JP2007534724A - アンギオテンシンｉｉアンタゴニスト活性を有する新規ピロール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１はＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨから独立して選ばれる基；Ｒ_２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基；Ｒ_３は水素またはＣｌおよびＢｒから選ばれるハロゲン基；Ｒ_４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_５アルキル基である］で示される化合物およびそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩を提供する。本発明化合物は、効力ある選択的ＡＩＩアンタゴニスト活性を示し、かつＡＩＩの高合成またはＡＴ_１レセプタの過剰発現が一次病的役割を演じるような障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、腎虚血、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、緑内障および糖尿病網膜症の処置に有用である。

Description

本発明は、効力ある選択的アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を示す新規ピロール誘導体に関する。

本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるピロール誘導体およびそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩を提供する。

［式中、Ｒ_１は−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨから独立して選ばれる基；
Ｒ_２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基；
Ｒ_３は水素またはＣlおよびＢrから選ばれるハロゲン基；
Ｒ_４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_５アルキル基である］

本発明の化合物は、標的細胞の表面のその特定（特異的）ＡＴ_１型レセプタと相互作用することにより、効力あるアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）レセプタアンタゴニストであることが証明されている。ＡＴ_１レセプタは、動脈血圧のコントロールの中心役割を果たすが、主に副腎皮質や腎臓で、より最近では、血小板の表面でも同定されている。ＡＩＩとＡＴ_１レセプタの結合は、血管収縮、アルドステロン分泌の増加、血小板凝集および動脈血圧の増加をひき起こす。すなわち、ＡＩＩは動脈高血圧症や心臓血管障害をひき起こす主な病因ファクターの１つと考えられている。

動脈血圧や腎機能のコントロールにおけるＡＩＩの重大さを仮定して、現在まで、極めて多くの種々の非ペプチドＡＩＩレセプタ阻害薬が合成されている。これらＡＴ_１アンタゴニストの原型は、その化学構造にビフェニルテトラゾール（ＢＰＴ）基の存在を特徴とするイミダゾール誘導体の、ロサルタン（losartan）である。この薬物は、動脈高血圧症の処置に使用されている。他の化合物、一般に複素環式誘導体、たとえばエプロサルタン（eprosartan）、カンデサルタン（candesartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびバルサルタン（valsartan）が後に治療用途に加わった。最後の化合物は、アミノ酸誘導体であるが、なおその構造にＢＰＴ基を有している。

上述のもの以外に、多くの他のＡＴ_１アンタゴニストが前臨床試験、続いてヒト薬理学的試験に付されている［たとえば研究論文として： P. K. Chakravarty の Exp. Opin. Ther. Patents （１９９６），５（５），４３１−４５８（Ashley Pub.），“抗高血圧剤”； R. R. Wexler らの J. Med. Chem. （１９９６），３９（３），６２５−６５６，“非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト，次世代の抗高血圧療法”； D. J. Dzielak の Exp. Opin. Invest. Drugs （１９９８），７（５），７４１−７５１（Ashley Pub.），“アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニストの比較薬学”参照］。

ＡＴ_１アンタゴニスト化合物の合成に用いる他の複素環式構造の中で、本発明が提供する化合物の場合に記載のピロールは既に、他の人によって使用されている。しかしながら、Carini らが合成した誘導体［ヨーロッパ特許ＥＰ０３２３８４１（１９９３）］は、以下の説明から証明されるように、本明細書に記載のものとは実質的に相違し、またその示される活性レベルはほとんど価値がなかった。

本発明の目的は、ＡＩＩの高合成またはＡＴ_１レセプタの過剰発現が一次病的役割を演じるような障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、腎虚血、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、緑内障および糖尿病網膜症の処置に対し、効力ある選択的ＡＩＩアンタゴニスト活性を示す治療用途用の新規薬物を提供することである。

本発明が提供する化合物の投与剤形は、通常の方法に従って、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、パッチなどで作成でき、かつ経口投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、眼投与で、または治療効果を達成する他の適当な方法、たとえば時間経過の活性物質の制御放出を可能ならしめる長期作用を持つ経口用途用の固形製剤などで投与しうる。

活性成分は通常、患者に対して、投与１回当り０．１２５〜５mg／kg体重にわたる基準用量で投与される。非経口および眼ルートによる投与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩あるいは他の非毒性および医薬的に許容しうる塩の使用が好ましい。

