitutos preferidos para grupos cicloalquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo. La descripción anterior de los sustitutos de alquilo y cicloalquilo aplica también a las porciones de alquilo de otros sustitutos, tal como sin limitantes, sustitutos de alcoxi, alquilaminas, alquilcetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonilo, éster de alquilo y lo similar. Los sustitutos de heterocicloalquilo incluyen anillos alifáticos integrados por 3 a 9 miembros, tal como anillos alif áticos integrados por 4 a 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno. Los ejemplos de sustitutos de heterocicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfilino, 1 ,3-diazepan, 1 ,4-diazepan, 1,4-oxazepan y 1 ,4-oxatiapan. A menos que se declare de manera diferente, los anillos son sustituidos o no sustituidos en los átomos de carbono por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo C -C6 alquilo, C -C9 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), halo, amino, alquilamino y ORi5, por ejemplo, alcoxi. A menos que se declare de manera diferente, los heteroátomos de nitrógeno son sustituidos o no sustituidos por H, C1-C4 alquilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo, aminoacilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo. Los sustitutos de cicloalquilalquilo incluyen compuestos de la fórmula -(CH2)n5-cicloalquilo donde n5 es un número de 1-6. Los sustitutos de a I q u i I c i c I o a I q u i I o adecuados incluyen ciclopentilmetilo-, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y lo similar. Tales sustitutos son sustituidos o no sustituidos en la porción de alquilo o en la porción de cicloalquilo por un sustituto adecuado, incluyendo a aquellos listados con anterioridad para alquilo y cicloalquilo. Los sustitutos de arilo incluyen fenilo y fenilo sustituido por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo Ci-C6 alquilo, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), 0(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilcetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, y OR15, tal como alcoxi. Los sustitutos preferidos incluyen C^Ce alquilo, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), alcoxi, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilcetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aminosulfonilo. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen C1-C4 alquilfenilo, C C4 alcoxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, hidroxietilfenilo, dimetilaminofenilo, aminopropilfenilo, carbetoxifenilo, metanosulfonilfenilo y tolilsulfonilfenilo. Los policiclos aromáticos incluyen naftilo y naftilo sustituido por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo Ci-C6 alquilo, alq uilcicloalquilo (por ejem plo, ciclopropilmetilo), oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, am inoalquilo, alquilcetonas, nitrilo, carboxialqu ilo, alq uilsulfonilo, ari lsu lfonilo, aminosulfonilo y OR1 5, tal como alcoxi . Los sustitutos de heteroarilo incluyen compuestos con un ani llo aromático integrado por 5 a 7 miembros q ue contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo desde 1 hasta 4 heteroátomos, seleccionado a partir de N , O y S. Los sustitutos de heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirróla, pirazola, triazola, tiazola, oxazola, piridina, pirimidina , isoxazolilo , pirazina y lo similar. A menos que se declare de manera diferente, los sustitutos de heteroarilo son sustituidos o no sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo alquilo, los sustitutos de alquilo identificados con anterioridad y otro sustituto de heteroarilo. Los átomos de nitrógeno son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por R1 3; especialmente los sustitutos de N útiles incluyen H , C -CA alquilo , acilo, aminoacilo y sulfonilo. Los sustitutos de arilalquilo incluyen grupos de la fórmula -(CH2)n5-arilo, -(CH2)n5. i-(CHarilo)-(CH2)n5-arilo o -(C H2)n5-! ChKariloXarilo) donde arilo y n5 son como se define con anterioridad. Tales sustitutos de arilalquilo incluyen bencilo, 2-femletilo, 1 -feniletilo, tolil-3-propilo, 2-fenilpropilo, difenilmetilo , 2-difeniletilo, 5, 5-dimetil-3-fenilpentilo y lo similar. Los sustitutos de arilalquilo son sustituidos o no sustituidos en la mitad de alquilo o la mitad de arilo o ambas como se describe con anterioridad para los sustitutos de alquilo y arilo. Los sustitutos de heteroarilalq uilo incluyen g rupos de la. fórmula -(CH2) n5-heteroari lo donde el heteroarilo y n5 son como se def'ine con anterioridad y el grupo de acoplamiento se enlaza a un carbono o un hidrógeno de la porción de heteroarilo, tal como 2-, 3- o 4-piridilmetilo, imidazolilmetilo, quinoliletilo y pirrolilbutilo. Los sustitutos de heteroarilo son sustituidos o no sustituidos como se describe con anterioridad para sustitutos de heteroarilo y alquilo. Los sustitutos de aminoacilo incluyen grupos de la fórmula -C(0)-(CH2)n-C(H)(NR1 3Ri 4)-(CH2)n-R5 donde n , R13, Ri4 y R5 se describen con anterioridad. Los sustitutos de aminoacilo adecuados incluyen aminoácidos naturales y no naturales tales como glicinilo, D-triptofanilo, L-lisinilo, D- o L-homoserinilo, acilo 4-aminobutírico, ±3-amin-4-hexenoílo. Los sustitutos de policiclo no aromático incluyen sistemas de an illo fusionado bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede estar integrado por 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples. Los ejemplos adecuados de policiclos no aromáticos incluyen decalina, octahidroindeno, perhidrobenzociclohepteno, perhidrobenzo-[ azuleno. Tales sustitutos son sustituidos o no sustituidos como se describe con anterioridad para grupo cicloalquilo. Los sustitutos de policiclo mixto de arilo y no arilo incluyen sistemas de anillo fusionado bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede estar integrado por 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático. Los ejemplos adecuados de policiclos mixtos de arilo y no arilo incluyen metilendioxifenilo, b/'s-metilendioxifenilo, 1 ,2, 3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzosuberano, dihidroantraceno, 9H-fluoreno. Tales sustitutos son sustituidos o no sustituidos por nitro o como se describe anteriormente para grupos cicloalquilo. Los sustitutos de poliheteroarilo incluyen sistemas de anillo fusionado bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede estar integrado por 5 o 6 miembros y contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 , 2 , 3, o 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N o S de manera tal q ue el sistema de anillo fusionado es aromático. Los ejemplos adecuados de sistemas de anillo de poliheteroarilo incluyen quinolina, isoqu inolina, piridopirazina, pirrolopiridi na , furopiridi na, indola, benzofu rano, benzotiofurano , bencindola , benzoxazola , pirroloqui nolina y lo sim ilar. A menos que se declare de manera diferente, los sustitutos de poliheteroarilo son sustituidos o no sustituidos en un átomo de carbono por uno ó más sustitutos adecuados, incluyendo alquilo , identificados los sustitutos de alquilo anteriormente y un sustituto de la fórmula -0-(CH2CH=CH(CH3)(CH2)) i .3. Los átomos de nitrógeno son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por R1 3; especialmente, los sustitutos de N útiles incluyen H , C ! -C4 alquilo, acilo, am inoacilo y sulfonilo. Los sustitutos poliheterocíclicos no aromáticos i ncluyen sistemas de anillo fusionado bicícl icos y tricíclicos donde cada anillo puede estar integrado por 4-9 miembros, contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N o S y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples de C-C . Los ejemplos adecuados de poliheterociclos no aromáticos incluyen hexitol , cis-perh idro-ciclohepta[b]piridin ilo, decahidro-benzo[f][1 ,4]oxazepinilo, 2 , 