JPH06305966A - 血管肥厚抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】血管肥厚抑制剤を提供する。 【構成】式（Ｉ）: 【化１】 で表されるアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物
を有効成分として含有する。 【効果】経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血管肥
厚、バイパス手術後の再閉塞および動脈硬化の進展の抑
制ならびに予防または治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた血管肥厚抑制作
用を有する、アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物またはその塩を有効成分として含有する血管肥厚抑制
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血管造影法は、実施手技の進歩、Ｘ装置
の開発、改良、安全な造影剤の開発によって、容易に安
全に実施することが可能となっている。血管造影法は大
別して、動脈造影法と静脈造影法の２つに分けられ、
（１）経皮的に直接動脈または静脈を穿刺する方法（頸
動脈造影法、椎骨動脈造影法、大腿動脈造影法、上腕動
脈造影法、骨盤静脈造影法、下肢の静脈造影法など）、
（２）動脈または静脈を外科的に露出、切開してカテー
テルを挿入し造影を実施する方法（心血管造影法、下大
静脈造影法、肺動脈造影法など）、（３）セルディンガ
ー（Seldinger）法により経皮的にカテーテルを挿入す
る方法（腹腔動脈造影法、腹部大動脈造影法、腎動脈造
影法、下大静脈造影法、肝静脈造影法など）、（４）静
脈または動脈内に造影剤を注入し、動脈相または静脈相
を撮影する方法などがあるが、なかでも、セルディンガ
ー法の開発によって、従来は外科的操作を必要としてい
たカテーテルの血管内挿入が、経皮的に容易に行えるよ
うになり、血管造影法はめざましく進歩した。血管造影
法の目的は、１）血管自体の病変の広がりや質的診断，
２）血管の圧排像，浸潤像から種々の臓器や周囲組織の
病変，広がりの診断，３）造影剤の流れを連続的に撮影
することによって動態や機能の診断，４）抗癌剤を血管
を介して病巣内に注入する，などがあげられるが、造影
法の進歩は、バイパス（迂回）手術の治療法を著しく促
進させた。バイパス手術は閉塞血管の血行再建手術の一
方法であって、閉塞部の中枢側から抹消側に側路を形成
させる（バイパス移植）ものであり、例えば、大動脈冠
状動脈バイパス、大動脈腸骨動脈バイパス、心肺バイパ
スなどがある。

【０００３】しかしながら、造影法における血管の穿刺
や、バイパス手術における血管の切り出し、縫合など
は、血管に直接物理的刺激を加えるものであり、血管肥
厚を引き起こす恐れがあった。本発明で使用されるアン
ジオテンシンII拮抗作用を有する化合物は、高血圧症、
心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎
炎などの循環器系疾患治療剤として知られており（特開
平４−３６４１７１号など）、その作用機序について
は、強い血管収縮作用を有するアンジオテンシンIIのア
ンジオテンシンII受容体への結合を阻害することによる
ものと考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、血管肥厚抑
制剤、例えば、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血
管肥厚（閉塞を含む）、バイパス手術後の再閉塞、動脈
硬化の進展などの抑制ならびに予防または治療に有用で
ある製剤を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、血管肥厚（再閉塞を含む）を抑制す
る薬剤について鋭意研究した結果、意外にもアンジオテ
ンシンII拮抗作用を有する化合物が、経皮的冠動脈形成
術（ＰＴＣＡ）後の血管肥厚（再閉塞を含む）、バイパ
ス手術後の再閉塞および動脈硬化の進展などの抑制なら
びに予防または治療に有効であることを見いだし、本発
明を完成した。すなわち、本発明は、 （１）式（Ｉ）：

【化７】 〔式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｒ³は陰イオンを形成し得る基またはそれに変じ得
る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２を示し、複素環残基を構成する
ａおよびｂは互いに独立に１個または２個からなる置換
されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示し、ｃは１
個の置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示す
（ただし、環Ｗが縮合環を示すとき、Ｒ¹は水素または
ヘテロ原子を介して結合している、置換されていてもよ
い炭化水素残基を示す）〕で表される化合物またはその
塩を有効成分として含有する血管肥厚抑制剤である。

