JPH07503727A

JPH07503727A - ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類

Info

Publication number: JPH07503727A
Application number: JP5514052A
Authority: JP
Inventors: ビサハ，シャロン・エヌ; ガミル，ロナルド・ビィ
Original assignee: ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1992-02-13
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1995-04-20
Anticipated expiration: 2019-03-29
Also published as: EP0625982B1; DE69332019T2; ATE219083T1; ES2177539T3; PT625982E; DE69332019D1; LV13089B; US5610158A; DK0625982T3; JP3512110B2; EP0625982A1; AU3443593A; WO1993016082A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ〜イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類発明の背景本発明化合物は、中枢神経系疾患の治療に有用な、治療上活性のある４−オキソおよび４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジンＱ　（１）である。

これらの新規化合物はまた、例えば、ａＳの治療に用いられ、また不安緩解剤、催眠薬、鎖静剤、筋弛緩剤、抗を剤として用いられ、恐怖発作の治療、意識障害の治療に用いられる医薬組成物の製造に有用である。

１．４−および１，５−ベンゾジアゼピン類の結合に関して高度に特異的な親和性を示す特異的部位がを推動物の中枢神経系に存在することがよ（知られている。

治療的に行動を修正し、好ましくない副作用を減少させるために、これらの受容体に対し強力な親和性を有する化合物が検索され続けている。本発明化合物は、結合特性が高められたベンゾオキサジン類の構造を有する化合物である。

関連技術の記載米国特許第４，９９９，３５４号：第４，９６８．６８２号：第４，９０２．６８６号；第４．８７３．２４４号および第４，７７４．２４５号には、酸素原子が複素環中に存在すること（すなわちベンゾオキサジンであること）以外は本発明化合物と類似化合物であるイミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン類が開示されている。

欧州特許出願公開第０２２０８４５号（１９８７年５月６日付は公開）には、複素環を含む酸素を有していてもよいイミダゾール環構造が開示されているが、ベンゼン環またはオキサジン環上の置換は何等開示されていない。

米国特許第４，１３４．９７４号には、イミダゾ−ベンゾオキサジン構造が開示されているが、イミダゾ環の３−位が置換されていない。

ダンスワン、ノー・ダブリュー（Ｄａｎｓｖａｎ、　Ｇ、　ｆ、　）ら、「ノンセンス・アンド・リアクション・オブ・サム・ノーベル・イミドベンゾオキサジンズ・アンド・リレイテイツド１システムズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｏｍｅ　ＮｏｖｅｌＴｍｉｄｏｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓ　ａｎｄ　ＲｅＩａｔｅｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）　Ｊノエイ・シー・ニス・／＜−キンス・１　（Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｉ）、１０４９−１０５８頁（１９８２年）は、種々の関連化合物および本発明の核となる環構造の合成に関する背景を提供する（テキスト１の態様において、本発明は式（■）。

［式中、Ｑは（Ａ）ないしく■（）（Ａ）　（Ｂ）　（Ｃ）　ＣＤ）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ，Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＦ＝、ＣＩ−ａ　７　／ｌ／キ／ｌ／、ＣＮ、○Ｈ，ＯＣ，−，フルキル、−ＱＣ（０）ＣＩ−ｅフルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ，またはＮ（Ｒ９）２；Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ（ただし、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１がすべてＨである場合には、Ｒ６またはＲ１の一方のみがＨでありうる）　、ＣＩ−ａアルキル、０Ｈ１ＣＦ３．０ＣＯ−Ｃ，−、フルー１−／ｌ、、０ＣＯ−Ｃ，−、，７１Ｊ− ／ＬであるかまたはＲ３およびＲ６は一緒になって二〇となる。

Ｒ７は独立して、ＨＳＦ、ＣＬ　Ｂｒ、ｌ５ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜、アルキル、 −ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ　３、　ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ　ｉ　）　ＣＨ３、Ｃ８〜７ンクロアルキル（所望により、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｃ１〜、アルキル、ＯＨまたはＮＨ，で置換されていてもよい）、ＣＩ−ａアルキル−Ｃ１〜７７クロアルキル（所望により、ＦｌＣＩ、Ｂｒ、Ｃｌ−６アルキル、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよい）、ＣＳ〜１２アリール、ヘテロ−Ｃ６〜３．アリール、Ｃｌ−６アルキルーＣ＠−１１アリール、Ｃ１−８アルキル−へテロ−Ｃ６〜、２アリール、（ＣＨ２）−ＯＲ＠（ＣＨｚ）−ＳＲ＊（ＣＨ２）−５（０）、ＲＪｔ、（ＣＨ２）−−Ｎ（Ｒ，）２、（ＣＨｚ）−Ｎ（０）Ｒｓ（ＣＨ２）−Ｃ（Ｒａ）ｚ　（ＣＨＪ、０Ｒｓ（ＣＨｚ）−Ｃ（Ｒａ）２　（ＣＨｚ）、ＣＨＯ（ＣＨｔ）−Ｃ（Ｒａ）ｚ　（ＣＨ２）、Ｃ０ｔＲａ（ＣＨＪ− Ｃ（Ｒａ）ｉ　（ＣＨｚ）、Ｃ０Ｎ（Ｒ・）。

−（ＣＨｚ）−Ｃ（Ｒａ）２　（ＣＨ２）−３Ｒｅ（ＣＨｚ）−Ｃ（Ｒｅ）ｚ− （ＣＨ２）−３（０）ｙＲａ（ＣＨｚ）−Ｃ（Ｒａ）ｚ　（ＣＨｚ）−Ｎ（Ｒｅ）ｚ、（ＣＨｚ）−０−（ＣＨｔ）−Ｒｅ、（ＣＨ！　）　−Ｓ　（ＣＨ！　）　−Ｒ＊、（ＣＨｚ）−５（０）−（ＣＨり −Ｒ１１−（ＣＨ２）−Ｃｏ　（ＣＨｔ）−−ＯＲａ。