8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexahidro- t¡eno[3,2-b]t¡ofen, perhidropirrolo[3,2-b]pirrola, perhidronaftiridina, perhidro-1 H-diciclopenta[b,e]pirano. A menos que se declare de manera -·- - diferente, los sustitutos poliheterocíclicos no aromáticos son sustituidos o no sustituidos en un átomos de carbono por uno o más sustitutos, 5 incluyendo alquilo y sustitutos de alquilo identificadas con anterioridad. Los átomos de nitrógeno son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por R 3; especialmente los sustitutos de N útiles incluyen H, C1-C4 alquilo, acilo, aminoacilo y sulfonilo. Los sustitutos poliheterocíclicos no aromáticos incluyen 0 sistemas de anillo fusionado bicíclicos y triciclicos donde cada anillo puede estar integrado por 4-9 miembros, contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático. Los ejemplos adecuados de poliheterociclos mixtos de arilo y no arilo incluyen 2,3-dihidroindola, 1,2,3,4-5 tetrahidroquinolina, 5,11-dihidro-10H-dibenz[b,e][1 ,4]diazepina, 5H- dibenzo[b,e][1 ,4]diazaepina, 1 ,2-dihidropirrolo[3,4- b][1 ,5]benzodiacepina, 1 ,5-dihidro-pirido[2,3-b][1 ,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,1 -hexahidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1 ,4]diazepina-5-ona. A menos que se declare de manera diferente, los sustitutos 0 poliheterocíclicos mixtos de arilo y no arilo son sustituidos o no sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustitutos adecuados, incluyendo, -N-OH, =N-OH, alquilo y los sustitutos de alquilo identificados con anterioridad. Los átomos de nitrógeno son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por R 3; especialmente los sustitutos de N 5 útiles incluyen H, C1-C4 alquilo, acilo, aminoacilo y sulfonilo.

Los sustitutos de amino incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias y en forma de sal, aminas cuaternarias. Los ejemplos de sustitutos de amino incluyen mono- y dialquilamino, mono- y diarilamino, mono- y diarilalquilamino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino y lo similar. Los sustitutos de sulfonilo incluyen alquilsulf onilo y arilsulfonilo, por ejemplo, metano, sulfonilo, sulfonilo de benceno, tosilo y lo similar. Los sustitutos de acilo incluyen grupos de la fórmula -C(O)-W, -OC(0)-W, -C(0)-0-W o -C(0)NR1 3Ri4 l donde W es R16, H o cicloalquilalquilo. Los sustitutos de acilamino incluyen grupos sustitutos de la fórmula -N(Ri2)C(0)-W, -N(R12)C(0)-0-W, y -N(R12)C(0)-NHOH y R12 y W se definen con anterioridad. El sustituto de R2 HON-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquilo es un grupo de la fórmula Las preferencias para cada uno de los sustitutos incluyen lo siguiente: Ri es H, halo, o C!-C alquilo de cadena recta; selecciona a partir de H , Ci-C6 alquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(0)R6, aminoacilo y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H , y d-C6 alquilo o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen representan C=0, C=S, o C=NR8; R5 se selecciona a partir de H, Ci -C6 alquilo, C -C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no aromático, un policiclo mixto de arilo y no arilo , poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, y un poliheterociclo mixto de arilo y no arilo; n, ni , n2 y n3 son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de 0-6, donde n, es 1 -6, cada átomo de carbono puede es no sustituido o sustituido independientemente con R3 y/o R4; X y Y son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, halo, C,-CA alquilo, CF3, N02, C(0)R , OR9, SR9, CN y NR10R ; R6 se selecciona a partir de H, C^ -C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR12 y NR1 3R14; R7 se selecciona a partir de OR1 5, S R 15 , S(0)Ri6, S02Ri7, NR13R14 y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H, OR15, NRi 3Ri4, C -Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R9 se selecciona a partir de C^-CA alquilo y C(0)-alquilo; R10 y Ri i son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, C!-C4 alquilo y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, C!-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R13 y R14 son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, C^Ce alquilo, C -C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoacilo; R15 se selecciona a partir de H, C^-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH2)mZR12; Ríe se selecciona a partir de C^-Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, poliheteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de C^Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C8 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y NR13R14; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los compuestos útiles de la fórmula (I) incluyen aquellos donde R,, X, Y, R3 y R4 es H, incluyendo aquellos donde uno de entre n2 y n3 es cero y el otro es 1, especialmente aquellos donde R2 es H o - CH2-CH2-OH. Un género adecuado de compuestos de hidroxamato son aquello de la fórmula la: donde n4 es 0-3, R2 se selecciona a partir de H, C^Ce alquilo, C4-C T cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(0)R6, aminoacilo y -(CH2)nR7; R5' es arilo, arilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, y policiclos mixtos de arilo y no arilo, especialmente arilo, tal como p-fluorofenilo, p-clorofenilo, p-O-CVC-alquilfenilo, tal como p-metoxifenilo, y p-CVCj-alquilfenilo; y arilalquilo, tal como bencilo, orto, meta o para-fluorobencilo, orto, meta o para-clorobencilo, orto, meta o para-mono, di o tri-O- Ci-C4-alquilfenilo, tal como orto, meta o para-metoxibencilo, m,p-dietoxibencilo, o^.p-trimetoxibencilo, y orto, meta o para-mono, di o tri Ci-C4-alquilfenilo, tal como p-metilo, m.m-dietilfenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro género interesante son los compuestos de la fórmula Ib: donde R2' se selecciona a partir de H, C!-Ce alquilo, C4-C6 cicloalquilo, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), (CH2)2-4OR21 donde R2i es H, metilo, etilo, propilo e /'-propilo, y R5" es 1 H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo no sustituido, o 1 H-indol-3-ilo sustituido, tal como 5-fluoro-1 H-indol-3-ilo o 5-metoxi-1 H-indol-3-ilo o 5-fluoro-1 H-indol-3-ilo o 5-metoxi-1 H-indol-3-iló, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro género interesante de compuestos de hidroxamato son los compuestos de la fórmula le el anilllo que contiene ? es aromático o no aromático, anillos no aromáticos los cuales son saturados o no saturados, es O, S o N-R20, R18 es H, halo, C^-C6 alquilo (metilo, etilo, t-butilo), C3-C7 cicloalquilo, arilo, por ejemplo, fenilo no sustituido o sustituido por 4-OCH3 o 4-CF3, o heteroarilo, tal como 2-furanilo, 2-tiofenilo o 2-, 3- o 4-piridilo; R20 es H, C,-C6 alquilo, C^-C6 alquilo-C3-C9 cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo (acetilo, propionilo, benzoílo) o sulfonilo (metanosulfonilo, etanosulfonilo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo). es 1, 2 o 3 sustitutos que son independientemente H, d-C6 alquilo, -OR19, halo, alquilamino, aminoalquilo. Halo, o heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), R19 se selecciona a partir de H, C,-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) y -(CH2CH = CH(CH3)(CH2))1.3H; R2 se selecciona a partir de H, C^-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, alquílcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(0)R6, aminoacilo y -(CH2)nR7; v es 0, 1 o 2; p es 0-3, y q es 1-5 y r es 0 o q es 0 y r es 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los otros sustitutos variables son como se define con anterioridad. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (le) son aquellos donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, donde p es 1-3, especialmente aquellos donde Ri es H; tal como aquellos donde R es H y X y Y son H cada uno de ellos, y donde q es 1-3 y r es 0 o donde q es 0 y r es 1-3, especialmente aquellos donde es N-R20- Entre estos compuestos R2 es preferentemente H o -CH2-CH2-OH y la suma de q y r es preferentemente 1. Otro género interesante de compuestos de hidroxamato son los compuestos de la fórmula (Id) donde Z, es O, S o N-R20, Ríe es H, halo, Ci-C6 alquilo (metilo, etilo, t-butilo), C3-C7 cicloalquilo, arilo, por ejemplo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por 4-OCH3 o 4-CF3, o heteroarilo; R20 es H, d-C6 alquilo, C^-Ce alquilo-C3-C9 cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo (acetilo, propionilo, benzoílo) o sulfonilo (metanosulfonilo, etanosulfonilo, ben cenosu If on i lo, toluenos ulfonilo). A, es 1, 2 o 3 sustitutos que son independientemente H, Cr C6 alquilo, -OR 9, o halo, R19 se selecciona a partir de H, d-Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arito, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); p es 0-3, y q es 1-5 y r es 0 o q es 0 y r es 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los demás sustitutos variables son como se definió con anterioridad. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (Id) son aquellos donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, donde p es 1-3, especialmente aquellos donde R es H; tal como aquellos donde Ri es H y X y Y son cada uno de ellos H, y donde q es 1-3 y r es 0 o donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R2 es preferentemente H o -CH2- CH2-OH y la suma de q y r es preferentemente 1. La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula (le) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los sustitutos de variable son como se define con anterioridad. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (le) son aquellos donde R18 es H, fluoro, cloro, bromo, un grupo C -C4 alquilo, un grupo C1-C4 alquilo sustituido, un grupo C3-C7 cicloalquilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido en la posición para, o un anillo de heteroarilo (por ejemplo, piridilo). Otro grupo de compuestos útiles de la fórmula (le) son aquellos donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, donde p es 1-3, especialmente aquellos donde R1 es H; tal como aquellos donde R-? es H y X y Y son cada uno H, y donde q es 1-3 y r es 0 o donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R2 es preferentemente H o -CH2-CH2-OH y la suma de q y r es preferentemente 1. Otro grupo de compuestos útiles de la fórmula (le) son aquellos donde R18 es H, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, o 2-, 3- o 4-piridilo donde los sustitutos de 2-furanilo, 2-tiofenilo y 2-, 3- o 4-piridilo son sustituidos o no sustituidos como se describió con anterioridad para los anillos de heteroarilo; R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, donde p es 1-3, especialmente aquellos donde R, es H y Y son cada uno H, y donde q es 1-3 y r es 0 o donde q es 0 y r es 1-3.

Entre estos compuestos R2 es preferentemente H o -CH2CH2-OH y la suma de q y r es preferentemente 1. Aquellos compuestos de la fórmula le donde R20 es H o C^- C6 alquilo, especialmente H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de compuestos de fórmula le descritos con anterioridad. N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil}-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y W-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, son compuestos importantes de la fórmula (le). También son adecuados los compuestos de la fórmula (If): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los sustitutos variables son como se define con anterioridad. Los compuestos útiles de la fórmula (If) incluyen aquellos donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, donde p es 1-3, especialmente aquellos donde Ri es H; tal como aquellos donde R( es H y X y Y son cada uno H, y donde q es 1-3 y r es 0 o donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos, R2 es preferentemente H o -CH2-CH2-OH y la suma de q y r es preferentemente 1. N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£- 2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto importante de la fórmula (If).

Dos compuestos preferidos dentro del alcance de WO 02/22577 son N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-i l)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. y /V-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, de la fórmula (III) mostrada a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Los ejemplos más preferidos de inhibidores de HDAC se seleccionan a partir del grupo que consiste en MGCD-0103, MS27275, tacedinalina y compuestos de la fórmula (I), en particular N-hidroxi-3-[4- [(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-¡ndol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2- propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La combinación de la presente invención puede comprender además (iii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. .....Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidon. El diurético más preferido es hidroclorotiazida. Un diurético adicional con capacidad de ahorro de potasio tal como amilorida o triameterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se indica en la presente con anterioridad, los compuestos a combinarse pueden estar presentes como sus sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico tal como un grupo amino, pueden formar sales de adición ácida del mismo. De manera similar, los compuestos que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden formar sales con bases. Además, las sales internas correspondientes pueden formarse si un compuesto comprende, por ejemplo, tanto un grupo carboxi como un grupo amino. Los ingredientes activos correspondientes o sales farmacéuticamente aceptables también pueden utilizarse en forma de solvato, tal como un hidrato o incluyendo otros solventes utilizados, por ejemplo, en su cristalización. Se prefiere una combinación de acuerdo con la presente invención que comprende (i) un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo, valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un inhibidor de HDAC, por ejemplo, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2- (1H-¡ndol-3-¡l)et¡l]-amino]metil]fen¡l]-2E-2-propenamida o W-h¡drox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]rnetil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. También se prefiere una combinación de acuerdo con la presente invención que comprende (i) un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo, valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de HDAC, por ejemplo, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o W-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) un diurético, por ejemplo, hidroclorotiazida. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprende: (i) un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se describe con anterioridad en la presente, (i) un bloqueador de angiotensina II, por ejemplo, valsarían o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de HDAC, por ejemplo, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-aminometil]fenil]-2E-2-propenamida o A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-met¡l-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) un diurético, por ejemplo, hidroclorotiazida, pueden administrarse como una composición farmacéutica. Los componentes pueden administrarse conjuntamente en cualquier forma de dosis convencional, comúnmente también junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas según la invención son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos. Para la administración oral, la composición farmacéutica que comprende un (i) bloqueador de angiotensina II, por ejemplo, valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un inhibidor de HDAC, por ejemplo, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y opcionalmente (iii) un diurético, por ejemplo, hidroclorotiazida, puede asumir la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, microemulsiones, paquetes de dosis unitaria y lo similar. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitól, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico, o su sal de sodio , o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes , saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferentemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y los supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones g rasas. Las composiciones pueden estar esterilizadas y/o contener aditivos, tales como agentes conservadores , estabilizadores, humectantes o emulsores , activadores de solución , sales para regular la presión osmótica y/o reguladores . Además, tam bién pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, del anulación o recubrim iento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0-1 -90% , preferentemente aproximadamente 1 -80%, del ingrediente activo. La dosis de los ingred ientes activos puede depender de u na variedad de factores, tales como el modo de administración , la especie homeotérm ica , la edad y/o la cond ición del paciente. Las dosis preferida para los ing redientes activos de las combi naciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas de encuentran comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral , una dosis d iaria aproximada de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 360 mg va a calcularse , por ejemplo, para un paciente de aproximadamente 75 kg en peso. Por ejemplo, los bloq ueadores de receptor de angiotensina I I , por ejemplo, valsarían , se suministran en forma de dosis unitaria adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de receptor de angiotensina II, por ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 320 mg, de por ejemplo, valsarían, que puede aplicarse a pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, comenzando, por ejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de un bloqueador de receptor de angiotensina II, por ejemplo, valsarían, incrementándose mediante 80 mg diariameníe y adicionalmente hasta 160 mg diariamente, y finalmente hasta 320 mg diariameníe. Preferentemente, un bloqueador de receptor de angiotensina II, por ejemplo, se aplica valsarían una vez al día o dos veces al día con una dosis de preferentemente 80 mg o 160 mg, respectivamente cada una de ellas. Las dosis correspondientes pueden tomarse, por ejemplo, en la mañana, al mediodía o en la noche. Se prefiere la administración q.d. o b.i.d. en insuficiencias cardíacas. Las dosis de un inhibidor de HDAC, por ejemplo, N-h¡droxi- 3-[4-[{2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida o W-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-¡l)-etil]- amino]metilfenil]-2£-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrarse a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, de aproximadamente 75 kg de peso corporal, especialmente las dosis efectivas para la inhibición de la actividad de la HDAC, por ejemplo, en íraíamientos patológicos, puede seleccionarse por el experto en la maleria. El inhibidor de HDAC puede adminisírarse oralmente o intravenosamente. En caso de diuréticos, las formas de dosis unitaria preferidas son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden, por ejemplo, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 200 mg , preferentemente, 5 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente 5 mg a aproximadamente 25 mg, aún más preferentemente desde aproximadamente 6.25 mg hasta aproximadamente 25 mg. En una modalidad, se prefiere 8 mg a aproximadamente 16 mg. Una dosis diaria de 6.25 mg , 12.5 mg o 25 mg de, por ejemplo, hidroclorotiazida se administra preferentemente una vez al día. Las dosis anteriores abarcan una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos de la presente invención. Las dosis típicas para valsarían en agua potable oscilan desde 1 hasta 1 00 mg/kg/día, y las dosis de HCTZ oscilan desde 1 hasta 75 mg/kg/día. En la mayoría de las situaciones, una dosis diaria no accederá 1 00 mg/kg/día cuando se administra como monoterapia. En combinación, se utilizan las dosis inferiores de cada gente y correspondientemente, se administra valsartan en el rango de 1 a 30 mg/kg/día, y se administra HCTZ en dosis por debajo de 50 mg/kg/día. Cuando los fármacos son administrados por alimentación por sonda oral, la dosis de valsartan oscila desde 1 hasta 50 mg/kg/día y HCTZ no excede 75 mg/kg/día, respectivamente. Un ejemplo de una combinación preferida, comprende una cantidad de Valsartan desde 20 hasta 640 mg . Otro ejemplo de una combinación preferida, comprende una cantidad de Valsartan desde 20 hasta 640 mg, y una cantidad de HCTZ de 8 a 16 mg. Otro ejemplo de una combinación preferida, comprende una cantidad de Valsarían desde 40 hasta 320 mg. Otro ejemplo de una combinación preferida, comprende una cantidad de Valsarían desde 40 hasta 320 mg, y una cantidad de HCTZ de 8 a 16 mg. Oíro ejemplo de una combinación preferida, comprende una canlidad de Valsarían desde 60 hasía 100 mg, por ejemplo, 80 mg. Oíro ejemplo de una combinación preferida, comprende una caníidad de Valsarían desde 60 hasía 100 mg, por ejemplo, 80 mg, una cantidad de HCTZ desde 8 hasta 16 mg, por ejemplo, 12.5 mg. Otro ejemplo de una combinación preferida, comprende una cantidad de Valsartan desde 140 mg hasía 180 mg, por ejemplo, 160 mg. Otro ejemplo de una combinación preferida, comprende una cantidad de Valsarían desde 140 hasía 180 mg, por ejemplo, 160 mg, y una caníidad de HCTZ entre 8 y 16 mg, por ejemplo, 12.5 mg. La combinación de (i) un ARB, (ii) un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC), y opcionalmente (¡ii) un diurético puede, de acuerdo con la presente invención, elaborarse y administrarse en combinaciones de dosis libre o fija de los ageníes farmacéuíicameníe respecíivos. Puede ser venlajoso comenzar el íralamienlo con combinaciones libres que permilan un ajusíe fácil de la dosis adminisírada de cada agente individual. Cuando se alcanza el régimen de dosis ideal, que generalmente es dependienle del padecimienío específico del pacienle a íraíar, el peso del pacienfe, oíro medicamenlo administrado al paciente y lo similar, puede administrarse una combinación de dosis fija en el caso en que sea posible una administración de una vez al día, o, por ejemplo, dos o tres veces al día y se alcance un control suficiente de la presión arterial. Actualmente, se prefiere combinar dos de los componentes (i) a (iii) y administrar el tercero separadamente simultáneamente o en un momento diferente. El valsartan se comercializa bajo el nombre comercial Diovan®. Una combinación de valsartan y HCTZ se comercializa bajo el nombre comercial Co-Diovan®. Todos estos productos comercializados pueden utilizarse tal como para la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención. La invención se refiere también a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. Es decir, un equipo que combina dos o tres unidades separadas: por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un ARB y una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC); o una composición farmacéutica que comprende un ARB, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de deacetilasa de histona (H DAC) y una composición farmacéutica que comprende un diurético. Aunque la forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben administrarse en diferentes formas de dosis (por ejemplo, formulación parenteral de valsartan y formulaciones orales de hidroclorotiazida) o se administran en diferentes intervalos de dosis, la administración de los componentes individuales de tal equipo de partes puede, sin restricción alguna, realizarse sim ultáneamente, secuencialmente o escalonadamente en el transcurso del tiem po. En una modalidad preferida , el producto (comercial) es un paq uete comercial que comprende cómo i ngredientes activos la com bi nación de acuerdo con la presente invención (en forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) y (ii) o (i) a (iii)) , junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial , o cualquier combinación de los m ismos, en el retraso del progreso o tratamiento de las enfermedades mencionadas en la presente. Un paq uete comercial preferido, es cuando el ARB (i) se encuentra presente en forma de DI OVAN®. Otro paquete comercial preferido, es cuando el ARB (i) y el diurético (iii) se encuentran presentes en forma de Co-DIOVAN®. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son para la administración enteral , tal como oral y también rectal o parenteral a homeotemas, con las preparaciones que comprenden el compuesto activo farmacológico ya sea solo o junto con sustancias auxiliares farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de desde aproximadamente 0.1 % hasta 90% , preferentemente desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 80%, de los compuestos activos . Las preparaciones farmacéuticas para la administración enteral o parenteral son , por ejemplo , en formas de dosis unitaria, tales como tabletas recubiertas , tabletas , cápsulas o supositorios y también ampolletas. Estas se preparan de la manera conocida, por ejemplo, utilizando procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. Consecuentemente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que se ha obtenido, y, si se requiere o si es necesario, procesando la mezcla o granulado en tabletas o núcleos de tabletas recubiertos después de haber añadido sustancias auxiliares adecuadas. La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como modo de administración, especie homeotérmica, edad y/o condición del paciente. Las dosis preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que se encuentran comercialmente disponibles. Normalmenté, en el caso de la administración oral, va a calcularse una dosis diaria aproximada de desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 900 mg de ingredientes activos, es decir, ARB más un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) o ARB más inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) más diurético, por ejemplo, para un paciente de aproximadamente 75 kg de peso. En la presente invención, los ARBs preferidos son aquellos agentes que se han comercializado, como por ejemplo, valsarían y losarían . En la presente invención, los inhibidores de deacetilasa de histona (H DAC) son aquellos agentes que se desarrollan actualmente, por ejemplo, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fen¡l]-2E-2-propenamida o /\/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-met¡l-1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino]met¡l]fen¡l]-2E-2-propenamida. El diurético más preferido es hidroclorotiazida (HCTZ). Ha sido sorprendente el descubrimiento de que una combinación de (i) un ARB, (ii) un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC), y opcionalmente (iii) un diurético y en particular una combinación que comprende valsartan y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o /V-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o valsartan, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, y HCTZ alcanza un mayor efecto terapéutico que la administración de los agentes terapéuticos respectivos solos. Por lo tanto, la combinación de la presente invención es particularmente útil en casos en los que el uso de un ARB sólo no trata satisfactoriamente el respectivo trastorno. Ha sido sorprendente el descubrimiento de que una combinación de (i) un ARB, (ii) un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC), y opcionalmente (iii) un diurético mejora la función del ventrículo izquierdo, sin incrementar el requisito de oxígeno al miocardio. Además, tal combinación no actúa directamente para estimular la contractilidad cardíaca, o produce efectos secundarios les como cambios en la presión arterial y/o frecuencia cardíaca, los cuales encuentran asociados con una mayor mortalidad en pacientes con HF. También se ha descubierto sorprendentemente que una combinación de (i) un ARB, (¡i) un inhibidor de deacetilasa de histona (H DAC) , y opcionalmente (iii) un d iurético es particularmente seg uro (no tóxico) y útil para la admin istración a largo plazo, por ejemplo, menos efectos secundarios, buena absorbibilidad en el cuerpo después de la administración oral y de la acción perdurable. En particular, la administración combinada de una com binación de (i) un ARB, (¡i) un inhibidor de deaceti lasa de histona (HDAC) , y opcional mente (iii) un diurético da como resultado una respuesta significativa en un mayor porcentaje de pacientes tratados en com paración con la monoterapia, es decir, se tiene como resultado una m ayor tasa de respuesta de los pacientes al tratamiento, independientemente de la etiolog ía subyacente del padecimiento. Esto se encuentra de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes a tratar. La combinación también es útil en el tratamiento o prevención de insuficiencias card íacas tales como insuficiencias card íacas congestivas (agudas y crón icas) , disfunción ventricular izq uierda y cardiomiopatía hi pertrófica, miopatía card íaca diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, fibrilación auricular, taq uisistol ia auricular o remodelación vascular nociva . Una combinación física de un bloqueador de receptor. de Ang I I (por ejemplo, valsarían) y un inhibidor de HDAC que actúan en serie en puntos nodales estratég icos a lo largo de las trayectorias bioq uím icas que med ian la hipertrofia patológica actúan de manera sinerg ística y mejora o incl uso invierte la hipertrofia patológica e insuficiencia card íaca establecidas. Puede observarse también que una terapia de combinación demuestra ser benéfica en el tratamiento o y prevención de infarto de miocardio y sus secuelas. También es útil una combinación para tratar la aterosclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal, diabética y no diabética) , vasculopatía periférica, disfunción cognitiva y apoplej ía. Además, la mejora en la función endotelial con la terapia de combinación proporciona beneficios en enfermedades en las cuales la función endotelial normal es interrumpida tal como una insuficiencia cardíaca, angina de pecho y diabetes. Además, la combinación de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento o prevención de aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal, tal como nefropatía diabética, glomerulonefritís, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de nefropatía primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma y apoplej ía. El régimen de combinación reduce también sorprendentemente la tasa de progreso de daño card íaco, renal y cerebral en órganos terminales. Al proporcionar una mayor eficacia, seguridad y tolerabilidad, la combinación de fármacos indicada en esta invención tienen también el potencial de mejorar la adaptación del paciente, una mayor consideración en el tratamiento farmacológico de enfermedades cardiovasculares. El experto en la materia se encuentra totalmente capacitado para seleccionar un modelo de prueba relevante para comprobar la eficacia de una combinación de la presente invención antes y después de las indicaciones terapéuticas indicadas. Las ventajas de las presentes combinaciones se demuestran, por ejemplo, en un estudio clínico o en el procedimiento de prueba como se describe esencialmente a continuación. Muchos protocolos de estudio clínico adaptados para probar nuestras combinaciones son conocidas por el experto en la materia. A continuación se describen los ejemplos de modelos útiles para demostrar las ventajas no esperadas de nuestras nuevas combinaciones. Se llevan a cabo estudios representativos con una combinación de valsarían, un inhibidor de HDAC adecuado, y HCTZ aplicando las siguientes metodologías. 