CZ2004524A3

CZ2004524A3 - Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou

Info

Publication number: CZ2004524A3
Application number: CZ2004524A
Authority: CZ
Inventors: Mario David Saltarelli
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-21
Publication date: 2004-07-14
Also published as: CA2460118A1; KR20050038583A; HUP0401967A2; TW200300139A; PL370549A1; CN1568184A; WO2003037329A1; SK1912004A3; BR0213696A; MXPA04002539A; IL160967A0; JP2005507411A; EP1439836A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru pro léčbu syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) . Vynález se také týká použití agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru pro výrobu léku pro léčení RLS. Vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčení RLS, který obsahuje agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru.

Dosavadní stav techniky

Syndromu neklidných nohou je stav neznámého původu charakterizovaný nepříjemným, ale obvykle nebolestivým pocitem v jedné.nebo obou nohách, který způsobuje, že postižený jedinec zakouší nepřekonatelné nutkání pohybovat nohama. Příležitostné se tento stav vyskytuje také v pažích. Spontánní pohyb končetinou, ve které je takový pocit vnímán, údajně redukuje nebo zmírňuje intenzitu pocitu. RLS se u postižených vyskytuje nejčastěji, či dokonce výlučně, v klidu nebo večer či v noci, když postižený jedinec leží na lůžku. U postiženého jedince jsou typicky pozorovány pohyby prstů, chodidel nebo celých končetin v případech, kdy jedinec sedí nebo si lehá a jsou často nesprávně vykládány jako neklid nebo nervozita. Postižení RLS mají často obtíže při usínání a ve stavu spánku, přičemž se odhaduje, že 80 % postižených jedinců má periodické pohyby končetin během noci, někdy i tak často, že k nim dochází každých 20 až 30 sekund, a mnohdy způsobují částečné probuzení, které přeruší spánek. Výsledná chronická spánková deprivace a doprovodná denní únava mohou často u postiženého • · · • · • · · · · · • · · · · · · · • ····· · · ····· jedince způsobit změny nálady a mohou oslabovat schopnost jedince pracovat a normálně fungovat přes den.

V současnosti jsou nej častěji předepisovanou léčbou RLS dopaminergni přípravky (často agonista dopaminového receptoru), jako je například Mirapex (pramipexol), Permax (pergolid) a Requip (ropinirol), nebo léky, které dodávají do systému dopamin, jako je například Sinemet (karbidopa/levodopa). Z dopaminergních přípravků se nejdéle používá Sinemet, ale nedávno bylo zjištěno, že vyvolává závažný vedlejší účinek, augmentaci, u velké většiny pacientů, kteří jej užívají pro léčení RLS. Další méně používanou léčbou RLS jsou sedativa, která mohou ulevit nočním příznakům RLS, analgetika (včetně kodeinu, Darvonu nebo Darvocetu (propoxyfen), Dolophinu (methadon), Percocetu (oxycodon), Ultramu' (tramadol) a Vicodinu (hydrocodon) pro jedince se závažnými neslábnoucími příznaky RLS, a antikonvulziva (včetně Gabapentinu (Neurontin)), která jsou účinná pro některé, ale ne všechny, pacienty s výraznými denními symptomy, obzvláště pro osoby, kteří mají s RLS spojen syndrom bolesti.

Agonisté nikotinových acetylcholinových receptorů významně zvyšují uvolňování dopaminu v mozku. Protože zvýšená dopaminergni aktivita má za následek možné mechanismy zmírnění RLS a protože dopaminergni přípravky jsou do jisté míry účinné při léčení RLS, poskytují agonisté nikotinových acetylcholinových specifických receptorů alternativní prostředky pro léčbu RLS tím, že zabrání některým vedlejším účinkům spojovaným s určitými známými dopaminergními přípravky.

Konkrétně je možno uvést, že velký počet sloučenin, které se vážou na neuronová místa nikotinových receptorů a jsou použitelné pro modulaci cholinergní funkce, je uveden v • · · · · · • ··· · · · · • · ····· · · ····· • · · · · · • · · · · · · mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 01/62736, podané 8. února 2001, mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 99/35131, podané 13. listopadu,1998, mezinárodni publikované patentové přihlášce č. WO 99/55680, podané 8. dubna,1999, mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 98/18798, podané 15. října, 1997, v patentu Spojených států amerických č. 5 977 131, podaném 31. března,1998, patentu Spojených států amerických č. 6 020 335, podaném 4. listopadu 1997 a evropské patentové přihlášce č. EP 0 955 301 A2, podané 25. března, 1999. Majitelem a přihlašovatelem výše uvedených publikací je stejný majitel a přihlašovatel jako u předmětného vynálezu, přičemž celé texty výše zmíněných publikací zde slouží jako odkazové materiály.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobu léčení savce, včetně člověka, na syndrom neklidných nohou, který zahrnuje podávání savci, který tuto léčbu potřebuje, množství agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru účinného pro léčení tohoto syndromu.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčení savce, včetně člověka, na syndrom neklidných nohou, který zahrnuje podávání savci, který tuto léčbu potřebuje, podíl sloučeniny obecného vzorce I:

ve kterém:

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující • · · · · · ♦ ♦ · · φ φ · φ · ···· · · φ ···· · ······· ······· ·· · ·· · až β atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R¹³ nebo skupinu -CH₂CH₂-O-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;

R² a R³ jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R⁴, -CONR⁵R⁶, -SO2NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³, -XC(=O)R¹³, arylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-Oskupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená heteroarylová část je zvolena ze souboru zahrnujícího pštičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolene ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X²'alkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a X²’alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X² je buďto nepřítomen nebo X² znamená alkylamino- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] ₂amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkylové části obsahující 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- části obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedených X²-alkyl- skupin obsahujících v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo X²-alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části O až 6 atomů uhlíku obsahují přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkylskupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být případně nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroaryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahražen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případné substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny [alkyl] ₂amino- obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO₂R⁴, -CONR⁵R^e, -SO₂NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³ a skupinu -XC(=O)R¹³;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci I, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahrazeno atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]₂amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO₂R⁴, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³, a skupinu -XC(=O)R¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R¹³ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující laž 6 atomů uhlíku, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, azetidinovou skupinu, piperazinovou • ♦ skupinu, -N-alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinovy kruh, ve kterém je atom síry v kruhu nahrazen sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou, a

X každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

s tou podmínkou, že :

(a) přinejmenším jeden ze substituentů R¹, R² a R³ musí být jiný než atom vodíku, a (b) v případě, že R² a R³ znamenají atom vodíku, potom R¹nemůže být atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nekonjugovaná alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

Jako příklad případných použitelných heteroarylových skupin, které spadají do rozsahu definice symbolů R² a R³ výše uvedeného obecného vzorce I, je možno uvést následující skupiny: thienylovou skupinu, oxazoylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu a následující skupiny:

« · • φ φφφ φ ···« φφφ • ΦΦ·<

ve kterých jeden ze symbolů R⁹ a R¹⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý znamená vazbu na benzenový kruh sloučeniny obecného vzorce I.