使用しうる不活性成分は、賦形剤、結合剤、フレーバー、崩壊剤、経皮および経粘膜吸収促進剤、着色剤、湿潤剤等として製薬技法で普通に用いられている物質であり、そして、眼投与の場合、医薬的に許容しうる保存剤も使用しうる。

本発明が提供するピロール誘導体の製造法は、以下の操作を包含する一連の反応から成る：
ａ）ピロール誘導体１ｅ（下記反応式１参照）の製造で、適当なＲ_４トリメチルシリルアルキン（ここで、Ｒ_４は前記と同意義である）をＡlＣl_３の存在下、Ｒ_２アシルクロリド（ここで、Ｒ_２は前記と同意義である）と反応させて（工程１）、対応するケトアルキン１ａを得、これを窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニドで処理して（工程２）、対応するＣＮ付加誘導体１ｂを得、これをＬiＡlＨ_４で還元して（工程３）、対応するアミン１ｃを得た後、これを不活性溶媒、たとえばアセトニトリル中で還流しながらＰdＣl_２で処理して（工程４）、対応するピロール誘導体１ｄを得、これを最後に Vilsmeier ホルミル化［Ber. （１９２７），６０，１１９］に付して（工程５）、対応する適当に置換した２−ピロールアルデヒド１ｅを得る。

反応式１：

Ｒ_１＝ＣＨＯ、Ｒ_２＝Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｃ_３−Ｃ_５アルキル

実験条件：（ａ）ＡlＣl_３；（ｂ）Ｍe_３ＳiＣＮ，Ｅt_２ＡlＣl；（ｃ）ＬiＡlＨ_４；（ｄ）ＰdＣl_２，ＭeＣＮ，還流；（ｅ）ＤＭＦ，ＰＯＣl_３，１,２−ＤＣＥ、次いでＡcＯＮa／Ｈ_２Ｏ
注）（ａ）〜（ｄ）については、Tetr. Lett. １９８１，４２７７を参照。Ｒ_４＝ペンチルまたはイソペンチル、トリメチルシリルアルキンは商業上入手できず、公知の文献：Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９５８，５２９８に従って対応アルキンから製造する。

ｂ）一般式（Ｉ）の（ＢＰＴ）−ピロール誘導体（下記反応式２参照）の製造で、２−ピロールアルデヒド１ｅ（反応式１の工程５）を窒素雰囲気下、ＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（ＢＰＴ−Ｂr）と反応させて（工程６）、対応する誘導体２ａを得、これを緩酸加水分解で式（Ｉ）（ここで、Ｒ_２およびＲ_４は前記と同意義であるが、Ｒ_１はホルミルおよびＲ_３は水素である）の対応するピロール誘導体に変換する（工程７）。

反応式２：

実験条件：（ａ）ＮaＨ，室温；（ｂ）ＨＣl，ＭeＯＨ；（ｃ）ＮaＢＨ_４；（ｄ）ＬiＡlＨ_４；（ｅ）Ｈ_２Ｏ_２／Ｈ_２Ｏ
注）ビフェニル（ＢＴ−Ｂr）は、文献： Carini のD. J. J. Med. Chem. １９９１，３４，２５２５に従って製造する。

このように得られる一般式（Ｉ）の２−ホルミルピロール誘導体は、Ｈ_２Ｏ_２による処理またはメタノール中還流条件下のＮaＢＨ_４による還元処理でそれぞれ、対応するカルボン酸またはアルコールに変換することができる（反応式２の工程８）。比較目的として、対応するメチル誘導体（Ｒ_１＝ＣＨ_３）は、ＬiＡlＨ_４による還元でも合成される（反応式２の工程８）。

