PL200537B1 - Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie - Google Patents
Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL200537B1 PL200537B1 PL363869A PL36386901A PL200537B1 PL 200537 B1 PL200537 B1 PL 200537B1 PL 363869 A PL363869 A PL 363869A PL 36386901 A PL36386901 A PL 36386901A PL 200537 B1 PL200537 B1 PL 200537B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- oxadiazolyl
- substituted
- naphthyridin
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title abstract description 21
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- -1 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 21
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- HCKUBNLZMKAEIN-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound N[C@@H]1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound NC1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007827 neuronopathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002951 street drug Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Srodek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii u ssaków (w lacznie z lud zmi), drog a opó zniania albo inhibicji neurodegeneracji na skutek niedoczynno sci receptora kwasu glutaminowego, które zawieraj a jako sk ladnik czynny pochodn a 5-podstawionego 3-oksa-diazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o nast epuj acym wzorze (I), w którym: Het oznacza grup e oksadiazolilow a, R 1 oznacza atom wodoru, ni zsz a grup e alkilow a, ni zsz a grup e cykloalkilow a, grup e trójfluorometylow a, ni zsz a grup e alkenylow a, ni zsz a grup e alkinylow a, ni zsz a grup e alkoksylow a, ni zsz a grup e alkoksyal- kilow a, ni zsz a grup e hydroksyalkilow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wy- branymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksy- lowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a aromatyczn a grup e heterocykliczn a zawieraj ac a 1 do 2 heteroatomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, a R 2 oznacza atom wodoru, ni zsz a grup e alkilow a, ni zsz a grup e cykloalkilo- w a, ni zsz a grup e cykloalkilometylow a, ni zsz a grup e alkenylow a, ni zsz a grup e cykloalkenylow a, ni zsz a grup e alkinylow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjano- wej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a aromatyczn a grup e heterocykliczn a zawieraj ac a 1 do 2 hetero- atomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, ni zszej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, ni zszej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, albo jej fizjologicznie akceptowaln a sól addycyjn a z kwasem. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii, zawierającego jako składnik czynny pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) albo jej fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem, oraz zastosowania wymienionego związku do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii.
Wraz ze starzeniem się społeczeństwa wzrasta liczba pacjentów cierpiących na choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera. Choroba Alzheimera jest postępującym zaburzeniem neurozwyrodnieniowym centralnego układu nerwowego, którego objawy polegają głównie na osłabieniu i inwolucji pamięci. Badania neurochemiczne sugerują, że główną przyczyną jest dysfunkcja przekaźnictwa nerwowego w układach wielu przekaźników nerwowych, takich jak acetylocholina, kwas γ-amino masłowy (GABA), kwas glutaminowy i dopamina. Na podstawie stwierdzenia, że dysfunkcja nerwowa występuje głównie w układzie cholinergicznym spośród tych układów, opracowano środek leczniczy do zmniejszania deficytów poznawczych drogą aktywacji układu cholinergicznego.
Ponadto, czyni się pewne wysiłki w kierunku opracowania odwrotnych agonistów receptora benzodiazepiny (BZP), jako środka terapeutycznego do leczenia otępienia. Dotychczas przeprowadzono wiele badań nad zależnością pomiędzy sposobem wiązania się z receptorem BZP i aktywnością farmakologiczną, a następnie z punktu widzenia jego aktywności farmakologicznej zastosowano agonistów BZP jako leki przeciwlękowe (na przykład diazepam), jako leki nasenne (na przykład triazolam) albo jako leki przeciwepileptyczne (na przykład clonazepam). Jednak dobrze wiadomo, że podawanie agonistów BZP powoduje amnezję, jako skutek uboczny (działanie amnestyczne). Z drugiej strony, ponieważ wiadomo, że odwrotni agoniści BZP wykazują działanie przeciwne do działania agonistów BZP i zwiększają aktywność cholinergiczną, która jest w znacznym stopniu związana z funkcją poznawania, to przewiduje się, że odwrotny agonista będzie wykazywać działanie przeciw zaburzeniu pamięci (działanie przeciwamnezyjne) i będzie aktywować funkcję mózgu.