Jako příklad sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které je možno použít při provádění metody podle předmětného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých R² a R³společně s benzenovým kruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém vybraný z následujících struktur:

ve kterých R¹⁰ a R¹⁷ jsou jednotlivě navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest a přičemž dále libovolná z uvedených alkylových částí může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru, dále nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R⁴, CONR⁵R⁶, -SO2NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³, -XC(=O)R¹³, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová část má stejný význam jako bylo definováno v případě symbolů R² a

R³ při definování sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I.

Mezi další příklady sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých R² a R³ společně s benzenovým kruhem ve sloučenině obecného vzorce I, tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený ze skupiny následujících systémů:

ve kterých R¹⁰ a R¹⁷ mají stejný význam jako bylo definováno shora, a m je nula, jedna nebo dva, přičemž jeden z uhlíkových atomů kruhu A může být případně nahražen kyslíkem nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Další provedení podle vynálezu se týká výše uvedených sloučenin obecného vzorce I použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých žádný ze symbolů R² ani R³ φ φ ΦΦ φ · φ «ΦΦ • · φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ

ΦΦΦ· φφφ ΦΦ · ·· *

3-trifluormethyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. Ο²’⁷] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

3- fluor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4- nitro-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dode.ka-2 (7) , 3,5-trien;

4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

N¹- [10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl] acetamid;

6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;

6- methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka-2 (10) ,3,5,8tetraen;

7- methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰ . O^4,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;

7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;

7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O^4,8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] -pentadeka2(10),3,5,8 -1etraen;

6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹.0^4,9] -hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;

5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O^4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaen;

14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0^2,11.0^4,9] -hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] -pentadeka-2 (10) ,3,6,8tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] -pentadeka2 (10),3,6,8-tetraen;

2- fluor-N- (4-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] -dodeka2(7),3,5-trien-5-yl)-benzamid;

4-chlor-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl-kyanid;

3- (10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -5methyl-1,2,4-oxadiazol;

1- (10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1ethanon;·

10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol;

7- methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴’⁸] pentadeka2,4(8),6,9-tetraen;

4- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka2(7) , 3,5-trien;

4- (1-methyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka2(7) , 3,5-trien;

4,5-dichlor-10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien; N⁴,N⁴-dimethyl-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7] -dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4 sulfonamid;

4- (1-pyrrolidinylsulfonyl) -10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] -dodeka2(7),3,5-trien;

5,13-diazatetracyklo [9.3.1.0^2,1°. O^4,8] -pentadeka-2,4 (8) , 9-trien-6on;

6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.0²'¹⁰. O^4,8] -pentadeka2(10) , 3,6,8-tetraen;

3-fenyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

3-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4,5-difluor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien; 6-ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2(10) ,3,6,8-tetraen;

6-isopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O^4,8] -pentadeka 2(10) ,3,6,8-tetraen;

6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2(10) ,3,6,8-tetraen;

5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0^2,11. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaen;

6- methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11.0⁴'⁹] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11. O⁴'⁹] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;

7- ethyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11.0⁴'⁹] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

8- methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0^2,11.0⁴'⁹]hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

5.14- diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,7,9tetraen-6-on;

6-chlor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

6-methoxy-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0^2,11.0⁴'⁹] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11.0^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

5.8.14- triazatetracyklo [10.3.1.0^2,11. O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,7,9tetraen-6-on;

a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.

·· · ·· · • · · · » · • · · · · · · · • · ······· · · · · · • · · · · · ·· · ·* ·

Předmětný vynález se dále týká způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce II:

ve kterém:

Z znamená skupinu CH₂, C(=0) nebo CF₂;

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R¹³ nebo skupinu -CH₂CH₂-O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až atomy uhlíku;

R²² a R²³ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu CO2R⁴, CONR⁵R⁶, SO2NR⁷R⁸, C(=O)R¹³, XC(=O)R¹³, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-O• · až 3 atomy uhlíku, přičemž ze souboru zahrnujícího skupinu obsahující v alkylové části 0 uvedená heteroarylové část je zvolena pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolene ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X²-alkoxy-alkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X² je buďto nepřítomen nebo X² znamená alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] ₂aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkoxy-alkylová část obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedené X²-alkoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku obsahuje přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedené alkoxy-alkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být nahraženo atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkoxy-alkylových skupin obsahujících v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkylové skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroarylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahražen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případné substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až sedmi atomy fluoru, • ·

• · · *· • · · · • ··· · · · · • · ·*····· · ··♦· • · · « · « • · · · · · alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a [alkyl] ₂aminové skupiny obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku;

nebo R²² a R²³ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci II, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahrazeno atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]₂aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až atomů uhlíku, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová skupina má • « · · · stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s definováním substituentů R²² a R²³ výše;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;

s tou podmínkou, že :

(a) přinejmenším jeden ze substituentů R²¹, R²² a R²³ musí být jiný než atom vodíku, (b) v případě, že R²² a R²³ znamenají atom vodíku, potom R²¹nemůže být methylová skupina nebo atom vodíku; a (c) žádný z atomů fluoru ve všech fluorem substituovaných alkylových částech nebo alkoxy částech uvedených substituentů R²² a R²³ nemůže být připojen na uhlíkový atom, který je připojen na heteroatom;

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Jako příklad heteroarylových skupin každého ze symbolů R²²a R²³ ve sloučeninách obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, je možno uvést thienylovou skupinu, oxazoylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrroylovou skupinu a následující skupiny:

ve kterých R⁹ a R¹⁸ mají každý stejný význam jako bylo definováno shora.

• · 4 * · · · · · · · • ··· · 4 4 4 • 4 4 4··· · · · · · · · •4 4 44 ·

Jako příklad sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých R²² R²³ společně s benzenovým kruhem ve sloučenině obecného vzorce II tvoří bicyklický kruhový systém vybraný z následujících struktur:

ve kterých R¹⁰ a R¹⁷ mají stejný význam jako bylo definováno shora.

Další aspekty předmětného vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých R²² a R²³ společně s benzenovým kruhem ve sloučenině obecného vzorce II tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém vybraný z následujících struktur:

Φ « · · » ·

ve kterých m, R¹⁰ a R¹⁷ mají stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž uhlíkové atomy kruhu A mohou být případně nahrazeny kyslíkem nebo -N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Další aspekty předmětného vynálezu se týkají sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých žádný ze substituentů R²² a R²³není připojen na benzenový kruh ve sloučenině obecného vzorce II prostřednictvím kyslíkového atomu.

Další aspekty předmětného vynálezu se týkají sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých R²¹ není methylová skupina.

Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká metody léčení, při které se podává sloučenina obecného vzorce II, přičemž tato sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

• φ φφφφ· · « φ ·

Μ ·

5.6- difluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. Ο²'⁷] trideka-2,4,6-trien; ll-benzyl-6-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5trien;

6-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. Ο²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1. Ο²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-6-ol; 6-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5ol;

5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol; ll-benzyl-5-dif luormethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka2(7),3,5-trien;

5-difluormethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

ll-benzyl-5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5-isopropoxy-11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien ll-benzyl-4-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka2(7),3,5-trien;

4-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4 -ol ; 11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

4- nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5- nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 3-nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5.7- dioxa-14-azatetracyklo [10.3.1. O^2,10.0^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,8trien;

·· ♦ ·· · « · « · ♦ · • ··· · · · * « ·····«· · · · · · ll-benzyl-6-brom-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0^2,7] trideka2(7), 3,5-trien;

ll-benzyl-6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2(7),3,5-trien;

6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5 trien;

11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové;

5- (4-trif luormethylf enyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka2(7),3,5-trien;

5- (4-methoxyfenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5 trien;

methylester kyseliny 11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka2(7),3,5-trien-5-karboxylové;

2- (11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl) propan-2-ol;

5-pyridin-3-yl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery těchto sloučenin.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce III:

ve kterém:

X³ znamená:

(a) skupinu -CH₂NR³¹R³²;

.....

φφφ · · · • φφφ φ φφφ • φ φ φφφφ · · · φ··¹ φφφ φφφ φφ · φφ φ (b) skupinu (c) skupinu

ve kterých:

R³⁰, R³¹ a R³² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³³ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v je celé číslo od 0 do 4, a n je celé číslo od 0 do 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III, použitými v metodě podle předmětného vynálezu, jsou následující sloučeniny:

[2-(6-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-dimethylamin; [2-(6-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-methylamin; 3-pyrrolidin-2-ylmethyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-(l-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; dimethyl-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-amin; methyl-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-amin;

2- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-ethylamine; a

3- (2-piperidin-l-yl-ethyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin.

Předmětný vynález se rovněž týká, způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs * 9 ·· 9 ·· · • 9 99 9 9 · • 9 ·9·9 9999 · «9 9999999 99999 » 9 9 9 · ··· «•99 999 99 * · · · syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce IV:

ve kterém:

R⁴¹, R⁴², R⁴³ a R⁴⁴ jsou navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CO₂R⁴⁵, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, ve které uvedená arylová skupina je vybrána ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu a uvedená heteroarylové skupina je vybrána ze skupiny zahrnující pyrazinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, isobenzofurylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, xanthinylovou skupinu, hypoxanthinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu,

5-azacytidinylovou skupinu, 5-azauracilylovou skupinu, triazolopyridinylovou skupinu, imidazolopyridinylovou skupinu, pyrrolopyrimidinylovou skupinu a pyrazolopyrimidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazoylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, a • to · toto to • toto· · · · • · >··· ···· to ·«·· ···· · · · ·♦·* • · ··♦ ♦ · · «•••••to ·· · · · * pyrimidinylovou skupinu, přičemž uvedená fenylová skupina a uvedená heteroarylové skupina mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, ve výhodném provedení mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až sedmi (ve výhodném provedení žádným až čtyřmi) atomy fluoru, halogeny (to znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu), fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, hydroxyskupinu, acetylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až sedmi (ve výhodném provedení žádným až čtyřmi) atomy fluoru, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a [alkyl] ₂aminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁴⁵ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylen-arylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylen-heteroarylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina a heteroarylová skupina mají stejný význam jako bylo definováno shora, a dále uvedená alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována jedním až třemi substituenty navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, a [alkyl] ₂aminové skupiny obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku; a

R⁴⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

• φ • · · • · ·» · s tou podmínkou, že:

(a) přinejmenším jeden ze substituentů R⁴¹, R⁴², R⁴³, a R⁴⁴musí znamenat arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

(b) v případě, že žádný ze substituentů R⁴¹ ani R⁴² není atom vodíku, potom R⁴¹ a R⁴² jsou v exo konfiguraci;

(c) R⁴¹ a R⁴² nemohou oba znamenat skupinu -CO₂R⁴⁵;

(d) v případě, že buďto R⁴³ nebo R⁴⁴ znamená skupinu -CO₂R⁴⁵ a R⁴⁵ znamená alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, potom jeden ze substituentů R⁴¹ nebo R⁴² musí znamenat arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; a (e) v případě, že buďto R⁴¹ nebo R⁴² znamená skupinu -CO₂R⁴⁵ a R⁴⁵ znamená alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, potom jeden ze substituentů R⁴³ a R⁴⁴ musí znamenat arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.

Mezi výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno zařadit sloučeniny obecného vzorce IV, používané v metodě podle vynálezu, ve kterých jeden ze substituentů R⁴¹ nebo R⁴² je případně substituovaná fenylová skupina a druhým substituentem je atom vodíku, a dále R⁴³ a R⁴⁴ znamenají atom vodíku.

Mezi ještě výhodnější sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno zařadit sloučeniny obecného vzorce IV, používané v metodě podle vynálezu, ve kterých jeden ze substituentů R⁴¹ nebo R⁴² znamená fenylovou skupinu substituovanou fluorem nebo nitroskupinou a druhým substituentem je atom vodíku, a dále R⁴³ a R⁴⁴ znamenají atom vodíku.

Mezi konkrétní výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce IV, použité v metodě podle vynálezu, ve kterých R⁴³ a R⁴⁴ znamenají atom vodíku a dále sloučeniny ve kterých jeden ze substituentů R⁴¹ nebo R⁴² • 4 • 4 4 ·· ·

4 * * *

4· 4 4 4 4

444· * · 4 4444 • · * · « znamená atom vodíku a druhý znamená : (a) 3-fluorfenylovou skupinu; (b) 4-nitrofenylovou skupinu; nebo 3-fluor-4nitrofenylovou skupinu.

Další aspekty podle předmětného vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce IV a jejich farmaceuticky přijatelných solí, použitých v metodách podle předmětného vynálezu:

2β-(3,4-difluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3,5-dichlorbenzen)-7-aza-bicyklo[2.2.1] heptan;

2β-(4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-thiofen)-7-aza-bicyklo[2.2.ljheptan;

2β-(3-fluor-4-chlorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-fluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-hydroxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-acetofenon)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(4-trifluormethylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3 -fluor-4-methylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-chlorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β~(n-benzyl-5-pyridonyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(n-methyl-5-pyridonyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-fluor-5-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(4-aminofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan 2β-(4-chlorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(2-chlor-6-methyl-5-pyridinyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; 2β-(4-kyanofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-fluor-4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(4-amidofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-fluor-4-aminofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(4-sulfonamidofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2β-(3-methyl-5-isoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

• 9

• 9 9 • 9 9 ♦ 9 9 9

9 9 9999

9 9

9 « 9

9 9 9 9 • 9

N-methyl-2p-(3-methyl-5-isoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; N-acetyl-2p-(3-methyl-5-isoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; 2b-(3,4-difluorfenyl)-7-azabicyklo[2.2.1] heptan;

4- (7-aza-bicyklo [2.2.1] hept-2-yl) -benzamidin;

2-(4-methansulfonylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

4- (7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-fenol;

2-(4-methylsulfanylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

methylester kyseliny 4-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)benzoové;

4- (7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-benzoová kyselina;

2-(3-fluor-4-tetrazol-l-yl-fenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; 2-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; 2-[3-fluor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-l-yl)-fenyl]-7-azabicyklo [2.2.1]heptan;

2-(3-chlor-4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(4-tetrazol-l-yl-fenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(4-methansulfinylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(4-brom-3-fluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(4-kyano-3-fluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

-(3,4,5-trifluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;

2-(5-nitro-furan-2-yl)-7-aza-bicyklo[2.2.1] heptan;

5- (7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-3-methyl-benzo[d]isoxazol;

6- (7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-3-methyl-benzo[d]isoxazol; 6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,4-dihydro-chinoxalin-2,3dion;

6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-chinoxalin; a

1-[4-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-2-fluorfenyl]-ethanon; a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.