Ｒ_１がＣＨＯ；Ｒ_２がＨ；Ｒ_３がＨ、ＢrまたはＣl；Ｒ_４がＣ_３−Ｃ_５アルキルである一般式（Ｉ）の２−ホルミルピロール誘導体は、下記反応式３により製造される。すなわち、ピロールをＰＯＣl_３の存在下、適当なＮ,Ｎ−ジメチルアシルアミド（ＤＭＰ）と反応させた後、酢酸ナトリウムで加水分解を行って、対応する２−アシルピロールを得、次いでヒドラジンおよびカリによる還元で［Huang Minlon の J. A. C. S. １９４６，６８，２４８７に従って］、対応する２−アルキルピロール３ａに変換し（工程１，２）、上記反応式１に見られるホルミル化を行って、対応するホルミル誘導体３ｂを得（工程３）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して、対応するブロモ誘導体３ｃ（工程４ｄ）を得るか、またはピロリジンおよびＨＣlＯ_４による処理の後塩化スルフリルによる塩素化で［Sonnet P. E. の J. O. C. １９７１，３６，１００５］、対応するクロロ誘導体３ｃ（工程４ｅ，ｆ）を得る。

反応式３：

実験条件：（ａ）ＰＯＣl_３，ＤＭＰ，ＡcＯＮa；（ｂ）Ｎ_２Ｈ_４，ＫＯＨ；（ｃ）ＰＯＣl_３，ＤＭＦ，ＡcＯＮa；（ｄ）ＮＢＳ；（ｅ）ピロリジン；（ｆ）ＳＯ_２Ｃl_２

最後に、ホルミル誘導体３ｃを反応式２（工程６）の記載に準じＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルで処理して、式（Ｉ）の最終化合物に変換する。比較目的として、２,５−ジメチル−１−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール化合物（化合物１４）はまた、下記反応式４に示されるように合成される。

反応式４：化合物１４の製造

実験条件：（ａ）ＣＦ_３ＣＯＮＨ_２，ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＫＯＨ（水性）、次いで４Ｎ−ＨＣｌ；（ｃ）アセトニルアセトン，ＡｃＯＨ，還流

次に実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明する。
実施例１
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（１）（下記表１の化合物１）の製造
反応式１：
工程１．２−メチル−５−デシン−４−オン（１ａ）
６５ｍＬのＣＣｌ_４中の２１．６ｇのＡｌＣｌ_３（０．１６２モル）を２℃に冷却し、３０ｍＬのＣＣｌ_４中の１９．７ｍＬのイソバレロイルクロリド（０．１６２モル）を滴下する。次いで、３０ｍＬのＣＣｌ_４中の２５ｇのトリメチルシリルヘキシン（０．１６２モル）を滴下する。混合物を２℃で１ｈおよび周囲温度で２４ｈ攪拌する。これを３７％ＨＣｌ／氷（１：３）２００ｍＬに注ぎ、１ｈ攪拌し、各相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。２７ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_１１Ｈ_１８Ｏ（ｍ．ｗ．１６６．２７）。収率定量。ＩＲ（フィルム）２９５６、２２０９、１６７０ｃｍ^−１。

工程２．４−シアノ−２−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−５−デシン（１ｂ）
２７ｇの（１ａ）（０．１６２モル）と２３．８ｍＬのトリメチルシリルシアニド（０．１７８モル）を、窒素雰囲気下で混合する。１．８ｍＬのＥｔ_２ＡｌＣｌ（トルエン中２５％溶液、３．２４ミリモル）を滴下し、混合物を６ｈ攪拌する。過剰のトリメチルシリルシアニドを蒸発する。４３ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_１５Ｈ_２７ＮＯＳｉ（ｍ．ｗ．２６５．４７）。収率定量。ＩＲ（フィルム）２９５９、２２３７、１６１０ｃｍ^−１。

工程３．２−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−オクチン−１−イルアミン（１ｃ）
窒素雰囲気下、２５０ｍＬの無水ジエチルエーテルに、６．３ｇのＬｉＡｌＨ_４（０．１６７モル）を懸濁し、温度を０℃に下げる。７５ｍＬの無水ジエチルエーテル中の４３ｇの（１ｂ）（０．１６２モル）を滴下し、混合物を２０ｈ攪拌する。ＬｉＡｌＨ_４を水および３０％ＮａＯＨで加水分解し、各相を分離する。水性相をジエチルエーテルで繰返し抽出し、有機相を１Ｎ−ＨＣｌで抽出し、水性相を３０％ＮａＯＨでアルカリ化し、ジエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。２０．８ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_１２Ｈ_２３ＮＯ（ｍ．ｗ．１９７．３２）。収率６５％。