（ＣＨｘ）−−Ｃｏ　（ＣＨｚ）−−ＣＨｚ　ＯＲｓ、（ＣＨり−Ｃｏ　（ＣＨｚ）−−３Ｒｅ、−（ＣＨり、−Ｃｏ−（ＣＨり、−５（０）、Ｒ１（ＣＨｚ） −−Ｃｏ−（ＣＨｚ）−−Ｎ（ＲＪｔ、（ＣＨ２）−−Ｃｏ　（ＣＨｚ）−−ＣＩ−ｓアルキル、ＣＩ−１２アリールまたは一〇、〜１．ヘテロアリール、−（ＣＨｔ）、−ＣＨｏＨ−（ＣＨＩ）、−０Ｒｅ、−（ＣＨ，）、−ＣＨｏＨ−（Ｃ１ｈ）、−８Ｒ＊、（ＣＨｚ）−ＣＨＯＨ（ＣＨ２）−５（０）、Ｒ８、（ＣＨり−ＣＨＯＨ（ＣＨり−Ｎ（Ｒｅ）ｔ、（ＣＨｚ）−ＣＨＯＨ（ＣＨり−Ｃｌ −ｓアルキル、Ｃｍ〜３．アリールまたはへテローＣ＠−１！アリール、２−３３−テトラヒドロフラン（所望により、０１−６アルキル、ＯＨまたはＣ１−、アリールで置換されていてもよい）、２−１３−テトラヒドロチオフェン（スルホンまたはスルホキッド）（所望により、Ｃ８〜、アルキル、ＯＨまたはＣ６〜ｌ□アリールで置換されていてもよい）、またはＣ”（ＲｏＸＧＨｚ）、Ｎ（Ｃ”Ｈｉ）−Ｒｅ　（寡ハ結合ニヨル連結ヲ示す）。

Ｒ６は、ｌ］、０１−、アルキル、ｃｍ−＋ｚアリール、Ｃｌ−４アルキル−Ｃ６−１□ア１ノールまたはＣｌ−６アルキルーへテローＣＯ−＋Ｚアリール、２個のＲ８は一緒シニなって、さらに特定の窒素原子、１個の他のへテロ原子（イオウまたは酸素）ある０（マＮ　Ｒｓを含む理系を形成しうる。

Ｒｏは独立して、１１．０１−６アルキル、０６〜１２アリール、０１〜６アルキルーＣ６〜１．アリール、Ｃ１−６アルキルー０６〜，２ヘテロアリール、− Ｃ（○）−Ｒ８、−Ｃ（０）Ｎ（Ｒ８）２または−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒｅ）ｚニーＣ０Ｎ（Ｒｅ）２、 −ＣＨ＝ＣＨＲｏ、 −ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）ＲＧ、 −ＣＨ＝　ＣＨＣＯ２Ｒ＊、 −ＣＨ＝ＣＨＣ０Ｎ（ＲＧ）２、 −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ）−０Ｒ＊、 −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ，）、ＳＲ＠、 −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨり、５（０）、Ｒｓ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ）−Ｎ（Ｒｅ）ｚ、ｍ＝０−３、ｎ＝ｏ〜５、ｐ＝１−３、ｙ＝１〜２、ｄ＝１〜３を意味する］で示される４−オキソおよび４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジノン類またはその医薬上許容される塩に指向される。

もう１つの態様において、本発明は、ベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾患の軽減のために有効量の式１の化合物を投与することからなる治療を必要とする、ベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾患の治療法１こ指向される。典型的には、式Ｉの化合物を、医薬上許容される担体または希釈剤力）らなる医薬組成物の形態として投与する。

さらに別の態様において、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤を伴った、ベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾患治療用医薬組成物ζこ指向本発明は、ベンゾジアゼピン受容体に対して結合親和性を有し、それゆえ中枢神経系疾患の治療における重要な治療的価値（例えば抗！章、不安緩解、催眠および知性指向のごとき）を有するイミダゾベンゾオキサジノンを核とした新規化合物に指向される。

本発明化合物は、上記式■により定義される。これらの化合物は、そのイミダゾール環（Ｑ）のＣ−３位がエステルまたは置換オキサジアゾール系で置換されている。好ましくは、オキサジン（Ｒｓ、ａ）のＣ−４位がハロゲン、アルキル、ヒドロキシルで置換されうるかまたは一緒になってカルボニル基を形成しつるものとする。好ましくは、芳香族環（Ｒ，〜４）が、水素、アルキル、ＣＦ、、フッ素、塩素、ファン、ヒドロキシル、アルコキンおよびアミノ（およびその誘導体）で、より好ましくはハロゲンＦまたはＣ１のうちの１種で置換されうるものとする。最も有効なベンゾジアゼピン受容体結合化合物は、Ｒ３がＦ：Ｒｓ、ａ力用、Ｑが５−シクロプロビルー１．２．４−オキサジアゾール−３−イルであるものおよびＲ３がＦＩＲ，、、力（）（、ＱがＣ０２Ｅｔであるものである。

「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体のごとき１ないし６個の炭素原子である。

「アリール」は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル等のごとき６ないし１２個の炭素原子である。アリール基もまた、１ないし３個のヒドロキシ、−ＯＲ８、−ＣＯＲ，、フルオロ、クロロまたはブロモ基で置換されつる。

「ノクロアルキル」は、ノクロブロピル、ンクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ／ルのごとき３ないし７個の炭素原子である。