• ♦ φ φ φ φ

• * φ • φ φ φ • φ φ · φ ·

ΦΦΦ φφ φ

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce V:

její enantiomery, diastereomery a stereoisomery, a dále farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory těchto sloučenin, ve kterém:

R⁵¹ a R⁵² jsou každý nezávisle navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) atom vodíku, halogeny, skupinu CF₃, hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu CH₂OH, skupinu -C(O)R⁵⁴, ve které R⁵⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu (včetně substituované alkylové skupiny, arylové skupiny nebo benzylové skupiny) ; skupinu C^N; skupinu C^CR⁵⁵, ve které R⁵⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku (včetně substituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny); skupinu -S(O)PR⁵⁵, ve které R⁵⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku (včetně substituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny) a p je 0, 1, nebo 2; dále alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupinu H2N; di-(alkyl)aminovou skupinu obsahující 1 až 6

Φ φφ φ« φφ φ

ΦΦΦ φ φφφ« atomů uhlíku v každé alkylové části; monoalkyl-aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části; aryl-aminovou skupinu obsahující 6 až 1 atomů uhlíku v arylové části; cykloalkyl-aminovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části; heteroaryl-aminovou skupinu;

cykloheteroalkyl-aminovou skupinu; a skupinu CON(R⁵⁵)₂ ve které každý ze substituentů R⁵⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; a (b) skupinu CO₂R⁵⁶ , ve které R⁵⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu; a (c) případně benzen-kondenzovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, případně benzen-kondenzovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, případně benzen-kondenzovanou heteroarylovou skupinu, a případně benzenekondenzovanou cykloheteroalkylovou skupinu, přičemž uvedená heteroarylové skupina obsahuje pět až deset atomů zahrnujících jeden až čtyři heteroatomy, uvedená cykloheteroalkylová skupina obsahuje 4 až 8 atomů zahrnujících jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a O;

přičemž libovolná z uvedených alkylových skupin, alkenylových skupin, arylových skupin, cykloalkylových skupin, cykloheteroalkylových skupin a heteroarylových skupin uvedených výše ad (a), (b) a (c) je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO a CO₂R⁵⁶, kde R⁵⁶ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R⁵³ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou benzylovou skupinu a methylovou skupinu;

·· s tou podmínkou, že R⁵¹ a R⁵² nejsou oba atom vodíku, přičemž v případě, že R⁵³ znamená atom vodíku a dále R⁵¹ a R⁵²jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, bromu a chloru, potom nejsou stejné.

Mezi výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých substituent R⁵³ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, benzylovou skupinu nebo methylovou skupinu, a R⁵¹ a R⁵²jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, arylovou skupinu obsahující 6až 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinyl-R⁵⁵ skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku a skupinu -C(O)R⁵⁵, ve které R⁵⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku a aminoskupinu a mono- a di-substituovanou aminoskupinu; s tou podmínkou, že v případě, kdy R⁵³ znamená atom vodíku, potom R⁵¹a R⁵² neznamenají oba atom vodíku, bromu a chloru, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy R⁵³ znamená benzylovou skupinu nebo methylovou skupinu, potom R⁵¹ a R⁵² nejsou oba atom vodíku.

Mezi ještě výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých R⁵¹ a R⁵² jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, ethylovou skupinu, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, vinylovou skupinu, fluor,brom chlor, isopropylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2,2-dimethylpropanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu, • 99 9

9 · 9· 9

9 9 9 9 9 9

99999 9 9 99999

9 9 9 9

99 9 pnetanoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-[alkyl]aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, heteroarylaminovou skupinu, cykloheteroalkylaminovou skupinu a skupinu CON(R⁵⁵)2 , ve které každý ze substituentů R⁵⁵ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, kde uvedené arylové a heteroarylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO a skupinu CO2R⁵⁶.

Mezi ještě výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých substituent R⁵³ je zvolen ze skupiny zahrnující případně substituovanou benzylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, přičemž tyto substituenty jsou popsány výše, a substituenty R⁵¹ a R⁵²každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, di (alkyl)aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, heteroarylaminovou skupinu,

• ftftft ft ftftft • · · ftftftft ftft ··*·* ftftft ftftft ftft ft ftft · cykloheteroalkylaminovou skupinu a skupinu NOC(R⁵⁵)₂ , ve které každý ze substituentů R⁵⁵ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; skupinu -C(O)R⁵⁵ , ve které substituent R⁵⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, kde uvedené substituenty jsou popsány výše.

Zejména se předmětný vynález týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce V, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých R⁵¹ a R⁵² jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, isopropylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2,2-dimethylpropanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu, pentanoylovou skupinu, kyanoskupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3thienylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, a R⁵³ je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, benzylovou skupinu, methylovou skupinu, a substituenty R⁵¹ a R⁵²jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, bromu, chloru, ethylovou skupinu, methylovou skupinu, atom fluoru, vinylovou skupinu a fenylovou skupinu.

Mezi nej výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:

9 9

9 9 9« 9 9

9 9 9

9 9*99

9 9 *

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

11-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

- chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

11-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-on;

11-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9.11- difluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

- ethyl -1,2,3,4,5,6 -hexahydro -1,5 -me thano -pyr ido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9.11- diethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1.5] diazocin-8-on;

9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-methyl -1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-on;

9.11- dimethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1.5] diazocin-8-on;

- fenyl -1,2,3,4,5,6 -hexahydro-1,5 -me thano-pyr ido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

11-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-on;

9.11- difenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1.5] diazocin-8-on;

• Φ · « φ ·· • 9 ···* Φ·· φ · Φ • Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ· • · ·

ΦΦ *

9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

9,11-divinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-brom-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

3-benzyl-9-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on; a

3-benzyl-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.

Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce VI:

a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a prekurzory těchto sloučenin, ve kterém:

A znamená skupinu -CH(R⁶¹)- a R⁶¹ znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedené substituenty zahrnují jednu nebo více skupin jednotlivě vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskůpinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinu NR⁶²R⁶³; a • · • ♦ ··· ·

9 9 · »

• · • · ·

• 9 ·

9

B je skupina obecného vzorce :

ve které:

Y-W znamená skupinu CH₂, NH, 0, S, CH₂CH₂, CH=CH, N=CH, NH CH₂, 0CH₂ nebo SCH₂;

přerušovaná čára znamená případnou vazbu;

Z² znamená C, N, O nebo S; m je 1 nebo 2; r je 0, 1 nebo 2;

s tou podmínkou, že r je 0 v případě, že Z² je O nebo S, r je 1 v případě, že Z² je N a r je 2 v případě, že Z² je C;