Jako przykład takiego związku z publikacji WO 99/03857 znane są pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o następującym wzorze:
w którym
Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkoksylową, podstawioną albo niepodstawioną grupę arylową, podstawioną albo niepodstawioną grupę heteroarylową, itp., a
R2 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, podstawioną albo niepodstawioną grupę arylową, itp., w którym opisuje się, że wymienione związki wykazują selektywne i wysokie powinowactwo do receptora benzodiazepiny i są użyteczne, jako ligandy receptora benzodiazepiny, a zwłaszcza jako odwrotni agoniści, o których przewiduje się, że będą aktywatorami mózgowymi albo środkami terapeutycznymi do leczenia otępienia starczego i choroby Alzheimera.
W publikacji WO 99/03857 ujawniono, że przedmiotowe związki mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny (BZP), a przez to są przydatne, jako lek agonistyczny wobec receptora benzodiazepiny. Chociaż niektóre ze związków według przedmiotowej publikacji mają właściwości agonistyczne, związki te są szczególnie przydatne, jako agoniści odwrotni. Oczekuje się, że związki mające odwrotne właściwości agonistyczne będą stosowane w dziedzinach klinicznych zupełnie różnych od dziedzin dla agonistów, przykładowo, jako lek psychoanaleptyczny lub lek do leczenia zaburzeń pamięci w otępieniu starczym lub chorobie Alzheimera.
W przedmiotowym opisie WO/03857 ujawniono, że zastrzegane związki mogą działać, jako ligand receptora benzodiazepiny, przy czym jednak opis ten nie ujawnia żadnej informacji, że przedmiotowe pochodne są związane z receptorem NMDA.
PL 200 537 B1
Ostatnio wykazano, że schizofrenia i choroba Alzheimera są związane z niedoczynnością kanału jonowego typu receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (nazywanego dalej w skrócie NMDA), który jest podtypem receptorów kwasu glutaminowego. Fencyklidyna, niekonkurencyjny antagonista receptora NMDA, wykazuje doskonałą aktywność farmakologiczną, taką jak aktywność znieczulająca i aktywność neuroochronna w przypadku ostrej encefalopatii, jaką kiedykolwiek stosowano do niepożądanych celów szerokiego nadużywania leków jako narkotyku ulicznego. Po doniesieniu E. D. Luby'ego et al., że fencyklidyna powodowała halucynację typu schizofrenii i zaburzenie psychiczne u ludzi (Archives Neurology and Psychiatry, tom 81, strony 363-369 (1959)), przeprowadzono do dzisiaj wiele ich badań. Wykazano, że fencyklidyna powoduje halucynację typu schizofrenii i zaburzenie psychiczne u ludzi w większym stopniu niż amfetamina albo LSD (9,10-didehydro-N,N-dietylo-6-metylo-ergolino-8e-karboksamid). Ponadto w przypadku zwierząt wiadomo, że antagoniści receptora NMDA, tacy jak fencyklidyna, MK-801 (maleinian dizocilpiny: maleinian (+)-10, 11-dihydro-5-metylo-5H-dibenzo[a,d]-cykloheptenoiminy-5,10) i ketamina, powodują zwiększenie samorzutnej aktywności ruchowej i odbiegających od normy zachowań związanych z objawami zaburzenia psychicznego, takich jak halucynacja, jak również ataksji, i takie zmiany zachowań są tłumione przez środki lecznicze dla schizofrenii (na przykład haloperidol, risperidon i olanzapina), leki przeciwlękowe (na przykład diazepam) i antagoniści glicynowego centrum receptora NMDA (na przykład HA-966: R(+)-3-amino-1-hydroksy-2-pirolidynon). Wiadomo także, że antagoniści receptora NMDA (MK-801, fencyklidyna i ketamina) powodują zaburzenie uczenia się/pamięci u zwierząt. Stąd przewiduje się, że środek leczniczy tłumiący niedoczynność receptora NMDA będzie użyteczny do leczenia zaburzenia pamięci i schizofrenii.