「アルキル−アリール」は、上記６ないし１２１１！］の炭素原子のアリール基で置換された１ないし６個の炭素原子またはその異性体のアルキル鎖である。

「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子（窒素、イオウ、酸素）を含んでいる上記６ないし１２個の炭素原子からなるアリールである。ヘテロアリールは、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、２−ピリノル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミノニル、５−ピリミジニル、３−ピリダンニル、４−ピリダジニル、３−ビランニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、２−イミダゾリル、４− イミダゾリル、３−イソオキサシリル、４−イソオキサシリル、５−イソオキサシリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサシリル、４−オキサシリル、５−オキサシリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５ −チアゾリル、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサシリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チェニル、３−チェニル、２−ピロリル、３−ピロリル、１．２．４−オキサジアゾール− ３−イル、１．２．４−才キサジアゾール−５−イル、１．２．４−チアジアゾール−３−イル、１．２．４−チアジアゾール−５−イル、１，２．４−トリアゾール−３−イル、１．２．４−トリアゾール−５−イル、１．２．３．４−テトラゾール−５−イル、５−オキサシリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１．２．３−トリアゾール−１−イル、１．２．４−トリアゾール−１−イル、１ −テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、１ −プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリルである。

本発明イミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）がアミンであるため、その多くは塩を形成しないが、いくつかのものちは塩を形成する。塩が形成されつる場合、それらは、水への溶解度が上昇するために好ましい。イミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）の塩が形成される場合、それらは十分強力な酸との反応により生成される。

医薬上許容される塩は、無機および有機両方の酸の塩を包含する。医薬上許容される塩は、より水に溶解しやすい化合物を生成するため、対応する遊離アミンよりも好ましい。好ましい医薬上許容される塩は、以下の酸の塩を包含する。メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸またはマレイン酸。

イミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）は経口的に、または非経口的に活性がある。経口的には、イミダゾ−ベンゾオキサノン類（１）を、錠剤またはカプセルのごとき固形服用形態として投与でき、あるいは、当業者に知られたエリキシル、ンロツブまたは懸濁物のごとき液体投与形態として投与できる。イミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）を固形投与形態かつ錠剤で投与するのが好ましい。

不安緩解効果を目的とする場合には、約Ｑ、２５ｍｇないし約１００ｍｇ／人の量のイミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）を、１Ｂ１ないし３回投与すべきである。好ましくは、約１０ないし約５０ｍｇ／日を分けて投与する。

鎮静／催眠効果を目的とする場合には、約０．２５ｍｇないし約５００ｍｇ／人のイミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）を、好ましくは就寝時または鎮静を要する時に投与すべきである。鎮静／催眠用量が約１０ないし約１００ｍｇ／人であるのが好ましい。正確な用量および投与頻度は、使用する個々のイミダゾ（１゜５−ａ）キノキサリン（Ｉ）、治療すべき個々の症状、治療すべき症状の重さ、個々の患者の年令、体重、全身的状態、他の薬剤投与に左右され、それらは当業者によく知られている。より正確には、患者の血中イミダゾーベンゾオキサンン類（１）レベルあるいは濃度を測定することにより、および／または治療すべき特別な症状に対する患者の応答により決定する。

したがって、医薬上許容される担体、希釈剤または緩衝剤を伴った治療上または医薬上有効量の本発明化合物を投与して、診断された生理学的症状に関する中枢神経系疾患を改善することができる。該化合物を静脈から、筋肉内、局所的に、経皮的に（例えばスキンバッチ（ｓｋｉｎ　ｐａｔｃｈｅｓ）　）　、はぼ側から、または経口的に、ヒトあるいは他のを椎動物に投与することができる。

ヒトおよび他のを椎動物に投与するために、錠剤、カプセル剤、火剤、粉末、顆粒、滅菌非経口投与用溶液または懸濁液、経口投与用溶液または懸濁液、適当量の該化合物を含有する水中油および油中水エマルジョン、生薬および液状懸濁物あるいは溶液のごとき単位服用形態で本発明化合物を提供することができる。

経口投与用には、固形または液体いずれかの単位服用形態を調製できる。錠剤のごとき固形組成物を調製するために、該化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、でんぷん、ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロースおよび医薬の希釈剤または担体として機能的に同様な物質と混合する。不活性医薬希釈剤と該化合物を混合し、混合物を適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに封入することにより、カプセル剤を調製する。許容される植物油、液状ペトロラタムまたは他の不活性油と該化合物とのスラリーを機械でカプセルに封入することにより、軟ゼラチンカプセルを調製する。

ンロップ、エリキシルおよび懸濁物のごとき経口投与用液体単位服用形態を調製することができる。該形態を、砂糖、香料および保存料とともに水性担体に溶解してンロツブを調製することができる。アラビアゴム、トラガカント、メチルセルロース等の懸濁化剤の助けを借りて、水性担体とともに懸濁液を調製することができる。

非経口投与用に、該化合物および滅菌担体を用いて液体単位服用形態を調製することができる。溶液を調製する際には、該化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに注入する前に滅菌濾過し、密封する。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントを担体中に溶解することができる。組成物をバイアルに入れた後凍結し、真空下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に復元することができる。

本発明の医薬的特性を、そのベンゾジアゼピン受容体から放射性標識フルニトラゼバム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａ■）を除去して入れ代わる能力を測定することにより示す。実施例１．２および４の化合物および比較化合物（本発明化合物ではないが、構造的に類似）についてのに１値を下表に示す。