工程４．４−ｎ−ブチル−３−［３−（２−メチル）プロピル］ピロール（１ｄ）
窒素雰囲気下、２０．８ｇの（１ｃ）（０．１０５モル）を３００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１８６ｍｇのＰｄＣｌ_２（１．０５ミリモル）を加え、混合物を１５ｈ加熱還流する。溶媒を蒸発し、粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。８．３ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ（ｍ．ｗ．１７９．３０）。収率４４％。ＩＲ（フィルム）３３８１、２９２６、１６６０ｃｍ^−１。

工程５．４−ｎ−ブチル−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（１ｅ）
３．９ｍＬのＤＭＦ（０．０５１モル）を０〜５℃に冷却し、４．７ｍＬのＰＯＣｌ_３（０．０５１モル）をゆっくりと滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで２７ｍＬの１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）で希釈し、０℃に冷却する。４０ｍＬの１，２−ＤＣＥ中の８．３ｇの（１ｄ）（０．０４６モル）を滴下し、混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷却せしめ、４２ｍＬの水中の酢酸ナトリウム（２１．３ｇ、０．２５９モル）の溶液で希釈し、次いでさらに３０分間加熱還流する。各相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。７．２ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ（ｍ．ｗ．２０７．２９）。収率７６％。ＩＲ（フィルム）３２５２、２９５５、１６３１ｃｍ^−１。

反応式２：
工程６．５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
窒素雰囲気下、１．７ｇのＮａＨ（０．０４３モル）を２５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、７．２ｇのピロールアルデヒド（０．０３６モル）を少量づつ加える。３ｈ後、２１．９ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３６モル）を少量づつ加え、混合物を周囲温度で４８ｈ静置する。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。２０．５ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_４６Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ（ｍ．ｗ．６８７．０９）。収率８３％。

工程７．５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（化合物１）
２０．５ｇの化合物２ａ（０．０３０モル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：５０）５１０ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、３７．５ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ／水（０．１５０モル）を滴下する。混合物を０℃で１ｈおよび周囲温度で２ｈ静置する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、溶媒を蒸発する。混合物をクエン酸でｐＨ４に酸性化し、生成物を濾別し、水洗して中性とする。乾燥を真空オーブン中５０℃で行なう。生成物：６．６ｇ、化学式：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ（ｍ．ｗ．４４１．５８）。収率５０％。

同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物５）
５−ｎ−ブチル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物６）
５−ｎ−ペンチル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物８）
５−［（３−メチル）ブチル］−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物９）
同様な方法を用いて、５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２，２−ジメチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒドおよび５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［４−（２−メチル）ブチル］−２−ピロールアルデヒドを製造しうる。

実施例２
反応式３：
工程１．２−ｎ−プロピオニルピロール
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（０．９０９モル）を０〜５℃に冷却し、８３．４ｍＬのＰＯＣｌ_３（０．９０９モル）をゆっくりと滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）で希釈し、０℃に冷却する。１００ｍＬの１，２−ＤＣＥ中の５７．４ｍＬのピロール（０．８２７モル）を滴下し、混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷却せしめ、８００ｍＬの水中の酢酸ナトリウム（３８０ｇ、４．６３モル）の溶液で希釈し、次いでさらに３０分間加熱還流する。各相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を真空蒸留（３．５ｍバール、１１０〜１１７℃）で精製する。１００ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_７Ｈ_９ＮＯ（ｍ．ｗ．１２３．１５）。収率９８％。

工程２．２−ｎ−プロピルピロール（３ａ）
１１６ｇのＫＯＨ（２．０７モル）を７００ｍＬのジエチレングリコールに懸濁し、７５ｇの２−プロピオニルピロール（０．６０９モル）および８６ｍＬのヒドラジン水和物（１．７７モル）を加える。混合物をDean−Stark装置で加熱還流する。各相を分離し、上部相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。４０ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_７Ｈ_１１Ｎ（ｍ．ｗ１０９．１７）。収率６０％。

工程３．５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（３ｂ）
この化合物は、実施例１の反応式１／工程５と同じ手順を用いて製造する。４ｇの（２ａ）（０．０３６モル）、３．７ｍＬのＰＯＣｌ_３（０．０４０モル）および３．１ｍＬのＤＭＦ（０．０４０モル）から３．９ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_８Ｈ_１１ＮＯ（ｍ．ｗ．１２５．００）。収率７８％。

反応式２：
工程６．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。３．９ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３１モル）および１５ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３１モル）から１５ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_４１Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ（ｍ．ｗ．６１３．７６）。収率７８％。

