WO2001098300A1 - Medicaments utilises dans la prevention et le traitement de maladies neurodegeneratives - Google Patents

Medicaments utilises dans la prevention et le traitement de maladies neurodegeneratives Download PDF

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oxaziazol
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Kiyoshi Furukawa
Satoshi Kurumiya
Kazuo Okimoto
Kazunori Ohno
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention provides a preventive / therapeutic agent for a neurodegenerative disease comprising as an active ingredient a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1-1,6-naphthyridin-12 (1H) -one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Or the use of the compound for the manufacture of a medicament for preventing or treating a neurodegenerative disease.
  • Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease of the cerebrum whose main symptom is memory loss and decline.
  • multiple neurotransmitter systems such as acetylcholine, ⁇ -aminobutyric acid (GABA), and gnoretamate dopamine It is estimated that dysfunction is a major cause.
  • GABA ⁇ -aminobutyric acid
  • gnoretamate dopamine It is estimated that dysfunction is a major cause.
  • the development of therapeutic agents aimed at ameliorating dementia symptoms by activating the acetinolecoline system is being conducted. .
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ benzodiazepine
  • anxiolytics eg, diazebam
  • sleep disorders eg, triazolam
  • epilepsy eg, clonazepam
  • administration of ⁇ ⁇ agonist causes amnesia (effect) as a side effect.
  • Inverse agonists are known to have the opposite effect of agonists and to enhance the activity of the acetylcholine nervous system, which is deeply involved in cognitive functions. It is expected to have a disturbing effect (anti-amnesic effect) and brain function activating effect.
  • WO 9/038 577 discloses a 5-substituted-13-oxaziazolyl 1,61-naphthyridine 1-2 (1 ⁇ ) represented by the following formula: ) -One derivatives are described, and the compounds exhibit selectively high affinity for benzodiazepine receptors, and as benzodiazepine receptor agonists, especially as inverse agonists, for example, brain activators, senile dementia It discloses that it is useful as a therapeutic agent for memory disorders such as Alzheimer's disease.
  • Het represents an oxaziazolyl group
  • R 1 is H, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, etc.
  • R 2 represents H, lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, etc.
  • NMD A N-methyl-D-aspartic acid
  • Phencyclidine a non-competitive antagonist of the NMD A receptor
  • Phencyclidine has excellent pharmacological actions such as anesthetic action and neuroprotective action in acute brain injury, but is not preferred because it is widely abused as a street drug.
  • E.D. Luby et al. Reported that phencyclidine causes hallucinations and psychiatric abnormalities in humans that closely resemble schizophrenia [Archives Neurology and Psychiatry. 81: 363-369 (195
  • Phencyclidine can cause hallucinations and psychiatric symptoms in humans much more like schizophrenia than amphetamine-LSD (9,10-didehydro-N, N_diethyl-6-methyl-ergoline-8 ⁇ -carboxamide) Has been verified.
  • phencyclidine, M-801 (dizocinolepine maleate: (+)-10,11 dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-1,5,10-imine ⁇
  • Maleic acid NMD A receptor antagonists such as salt
  • ketamine cause increased spontaneous movements and abnormal behaviors related to symptoms of mental disorders such as hallucinations, ataxia, etc., and these behavioral changes
  • Clinically applied anti-schizophrenic drugs eg, haloperidol, risperidone and olanzapine
  • anxiolytics eg, diazebam
  • antagonists of the NMD A receptor glycine site eg, HA-96
  • MK-801 is a non-competitive antagonist of the glutamate receptor subtype of the NMD A receptor, and when the drug is administered systemically to animals, neuronal damage to the brain (from cell vacuolation to cell death) It is known to cause In other words, MK-801 was administered in a single dose of a medium dose (0.3-1.0 mg / kg), and after 4 to 5 hours observation of cell tissue showed that the posterior cingulate cortex (posterior cingulate cortex: PC) / retrosplenial cortex (RS) (hereafter abbreviated as PC / RS cortex), showing vacuolation of nerve cells localized, and the number of doses at high dose (3-10 mg Z kg) A few weeks after the day, the death of neurons and an increase in glial (cells) are observed.
  • a medium dose 0.3-1.0 mg / kg
  • RS retrosplenial cortex
  • the damage is limited to limbic regions such as the ventral dentate gyrus and hippocampal areas [eg, the entorhinal cortex] and amygdala. ).
  • This neuronal degeneration occurs both in the non-competitive antagonists of the NMD A receptor (phencyclidine and ketamine) and in the competitive antagonists [D-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (D-AP5)].
  • NMD A receptor function is caused by the complex multi-synaptic network mechanism of the brain [at least seven receptors: glutamate (NMD A and non-NMD A), acetylcholine-M3, adrenaline-a 2, GABA-A, sigma and serotonin 2A are involved], and it is presumed to cause neurodegeneration limited to the PCZR S cortical region of the cerebrum.
  • NMDA receptor dysfunction due to administration of MK-801 is thought to be deeply involved in the development of neurodegenerative diseases. Induction of neuronal damage by M-801 is a useful pathological model for neurodegenerative diseases [G. Ellison. Brain Research Reviews. Vol. 20, pp.
  • Drugs that suppress neuronal damage caused by 8-801 include anticholinergic drugs (eg, scopolamine and atotopine), barbilate hypnotics (eg, pentovalpital and thiopental), and benzodiazepines (eg, Azepam) is known [JW Olney et al., Science, Vol. 254, pp. 1515–1518 (1991)].