1 . Los modelos de ratón segmentados aórticos ascendentes o transversales se utilizan para determinar los efectos benéficos de la combinación de un inhibidor de HDAC y un ARB (por ejemplo, valsarían) en hipertrofia cardíaca patológica. Los métodos descritos por Tarnavski et al. (2004) u Ogita et al. (2004) se utilizan para este propósito. En resumen, los ratones macho C57BL/6 anestesiados (edad, 1 1 a 12 semanas) se someten al procedimiento quirúrgico de patrones aórticos ascendentes o transversales. Los ratones falsamente operados se someten a procedimientos quirúrgicos similares sin contracción de la aorta. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se miden no invasivamente en animales conscientes antes y periódicamente después de la cirug ía por el método de pletismografía utilizando un manguito en la cola. Bajo una ligera anestesia, se realiza la ecocardiografía de modo M guiada bidimensional. El porcentaje de reducción de fragmento ventricular izquierdo se calcula como [(LVDD - LVSD)/LVDD] * 1 00 (%) como describen Ogita et al. (2004). LVDD y LVSD indican respectivamente las dimensiones de cámara de extremo diastólico y de extremo sistólico ventricular izquierdo. La masa ventricular izquierda se calculó como 1 .055[(LVDD + PWTD + VSTD)3-(LVDD)3] (mg) , donde PWTD indica el grosor de la pared posterior diastólica, y VSTD indica el grosor del tabique ventricular diastólico. Después de las valoraciones anteriores, los animales se segregan aleatoriamente en grupos con patrones aórticos o falsamente operados. Al final de la operación con patrones aórticos, los animales son asignados al grupo de control (tratado con vehículo) o a los grupos de prueba (tratados con fármaco, individualmente o en combinación). Todos los grupos son seguidos por no menos de 4 semanas antes . de utilizarlos para análisis de datos. Los corazones se extirpan después de que los ratones han sido sometidos a la eutanasia con una inyección de sobredosis de un anestésico. Se determinan las relaciones de peso del corazón a peso corporal. Las secciones de los corazones se preparan como se describió con anterioridad por Tarnavski et al. (2004), se tiñen con hematoxilina-eosina y tricromo de Masson y se observan bajo un microscopio de luz. 2. Los efectos benéficos de la combinación de un inhibidor de HDAC y un ARB (por ejemplo, valsarían) en la hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca se determinan en un modelo murino de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. El infarto de miocardio se induce en ratones (edad, 1 1 -12 semanas) al ligar la arteria coronaria descendiente anterior izquierda (LAD) bajo anestesia como se describe en Tarnavaski et al. (2004). Los animales falsamente operados experimentan los mismos procedimientos experimentales pero sin la ligación coronaria. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se miden no invasivamente en animales conscientes antes y periódicamente después de la cirugía por el método de pletismografía utilizando un manguito en la cola. Bajo una ligera anestesia, se realiza la ecocardiografía de modo M guiada bidimensional. El porcentaje de reducción de fragmento LV se calcula como [(LVDD - LVSD)/LVDD] * 100 (%) como describen Ogita et al. (2004). LVDD y LVSD indican respectivamente las dimensiones de cámara de extremo diastólíco y de extremo sistólico ventricular izquierdo. La masa ventricular izquierda se calculó como 1 .055[(LVDD + PWTD + VSTD)3-(LVDD)3] (mg), donde PWTD indica el grosor de la pared posterior diastólica, y VSTD indica el grosor del tabique ventricular diastólíco. Se utiliza un método invasivo para la medición de la presión arterial antes del sacrificio del an imal. Se inserta un catéter Millar (1 .4 Francés) de micromanómetro en la arteria carótida derecha y se avanza hacía la cámara LV para medir la presión del LV. Después de las evaluaciones anteriores, los animales (ligados, falsamente operados) se segregan en grupos indicados y tratados con los compuestos de prueba (individualmente y en combinación) o vehículos correspondientes. Todos los grupos son seguidos por no menos de 14 días antes de utilizarlos para análisis de datos. Los corazones se extirpan después de que los ratones han sido sometidos a la eutanasia con una inyección de sobredosis de un anestésico. Se determinan las relaciones de peso del corazón a peso corporal. Las secciones transversales de los corazones se preparan como se describió con anterioridad por Tarnavski et al. (2004) , se tiñen con hematoxilina-eosina y tricromo de Masson y se observan bajo un microscopio de luz. 3. También se determinan los efectos benéficos de una combinación de un inhibidor de HDAC y un ARB (por ejemplo, valsartan) en la hipertrofia cardíaca inducida por taquicardia inducida en perros. Las técnicas descritas por Motte et al. (2003) con modificaciones leves se utilizan en estos estudios. En resumen, se avanza quirúrgicamente un alambre de marcapasos bipolar a través de la vena yugular derecha y se implanta en el ápice ventricular derecho de los perros mestizos anestesiados. Se inserta un generador de impulsos programable dentro de un receptáculo cervical subcuticular y se conecta al alambre del marcapasos. Los animales experimentan un protocolo de electroestimulación cardíaca con un incremento paso a paso de las frecuencias de estimulación descritas por Motte et al. (2003). La electroestimulación cardíaca inicia al activar el generador de impulsos a 1 80 latidos/min y continúa durante 1 semana, seguido de 200 latidos/min durante una segunda semana, 220 latidos/min durante una tercera semana y finalmente 240 latidos/min durante las últimas 2 semanas. Las investigaciones se realizan a l inicio del estudio (semana 0) y una vez a la semana en todo el periodo de electroestimulación cardíaca (es decir, de la semana 1 a la semana 5). El tercer día de la electroestimulación cardíaca, se administran los agentes de prueba (individualmente y en combinación) o placebo de equivalencia y continua bajo la misma dosis diaria hasta el final del estudio después de cinco semanas. Se monitorean el peso corporal, temperatura rectal, frecuencia cardíaca (HR - heart rate), frecuencia respiratoria (RR -frecuencia respiratoria (respiratory rate) y presión arterial. La ecocardiografía Doppler se realiza bajo un se realiza bajo un monitoreo continuo de ECG con una sonda de sector mecánico 3.5 a 5 MHz. Se determinan los diámetros de extremo diastólico y sistólico internos ventriculares izquierdos (LVIDd) y (LVI Ds) así como también, la pared libre ventricular izquierda sistólica y diastólica (LVFWs y LVFWd) y el grosor del septo interventricular (IVSs e IVSd). Una imagen del flujo aórtico se obtiene por Doppler pulsado. Los espectros de velocidad se utilizan para medir el periodo de preexpulsión (PEP - preejection period) y el tiempo de expulsión ventricular izquierda (LVET - left ventricular ejection time). A partir de estos datos, se calculan el volumen de extremo diastólico ventricular izquierdo (EDV - left ventricular end- diastolic) y volumen sistólico (ESV - end-systolic volume), fragmento de expulsión ventricular izquierdo (LVEF - left ventricular ejection fraction), y velocidad media de reducción de fibra circunferencial (MVCF - mean velocity of circumferential fiber shortening). Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita con anterioridad y no pretenden restringir el alcance de esta invención de ninguna manera.

Ejemplo de formulación 1: Cantidades de composición y lote para tabletas Diovan®.