一定濃度の競争拮抗剤（フルニトラゼバム）の存在および不存在下で得られた濃度応答曲線からＫｉ値を決定する。同程度の効果を生じさせるのに必要な拮抗剤１度を比較してＫｉを得る。より低いＫｉ値は、ベンゾジアゼピンに対するより高い親和性を示す。

表 ±Ｑ　Ｒ７Ｒ３シーに目−Ｋ± １１　Ａ　ツクロブ０ヒル　Ｈｕ　Ｈ，８３９，７３２Ａ　ツクロブ０ヒル　ＮｌＩＣ０，Ｃｊｌｓ　ＨＨ，Ｈｌ　ｘ　ｌ　Ｑ’３　Ａ　ツク０１０Ｌｋ　ＩＩ　Ｈ−０ＣＯＣ−Ｐｈ　１２１．０３４　Ａ　ノクロブロヒル　ＨＨ−ＯＨ１１７，６３５Ａ　ツクロブ０ヒル　ＮＨ３［１１１，Ｈ６３，３７６Ａ　ツクロブ０ヒル　ＮＨＣＯ，Ｃ４１１ｇ　Ｈ−０ＣＯ−Ｐｈ　ｌ　ｘ　ｌ　Ｑ’７’　ＣＯ２Ｃ２＋１．　−−−−　ＨＨＨ，Ｈ５９，９８８Ａ　ツクＯプロピル　ＮＨＯＣＣＦ３　ＨＨ，Ｈ１ｘ　１　０　’９’　Ｂ　ツクΩ１０ヒル　Ｈ１１Ｈ，Ｈ７２，６４１０Ａ　ツクロブ０ビル　ｔｌ　Ｈ＝０　６５５．８０１１’　Ｃ０ｚｔ−Ｃ＜）Ｉｏ　−−−−ＨＨ１１，１１１６９，９１１２Ａ　ノクロブロヒル　ＩＩ　ＨＣｌｌ３　１１３．９７１３Ａ　ノ２０プロヒル　Ｆ　Ｈロ、Ｈ８，５６１，４Ａ　ツクロブ０ヒル　Ｈ）Ｉ　ＣＩ’１．Ｃ■ｓ　６７．１４１５　Ｃ０ＩＣ２１１５−−−−Ｆ　Ｈ１１，Ｈ４，５９１６Ｃｏ、ｔ−Ｃ，Ｈｅ　−−−−Ｆ　ＨＨ，ｌＩ　３２．４０１．７　Ａ　ｔ−Ｃ４１１ｅ　Ｆ　ＨＨ，Ｈ４４２，８４１８Ｂ　−Ｎ（ＣＨ３）２　Ｆ　Ｈｔｌ、［ｌ　１５３．７６１９　Ｃ０２ｔ−Ｃ１１１９−−−−Ｆ　ＣＮ　ｎ、［ｌ　４，６０注　Ｒｏ、Ｒ２は両方とも水素１　本発明化合物ではない（比較のために用いた）種々の複雑な置換基に応じた多くの方法によりイミダゾ−ベンゾオキサジン類（１）を合成する。イミダゾ− ベンゾオキサノン類（Ｉ）合成法は、一般的には当該分野では常法であり、以下の実施例に示される。

最終生成物が１−置換シクロアルキル以外のものである場合、その化合物は不斉中心を有し、それゆえ２つのエナンチオマー「Ｓ」および他方「Ｒ」が得られる。そのいずれかが（＋／ｄ）であり、他方が（−／　］　）であり得る。（＋）および（−）両方のエナンチオマーは、光学的に不純な（ラセミ体、±）混合物と同様に有用である。したがって、それらを分割せずにラセミ体の形で用いてもよい。しかしながら、エナンチオマーの一方を用いることが望ましい場合には、２つの方法を用いて光学的に純粋な形態を得ることができる（例えば、オプティカル・リゾリューンヨン・プロシジャーズ・フォー・ケミカル・コンパウンダ（Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）第１巻、：アミンズ・アンド・リレーティラド・コンパウンダ（Ａｍｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）。

ボール・二ｘ−マン（Ｐａｕｌ　Ｎｅｖｍａｎ）著、ニューヨークのりバーゾール（Ｒｉｖｅｒｄａｌｅ）１０４７１．７：／ハラクン・カレッジ（Ｍａｎｈａｔｔａｎ　ＣｏｌＣｏ１１ｅのオプティカル・リゾリュ　’Ｊａン’インフォーメーション・センター（Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎＩｎｆｏｒｌＩａｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒ）　＋　（１９７８年）参照）。

大礁男以下の詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化合物を合成し、そして／または種々の方法を実行するのかを記載するものであり、単に説明的なものであって前記開示を同等限定するものではない。当業者は、反応物および反応条件ならびに方法について、容易に、適当な変法を思い付くであろう。

実施例１（本発明化合物ではない。）以下の合成は、式Ｉの基本的な核となる複素環構造の合成法を説明するものである。

３−（５−シクロプロピルー１．２．４−オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ −イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ペンゾオキサゾン２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２ａ）乾エーテル（２５ｍｌ）中の塩化りＤＯアセチル（２，８２ｇ、１．９５ｍ１゜２５ｍ１）を、撹拌されている乾エーテル（８５ｍｌ）中の２−アミノフェノール（５，４５ｇ、５０ｍｍｏ　ｌ）に、１５分かけて滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物を、エーテルで濯ぎながら濾過した。濾液をエバポレーションして６．５ｇの粗生成物を得た。エーテル／ヘキサンから再結晶して３．４８ｇ（収率３７ｍｍｏ＋）中で還流しながら２時間撹拌した。冷却後、溶液を、２Ｎ　ＨＣＩで酸性（ｐＨ５，０）にし、水およびエーテルの入った分液漏斗に移した。エーテルで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した後２．８４　ｇの粗生成物を得た。エーテルからの再結晶により２．３０ｇ（８３％）の結晶化合物２ａを得た。融点１６７〜１７０℃。

カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中ＩＭ、　４．３５ｍ　１．４．３５ｍｍｏ　ｌ）をＴＨＦ　（１６ｍｌ）中の２ａの溶液０．６　ｇ、　４ｍｍｏ　＋）に添加し、炎乾燥した３つ首フラスコ中、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した。常温で３０分撹拌した後、反応物を一２０℃に冷却し、りｏｏリン酸ジエチル（０，７５ｍ　１．５．２ｍｍｏ　］）を添加した。常温で４５分撹拌した後、該反応物を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１，５ｍ１）中のイソノアネート（０，６５ｇ、４．３６ｍｍｏ＋）を添加し、つイテ、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中ＩＭ、４．３５ｍ１．４．３５ｍｍｏ　Ｉ）を添加すると該反応物が赤色に変化した。

常温で３時間撹拌後、該反応物を、ＥｔＯＡｃ／ＩＮ　ＨＣＩの入った分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去したＩ＆２．７５ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（１８０ｇ、Ｏ〜１５％ＥｔＯＡｃ　／　ＣＨ２Ｃｌ□）上のフラッシュクロマトグラフィーにより０．９７ｇ（８７％）の実施例１の化合物を得た。

分析用試料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により得た。融点１３８〜１３９．５℃。

実施例２７−（アミノ（ｔ−ブトキシカルボニル））−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンジオ乾エーテル（５０ｍｌ）中の塩化クロロアセチル（５，７ｇ、３．９ｍ１．５０ｍｍｏ１）を、撹拌されている乾エーテル（１７０ｍｌ）中の２− アミノ−５−二トロフェノール（ｌｂ、１５．４ｇ、１００ｍｍｏ＋）（７）溶液に滴下シタ。３日間還流した後、反応混合物をエバポレーションし、２％ＭｅＯＨ含有２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。濾過後、濾液をシリカゲル（３００ｇ、２０％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ□）上のフラッシュクロマトグラフィーに供して０．５４　ｇの中間体用を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。融点２２８〜２３２℃。

７−ニトロ−２８−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２ｂ）アミン中間体用（３，２４ｇ、　１４ｍｍｏ　Ｉ）を、０．２Ｍ　ＮａＨＣＯｓ　（７５ｍ１．１５ｍｍｏ　Ｉ）中で２時間還流した。冷却後、溶液を２Ｎ　ＨＣＩで酸性（ｐＨ５，０）にし、水およびＥｔＯＡｃの入った分液漏斗に移した。ＥｔＯＡＣで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した後３．８ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（６００ｇ、１０〜２５％Ｅ　ｔＯＡＣ／ＣＨ２ＣＩ２）上のフラッシュクロマトグラフィーにより１．６１ｇ（５９％）の化合物２ｂを得た。分析用試料をＣＨｚＣＩｔからの再結晶により得た。融点２２６〜２２９℃。

７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２ｃ）メタノール（６５ｍｌ）中の、炭素上１０％パラジウム（０，２４ｇ）および２　ｂ（２，３９ｇ、　１２．３ｍｍｏ　Ｉ）の懸濁液を、パール（Ｐａｒｒ）の装置中２５１ｂのＨ２の下で振盪した。３時間後、触媒を濾別し、濾液をエバポレージタンして１．６３ｇ（８１％）の化合物２Ｃを得た。分析用試料をＭｅＯＨ／ヘキサンからの再結晶により得た。

７−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−２８−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２ｄ）ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の二次酸ノーｔ−ブチル（２，５ｇ、　１１．４ｍｍｏ　ｌ）を、０℃で撹拌されているＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の化合物２ｃ　（１，６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下した。常温で３日間撹拌した後、反応物をエバポレーションして３．１．１ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（２５０ｇ、１０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／　ｃ）（２ｃ　ｌ　２）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．３２ｇ（８７％）の化合物２ｄを得た。分析用試料を、ＥｔＯＡｃからの再結晶により調製した。融点２００〜２０３℃。

３−（５−シクロプロビルー１．２．４−オキサジアゾール−３−イル）−７− ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−イオミダゾ（１，５−ａ）ハ゛ンゾオキサジン（実施例化合物２）カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．Ｍ、６．０ｍ１．６．０ｍｍｏ　Ｉ）を、窒素雰囲気下、０℃において、炎乾燥した３つ首丸底フラスコ中で撹拌されているＴＨＦ　（２２ｍｌ）中の２６（１，５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０℃で３０分撹拌した後、反応物を一２０℃に冷却し、クロロリン酸ノエチル（１，Ｏｍ　１．７．２ｍｍｏ　Ｉ　）を添加した。０℃で５０分撹拌後、該反応物を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ　（１，７ｍ１）中のイソノアネート（０，８９ｇ、６．０ｍｍｏ　りを添加し、ツイテ、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中ＩＭ、６．０ｍ１．６．０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃｌｏ、５Ｎ　ＨＣＩの入った分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した後２．７ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（２５０ｇ、５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ，ＣＩ、）上のフラッシュクロマトグラフィーにより１．７７　ｇ（７９％）の実施例化合物２を得た。分析用試料をＥｔＯＡｃから再結晶した。融点２３１９〜２２３℃。