R⁶⁴ a R⁶⁵ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a případně substituovanou alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituenty na alkylové skupině a alkanoylové skupině jsou vybrány ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinu NR⁶²R⁶³, nebo R⁶⁴ a R⁶⁵ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří případně substituovaný šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující přinejmenším jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a O a Z² je C, přičemž uvedené substituenty jsou zvoleny'ze skupiny zahrnující případně substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů • · · to to to • ··· to to to to • · · ···· · · to to··· • · · to · · ·· · ·· · ze skupiny atomů uhlíku, • to · • to ·· • · • · • · ···· ··· uhlíku, kde uvedené substituenty jsou vybrány zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 případně substituované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a případně substituované alkanoylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo R⁶⁴ a jeden ze substituentů R⁶⁵ společně tvoří vazbu s tou podmínkou, že R⁶⁴ nemůže tvořit vazbu v případě, že Z²znamená 0 nebo S;

R⁶⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu; a _r62 _{a r}63 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogeny;

s tou podmínkou, že v případě, že -B-A je připojen na polohu 3 uvedeného pyridinového kruhu a R⁶¹ znamená atom vodíku (a) R⁶⁰ znamená 6-chlor a (i) Z² je uhlík, přerušovaná čára znamená vazbu, m a r jsou oba 1, R⁶⁴ a R^S5 jsou oba atom vodíku, potom W-Y neznamená skupiny CH=CH, S, CH₂, NH, CH=N, 0CH₂ nebo SCH₂;

(ii) Z² znamená atom dusíku, přerušovaná čára znamená vazbu, rjeOamjel, potom R⁶⁵ není CF₃;

(iii) Z² je uhlík, přerušovaná čára znamená vazbu, m a r jsou oba 2, a každý ze substituentů R⁶⁴ a R⁶⁵ znamená atom vodíku, potom W-Y není S; nebo (b) R⁶⁰ znamená atom vodíku, 6-brom nebo 6-fluor a Z² je atom vodíku, přerušovaná čára znamená vazbu, m a r jsou oba 1,

R⁶⁴ a R⁶⁵ jsou oba atom vodíku, potom W-Y není síra.

Mezi výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých Z² je atom dusíku, m je 1 nebo 2, W-Y je S nebo CH=CH, R⁶⁰ je atom halogenu nebo atom vodíku, R⁶⁵ znamená alkylovou • · • · · • ·· · · • · · • ···· skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu, a přerušovaná čára znamená vazbu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých Z² znamená atom uhlíku, R⁶¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku, m je 1- W-Y znamená atom síry nebo skupinu CH=CH, přerušovaná čára znamená vazbu, R⁶⁴ a R⁶⁵ každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo část B odpovídající struktuře:

je vybrána ze struktur

Mezi nejvýhodnější sloučeniny výše zvěděného obecného vzorce VI, použité v metodě podle'předmětného vynálezu, patří sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:

···· ·

3-(6-chlor-pyridin-3-ylmethyl)-3H-[1,3,4] thiadiazol-2ylidenamin;

5- methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-3H-thiazol-2-ylidenamin;

3- (6-chlorpyridin-3-ylmethyl) -5-methyl-3H- [1,3,4]thiadiozol-2ylidenamin;

6- chlor-2-(6-chlor-pyridin-3-ylmethyl)-2H-pyridazin-3ylidenamin;

3-(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)-3H-benzothiazol-2-ylidenamin;

3-pyridin-3-ylmethyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamin;

3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-ethyl]-3H-thiazol-2-ylidenamin;

3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-ethyl] -3H-[1,3,4] thiadiazol-2 ylidenamin;

3-[1-(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)-thiazolidin-2-ylidenamin;

3-pyridin-3-ylmethyl-thiazolidin-2-ylidenamin;;

5,7-dimethyl-l-pyridin-3-ylmethyl-3H-[1,8]naftyridin-2-yliden;

6-chlor-2-pyridin-3-ylmethyl-2H-pyridazin-3-ylidenamin; a 5-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2 ylidenamin;

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI mohou mít optická centra a z tohoto důvodu se mohou vyskytovat v různých enantiomerních konfiguracích. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny enantiomery, diastereomery a další stereoisomery těchto sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI a stejně tak i racemické směsi a další směsi těchto sloučenin.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se množství sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III,

IV, V a VI podávané při provádění metody podle předmětného vynálezu takové, aby bylo účinné při léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLSj.

• · · · · · • · · · · · • ··« · ··· • · ······· ····· • · · · · · ·· · ·· ·

Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom se výše uvedeným použitým termínem „halogen míní fluor, chlor, brom a jod.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom se termínem „alkyl, který byl použit ve výše uvedeném textu, míní části s přímým řetězcem, přičemž v případech, kdy je počet atomů uhlíku dostatečný i části s rozvětvenými a cyklickými částmi.

Termínem „alkoxyskupina, který byl použit ve výše uvedeném textu, se míní ,,-O-alkylová skupina nebo „alkyl-Oskupina, ve kterých alkylová část má stejný význam jako bylo definováno shora.

Termínem „alkylenová skupina, který byl použit ve výše uvedeném textu, se míní alkylový zbytek, který má dvě přístupná vazebná místa (to znamená -alkyl-), kde alkylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Ve výše specifikovaných sloučeninách se termínem „arylová skupina' míní bez jakéhokoliv omezení případně substituovaná fenylová skupina a naftylová skupina, termín „cykloalkylové skupina bez jakéhokoliv omezení znamená případně substituovanou cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu, přičemž tato cykloalkylové skupina může být rovněž nenasycená, a termín „heteroarylové skupina zahrnuje bez jakéhokoliv omezení thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyranovou skupinu, pyrrolovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a pyridylovou skupinu, a dále uvedená „cykloheteroalkylová skupina zahrnuje bez jakéhokoliv omezování pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu a tetrahydropyranovou skupinu.

Pokud není výslovně uvedeno jinak-, potom se termínem „jeden nebo více substituentů, který byl použit ve shora • · · ·

uvedeném textu míní jeden až maximální počet možných substituentů v závislosti na počtu vazebných míst.

Termínem „agonista nikotinového acetylcholinového receptoru se míní termín, který zahrnuje úplné agonisty tak částečné agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru.

Termínem „léčení, který byl použit ve shora uvedeném textu, se vztahuje na obrat ve vývoji, zmírnění, inhibování vývoje nebo prevenci poruchy nebo stavu , na který se tento termín aplikuje, nebo jeden nebo více symptomů tohoto stavu nebo poruchy. Termínem „léčení, který je použit v tomto textu, se vztahuje na léčitelský zákrok ve smyslu termínu „léčení, tak jak byl shora definován.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží všechny radioznačené formy sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI. Mezi výhodné radioznačené sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI je možno zařadit sloučeniny, ve kterých je radioznačení vybráno ze skupiny zahrnující ³H, ^1:LC, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I a ¹²⁵I. Tyto radioznačené sloučeniny jsou vhodné pro výzkum a jako diagnostické prostředky k provedení metabolických testů, jako jsou například farmakokinetické studie, atd., a při provádění vazebných testů jak u zvířat tak u lidí.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI. Jako příklad těchto farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou p-toluensulfonovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou, φ · φ · φφφ φ φ φ • e φφφ· φφφφ • φ φφ φφφφφφφ φφφφφ φ · φφφ φ φ ·

.............

s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou jablečnou, s kyselinou di-p-toluoylvinnou, s kyselinou mandlovou, a rovněž tak soli tvořené s jinými kyselinami, běžně známými odborníkům pracujícím v daném oboru, čímž se získají farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami od bazických sloučenin. Další možno adiční soli s kyselinami jsou například soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou například hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát a pamoát (to znamená 1,1'methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)) .