Wiadomo, że MK-801 jest niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA, który jest podtypem receptorów glutaminianowych, a neuropatia mózgowa (prowadząca do śmierci komórek poprzez wakuolizację komórek) jest spowodowana systemowym podawaniem tego środka zwierzętom, co oznacza, że w przypadku pojedynczego zastosowania MK-801 w pojedynczych dawkach (0,3-1,0 mg/kg) wakuolizację neuronową obserwuje się w tylnej obręczy (PC)/kory retrosplenialnej (RS) (nazywanych dalej w skrócie korą PC/RS) w ciągu 4-5 godzin po podaniu, a w przypadku wyższych dawek (3-10 mg/kg) obumarcie neuronów i rozrost komórek glejowych obserwuje się w ciągu od kilku dni do kilku tygodni po podaniu. Poza tym w przypadku powtarzającego się stosowania uszkodzenie rozchodzi się na brzuszny zębaty zakręt hipokampa i obszary limbiczne, takie jak kora leżąca w obszarze węchomózgowia i migdałki. Przypuszcza się, że niedoczynność receptora NMDA może powodować zwyrodnienie komórek nerwowych w korze PC/RS poprzez złożony polisynaptyczny mechanizm sieciowy [w którym bierze udział co najmniej 7 receptorów, to jest kwas glutaminowy (NMDA i nie-NMDA), acetylocholina M3, adrenalina α2, GABA-A, sigma i serotonina 2A], ponieważ takie zwyrodnienie komórek nerwowych byłoby spowodowane zarówno przez niekonkurencyjnych antagonistów receptora NMDA (fencyklidyna i ketamina), jak i przez antagonistów konkurencyjnych [na przykład kwas D-2-amino-5-fosfono-butanokarboksylowy (D-AP5)]. Uważa się, że niedoczynność receptora NMDA spowodowana przez podawanie MK-801 może być ściśle związana z początkiem chorób neurozwyrodnieniowych, a zatem neuropatia indukowana przez MK-801 będzie użyteczna jako patologiczny model chorób neurozwyrodnieniowych [patrz G. Ellison, Brain Research Reviews, tom 20, strony 250-267 (1995), D. F. Wozniak et al., Brain Research, tom 707, strony 165-179 (1996), J.W. Olney et al., J. Psychiatric Research, tom 33, strony 523-533 (1999), P. Andine et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., tom 290, strony 1393-1408 (1999)].
Wiadomo, że środki lecznicze hamujące neuropatię indukowaną przez MK-801 obejmują leki antycholinergiczne (na przykład skopolaminę i atropinę), barbiturowe środki nasenne (na przykład pentobarbital i thiopental) i pochodne benzodiazepiny (na przykład diazepam) [patrz J.W. Olney et al., Science, tom 254, strony 1515-1518 (1991)].
Stosując powyższy model patologiczny, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o wzorze (I) albo ich fizjologicznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami wykazują nadzwyczaj silny hamujący wpływ na zwyrodnienie neuronów indukowane przez MK-80 w korze PC/RS.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii, charakteryzujący się tym, że zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H) o następującym wzorze (I):
PL 200 537 B1
w którym:
Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, grupę trójfluorometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksyalkilową, niższą grupę hydroksyalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, a
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę cykloalkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, albo jej fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
1
Korzystnie R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową albo grupę C2-C3-alkenylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
Korzystniej R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo grupę C3-C4-cykloalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
Korzystnie środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H), wybraną spośród takich pochodnych jak:
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylocyklopropylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-metylo-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
PL 200 537 B1
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), albo ich fizjologicznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem.
Korzystnie środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii zawiera 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) albo jego fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii.
Twórcy przedmiotowego wynalazku stwierdzili, że pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo1,6-naftyrydynonu-2(H) o powyższym wzorze (I) można stosować do zapobiegania i ewentualnie leczenia u ssaków (włącznie z ludźmi) chorób neurozwyrodnieniowych z niedoczynnością receptora kwasu glutaminowego, takich jak choroba Alzheimera albo schizofrenia.
Związki stosowane do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych według niniejszego wynalazku są przedstawione wzorem (I), a zalecane związki są związkami o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową albo grupę C2-C3-alkenylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, podstawioną albo niepodstawioną grupę arylową albo podstawioną albo niepodstawioną grupę heteroarylową.
Jeszcze korzystniejsze są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo grupę C3-C4-cykloalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową, podstawioną albo niepodstawioną grupę fenylową albo podstawioną albo niepodstawioną grupę heteroarylową.
Szczególnie zalecane są następujące związki:
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylocyklopropylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-metylo-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H).