工程７．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物２）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１５ｇの５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０２４モル）および３０ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．１２０モル）から６．３ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ（ｍ．ｗ．３７１．４４）。収率７１％。
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物７）

実施例３
反応式３：
工程４．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド
１５ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．１１モル）を窒素雰囲気下、６００ｍＬのＣＣｌ_４に溶解する。２３ｇのＮＢＳ（０．１３モル）を加え、混合物を５０℃に６ｈ加熱する。スクシンイミドを濾去し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。１４ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯ（ｍ．ｗ．２１６．０８）。収率６０％。

反応式２：
工程６．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。４．３ｇの４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０２０モル）および１１ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０２０モル）から１０ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_４１Ｈ_３４ＢｒＮ_５Ｏ（ｍ．ｗ．６９２．６６）。収率７５％。

工程７．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物３）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１０ｇの４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０１５モル）および１９ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．０７５モル）から３．５ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ_２２Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ（ｍ．ｗ．４５０．３４）。収率５２％。

実施例４
反応式３：
工程４．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド
Dean−Stark装置にて、３．２５ｇのピロリジン（０．０３９モル）および５．５１ｇの７０％ＨＣｌＯ_４をベンゼン／酢酸エチル（１：１）２８ｍＬ中で、水が完全に除去されるまで（約３ｈ）加熱還流する。５．４ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３９モル）を加え、混合物を再度Dean−Stark装置にて加熱還流する（１ｈ）。

溶媒を蒸発し、得られる１１ｇの油状物（０．０３９モル）を８０ｍＬの１，２−ＤＣＥに溶解し、混合物を５℃に冷却する。１０ｍＬの１，２−ＤＣＥに溶解した５．２ｇの塩化スルフリル（０．０３９モル）をゆっくりと滴下し、混合物を５℃で１ｈおよび周囲温度で２４ｈ静置する。溶媒を蒸発し、残渣をジエチルエーテルに再溶解する。洗浄を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、１Ｎ−ＨＣｌ、水で繰返し行ない、混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。５．２ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_８Ｈ_１０ＣｌＮＯ（ｍ．ｗ．１７１．６２）。収率７８％。

反応式２：
工程６．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。５．２ｇの４−クロロ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３０モル）および１６．９ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３０モル）から１２ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ_４１Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ（ｍ．ｗ．６４８．２１）。収率６０％。

工程７．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物４）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１２ｇの４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０１９モル）および２４ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．０９５モル）から５．０ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ_２２Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ（ｍ．ｗ．４０５．８９）。収率６５％。

実施例５
反応式２：
工程８．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１０）
１００ｍｇの化合物２（０．２６９ミリモル）を５０ｍＬの０．１Ｎ−ＮａＯＨに溶解し、１５８ｍＬの３５％Ｈ_２Ｏ_２（１．６ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１８ｈ静置する。混合物を０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２に調製する。固体を濾別し、水洗する。乾燥を真空オーブンにて４０℃で行なう。生成物：５４ｍｇ、化学式：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２（ｍ．ｗ．３８７．４３）。収率５２％。
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１１）
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１２）

実施例６
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルビノール（化合物１３）
反応式２（工程８）：
４００ｍｇの化合物２（１．０７ミリモル）を、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４０４ｍｇのＮａＢＨ_４（１０．７ミリモル）を加える。混合物を２ｈ加熱還流し、溶媒を蒸発し、混合物を２Ｎクエン酸でｐＨ６に調整し、酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。生成物：２５０ｍｇ、Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ（ｍ．ｗ．３７３．４６）、収率６３％。

実施例７
工程８．２−メチル−５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール（化合物１５）
反応式（工程８）：
窒素雰囲気下、０．２７ｇのＬｉＡｌＨ_４（７．２ミリモル）を１００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁する。１ｇの（５）（２．４ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４ｈ静置する。ＬｉＡｌＨ_４を水および３０％ＮａＯＨで加水分解し、各相を分離する。水性相をジエチルエーテルで繰返し抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。生成物：８００ｍｇ、Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_５（ｍ．ｗ．３９９．５４）、収率８３％。

実施例８
反応式４：
工程１．４’−アミノメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル（４ａ）
１０ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０１８モル）、２．０３ｇのトリフルオロアセトアミド（０．０１８モル）、２．４ｇのカリウムｔ−ブチレート（０．０２２モル）、０．５ｇの１８−crown−６（１．８ミリモル）を、ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１）８０ｍＬ中で混合し、周囲温度で９６ｈ静置する。固体を濾去し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルで再溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。９．６ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_３５Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ（ｍ．ｗ．５８９．６２）。収率９０％。