【０００６】本発明におけるアンジオテンシンII拮抗作
用を有する一般式（Ｉ）で表される化合物は、造影法に
おける血管の穿刺や、バイパス手術における血管の切り
出し、縫合などによる血管への直接的な物理的刺激によ
って生じる血管肥厚の抑制ならびに予防または治療に有
利に使用することができ、例えば、経皮的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）後の血管肥厚（再閉塞を含む）、バイパス
手術後の再閉塞などの抑制ならびに予防または治療など
に使用される。また、動脈硬化による血管肥厚の抑制な
らびに予防または治療にも有利に使用できる。

【０００７】Ｒ¹としての炭化水素残基としては、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を
介して環Ｗに結合していてもよい。Ｒ¹としてのアルキ
ル基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ¹としてのア
ルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブ
テニル、２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ¹として
のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アル
キニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニ
ル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ¹としてのシ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シク
ロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキ
ルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基，低級
（Ｃ_1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
Ｒ¹としてのアラルキル基は、例えばベンジル、フェネ
チルなどのフェニル−低級（Ｃ_1-4）アルキルがあげら
れ、Ｒ¹としてのアリール基としては、例えばフェニル
があげられる。

【０００８】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ¹としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-5）アル
キル、低級（Ｃ_2-5）アルケニル基または低級（Ｃ_3-6）
シクロアルキル基など）が好ましい。また、上記したＲ
¹はヘテロ原子（例えば、窒素〔Ｎ(Ｒ⁹)（Ｒ⁹は水素ま
たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す）〕、酸素、硫黄
〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）〕など）を
介して結合していてもよく、その中でも置換されていて
もよく、ヘテロ原子を介して結合するアルキルまたはア
ルケニル基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロピルアミノ、ア
リルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、プロペニルオキシ、アリ
ルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキ
シ、イソブテニルオキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、アリルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、
２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、イソブテニルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオな
ど）が好ましい。

【０００９】Ｒ³としての陰イオンを形成しうる基（プ
ロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）またはそ
れに変じ得る基としては、以下に示すようなＮ，Ｓ，Ｏ
のうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましく
は５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残
基（好ましくは、脱プロトン化し得る水素原子を有する
含窒素複素環残基）またはそれに変じ得る基が挙げられ
る。例えば、

【化８】 などが挙げられ、また、式Ｒ³で表される基と該基が結
合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時な
どは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合してい
てもよい。

【００１０】例えば、

【化９】

【化１０】 ＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル
基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)₂など）（好ましくは
カルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくは
カルボニル基）を示し、ｍは０，１または２を示し、Ｒ
⁹は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基を示す。］

【００１１】Ｒ³としては、例えば２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５
−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル環残基または２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとし
ての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしての
カルボニル基，チオカルボニル基またはスルフィニル基
等を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ³で示される
複素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成し
ていてもよいが、Ｒ³としては、５−６員環さらに５員
環の複素環残基が好ましい。 Ｒ³としては、とりわけ式

【化１１】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
０，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)_m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チ オキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
³の置換位置は、例 えば環Ｙがフェニルである場合、オ
ルト，メタ，パラのいずれの位置でもよいが、なかでも
オルト位が好ましい。

【００１２】また、上記複素環残基（Ｒ³）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、

【化１２】 のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式

【化１３】 で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃすべてを
含むものである。また、上記複素環残基（Ｒ³）は下記
に示すようにＲ¹⁰で示される基で置換されていてもよ
い。

【００１３】

【化１４】 上記したＲ¹⁰で示される基としては式−ＣＨ（Ｒ⁴）−
ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級ア
ルケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）を示し、Ｒ⁵は炭素数１−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もし
くは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で
置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル
メチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数３−８の
シクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニル
などのアリール基で置換されていてもよい炭素数２−３
の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロ
ペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を
持つものなど）、置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチルな
ど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８
の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、ア
リロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシ
クロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭
素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換され
ていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭
素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フ
ェネチロキシ、シクロペンチルメチロキシ、シクロヘキ
シルメチロキシなどのメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは
置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換
された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シン
ナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキ
シ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つ
ものなど）、置換されていてもよいフェノキシなどのア
リールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキ
シ、ナフトキシなど）を示す〕で表わされる基、置換さ
れていてもよいアルキル（例、低級（Ｃ_1-4）アルキル
など）もしくはアシル（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイ
ル、置換されていてもよいベンゾイルなど）などが挙げ
られる。置換基Ｒ¹⁰の例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、トリフェニルメ
チル、シアノエチル、アセチル、プロピオニル、ピバロ
イロキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ロキシ）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、アセトキシメチル、
プロピオニロキシメチル、ｎ−ブチリロキシメチル、イ
ルブチリロキシメチル、１−（エトキシカルボニロキ
シ）エチル、１−（アセチロキシ）エチル、１−（イソ
ブチリロキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキ
シメチル、ベンゾイロキシメチル、シンナミル、シクロ
ペンチルカルボニロキシメチルなどが挙げられる。その
ような基としては、生物学的にすなわち生理条件下（例
えば、生体内酵素による酸化、還元あるいは加水分解な
どの生体内反応など）で、または化学的に容易にもとの
式