  • anticholinergic drugs eg, scopolamine and atotopine
  • barbilate hypnotics eg, pentovalpital and thiopental
  • benzodiazepines eg, Azepam
  • the present inventors have found that a 5-substituted-13-oxaziazolyl-11,6-naphthyridin-12 (1H) -one derivative represented by the general formula (I) is induced by MK-801 in the pathological model. It has been found to have a very strong inhibitory effect on neuronal degeneration localized in the PCZR S cortex of the cerebrum.
  • the present invention provides a 5-substituted-13-oxaziazolyl 1,6-naphthyridin-12 (1H) -one derivative represented by the following general formula (I) or a physiologically acceptable acid addition thereof It is intended to provide a preventive / therapeutic agent for a neurodegenerative disease containing a salt as an active ingredient.
  • Het represents an oxaziazolyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, trifluoromethyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, substituted or unsubstituted aryl A substituted or unsubstituted heteroaryl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a cyclo lower alkyl Methyl group, lower alkenyl group, cyclo lower alkenyl group, lower alkynyl group, substituted or unsubstituted aryl group or substituted or unsubstituted heteroaryl group)
  • the present invention provides a 5-substituted-13-oxaziazolyl 1,6-naphthyridine represented by the general formula (I) for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for a neurodegenerative disease.
  • -2 (1H) one derivative or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
  • the present invention provides a 5-substituted-13-oxaziazolyl 1,6-naphthyridin-12 (1H) -one derivative represented by the general formula (I) or a derivative thereof.
  • the present inventors have sought to obtain a mammal in which the 5-substituted-13-oxaziazolyl-1,1,6-naphthyridin-12 (1H) -one derivative represented by the above general formula (I) is derived from a decrease in glutamate receptor function. It has been found that it can be used for the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases (including humans) such as Alzheimer's disease or schizophrenia.
  • the compound used as a prophylactic / therapeutic agent for neurodegenerative diseases of the present invention is a compound represented by the general formula (I).
  • a preferred compound is a compound represented by the general formula (I) wherein R 1 is a C i -C 3 alkyl group, C 3 -C 3 4 cycloalkyl or C 2 ⁇ C 3 alkenyl group, R 2 is a hydrogen atom, C i C alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted Ari group or to a substituted or unsubstituted Teroariru And a base compound. More preferably, in the general formula (I), R 1 is a C 3 -C 3 alkyl group or a C 3 -C 4 cycloalkyl group, and R 2 is a hydrogen atom. 3 alkyl groups, C 3
  • -C 4 cycloalkyl group include compounds which are substituted or unsubstituted Fueyuru group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group. More preferred compounds include the following compounds.
  • physiologically acceptable acid addition salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • Organic acids such as acid, oxalate, maleate, fumanoleate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, tosylate Salt No.
  • the “lower alkyl group” and the “lower alkyl” portion mean a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
  • “Lower alkyl group” means a lower alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group. It may be substituted with a C 3 -C 3 alkyl group or a halogen atom.
  • the "lower alkenyl group” and the “lower alkynyl group” have a linear or branched carbon chain having 2 to 6 carbon atoms, such as an aryl group, a 1-propyl group, a propargyl group and a 2-methyl-1 group. ⁇ etul group.
  • “Lower alkenyl group” means a cycloalkenyl group having 5 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a hexenyl group.
  • lower alkoxy and “lower alkoxy” moieties mean a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butyloxy, isoptyloxy. Groups, tert-butyloxy group, pentyloxy group and hexyl group.
  • phenyl group means a naphthyl group, the ring is a halogen atom, C 1 -C 3 alkyl group, triflate Ruo Russia methyl, hydro alkoxy group, C i C g alkoxy group, It may have 1 to 3 substituents selected from a trifluoromethoxy group, a cyano group, an amino group and a nitro group.
  • Heteroaryl group means a 5- or 6-membered aromatic heterocycle comprising one or two hetero atoms, which are the same or different and are selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples include phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl, and these heterocyclic groups are selected from hahagen, CC g alkyl, hydroxy, C i C g alkoxy, and amino. May have from 1 to 3 substituents.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, or iodine. To taste.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced according to the method described in WO 99/03857.
  • the pharmacological test and the results of a typical compound of the general formula (I) using a model for inducing neuronal damage using MK-801 are shown below, and the compound of the general formula (I) is used to prevent and treat neurodegenerative diseases.
  • 3 _ (5-methyl-1,2,4-oxazidazolu-3-yl) _5_ (3-methoxyphenyl) -1,6-naphthyridin-1 2 (1H) -one (the following compounds) A).
  • Compound A can be produced according to the method described in the patent specification of International Publication No. WO 99/03857.
  • MK-801 [dizocilpine maleate] is described, for example, in the lterck Index 12th edition, 3451 (1996), and is commercially available [eg, (+) MK-801, Research Biochemical Internationala Is available.
  • MK-801 is dissolved in physiological saline (0.1 mg Zm 1 concentration), and mouse (Std-dd Y male'I raw: body weight 39.9-45.8 g) 0.1 ml per 10 g body weight That is, a dose of lmgZkg was subcutaneously (sc) administered to each of three mice.
  • Test Compound A was suspended in 0.5% tragacanth solution at a concentration of 0.1 mgZm1 and 0.1 ml per 10 g of mouse body weight, i.e., a dose of 1 mgZkg was administered 30 minutes before the administration of MK-801. Was orally (po) administered.