Componentes COMPOSICIÓN POR UNIDAD f CANTIDAD POR LOTE1 (kg) (mg) Granulación 40mg 80mg 120mg 320mg 40mg 80mg 120mg 320mg Sustancia de 40.000 80.000 160.000 320.000 144.000 144.000 144.000 144.000 fármaco Diovan Celulosa 27.000 54.000 108.00 216.00 97.200 97.200 97.200 97.200 microcristalina (NF, Ph. Eur.) Avicel PH102 Crospovidona 7.500 15.000 30.000 60.000 27.000 27.000 27.000 27.000 (NF, Ph. Eur.) Sílice anhidro 0.750 1.500 3.000 6.000 2.700 2.700 2.700 2.700 coloidal (Ph. eur.)/ Dióxido de silicio coloidal (NF)/Aerosil 200 Componentes COMPOSICIÓN POR UNIDAD CANTIDAD POR LOTE1 (kg) (mg) Estearato de 1.500 3.000 6.000 12.000 5.400 5.400 5.400 5.400 Magnesio (NF, Ph. Eur.) Mezcla Estearato de 0.750 1.500 3.000 6.000 2.700 2.700 2.700 2.700 Magnesio (NF, Ph. Eur.) Recubrimiento DIOLACK 2.800 11.090 Gelb F32892 2 DIOLACK 6.000 12.420 Blassrot 3 F34899 DIOLACK 9.000 9.720" Hellbraun F33172 DIOLACK 16.000 8.640" Braun Agua 62.843 70.380 55.080 48.960 purificada Peso total de 80.300 161.00 319.00 636.00 289.080 289.800 287.100 286.200 tableta/lote 2Se elaboró un exceso del 10% de solución de recubrimiento para justificar la pérdida durante el recubrimiento. 3Se elaboró un exceso del 15% de solución de recubrimiento para justificar la pérdida durante el recubrimiento. Se elaboró un exceso del 20% de solución de recubrimiento para justificar la pérdida durante el recubrimiento.

Composición de Diolack DIOLACK H PMC PEG Dióxido Óxido Óxido de Óxido de Óxido USP/ 8000 de de hierro hierro de Ph. Eur USP/Ph titanio hierro (amarillo) (café) hierro (603) Eur. (blanco) (rojo) Ph. Fr./ mezcla (negro) USP/Ph. Ph. Fr./ N F/E172 de óxido E172/ Eur. NF/E172 /CFR/ de hierro CFR/ /CFR/ Cl/ rojo y Cl Cl/ 77492 negro 77499 77491 Gelb 80.00% 4.00% 13.48% 0.01 % 2.50% - 0.01 % F32892 Blassrot 80.00% 4.00% .15.50% 0.40% 0.10% - - F34899 Hellbraun 80.00% 4.00% 9.34% 0.25% 6.40% - 0.01 % F33172 Braun 80.00% 4.00% 14.00% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% F 1671 1 Una mezcla de la sustancia de fármaco Diovan, celulosa microcristalina , crospovidona , parte del sílice anhidro coloidal/dióxido de si licio coloidal/Aerosile 200, de óxido de silicio y estearato de magnesio se premezcla en un mezclador de difusión y después se filtra a través de un molino de filtro. La mezcla resultante se pre-mezcla nuevamente en un mezclador de difusión , se com pacta en un compactador de rodil lo y después se filtra a través de u n molino de filtro. A la mezcla resultante, el resto del sílice anhidro coloidal/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200 se añaden y la mezcla final se elabora en un mezclador de difusión. Toda la mezcla se comprime en una máquina de formación de tabletas g iratoria y las tabletas se recu bren con u na pel ícula util izando la composición apropiada de Diolack en un molde perforado.

Ejemplo de Formulación 2: Componentes COMPOSICIÓN COMPOSICIÓN COMPOSICIÓN POR UNIDAD POR UNIDAD POR UNIDAD (mg) (mg) (mg) Granulación Sustancia de 80.000 160.000 160.00 fármaco Diovan Sustancia de 12.500 12.500 25.00 fármaco Esidrex (micro) Celulosa micro- 31.500 75.500 63.00 cristalina (NF, Ph. Eur.)/Avicel PH 102 Crospovidona 20.000 40.000 40.00 (NF, Ph. Eur.) Sílice anhidro 1.500 3.00 3.00 coloidal (Ph. Eur.)/Dióxido de silico colidal (NF)/Aerosil 200 Estearato de 3.000 6.000 6.00 magnesio (NF, Ph. Eur.) r, Mezcla, Estearato de 1.500 3.000 3.00 magnesio (NF, Ph. Eur.) Composición de Opadry OPADRY HP C PEG Talco Dióxido Óxido Óxido de Óxido USP/ 4000 USP/Ph. de de hierro de Ph.Eur USP/Ph. Eur. titanio hierro (amarillo) hierro (603) Eur. USP/Ph. (rojo) Ph.Fr./ (negro) Eur. Ph.Fr./ NF/E172/ E172/ NF/E172 CFR/CI CFR/CI /CFR/ 77492 77499 Cl/ 77491 Opadry 71.4% 7.15% 7.15% 14.3% - - - Blanco OOF18296 * Opadry 71.4% 7.15% 7.15% 14.3% Rojo OOF15613 Opadry 71.4% 7.15% 7.15% - 14.3% - Rojo OOF15613 * Opadry 71.4% 7.15% 7.15% 14.3% Negro OOF17713 Una mezcla de la sustancia de fármaco Diovan, la sustancia de fármaco Esidrex (micro), celulosa microcristalina, crospovidona, sílice anhidro coloidal/Aerosile 200 y parte del estearato de magnesio se premezcla en un mezclador de difusión y después se filtra a través de un molino de filtro. La mezcla resultante se pre-mezcla nuevamente en un mezclador de difusión, se compacta en un compactador de rodillo y después se filtra a través de un molino de filtro. La mezcla final se elabora en u n mezclador de difusión bajo la adición de la parte remanente del estearato de magnesio, el cual se filtra a mano antes. Toda la mezcla se comprime en u na máquina de formación de tabletas giratoria y las tabletas se recubren con una película utiliza ndo la composición apropiada de Opadry en un molde perforado. Someter la combinación de valsarían y, por ejemplo, N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o W-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida a los modelos de prueba descritos con anterioridad en 1 a 3 podría demostrar la conveniencia y las ventajas en el tratamiento de, por ejemplo, insuficiencia card íaca.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende (i) un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Una combinación según la reivindicación 1, donde (i) el bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) se selecciona a partir del grupo que consiste en candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, olmesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsarían, E-4177, SC-52458, y ZD8731; y (ii) (i) un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) el inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) se selecciona a partir del grupo que consiste en MGCD-0103 MS27275, tacedinaíina y compuestos de la fórmula (I) donde R-i es H, halo, o Ci-C6 alquilo de cadena recta (especialmente metilo, etilo o n-propilo, cuyos sustitutos de metilo, etilo y n-propilo son sustituidos o no sustituidos por uno o más sustitutos descritos a continuación para los sustitutos de alquilo); R2 se selecciona a partir de H, C^-do alquilo, (preferentemente C<i-C6 alquilo, por ejemplo, metilo, etilo o -CH2CH2-OH); C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), -(CH2)nC(0)R6, (CH2)nOC(0)R6, aminoacilo, HON-C(0)-CH=C(R1)-aril-alquilo- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente, H, Ci-C6 alquilo, acilo o acilamino, o R3 y R4 junto con el carbono al cual se unen representan C=0, C=S, o C=NR8, o R2 junto con el nitrógeno al cual se une y R3 junto con el carbono al cual se une pueden formar un C4-C9 heterocicloalquilo, un heteroarilo, un poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, o un anillo de poliheterociclo mixto de arilo y no arilo; R5 se selecciona a partir de H, d-C6 alquilo, C4-Cg cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos mixtos de arilo y no arilo, poliheteroarilo, poliheterociclos no aromáticos, y poliheterociclos mixtos de arilo y no arilo; n, ni, n2 y n3 son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de 0-6, donde es 1-6, cada átomo de carbono puede sustituirse opcionalmente e independientemente con R3 y/o R4; X y Y son ¡guales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, halo, C^-C4 alquilo, tal como CH3 y CF3, N0.2L C(0)Ri, OR9, SR9, CN y NR10R ; R6 se selecciona a partir de H, d-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo, 2-feniletenilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), OR12 y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15, SR15, S(0)R16, S02Ri7,