得られるアミド９．６ｇ（０．０１６モル）を、５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、９．４ｍＬの２０％水性ＫＯＨを加える。混合物を５５℃に５ｈ加熱し、４Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、周囲温度で一夜静置する。溶媒を蒸発し、混合物を３０％ＮａＯＨでｐＨ５〜６に調整し、濾過し、少量の水で洗い、真空オーブンにて５０℃で乾燥する。２．８ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ_１４Ｈ_１４ＣｌＮ_５（ｍ．ｗ．２８７．７５）。収率６０％。

工程２．２，５−ジメチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール（化合物１４）
５０ｍＬの無水エタノール中の２．８ｇの（４ａ）（９．７ミリモル）、１．１ｇのアセトニルアセトン（９．７ミリモル）および０．５ｍＬの氷ＡｃＯＨを、窒素雰囲気下で混合する。混合物を６ｈ加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣をクロロホルムおよび水で再溶解し、有機相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発する。生成物：１．７ｇ、化学式：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_５（ｍ．ｗ．３２９．４１）、収率５４％。

このようにして得た化合物の幾つかを、それらを同定する物理化学性質と共に下記表１に示すが、これによって、本発明の精神および技術的範囲が制限されることは決してない。

表１：式（Ｉ）の化合物

注：
ａ）ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝９：１；ｂ）酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１；ｃ）ｉ−ＡｍＯＨ／アセトン／水＝５：２：１；ｄ）ＤＭＳＯ−ｄ_６；ｅ）ベンジルメチレンとビフェニル芳香族のシグナルは、全ての化合物において同一であると考えてよい：ｐｐｍ５．６（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．６（ｍ，４Ｈ）。ｆ）非晶質固体

薬理学的活性の説明：
本発明が提供する化合物に関するＡＴ_１レセプタでのアンタゴニスト活性は、ラット肝臓膜に対する特定ＡＩＩアゴニストの結合を阻害する能力として評価する。Ｒ．Ｓ．Ｌ．ChangらのＪＰＥＴ（１９９２），２６２，１３３−３８およびＭ．Ｊ．Robertson らのＢｒ．Ｊ．Pharmacol．（１９９２），１０７，１１７３−１１８０に記載の方法を、少し改変して使用する。放射性配位子［^１２５Ｉ］−Ｓａｒ_１，Ｉｌｅ^８−アンギオテンシンＩＩの使用濃度は、２５ｐＭで、膜含量は約２５μｇのたん白質／サンプルのたん白質濃度に相当し；インキューベーション時間は、２５℃で１８０分である。

結合物質と遊離物質の分離は、ＧＦＢミリポア（Millipore）ガラス繊維フィルターでの急速濾過で実施する。１μＭのＡＩＩの存在下、総結合の約５〜１０％に達する非特異的結合を測定する。このようにして得られる結果は、下記表２に示され、該表２に本発明が提供しかつ既に表１で例示した幾つかの化合物について、ＩＣ_５０、すなわち、ＡＴ_１レセプタから［^１２５Ｉ］−Ｓａｒ^１，Ｉｌｅ^８−アンギオテンシンＩＩ配位子の５０％を置換しうるアンタゴニストの濃度（ナノモル）を記載する。

表２：ラット肝臓膜における［^１２５Ｉ］−Ｓａｒ^１，Ｉｌｅ^８−アンギオテンシンＩＩ結合の阻害（ＡＴ_１レセプタ亜類型）

表２に示すデータから、本発明が提供する幾つかの化合物は、効力あるＡＩＩレセプタ・アンタゴニストであることが明らかである。一連の化合物の中で最も効力ある化合物，化合物１の効力は実際に、予め選定した対照化合物、すなわち、治療に既に使用されている幾つかのＡＩＩアンタゴニストに比し、ほんのわずかに低い。