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS). Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru vybraných ze skupiny zahrnující sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS). Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) obsahující sloučeninu vybranou ze skupiny sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II,

III, IV, V a VI nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Předmětný vynález je zaměřen na použití sloučenin, které se vážou na neuronová místa nikotinových receptorů a jsou tudíž vhodné pro modulování cholinergní funkce a léčení syndromu neklidných nohou. Konkrétně je možno uvést, že velký počet sloučenin, vhodných pro účely předmětného vynálezu, je popsán v mezinárodní publikované patentové přihlášce č.

WO 01/62736, podané 8. února 2001 (sloučeniny obecného vzorce

I) ; mezinárodní publikované patentové přihlášce č.

WO 99/35131, podané 13. listopadu, 1998 (sloučeniny obecného vzorce I); mezinárodní publikované patentové přihlášce č.

WO 99/55680, podané 8. dubna, 1999 (sloučeniny obecného vzorce

II) ; v patentu Spojených států amerických č. 5,977,131, podaném 31. března, 1998 (sloučeniny obecného vzorce III); v evropské patentové přihlášce č. EP 0 955 301 A2, podané 25. března, 1999 (sloučeniny obecného vzorce IV); v mezinárodní publikované patentové přihlášce WO 98/18798, podané 15. října 1997 (sloučeniny obecného vzorce V; a v patentu Spojených států amerických č. 6,020,335, podaném 4. listopadu 1997 (sloučeniny obecného vzorce VI).

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI a jejich farmaceuticky přijatelné soli (v tomto textu označované jako „účinné sloučeniny nebo „aktivní sloučeniny) je možno podávat buďto perorálním transdermálním (jako například za použití náplastě), intranasálním, sublinguálním rektálním, parenterálním nebo topickým způsobem. Výhodná forma aplikování je transdermální podávání nebo perorální podávání. Tyto sloučeniny jsou nejvýhodněji podávány v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,1 miligramu až do asi 1500 miligramů za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,1 miligramu do asi 300 miligramů za den, podle ještě výhodnějšího provedení v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,1 do asi 3 miligramů za den, přičemž se jedná o jednotlivé dávky nebo rozdělené dávky, přičemž ovšem mohou nastat různé variace vyplývající z vlastností konkrétně použité sloučeniny, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a • φ * · · · • · · · ♦ • · · φ φφφ • φφφφ φ φ φφφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ · · konkrétním zvoleném způsobu podávání. Všeobecně je ale možno uvést, že použité nejvhodnější dávkované množství se pohybuje v rozmezí od asi 0,001 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. I v tomto případě se ovšem mohou vyskytnout variace, což závisí na tělesné hmotnosti a stavu osoby, která je léčena, a na individuálních odezvách na použití léčivo, a rovněž tak na typu zvoleného farmaceutického prostředku nebo přípravku a na době a časovém intervalu během kterého se toto podávání provádí. V některých případech může být více než vhodné dávkované množství, které leží pod uvedeným spodním limitem výše uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech je možno použít množství většího než je výše uvedený horní limit výše uvedeného rozmezí bez škodlivých vedlejších účinků, s tou podmínkou, že tato větší množství jsou nejdříve rozdělena na několik malých dávek podávaných během dne.

Tyto účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat jako samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými materiály nebo ředidly libovolným způsobem vybraným z výše uvedených způsobů podávání. Konkrétně je možno uvést, že účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat v celé řadě nej různějších dávkovačích forem, například tyto účinné sloučeniny je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými materiály na formu tablet, kapslí, transdermálních náplastí, pastilek, dražé, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želé, gelů, past, lotionů, balzámů, vodných suspenzí, roztoků pro injekce, elixírů, sirupů a podobných dalších forem. Mezi nosičové materiály je možno zařadit pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kromě toho je třeba uvést, že perorálně podávané farmaceutické prostředky je možno • 9 99 ·

9

9 9« • 9 9 9« 9 99 9 vhodným způsobem sladit a/nebo ochutit. Všeobecně je možno ale uvést, že podíl účinných sloučenin podle předmětného vynálezu v těchto dávkovačích formách se pohybuje v koncentračním rozmezí od asi 5,0% hmotnostních do asi 70% hmotnostních.

V případě perorálního podávání je možno použít tablety obsahující různé excipienty, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, přičemž současně je možno použít různá dezintegrační činidla, jako je například škrob (ve výhodném provedení kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a různé komplexní křemičitany, v kombinaci s granulačními pojivý, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie.

V případě přípravy tablet je možno kromě toho použít lubrikační činidla, jako je například stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. V případě želatinových kapslí je možno jako plniv použít pevných přípravků podobného typu, ve výhodném provedení je možno v této souvislosti uvést takové materiály jako je například laktóza a mléčný cukr, a rovněž tak i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti.

V případě, kdy jsou pro perorální podávání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, potom je možno účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo ochucovacími činidly, barvidly, a v případě potřeby s emulgačními a/nebo suspendačními činidly v kombinaci s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztok účinné sloučeniny buďto v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. Tyto vodné roztoky je možno vhodným způsobem tlumit (ve výhodném provedení na pH větší než 8), a v případě potřeby je možno

• ft • · · · kapalné ředidlo nejdříve převést na isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podávání za použití injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní podávání za použití injekce. Přípravu všech těchto roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést za použití farmaceutických metod, oborníkům pracujícím v daném oboru běžně známých.

Rovněž je možno účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat topicky (neboli místně), přičemž tuto aplikaci je možno provést za pomoci krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí a podobných jiných prostředků, přičemž se použije metod podle běžné farmaceutické praxe.

Biologické testy

Účinnost účinných sloučenin podle vynálezu v supresi vazby nikotinu na specifická receptorová místa byla určována následujícím postupem, který je modifikací postupů podle autorů Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G. (publikace The Binding of L- [³H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29: 448-54, 1986,); a Anderson, D. J. a Arneric, S. P. (publikace Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cytisine, ³H-Nicotine and ³HMethylcarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253: 261-67, 1994,).

Postup

Samci laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley (o hmotnosti 200 až 300 gramů) od firmy Charles River byli umístěni ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli, přičemž- byli udržováni v denním rytmu s cyklem 12 hodin světlo/tma (období světla 7 hodin ráno až 7 • · · ··· · · ·

9 99 ··· · 9 9 • 9 9 9 9 9 »999

9 ·· 9 9999 · 9 99999 .- 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 9 hodin večer). Dostávali standardní krmivo Purina pro laboratorní potkany a vodu ad libitum.