Odpowiednimi przykładami fizjologicznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze (I) są sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan albo fosforan, oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan, metanosulfonian albo tosylan.
Ugrupowanie niższa grupa alkilowa i niższy alkil oznaczają w niniejszym opisie prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkilową, która ma 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa tertbutylowa, grupa pentylowa i grupa heksylowa.
Niższa grupa cykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową, która ma od 3 do 6 atomów węgla, taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa, i te pierś cienie mogą być ewentualnie podstawione grup ą C1-C3-alkilową albo atomem fluorowca.
Niższa grupa alkenylowa i niższa grupa alkinylowa mają prosty albo rozgałęziony łańcuch węglowy, który zawiera od 2 do 6 atomów węgla, i obejmuje ona na przykład grupę allilową, grupę 1-propenylową, grupę propargilową i grupę 2-metylo-1-etynylową.
Niższa grupa cykloalkenylowa oznacza grupę cykloalkenylową zawierającą od 5 do 6 atomów węgla, taką jak grupa cykloheksenylowa.
Ugrupowanie niższa grupa alkoksylowa albo niższy alkoksyl oznacza prostołańcuchową albo rozgałęzioną grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metoksylowa,
PL 200 537 B1 grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa tert-butoksylowa, grupa pentoksylowa i grupa heksylowa.
Ugrupowanie grupa arylowa i aryl oznaczają grupę fenylową albo grupę naftylową, a wymieniony pierścień może ewentualnie zawierać od 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkoksylowej, grupy trójfluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej i grupy nitrowej.
Grupa heteroarylowa oznacza 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1-2 heteroatomy, które są takie same albo różne i wybiera się je spośród atomu azotu, atomu tlenu albo atomu siarki, i obejmuje ona na przykład furyl, tienyl, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirydyl, pirydazynyl i pirymidynyl, przy czym taka grupa heterocykliczna może mieć ewentualnie od 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3-alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkoksylowej i grupy aminowej.
Atom fluorowca oznacza dalej atom fluoru, atom chloru, atom bromu albo atom jodu.
Związki o wzorze (I) można otrzymywać sposobem ujawnionym w opisie nr WO 99/03857.
Doświadczenia farmakologiczne
Przydatność związków o wzorze (I) jako środka leczniczego do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych będzie zilustrowana za pomocą następujących prób farmakologicznych z zastosowaniem modelu neuronopatii indukowanej za pomocą MK-801 i ich wyników odnośnie typowych związków o wzorze (I).
Jako związek kontrolny stosowano 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) (nazywany dalej związkiem A. Związek A można otrzymywać sposobem znanym z publikacji zgłoszenia PCT nr WO 99/03857.
Ponadto, MK-801 (maleinian dizocilpiny) jest opisany na przykład w Merck Index, 12 wydanie, 3451 (1996) i jest dostępny w handlu (na przykład (+)-MK-801 wytwarzany przez Research Biochemical International).
Doświadczenie 1
Wpływ hamujący na neurodegenerację indukowaną przez MK-801
Próbę farmakologiczną prowadzono metodą D.F. Wozniaka i in. [Brain Research, tom 707, strony 165-178 (1996)].
MK-801 rozpuszczano w roztworze soli fizjologicznej (stężenie 0,1 mg/ml) i podawano podskórnie 3 myszom (myszy płci męskiej Std-ddY o ciężarze ciała 39,9-45,8 g) w objętości 0,1 ml na 10 g ciężaru ciała, to jest 1 mg/kg.
Związek A zawieszano w 0,5% roztworze żywicy tragakantowej przy stężeniu 0,1 mg/ml, a otrzymaną zawiesinę podawano myszom doustnie w obję tości 0,1 ml na 10 g ciężaru ciała, to jest 1 mg/kg, 30 minut przed podawaniem MK-801.
Pięć godzin po podaniu MK-801 myszy poddawano perfuzji za pomocą roztworu soli fizjologicznej i uśmiercano pod narkozą eterem za pomocą 10% obojętnego buforowego roztworu formaliny. Następnie wycinano poprzecznie mózg z przedniego zakończenia w przybliżeniu 4 mm od tylnego zakończenia i zanurzano go w zimnej spolimeryzowanej żywicy (Technovit 7100, produkowanej przez Kulzer w Niemczech).
