PL200537B1 - Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie - Google Patents

Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL200537B1
PL200537B1 PL363869A PL36386901A PL200537B1 PL 200537 B1 PL200537 B1 PL 200537B1 PL 363869 A PL363869 A PL 363869A PL 36386901 A PL36386901 A PL 36386901A PL 200537 B1 PL200537 B1 PL 200537B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
oxadiazolyl
substituted
naphthyridin
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL363869A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363869A1 (pl
Inventor
Kiyoshi Furukawa
Satoshi Kurumiya
Kazuo Okimoto
Kazunori Ohno
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
Publication of PL363869A1 publication Critical patent/PL363869A1/pl
Publication of PL200537B1 publication Critical patent/PL200537B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Srodek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii u ssaków (w lacznie z lud zmi), drog a opó zniania albo inhibicji neurodegeneracji na skutek niedoczynno sci receptora kwasu glutaminowego, które zawieraj a jako sk ladnik czynny pochodn a 5-podstawionego 3-oksa-diazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o nast epuj acym wzorze (I), w którym: Het oznacza grup e oksadiazolilow a, R 1 oznacza atom wodoru, ni zsz a grup e alkilow a, ni zsz a grup e cykloalkilow a, grup e trójfluorometylow a, ni zsz a grup e alkenylow a, ni zsz a grup e alkinylow a, ni zsz a grup e alkoksylow a, ni zsz a grup e alkoksyal- kilow a, ni zsz a grup e hydroksyalkilow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wy- branymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksy- lowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a aromatyczn a grup e heterocykliczn a zawieraj ac a 1 do 2 heteroatomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, a R 2 oznacza atom wodoru, ni zsz a grup e alkilow a, ni zsz a grup e cykloalkilo- w a, ni zsz a grup e cykloalkilometylow a, ni zsz a grup e alkenylow a, ni zsz a grup e cykloalkenylow a, ni zsz a grup e alkinylow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjano- wej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a aromatyczn a grup e heterocykliczn a zawieraj ac a 1 do 2 hetero- atomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, albo jej fizjologicznie akceptowaln a sól addycyjn a z kwasem. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii, zawierającego jako składnik czynny pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) albo jej fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem, oraz zastosowania wymienionego związku do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii.
Wraz ze starzeniem się społeczeństwa wzrasta liczba pacjentów cierpiących na choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera. Choroba Alzheimera jest postępującym zaburzeniem neurozwyrodnieniowym centralnego układu nerwowego, którego objawy polegają głównie na osłabieniu i inwolucji pamięci. Badania neurochemiczne sugerują, że główną przyczyną jest dysfunkcja przekaźnictwa nerwowego w układach wielu przekaźników nerwowych, takich jak acetylocholina, kwas γ-amino masłowy (GABA), kwas glutaminowy i dopamina. Na podstawie stwierdzenia, że dysfunkcja nerwowa występuje głównie w układzie cholinergicznym spośród tych układów, opracowano środek leczniczy do zmniejszania deficytów poznawczych drogą aktywacji układu cholinergicznego.
Ponadto, czyni się pewne wysiłki w kierunku opracowania odwrotnych agonistów receptora benzodiazepiny (BZP), jako środka terapeutycznego do leczenia otępienia. Dotychczas przeprowadzono wiele badań nad zależnością pomiędzy sposobem wiązania się z receptorem BZP i aktywnością farmakologiczną, a następnie z punktu widzenia jego aktywności farmakologicznej zastosowano agonistów BZP jako leki przeciwlękowe (na przykład diazepam), jako leki nasenne (na przykład triazolam) albo jako leki przeciwepileptyczne (na przykład clonazepam). Jednak dobrze wiadomo, że podawanie agonistów BZP powoduje amnezję, jako skutek uboczny (działanie amnestyczne). Z drugiej strony, ponieważ wiadomo, że odwrotni agoniści BZP wykazują działanie przeciwne do działania agonistów BZP i zwiększają aktywność cholinergiczną, która jest w znacznym stopniu związana z funkcją poznawania, to przewiduje się, że odwrotny agonista będzie wykazywać działanie przeciw zaburzeniu pamięci (działanie przeciwamnezyjne) i będzie aktywować funkcję mózgu.
Jako przykład takiego związku z publikacji WO 99/03857 znane są pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o następującym wzorze:
w którym
Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkoksylową, podstawioną albo niepodstawioną grupę arylową, podstawioną albo niepodstawioną grupę heteroarylową, itp., a
R2 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, podstawioną albo niepodstawioną grupę arylową, itp., w którym opisuje się, że wymienione związki wykazują selektywne i wysokie powinowactwo do receptora benzodiazepiny i są użyteczne, jako ligandy receptora benzodiazepiny, a zwłaszcza jako odwrotni agoniści, o których przewiduje się, że będą aktywatorami mózgowymi albo środkami terapeutycznymi do leczenia otępienia starczego i choroby Alzheimera.
W publikacji WO 99/03857 ujawniono, że przedmiotowe związki mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny (BZP), a przez to są przydatne, jako lek agonistyczny wobec receptora benzodiazepiny. Chociaż niektóre ze związków według przedmiotowej publikacji mają właściwości agonistyczne, związki te są szczególnie przydatne, jako agoniści odwrotni. Oczekuje się, że związki mające odwrotne właściwości agonistyczne będą stosowane w dziedzinach klinicznych zupełnie różnych od dziedzin dla agonistów, przykładowo, jako lek psychoanaleptyczny lub lek do leczenia zaburzeń pamięci w otępieniu starczym lub chorobie Alzheimera.
W przedmiotowym opisie WO/03857 ujawniono, że zastrzegane związki mogą działać, jako ligand receptora benzodiazepiny, przy czym jednak opis ten nie ujawnia żadnej informacji, że przedmiotowe pochodne są związane z receptorem NMDA.
PL 200 537 B1
Ostatnio wykazano, że schizofrenia i choroba Alzheimera są związane z niedoczynnością kanału jonowego typu receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (nazywanego dalej w skrócie NMDA), który jest podtypem receptorów kwasu glutaminowego. Fencyklidyna, niekonkurencyjny antagonista receptora NMDA, wykazuje doskonałą aktywność farmakologiczną, taką jak aktywność znieczulająca i aktywność neuroochronna w przypadku ostrej encefalopatii, jaką kiedykolwiek stosowano do niepożądanych celów szerokiego nadużywania leków jako narkotyku ulicznego. Po doniesieniu E. D. Luby'ego et al., że fencyklidyna powodowała halucynację typu schizofrenii i zaburzenie psychiczne u ludzi (Archives Neurology and Psychiatry, tom 81, strony 363-369 (1959)), przeprowadzono do dzisiaj wiele ich badań. Wykazano, że fencyklidyna powoduje halucynację typu schizofrenii i zaburzenie psychiczne u ludzi w większym stopniu niż amfetamina albo LSD (9,10-didehydro-N,N-dietylo-6-metylo-ergolino-8e-karboksamid). Ponadto w przypadku zwierząt wiadomo, że antagoniści receptora NMDA, tacy jak fencyklidyna, MK-801 (maleinian dizocilpiny: maleinian (+)-10, 11-dihydro-5-metylo-5H-dibenzo[a,d]-cykloheptenoiminy-5,10) i ketamina, powodują zwiększenie samorzutnej aktywności ruchowej i odbiegających od normy zachowań związanych z objawami zaburzenia psychicznego, takich jak halucynacja, jak również ataksji, i takie zmiany zachowań są tłumione przez środki lecznicze dla schizofrenii (na przykład haloperidol, risperidon i olanzapina), leki przeciwlękowe (na przykład diazepam) i antagoniści glicynowego centrum receptora NMDA (na przykład HA-966: R(+)-3-amino-1-hydroksy-2-pirolidynon). Wiadomo także, że antagoniści receptora NMDA (MK-801, fencyklidyna i ketamina) powodują zaburzenie uczenia się/pamięci u zwierząt. Stąd przewiduje się, że środek leczniczy tłumiący niedoczynność receptora NMDA będzie użyteczny do leczenia zaburzenia pamięci i schizofrenii.
Wiadomo, że MK-801 jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA, który jest podtypem receptorów glutaminianowych, a neuropatia mózgowa (prowadząca do śmierci komórek poprzez wakuolizację komórek) jest spowodowana systemowym podawaniem tego środka zwierzętom, co oznacza, że w przypadku pojedynczego zastosowania MK-801 w pojedynczych dawkach (0,3-1,0 mg/kg) wakuolizację neuronową obserwuje się w tylnej obręczy (PC)/kory retrosplenialnej (RS) (nazywanych dalej w skrócie korą PC/RS) w ciągu 4-5 godzin po podaniu, a w przypadku wyższych dawek (3-10 mg/kg) obumarcie neuronów i rozrost komórek glejowych obserwuje się w ciągu od kilku dni do kilku tygodni po podaniu. Poza tym w przypadku powtarzającego się stosowania uszkodzenie rozchodzi się na brzuszny zębaty zakręt hipokampa i obszary limbiczne, takie jak kora leżąca w obszarze węchomózgowia i migdałki. Przypuszcza się, że niedoczynność receptora NMDA może powodować zwyrodnienie komórek nerwowych w korze PC/RS poprzez złożony polisynaptyczny mechanizm sieciowy [w którym bierze udział co najmniej 7 receptorów, to jest kwas glutaminowy (NMDA i nie-NMDA), acetylocholina M3, adrenalina α2, GABA-A, sigma i serotonina 2A], ponieważ takie zwyrodnienie komórek nerwowych byłoby spowodowane zarówno przez niekonkurencyjnych antagonistów receptora NMDA (fencyklidyna i ketamina), jak i przez antagonistów konkurencyjnych [na przykład kwas D-2-amino-5-fosfono-butanokarboksylowy (D-AP5)]. Uważa się, że niedoczynność receptora NMDA spowodowana przez podawanie MK-801 może być ściśle związana z początkiem chorób neurozwyrodnieniowych, a zatem neuropatia indukowana przez MK-801 będzie użyteczna jako patologiczny model chorób neurozwyrodnieniowych [patrz G. Ellison, Brain Research Reviews, tom 20, strony 250-267 (1995), D. F. Wozniak et al., Brain Research, tom 707, strony 165-179 (1996), J.W. Olney et al., J. Psychiatric Research, tom 33, strony 523-533 (1999), P. Andine et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., tom 290, strony 1393-1408 (1999)].
Wiadomo, że środki lecznicze hamujące neuropatię indukowaną przez MK-801 obejmują leki antycholinergiczne (na przykład skopolaminę i atropinę), barbiturowe środki nasenne (na przykład pentobarbital i thiopental) i pochodne benzodiazepiny (na przykład diazepam) [patrz J.W. Olney et al., Science, tom 254, strony 1515-1518 (1991)].
Stosując powyższy model patologiczny, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o wzorze (I) albo ich fizjologicznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami wykazują nadzwyczaj silny hamujący wpływ na zwyrodnienie neuronów indukowane przez MK-80 w korze PC/RS.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii, charakteryzujący się tym, że zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o następującym wzorze (I):
PL 200 537 B1
w którym:
Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, grupę trójfluorometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksyalkilową, niższą grupę hydroksyalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, a
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę cykloalkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, albo jej fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
1
Korzystnie R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową albo grupę C2-C3-alkenylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
Korzystniej R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo grupę C3-C4-cykloalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
Korzystnie środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H), wybraną spośród takich pochodnych jak:
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylocyklopropylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-metylo-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
PL 200 537 B1
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), albo ich fizjologicznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem.
Korzystnie środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii zawiera 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) albo jego fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii.
Twórcy przedmiotowego wynalazku stwierdzili, że pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo1,6-naftyrydynonu-2(H) o powyższym wzorze (I) można stosować do zapobiegania i ewentualnie leczenia u ssaków (włącznie z ludźmi) chorób neurozwyrodnieniowych z niedoczynnością receptora kwasu glutaminowego, takich jak choroba Alzheimera albo schizofrenia.
Związki stosowane do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych według niniejszego wynalazku są przedstawione wzorem (I), a zalecane związki są związkami o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową albo grupę C2-C3-alkenylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, podstawioną albo niepodstawioną grupę arylową albo podstawioną albo niepodstawioną grupę heteroarylową.
Jeszcze korzystniejsze są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo grupę C3-C4-cykloalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową, podstawioną albo niepodstawioną grupę fenylową albo podstawioną albo niepodstawioną grupę heteroarylową.
Szczególnie zalecane są następujące związki:
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylocyklopropylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-metylo-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H).
Odpowiednimi przykładami fizjologicznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze (I) są sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan albo fosforan, oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan, metanosulfonian albo tosylan.
Ugrupowanie niższa grupa alkilowa i niższy alkil oznaczają w niniejszym opisie prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową, która ma 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa tertbutylowa, grupa pentylowa i grupa heksylowa.
Niższa grupa cykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową, która ma od 3 do 6 atomów węgla, taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa, i te pierś cienie mogą być ewentualnie podstawione grup ą C1-C3-alkilową albo atomem fluorowca.
Niższa grupa alkenylowa i niższa grupa alkinylowa mają prosty albo rozgałęziony łańcuch węglowy, który zawiera od 2 do 6 atomów węgla, i obejmuje ona na przykład grupę allilową, grupę 1-propenylową, grupę propargilową i grupę 2-metylo-1-etynylową.
Niższa grupa cykloalkenylowa oznacza grupę cykloalkenylową zawierającą od 5 do 6 atomów węgla, taką jak grupa cykloheksenylowa.
Ugrupowanie niższa grupa alkoksylowa albo niższy alkoksyl oznacza prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metoksylowa,
PL 200 537 B1 grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa tert-butoksylowa, grupa pentoksylowa i grupa heksylowa.
Ugrupowanie grupa arylowa i aryl oznaczają grupę fenylową albo grupę naftylową, a wymieniony pierścień może ewentualnie zawierać od 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkoksylowej, grupy trójfluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej i grupy nitrowej.
Grupa heteroarylowa oznacza 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-2 heteroatomy, które są takie same albo różne i wybiera się je spośród atomu azotu, atomu tlenu albo atomu siarki, i obejmuje ona na przykład furyl, tienyl, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirydyl, pirydazynyl i pirymidynyl, przy czym taka grupa heterocykliczna może mieć ewentualnie od 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3-alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkoksylowej i grupy aminowej.
Atom fluorowca oznacza dalej atom fluoru, atom chloru, atom bromu albo atom jodu.
Związki o wzorze (I) można otrzymywać sposobem ujawnionym w opisie nr WO 99/03857.
Doświadczenia farmakologiczne
Przydatność związków o wzorze (I) jako środka leczniczego do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych będzie zilustrowana za pomocą następujących prób farmakologicznych z zastosowaniem modelu neuronopatii indukowanej za pomocą MK-801 i ich wyników odnośnie typowych związków o wzorze (I).
Jako związek kontrolny stosowano 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) (nazywany dalej związkiem A. Związek A można otrzymywać sposobem znanym z publikacji zgłoszenia PCT nr WO 99/03857.
Ponadto, MK-801 (maleinian dizocilpiny) jest opisany na przykład w Merck Index, 12 wydanie, 3451 (1996) i jest dostępny w handlu (na przykład (+)-MK-801 wytwarzany przez Research Biochemical International).
Doświadczenie 1
Wpływ hamujący na neurodegenerację indukowaną przez MK-801
Próbę farmakologiczną prowadzono metodą D.F. Wozniaka i in. [Brain Research, tom 707, strony 165-178 (1996)].
MK-801 rozpuszczano w roztworze soli fizjologicznej (stężenie 0,1 mg/ml) i podawano podskórnie 3 myszom (myszy płci męskiej Std-ddY o ciężarze ciała 39,9-45,8 g) w objętości 0,1 ml na 10 g ciężaru ciała, to jest 1 mg/kg.
Związek A zawieszano w 0,5% roztworze żywicy tragakantowej przy stężeniu 0,1 mg/ml, a otrzymaną zawiesinę podawano myszom doustnie w obję tości 0,1 ml na 10 g ciężaru ciała, to jest 1 mg/kg, 30 minut przed podawaniem MK-801.
Pięć godzin po podaniu MK-801 myszy poddawano perfuzji za pomocą roztworu soli fizjologicznej i uśmiercano pod narkozą eterem za pomocą 10% obojętnego buforowego roztworu formaliny. Następnie wycinano poprzecznie mózg z przedniego zakończenia w przybliżeniu 4 mm od tylnego zakończenia i zanurzano go w zimnej spolimeryzowanej żywicy (Technovit 7100, produkowanej przez Kulzer w Niemczech).
Skrawki zawierające korę PC/RS otrzymywano na czterech przednich-tylnych poziomach w przedziałach 300 μ m od odsł onię tej sekcji bloku i na każ dym poziomie otrzymywano kolejno dwa skrawki (o grubości 3 μm).
Zmianę histologiczną (na próbce barwionej hematoksyliną i eozyną) oraz liczbę wakuolizowanych neuronów (na próbce barwionej za pomocą Nissl) obserwowano za pomocą mikroskopu optycznego odpowiednio w przypadku każdych czterech skrawków, a wyniki są przedstawione w tabeli 1.
W tabeli 1 przedstawiono liczbę wakuolizowanych neuronów w korze PC/RS z grupy kontrolnej nie poddawanej leczeniu, w grupie poddawanej leczeniu tylko za pomocą MK-801 i w grupie poddawanej leczeniu za pomocą związku A przed MK-801.
Jak przedstawiono w tabeli 1, w grupie poddawanej leczeniu za pomocą MK-801 (1 mg/kg) w ciągu 5 godzin, obserwowano znaczną wakuolizację w neuronach warstw III-IV, a średnia liczba wakuolizowanych neuronów na mysz wzrastała znacznie od 0 (w grupie kontrolnej nie poddawanej leczeniu) do 30,8 na skrawek. I przeciwnie, w grupie poddawanej leczeniu związkiem A (1 mg/kg) przed MK-801, ta liczba znacznie zmniejszała się do 4,3 i w niektórych z nich nie obserwowano żadnej wakuolizacji.
PL 200 537 B1
T a b e l a 1
Grupa kontrolna Numer zwierzęcia Wakuolizacja
Numer skrawka Średnia (/skrawek)
1 2 3 4 indywidualnie grupowo
Grupa kontrolna nie leczona 01M01 0 0 0 0 0,0 0,0
01M02 0 0 0 0 0,0
01M03 0 0 0 0 0,0
Grupa leczona za pomocą MK-801, 1 mg/kg podskórnie w ciągu 5 godzin 02M01 41 50 34 19 36,0 30,8
02M02 23 39 42 40 36,0
02M03 26 24 14 17 20,3
Grupa leczona związkiem A, 1 mg/kg doustnie + MK-801 podskórnie, 1 mg/kg w ciągu 5 godzin 03M01 0 0 0 0 0,0 4,3
03M02 20 12 10 5 11,8
03M03 0 0 2 2 1,0
Jak wynika wyraźnie na podstawie powyższych wyników, związek A wykazywał silne opóźnienie albo inhibicję neurodegeneracji w korze PC/RS, indukowanej za pomocą MK-801. Zgodnie z tym związki (I) według niniejszego wynalazku są użyteczne do leczenia choroby Alzheimera albo schizofrenii jako środek leczniczy przy zapobieganiu i leczeniu chorób neurozwyrodnieniowych na podstawie inhibicyjnego wpływu na neurodegenerację drogą mechanizmu różniącego się od mechanizmu aktualnych środków leczniczych w przypadku polepszania niedoczynności nerwów poprzez aktywację funkcji cholinergicznej.
Zastosowanie związków według wynalazku jako środka leczniczego
Związki o wzorze (I) można stosować jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych i można je podawać każdym ze sposobów podawania doustnego, pozajelitowego i doodbytniczego, a zwłaszcza drogą doustną. Ich dawkowanie może zmieniać się w zależności od drogi podawania, rodzajów leczonych chorób, objawów/wieku pacjentów, celu podawania (zapobieganie albo leczenie), itp., przy czym stosuje się jednak dawkę od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, a zwłaszcza 0,02 do 5 mg/kg/dzień, którą można podawać jednorazowo albo w sposób podzieloną w kilku odcinkach czasowych.
Związki o wzorze (I) można stosować jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych samodzielnie albo w postaci kompozycji farmaceutycznej, którą na ogół wytwarza się drogą mieszania z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Kompozycja farmaceutyczna może mieć postacie dawkowania, takie jak tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syropy, zawiesiny, czopki, żele, preparaty o przedłużonym uwalnianiu i preparaty do iniekcji. Takie kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać konwencjonalnym sposobem. Farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem może być każdy konwencjonalny nośnik, który stosuje się zwykle w farmacji i który nie reaguje ze związkami według niniejszego wynalazku. Odpowiednie przykłady obejmują laktozę, glukozę, mannit, dekstrynę, skrobię, skrobię zbożową, sacharozę, polisacharyd, glinometakrzemian magnezowy, syntetyczny krzemian glinowy, celulozę krystaliczną, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę wapniową, hydroksypropyloskrobię, żywice jonowymienne, metylocelulozę, żelatynę, gumę arabską, hydroksypropylocelulozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, lekki bezwodny kwas krzemowy, stearynian magnezowy, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, laurylosiarczan sodowy, glicerynę, estry kwasów tłuszczowych z gliceryną, oczyszczoną lanolinę, glicerożelatynę, polisorbat, makrogol, olej roślinny, wosk, ciekłą parafinę, białą wazelinę, niejonowy środek powierzchniowo czynny, glikol propylenowy i wodę.
Ciekłe preparaty mogą mieć postać, którą przy stosowaniu rozpuszcza się albo zawiesza w wodzie albo w innym odpowiednim medium. Tabletki albo granulki mogą być ponadto w konwencjonalny sposób powlekane. W przypadku czopków ich podstawa obejmuje masło kakaowe, estry nasyconych kwasów tłuszczowych i gliceryny, glicero żelatynę, makrogol, itp., a w preparatach może być ewentualnie dodany środek powierzchniowo czynny albo środek konserwujący. Preparaty do iniekcji można
PL 200 537 B1 otrzymywać drogą rozpuszczania fizjologicznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem związku o wzorze (I) w wodzie destylowanej do zastrzyków albo w roztworze soli fizjologicznej, i do których można ewentualnie dodawać środki zwiększające rozpuszczalność, środek izotoniczny, środek do nastawiania pH, środek buforujący, środek zmniejszający ból albo środek konserwujący.
Te kompozycje farmaceutyczne mogą zwykle zawierać związek o wzorze (I) jako składnik czynny w ilości co najmniej 0,01% wagowo, a zwłaszcza 0,05-70% wagowo. Te kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać ewentualnie inne terapeutycznie skuteczne związki.
Otrzymywanie
Kompozycje farmaceutyczne środka leczniczego do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych według niniejszego wynalazku są przedstawione za pomocą następujących preparatów:
Preparat 1: Kapsułki:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2)1H) 5 g
Skrobia zbożowa 57 g
Laktoza 10 g
Celuloza krystaliczna 25 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 0,5 g
Stearynian magnezowy 0,5 g
Spośród powyższych składników miesza się składnik czynny, skrobię zbożową, laktozę i krystaliczną celulozę, a następnie dodaje do nich hydroksypropylocelulozę rozpuszczoną w wodzie, mieszaninę ugniata się, suszy i granuluje. Do tych granulek dodaje się stearynian magnezowy i lekki bezwodny kwas krzemowy i miesza. Tymi granulkami napełnia się 1000 kapsułek otrzymując preparaty kapsułek o ciężarze 100 mg każda.
Preparat 2: Tabletki
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) 5 g
Skrobia zbożowa 20 g
Laktoza 19 g
Celuloza krystaliczna 10 g
Hydroksypropyloceluloza 5 g
Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 10 g
Stearynian magnezowy 0,5 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 0,5 g
Spośród powyższych składników składnik czynny, skrobię zbożową, laktozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i krystaliczną celulozę miesza się, a następnie dodaje do nich hydroksypropylocelulozę rozpuszczoną w wodzie i mieszaninę ugniata, suszy i granuluje. Następnie dodaje się stearynian magnezowy i lekki bezwodny kwas krzemowy i prasuje mieszaninę otrzymując rdzenie tabletek, z których każdy zawiera składnik czynny w ilości 5 mg (alternatywnie wskazany jako ciężar mg każdej tabletki). Następnie wymienione rdzenie tabletek powleka się konwencjonalnym sposobem w celu utworzenia tabletek powlekanych, stosując hydroksypropylometylocelulozę, makrogol, tlenek tytanu, talk i lekki bezwodny kwas krzemowy.
Preparat 3: 1% Proszki:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) 5 g
Skrobia zbożowa 150 g
Laktoza 250 g
Hydroksypropyloceluloza 20 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 75 g
Powyższe składniki miesza się ze sobą w konwencjonalny sposób, granuluje i reguluje stosując granulator wysokoobrotowy, a następnie dodaje do nich lekki bezwodny kwas krzemowy otrzymując 1% proszki.
Zastosowanie przemysłowe
Jak wyjaśniono wyżej, związki o wzorze (I) wykazują wyraźne silne opóźnianie albo inhibicję neurodegeneracji na skutek niedoczynności receptora kwasu glutaminowego, a także wykazują niską toksyczność, a zatem można je stosować u ssaków (włącznie z ludźmi) do zapobiegania i/lub leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak choroba Alzheimera albo schizofrenia, jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych.

Claims (6)

1. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii, znamienny tym, że zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksa-diazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(IH) o następującym wzorze (I):
w którym:
Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, grupę trójfluorometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksyalkilową, niższą grupę hydroksyalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, a
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę cykloalkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, albo jej fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
2. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową albo grupę C2-C3-alkenylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
3. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo grupę C3-C4-cykloalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
4. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H), wybraną spośród takich pochodnych jak:
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylocyklopropylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
PL 200 537 B1
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-metylo-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), albo ich fizjologicznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem.
5. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) albo jego fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii.
PL363869A 2000-06-21 2001-06-12 Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie PL200537B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000185814 2000-06-21
PCT/JP2001/004934 WO2001098300A1 (en) 2000-06-21 2001-06-12 Medicines for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363869A1 PL363869A1 (pl) 2004-11-29
PL200537B1 true PL200537B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=18686074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363869A PL200537B1 (pl) 2000-06-21 2001-06-12 Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6743803B2 (pl)
EP (1) EP1295883A4 (pl)
KR (1) KR20030010740A (pl)
CN (1) CN100354274C (pl)
AU (2) AU6274101A (pl)
BR (1) BR0111799A (pl)
CA (1) CA2412199A1 (pl)
CZ (1) CZ20024153A3 (pl)
EE (1) EE04941B1 (pl)
HU (1) HUP0301319A3 (pl)
IL (2) IL153439A0 (pl)
MX (1) MXPA02012599A (pl)
NO (1) NO20026148L (pl)
NZ (1) NZ523189A (pl)
PL (1) PL200537B1 (pl)
RU (1) RU2258506C2 (pl)
SK (1) SK17682002A3 (pl)
TW (1) TWI298068B (pl)
WO (1) WO2001098300A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
TW200533371A (en) * 2004-04-15 2005-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2010002451A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Naphthyridin derivatives
JP6551671B2 (ja) * 2015-08-11 2019-07-31 国立大学法人 熊本大学 アルツハイマー治療薬
CN114401711B (zh) * 2019-07-18 2024-06-04 阿巴克西斯治疗公司 1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2683818B1 (fr) * 1991-11-14 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU664912B2 (en) * 1992-09-02 1995-12-07 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives
JPH09291034A (ja) * 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
TW486479B (en) * 1997-07-15 2002-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
BE1011286A3 (fr) * 1997-07-17 1999-07-06 Magotteaux Int Broyeur rotatif.
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
CN1361768A (zh) 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001262741B2 (en) 2005-07-07
TWI298068B (en) 2008-06-21
IL153439A (en) 2007-07-24
RU2258506C2 (ru) 2005-08-20
EP1295883A4 (en) 2003-06-11
KR20030010740A (ko) 2003-02-05
MXPA02012599A (es) 2003-05-14
US6743803B2 (en) 2004-06-01
WO2001098300A1 (en) 2001-12-27
US20030166673A1 (en) 2003-09-04
EE200200698A (et) 2004-08-16
EE04941B1 (et) 2007-12-17
NZ523189A (en) 2004-08-27
PL363869A1 (pl) 2004-11-29
AU6274101A (en) 2002-01-02
NO20026148L (no) 2003-02-20
SK17682002A3 (sk) 2003-08-05
HUP0301319A3 (en) 2008-06-30
NO20026148D0 (no) 2002-12-20
CN100354274C (zh) 2007-12-12
CZ20024153A3 (cs) 2003-06-18
CN1447809A (zh) 2003-10-08
IL153439A0 (en) 2003-07-06
BR0111799A (pt) 2003-05-27
HUP0301319A2 (hu) 2003-09-29
CA2412199A1 (en) 2001-12-27
EP1295883A1 (en) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2866164C (en) Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof
JP2016529319A (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法
WO2012154814A1 (en) Compositions and methods for treating alzheimer's disease
CA2167004C (en) Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders
JP2002501023A (ja) ＧＡＢＡ−Ａα２／３作用物質と選択的セロトニン再取込み阻害剤の組合せ
CA2352612A1 (en) Pharmaceuticals
JPH01100118A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法
CN101500567B (zh) P38激酶抑制剂治疗精神障碍的用途
US7750024B2 (en) Remedy for glioblastoma
JP7531627B2 (ja) 新規なオキソピリダジニル－フェニル－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途
AU2001262741B2 (en) Medicines for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
CN102743382A (zh) 刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物
HK1051194A (en) Medicines for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
JPWO2001098300A1 (ja) 神経変性疾患予防・治療薬
JP2002249432A (ja) 併用剤
CN106132966A (zh) 用于治疗智力残疾的mglu2/3拮抗剂
HK40073574B (zh) 以稠合嘧啶化合物为有效成分的治疗剂
WO2005094797A2 (en) Use of ampa-receptor antagonists for treating dementia
WO2005049041A1 (en) Combinations comprising ampa receptor antagonists for the treatment of anxiety disorders
JPWO2000032192A1 (ja) 医 薬
JP2000273042A (ja) 医 薬

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100612