  • Table 1 also shows the number of neuronal cells that vacuolated neuronal changes in PC / RS cortical sites in the untreated control group, the ⁇ -801 alone treatment group, and the combination treatment group of the test compounds ⁇ and ⁇ -801. It shows.
  • Table 1 shows that in the group treated with MK-801 (lmg / kg) for 5 hours, vacuolation was remarkably observed in neurons in layers III-IV, and the average number of vacuolated neurons per mouse was not found per slice. There was a significant increase from 0 in the treated control group to 30.8. On the other hand, in the group treated with the test compound A (1 mg / kg), the number was remarkably reduced to 4.3, and in some individuals, no vacuolation was observed.
  • test compound A exhibited an extremely strong progression-delaying or progression-inhibitory effect on neuronal degeneration of the PCZRS cortical region of the cerebrum induced by MK-801. Therefore, the compound (I) of the present invention can be used in a neuronal cell by a mechanism different from that of a conventional nervous function-decreasing agent by activating the acetylcholine system. It is useful as a preventive and remedy for neurodegenerative diseases based on degenerative inhibitory action against Alheima disease and schizophrenia.
  • the compound represented by the general formula (I) can be used as a preventive or therapeutic drug for neurodegenerative diseases.
  • the administration route may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, but oral administration is preferred.
  • the dosage depends on the route of administration, the type of disease, the patient's symptoms, the age of the patient, the type of treatment (prevention or treatment), etc.
  • It is 0.1 to 10 mg / kg ZS / day, preferably 0.02 to 5 mg / kg ZS, and can be administered once or in several divided doses.
  • the compound represented by the general formula (I) is applied as a prophylactic or therapeutic drug for neurodegenerative disease as it is or in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing it with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier examples include tablets, capsenoles, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, gels, sustained release agents, injections, and the like. These pharmaceutical compositions are prepared according to a conventional method.
  • As the pharmaceutical carrier a substance which is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • lactose glucose, mant, dextrin, starch, corn starch, sucrose, polysaccharides, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, carboxymethinole cellulose sodium Calcium, carboxymethylcellulose calcium, hydroxypropyl starch, ion-exchange resin, methylcellulose, gelatin, arabia gum, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylsenorellose, hydroxypropinolemethinoresenolellose, polyvininolepyrroli Don, Polyvinyl alcohol, Light caustic anhydride, Magnesium stearate, Talc, Carboxyvinyl polymer, Titanium oxide, Sorbitan fatty acid ester, Sodium lauryl sulfate, Glycerin, glycerin fatty acid ester, purified lanolin, glycerin port gelatin, Porisonore base over preparative, macrogol
  • Liquid preparations may be dissolved or suspended in water or other suitable medium before use. Tablets and granules may be coated by a known method.
  • the base material is cocoa butter, saturated fatty acid glycerin ester, Glycemic gelatin, macrogol and the like may be mentioned.
  • a surfactant and a preservative may be added as necessary.
  • ⁇ For injections is prepared by dissolving a physiologically acceptable acid addition salt of the compound represented by the general formula (I) in distilled water for injection or physiological saline. Auxiliaries, tonicity agents, pH regulators, buffering agents, soothing agents, preservatives, etc. may be added.
  • compositions can usually contain the compound represented by the formula (I) as an active ingredient in an amount of 0.01% by weight or more, preferably 0.05 to 70% by weight. These pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically effective substances. Manufacturing example
  • Magnesium stearate 0.5 g Mix the active ingredient, corn starch, lactose and crystalline cellulose of the above ingredients, add hydroxypropylcellulose dissolved in water, knead the mixture, and then dry to obtain granules. Magnesium stearate and light caustic anhydride are added to the granules and mixed. This is filled into 1000 capsules to produce 10 Omg capsules each.
  • Light caietic anhydride 0.5 g
  • the main drug, corn starch, lactose, low-substituted hydroxypropylcellulose and crystalline cellulose are mixed, hydroxypropylcellulose dissolved in water is added, and the mixture is kneaded and dried.
  • Magnesium stearate and light caustic anhydride are added thereto, and the mixture is compression-molded to prepare a tablet core containing 5 mg of the active ingredient per tablet (or a tablet weight of 7 Omg per tablet).
  • the skin is applied in a conventional manner to form a film-coated tablet.
  • the above components are mixed using a high-speed agitation granulator, granulated, and sized, and then light anhydrous kaic anhydride is added to make a 1% powder.
  • the compound represented by the general formula (I) has a very strong progression-delaying or progression-inhibiting effect on neuronal degeneration caused by reduced glutamate receptor function. As it has low toxicity, it can be used as a remedy for the prevention of neurodegenerative diseases in the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases in mammals (including humans) such as Alzheimer's disease and schizophrenia. it can.