Skrawki zawierające korę PC/RS otrzymywano na czterech przednich-tylnych poziomach w przedziałach 300 μ m od odsł onię tej sekcji bloku i na każ dym poziomie otrzymywano kolejno dwa skrawki (o grubości 3 μm).
Zmianę histologiczną (na próbce barwionej hematoksyliną i eozyną) oraz liczbę wakuolizowanych neuronów (na próbce barwionej za pomocą Nissl) obserwowano za pomocą mikroskopu optycznego odpowiednio w przypadku każdych czterech skrawków, a wyniki są przedstawione w tabeli 1.
W tabeli 1 przedstawiono liczbę wakuolizowanych neuronów w korze PC/RS z grupy kontrolnej nie poddawanej leczeniu, w grupie poddawanej leczeniu tylko za pomocą MK-801 i w grupie poddawanej leczeniu za pomocą związku A przed MK-801.
Jak przedstawiono w tabeli 1, w grupie poddawanej leczeniu za pomocą MK-801 (1 mg/kg) w ciągu 5 godzin, obserwowano znaczną wakuolizację w neuronach warstw III-IV, a średnia liczba wakuolizowanych neuronów na mysz wzrastała znacznie od 0 (w grupie kontrolnej nie poddawanej leczeniu) do 30,8 na skrawek. I przeciwnie, w grupie poddawanej leczeniu związkiem A (1 mg/kg) przed MK-801, ta liczba znacznie zmniejszała się do 4,3 i w niektórych z nich nie obserwowano żadnej wakuolizacji.
PL 200 537 B1
T a b e l a 1
| Grupa kontrolna | Numer zwierzęcia | Wakuolizacja | |||||
| Numer skrawka | Średnia (/skrawek) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | indywidualnie | grupowo | ||
| Grupa kontrolna nie leczona | 01M01 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,0 | 0,0 |
| 01M02 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,0 | ||
| 01M03 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,0 | ||
| Grupa leczona za pomocą MK-801, 1 mg/kg podskórnie w ciągu 5 godzin | 02M01 | 41 | 50 | 34 | 19 | 36,0 | 30,8 |
| 02M02 | 23 | 39 | 42 | 40 | 36,0 | ||
| 02M03 | 26 | 24 | 14 | 17 | 20,3 | ||
| Grupa leczona związkiem A, 1 mg/kg doustnie + MK-801 podskórnie, 1 mg/kg w ciągu 5 godzin | 03M01 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,0 | 4,3 |
| 03M02 | 20 | 12 | 10 | 5 | 11,8 | ||
| 03M03 | 0 | 0 | 2 | 2 | 1,0 |
Jak wynika wyraźnie na podstawie powyższych wyników, związek A wykazywał silne opóźnienie albo inhibicję neurodegeneracji w korze PC/RS, indukowanej za pomocą MK-801. Zgodnie z tym związki (I) według niniejszego wynalazku są użyteczne do leczenia choroby Alzheimera albo schizofrenii jako środek leczniczy przy zapobieganiu i leczeniu chorób neurozwyrodnieniowych na podstawie inhibicyjnego wpływu na neurodegenerację drogą mechanizmu różniącego się od mechanizmu aktualnych środków leczniczych w przypadku polepszania niedoczynności nerwów poprzez aktywację funkcji cholinergicznej.
Zastosowanie związków według wynalazku jako środka leczniczego
Związki o wzorze (I) można stosować jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych i można je podawać każdym ze sposobów podawania doustnego, pozajelitowego i doodbytniczego, a zwłaszcza drogą doustną. Ich dawkowanie może zmieniać się w zależności od drogi podawania, rodzajów leczonych chorób, objawów/wieku pacjentów, celu podawania (zapobieganie albo leczenie), itp., przy czym stosuje się jednak dawkę od 0,01 do 10 mg/kg/dzień, a zwłaszcza 0,02 do 5 mg/kg/dzień, którą można podawać jednorazowo albo w sposób podzieloną w kilku odcinkach czasowych.