また興味のある点は、化合物１が引用特許，ＥＰ−０３２３８４１で例として記載のＢＰＴ−ピロール誘導体と比べその効力が２００倍以上である（化合物１の８．９ｎＭに対し、ＥＰ０３２３８４１の８１頁，表５に記載の化合物２７７の１．６μＭ）ことに注目され；事実、このピロールシリーズで本当に効力ある化合物（すなわち、少なくともマイクロモル未満活性を持つ化合物）を得るためには、Ｒ_２に特異的立体内部特色（specific steric bulk features）を持つアルキル基、たとえば化合物１におけるイソブチル基あるいは化合物６におけるイソプロピル基を導入し、Ｒ_４にはまさにメチルの代わりにＣ_３−Ｃ_５アルキルを導入することが必要である。

本発明が提供する化合物の治療潜在性をいっそう良好に評価するため、インビトロでＡＩＩ結合の阻害に最も効力のあることがわかっている化合物の幾つか、たとえば化合物１および６を、１８０ｍｍＨｇ以上の平均基礎動脈血圧を有する突発性高血圧ラット（ＳＨＲ）または腎高血圧ラット（ＲＨＲ）（腎動脈の部分閉塞が、術後３−４週約２００ｍｍＨｇで安定する動脈血圧の進行性増加をひき起こすラット）のいずれかで、インビボ評価に付す。

使用する対照薬物は、このクラスで最も広く治療使用されているものの幾つか、たとえば losartan、valsartan および eprosartanである。化合物は、ナトリウム塩として生理的溶液に５ｍＬ／ｋｇの容量で溶解せしめ、ＥＤ_１５、すなわち、投与の０−１２０分の期間内に平均基礎収縮期圧の１５％減少をひき起こすｍｇ／ｋｇ単位の用量を算定できるように、５〜２０ｍｇ／ｋｇ範囲での種々の用量で腹腔内に投与する（Ｉ．Ｐ．）。
このようにして得られる値は、下記表３に示され、該表３に検査中の各生成物について、考慮中の時間間隔で１５ｍｇ／ｋｇの用量による血圧にもたらされる最大効果も示される。

表３：治療使用中の幾つかのＡＩＩアンタゴニストと比較して、本発明が提供する定めた化合物のＩ．Ｐ．投与によってひき起こされる、ＳＨＲおよびＲＨＲラットにおける収縮期動脈血圧の減少

＊）算定不可：全用量での効果＜１０％

表３に示すデータから、インビボ試験に付した本発明が提供する化合物は、ＳＨＲおよびＲＨＲラットの両方で、効力ある抗高血圧作用を示すことが明らかである。
たとえば、化合物１は、考慮した全てのパラメーターにわたり、対照化合物のlosartanや valsartan より活性であることが判明するが、eprosartan は、インビトロではより活性であるのに、インビボ活性をほんのわずかしか示さない。

本発明が提供する化合物の化学構造は、重要でかつ有利な特色、すなわち、高レベルの吸収性および代謝安定性を付与する。このことは、本発明が提供する化合物１および６の透過度を valsartan や eprosartan に対して、ＴＣ−７細胞の単層，Caco−２細胞系のサブクローンについて実験することにより［Ｍ．Ｃ．Gres らの Pharm．Res．１５（１９９８），７２６−７３３頁］、得られるインビトロ生物学的利用能データによって確認される。

たとえばＡ→Ｂ透過度を評価、すなわち、調査中の化合物の見掛透過度係数（Papp）を頂点から基底横方向にて、濃度５０μＭ、インキューベーション時間６０分で試験する。Ｂ→Ａ透過度は反対に、すなわち、基底横から頂点方向にて、インキューベーション時間４０分で評価する。得られる結果を、下記表４に示す。

表４：ＴＣ７細胞単層における平均透過度（１０^−６ｃｍ／ｓ）

表４に示すデータから、本発明が提供する調査化合物の場合、経細胞輸送は吸収の方向、すなわち、頂点から基底横流れ（Ａ→Ｂ）が反対方向（Ｂ→Ａ）流れに比し、はるかに大きいことが明らかである。これに対比して、valsartan および eprosartan は共に、ヒト腸上皮から得られる細胞系である、ＴＣ７細胞単層を流入する能力をほとんど示さない。この生物学的利用能の違いは重要である。何故なら、たとえば“インビボ”試験に付した全てのアンタゴニスト化合物の中で、化合物１が最も活性であることがわかり、しかも、valsartan および eprosartan“インビトロ”に比し、それぞれ効力が約３／５倍低いことの説明ができるからである。

Claims (15)

1. 一般式：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨから独立して選ばれる基；
   Ｒ_２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基；
   Ｒ_３は水素またはＣlおよびＢrから選ばれるハロゲン基；
   Ｒ_４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_５アルキル基である］
   で示される化合物、またはそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩。
2. Ｒ_１が−ＣＨＯ基である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_４アルキル基；Ｒ_３が水素；Ｒ_４が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_５アルキル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
4. Ｒ_２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３−Ｃ_４アルキル基；Ｒ_３が水素；およびＲ_４がｎ−ブチル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
5. そのＡＴ_１レセプタをブロックすることにより、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）の生物学的活性を阻害することが有利な病態の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
6. ＡＩＩの過剰産生またはＡＴ_１レセプタの過剰発現に関連する障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、腎虚血、緑内障および糖尿病網膜症の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
7. 活性物質として請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤。
8. その活性機能として、動脈高血圧症およびうっ血性心不全の処置における治療用途用の請求項７に記載の医薬製剤。
9. 非経口使用、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、皮内または眼投与に適する成分と共に、担体、結合剤、フレーバー、甘味剤、崩壊剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮もしくは経粘膜吸収を促進するかあるいは時間経過の活性物質の制御放出を可能ならしめる成分をさらに含有し、いずれの場合も、請求項１に記載のものに係る塩化合物の使用が好ましい請求項７に記載の医薬製剤。
10. 請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ_１が−ＣＨＯ；Ｒ_２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基；Ｒ_３がＨ；Ｒ_４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
    ａ）下記式１ａのケトアルキン誘導体を窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニドと反応させて、下記式１ｂの対応するシアノ誘導体を得、これをＬiＡlＨ_４で還元して、下記式１ｃの対応するアミンを得た後、これを不活性溶媒、たとえばアセトニトリル中、還流条件下ＰdＣl_２で処理して、下記式１ｄの対応するピロール誘導体を得、これをホルミル
    化して、下記式１ｅの対応する２−ピロールアルデヒドを得；
    

    

    

    （式中、Ｒ_２およびＲ_４は前記と同意義である）
    ｂ）該２−ピロールアルデヒド（１ｅ）を窒素雰囲気下、ＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルと反応させて、下記式２ａの対応する誘導体を得、これを緩酸加水分解で下記式Ｉの対応するピロール誘導体に変換する
    操作から成る上記ピロール誘導体の製造法。
    

    

    （式中、Ｒ_２およびＲ_４は前記と同意義である）
11. 請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ_１が−ＣＯＯＨ；Ｒ_２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基；Ｒ_３がＨ；およびＲ_４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
    請求項１０に記載の式Ｉのピロール誘導体をＨ_２Ｏ_２で酸化して上記ピロール誘導体に変換する製造法。
12. 請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ_１が−ＣＨ_２ＯＨ；Ｒ_２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基；Ｒ_３がＨ；Ｒ_４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
    請求項１０に記載の式Ｉのピロール誘導体をメタノール中、還流条件下ＮaＢＨ_４で処理して還元する製造法。
13. 請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ_１が−ＣＨＯ；Ｒ_２およびＲ_３がＨ；Ｒ_４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
    下記式３ａの２−アルキルピロールをＰＯＣl_３およびジメチルホルムアミドで処理して、下記３ｂの対応するホルミル誘導体に変換し；
    

    

    （式中、Ｒ_４は前記と同意義である）
    該ホルミル誘導体をＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
    

    

    （式中、Ｒ_４は前記と同意義である）
14. 請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ_１がＣＨＯ；Ｒ_２がＨ；Ｒ_３がＢr；Ｒ_４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
    請求項１３に記載の式３ｂの２−ホルミル−４−アルキル−ピロールをＮ−ブロモスクシンイミドによる処理で、対応する４−Ｂr誘導体に変換し、これをＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
    

    

    （式中、Ｒ_４は前記と同意義である）
15. 請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ_１がＣＨＯ；Ｒ_２がＨ；Ｒ_３がＣl；Ｒ_４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
    請求項１３に記載の式３ｂの２−ホルミル−４−アルキル−ピロールを、ピロリジンおよびＨＣlＯ_４による処理、次いで塩化スルフリルによる塩素化で、対応する４−Ｃl誘導体に変換し、これをＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
    

    

    （式中、Ｒ_４は前記と同意義である）