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Description

明 細 書 神経変性疾患予防■治療薬 技術分野
本発明は、 5—置換 _ 3—ォキサジァゾリル一 1 , 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする神経 変性疾患予防'治療薬、 または、 神経変性疾患予防'治療薬の製造のための当該 化合物の使用に関する。
背景技術
高齢化社会の到来とともに、 ァルツハイマー病等の神経変性疾患の罹患者数が 増加してきている。 アルツハイマー病は記憶の減弱 ·減退を主症状とする大脳の 進行性の神経変性疾患で、 神経化学的研究からアセチルコリン、 γ—ァミノ酪酸 (GA B A) , グノレタミン酸ゃドーパミン等の複数の神経伝達系の機能障害が主な 成因であると推定されている。 その中でも特に、 アセチルコリン系に関連する神 柽機能低下が顕著に起こっているとの知見に基づき、 ァセチノレコリン系を賦活す ることによる痴呆症状の改善を目的とした治療薬の開発が行われている。
また、 ベンゾジァゼピン（Β Ζ Ρ)受容体のインバースァゴニストを、 痴呆症状 の改善を目的とした治療薬として開発する動きもある。 これまでに、 Β Ζ Ρ受容 体への結合様式と薬理作用との関係にっ 、ても多くの研究がなされており、 その 薬理作用から Β Ζ Ρァゴニストは抗不安薬 (例えば、 ジァゼバム）、 睡眠障害治療 薬 (例えば、 トリァゾラム)やてんかん治療薬 (例えば、 クロナゼパム）として使用 されているが、 Β Ζ Ρァゴニストを投与すると副作用として健忘 (作用）をもたら すことがよく知られている。 一方、 Β Ζ Ρインバースァゴニストはァゴェストと は逆の作用を有し、 認知機能に深く関与しているァセチルコリン神経系の活動を 高めることが知られていることから、 インバースァゴニストには抗記憶障害作用 (抗健忘作用)や脳機能賦活作用が期待される。
そのような例として、 国際公開特許 WO 9 9 / 0 3 8 5 7号明細書に、 下記式 で示される 5—置換一 3—ォキサジァゾリルー 1， 6一ナフチリジン一 2 ( 1 Η) —オン誘導体が記載されており、 当該化合物がベンゾジァゼピン受容体に対して 選択的な高い親和性を示し、 ベンゾジァゼピン受容体作用薬、 特に、 インバース ァゴ-ストとして、 例えば脳賦活薬、 老年性痴呆おょぴアルツハイマー病などの 記憶障害に対する治療薬として有用である旨開示している。
Figure imgf000004_0001
(式中、 H e tはォキサジァゾリル基を意味し、
R1は H、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルコキシ基、 置換若しくは非置換ァリール基、 置換若しくは非置換へテロアリー ル基などであり、
R2は H、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 置換若しくは非置換ァリー ル基などを意味する）
近年、 精神分裂病およびアルツハイマー病とグルタミン酸受容体のサブタイプ の一つであるイオンチャネル型 N—メチル一 D—ァスパラギン酸 (N-methyl- D- aspartic acid) (以下 NMD Aと略称する）受容体の機能低下との関連性が示唆さ れてきている。 NMD A受容体の非競合的アンタゴニストであるフェンシクリジ ン (phencyclidine)は麻酔作用や急性脳障害時の神経保護作用などの優れた薬理 作用を持つ反面、 ストリート ， ドラッグとして広く乱用されるという好ましくな い用途に使用されてきた経緯がある。 E.D. Lub y等により、 フェンシクリジ ンがヒトで精神分裂病に酷似する幻覚や精神異常の症状を引き起こすことが報告 [Archives Neurology and Psychiatry. 第 81卷第 363— 369頁（195
9)〕 されて以来、 これまでに多くの研究が集積されてきた。 フェンシクリジン はヒ トでアンフエタミンゃ L S D (9， 10-didehydro-N, N_diethyl-6- methyl - ergoline-8 β -carboxamide)よりも精神分裂病に酷似した幻覚や精神異常の症状 を引き起こすことが検証されている。 また、 動物においても、 フェンシクリジン、 M - 801 (ジゾシノレピン ·マレイン酸塩 : (+)-10, 11ージヒ ドロ一 5— メチル _ 5 H—ジベンゾ [a, d]シクロヘプテン一 5, 10—ィミン■マレイン酸 塩)、 ケタミン(ketamine)等のNMD A受容体ァンタゴニストが幻覚等の精神異 常の症状に関連する自発運動や異常行動の増加ならびに運動失調症等を引き起こ すこと、 そしてこれらの行動変化は臨床適用されている抗精神分裂病薬 (例えば、 ハロペリドール、 リスペリドンおよびオランザピン）、 抗不安薬 (例えば、 ジァゼ バム）、 NMD A受容体グリシンサイトのアンタゴニスト（例えば、 HA- 9 6
6 ： R (+) -3-araino-l-hydroxy-2-pyrrolidinone)等で抑制されることが知られて いる。 加えて、 NMD A受容体アンタゴ-スト（MK—8 0 1、 フェンシクリジ ンおよびケタミン)は動物に投与すると学習 '記憶障害を引き起こすこともよく 知られている。 それ故に、 NMD A受容体機能低下を抑制する薬物は記憶障害や 精神分裂病の治療薬として期待される。
MK— 8 0 1は、 グルタミン酸受容体のサブタイプの NMD A受容体の非競合 的ァンタゴニストであり、 該薬物を動物に全身投与すると脳の神経細胞障害 (細 胞の空胞化から細胞死に至る）を引き起こすことが知られている。 すなわち、 M K- 8 0 1は中用量（0. 3 - 1 . O m g / k g )の単回投与では 4〜 5時間後に細 胞組織を観察すると大脳の後帯状束皮質 (posterior cingulate cortex: P C) / 後部膨大皮質 (retrosplenial cortex: R S ) (以下 P C/R S皮質と略称する）に 限局した神経細胞の空胞化が認められ、 また、 高用量（ 3〜 1 0 m g Z k g )では 投与数日から数週間後に神経細胞の壌死ゃグリァ（細胞）の増生が認められる。 ま た、 反復投与ではその損傷が海馬歯状回腹側部 (ventral dentate gyrus)および 海馬周辺領域 [例えば、 内嗅皮質 (entorhinal cortex) ] や扁桃体 (amygdala)など の辺縁系領域（limbic regions)にまで及ぶ。 この神経細胞変性は NMD A受容体 の非競合的アンタゴェスト（フェンシクリジンおよぴケタミン）でも、 競合的アン タゴニスト 〔D— 2—アミノー 5—ホスホノペンタン酸（D— A P 5 )〕 でも起こ ることから、 NMD A受容体機能の減退は脳の複雑な多シナプスネットワーク機 構 〔少なくとも 7つの受容体、 すなわち、 グルタミン酸（NMD Aと n o n— N MD A)、 アセチルコリン- M 3、 アドレナリン - a 2、 GA B A— A、 シグマお よぴセロトニン 2 Aが関与する〕 を介し大脳の P CZR S皮質部位に限局した神 経細胞変性を引き起こすと推定されている。 MK— 8 0 1の投与による NMDA 受容体の機能障害は神経変性疾患の発症に深く関与していると考えられており、 M - 80 1による神経細胞障害誘発は神経変性疾患の有用な病理モデルとなる 〔G. Ellison. Brain Research Reviews. 第 20卷第 250— 26 7頁（1 9 9 5)； D. F. Wozniak等、 Brain Research. 第 70 7巻第 1 6 5— 1 7 9頁（1 9 9 6 ) ； J. W. Olney等、 J. Psychiatric Research. 第 3 3巻第 5 2 3— 5 3 3 頁（1 9 9 9)； P. Andine等、 J. Pharmacol. Exp. Ther. , 第 290巻第 1 3 9 3- 1408頁（1 9 9 9)参照〕 。
ΜΚ- 8 0 1による神経細胞障害を抑制する薬物としては、 抗コリン薬 (例え ば、 スコポラミンおよびアト口ピン）、 バルビッレート系睡眠薬 (例えば、 ペント バルピタールおよびチオペンタール）およびべンゾジァゼピン系薬（例えば、 ジァ ゼパム）が知られている 〔J. W. Olney ら、 サイエンス（Science)第 2 54卷第 1 5 1 5— 1 5 1 8頁（1 9 9 1)〕 。
本発明者らは、 一般式（ I )で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリル一 1 , 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体が、 上記病理モデルでの MK— 80 1 により惹起される大脳の P CZR S皮質部位に限局した神経細胞変性に対し極め て強い抑制作用を示すことを見いだした。
発明の開示
本発明は、 下記一般式（ I )で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリルー 1 , 6一ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加 塩を有効成分とする神経変性疾患予防 ·治療薬を提供するものである。
Figure imgf000006_0001
(式中、 H e tはォキサジァゾリル基を意味し、
R1は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 トリフルォロメチル 基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 置換若しくは非置換ァリ一ル基ま たは置換若しくは非置換へテロアリ一ル基を意味し、
R 2は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル メチル基、 低級ァルケ-ル基、 シクロ低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置 換若しくは非置換ァリール基または置換若しくは非置換へテロアリール基を意味 する）
また、 本発明は、 別の側面からは、 神経変性疾患予防 ·治療薬の製造のための 一般式（I )で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリルー 1， 6—ナフチリジン - 2 ( 1 H)一オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩の使用を提供す るものである。
また、 本発明は、 更に別の側面からは、 一般式（I )で表される 5—置換一 3— ォキサジァゾリルー 1 , 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体またはその生 理的に許容される酸付加塩の有効量を、 予防および Zまたは治療を必要としてい る哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物（ヒトを含む）の神経変性疾患の予 防および/または治療方法を提供するものである。 .
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 上記一般式（ I )で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリル一 1， 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体がグルタミン酸受容体機能の減退 に由来する哺乳動物（ヒトを含む）の神経変性疾患、 例えばアルツハイマー病また は精神分裂病、 の予防および/または治療に使用することができることを見いだ した。
本発明の神経変性疾患予防■治療薬として使用する化合物は一般式（ I )で表さ れる力 好ましい化合物としては一般式（I )において R 1が C i〜C 3アルキル基、 C 3〜 C 4シクロアルキル基または C 2~ C 3アルケニル基であり、 R 2が水素原子、 C i C アルキル基、 C 3〜C 6シクロアルキル基、 置換若しくは非置換ァリー ル基または置換若しくは非置換へテロァリール基であるィ匕合物が挙げられる。 よ り好まし 、化合物としては一般式（ I )おいて、 R 1が C 〜 C 3アルキル基または C 3〜C 4シクロアルキル基であり、 R 2が水素原子、 じ 〜。 3アルキル基、 C 3
〜C 4シクロアルキル基、 置換若しくは非置換フエュル基または置換若しくは非 置換へテロアリール基である化合物が挙げられる。 さらに好ましい化合物として は下記の化合物が挙げられる。
3—（5—ェチル一 1 , 2 , 4 _ォキサジァゾール一 3—ィル）一 5—（ 2—メチ ルシクロプロピノレ）_ 1, 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3—（5—メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 5—（2—メチ ルフエニル）一 1, 6—ナフチリジン一 2(1 H)—オン、
3— (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 5— (3—メ ト キシフエ二ル）一 1， 6—ナフチリジン一 2(1 H)—オン、
3— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一5— (4—メ ト キシフエニル）ー 1, 6_ナフチリジン _2 (1 H)—オン、
3— (5—ェチル _ 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3— fノレ）一 5—（2—チェ 二ル）一 1， 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3_(5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 5— (4—ピリ ジル）ー1， 6 _ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3— (3—ェチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一5—メチルー 1， 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3 _ (3—ェチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一5—（3—フル オロフェ二/レ）一 1， 6—ナフチリジン _ 2 (1 H)—オン、
3—（3—メチルー 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一5— (3—メチ ルフエニル）一 1 , 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン、
3— (3—メチルー 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一5—（3—メ ト キシフエ二ル）一 1, 6_ナフチリジン一 2(1 H)—オン、
3 _ (3—ェチル _ 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5 ル）一 5—（4ーメ ト キシフエニル） _1， 6—ナフチリジン一 2(1 H)—オン、
3—（3—ェチル _1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一5— (4—ピリ ジル）一 1， 6 _ナフチリジン一 2 (1 H)—オンおよび