Związki o wzorze (I) można stosować jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych samodzielnie albo w postaci kompozycji farmaceutycznej, którą na ogół wytwarza się drogą mieszania z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Kompozycja farmaceutyczna może mieć postacie dawkowania, takie jak tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syropy, zawiesiny, czopki, żele, preparaty o przedłużonym uwalnianiu i preparaty do iniekcji. Takie kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać konwencjonalnym sposobem. Farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem może być każdy konwencjonalny nośnik, który stosuje się zwykle w farmacji i który nie reaguje ze związkami według niniejszego wynalazku. Odpowiednie przykłady obejmują laktozę, glukozę, mannit, dekstrynę, skrobię, skrobię zbożową, sacharozę, polisacharyd, glinometakrzemian magnezowy, syntetyczny krzemian glinowy, celulozę krystaliczną, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę wapniową, hydroksypropyloskrobię, żywice jonowymienne, metylocelulozę, żelatynę, gumę arabską, hydroksypropylocelulozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, lekki bezwodny kwas krzemowy, stearynian magnezowy, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, laurylosiarczan sodowy, glicerynę, estry kwasów tłuszczowych z gliceryną, oczyszczoną lanolinę, glicerożelatynę, polisorbat, makrogol, olej roślinny, wosk, ciekłą parafinę, białą wazelinę, niejonowy środek powierzchniowo czynny, glikol propylenowy i wodę.
Ciekłe preparaty mogą mieć postać, którą przy stosowaniu rozpuszcza się albo zawiesza w wodzie albo w innym odpowiednim medium. Tabletki albo granulki mogą być ponadto w konwencjonalny sposób powlekane. W przypadku czopków ich podstawa obejmuje masło kakaowe, estry nasyconych kwasów tłuszczowych i gliceryny, glicero żelatynę, makrogol, itp., a w preparatach może być ewentualnie dodany środek powierzchniowo czynny albo środek konserwujący. Preparaty do iniekcji można
PL 200 537 B1 otrzymywać drogą rozpuszczania fizjologicznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem związku o wzorze (I) w wodzie destylowanej do zastrzyków albo w roztworze soli fizjologicznej, i do których można ewentualnie dodawać środki zwiększające rozpuszczalność, środek izotoniczny, środek do nastawiania pH, środek buforujący, środek zmniejszający ból albo środek konserwujący.
Te kompozycje farmaceutyczne mogą zwykle zawierać związek o wzorze (I) jako składnik czynny w ilości co najmniej 0,01% wagowo, a zwłaszcza 0,05-70% wagowo. Te kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać ewentualnie inne terapeutycznie skuteczne związki.
Otrzymywanie
Kompozycje farmaceutyczne środka leczniczego do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych według niniejszego wynalazku są przedstawione za pomocą następujących preparatów:
Preparat 1: Kapsułki:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2)1H) 5 g
Skrobia zbożowa 57 g
Laktoza 10 g
Celuloza krystaliczna 25 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 0,5 g
Stearynian magnezowy 0,5 g
Spośród powyższych składników miesza się składnik czynny, skrobię zbożową, laktozę i krystaliczną celulozę, a następnie dodaje do nich hydroksypropylocelulozę rozpuszczoną w wodzie, mieszaninę ugniata się, suszy i granuluje. Do tych granulek dodaje się stearynian magnezowy i lekki bezwodny kwas krzemowy i miesza. Tymi granulkami napełnia się 1000 kapsułek otrzymując preparaty kapsułek o ciężarze 100 mg każda.
Preparat 2: Tabletki
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) 5 g
Skrobia zbożowa 20 g
Laktoza 19 g
Celuloza krystaliczna 10 g
Hydroksypropyloceluloza 5 g
Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza 10 g
Stearynian magnezowy 0,5 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 0,5 g
Spośród powyższych składników składnik czynny, skrobię zbożową, laktozę, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i krystaliczną celulozę miesza się, a następnie dodaje do nich hydroksypropylocelulozę rozpuszczoną w wodzie i mieszaninę ugniata, suszy i granuluje. Następnie dodaje się stearynian magnezowy i lekki bezwodny kwas krzemowy i prasuje mieszaninę otrzymując rdzenie tabletek, z których każdy zawiera składnik czynny w ilości 5 mg (alternatywnie wskazany jako ciężar mg każdej tabletki). Następnie wymienione rdzenie tabletek powleka się konwencjonalnym sposobem w celu utworzenia tabletek powlekanych, stosując hydroksypropylometylocelulozę, makrogol, tlenek tytanu, talk i lekki bezwodny kwas krzemowy.