Laboratorní potkani byli utracení dekapitací. Mozky byly odebrány okamžitě po dekapitaci. Z mozkové tkáně byly připraveny membrány postupem podle autorů Lippiello a Fernandez (Molecular Pharm., 29: 448-454, 1986), s některými modifikacemi. Celé mozky byly odebrány, promyty ledově chladným pufrem a homogenizovány při teplotě 0 °C v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) s použitím přístroje Brinkmann Polytron™, nastavení 6, po dobu 30 sekund. Pufr sestával z 50 mM Tris HCI, pH 7,5, o teplotě místnosti. Homogenát byl sedimentován odstředěním (10 minut, 50000 x g, 0 až 4 °C). Supernatant byl slit a membrány byly jemně resuspendovány užitím Polytronu a znovu podrobeny odstředění (10 minut,

50000 x g, 0 až 4 °C). Po druhém odstředění byly membrány resuspendovány v testovacím pufru v koncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního testovacího pufru bylo 50 mM Tris HCI,

0 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 2 mM CaCl₂ a měl pH 7,4 při teplotě místnosti.

Rutinní testy byly prováděny v testovacích zkumavkách z borosilikátového skla. Testovaná směs se typicky skládala z 0,9 miligramu membránového proteinu v konečném inkubačním objemu 1,0 ml. Byly připraveny tři sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahovaly 50 μΐ vehikula, slepý vzorek nebo roztok testované sloučeniny, v daném pořadí. Ke každé zkumavce bylo přidáno 200 μΐ [³H]-nikotinu v testovacím pufru, pak následoval přídavek 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce byla 0,9 nM. Konečná koncentrace cytisinu ve slepém vzorku byla 1 μΜ. Vehikulum se skládalo z deionizované vody obsahující 30 μΐ 1 N octové kyseliny v 50 ml vody. Testované sloučeniny a cytisin byly

• · · • · · B • B · B · · • « · BBBB · · rozpuštěny ve vehikulu. Testy byly iniciovány třepáním na vortexu po přidání membránové suspenze do zkumavky. Vzorky byly inkubovány při teplotě 0 až 4 °C v ledové vodní lázni za třepání. Inkubace byly ukončeny rychlou filtrací ve vakuu přes Whatman GF/B™ sklolaminátové filtry s použitím zařízení pro vícenásobný odběr tkáňových vzorků Brandel™. Po počáteční filtraci testované směsi byly filtry dvakrát promyty ledově chladným testovacím pufrem (vždy 5 mililitrů). Filtry pak byly vloženy do lahviček pro měření scintilace a promíchány důkladně s 20 mililitry scintilační kapaliny Ready Safe (Beckman) před odečtem radioaktivity. Vzorky byly odečítány na kapalinovém scintilačním počítači LKB Wallach Rackbeta™ při účinnosti 40-50 %. Všechna měření byla prováděna v trojím opakování.

Vyhodnocení

Specifická vazba (C) na membránu je rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (B), tj.

Specifická vazba = (C) = (A) - (B).

Specifická vazba v přítomnosti testované sloučeniny (E) je rozdíl mezi celkovou vazbou v přítomnosti testované sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (B), tj. (E) = (D)- (B).

% Inhibice = (1-((E)/(C)) x 100.

Sloučeniny podle vynálezu, které byly testovány ve výše uvedeném testu, vykazovaly hodnoty IC₅₀ menší než 10 μΜ.

JUDr. Miloš VŠETEČKA advokát ^{120 00} PRAHA 2, Hálkova 2

PATENTOVÉ

ΦΦ · φφ φ ·· φ / • ΦΦΦ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ · φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ φ

Claims

NÁROKY

1. Způsob léčení subjektu trpícího syndromem neklidných nohou, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu potřebujícímu toto léčení podává agonista nikotinového acetylcholinového receptoru v množství účinném k léčení tohoto syndromu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je sloučenina obecného vzorce I:

ve kterém:

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R¹³ nebo skupinu -CH₂CH₂-O-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;

R² a R³ jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R⁴, -CONR⁵R⁶, -SO2NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³, -XC(=O)R¹³, arylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující ·· · ·· · • · · · · • · * · · · · φ φ · « · · · · ···· • * ··· · φ · ······· ·· φ ·· · v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-Oskupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená heteroarylové část je zvolena ze souboru zahrnujícího pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolene ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X²'alkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a X²'alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X² je buďto nepřítomen nebo X² znamená alkylamino- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] ₂amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkylové části obsahující 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- části obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedených X²-alkyl- skupin obsahujících v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo X²-alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku obsahují přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkylskupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být případně nahraženo atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části to* to toto ♦ • · · to · · • · g « · ··* • · toto··· · · ····· • · to · · · ··· ·· to až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroaryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případné substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případné substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny [alkyl] ₂amino- obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO₂R⁴, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³ a skupinu -XC(=O)R¹³;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci I, může být případné navzájem na sobě nezávisle nahraženo atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 0 až 6 atomů ·

• · ·· • · « * · · • ♦ · 9 • · ···· uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] ₂amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO₂R⁴, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³, a skupinu -XC(=O)R¹³;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R¹³ každý jednotlivé navzájem na sobě nezávisle je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující laž 6 atomů uhlíku, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, azetidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, -N-alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je atom síry v kruhu nahražen sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou, a

X každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

s tou podmínkou, že :

(a) přinejmenším jeden ze substituentů R¹, R² a R³ musí být jiný než atom vodíku, a (b) v případě, že R² a R³ znamenají atom vodíku, potom R¹nemůže být atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nekonjugovaná alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

'· · 9 • 9

999· 999 ·

• 9 9 • · · · • · · 99·· • · ·

9 «« · • · · • 9 · ·

Γ, 9 9 9···

9 9

9· 9
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je sloučenina obecného vzorce II:

ve kterém:

Z znamená skupinu CH₂, C(=0) nebo CF₂;

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R¹³ nebo skupinu -CH₂CH₂-O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až atomy uhlíku;

R²² a R²³ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylaminoskupinu obsahující v álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v každé álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu C02R⁴, CONR⁵R⁶, SO2NR⁷R⁸, C(=O)R¹³, XC(=O)R¹³, arylalkylovou skupinu obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-0skupinu obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž • · uvedená heteroarylové část je zvolena ze souboru zahrnujícího pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X²-alkoxy-alkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X² je buďto nepřítomen nebo X² znamená alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] ₂aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkoxy-alkylová část obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedené X²-alkoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku obsahuje přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedené alkoxy-alkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkoxy-alkylových skupin obsahujících v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkylové skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroarylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně • · • ··· · ··· • · ······· ···· • · · · · · ·· · ·· · substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a [alkyl]₂aminové skupiny obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku;

nebo R²² a R²³ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci I, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahraženo atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]₂aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu, kde uvedená heteroarylové skupina má stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s definováním substituentů R²² a R²³ výše;

• 9 ·

9 9 9 9

9 9 · · ·

9 ·9 ·

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R¹³ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh, morfolinový kruh, azetidinový kruh, piperazinový kruh, N-alkylpiperazinový kruh obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je atom síry v kruhu nahražen sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou; a

X každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

s tou podmínkou, že :