3—（ 3—シクロプロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾールー 5—ィル）一 5— ( 3—チェ二ノレ)— 1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン
一般式（ I )で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 シュ ゥ酸塩、 マレイン酸塩、 フマノレ酸塩、 マロン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン 酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トシル酸塩等の有機酸塩が 挙げられる。
本明細書中において、 「低級アル ル基」 および 「低級アルキル」 部分は炭素 数 1〜 6個の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基およびへキシル基が挙げられる。
「シク口低級アルキル基」 は炭素数 3〜 6個のシク口アルキル基を意味し、 例 えばシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基おょぴシクロへキシ ル基が挙げられ、 これらの環は C 〜 C 3アルキル基またはハ口ゲン原子で置換 されていてもよい。
「低級ァルケエル基」 および 「低級アルキニル基」 は炭素数 2〜 6個の直鎖状 または分岐状の炭素鎖を持ち、 例えばァリル基、 1—プロぺエル基、 プロパルギ ル基および 2—メチルー 1ーェチュル基が挙げられる。
「シク口低級アルケニル基」 は炭素数 5〜 6個のシクロアルケニル基を意味し、 例えばシク口へキセニル基が挙げる。
「低級アルコキシ基」 および 「低級アルコキシ」 部分は炭素数 1〜 6個の直鎖 または分岐鎖アルコキシ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 イソプチルォキシ基、 t e r t 一プチルォキシ基、 ペンチルォキシ基およぴへキシル基が挙げられる。
「ァリール基」 および 「ァリール」 部分はフエニル基、 ナフチル基を意味し、 その環はハロゲン原子、 C 1〜C 3アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロ キシ基、 C i C gアルコキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 シァノ基、 ァミノ 基およびニトロ基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
「ヘテロァリール基」 は窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択される同一ま たは異なって 1〜 2個のへテロ原子を含んでなる 5〜 6員芳香族複素環を意味し、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ピリジル、 ピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられ、 これらの複素環基はハ口ゲン原子、 C C gアルキル基、 ヒドロキシ基、 C i C gアルコキシ基おょぴァミノ基か ら選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
また、 「ハロゲン原子」 はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意 味する。
一般式（ I )で表される化合物は国際公開特許 WO 99/03857号明細書 記載の方法に従って製造することができる。 以下に、 一般式（ I )の代表的化合物について、 MK— 801による神経細胞障 害誘発モデルを用いての薬理試験およびその結果を示し、 一般式（ I )の化合物の 神経変性疾患予防 ·治療薬としての有用性を説明する。
試験化合物として、 3 _ (5—メチル一1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ル） _5_(3—メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オン（以 下化合物 Aと略称する）を用いた。 化合物 Aは国際公開番号 WO 99/0385 7の特許明細書に記載の方法に従って製造することができる。
また、 MK— 801 〔ジゾシノレピン■マレイン酸塩（dizocilpine maleate)] は、 例えばlterck Index第 12版 3451 (1 996)に記載されており、 市販品 [例えば、 (+) MK— 801、 Research Biochemical Internationa 土製]として 入手が可能である。
試験例 1
MK- 801により惹起される神経細胞変性に対する抑制作用
文献記載の D. F. Wozniak等の方法に準じて薬理試験を行った 〔Brain Research, 第 707卷第 165— 178頁（1996)〕 。
MK— 801を生理食塩水に溶解（0. lmgZm 1濃度）し、 マウス（S t d— d d Y系雄' I生：体重 39. 9〜45.8 g)体重 10 g当たり 0. 1mlの割合、 す なわち lmgZk gの用量をマウス 3匹にそれぞれ皮下（s. c.)投与した。 試験 化合物 Aは 0. 5%トラガント液に 0. lmgZm 1濃度に懸濁し、 マウス体重 1 0 g当たり 0. 1mlの割合、 すなわち lmgZk gの用量を、 MK— 801投 与 30分前に、 マウスに経口（p. o.)投与した。 MK— 801投与 5時間後に、 エーテル麻酔下に 10 %中性緩衝ホルマリン液による心臓内灌流固定を行った。 大脳前端より約 4mmの部分を包埋面前端として脳を横断し、 大脳後端までを切 り出し、 低温重合樹脂 Technovit7100 (商品名； Kulzer社、 ドイツ）に包埋し た。 大脳の PC /RS皮質部位の切片は、 薄切面が出た後、 300/ mごとに 3 μΐηの厚さの切片を 4部位、 2枚づっ作製した。 それぞれ 4切片についてへマト キシリン .ェォシン染色標本上での組織学的変ィ匕の有無およびエツスル染色標本 上での空胞化神経細胞数を光学顕微鏡で観察した。 結果を表 1に示す。
表 1に、 無処置対照群、 ΜΚ—801単独処置群およひ 験化合物 Αと ΜΚ— 801の併用処置群における P C/R S皮質部位の神経細胞変化を空胞化した神 経細胞数の数でもつて示す。
表 1から、 MK— 801 (lmg/k g) 5時間処置群では空胞化が第 I I I一 I V層の神経細胞に顕著に認められ、 マウス 1個体当たりの平均空胞化神経細胞 数は 1切片につき無処置対照群の 0個から 30.8個へと顕著に増加した。 この 増加に対し、 試験化合物 A ( 1 m g / k g )との併用処置群では 4. 3個と顕著に 減少し、 中には空胞化が全く認められない個体もあった。
Figure imgf000011_0001
上記試験結果から明らかなように、 試験化合物 Aは MK— 801により惹起さ れる大脳の P CZR S皮質部位の神経細胞変性に対して極めて強い進行遅延ある いは進行阻止作用を示した。 従って、 本発明の化合物（I)は、 従来のァセチルコ リン系の賦活による神経機能低下改善剤と異なったメカェズムにより、 神経細胞 変性阻止作用に基づく神経変性疾患の予防 ·治療薬として、 アルッハイマ 病や 精神分裂病に対して有用である。
発明化合物の医薬としての使用方法
一般式（ I )で表される化合物は神経変性疾患予防 ·治療薬として使用すること ができる。 その投与経路としては、 経口投与、 非経口投与あるいは直腸内投与の いずれでもよいが、 経口投与が好ましい。 投与量としては、 投与経路、 疾患の種 類、 患者の症状 Z年齢、 処置形式 (予防または治療)等により異なるが、 通常 0.
0 1〜1 0 m g Zk g /日、 好ましくは 0. 0 2〜5 m g /k g Z Sであり、 1 回または数回に分けて投与することができる。
一般式（I )で表される化合物は、 そのまま、 あるいは通常医薬用担体と混合し て調製した医薬組成物の形で神経変性疾患予防■治療薬として適用される。 医薬 組成物としては、 錠剤、 カプセノレ剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 ゲル剤、 徐放剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの医薬組成物は常法に従って調 製される。 医薬用担体としては、 医薬分野において常用され、 力ゝっ本発明の化合 物と反応しない物質が用いられる。 具体的には例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 マン- ット、 デキストリン、 デンプン、 トウモロコシデンプン、 白糖、 多糖類、 メタケ ィ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケィ酸アルミニウム、 結晶セルロース、 カル ボキシメチノレセルロースナトリゥム、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 ヒドロキシプロピルデンプン、 イオン交換樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 ァラビアゴム、 ヒドロキシプロピルセル口ース、 低置換度ヒドロキシプロピルセ ノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリ ビエルアルコール、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 カル ポキシビニルポリマー、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 グリセリン、 脂肪酸グリセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセ口 ゼラチン、 ポリソノレべート、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 流動パラフィン、 白 色ワセリン、 非イオン界面活性剤、 プロピレングリコールおよび水が挙げられる。 液体製剤にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形 であってもよい。 また、 錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。 坐剤の場合には、 その基材としてはカカオ脂、 飽和脂肪酸グリセリンエステル、 グリセ口ゼラチン、 マクロゴール等が挙げられ、 その製造においては必要に応じ て界面活†生剤、 保存剤等を添加してもよい。 注射剤の^には、 一般式（I)で表 される化合物の生理的に許容される酸付加塩を注射用蒸留水または生理食塩水に 溶解させて調製されるが、 必要に応じて溶解補助剤、 等張化剤、 pH調節剤、 緩 衝剤、 無痛化剤、 保存剤等を添加してもよい。
これらの医薬組成物は、 通常、 活性成分として一般式（I)で表される化合物を 0.01重量％以上、 好ましくは 0.05〜 70重量％の割合で含有することがで きる。 これらの医薬組成物はまた、 治療上有効な他の物質を含有していてもよい。 製造例
本発明の神経変性疾患予防■治療薬のための医薬組成物の製造例を以下に挙げ て具体的に説明する。
製造例 1 カプセノレ剤
• 3—（5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィノレ）一
5—（3—メトキシフエ二ル）一 1, 6—ナフチリジン一
2 (1H)—オン 5 g
■ トウモロコシデンプン 57 g
•乳糖 10 g
•結晶セルロース 25 g
• ヒ ドロキシプロピルセルロース 2 g
'軽質無水ケィ酸 0. 5 g
■ステアリン酸マグネシウム 0. 5 g 上記成分の主薬、 トゥモロコシデンプン、 乳糖および結晶セルロースを混和し、 水に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて練合した後乾燥して顆粒状 とする。 この顆粒にステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケィ酸を加え混和 する。 これをカプセル 1000個に充填し、 1個 10 Omgのカプセル剤を製造 する。
製剤例 2 錠剤
• 3— ( 5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾーノレ一 3一ィル） - 5—（3—メトキシフエニル）一 1, 6—ナフチリジン一 2 (1 H)—オン 5 g
• トゥモロコシデンプン 20 g
-乳糖 19 g
■結晶セルロース 10 g
, ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 5 g
■低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10 g
-ステアリン酸マグネシウム 0.5 g
，軽質無水ケィ酸 0.5 g 上記成分のうち主薬、 トウモロコシデンプン、 乳糖、 低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロースおよび結晶セルロースを混和し、 水に溶解したヒドロキシプロピ ルセルロースを加えて練合した後乾燥して顆粒状とする。 これにステアリン酸マ グネシゥムおよび軽質無水ケィ酸を添加し、 圧縮成形して 1錠当たり主薬 5mg 含量（または 1錠当たりの錠剤重量 7 Omgを記載)の錠芯を調製する。 次いで、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 マクロゴーノレ、 酸化チタン、 タノレクおよ び軽質無水ケィ酸を用い、 常法に従って、 剤皮を施しフィルムコーティング錠と する。
製剤例 3 1%散剤
• 3— (5—メチル一1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一
5— (3—メ トキシフエエル）一 1, 6—ナフチリジン一
2 (1 H)—オン 5 g
- トウモロコシデンプン 150 g •乳糖 250 g
• ヒ ドロキシプロピルセルロース 20 g
•軽質無水ケィ酸 75 g
常法に従って、 上記各成分を高速撹拌造粒機を用いて混和、 造粒、 整粒後、 軽 質無水ケィ酸を加え 1 %散剤とする。
産業上の利用の可能性
以上のように、 一般式（I)で表される化合物は、 グルタミン酸受容体機能減退 に由来する神経細胞変性に対して極めて強い進行遅延あるいは進行阻止作用を示 し、 カっ毒性も弱いので、 神経変性疾患予防'治療薬として、 アルツハイマー病 および精神分裂病などの哺乳動物（ヒトを含む）の神経変性疾患の予防および/ま たは治療に使用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式（I)で表される 5—置換一 3—ォキサジァゾリル一 1， 6—ナフ チリジン一 2 ( 1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩を有効 成分とする神経変性疾患予防 ·治療薬。