【００１４】

【化１５】 で表わされる複素環残基に変じうる置換基（いわゆるプ
ロドラッグ）であればいずれであってもよい。上記した
複素環残基の互変異性体（ａ，ｂおよびｃ）およびＲ¹⁰
で置換された複素環残基（ａ′，ｂ′およびｃ′）が本
発明における置換基Ｒ³としての複素環残基に包含され
るように、前述した種々の複素環残基についても同様に
その互変異性体およびその置換体も当然本発明における
置換基Ｒ³に包含される。また、置換基Ｒ³は上記した式
Ｒ¹⁰で示される基以外にさらに置換基を有していてもよ
く、例えば置換されていてもよいアルキル基（例、メチ
ル、トリフェニルメチルなど），ハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒなど），ニトロ，シアノ，低級（Ｃ_1-4）アル
コキシ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，
メチルアミノ，ジメチルアミノなど）などの置換基が挙
げられる。

【００１５】さらに、Ｒ³としては、カルボキシル、テ
トラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−
ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、リン酸、スルホン酸、シアノ、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニルなどでもよく、これら
の基が置換されていてもよい低級アルキル基またはアシ
ル基などで保護されていてもよく、生物学的すなわち生
理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元
あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化
学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基
であればいずれでもよい。

【００１６】Ｒ³としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ³
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２（好ましくは１）を示す。

【００１７】上記したＲ³，Ｘおよびｎで示される式

【化１６】 としては

【化１７】 で表されるものが好ましい。

【００１８】環Ｗで表される含窒素複素環残基の代表的
なものを、以下に具体的に示す。なお、以下の式中、Ｒ
¹は前記と同意義。例えば、式（II）

【化１８】 〔式中、複素環残基を構成するａおよびｅは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆは互いに独立に１個
からなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を
示し、ｂおよびｃは互いに独立に１個の置換されていて
もよい炭素または窒素原子を示す〕で表される残基とし
て、

【００１９】

【化１９】

【００２０】

【化２０】 〔式中、ｈは−ＣＨ₂−，＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−
(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ⁹）−または −Ｏ−を示し、ｍおよび
Ｒ⁹は前記と同意義を示す〕が挙げられる。さらに例え
ば、式（III）

【化２１】 [式中、複素環残基を構成するａおよびｂは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換されていてもよ
い炭素またはヘテロ原子を示す〕で表される残基とし
て、

【化２２】 〔式中、Ｂは置換されていてもよく、ヘテロ原子が含ま
れていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
（好ましくはフェニルなどの芳香族炭化水素残基）を示
し、h および h' はそれぞれ−ＣＨ₂−，＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ⁹）−および−Ｏ−を示
し、ｍおよびＲ⁹は前記と同意義〕などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。

【００２１】上記の式（II）で示される複素環残基は、
Ｒ¹で示される基以外にＲ²で示される基（例えば、陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基など）で置
換されていてもよい。Ｒ²の置換位置としては、式（I
I）においてｆ原子の位置が好ましい。Ｒ²としての生体
内でプロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る基と
しては、例えばエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル、テトラゾリル、トリフルオロメタン
スルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、リン酸、スル
ホン酸などが挙げられ、これらの基が置換されていても
よい低級アルキル基またはアシル基などで保護されてい
てもよく、生体内の生物学的すなわち生理条件下（例え
ば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解
などの生体内反応など）で、プロトンを放出し得る基ま
たはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。

【００２２】Ｒ²としてのエステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−ＣＯ
−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基、置換されていてもよいアミノ
（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）ま
たは置換されていてもよいアルコキシ｛例、アルキル部
分が水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シ、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオあるいは置換されてい
てもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ
−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は水素、炭素数
１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしく
は分枝状の低級アルケニル基または炭素数３−８のシク
ロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ⁵は炭素数１−６の直
鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖も
しくは分枝状の低級アルケニル基、炭素数３−８のシク
ロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基
（例、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、フェネチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭
素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていても
よいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよい
炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等の
ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのア
ルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよいフ
ェニルなどのアリール基（例、フェニル、ｐ−トリル、
ナフチルなど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、
炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキ
シ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素
数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキ
シなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もし
くは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で
置換された炭素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベン
ジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチルメチロキ
シ、シクロヘキシルメチロキシなどのメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ
部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケニロ
キシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニ
ロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケ
ニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよいフ
ェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ
−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕で表わ
される基など｝を示す〕で表される基などが挙げられ
る。また、Ｒ²としての置換基は、生体内でプロトンを
放出しうる基またはそれに変じうる基例えば、アルキル
（例、低級（Ｃ_1-4）アルキルなど）もしくはアシル
（例、低級（Ｃ_{2 -5}）アルカノイル、置換されていても
よいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラゾ
リル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸あ
るいはスルホン酸などであってもよい。置換基Ｒ²の例
としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、−Ｃ
ＯＯＥt、 −ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイロキ
シメトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニロキシ）エトキシカルボニル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシ
カルボニル、アセトキシメチルオキシカルボニル、プロ
ピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブチリロキシメ
トキシカルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボニ
ル、１−（エトキシカルボニロキシ）エトキシカルボニ
ル、１−（アセチロキシ）エトキシカルボニル、１−
（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイロ
キシメトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、
シクロペンチルカルボニロキシメトキシカルボニルなど
が挙げられる。そのような基としては、生物学的すなわ
ち生理条件下（例えば、生体内酵素による酸化、還元あ
るいは加水分解などの生体内反応など）でプロトンを放
出しうる基またはそれに変じうる基であればいずれであ
ってもよい。Ｒ²はカルボキシル 基、またはそのプロド
ラッグ体であってもよい。Ｒ²は生体内で生物学的また
は 化学的に陰イオンに変換せしめられるものであって
もよい。

【００２３】また、Ｒ²が化学的に（例えば、酸化、還
元あるいは加水分解などにより）プロトンを放出しうる
基またはそれに変じうる基（例えば、保護されていても
よいカルボキシル基、テトラゾリール基、カルボアルデ
ヒド基、およびヒドロキシメチル基、およびシアノ基な
ど）である化合物は、合成中間体として有用である。上
記したなかでもＲ²としては、カルボキシル、エステル
化されたカルボキシル（例、メチルエステル、エチルエ
ステルまた上記した式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵で
示される基がカルボニルと結合したエステルなど）、保
護されていてもよいテトラゾリル、カルボアルデヒド、
ヒドロキシメチルなどが好ましい。

【００２４】また、式（II）で示される複素環残基は、
Ｒ¹およびＲ²で表される基以外にさらに置換基Ｑを有し
ていてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ_1-4）アルキル，低
級（Ｃ_1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ
基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）
アルキルアミノ（例， ジメチルアミノなど），Ｎ−ア
リールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミ
ノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フ
ェニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式
中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表わ
される基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルもしくはアシ
ル（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されていて
もよいベンゾイル など）で保護されていてもよいテト
ラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン
酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましく
は、低級（Ｃ_1-4） アルキル，ハロゲンなどである。こ
れらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換
されていてもよい。

【００２５】式（II）で表される縮合複素環としては、

【化２３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義）などが好まし
く、ベンスイミダゾール、チエノイミダゾールまたはイ
ミダゾピリジン（とりわけベンズイミダゾール、チエノ
イミダゾール）骨格の化合物が好ましい。

【００２６】また、上記一般式（III）で示される複素
環残基は、Ｒ¹で示される基以外にさらに置換基を有し
ていてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），シアノ, ニトロ，置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ_１−４）アルコキシ，置
換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級
（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（例，メチルアミノな
ど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，
ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェ
ニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピ
ベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）
など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基または
アルキル部分が水酸基，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低
級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピ
バロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シカ ルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキ
シ，エトキシカルボニルオキシ，シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表わされる基，または
低級（Ｃ_1-4）アルキルもしくはアシル（例、低級（Ｃ
_2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル
など）で保護されていてもよいテトラゾリル、トリフル
オロメタンスルホン酸アミド、リン酸基あるいはスルホ
ン酸基などが挙げられ、好ましくは、置換されていても
よい低級（Ｃ_1-4） アルキル，ハロゲンなどである。こ
れらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換
されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ
_1-4）アルキルの置換基としては、水酸基、カルボキシ
ル基，ハロゲンなどが挙げられる。

【００２７】塩としては、薬学的に許容される塩が挙げ
られ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩
などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。

【００２８】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、

【化２４】 ［式中、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は水素また
はヘテロ原子（例、Ｏ，Ｎ（Ｈ），Ｓなど）を介して結
合している、置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アル
キル（好ましくは、低級（Ｃ_1-4）アルキル）を示し、
Ｒ²は式−ＣＯ−Ｄ″〔式中、Ｄ″は水酸基、アミノ、
Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノまたはアルキル部分が水酸
基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど），
低級（Ｃ_4-7）シクロアルカノイルオキシ, １−低級
（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど），
１−低級（Ｃ_3-7）シクロアルコキシカルボニルオキシ
（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あ
るいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシで置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表される基を示
し、Ｒ³は、置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチ
ル，アセチルオキシメチル，メトキシカルボニルオキシ
メチル，エトキシカルボニルオキシメチル，シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシエチル，ピバロイルオキシ
メチルなど）あるいはアシル基（例、低級（Ｃ_2-5）ア
ルカノイル，ベンゾイルなど）で保護されていてもよ
く、式

【化２５】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは前記と同意
義〕で表される基，テトラゾリルまたはカルボキシル基
を示し、ｎは１または２を示す］で表わされる化合物
（Ｉ'）またはその塩が好ましい。

【００２９】式（Ｉ'）において、Ｒ¹の置換されていて
もよい低級アルキルにおける置換基としては、水酸基，
アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
などが挙げられる。式（Ｉ'）において、環ＡのＲ²で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，
Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、
Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低
級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキ
シカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表わさ
れる基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されてい
てもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ_1-4）アル
キル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、
式Ｒ²で表わされる基以外に置換基を有していないベン
ゼン環がより好ましい。

【００３０】本発明の有効成分として好ましい化合物と
しては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３
の実施例に挙げられたものが挙げられる。一般式（Ｉ）
で表される化合物は、例えば特開平４−９３７３号、特
開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３などで開示
され、またこれら公報の開示にしたがって製造すること
ができる。本発明でいうアンジオテンシンＩＩ拮抗作用
を有する化合物（Ｉ）またはその塩は、低毒性で、動物
とりわけ哺乳動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラッ
ト，マウスなど）の医薬として利用され、血管肥厚の抑
制、例えば、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血管
肥厚（再閉塞を含む）、バイバス手術後の再閉塞および
動脈硬化の進展の抑制ならびに予防または治療に使用さ
れる。一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、
経口的に、非経口的に、吸入法、直腸投入、あるいは局
所投与により用いることができ、医薬品組成物あるいは
製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル
剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル
剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができ、そ
れらは少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、ある
いは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形
剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いるこ
とができる。

【００３１】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。本明細書において、非経口とは、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるい
は点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、
無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分
散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知
られた方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、ま
た、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することの
できる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液
または懸濁液であってよい。使用することのできるベー
ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、
リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通
常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用い
られうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸
も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性
油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成
のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められ
る。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の
補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコー
ル類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体
で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合し
て製造されることができる。

【００３２】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方
法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療
を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他
の要因を考慮して決められる。一般式（Ｉ）で表される
化合物またはその塩は、低毒性で安全に使用することが
でき、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物
の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、非経
口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０.
０１〜５０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.０１〜２０ｍ
ｇ/ｋｇ/日投与され、また経口的には約０.０１〜１５
０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ/
日投与されることが望ましい。アンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有する化合物またはその塩の生物活性につい
て、試験例を挙げて説明する。

【００３３】試験例１ ラット内皮障害による血管肥厚に対する抑制作用 化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル ２−エトキシ−１−[[２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル]メチ
ル]ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート ９〜１２週令の雄性ＳＤ系ラットを用いた。ペントバル
ビタール(50mg/kg,i.p.)麻酔下にて、左大腿および総頚
動脈を剥離した後、バルーンカテーテル(Fogarty 12-06
0-2F:Baxter)を左大腿動脈より左総頚動脈まで挿入し
た。さらにカテーテルを内頚および外頚動脈分岐部まで
挿入し、バルーン内に空気を注入し膨らませ、尾側方向
へ約１.５cmを擦することで血管内皮を障害した。 バル
ーンカテーテルを除去した後、 傷口に抗生物質（合成ペ
ニシリン）を滴下し縫合した。各薬物はアラビアゴムに
懸濁した後、2ml/kgの容量で内皮障害６日前から１日１
回経口投与した。対照群には５％アラビアゴム液を投与
した。内膜および中膜肥厚の定量は以下の手順で行っ
た。ペントバルビタール（50mg/mg,i.p.）麻酔下にて２
％エバンスブルー（ヘパリンを含む生理食塩水に溶解）
を２５０μl/ratの割合で尾静脈より投与し、 約２０分
間放置した。 その後、開腹し腹部大静脈を切開し放血さ
せた。同時に開胸し心尖部よりポリエチレンチューブを
挿入し、生理食塩水を灌流した後、１０％中性緩衝ホル
マリン液（pH7.2）を注入し、灌流固定を行った。左総
頚動脈を摘出し、エバンスブルーで青染した部分を標本
とした。同固定液で固定後、標本の中央部で２分し、パ
ラフィン包埋した。血管の断面部分を削り出し、薄切し
た後、さらに５００μm削り出し薄切した。各固体４枚
の薄切切片をヘマトキシリン・エオジン染色し顕微鏡画
像解析装置（IBAS2000,Zeiss社）により内皮および中膜
の面積を計測した。表１に示すように、内皮障害１４日
後の時点において対照群では著明な肥厚が認められた。
内皮障害６日前から化合物１を１mg/kg/日および１０mg
/kg/日で経口投与した場合、この内皮肥厚はそれぞれ４
３％および５８％（p<0.01）抑制された。このとき、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害薬のシラザプリル（１０mg
/kg/day）は４８％（p<0.05%）の抑制効果を示した。一
方、中膜肥厚に対してシラザプリル（１０mg/kg/day）
は有意な効果を示さなかったが、化合物１は１mg/kg/日
の低用量より有意な（p<0.01）抑制効果を示した。以上
より、化合物１は内皮障害後の血管肥厚を抑制するの
で、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞防止、
動脈硬化の進展防止に効果的である。

【００３４】

【表１】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００３５】実施例 製剤例 本発明でいう化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分とし
て含有する血管肥厚剤は、たとえば、次の様な処方によ
って製造することができる。 １．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００３６】 ３．注射剤 （１）２−メチルチオ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジ ナトリウム塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００３７】 ５．錠剤 （１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ トキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ６．注射剤 （１）２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジナ トリウム塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００３８】 ７．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ８．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２ ，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００３９】 ９．カプセル剤 （１）ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 １０．錠剤 （１）ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００４０】

【発明の効果】本発明の血管肥厚抑制剤は、経皮的冠動
脈形成術（ＰＴＣＡ）後の血管肥厚（再閉塞を含む）、
バイバス手術後の再閉塞および動脈硬化の進展などの抑
制ならびに予防または治療に有利に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/10 ２０９ 7602−4Ｃ 417/10 ２０９ 9051−4Ｃ

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 〔式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
   を示し、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
   いてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示
   し、Ｒ³は陰イオンを形成し得る基またはそれに変じ得
   る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接また
   は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
   を示し、ｎは１または２を示し、複素環残基を構成する
   ａおよびｂは互いに独立に１個または２個からなる置換
   されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示し、ｃは１
   個の置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示す
   （ただし、環Ｗが縮合環を示すとき、Ｒ¹は水素または
   ヘテロ原子を介して結合している、置換されていてもよ
   い炭化水素残基を示す）〕で表される化合物またはその
   塩を有効成分として含有する血管肥厚抑制剤。
2. 【請求項２】環Ｗが式 【化２】 〔式中、Ｒ¹は水素またはヘテロ原子を介して結合して
   いる、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、ａお
   よびｅは互いに独立に１個または２個からなる置換され
   ていてもよい炭素またはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆ
   は互いに独立に１個からなる置換されていてもよい炭素
   またはヘテロ原子を示し、ｂおよびｃは互いに独立に１
   個の置換されていてもよい炭素または窒素原子を示す〕
   で表される含窒素複素環残基である請求項１記載の血管
   肥厚抑制剤。
3. 【請求項３】環Ｗがベンズイミダゾール環である請求項
   ２記載の血管肥厚抑制剤。
4. 【請求項４】式 【化３】 〔式中、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基
   を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は水素また
   はヘテロ原子を介して結合している、置換されていても
   よい炭化水素残基を示し、Ｒ²は生体内でプロトンを放
   出し得る基またはこれに変じ得る基を示す〕で表される
   ベンズイミダゾール環である請求項３記載の血管肥厚抑
   制剤。
5. 【請求項５】Ｒ¹が、−Ｎ(Ｒ⁹)−〔式中、Ｒ⁹は水素ま
   たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
   −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
   て結合していてもよく、水酸基，置換されていてもよい
   アミノ基，ハロゲン，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基ある
   いは低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよ
   いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシク
   ロアルキル基である請求項１記載の血管肥厚抑制剤。
6. 【請求項６】Ｒ¹が、−Ｎ(Ｒ⁹)−〔式中、Ｒ⁹は水素ま
   たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
   −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
   て結合していてもよく、ハロゲン，ニトロ，置換されて
   いてもよいアミノ基，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基，低
   級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基あるいは低級（Ｃ_1-4）アル
   キル基で置換されていてもよいアリール基またはアラル
   キル基である請求項１記載の血管肥厚抑制剤。
7. 【請求項７】Ｒ¹が、−Ｎ(Ｒ⁹)−〔式中、Ｒ⁹は水素ま
   たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
   −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
   て結合していてもよく、水酸基，アミノ基，Ｎ−低級
   （Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）ア
   ルキルアミノ，ハロゲン，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
   あるいは低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていて
   もよい低級（Ｃ_1-8）アルキル基、低級（Ｃ_2-8）アルケ
   ニル基または低級（Ｃ_3-6）シクロアルキル基である請
   求項１記載の血管肥厚抑制剤。
8. 【請求項８】Ｒ¹が、−Ｎ(Ｒ⁹)−〔式中、Ｒ⁹は水素ま
   たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるいは
   −Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介し
   て結合しており、水酸基，置換されていてもよいアミノ
   基，ハロゲン，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基あるいは低
   級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていてもよいアル
   キル基またはアルケニル基である請求項１記載の血管肥
   厚抑制剤。
9. 【請求項９】Ｒ²が、置換されていてもよい低級アルキ
   ル基あるいはアシル基で保護されていてもよく、エステ
   ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
   基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
   ミド基、リン酸基またはスルホン酸基である請求項４記
   載の血管肥厚抑制剤。
10. 【請求項１０】Ｒ²が式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸
    基、置換されていてもよいアミノ基または置換されてい
    てもよいアルコキシ基を示す〕で表される基である請求
    項４記載の血管肥厚抑制剤。
11. 【請求項１１】Ｄにおける置換されていてもよいアルコ
    キシ基が、アルキル部分が水酸基，置換されていてもよ
    いアミノ，ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ，低級
    （Ｃ_1-6）アルキルチオあるいは置換されていてもよい
    ジオキソレニルで置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）
    アルコキシ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵
    〔式中、Ｒ⁴は水素、低級（Ｃ_1-6）アルキル基、低級
    （Ｃ_2-6）アルケニル基または低級（Ｃ_3-8）シクロアル
    キル基を示し、Ｒ⁵は低級（Ｃ_1-6）アルキル基、低級
    （Ｃ_2-6）アルケニル基、低級（Ｃ_3-8）シクロアルキル
    基、低級（Ｃ_3-8）シクロアルキルもしくはアリール基
    で置換された低級（Ｃ_1-3）アルキル基、低級（Ｃ_3-8）
    シクロアルキルもしくはアリール基で置換されていても
    よい低級（Ｃ_2-3）アルケニル基、アリール基、低級
    （Ｃ_1-6）アルコキシ基、低級（Ｃ_2-8）アルケニロキシ
    基、低級（Ｃ_3-8）シクロアルキルオキシ基、低級（Ｃ
    _3-8）シクロアルキルもしくはアリール基で置換された
    低級（Ｃ_1-3）アルコキシ基、低級（Ｃ_3-8）シクロアル
    キルもしくはアリール基で置換された低級（Ｃ_２−３）
    アルケニロキシ基またはアリールオキシ基を示す〕で表
    される基である請求項１０記載の血管肥厚抑制剤。
12. 【請求項１２】Ｒ^２がエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基である請求項１１記載の血管肥厚抑制剤。
13. 【請求項１３】Ｒ³が脱プロトン化し得る水素原子を有
    する、置換されていてもよい５〜７員の単環状複素環残
    基またはそれに変じ得る基である請求項１記載の血管肥
    厚抑制剤。
14. 【請求項１４】Ｒ³が、 【化４】 である請求項１３記載の血管肥厚抑制剤。
15. 【請求項１５】Ｘが結合手、低級（Ｃ_1-4）アルキレ
    ン、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−である請求項１記載の血管肥厚抑制剤。
16. 【請求項１６】Ｘが結合手である請求項１記載の血管肥
    厚抑制剤。
17. 【請求項１７】ｎが１である請求項１記載の血管肥厚抑
    制剤。
18. 【請求項１８】Ｒ¹が、−Ｎ(Ｒ⁹)−〔式中、Ｒ⁹は水素
    または低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるい
    は−Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介
    して結合していてもよく、水酸基，置換されていてもよ
    いアミノ基，ハロゲン，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基あ
    るいは低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていても
    よいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシ
    クロアルキル基であり、Ｒ²が、置換されていてもよい
    低級アルキル基あるいはアシル基で保護されていてもよ
    く、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスル
    ホン酸アミド基、リン酸基またはスルホン酸基である請
    求項１記載の血管肥厚抑制剤。
19. 【請求項１９】Ｒ¹が、−Ｎ(Ｒ⁹)−〔式中、Ｒ⁹は水素
    または低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す〕，−Ｏ−あるい
    は−Ｓ(Ｏ)m−〔式中、ｍは０〜２の整数を示す〕を介
    して結合していてもよく、水酸基，置換されていてもよ
    いアミノ基，ハロゲン，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基あ
    るいは低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基で置換されていても
    よいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシ
    クロアルキル基であり、Ｒ³が脱プロトン化しうる水素
    原子を有する、置換されていてもよい５〜７員の単環状
    複素環残基またはそれに変じうる基である請求項１記載
    の血管肥厚抑制剤。
20. 【請求項２０】Ｒ²が、置換されていてもよい低級アル
    キル基あるいはアシル基で保護されていてもよく、エス
    テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
    基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
    ミド基、リン酸基またはスルホン酸基であり、Ｒ³が脱
    プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていても
    よい５〜７員の単環状複素環残基またはそれに変じうる
    基である請求項１記載の血管肥厚抑制剤。
21. 【請求項２１】式 【化５】 〔式中、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基
    を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は水素また
    はヘテロ原子を介して結合している、置換されていても
    よい炭化水素残基を示し、Ｒ²はエステル化されていて
    もよいカルボキシル基を示し、Ｒ³は 【化６】 を示し、ｎは１または２を示す〕で表わされる化合物で
    ある請求項１記載の血管肥厚抑制剤。
22. 【請求項２２】（±）−１−（シクロヘキシルオキシカ
    ルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２'−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
    キシラートである請求項２１記載の血管肥厚抑制剤。
23. 【請求項２３】２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
    ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸であ
    る請求項２１記載の血管肥厚抑制剤。
24. 【請求項２４】ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ
    −１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
    フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ール−７−カルボキシラートである請求項２１記載の血
    管肥厚抑制剤。
25. 【請求項２５】２−エトキシ−１−［［２'−（４，５
    −ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
    −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である請求項２
    １記載の血管肥厚抑制剤。
26. 【請求項２６】血管肥厚が経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣ
    Ａ）後引き起こされるものである請求項１記載の血管肥
    厚抑制剤。
27. 【請求項２７】血管肥厚がバイパス手術後引き起こされ
    るものである請求項１記載の血管肥厚抑制剤。
28. 【請求項２８】血管肥厚が動脈硬化によるものである請
    求項１記載の血管肥厚抑制剤。