R8 se selecciona a partir de H, OR15, NR13R1 , C^-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); R9 se selecciona a partir de C1-C4 alquilo, por ejemplo, CH3 y CF3, C(0)-alquilo, por ejemplo, C(0)CH3 y C(0)CF3; R10 y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, C1-C4 alquilo y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, d-Ce alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilalquilo, arilo, policiclo mixto de arilo y no arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo); R13 y i son iguales y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, d-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4- C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), aminoacilo, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual se unen son C4-C9 heterocicloalquilo, heteroarilo, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático o poliheterociclo mixto de arilo y no arilo; R15 se selecciona a partir de H, C,-C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH2)mZRi2; R16 se selecciona a partir de Ci-C6 alquilo, C -C9 cicloalquilo, C4-C9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, poliheteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de C -C6 alquilo, C4-C9 cicloalquilo, C -C9 heterocicloalquilo, arilo, policiclos aromáticos, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroarilo y NR13R14; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Una combinación según la reivindicación 1 o 2, donde (i) el bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) es valsartan, y (ii) el inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) es N-hidroxi-3-[4-[(2- hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o /V-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida.

4. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el valsartan se encuentra contenido en una cantidad desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 640 mg.

5. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el valsarían se encuentra contenido en una cantidad desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 320 mg .

6. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además (¡ii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una combinación según la reivindicación 6, donde (iii) el diurético que es hidroclorotiazida.

8. Una combinación según la reivindicación 6 o 7, donde la hidroclorotiazida se encuentra contenida en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 200 mg .

9. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde la hidroclorotiazida se encuentra contenida en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 25 mg .

10. Un equipo de partes que comprende la combinación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii). 1 1 . Un método de tratamiento o y/o prevención de trastornos cardiovasculares que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un mam ífero con necesidad de tal tratamiento. 1 2. Un método según la reivindicación 1 1 , donde el trastorno cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca tal como insuficiencia cardíaca congestiva (aguda y crónica), hipertrofia cardíaca patológica, disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias ventricular y supraventricular, fibrilación auricular, taquisistolia auricular, remodelación vascular nociva, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, padecimientos de insuficiencia renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de nefropatía primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma y apoplejía, hipertrofia ventricular derecha, por ejemplo, asociada con hipertensión pulmonar, fibrosis cardíaca, enfermedad cardiovascular relacionada con la presión arterial, daño a los órganos terminales, incluyendo los ríñones, sistemas neural y de vasculatura, por ejemplo, nefropatía, vasculopatía, neuropatía y enfermedades de los vasos coronarios. 13. Un método según la reivindicación 11 o 12, donde el trastorno cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en insuficiencia cardíaca tal como insuficiencia cardíaca congestiva (aguda y crónica) e hipertrofia cardíaca patológica. 14. Un paquete comercial que comprende (i) una composición farmacéutica de un bloqueador de receptor de angiotensina (ARB), (ii) una composición farmacéutica de inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC), y (iii) opcionalmente una composición farmacéutica de un diurético en forma de dos o tres unidades separadas de los componentes (i) a (iii), junto con instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial del mismo para el tratamiento o prevención de un padecimiento o enfermedad seleccionado a partir del grupo que consiste hipertensión, insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva (aguda y crónica), hipertrofia cardíaca patológica, disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía card íaca diabética, arritmias ventricular y supraventricular, fibrilación auricular, taquisistolia auricular, remodelación vascular nociva, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, padecimientos de insuficiencia renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de nefropatía primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma y apoplej ía, hipertrofia ventricular derecha, por ejemplo, asociada con hipertensión pulmonar, fibrosís cardíaca, enfermedad cardiovascular relacionada con la presión arterial, daño a los órganos terminales, incluyendo los ríñones, sistemas neural y de vasculatura, por ejemplo, nefropatía, vasculopatía, neuropatía y enfermedades de los vasos coronarios. 15. Un paquete comercial según la reivindicación 14, donde (i) el bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) es valsarían; (ii) el inhibidor de deacetilasa de histona (HDAC) es N-hidrox¡-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; y (iii) el diurético opcional es hidroclorotiazida. 16. Un paquete comercial según la reivindicación 14 o 15, donde el bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) (i) y el diurético (iii) se encuentran presentes en forma de Co-DIOVAN® o donde el bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) (i) se encuentra presente en forma de Diovan®. 17. El uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un equipo de partes según la reivindicación 11, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o y/o prevención de trastornos cardiovasculares. 18. El uso según la reivindicación 17 donde el trastorno cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca tal como insuficiencia cardíaca congestiva (aguda y crónica), hipertrofia cardíaca patológica, disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias ventricular y supraventricular, fibrilación auricular, taquisistolia auricular, remodelación vascular nociva, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, padecimientos de insuficiencia renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de nefropatía primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, la administración de otros trastornos vasculares, tales como migraña, vasculopatía periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma y apoplejía, hipertrofia ventricular derecha, por ejemplo, asociada con hipertensión pulmonar, fibrosis cardíaca, enfermedad cardiovascular relacionada con la presión arterial, daño a los órganos terminales, incluyendo los ríñones, sistemas neural y de vasculatura, por ejemplo, nefropatía, vasculopatía, neuropatía y enfermedades de los vasos coronarios. 19. Un método según la reivindicación 17 o 18, donde el trastorno cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en insuficiencia cardiaca tal como insuficiencia cardiaca congestiva (aguda y crónica) e hipertrofia cardiaca patológica. RES U M EN La presente invención se refiere a una combinación de compuestos orgánicos, una composición farmacéutica y un equipo de partes que com prenden la combinación de compuestos orgánicos y a un método de tratamiento o prevención de algunos padecimientos o enfermedades.