Preparat 3: 1% Proszki:
3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) 5 g
Skrobia zbożowa 150 g
Laktoza 250 g
Hydroksypropyloceluloza 20 g
Lekki bezwodny kwas krzemowy 75 g
Powyższe składniki miesza się ze sobą w konwencjonalny sposób, granuluje i reguluje stosując granulator wysokoobrotowy, a następnie dodaje do nich lekki bezwodny kwas krzemowy otrzymując 1% proszki.
Zastosowanie przemysłowe
Jak wyjaśniono wyżej, związki o wzorze (I) wykazują wyraźne silne opóźnianie albo inhibicję neurodegeneracji na skutek niedoczynności receptora kwasu glutaminowego, a także wykazują niską toksyczność, a zatem można je stosować u ssaków (włącznie z ludźmi) do zapobiegania i/lub leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak choroba Alzheimera albo schizofrenia, jako środek leczniczy do zapobiegania i leczenia chorób neurozwyrodnieniowych.
Claims (6)
1. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii, znamienny tym, że zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksa-diazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(IH) o następującym wzorze (I):
w którym:
Het oznacza grupę oksadiazolilową,
R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, grupę trójfluorometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkoksyalkilową, niższą grupę hydroksyalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, a
R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę cykloalkilometylową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę cykloalkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej, albo jej fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
2. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową albo grupę C2-C3-alkenylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
3. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową albo grupę C3-C4-cykloalkilową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową, grupę C3-C4-cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, oraz grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, niższej grupy alkilowej, grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, oraz grupy aminowej.
4. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pochodną 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydynonu-2(1H), wybraną spośród takich pochodnych jak:
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylocyklopropylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
PL 200 537 B1
3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-metylo-1,6-naftyrydynon-2(1H),
3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), 3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) i
3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H), albo ich fizjologicznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem.
5. Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydynon-2(1H) albo jego fizjologicznie akceptowalną sól addycyjną z kwasem.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, do wytwarzania środka leczniczego do zapobiegania i leczenia schizofrenii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000185814 | 2000-06-21 | ||
| PCT/JP2001/004934 WO2001098300A1 (fr) | 2000-06-21 | 2001-06-12 | Medicaments utilises dans la prevention et le traitement de maladies neurodegeneratives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363869A1 PL363869A1 (pl) | 2004-11-29 |
| PL200537B1 true PL200537B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=18686074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363869A PL200537B1 (pl) | 2000-06-21 | 2001-06-12 | Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743803B2 (pl) |
| EP (1) | EP1295883A4 (pl) |
| KR (1) | KR20030010740A (pl) |
| CN (1) | CN100354274C (pl) |
| AU (2) | AU2001262741B2 (pl) |
| BR (1) | BR0111799A (pl) |
| CA (1) | CA2412199A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20024153A3 (pl) |
| EE (1) | EE04941B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0301319A3 (pl) |
| IL (2) | IL153439A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012599A (pl) |
| NO (1) | NO20026148L (pl) |
| NZ (1) | NZ523189A (pl) |
| PL (1) | PL200537B1 (pl) |
| RU (1) | RU2258506C2 (pl) |
| SK (1) | SK17682002A3 (pl) |
| TW (1) | TWI298068B (pl) |
| WO (1) | WO2001098300A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6822097B1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
| TW200533371A (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative |
| EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
| WO2010002451A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Naphthyridin derivatives |
| JP6551671B2 (ja) * | 2015-08-11 | 2019-07-31 | 国立大学法人 熊本大学 | アルツハイマー治療薬 |