３−（５−シクロプロビルー１．２．４−オキサジアゾール−３＝イル）−４− （ペンゾイルオキシ）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジンｔ−ブチル過安息香酸（アセトン（２ｍｌ）中１．２ｍ１．６．２ｍｍｏ　りを、実施例化合物１　（１，１２ｇ、　４ｍｍｏ　＋）およびＣｕＢｒ　（２ｍｇ）ＣＤ撹拌されている溶液に添加した。１．５時間および４時間たった時点で、さらにＣｕＢｒ（２ｍｇ）を還流している反応混合物に添加した。５時間後、反応物をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ／ＨｚＯの入った分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃで抽出（３回）し、合一した有機層を飽和ＮａＨＣＯ，、ついでブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、２６１ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（１５０ｇ。

５％アセトン／ＣＨｘＣ１ｚ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより１．０８ｇ（６７％）の実施例化合物３を得た。分析用試料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により調製した。融点１６５〜１６７℃。

実施例４３−（５−＞クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４− ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン実施例化合物３　（３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン）（０，８８ｇ）をメタノール（４４ｍｌ）中に添加した。その溶液に、ナトリウムメトキンド（０，２４ｇ）を添加し、３．７５時間撹拌を続けた。

反応物を減圧乾固し、水に分散させた。メタノールからの再結晶により０．５３ｇ（８１％）の標記化合物を得た。融点２３０〜２３４℃。

実施例５７−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン気体状ＨＣＩを、ＥｔＯＡｃ　（１５０ｍｌ）中の実施例化合物２（２，０ｇ。

５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に飽和するまで吹き込んだ。常温で４時間撹拌した後、撹拌しながらＩＮ　ＮａＯＨを添加し、水層のｐＨを１０にした。ＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４で乾燥して、溶媒を減圧除去した後１．５６ｇの粗物質を得た。ＣＨｔＣ１ｚ／ヘキサンから再結晶して１．２４　ｇ（８３％）の結晶実施例化合物５を得た。融点２０１〜２０４℃。

実施例６７−（アミノ（ｔ−ブトキシカルボニル））−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−４Ｈ−イミダゾ（５゜１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジンアセトニトリル（１ｍｌ）中のｔ−ブチル過安息香酸（０，７６ｍ１．３．９ｍｍｏｌ）を、実施例化合物２　（１，０ｇ、２．５ｍｍｏ　＋）およびＣｕＢｒ　（１ｍｇ）の撹拌されている溶液に添加した。５時間還流した後、反応物をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡＣ／Ｈ！Ｏの入った分岐漏斗に移した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合一した有機層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯＳ　、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネ７ウムで乾燥し、１．７ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（１２０ｇ。

５〜１０％アセトン／ＣＨ４Ｃｌり上のフラッシュクロマトグラフィーにより０．６９ｇ　（５３％）の実施例化合物６を得た。分析用試料をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により調製した。融点２３０〜２３５℃。

実施例７（本発明化合物ではない。）以下の合成は、本発明化合物の合成に有用な方法を説明するものである。

４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチルカリウムｔ−ブトキンド（ＴＨＦ中ＩＭ、３４．８ｍ１）を、窒素雰囲気下、０℃で、炎乾燥した３つ首丸底フラスコ中で撹拌されているＴＨＦ　（２７ｍｌ）中の２８−１．４−ベンゾオキサノン−３−オン（２ａ　；　４．８ｇ）の溶液に添加した。

常温で３０分撹拌した後、反応物を一２０℃に冷却し、クロロリン酸ノエチル（４１，６ｍ１）を添加した。常温で４５分撹拌した後、反応物を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ　（２，５ｍ１）中のイソシアン酸エチル（４，１４ｇＬついで、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中ＩＭ、７．２４ｍ１）を添加すると反応物が赤色に変化した。常温で３時間撹拌後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＩＮ　ＨＣＩの入った分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、合一した有機層をブラインで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した後１２．１　ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（６００ｇ、５％アセトン／ＣＨＩＣ１ｔ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより７．１　ｇ（９１％）の実施例化合物７を得た。融点１３５〜１３７℃。

実施例８７−（アミノ（トリフルオロアセチル））−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン実施例化合物５（７−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン；０．２９５ｇ）を塩化メチル（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、ピリジン（０，０８９ｍ１）、ついで無水トリフルオロ酢酸（０，２３１ｇ）を添加した。その混合物を２時間撹拌した。反応物を、Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０の入った分液漏斗に移した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を減圧除去して０．３９ｇの生成物を得た。アセトン／ヘキサンからの再結晶により０．２７３ｇの実施例化合物８を得た。融点２４２〜２４４℃。

実施例９　スキームＩａ（本発明化合物ではない。）この実施例は、本発明化合物の別の合成法の説明である。

３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４Ｈ −イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン水素化ナトリウム（５０％油中分散物、０．５１ｇ）を、窒素雰囲気下、室温にてＴＨＦ　（９０ｍｌ）に添加した。シクロプロピルカルボキサミドオキシム（１，１０ｇ）を、上記混合物に添加し、ついで、ＴＨＦ　（１５ｍｌ）とＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物中の４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル（１，１０ｇ）に添加した。その混合物を室温で３．５時間撹拌し、０．６３ｍ１のＨＯＡｃを添加することにより反応停止した。その混合物を１０分間撹拌し、ついで、セライトで濾過した。濾液をエバポレーションし、分液漏斗に移し、塩化メチルで抽出した。有機溶媒をエバポレーションし、得られた油状物質をＨ，Ｏに分散させて１．５ｇの粗生成物を得た。該物質を熱ＥｔＯＡｃで洗浄し、シリカゲル上でクロマ］・グラフィー（Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃで溶離）して０．５３ｇの実施例化合物９を得た。融点１６９〜１７３℃。