Figure imgf000016_0001
(式中、 H e tはォキサジァゾリル基を意味し、
R1は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 トリフルォロメチル 基、 低級ァルケ-ル基、 低級アルキ-ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 置換若しくは非置換ァリール基ま たは置換若しくは非置換へテロアリ一ル基を意味し、
R 2は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル メチル基、 低級ァルケ-ル基、 シクロ低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置 換若しくは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリ一ル基を意味 する）
2. 1 1がじ1〜03ァルキル基、 C3〜C4シクロアルキル基または C2〜C37 ルケニル基であり、 R 2が水素原子、 Ci C アルキル基、 C3〜C6シクロアル キル基、 置換若しくは非置換ァリ一ル基または置換若しくは非置換へテロアリー ル基である請求項 1記載の神経変性疾患予防 ·治療薬。
3. R1が C Csアルキル基または C3〜C4シクロアルキル基であり、 R2が 水素原子、 Ci Cgアルキル基、 C3〜C4シクロアルキル基、 置換若しくは非 置換フエ二ル基または置換若しくは非置換へテロアリール基である請求項 2記載 の神経変性疾患予防■治療薬。
4. 3—（5—ェチル一1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）—5— (2—メ チルシクロプロピル）一 1, 6—ナフチリジン _ 2 (1H)—オン、
3—（5—メチノレ一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一 5—（ 2—メチ ルフエニル） -1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン、
3—（5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一5— (4—メト キシフエ二ル）一 1， 6—ナフチリジン一 2(1 H)—オン、
3— (5—ェチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 ル）一 5_(2—チェ ニル）一 1, 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3—（5—メチル一 1, 2， 4ーォキサジァゾール一3—ィル）一5—（4一ピリ ジル）一 1， 6—ナフチリジン一 2 (1 H)—オン、
3— (3—ェチル一1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5 _ィル）一5—メチルー 1， 6一ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン、
3—（3—ェチル _ 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一5—（3—フル オロフェニル）一1, 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3— (3—メチル一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5 _ィル）一5—（3—メチ ルフエエル）一 1, 6一ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3— (3—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）ー 5—（3—メト キシフエ二ノレ）一 1， 6_ナフチリジン一 2 (1H)—オン、
3—（3—ェチル一1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一 5— (4—メ ト キシフエニル）ー1， 6—ナフチリジン一 2(1 H)—オン、
3— (3—ェチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）一5—（4一ピリ ジル）一 1， 6—ナフチリジン一 2 (1H)—オンおよび
3—（3—シクロプロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）一 5— '
( 3一チェェノレ） -1, 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オン，
力 ら選択されるいずれ力一つの 5—置換一 3—ォキサジァゾリル一 1， 6—ナフ チリジン一 2 (1 H)—オン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩を有効 成分とする神経変性疾患予防 ·治療薬。
5. 3—（5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 3—^ fル）一 5— (3—メ トキシフエ-ノレ）一 1， 6—ナフチリジン一 2 ( 1 H)—オンまたはその生理的に許 容される酸付加塩を有効成分とする神経変性疾患予防■治療薬。
6. 神経変性疾患予防■治療薬の製造のための請求項 1〜4のいずれ力一項に 記載の化合物の使用。
7 . 神経変性疾患予防 ·治療薬の製造のための請求項 5記載の化合物の使用。
8 . 神経変性疾患がァルツハイマー病およぴ精神分裂病である請求項 1〜 5の いずれか一項に記載の化合物の使用。
9 . 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物の有効量を神経変性疾患の予 防および/または治療を必要としている哺乳動物に投与することからなる、 哺乳 動物の神経変性疾患の予防および/または治療方法。
1 0 . 請求項 5記載の化合物の有効量を神経変性疾患の予防および/または治 療を必要としている哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の神経変性疾患 の予防および Zまたは治療方法。
1 1 . 神経変性疾患がァルツハイマー病および精神分裂病である請求項 9また は: L 0記載の予防および Zまたは治療方法。
1 2 . 哺乳動物がヒトである請求項 9〜 1 1のいずれか一項に記載の予防およ び/または治療方法。
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