| WO2021009355A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Abaxys Therapeutics | Solid formulation of a 1,2,4-oxadiazole derivative |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683818B1 (fr) | 1991-11-14 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH09291034A (ja) * | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| ZA985870B (en) * | 1997-07-15 | 1999-01-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1, 6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| CN1361768A (zh) | 1999-06-02 | 2002-07-31 | Nps药物有限公司 | 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 |
-
2001
- 2001-06-06 TW TW090113656A patent/TWI298068B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 US US10/311,932 patent/US6743803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-12 IL IL15343901A patent/IL153439A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-12 KR KR1020027017221A patent/KR20030010740A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 CZ CZ20024153A patent/CZ20024153A3/cs unknown
- 2001-06-12 BR BR0111799-8A patent/BR0111799A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 EE EEP200200698A patent/EE04941B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 AU AU2001262741A patent/AU2001262741B2/en not_active Ceased
- 2001-06-12 WO PCT/JP2001/004934 patent/WO2001098300A1/ja active IP Right Grant
- 2001-06-12 RU RU2003101405/04A patent/RU2258506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 CA CA002412199A patent/CA2412199A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-12 SK SK1768-2002A patent/SK17682002A3/sk unknown
- 2001-06-12 HU HU0301319A patent/HUP0301319A3/hu unknown
- 2001-06-12 NZ NZ523189A patent/NZ523189A/en unknown
- 2001-06-12 EP EP01936958A patent/EP1295883A4/en not_active Withdrawn
- 2001-06-12 MX MXPA02012599A patent/MXPA02012599A/es active IP Right Grant
- 2001-06-12 PL PL363869A patent/PL200537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 CN CNB018142834A patent/CN100354274C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-12 AU AU6274101A patent/AU6274101A/xx active Pending
-
2002
- 2002-12-15 IL IL153439A patent/IL153439A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 NO NO20026148A patent/NO20026148L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI298068B (en) | 2008-06-21 |
| RU2258506C2 (ru) | 2005-08-20 |
| BR0111799A (pt) | 2003-05-27 |
| SK17682002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| IL153439A (en) | 2007-07-24 |
| EP1295883A1 (en) | 2003-03-26 |
| US6743803B2 (en) | 2004-06-01 |
| PL363869A1 (pl) | 2004-11-29 |
| WO2001098300A1 (fr) | 2001-12-27 |
| EP1295883A4 (en) | 2003-06-11 |
| MXPA02012599A (es) | 2003-05-14 |
| US20030166673A1 (en) | 2003-09-04 |
| CZ20024153A3 (cs) | 2003-06-18 |
| KR20030010740A (ko) | 2003-02-05 |
| NO20026148L (no) | 2003-02-20 |
| HUP0301319A2 (hu) | 2003-09-29 |
| EE200200698A (et) | 2004-08-16 |
| CN100354274C (zh) | 2007-12-12 |
| NZ523189A (en) | 2004-08-27 |
| CN1447809A (zh) | 2003-10-08 |
| NO20026148D0 (no) | 2002-12-20 |
| HUP0301319A3 (en) | 2008-06-30 |
| EE04941B1 (et) | 2007-12-17 |
| IL153439A0 (en) | 2003-07-06 |
| CA2412199A1 (en) | 2001-12-27 |
| AU2001262741B2 (en) | 2005-07-07 |
| AU6274101A (en) | 2002-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2866164C (en) | Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof | |
| TW202019900A (zh) | Ptpn11抑制劑 | |
| CN105377299B (zh) | 用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法 | |
| CN101304743B (zh) | 刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物 | |
| JP2016529319A (ja) | イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 | |
| CA2167004C (en) | Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders | |
| JP2002501023A (ja) | ＧＡＢＡ−Ａα２／３作用物質と選択的セロトニン再取込み阻害剤の組合せ | |
| CA2352612A1 (en) | Pharmaceuticals | |
| JPH01100118A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法 | |
| JP2002500651A (ja) | 精神分裂病及び精神病の治療方法 | |
| US7989479B2 (en) | Use of a p38 kinase inhibitor for treating psychiatric disorders | |
| PL200537B1 (pl) | Środek leczniczy do zapobiegania i leczenia schizofrenii oraz zastosowanie | |
| US7750024B2 (en) | Remedy for glioblastoma | |
| WO2024118936A1 (en) | 2-arylbenzimidazole compounds for the treatment of hemoglobinopathies | |
| JP7531627B2 (ja) | 新規なオキソピリダジニル－フェニル－カルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途 | |
| KR20160143853A (ko) | 지적 장애의 치료를 위한 mglu2/3 길항제 | |
| JP2002249432A (ja) | 併用剤 | |
| WO2005094797A2 (en) | Use of ampa-receptor antagonists for treating dementia | |
| WO2005049041A1 (en) | Combinations comprising ampa receptor antagonists for the treatment of anxiety disorders | |
| JP2000273042A (ja) | 医 薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100612 |