実施例１０３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサンアゾール−３−イル）−４− オキソ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン２−メチル− ２−ブテン（１，５ｍ１）を、実施例４の化合物（０，２９６ｇ）のブタノール溶液（８ｍｌ）に添加し、その混合物を５〜１０℃に冷却した。

］、、５５ｍ１Ｄリン酸緩衝液中のＮａＣｌ０ｚ　（０，１６ｇ）（ｐＨ＝３．５に調節）を上記反応混合物に添加した。該反応物を室温で４日間撹拌し、ついで、ブラインおよび５％ＨＣＩ／ＥｔＯＡｃの添加により反応停止した。有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を減圧除去して０．２６　ｇの中間体ヒドロキシ酸を得た。

該酸を、還流トルエン中で４時間ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）　処理し、ついで、溶媒をエバポレーションしてシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１２４ｍｇ（４２％）の実施例１０の標記化合物を得た。融点２３４〜２３６℃。

実施例１１（本発明化合物ではない。）この実施例は、本発明化合物の別の合成法の説明である。

４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン−３−力ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７’７１Ｊ９ムｔ−ブトキ／ド（ＴＨＦ中ＬＭ、７．２４ｍ１）を、窒素雰囲気下、０℃で、炎乾燥した３つ首丸底フラスコ中で撹拌されてＬするＴＨＦ　（２７ｍｎ＋）中の２８−１．４−ベンゾオキサジン−３−オン（２ａ　；　１．Ｏｇ）の溶液（こ添加した。常温で３０分撹拌した後、反応物を一２０℃に冷却し、クロロ１ノン酸ジエチル（１，２５ｍ１）を添加した。常温で４５分撹拌した後、該反応物を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２，５ｍ１）中のイソシアン酸ｔ− ブチル（１，１０ｇ）を、ついで、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中ＩＭ、７．２４ｍ１）を添加すると該反応物が赤色に変化した。常温で３時間撹拌した後、反応混合物を、Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ＩＮ　ＨＣＩの入った分液漏斗に移した。

ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ７ウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した後３．２２ｇの粗生成物を得たシリカゲル（１８０ｇ、５％アセトン／　ＣＨ！　ＣＩ　２）上のフラッシュクロマトグラフイーにより１．４０ｇ　（７７％）の実施例イし合物１１を得た。融点１１９〜１２３℃。

実施例１２３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサンアゾール−３−イｌし）−４ −メチル−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン実施例１に概説しｔこ標準的方法を用い、２−メチル−２Ｈ−１，４−ベン゛ノオキサジンー３−オン（２ｆ）および５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルイソシアネートを用いて標記実施例１２の化合物を合成した。

融点１６２℃。

実施例１３３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７− フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン実施例１に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ペン゛ノオキサジン−３−オンおよび５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イルイソシアネートを用いて標記実施例１３の化合物を合成した。融点１８２〜１８４℃。

実施例１４３−（５−シクロブロビルー１．２．４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン実施例１に概説した標準的方法を用い、２．２−ツメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（２ｆ）およびイソシアン酸５−シクロプロピル−１゜２．４ −オキサジアゾール−３−イルを用いて標記実施例１４の化合物を合成した。融点１５５〜１５６℃。

実施例１５７−フルオ（：ｌ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン− ３−カルボン酸エチル実施例７に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンを用いて、標記実施例１５の化合物を合成した。融点１７９〜１８０℃。

実施例１６フーフルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン−３ −カルボン酸ｔｃｒｔ−ブチル実施例７に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシアン酸ｔｅｒｌ−ブチルを用いて、標記実施例１６の化合物を合成した。融点１３３〜１３４℃。

実施例１７３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７ −フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン実施例１に概説した標準的方法を用い、６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシアン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを用いて、標記実施例１７の化合物を合成した。融点１３３〜１３５℃。

実施例１８３−（３−ツメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７− フルオ０−４８−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、　４）ベンゾオキサジン実施例１で概説した標準的方法を用い、７−フルオロ−２８−１，４−ベンゾオキサジン −３−オンおよびイソシアン酸３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを用いて、標記実施例１８の化合物を合成した。融点２３９〜２４０℃。

実施例１９６−／アノー７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル実施例７で概説した標準的方法を用い、５−ノアノー６−フルオロ−２Ｈ−１゜４−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、標記実施例１９の化合物を合成した。融点２５０〜２５３℃。

実施例２０　スキームＶ１３−（３−７クロベンチルー１．２．４−オキサジアゾール−５−イル）−７− フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃＸｌ、４）ベンゾオキサジン実施例１で概説した標準的方法を用い、５−シアノ−６−フルオロ−２Ｈ−１，。

４−ベンゾオキサジン−３−オンおよびイソシアン酸５−シクロプロピル−１゜２．４−オキサジアゾール−３−イルを用いて、標記実施例２０の化合物を合成した。融点１３４〜１３５℃。

田腔謹査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

ＵＡ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数学、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑは（Ａ）ないし（Ｈ） ▲数学、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数学、化学式、表等があります▼（Ｂ）▲数学、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数学、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数学、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数学、化学式、表等があります▼（Ｆ）▲数学、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数学、化学式、表等があります▼（Ｈ）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、 −ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ９またはＮ（Ｒ９）２；Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべてＨである場合には、Ｒ５またはＲ６の一方のみがＨでありうる）、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＯＣＯ−Ｃ６−１２アリールであるかまたはＲ５およびＲ６は一緒になって≒Ｏとなる；Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、− ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、Ｃ３−７シクロアルキル（所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよい）、Ｃ１ −６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル（所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１− ６アルキル、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよい）、Ｃ６−１２アリール、ヘテロ−Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１２アリール、Ｃ１ −６アルキル−ヘテロ−Ｃ６−１２アリール、−（ＣＨ２）■−ＯＲ９ −（ＣＨ２）■−ＳＲ９ −（ＣＨ２）■−Ｓ（Ｏ）７Ｒ８、 −（ＣＨ２）■−ＯＲ９ −（ＣＨ２）■−ＳＲ９ −（ＣＨ２）■−Ｓ（Ｏ）７Ｒ８、 −（ＣＨ２）■−Ｎ（Ｒ９）２、 −（ＣＨ２）■−Ｎ（Ｏ）Ｒ８ −（ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２−（ＣＨ２）■ＯＲ９−（ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２ −（ＣＨ２）■ＣＨＯ−（ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２−（ＣＨ２）■ＣＯ２Ｒ８− （ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２−（ＣＨ２）■ＣＯＮ（Ｒ９）２−（ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２−（ＣＨ２）■ＳＲ９−（ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２−（ＣＨ２）■Ｓ（Ｏ）７Ｒ８−（ＣＨ２）■Ｃ（Ｒ８）２−（ＣＨ２）■Ｎ（Ｒ９）２、−（ＣＨ２）■−Ｏ−（ＣＨ２）■−Ｒ９、−（ＣＨ２）■−Ｓ−（ＣＨ２）■−Ｒ９、 −（ＣＨ２）■−Ｓ（Ｏ），−（ＣＨ２）■−Ｒ８、−（ＣＨ２）■−ＣＯ−（ＣＨ２）■−ＯＲ８、−（ＣＨ２）■−ＣＯ−（ＣＨ２）■−ＣＨ２−ＯＲ８、 −（ＣＨ２）■−ＣＯ−（ＣＨ２）■−ＳＲ９、−（ＣＨ２）■−ＣＯ−（ＣＨ２）■−Ｓ（Ｏ）７Ｒ８−（ＣＨ２）■−ＣＯ−（ＣＨ２）■−Ｎ（Ｒ９）２、 −（ＣＨ２）■−ＣＯ−（ＣＨ２）■−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６〜１２アリールまたは−Ｃ６〜１２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）■−ＣＨＯＨ−（ＣＨ２） ■−Ｓ（Ｏ）７Ｒ８−（ＣＨ２）■−ＣＨＯＨ−（ＣＨ２）■−Ｎ（Ｒ９）２、 −（ＣＨ２）■−ＣＨＯＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１２アリールまたはヘテロ−Ｃ６−１２アリール、２−，３−テトラヒドロフラン（所望により、Ｃ１−６アルキル、ＯＨまたはＣ６−１２アリールで置換されていてもよい）、２−，３−テトラヒドロチオフェン（スルホンまたはスルホキシド）（所望により、Ｃ１−６アルキル、ＯＨまたはＣ６−１２アリールで置換されていてもよい）、または −Ｃ＊（Ｒ９）（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ＊Ｈ２）■Ｒ９（＊は結合による連結を示す）；Ｒ■は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃｌ〜６アルキル−Ｃ６ −１２アリールまたはＣ１−６アルキル−ヘテロ−Ｃ６−１２アリール；２個のＲ８は一緒になって、さらに特定の窒素原子、１個の他のヘテロ原子（イオウまたは酸素）あるいはＮＲ９を含む環系を形成しうる。Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ６〜１２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ■、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２または−（ＣＨ２）■−Ｎ（Ｒ８）２；Ｒ１０は、Ｒ７、 −ＣＯ２Ｒ８、 −ＣＯＮ（Ｒ９）２、 −ＣＨ＝ＣＨＲ９、 −ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、 −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ９）２、 −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）■ＯＲ９、 −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）■ＳＲ９、 −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）■Ｓ（Ｏ），Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）■Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ■ＣＲ９、 −Ｃ■ＣＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、 −Ｃ■ＣＣＯ２Ｒ８、 −Ｃ■ＣＣＯＮ（Ｒ９）２、 −Ｃ■Ｃ（ＣＨ２）■ＯＲ９、 −Ｃ■Ｃ（ＣＨ２）■Ｓ（Ｏ）７Ｒ６または−Ｃ■Ｃ（ＣＨ２）■Ｎ（Ｒ９）２；であってｍ＝０〜３、ｎ＝０〜５、ｐ＝１〜３、ｙ＝１〜２、ｄ＝１〜３を意味する］で示される４−オキソおよび４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジノン類またはその医薬上許容される塩。
２．Ｑが構造式Ａである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨである請求項１記載の化合物。
４．Ｒ３がＦである請求項１記載の化合物。
５．Ｒ５およびＲ６がＨである請求項１記載の化合物。
６．ａ）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｂ）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）− ４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｃ）７−アミノ−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イル）−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｄ）３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４− オキソ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｅ）３− （５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｆ）３−（５ −シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ −４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｇ）３−（５− シクロプロピル−１，２，４−オキサジァゾール−３−イル）−４，４−ジメチル−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｈ）７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン−３−カルボン酸エチル；ｉ）７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン −３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ｊ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル） −７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；ｋ）３−（３−ジメチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）− ７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン；１）６−シアノ−７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；またはｍ）３−（３−シクロベンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジンである請求項１記載の化合物。
７．治療を必要とする患者のベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾患の治療に有用な医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
８．医薬上許容される担体または希釈剤を伴った医薬組成物の形態となっている治療上有効量の該化合物を投与する請求項７記載の使用。
９．医薬上許容される担体または希釈剤を伴った有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物からなる、ベンゾジアゼピン受容体に関連した中枢神経系疾患治療用医薬組成物。
１０．該化合物が１０ないし１００ｍｇの量で存在する請求項９記載の医薬組成