TWI298068B - Pharmaceutical composition for schizophrenia - Google Patents

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TWI298068B TW090113656A TW90113656A TWI298068B TW I298068 B TWI298068 B TW I298068B TW 090113656 A TW090113656 A TW 090113656A TW 90113656 A TW90113656 A TW 90113656A TW I298068 B TWI298068 B TW I298068B
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Description

1298068
Psychiatry.第81卷第363至369頁（1995)]以來，迄今已 累積許多研究，證實芬西麗汀比安非他命或LSD(95l(K didehydro-N5N-diethyl-6-methyl- erg〇line-8 β - carboxamide)更易引起酷似精神分裂症之幻覺或精神異常 之症狀。此外，對動物而言，已知芬西麗汀、MK_8〇1 (二 若西平•馬來酸鹽：（+ )-1〇，1Κ二氫·5-甲基乃Η —二苯 !>，d]環庚烯_5，10_亞胺•馬來酸鹽）、氯胺酮（ketamine)等之 NMDA受容體拮抗物會引起幻覺等精神異常症狀相關之自 發運動或異常行為增加以及運動失調症等，這些行動變化 可使用床上適用之抗精神分裂樂（例如如_吼醇、瑞斯斐 利酮或馱監唑平）、抗不安藥（例如二氮平）、nmda受容體 麩胺酸基之拮抗劑（如ΗΑ·966:κ(+)-3_胺基]-羥基〜厂四 氫比各酮）等來抑制。除此之外已知nmd Α受容體拮抗劑 5西麗/丁或氣胺酮)對動物投藥後會引起學習及 記憶障害：因此、能抑制獅八受容體機能降低之藥物將 可肩待成為兄憶障害或精神分裂之治療藥。 心為麩胺酸受容體之亞型-NADA受容體之非競 :丨生拮抗劑’該藥物對動物作全身投藥後，已知會引起腦 :經細胞障害(細胞空胞化至細胞死亡）。也就是說，MK-0 1於中用量1 ^ 主1 .Omg/kg)單回投藥4至5小時後觀察 細胞組織，可旅目 ^是局限於大腦後帶狀束皮質（posterior cmgulate cortex* PP \ ι ^ p Q、 後部膨大皮質（retrosplenial cortex: RS)(以下簡稱PC/RSb、▲ ^ WRS)之神經細胞之空胞化。又、高用量〇 至l〇mg/kg)時 逾 卜 ' & |後數日到數週後可發現神經細胞壞 8 312694 1298068 死或神經膠質（細胞）之增生。又、如果反覆投與則其損傷 可至海馬齒狀回腹側部（ventrai dentate gyrus)及海馬周邊 領域[例如内嗅皮質（entorhinal cortex)]或扁桃腺（amygdala) 寺之邊緣糸領域（1 i m b i c ι· e g i 〇 n s )。這些神經細胞變化不論 為NMD Α受容體之非競爭性拮抗劑（芬西麗汀或氯胺酮）或 競爭性結抗劑[D-2-氨基-5-磷正戊烷酸（D-AP5)]所引起，因 此NMD A受容體機能之退化被推斷為經由腦之複雜多胞 突接合網機構[最少7個受容體，也就是麩胺酸（NMDA與 非-NMDA)、乙醯膽鹼-M3、腎上腺素-α 2、GABA-A、σ、 以及血清素2A有關]引起局限於大腦之pc/Rs皮質部位之 神經細胞變性。因此NK-801之投予對NMDA受容體機能 障害之神經變性疾患之發病被認為有極深之關係，由NK_ 801誘發之神經細胞障害，成為神經變性疾病之有用典型 病理模式[參照 G· Ellison· Brain Research Reviews·第 20 卷第 250 至 267 頁（1995);D· F· Wozniak 等、Brain Research. 第 707 卷第 165 至 179 頁（1996);J. W· 〇lney 等、j Psychiatric Research·第 33 卷第 523 至 533 頁（1 999):P. Andine 等、J· Pharmac〇L Exp· Thei·。第 290 卷第 1 393 至 1408 I (1 999)] 〇 由MK-80 1引發之神經障害之抑制藥物，已知有抗膽 鹼樂（例如東莨宕驗及阿托品）、巴比妥類安眠藥（例如苯巴 比妥及硫戊巴比妥）、以及笨并二吖庚因類藥（例如二氮 平）。[J. W· 〇lney 等、科學（Science)第 254 卷第 1515 至 1 5 18 頁（1991)]。 312694 9 1298068 噠嗪基及嘧啶基，這些
之烧基、經基、C至一C J具有從*素原子、CM 個取代基。 ]3之氧基及胺基中選出之i至3 子 又、「齒素原子」代表氟原子、 氯原子、溴原子、埃原 般式（I)所表示之化八 σ物可依國際公開專利w〇 7號說明書中所記载之方法製造。 [樂理έ式驗] ΜΚ二二所示為以一般式⑴所表示之代表化合物，對以 -诱發神經細胞障害之模式所作之藥理實驗及結 明-般式⑴之化合物作為神經變性疾病之預防及 治療樂之有效性。 ——义 3 (5 甲基一1，2,4 _°惡二°坐-3·基）·5_(3-甲氧苯基）-ΐ，6-奈叙-2(1Η)-酮（以下簡稱化合物a)為試驗化合物。化合物 Α可依國際公開#號w〇99/〇3857之專利說明書中所記載 之方法製造。 MK 801 [一若西平•馬來酸鹽（dizociipiiw n-leate)]，如 Me】-ckIndex 第】2版 345 1(1 996)中之記載 可於市面購得[例如（ + )MK_ 8〇1、
International 公司]。 實驗例1 MK-80 1所引起之神緝細胞變性之抑制作用 依文獻中所記載之D. F. Wozniak等方法為基準實施 樂理貫驗[Brain Research，第707卷第165至178頁 312694 ]4 1298068 (1996)] 〇 ΜΚ-801以生理食鹽水溶解（0·1ηι§/ηι1濃度），小白鼠 (Std-ddY系雄性··體重39·9至45.8g)依體重每1〇g、〇.lml 之比例，即lmg/kg之用量將小白鼠3隻每隻以皮下（s c ) 投藥。試驗化合物A以0·5%西黃蓍膠液懸浮使成〇.lmg/ml 之/辰度’小白鼠依體重每l〇g、〇· 之比例，亦即hg/kg 之用1於MK-801投藥30分鐘前對小白鼠經口（p. 〇·)投 樂。MK-80 1投與5小時後，於乙醚麻醉下以丨〇%中性緩 衝甲醛水做心臟内灌流固定。將離大腦前端約4mm之部分 作為包埋面前端將大腦橫剖，至大腦後端為止切出，包埋 於低溫聚合樹脂丁6。1111(^1710 0(商品名；1^1261-公司，德 國）大Jfcj PC/RS皮質部位之切片，薄切面切出後每隔3 〇〇 # m做3 // m厚之切片取4個部位，每部位取2片切片。 刀別將4切片製成蘇木精曙紅染色標本查看有無組織學的 又化，另外4切片製成尼斯耳染色標本，以光學顯微鏡觀 察空胞化神經細胞數。結果示於表1。 表1為未處理之對照群以MK-801單獨處理、以及試 驗化合物A和MK-801並用處理群之PC/RS皮質部位神經 細胞變化之空胞化神經細胞數。 由表1可知，MK-801(lmg/kg)5小時處理群之空胞化 於第III-IV層之神經細胞可明顯發現，小白鼠1隻相當之 平均空胞化細胞數於1切片中，由未處理對照群之0個顯 著增加為30.8個。相對的，併用試驗化合物A(lmg/kg)之 處理群則顯著減少·為3 ·4個，其中也有完全無空胞化之個 ]5 312694 1298068 空胞化（個） 切片 號碼 平均（/1片） 3 4 個體 群 0 0 0 0.0 —---- 0 0 0 0.0 0.0 0 0 0 0.0 50 34 19 36.0 39 42 40 36.0 24 14 17 20.3 30.8 0 0 0 0.0 12 10 5 1 fTF' 0 2 2 1.0 ~~—— 4.3 體0
不』知，實驗化合物A對MK 801 引起之大腦PC/RS皮質邻办+、 801 ^ ^ ^ ^ 皮P位之砷經細胞變性，有極強之 仃延遲或進行阻止作用。 金之 ^ ^ ^ ，本發明之化合物⑴传由 機轉，以神經細胞變性阻：：機能降低改善劑不同之作 耳滋海默氏症及精神”广用為基礎，係有用於治療I 藥。 ^之神經變性疾病之預防m [本發明化合物之醫藥用法] 一般式（I)所示之化合物 與治療藥。其投藥途徑可田?經變性疾病之預防 … 才又藥、非經口投藥及直腸 312694 16 1298068 内投藥中之任—種 投藥方式、疾病種4/ / ^經口投藥為佳。投藥量依 或治幻等而里= 二者之症狀/年齡， 至5續g/日，；^為〇·01至1〇难以日，最好是⑽ _^g、可1次投藥或分數次投藥。 質，'曰人:周1Ϊ ()斤不之化合物可就原形使用或與醫藥用美 、-…衣成醫藥組成物之形態用作土 治療藥。醫孳έΗ + 义性疾病預防與 &將、 成物可例舉如錠劑、膠囊、顆粒劑、丨 糖漿劑、懸濁劑、坐南丨、狀"J放劑、 這”…'1 緩釋劑、以及注射劑等。 範疇常用曰5常法調製而得。醫藥用基質可採用醫藥 摩巳可吊用且鱼太旅nB七a , a ^ 說如乳糖：合物不發生反應之物質。具體來 白糖，葡甸糖、甘露糖醇、糊精、澱粉、玉米澱粉、 甲基纖：：類，德嗔、合成…、結晶纖維、緩 _ ^ ^' μ鈉鹽、羧甲基纖維素鈣鹽、羧丙基澱粉、離子 乂換刼脂、曱基纖維、明膠、阿拉伯膠、羧丙基纖維、低 :代度竣丙基纖維、羧丙基曱基纖維、聚乙烯吡喀烷酮、 二 缚醇、輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、滑石、緩基聚乙烯、 氧=鈦、山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、脂 肪ι甘油酯、精製含水羊毛脂、甘油明膠、聚山梨酸酯、 1 醇、植物油、墙、流動石纟鼠、白色凡士林、非離早 性界面活性劑、丙二醇及水。 液體製劑也可於使用時以水或其他適當之溶媒溶解形 成'心、肩液。又、錠劑及顆粒劑也可以周知之方法著衣。坐 劑之場合，其基質可使用可可脂、飽和脂肪酸甘油醋、甘 ’由月秦、聚乙二醇等，製造時如有必要可添加適當之界面 17 312694 1298068 ，可將/般式（I)所示化合 洛德水或生理食鹽水溶解 、等張化劑、PH調節劑、 活性劑及保存劑。注射劑之場合 物之生理容許酸附加鹽以注射用 調製，必要時可添加溶解補助劑 缓衝劑、無痛化劑及保存劑等。 這些醫藥組成物通常以 活丨生成分為0 · 0 1重量％以上 之比例。這些醫藥組成物也 他物質。 一般式（I)所示化合物構成之 ’最好含有0.05至70重量％ 可再含有其他治療上有效之其 [衣·造例] 制本發明之神經變性疾病預防與治療藥之醫藥組成物之 衣造例將於以下之舉例具體說明。 製造例1 : 膠囊劑 甲基-H4-噁二 2( 1Η)-酉同 玉米澱粉 乳糖 唑基：)-5-(3_曱氧笨基）_l56_萘錠· 5g 57g l〇g 25g 2g 0.5g 0.5g 結晶纖維 羧丙基纖維 輪質無水矽酸 硬脂酸鎂 先將上記成分中之主成分、玉米澱粉、乳糖及結晶纖 、、隹心合’加入以水 >谷解之魏基丙基纖維，練合後乾燥形成 1 員粒狀。將這些顆粒加入硬脂酸鎂及輕質無水带酸後混 合，充填入1 000個膠囊内，每個膠囊lOOn^g。 18 312694 1298068 製劑例2 :錠劑 3-(5-曱基-1,2,4-噁二唑-3-基）-5-(3-曱氧苯基）-1,6-萘錠- 2(1H)-酮 5g 玉米澱粉 2〇g 乳糖 19g 結晶纖維 l〇g 羧丙基纖維 5g 低取代羧丙基纖維 l〇g 硬脂酸鎂 〇.5g 輕質無水矽酸 〇.5g 將上述成份中之主成分、玉米澱粉、乳糖、低取代羧 丙基纖維及結晶纖維混合，加入以水溶解之羧丙基纖維， 練合乾燥後成顆粒狀。添加硬脂酸鎂及輕質無水矽酸後壓 縮成型，每錠内含主成分5mg(或者1錠重量為70mg)之錠 蕊。接下來使用緩丙基曱基纖維、聚乙二醇、氧化鈦、滑 石及輕質無水矽酸，依照常法使形成薄膜衣錠。 製劑例3 : 1%散劑 3 -（5-曱基噁二唑-3-基）-5-(3-曱氧苯基:Μ ,6-萘錠- 2(1Η)-酮 5g 玉米澱粉 15 0g 乳糖 250g 羧丙基纖維 20g 輕質無水碎酸 7 5 g 依照常法，將上記各成分以高速攪拌造粒機混合、造 19 312694 粒、整粒後，^ 削上利用心:輕質無水石夕酸形成】%散劍。 月匕性1 如上所述，〜 能減退所造成之神::式⑴所示之化合物對麵胺酸受容體機 阻止作用，㈣變性’有極強之進行延遲及進行 防與治療藥，田 也很弱’所以可作為神經變性疾患預 用於阿耳α 物（含人類）之神細Α 纟海默氏症及神經分裂症等哺乳動 、二、定性疾病之預防及/或治療。 20 312694

Claims (1)

  1. 第90113656號專利申請案 (97年2月22曰） 拾 '申請專利範圍： h 一種用於精神分裂症之醫藥組成物，係以下述一般式（I) 所不之5_取代_3_氧二氮茂基-；[，6_萘錠_2(1H)-酮衍生物 或其生理上容許之酸附加鹽作為有效成分者：
    (式中、Het代表氧二氮茂基，Ri代表低級烷基、環狀 低級烷基， R代表低級烷基、環狀低級烷基甲基、低級烷基苯基、 低級烷氧基苯基、鹵苯基、含有氮或硫之雜原子的5至 6員芳族雜環）。 2·如申請專利範圍第丨項之精神分裂症之醫藥組成物，其 中，上述5-取代_3-氧二氮茂基q，6·萘錠-2(1H)_酮衍生 物係選自下述化合物之任一者。 3_(5-甲基_1，2,4_噁二唑-3-基）-5-(2_甲苯基）_1，6_萘錠 _2(1H)_ 酉同、 3-(5-甲基-i，2,4-噁二唑-3-基）-5-(4-甲氧苯基）_；[，卜萘錠 ，2(1Η)-_、 3-(5·乙基-i，2,4-噁二唑_3_基）_5·(2_噻吩基）-i，6_萘錠 ，2(1Η)·« 酮、 3-(5-甲基-l，2,4-噁二唑-3-基）-5-(4-吡啶基）-16-萘錠 -2( 1 H)_ 嗣、 (修正本)312694 21 1298068 第90113656號專利申請案 (97年2月22曰') 3-(3_ 乙基-1，2,4-°惡一嗤-5-基）_5•甲基 _i，6_ 萘鍵-2(1H)-3-(3-乙基-1，2,4-噁二唑_5_基）_5_(3_氟苯基萘錠 -2(1H)_ 酮、 3-(3_甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）_5_(3_甲苯基）β1，6_萘錠 ，2( 1Η)·酮、 3-(3-甲基_1，2,4-噁二唑-5-基）_5_(%甲氧苯基萘錠 -2(1H)-酮、 3-(3·乙基-1，2,4-σ惡一嗤-5-基）_5_(4-甲氧苯基）-i，6-萘旋 -2(1Η)-酮、 3-(3_乙基-1，2,4-噁二唑-5-基）_5_(4-吡啶基•萘錠 -2(1H)-酮及 3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基）_5_(3_噻吩基）-1，6_萘錠 -2( 1H)·酮。 3 ·如申請專利範圍第1項之精神分裂症之醫藥組成物，其 中，上述5-取代-3-氧二氮茂基_i，6_萘錠-2(1H)_酮衍生 物係3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑_3_基>5_(3_甲氧苯基 蔡鍵-2(1H)-嗣。 4. 種用於精神分裂症之醫藥組成物，係以3-(5-乙基 _1，2,4_噁二唑基）_5_(2_甲基環丙基-萘錠_2 (1Η^酮或其生理上容許之酸附加鹽作為有效成分者。 5. 如申明專利砣圍第1 i 4項中任一項之醫藥組成物，其 係用於精神分裂症之預防與治療藥之製造者。 22 (修正本）312694
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