(a) přinejmenším jeden ze substituentů R , R a R musí být jiný než atom vodíku, (bj v případě, že R²² a R²³ znamenají atom vodíku, potom R²¹nemůže být methylová skupina nebo atom vodíku; a (c)· žádný z atomů fluoru ve všech fluorem substituovaných alkylových částech nebo alkoxy částech uvedených substituentů R²² a R²³ nemůže být připojen na uhlíkový atom, který je připojen na heteroatom;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že heteroarylové skupiny v souvislosti s definováním substituentů R² a R³ v obecném vzorci I nebo R²² a R²³ v obecném vzorci II znamenají thienylovou skupinu, oxazoylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu a následující skupiny:

• · · • ····· · · ·····

0-N

N-Ó

R⁹

R⁹ ve kterých jeden ze substituentů R⁹ a R¹⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z těchto substituentů znamená vazbu na benzenový kruh obecného vzorce I nebo obecného vzorce II.
5. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R²a R³ v obecném vzorci I nebo R²² a R²³ v obecném vzorci II společně s benzenovým kruhem buďto v obecném vzorci I nebo v obecném vzorci II tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:

ve kterých R¹⁰ a R¹⁷ jsou jednotlivě navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku • · • · • · · • ·· · · je maximálně šest a přičemž dále libovolná z uvedených alkylových částí může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru, dále nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]₂amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO₂R⁴, -CONR⁵R⁶, -SO₂NR⁷R⁸, -C(=O)R¹³, -XC(=O)R¹³, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu.
6. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R²a R³ v obecném vzorci I nebo R²² a R²³ v obecném vzorci II společně s benzenovým kruhem v obecném vzorci I nebo v obecném vzorci II tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:

,R • · ve kterých R¹⁰ a R¹⁷ mají stejný význam jako bylo definováno shora, a m je nula, jedna nebo dva, přičemž jeden z uhlíkových atomů kruhu A může být případně nahražen kyslíkem nebo

N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
7. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R²a R³ v obecném vzorci I nebo R²² a R²³ v obecném vzorci II netvoří společně s benzenovým kruhem v obecném vzorci I nebo v obecném vzorci II bicyklický nebo tricyklický kruhový systém.
8. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jeden ze substituentů R² nebo R³ v obecném vzorci I nebo R²²nebo R²³ v obecném vzorci II znamená skupinu CF₃, fluor, kyanoskupinu, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu C₂F₅.
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že agonista nikotinového acetylcholinového receptoru je vybrán ze skupiny zahrnující:
10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien;

4-fluor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien; 4-methyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien; 4-trifluormethyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5trien;

-trif luormethyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5trien;

-fluor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4-nitro-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien; 4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

N¹- [10-azatricyklo [6.3.1 _v0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl] acetamid;

6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.0²'¹⁰. O⁴'⁸]pentadeka2(10) ,3,6, 8-tetraen;

• · ·· · • · ···· · · · · * · · · ······· ·#··· φ · φ φ φ ··· ₅₉ .............

6- methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0²'¹⁰.0⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5.7.13- triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka-2 (10) ,3,5,8tetraen;

7- methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0^2,10.0^4,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O^4,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;

6.7- dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0^2,10.0^4,8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0^2,10.0^4,8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.0^2,10.0⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0²'¹⁰. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6.7- dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O^2,11. O^4,9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

5.8.14- triazatetracyklo [10.3.1. O^2,11. O^4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaen;

14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹.0^4,9] -hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;

5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.0^2,10.0^4,8] -pentadeka-2 (10) ,3,6,8tetraen;

ΒΒ BB • Β · • BBBB • Β • Β Β Β Β Β

Β Β Β Β

Β Β Β Β Β Β • 99

6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. Ο^2,10. Ο⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,6,8 -1etraen;

2- fluor-N- (4-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1. O^2,7] -dodeka2(7),3,5-trien-5-yl)-benzamid;

4-chlor-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl-kyanid;

3- (10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -5methyl-1,2,4-oxadiazol;

1- (10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1ethanon;

10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol ;

7- methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] pentadeka2,4(8),6,9-tetraen;

4- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka2(7) ,3,5-trien;

4- (1-methyl-lH-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka2(7) , 3,5-trien;

4.5- dichlor-10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

N⁴,N⁴-dimethyl-10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] -dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4sulfonamid;

4- (1-pyrrolidinylsulfonyl) -10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] -dodeka2(7),3,5-trien;

5,13-diazatetracyklo [9.3.1.0²'¹⁰.0^4,8] -pentadeka-2,4 (8) , 9-trien-6on;

6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;

3-fenyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

4.5- difluor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;

6-ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O^4,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;

6-isopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O^2,10. O^4,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;

• ·

Φ Φ φ • φ · · •φφφφ φ · • · · • φ φ • · φφφ ♦ φφ ·

6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.0^2,10.0^4,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;

5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11. O^4,9]hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaen;

6- methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0^2,11.0^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- ethyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.0^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

8- methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0^2,11. O^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

5.14- diazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹.0⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,7,9tetraen-6-on;

6-chlor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11. O^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

6-methoxy-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0^2,11. O^4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹]hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;

5.8.14- triazatetracyklo [10.3.1. O^2,11. O⁴'⁹]hexadeka-2 (11) ,3,7,9tetraen-6-on;

a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.

10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že agonista nikotinového acetylcholinového receptoru je vybrán ze skupiny zahrnuj ící:

5,6-difluor-ll-aza-tricyklo[7.3.1. O^2,7] trideka-2,4,6-trien;

ll-benzyl-6-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5trien;

6-methoxy-U-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien;
11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-6-ol;

• · · • · · · • ftftft · • ft···#·· • · · · • · ·

6-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5trien;

11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5ol;

5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol ; ll-benzyl-5-difluormethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka2(7),3,5-trien;

5-dif luormethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

ll-benzyl-5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 5-isopropoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-benzyl-4-methoxy-11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka2(7),3,5-trien;

4-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol ; 11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

4- nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5- nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

3-nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trídeka-2 (7) ,3,5trien;

5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien;

5,7-dioxa-14-azatetracyklo [10.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,8trien;

ll-benzyl-6-brom-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka2(7),3,5-trien;

ll-benzyl-6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideca-2(7),3,5-trien;

·· · • ·· · ··· • · • ···· • · • · · • · · · • · 9 · · * · ·

6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5trien;

11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové;

5- (4-trifluormethylfenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1. O²'⁷] trideka2(7),3,5-trien;

5- (4-methoxyfenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;

methylester kyseliny 11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka2(7),3,5-trien-5-karboxylové;

2- (11-aza-tricyklo [7.3.1. O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl) propan-2-ol;

5-pyridin-3-yl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0²'⁷] trideka-2 (7) ,3,5trien;

a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery těchto sloučenin.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je sloučenina obecného vzorce III:

ve kterém:

X³ znamená:

(a) skupinu -CH₂NR³¹R³²;

(b) skupinu ·· · ·♦ · ch₂—n, <ch₂)_v nebo (c) skupinu ve kterých:

R³⁰, R³¹ a R³² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³³ je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v je celé číslo od 0 do 4, a n je celé číslo od 0 do 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je částečný agonista.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je úplný agonista.
14. Použití agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) .
15. Použití agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru vybraného ze skupiny sloučenin zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI nebo farmaceuticky • 9 ·· * • · 9 • · ♦ · • 9 9··· • · 9 přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS).