CN108245522A - Gln-1062盐在制备治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及GLN‑1062的葡萄糖酸盐、糖二酸盐或乳酸盐在制备治疗哺乳动物的与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用，所述药物通过粘膜给药，其中，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药。由于本发明的化合物的给药模式和化学性质，选定的给药途径具有最佳的脑递送。

Description

GLN-1062盐在制备治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物中的 应用

本申请是申请日为2013年7月29日，国际申请号为PCT/EP2013/065880，国家申请号为201380039870.3，发明名称为“通过亲脂性前体药物的选定制剂和粘膜给药来提高加兰他敏的脑生物利用度”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于CNS(中枢神经系统)治疗性且高溶解性的盐、其溶液、乳剂或粉末制剂的选定给药途径，由于本发明的化合物的给药模式和化学性质，该选定的给药途径具有最佳的脑递送。本发明的治疗性化合物涉及药理学活性化合物的亲脂性前体药物，其作为前体药物，在CNS中对于它们的主要目标、尤其是胆碱酯酶和/或烟碱型乙酰胆碱受体是无活性的。药理学活性的母体药经由内源性酶裂解而成为并且用作烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)上的变构增效配体(APL)，和/或乙酰胆碱酯酶(AChE)和其他胆碱酯酶(ChE)的可逆抑制剂。为了最大限度地穿过血脑屏障(BBB)并且为了防止本发明的前体药物在穿过BBB到达其作用位点之前被内源性酯酶裂解，前体药物被设计为具有高度亲脂性(logP>2.5)并且通过口腔或鼻腔内的粘膜吸收途径递送。

背景技术

目前，用于阿兹海默氏症(AD)的首选药物治疗是使用胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。其中，加兰他敏已经显示出了具有独特的第二作用模式，即，烟碱型乙酰胆碱受体的变构敏化(Maelicke A；Albuquerque E X(1996)，New appoaches todrug therapy in Alzheimer’s dementia.Drug Discovery Today 1,53-59)。加兰他敏提高了通过次最大浓度的乙酰胆碱(ACh)或胆碱(Ch)或其它nAChR激动剂诱导通道开放的可能性。由于AD的发展与nAChR的损失增加相关，烟碱受体的APL-增强的活性对于AD和其它形式的痴呆而言是在症状上以及有可能在疾病上的合适的缓解治疗方法(Storch A等人，(1995).Physostigmine,galantamine and codeine act as noncompetitive nicotinicagonists on clonal rat pheochromocytoma cells.Eur J Biochem 290:207-219；Kihara T等人，(2004)Galantamine modulates nicotinic receptors and blocks Aβ-enhanced glutamate toxicity.Biochem Biophys Res Commun 325:976-982；Akata K等人(2011)Galantamine-induced amyloid-clearance mediated via stimulation ofmicroglial nicotinic acetylcholine receptors.J Biol Chem 286；Maelicke A(2006)Allosteric sensitisation of brain nicotinic receptors as a treatment strategyin Alzheimer’s dementia.In:Therapeutic Strategies in Dementia(Eds:Ritchie CW,Ames DJ,Masters CL,Cummings J),Clinical Publishing,Oxford,2006；153-172))。

与卡巴拉汀和多奈哌齐相反，加兰他敏在人脑中并不如在血浆中那样显著地富集。这是由于加兰他敏是一种植物生物碱而不是理性设计的药物，其与用作AD药物的其它两种胆碱酯酶抑制剂相比具有小得多的亲脂性，因此在稳态时显示相当低的脑-血浓度比(BBCR<2)。

如EP1 940 817B1和WO 2009/127218A1所记载，为了提高CNS药物的亲脂性并且促进他们穿过血脑屏障，向碱性生物碱结构上附接疏水侧链。选择附接的基团，从而使BBRC增大至大于5。

与其它胆碱酯酶抑制剂相似，加兰他敏具有临床显著水平的机制性胃肠(GI)副作用，包括恶心、呕吐和腹泻(Loy C等人.,Galantamine for Alzheimer's disease andmild cognitive impairment.Cochrane Database of Systematic Reviews 2006,Issue1)。为了使缓解患者的这些副作用，胆碱酯酶抑制剂最初通常以较低(非有效)剂量给药，随后在几个月的时段中谨慎地将该剂量增加到有效量。此外，维持剂量通常调节为使患者经历的GI副作用为可接受水平，使得大部分患者(如果不是全部患者)很可能从未以最有效的剂量治疗。因此，胆碱酯酶抑制剂通常被认为仅具有较低的有效性以及与令人不愉快的副作用相关。根据现有技术中关于加兰他敏的给药，显而易见的是，由于较差的脑-血浓度比以及由于较差脑递送带来的显著外周副作用，加兰他敏的潜在治疗疗效从未完全地应用到人受试者中。

由于已知加兰他敏影响肠组织的蠕动和清除功能(Turiiski VI等人.(2004),invivo and in vitro study of the influence of the anticholinesterase druggalantamine on motor and evacuative functions of rat gastrointestinaltract.Eur J Pharmacol 498,233-239)，所以试图通过药物的鼻内给药而不是口服给药来降低加兰他敏的GI副作用(Leonard AK等人.(2007),In vitro formulationoptimization of intranasal galantamine leading to enhanced bioavailabilityand reduced emetic response in vivo.Int J Pharmaceut 335:138-146)。

由于在一次喷雾动作中给药至每个鼻孔的喷雾的体积有限，所以鼻内给药途径需要高溶解性的药品制剂。对于加兰他敏，通过用乳酸根或葡萄糖酸根来替代药物的氢溴酸盐中的溴离子，上述目的仅得以部分实现。盐形式的改变并没有使加兰他敏穿过BBB的能力显著地改进，这是由于被鼻的上皮细胞中再吸收并且随后被输送穿过血脑屏障的是相当亲水性且极性的加兰他敏碱。由于这些物理化学方面的局限性，加兰他敏和其叔胺盐和季铵盐呈现出低于2的脑-血浓度比，这就意味着这种药物必须以相当大的量给药，以在目标器官也就是脑中达到显著药物水平。因此，这种亲水性药物在脑中达到显著有效剂量的代价是在相当大程度的外周副作用，尤其是胃肠副作用。可得出的结论是：加兰他敏的盐制剂并没有提供用于提高穿过BBB的脑药物分布的令人满意的方案。

如之前所述(WO2009/127218A1)，重要的相对亲水性的母体药物能够通过化学转化再配制成亲脂性酯前体药物。醇类OH基团已被用于将脂肪族、芳族或杂芳族羧酸附接至母体药物，从而(i)部分或完全地钝化其药理活性，以及(ii)显著地增强它们的亲脂性和BBB渗透性。

尽管通常采用形成酯的方法来增加BBB渗透性有限的极性分子的亲脂性，但非特异性酯酶在脑中和外周组织中的丰度限制了该方法在增强药物的脑/血浆浓度比方面的有效性。为了通过前体药物方法最大化脑药物水平，在目标器官也就是脑中，吸收动力学、BBB渗透性以及前体药物向药物的生物转化必须足够快，从而在形成后成功地与来自脑的亲脂性较低药物带来的消除作用进行竞争。因此，研发如下的策略、方法和/或药剂仍然存在显著的障碍：允许或呈现可靠的BBB渗透性并且在目标器官(脑)中裂解，从而增加脑中的活性物质的量，但不导致在身体的其它器官或组织中发生裂解，其中，在其它器官或组织中发生裂解在许多情况中会引发治疗期间的大量副作用。

US 2009/0253654A1中公开了加兰他敏衍生物的鼻内给药的可能性。并未提及向脑的递送得到增强，也没有提到通过酯前体药物化合物的内源酯酶来避免体内酶裂解的方法。US 2009/0253654A1中公开的化合物的盐和浓度呈现的是任意披露，没有涉及化合物在体内的性质。关于GLN 1062，没有公开具体的盐或粘膜给药途径。

WO2009/127218 A1和Maelicke等人(J Mol Neurosci,2010,40:135-137)公开了GLN 1062以及其在治疗带有认知障碍的脑疾病中的给药方式。并未提及给药的具体模式或具体的盐。这些早期的公开是基于本文公开的化合物的静脉给药。这种团注法能够实现从血液非常快速地分布至包括脑的其它器官，并且因此降低了酶在到达BBB并在脑中的分布之前裂解的可能性。然而，静脉给药并不适用于日常自我给药的患者。因此，需要更易于给药且同等有效的替代给药方式。

Leonard AK等人(2007,Int J Pharmaceut 335:138-146)公开了加兰他敏的乳酸盐的鼻内给药。使用乳酸盐并未证实具有特别的效果。极性加兰他敏碱在鼻上皮细胞处被再吸收但随后仅仅是较差地穿过血脑屏障，因为其通过BBB的脑内药物分布受限。US 2004/0254146公开了加兰他敏的各种盐，包括乳酸盐、葡萄糖酸盐，以及它们在阿兹海默氏症中的给药。US 2004/0254146和Leonard AK等均没有涉及GLN 1062的盐的给药，其中，由于GLN1062的盐的前体药物性质，表现了对于与加兰他敏相比完全不同的技术问题的解决方案。

发明内容

测试表明，作为前体药物的非侵入式途径，本文所述的化合物在口腔和鼻腔中的粘膜递送途径最适于实现脑中药物水平的提高。对于全身型药物递送，通过前体药物盐制剂来增强粘膜途径，该前体药物盐制剂能够适应特定吸收区域的结构和环境。

当前体药物通过静脉注射给药时，能够实现本文中所讨论的前体药物的有益运输性质，但当其以片剂口服给药时，实现效果不太好，或仅仅实现非常小的程度。这可能是由于前体药物是酯，已经发现该酯在酸性环境中(诸如存在于胃中)不稳定，并且在许多组织中、包括在肠和肝脏中也被酶裂解(首过效应)。鉴于这些发现以及现有技术的给药方法的问题，并且为了在治疗CNS疾病中利用前体药物的性质，本发明利用避开胃肠道和首过效应的给药途径。这些途径提供了有效性与静脉注射大约等同的脑递送，而静脉注射由于显著的药物风险通常并不适用于可靠的自身给药。本发明提供了用于选定给药途径的特定药物制剂，其最优化前体药物向脑中的快速再吸收和摄入。

根据现有技术，本发明所要解决的技术问题是提供一种用于提高本文所述的CNS治疗作用的生物利用度的替代法或改进的方法，从而为与认知障碍相关的脑疾病提供改进的治疗法。

通过独立权利要求中的特征解决了该问题。通过从属权利要求提供了本发明的优选的实施方式。

因此，本发明的目的是提供一种根据式I的化学物质，该化学物质用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物，其中，所述治疗包括将治疗有效量的所述物质进行粘膜给药，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药，

其中，

R1＝芳族或杂芳族的5元或6元环，诸如可选地取代的苯、萘、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、噻唑；或直链或支链的脂肪族残基，诸如CH(C₂H₅)CH₃、CH₂-C(CH₃)₃、环丙基，或优选包括多于5个C原子、更优选多于6个C原子或多于10个C原子的脂肪族残基，诸如脂肪酸残基。

因此，本发明主要涉及：本文所述的化学物质的应用或包括给药在内的治疗方法，从而用于治疗与认知障碍相关的脑疾病，该应用或治疗方法是通过选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药的粘膜途径来将治疗有效量的所述化学物质进行给药。

在优选的实施方式中，本发明的化学物质的特征在于该物质选自式II，

其中，

R2至R6包括从H、卤素、可选地取代的C₁-C₃烷基或环丙基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH₂、NH-烷基、N-二烷基、可选地取代的芳基或杂芳基中选择的任何取代基，其中，相邻的取代基能够配合而形成额外的环。

式I和式II中所述的取代基的可选取代涉及被烷基、OH、卤素、NH₂、烷基-NH₂或NO₂基、或在表2中给出的那些化合物中所对应的其它取代基取代。

优选在式I的R1位置具有芳族或杂芳族的5元或6元环的根据式I或式II的化合物，在表2中示出了这种化合物的实例，即：GLN-1062、GLN-1081、GLN-1082、GLN-1083、GLN-1084、GLN-1085、GLN-1086、GLN-1088、GLN-1089、GLN-1090、GLN-1091、GLN-1092、GLN-1093、GLN-1094、GLN-1095、GLN-1096、GLN-1097、GLN-1098、GLN-1099、GLN-1100、GLN-1101、GLN-1102、GLN-1103、GLN-1104、GLN-1105、GLN-1113。

在特别优选的实施方式中，本发明的化学物质的特征在于，所述物质为GLN-1062，其中，GLN-1062被表示为：

本发明的粘膜给药是基于这样意想不到的实施：当经由口服给药时本发明的化合物呈现出相对低的稳定性。酯基团的裂解不仅发生在身体的其它组织，还发生在肠和肝脏中。粘膜给药避免首过效应以及前体药物在穿过胃肠道和其它器官时的裂解，从而提高了向脑和血液的运输，并相应地提高了疗效。

根据现有技术，由于加兰他敏对于内源性酯酶造成的裂解不敏感，所以加兰他敏的粘膜给药并没有实现上述的提高作用。本发明的令人惊奇的理念是基于避免前体药物在给药后且在通过BBB从而被分隔前裂解，从而提高了活性物质在裂解后的脑运输和增加的相对浓度，其中，在所提出的给药途径和药物制剂的情况下，裂解主要在脑中发生。

完全令人惊奇的是，本文所述的前体药物的粘膜给药会进一步增强前体药物的脑递送并且最终(在前体药物裂解之后)使得受试者脑中存在有效剂量的加兰他敏。

因此，如本文所述，本发明涉及一种化学物质，所述化学物质用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物，其中，通过粘膜给药避免和/或降低由于内源性酯酶而造成的所述物质的酯基在给药后裂解。

本发明的该方面代表在本领域中之前并未公开或提出的新的技术效果。在本领域中，之前并没有描述美莫加因(Memogain)的酯部分在胃肠道和肝脏中的相对较低的稳定性。因此，技术人员不会试图提供本文所述的给药模式、或本文所述的盐来改进未裂解的化合物向脑的递送。正如本文实施例中所证实的，本发明认识到在以片剂形式口服给药之后发生给药后的裂解，在此基础上才提出了本发明的粘膜给药以及本文所述的盐。

考虑到通过粘膜给药获得的显著改进以及本文所述的盐的递送增强，避免酯酶在体内裂解使得能够治疗如下这样的患者：由于口服给药片剂相关的强烈的胃肠道副作用，这些患者先前避免使用ChE抑制剂治疗。通过粘膜给药而改进了脑递送，尤其是美莫加因盐的高浓度水溶液的脑递送，这允许了迄今为止根本不可能的加兰他敏自身(由于显著的副作用)或美莫加因(由于体内降解)的剂量方案。

尽管显示出有前景的效果，但是由于加兰他敏强烈的副作用，加兰他敏的治疗与较低的依从性(约30％)相关，这表明本领域中强烈需要更持续的治疗方法。本文所述的给药途径和盐能够达成之前从未实现的美莫加因及其活性成分加兰他敏的治疗方案，从而通过本发明的方式和方法可能能够治疗在之前由于不良的副作用而不能得到有效治疗的患有严重神经退行性疾病的患者。

在优选的实施方式中，本发明的化学物质的特征在于，该化学物质以盐的形式存在，优选以乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或糖二酸盐(saccharate salt)的形式存在。

在优选的实施方式中，盐包括根据式I、式II或式III的化学物质的化学计量的盐和/或非化学计量的盐和/或水合物，其中，所述盐优选地被描述为如下的物质：

式I、式II或式III·nHX·mH₂O，

其中，n、m＝0至5，并且n和m相同或不同，并且HX＝酸，所述酸优选地选自乳酸、葡萄糖酸、马来酸或糖二酸(saccharic acid)。

本发明还涉及一种化学物质，该化学物质用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物，其中，该化学物质为GLN-1062的糖二酸盐。令人惊奇地，本发明的糖二酸盐实现了在水中高达70％的高浓度，从而提供了前体药物的高粘膜剂量的更稳定的溶液。

物的化学物质，其中，该化学物质为GLN-1062的葡萄糖酸盐。

GLN-1062的葡萄糖酸盐在水中、尤其是在约25摄氏度至50摄氏度的温度具有40％或更高的高溶解度。在升高的温度下的高溶解度可用于制造GLN1062的葡萄糖酸盐的高浓度液体溶液，其是相对稳定的并且能够在制造溶液之后的几天中用于给药。

本发明还涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化学物质，其中，该化学物质为GLN 1062的马来酸盐。

本发明还涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化学物质，其中，该化学物质为GLN 1062的乳酸盐。

本发明的盐还额外地显示出如下令人惊奇的性质：改善的口味(减少苦味)，从而降低了组合物中对掩味成分的需求。本发明的盐还降低了粘膜给药时已知的加兰他敏的致麻效果。由于其快速且有效地摄取，与本领域中记载的那些组合物相比，其降低了致麻(镇痛)效果和较差的口味。

在一个实施方式中，本发明的化学物质的特征在于，该化学物质具有在水中至少10wt％/单位体积、优选>20wt％/单位体积、或更优选>30wt％/单位体积(w/v)的溶解度。

本文所述的提高的盐的溶解度代表了令人惊奇且有利的发展。本文所述的盐的溶解度使得化合物以较少的体积较高的浓度给药，从而进一步增强通过本文所述的粘膜给药向脑的直接给药。

粘膜给药与本发明的前体药物的盐的结合显示出了协同效果。提高的溶解度允许化学物质以较高浓度给药，从而使得在裂解后(加兰他敏)较大量的活性物质在脑中存在活性。物质的运输(通过脑中的所述物质本身或在前体药物裂解之后脑中的加兰他敏水平而测得)优于单独考虑粘膜给药、盐的给药以及前体药物给药的预计效果的总和。

通过粘膜施用本文所述的化合物的盐，从而以协同的方式利用且提高了本文所述的化合物的前体药物性质。前体药物的盐(具有高溶解度)的粘膜给药提供了之前不可能的剂量方案的给药参数与加兰他敏或加兰他敏的盐的独特组合。

在一个实施方式中，本发明的特征在于化学物质以0.1mg至200mg、1mg至100mg、优选2mg至40mg的剂量优选每日1～3次地给药，更优选每日2次地给药，甚至更优选每日1次地给药。

考虑到有效的加兰他敏治疗，本文所述的剂量方案代表了与现有技术相比新颖且令人惊喜的有益的发展。关于加兰他敏的生物和药学效果，之前从未针对高剂量给药所带来的潜在效果进行测试。由于常规剂量的加兰他敏所带来的显著副作用，许多需要加兰他敏治疗的患者并不能用加兰他敏来治疗。为了在受试者的脑中获得加兰他敏的有效水平，现有技术教导了高剂量但也是高度毒性的剂量。由于口服或鼻内给药的加兰他敏药物仅小部分到达脑中，身体的其它组织中大量存在加兰他敏，因此，在治疗脑疾病期间显示出效果所需的剂量通常是无法忍受的高，进而导致不良的副作用。

本发明的剂量能够通过粘膜给药本文所公开的前体药物而实现。由于疏水性前体药物的脑递送提高，并且由于粘膜给药而使递送进一步提高，仅需要较小剂量的前体药物来实现在前体药物裂解和活性化合物的释放之后在脑中加兰他敏的相同或更好的效果。完全令人惊奇的是，与口服给药加兰他敏相比，在本发明的范围内的较低剂量的本发明的前体药物(例如GLN 1062)带来了在认知恢复方面更显著和/或更强有力的效果。

当以本文所述的化合物的盐的形式给药时，这些剂量方案是尤其有益的。

在一个实施方式中，本发明涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化学物质，其中，该化学物质或该化学物质的盐按照2至40wt％/单位体积(w/v)的溶液的形式以20微升至100微升的量优选地通过单次鼻内喷雾动作每日1～3次地鼻内给药、颊内给药或舌下给药。

在这些剂量下，能够在患有脑疾病的患者中有效地恢复认知，而不带来任何可察觉的副作用(或仅仅非常小的副作用)。在做出本发明时无法预料，通过前体药物(优选GLN1062)和粘膜给药的组合，这种剂量能够以如下的剂量方案产生有效的加兰他敏治疗效果，剂量方案包括相对少的给药次数和相对小的活性化合物体积(通过喷雾或口服粘膜制剂的给药)。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的如本文所述的化学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐按照10wt％/单位体积(w/v)的溶液的形式以50微升的量优选通过单次(鼻内或口服)喷雾动作每日1～3次地鼻内给药、颊内给药或舌下给药。

在一个实施方式中，本发明涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的如本文所述的化学物质，其中，待治疗的脑疾病为阿兹海默氏症和/或帕金森氏病，所述化学物质为GLN 1062的葡萄糖酸盐或糖二酸盐，其按照2至40wt％/单位体积(w/v)的溶液的形式以20微升至100微升的量优选通过单次(鼻内或口服)喷雾动作每日1～3次地鼻内给药。

GLN 1062的盐制剂显示出令人惊奇的高溶解度，从而患者自己能够轻松地以小体积施加高剂量的GLN 1062，实现了相关治疗效果，却不需要非常高剂量的前体药物或其活性母体药物加兰他敏并且不产生显著副作用。

在一个实施方式中，本发明涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的如本文所述的化学物质，其中，待治疗的脑疾病为阿兹海默氏症，所述化学物质为GLN 1062的葡萄糖酸盐，其按照10wt％/单位体积(w/v)的溶液的形式以50微升的量优选通过单次鼻内喷雾动作每日2次地鼻内给药、颊内给药或舌下给药。

在一个实施方式中，本发明的化学物质的特征在于，鼻内给药通过用合适的计量剂量装置将治疗有效量的所述化学物质进行给药来完成，所述合适的计量剂量装置诸如雾化器、喷雾器、喷雾泵、滴管、挤压筒、挤压瓶、移液管、安瓿、鼻腔插管、计量剂量设备、喷鼻吸入器、鼻腔持续正空气压力装置和/或呼吸驱动的双向输送装置。

在一个实施方式中，本发明涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的如本文所述的化学物质，其中，所述舌下给药通过如下完成：将包括所述化学物质的一滴或多滴溶液、或一定量的包括所述化学物质的冷冻干燥粉末形式或乳剂形式的颗粒放置到舌下，和/或将预定体积的包括所述化学物质的液体组合物喷雾到舌下，从而在舌下将治疗有效量的所述化学物质进行给药。

在一个实施方式中，本发明涉及用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的如本文所述的化学物质，其中，所述颊内给药通过如下完成：将治疗有效量的所述化学物质以冷冻干燥粉末或乳剂的形式或口腔崩解片或口腔分散片(ODT)的形式给药至口中位于脸颊和牙龈之间的颊前庭。

在一个实施方式中，本发明的化学物质的特征在于，受试者是哺乳动物，优选是人。

在一个实施方式中，本发明的化学物质的特征在于，待治疗的脑疾病选自阿兹海默氏症和/或帕金森氏病，其它类型的痴呆，精神分裂症，癫痫症，中风，脊髓灰质炎，神经炎，肌病，以及低氧、缺氧、窒息、心搏停止后在脑中的氧和营养缺乏，慢性疲劳综合症，各种类型的中毒，麻醉、尤其是神经安定药麻醉，脊髓病症，炎症、尤其是中央炎性疾病，术后谵妄和/或亚综合症术后谵妄，神经疼痛，酒精和药物滥用，酒精成瘾和尼古丁成瘾，和/或放射疗法效应。

在一个实施方式中，本发明的化学物质的特征在于在给药后，化学物质在患者体内的分布呈现为脑-血浓度比大于5，优选地大于10，更优选在15和25之间。

本发明进一步涉及本文所述的化学物质在治疗与认知障碍相关的脑疾病中的应用，其中，通过粘膜途径将治疗有效量的所述化学物质进行给药，所述粘膜途径选自由鼻内给药、颊内给药和/或舌下给药所组成的组。

在其它方面，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物中与认知障碍相关的脑疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物包括根据本发明的式I、式II或GLN1062的化学物质，以及优选的一种或多种药学可接受的载体，所述组合物适用于鼻内给药、颊内给药和/或舌下给药。因此，本发明涉及用于通过鼻腔粘膜和口腔膜进行粘膜给药的液体组合物形式的滴鼻剂或舌下滴液。

本发明涉及一种用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的通过粘膜给药的药物组合物，其中，该组合物包括根据本发明的式I、式II或GLN 1062的化学物质，其中，该组合物为包括2至40wt％/单位体积、优选5至15wt％/单位体积并且更优选10wt％/单位体积(w/v)的该化学物质的水溶液。

在一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中，该组合物包括N-乙基吡咯烷酮。在优选的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中，该组合物包括自微乳化药物递送(SMEDD)系统。这种组合物优选地包括辛酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚。

本发明还涉及一种用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的通过粘膜给药的药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的式I、式II或GLN 1062的化学物质，其中，该组合物包括包含壳聚糖的缓释制剂。

本发明的进一步实施方式涉及一种药物组合物，该药物组合物包括待给药的化学物质的微粉化粉末制剂，所述微粉化粉末制剂的粒径优选为0.1微米至100微米，更优选0.1微米至100微米或1微米至10微米。

本发明涉及一种用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的通过粘膜给药的药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的式I、式II或GLN 1062的化学物质，其中，该组合物包括舌下片剂，所述舌下片剂优选包括乳糖一水合物、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或硬脂酸镁，以及可选的调味剂。可替代地，该组合物可包括舌下片剂，所述舌下片剂包括甘露糖醇、淀粉羟乙酸钠、交联甲羧纤维素、抗坏血酸和/或硬脂酸镁，以及可选的调味剂。

本发明还涉及一种用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的通过粘膜给药的药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的式I、式II或GLN 1062的化学物质，其中，该组合物包括具有耐消化酸的包衣、诸如包括Eudragit(丙烯酸树脂)的多层片剂。

在优选的实施方式中，本发明的药物组合物按照如下方式包括待给药的物资：在组合物中为2至40wt％/单位重量(w/w)、优选10至30wt％/单位重量(w/w)或更优选5、10、20或30wt％/单位重量(w/w)，并且以自微乳化药物递送(SMEDD)系统的形式、或包括壳聚糖的缓释制剂的形式、或微粉化粉末制剂的形式、或舌下片剂或口腔片剂的形式。

在特别优选的实施方式中，已经建立的CNS疗法是抗痴呆药物加兰他敏，前体药物是加兰他敏的苯甲酸酯(加兰他敏苯甲酸酯，GLN 1062，还被称为“美莫加因”)以及用于鼻内递送的盐形式优选地为所述GLN 1062的苯甲酸酯的乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或糖二酸盐。GLN 1062已知为(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-醇,6-苯甲酸酯。例如，美莫加因的葡萄糖酸盐已知为加兰他敏苯甲酸酯的葡萄糖酸盐。

因此，本发明还涉及一种用于治疗与认知障碍相关的脑疾病的方法，通过粘膜途径来给药治疗有效量的上述化学物质，所述粘膜途径选自由鼻内给药、颊内给药和/或舌下给药所组成的组。对于给药方案、物质本身和/或其它给药参数，本发明的治疗方法也进一步地通过本文所提供的本发明的实施方式来限定。

具体实施方式

本发明的详细描述涵盖了下列进展：

(1)在优选的实施方式中，提供亲脂性显著优于其母体化合物的加兰他敏的前体药物，从而增加其穿过血脑屏障(BBB)而进入脑的被动运输。

(2)这些前体药物是无药理学活性的，只要它们保持在特定组织中未裂解，则不产生任何显著的Gl或其它副作用。在发生酶裂解之后，每分子前体药物形成一分子的母体药物，从而产生该药物的完整药理作用。如果由于在脑中提高的分布以及在其中存在可用的合适的内源性酶，而导致优先在脑中发生裂解，则在CNS中的目标位点产生显著较高的药物浓度并且因此产生较大的医药学益处。

(3)通过在口腔或鼻腔的粘膜途径的给药，进一步以令人惊奇和有益的方式使得向目标器官也就是脑的有益运输最优化。

(4)前体药物的高剂量制剂和缓释制剂进一步使得向脑摄取的药代动力学最优化，并且维持脑中的药物水平以达到作用的最优化效果。

综合考虑，本文所述的前体药物制剂的这些特征使得能够与通过口服给药未改性药物的片剂形式相比，向脑递送浓度高得多的药物。药物向脑的分布的改进极大地降低了在GI道中所有局部产生的副作用，从而允许将有效剂量的药物立即施用到其位于中枢神经系统(CNS)的目标分子中，例如，烟碱受体和胆碱酯酶。

由于处于脑毛细血管水平的血脑屏障(BBB)是药物从血液分隔区域进入到脑的通路中的主要屏障，所以首先着眼于使前体药物穿过BBB的渗透性最优化，产生了可喜的结果。形成BBB的脑微血管内皮细胞具有如下的典型形态学特征，即细胞之间紧密连接、缺乏开窗口(fenestration)并且胞饮活性减弱。各种酶进一步强化了BBB的限制性。药物穿过BBB的能力大多取决于其理化性质，例如其亲脂性。因此，在本公开所考虑的这些化合物均为亲脂性与母体化合物相比得到改进的前体药物。

BBCR应被理解在穿过BBB达到运输平衡后的脑-血浓度比。

一般来说，当加兰他敏衍生物的LogP值为约1.3，则BBRC(脑-血浓度比)约为2或略小于2，当logP值约为2，则BBRC约5至10，并且当logP值约为3，则BBRC约20或大于20。这可为比较logP值与BBB渗透性提供参考，并且对于一些特定的化合物可发生变动。这种参考并不提供本发明的限制性特征。

前体药物本身被定义为非治疗活性的药剂，其可预见在人体的特定位置转化成活性代谢产物。在这个意义上讲，前体药物是母体药物的非活性前体，前体药物以可预见的方式在体内通过酶裂解或化学自发过程中转变成活性药剂。在本文所讨论的前体药物中，在母体药物和选定的运输前体部分之间优选地存在共价酯键连接，并且该酯键理想地在目标器官也就是脑中裂解，从而在CNS中的目标位点处或接近目标位点处，非活性前体药物释放活性母体药物。

在口腔内的快速吸收通过舌下给药得以最好地实现，因此在舌下区域中粘膜厚度低于其它颊内区域的粘膜厚度，并且舌下区域角质化程度显著要低(Shojaei A(1998)Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery:a review.J PharmPharmaceut Sci 1:15-30)。快速溶解的舌下制剂，诸如迅速降解片或充液胶囊，能够额外地有助于降低前体药物在唾液中的酶降解。鼻腔具有较大的表面积、高度血管化与低酶环境，因此也提供用于另一给药方案的有前景的切入点。鼻内给药能够提供与静脉给药相似高水平的生物利用度，并且与静脉给药相比，具有非侵入性、易于自我给药、患者的舒适度和患者的依从性的优点。本领域的从业者通常知晓这些优点；然而，在开发这样的施用途径中存在显著的障碍。对于慢性系统性递送，需要解决上皮细胞损伤和毒性的问题，并且为了获得充分的生物利用度而在较小量的介质中提供高浓度的药物。这就要求：首先，选择能够获得所需制剂和浓度的合适的化合物，此外，找到适当的给药方法，以及最后，开发其优选的盐和/或其溶液从而使有效物质向脑的给药最优化。

因此，根据现有技术不可预见的是，哪种化合物能够以替代给药模式提供成功的结果。另外基于现有技术无法预见的是，哪些盐和/或制剂可被生产用作本发明的前体药物，也无法预见这些产品是否会提供有效的BBB渗透性以及能够在脑中裂解成为活性物质。

根据如下所述来选择根据本发明的合适的前体药物制剂。在将前体药物静脉注射到动物中之后，通过监测前体药物在全脑和血浆中的浓度，来确定它们的基础BBCR。

通过额外地监测释放的母体药物在大脑及血液中的浓度，来确定前体药物转化为药物的速率和有效性。这些研究证实了事实上脑对这些前体药物的摄入是非常快的，并且快速摄入强烈有助于在脑中发生的前体药物至药物的转化。在研究中，由于所研究的大多数母体药物都已知作为胆碱酯酶抑制剂，因此推断并随后证明了相关的前体药物通过丁酰酯酶型酯酶和羧基酯酶型酯酶而裂解成其活性母体药物。

随后，改为在口腔和鼻腔中的粘膜递送，并且再一次地在动物模型中确定脑摄入的动力学，脑中所达到的药物水平以及所得到的药效，与口服递送衍生物和母体药物进行比较。与之前已知的口服给药方法相比，通过粘膜途径给药本文所述的化学物质显示出了令人惊奇且意想不到的优点。在现有技术中并没有公开或建议加兰他敏的某些衍生物能够通过粘膜给药优先被运输到脑中。如上所述，由于加兰他敏的理化性质较差，先前的加兰他敏的鼻内施用的尝试失败。令人惊奇的是，将本文所述的加兰他敏衍生物作为优选的化学物质进行粘膜施用，确实能够改进脑-血浓度比。由于加兰他敏本身的先前的相似给药方案的失败，该结果是令人惊奇的。

因此，本发明的目标是提供一种新型CNS疗法，由于被配制为亲脂性前体药物并且在口腔或鼻腔中通过粘膜吸收途径给药，该新型CNS疗法具有最佳脑生物利用度。

本发明基于如下的基本认识，即基础化合物本身(即加兰他敏)必须穿过血脑屏障而被递送到脑。由于加兰他敏本身的LogP值非常低，因此不能以足够有效量穿过血脑屏障，所以就必须对基础化合物进行改性以使得物质具有更大的亲脂性从而使其更有效地穿过血脑屏障。一旦该物质到达大脑，改性的基础化合物(优选为根据式I或式II的化学物质(CS))通过R1残基上的酯键的酶裂解而被在转化为有效的基础化合物本身，即加兰他敏。

本发明的目的在于将化学化合物递送至脑，以确保在脑中能够利用有效量的基础化合物(在穿过血脑屏障后在脑中发生裂解以后)，尤其是确保后者基础化合物加兰他敏具有较高的生物利用度。

如前文所述(Maelicke等人.,Memogain is a galantamine Pro-drug havingDramatically Reduced Adverse Effects and Enhanced Efficacy,J Mol Neurosci(2010)40:135–137)，根据式I的物质是加兰他敏的非活性前体药物，其与相同剂量的加兰他敏相比，在脑中具有高出10倍的较高生物利用度。所述加兰他敏的衍生物可通过对母体药物(加兰他敏)进行一步化学改性而获得。这种改性几乎完全消除了加兰他敏在人体内两个主要目标-烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)和乙酰胆碱酯酶(AChE)的药理活性。在1μΜ的具有生理学意义的浓度下，美莫加因的酯酶抑制性是相同浓度的加兰他敏诱导的酯酶抑制性的不到4％。

在WO 2009/127218A1和US 2009/0253654A1中已经详细描述了根据式I的物质的合成、制备及药代动力学数据，这两篇文献均通过引用而并入本文。

优选地，本发明的化学物质通过选自由鼻内给药、颊内给药(包括舌下给药)和/或静脉给药所组成的组的途径来给药。这种给药方式确保了从施用位点(即口、鼻、舌、颊、静脉)至脑的生物运输相对较短。因此，化学物质的降解的机率低，并且从施用的相邻位置有效运输至血脑屏障的可能性较高。

在优选的实施例中，化学物质以盐的形式存在，优选季铵盐，优选乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或糖二酸盐，并且在水中具有至少10％、优选大于20％的溶解度。

计划使用所述化学物质的方式是，使得在给药后化学物质在患者中的分布为，脑-血浓度比大于5、优选大于10、更优选在15和25之间。

在优选的实施方式中，CNS疗法是加兰他敏和结构上相关的化合物，前体药物为醇类OH基团的脂肪族酯、芳族酯和杂芳族酯，这对于该疗法的药理活性至关重要。为了适用于在口腔或鼻腔中的粘膜递送，它们被配制为高浓度水性盐溶液或乳剂或自微乳化药物递送系统(SMEDD)或微粉化粉末制剂。令人惊讶地是，如下表中所示，美莫加因盐的药学可接受的溶液满足用于鼻内施用方案的合适的稳定性、浓度、pH、摩尔渗透压、气味和鼻黏膜耐受性的标准。

表1

优选地，该药物组合物是包括2至20wt％/单位体积(w/v)、优选5至15wt％/单位体积(w/v)、更优选10wt％/单位体积(w/v)化学物质的水溶液。为了适合于在口腔或鼻腔中的粘膜递送，它们被配制为高浓度水性盐溶液或乳剂或自微乳化药物递送系统(SMEDD)或微粉化粉末制剂。

术语粘膜给药涉及穿过或跨过粘膜而使得药剂进入。本发明的粘膜给药途径被限定为鼻内、颊内和/或舌下。

鼻或鼻内给药涉及将前体药物或其药物组合物以任何形式施用至鼻腔。鼻腔内覆盖有薄粘膜，并且良好的血管化。因此，药物分子能够快速地穿过单层上皮细胞而无首过的肝和肠道代谢。因此，鼻内给药被用作口服给药(其导致在肠道和/或肝脏中发生大量降解)、例如片剂和胶囊的替代方法。

颊内给药涉及穿过颊内粘膜的任何形式的施用，优选涉及在脸颊的内侧、牙齿的表面或者脸颊旁的牙龈处的吸收。

舌下给药涉及给药至舌下，从而化学物质在舌下与粘膜接触并且穿过粘膜扩散。

适用于颊内给药和/或舌下给药的药物组合物可额外地包括药学上可接受的载体，例如，颊内剂量单元可包括待给药的活性药剂，除此之外还包括聚合物载体，聚合物载体用于在预定时段中生物侵蚀活性药剂并提供活性药剂的递送，以及还优选地包括润滑剂，诸如硬脂酸镁。本领域技术人员知晓其它载体药剂。该活性药剂能够与起到以下作用的一些或全部类型的成分的材料物理地复合：pH调节剂、防腐剂、粘度控制剂、吸收增强剂，稳定剂、溶剂和载体介质。这样的药剂可以以固态形式的药物组合物或液体形式的药物组合物存在。

自微乳化药物递送系统(SMEDD)可存在于所述药物组合物，意味着使用化学方法而不是机械方法获得微乳剂的药物递送系统。也就是说，利用药物制剂的固有性质，而不是通过特定的混合和处理。其采用茴香脑在许多茴香味酒中所显示的相似效果。微乳剂在药物传递中具有巨大的潜力，SMEDD(包括所谓的“U-型”乳剂)是迄今为止最好的系统。SMEDD在增加口服的亲脂性药物的吸收中具有特别的价值。SMEDD可以非限制性的方式包括以下药物的制剂：茴三硫、冬凌草、姜黄素、长春西汀、他克莫司、盐酸小檗碱、川陈皮素和吡罗昔康。

盐涉及式I、式II或GLN 1062本身的化合物的任何盐。术语盐优选地涉及在基础化合物的7元环结构中包括质子化的带正电荷的N原子。

“给药”或“治疗”是施用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体，因此涉及使药物药剂、治疗药剂、诊断药剂、化合物或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。“给药”和“治疗”可涉及例如治疗方法、空白对照(placebo)法、药动学方法、诊断方法、研究方法和实验方法。因为“治疗”是施用于人、兽或研究受试者，因此涉及治疗性治疗，预先性或预防性措施，涉及研究和诊断施用。

本发明涵盖将有效量的本文所述的化学物质给药至需要该化学物质的患者。“有效量”或“治疗有效量”意味着足以减轻病症的症状或病征或者改善生理状况的量，或足以允许或有助于诊断病症或生理状况的量。对于具体的患者或兽受试者，有效量可根据诸如治疗的状况、患者的整体健康、给药的方法途径和剂量以及副作用的严重性等因素而变动。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或剂量方案。该作用将使诊断措施、参数或可探测的信号改进至少5％，通常至少10％，更通常至少20％，最通常至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，最优选至少60％，理想地至少70％，更理想地至少80％，最理想地至少90％，而100％被定义为正常受试者的诊断参数。“有效量”还涉及足以允许或有助于减轻和/或诊断病症的症状或病征、状况或病理状态的前体物质或其药物组合物的量。

表2中提供了根据本发明的优选的化学物质。

表2.

附图说明

通过附图进一步描述本发明。其并不用于限制本发明的范围；

图1表示利用二噁烷得到的美莫加因葡萄糖酸盐的粉末衍射图；

图2表示美莫加因葡萄糖酸盐一水合物的吸附/解吸等温线；

图3表示加热美莫加因葡萄糖酸盐一水合物的重量损失；

图4表示美莫加因葡萄糖酸盐的湿饼的示差扫描量热法结果，方法：熔点20-300℃，10℃/min，N2/20ml，20.0-300.0℃10.00℃/min N2 20.0ml/min；

图5表示利用乙醇得到的美莫加因葡萄糖酸盐的粉末衍射图；

图6表示加兰他敏和几种前体加兰他敏的实验性脑-血浓度比；

图7与加兰他敏相比，鼻内美莫加因更强有力；用东莨菪碱刺激小鼠并且给予剂量浓度增加的口服加兰他敏和鼻内美莫加因，然而对小鼠T-迷宫模型进行性能评估；

图8表示在威斯塔鼠中静脉和门静脉注射3mg/kg Gln-1062并评估首过效应，其示出了在血中浓度(均值+/-SEM)相对于时间的曲线；

图9表示美莫加因的鼻内给药导致血浆中较低量的游离加兰他敏；

图10表示与加兰他敏相比，美莫加因产生较小的胃肠副作用；

图11表示由于前体药物的酶裂解使得加兰他敏的稳态血浆水平较低，因此美莫加因具有较低的毒性；

图12表示在鼻内施用在10％NEP的水溶液中的5％的美莫加因盐，每鼻孔10μL，总共20μL且含有1mg，给出此后雌性威斯塔鼠中的美莫加因和加兰他敏的药代动力学曲线，其显示了在水中10％NEP中的5％的美莫加因盐给药后，血和脑中的浓度；

图13表示向小鼠静脉注射3mg/kg的美莫加因或加兰他敏；数据证实了与美莫加因相比，加兰他敏确实没有很好地渗透到脑；以及

图14表示在大鼠PK研究中，美莫加因的鼻内给药；在类似GLP的条件下，给药5mg/kg的鼻内(i.n.)美莫加因剂量，显示了i.n.美莫加因的脑/血。

实施例

通过下列实施例进一步描述本发明。这些实施例旨在以具体实施例的方式进一步描述本发明，但并不用于限制本发明。

实施例1.前体药物的高浓度水性盐溶液和有机溶液

对于本文所讨论的药物之一-加兰他敏，之前已基于高溶解性盐的水溶液开发了鼻内制剂(WO 2005/102275A1；Leonhard AK等人.(2005)Development of a novel high-concentration galantamine formulation sutable for intranasal delivery.JPharmaceut Sciences 94:1736-1746；Leonard AK等人.(2007)In vitro formulationoptimization of intranasal galantamine leading to enhanced bioavailabilityand reduced emetic response in vivo.Int J Pharmaceutics 335:138-146)。

尽管所报道的加兰他敏盐制剂允许加兰他敏以与片剂口服给药所建议的剂量相似的剂量给药，但是由于药物的物化性质，鼻内给药并没有改进加兰他敏的脑/血浓度比，并且因此通过该方法并没有改变穿过BBB的渗透性。与此相反，当由本文的前体药物形成相同的盐制剂时，实现了亲脂性(logP)的较大增加，并且伴随有穿过BBB的好得多的渗透性。这可从图1中看到。

盐形式和前体药物性质的组合，尤其是对于GLN 1062，显示出了通过粘膜的改进吸收和直接被脑摄入的协同效应，从而增强向作用位点的递送。

与加兰他敏基础化合物相比，以及与其衍生物的口服给药相比，通过本发明的各种盐以意料不到且显著的方式增加了血脑屏障渗透性。

1.1.美莫加因与乙酸的盐：(一般方法A)：

将乙酸(463mg，7.71mmol)加入到美莫加因(502mg，1.28mmol在2ml的96％的乙醇中)的溶液中，并且将所得到的溶液搅拌一段时间，放置过夜从而形成盐而导致乙酸盐的沉淀。通过加入乙醚来提高产率，并且过滤该沉淀并且用96％的乙醇进行洗涤。利用干燥器在室温以及40毫巴的条件下干燥该沉淀20h。结果：无色固体(易潮解)。产率：62％，m.p.：89.3℃至91.2℃，HPLC>95％。元素分析：计算值为C₂₄H₂₅NO₄*1.5CH₃COOH C:71.24,H:6.46,N:3.32。实际值为C:71.36,H:6.17,N:3.43。

在相似的方式下，通过改变美莫加因和酸的相对量以及沉淀方法，得到含有1至2摩尔当量的乙酸的几种其它晶体形式。

1.2.美莫加因和与乳酸的盐：(一般方法B)：

在40℃至50℃，将甲醇(2ml)中的95％的外消旋乳酸(7.85mmol)加入到在甲醇(4ml)中的2.5g的美莫加因(6.4mmol)的溶液中，并且搅拌20min。蒸发溶剂，并且首先利用旋转蒸发仪在9毫巴以及50℃至60℃的条件下将所得到的剩余物干燥2h，随后在室温和40毫巴的条件下过夜干燥从而得到高度易潮解的固体浅黄色泡沫。产率：98.92％，m.p.：62.9-64.1℃，元素分析：计算值为C₂₄H₂₅NO₄*1.1C₃H₆O₃C:66.84,H:6.49,N:2.86。实际值：C:66.69,H:6.45,N:2.80。HPLC纯度>97％。

在相似的方式下，得到的(+)-乳酸的相对应的盐：计算值为C₂₄H₂₅NO₄*1.5C₃H₆O₃C:65.01,H:6.51,N:2.66。实际值：C:64.91,H:6.28,N:2.70。

1.3.美莫加因与柠檬酸的盐：

利用一般方法B，但是利用无水乙醇作为溶剂，来得到产率为91.0％的粘性固体形式的柠檬酸盐，该柠檬酸盐在利用无水乙醚研磨随后通过高真空蒸发后得到无色固体，其中，m.p.：117.5-119℃，元素分析：计算值为：C:73.64,H:6.44,N:3.58。实际值：C:59.61,H:5.93,N:2.26。HPLC>97％。

1.4.美莫加因与糖二酸的盐(一般方法C)：

在60℃，将在96％乙醇(3ml)中的葡萄糖二酸单内酯(200-604mg)的溶液加入到在96％乙醇(4ml)中的美莫加因(1120mg)溶液中。立即用乙酸乙酯稀释该热溶液，从而形成无色沉淀物，在2h中冷却至5℃后过滤，并用乙酸乙酯洗涤，且在室温以及40毫巴的条件下干燥20h以得到产率为83.7％的无色固体形式的糖二酸盐，其中，m.p.：132-134℃，HPLC纯度>97％。元素分析：计算值：C₂₄H₂₅NO₄*C₆H₁₀O₈C:59.89,H:5.86,N:2.33。实际值：C:60.10,H:5.61,N:2.37。在上述条件下，糖二酸的内酯在水的存在下发生水解，产生所述的盐。

1.5.美莫加因与葡萄糖酸的盐：

根据一般方法C，从美莫加因(150mg，0.38mmol)开始，但是使用二噁烷作为溶剂以及使用D-葡萄糖酸δ-内酯(68.2mg，0.38mmol)的含水二噁烷(13mg，0.76mmol)溶液，并在50-60℃搅拌30min直至得到澄清的溶液，随后向冷却的溶液中加入无水乙醚(10ml)以产生无色沉淀物，过滤该无色沉淀物并用乙醚洗涤，进行干燥以得到170mg(75.6％)的无色结晶型固体形式的盐。m.p.:159.3-159.4℃，HPLC纯度>98％，元素分析：计算值C₂₄H₂₅NO₄*1.5C₆H₁₂O₇C:57.80,H:6.32,N:2.04。实际值：C:58.22,H:5.98,N:2.28。图1中示出了该盐的粉末衍射图。

以两倍的规模重复相似的实验，但是并不加入乙醚来用于沉淀，而在室温下静置3天，从而自发形成晶体，随后进行过滤，用二噁烷进行洗涤，并且随后干燥以得到145mg(32％)的无色晶体形式的1:1的盐，其中，m.p.173.3-173.4℃，计算值C₂₄H₂₅NO₄*C₆H₁₂O₇C:61.32,H:6.35,N:2.38。实际值：C:61.65,H:6.27,N:2.64。通过该盐的微量滴定证实了由元素分析计算出的化学计量。

在相似的条件下，但是延长干燥时间，得到在晶体中含0至2等量水的其他盐形式。已知的是，D-葡萄糖酸δ-内酯被水水解为葡萄糖酸。

在替代的方法中，使用乙醇作为溶剂。因此，将在96％乙醇中的美莫加因(9.4g，24mmol)加入到在96％乙醇(10ml)中的D-葡萄糖酸δ-内酯(6416mg，36mmol)的溶液中，并且加热至50-60℃并持续30min直至得到澄清的溶液，随后将该溶液在室温下保持2天，以形成无色的沉淀物，对该沉淀物进行过滤，用无水乙醇(2x20ml)和异丙醇(60ml)洗涤，并且在室温以及40毫巴的条件下干燥20h，以得到7.91g(84.2％)的无色结晶固体形式的产物。m.p.:122-126℃，HPLC纯度>98％。元素分析：计算值：C₂₄H₂₅NO₄*C₆H₁₂O₇*H₂O C:59.50,H:6.49,N:2.31。实际值：C:59.60,H:6.59,N:2.32。

使用该盐获得水的吸附/解析等温线(图2)以及加热的重量损失(图3)。此外，通过美莫加因葡萄糖酸盐的湿饼的示差扫描量热法(DSC)，确定了在53℃和87℃之间发生干燥，并且在约123℃时熔化(图4)。在图5中示出了该盐的粉末衍射图。

^1HNMR(200MHz,D2O):δ7.35-7.46(d,2H),7.09-6.94(t,1H),6.92-6.80(t,2H),6.59-6.36(m,2H),6.14-6.00(d,1H),5.85-5.72(m,1H),5.16-5.07(s,1H),4.48-4.31(m,4H),4.13-3.84(m,5H),3.73-3.53(m,6H),3.53-3.39(m,5H),2.76-2.58(s,3H)2.39-2.21(d,1H),2.06-1.69(m,3H)

^13CNMR(50MHz,D2O):δ178.39(s,1C),167.03(s.1C),146.09(s,1C),145.11(s,1C),133.09(s,1C),131.57(s,1C),129.26(s,1C),128.04(s,1C),123.75(s,1C),123.40(s,1C),119.02(s,1C),118.74(s,1C)118.67(s,1C),112.05(s,1C),85.82(s,1C),73.93(s,1C),73.52(s,1C),72.46(s,1C),71.07(s,1C),70.81(s,1C),64.23(s,1C),62.54(s,1C),58.51(s,1C),55.52(s,1C),53.98(s,1C),46.50(s,1C),40.96(s,1C)40.82(s,1C),32.07(s,1C),26.83(s,1C)。

利用一般方法A、B和C，以相似的方法、0.5至10mmol的规模利用制备下列盐，并且得到42-91％的非最佳产率。对于这些以结晶状态获得的盐，给出其熔点。对于在水中显示出高于10％、或甚至高于20％的溶解度的盐进一步进行研究。

除了上述列出的内容以外，也可使用在书名为“Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Uses,Stahl,P.H.and Wermuth,C.G.,eds.,VHCA Verlag2002”中的表1中所记载的药学可接受的盐。

1.6.溶解度测试

在室温下，将10mg的相对应的盐和100微升的水进行超声处理5分钟。将所得到的溶液或悬浮液离心3分钟并且利用过滤嘴进行过滤。将10微升的滤液转移至容量瓶中，并且用水稀释至10.0ml以得到样品溶液。将20微升的该样品溶液注射到HPLC中，并且利用MerckChromolith RP18柱以及梯度为5％至60％的乙腈和水来定量美莫加因的量，两种溶剂中均含有0.1％的甲酸，注射体积为：20微升。

乙酸、马来酸、乳酸(乳酸盐)、柠檬酸、糖二酸(糖二酸盐)以及葡萄糖酸(葡萄糖酸盐)的美莫加因盐在水中均显示出了大于10％的溶解度。

美莫加因的乳酸盐、葡萄糖酸盐、马来酸盐或糖二酸盐显示出了大于10wt％/单位体积(w/v)的溶解度，有时在溶液中以20％的浓度形成亚稳态盐。葡萄糖酸盐显示出40wt％/单位体积(w/v)的溶解度，而糖二酸盐显示出70wt％/单位体积(w/v)的溶解度。

表3:额外的美莫加因盐

酸	m.p.(℃)
		柠檬酸	110-131(分解)
阿拉伯酸	213(分解)
		己二酸
DL-扁桃酸
		D-葡庚糖酸-1,4-内酯	147(分解)
甲酸	146-147
		反丁烯二酸
半乳糖酸	143-144
		D-(+)-半乳糖醛酸	148-151
葡萄糖醛酸	145-146
		羟基乙酸	97-103
氢溴酸	221-222
		羟基柠檬酸
盐酸
		羟基乙磺酸	191-195
马来酸
		L-(-)-苹果酸	107-108
丙二酸
		烟碱酸	117-118
磷酸
		琥珀酸
硫酸	172-173
		L-(+)-酒石酸	185-186
D-(-)-酒石酸	212-213
		内消旋酒石酸	107-109

尤其优选的是乙酸、马来酸、乳酸(乳酸盐)、柠檬酸、糖二酸(糖二酸盐)和葡萄糖酸(葡萄糖酸盐)的第四氮盐(还被称为季铵盐)。

这些酸与在中性pH时在水中具有高达70％溶解度的美莫加因和其它加兰他敏前体药物含氮碱形成盐。尽管在水溶液中高浓度葡萄糖酸盐是亚稳态，并且随后转化成更低溶解性的稳定盐形式，但是通过将水性混合物升温至>50℃直至沉淀物消失，能够恢复成完全溶解的均一溶液。假若采取降低或避免沉淀出晶种的措施，这些亚稳态均一溶液在数小时和数天内保持稳定。用于形成这种亚稳态(苛刻的)溶液的溶解过程的适当文件材料表明这些溶液是适用于患者和医务人员的合适的药品制剂。在给药前通过短暂加热(例如手动加热5分钟)来允许该亚稳态溶液的最优给药。

对于本文所述的前体药物的缓释水性制剂，我们将天然生物高分子壳聚糖的粉末溶解在水中，并与美莫加因碱或氢盐混合，从而得到鼻内递送为5％(w/v)或以上的制剂(lllium L等人.(2002).Intranasal delivery of morphine.J Pharmacol Exp Therap301:391-400)。lllium等人描述的施用方法也适用于使用本发明的化学物质。

包含壳聚糖的美莫加因盐的缓释制剂当以固体形式通过口腔舌下给药或颊内给药时，也被证明有效，并且显示出意想不到的快速初始吸收以及较长的释放时间。

与现有技术中所公开的效果相比以及与技术人员基于现有技术所能预料到的效果相比，本发明的优选的盐给出了优选的实施方式，其显示出预料不到的令人惊喜的有利效果。尤其优选的盐的溶解度出乎意料的好，使得在药物组合物能存在较高浓度的药物(即，在用于鼻内给药的尤其优选的实施方式中以溶液的形式存在，另外在颊内施用或舌下施用时也是同样)。鉴于上述所提及的对于适用于鼻内给药、舌下给药或颊内给药的化合物的要求，这是尤其重要的。由于鼻腔的大小有限，溶液中活性物质的所需浓度是较高的。这意味需要发现一种非常易溶从而能提供高浓度的盐。令人惊奇的是，这正是本文所提及的盐的情况，优选乙酸(乙酸盐)、乳酸(乳酸盐)、柠檬酸、糖二酸(糖二酸盐)和葡萄糖酸(葡萄糖酸盐)。

实施例2.乳剂和自微乳化药物递送(SMEDD)

乳剂和SMEDD是既定的脑递送系统的方法(Botner S,Sintov AC(2011)Intranasal delivery of two benzodiazepines,Midazolam and Diazepam,by amicroemulsion system.Pharmacol Pharmacie 2:180-188)。在本申请中，通过如下方式产生：将所研究的前体药物以氮碱或氢盐的形式与各种有机溶剂混合或在搅拌和/或超声下与合适的表面活性剂、油和助表面活性剂(均通过安全认证；GRAS)混合，直至得到澄清的溶液。具体地，避免在制剂中使用醇或或其它刺激性化学品，从而避免对鼻或颊内黏膜的任何刺激性。这种微乳剂的通常成分是聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、油酸甘油酯、PEG、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(Transcutol)和合适的油，如棕榈酸酯。我们得到了10％(w/w)级别或更高的药物溶解度，最大水溶解容量为约50％(水分含量越低，可实现的油浓度越高，以及含氮碱的溶解度越高)。在微乳剂中，前体药物含氮碱或盐的最高的溶解度为水中浓度约20％。

自微乳化药物递送(SMEDD)制剂的优选的实施方式，优选地对于美莫加因马来酸盐的实施方式，涉及如下内容：

所使用的材料：

美莫加因的马来酸盐(No.022563-A-1-1,GALANTOS Pharma GmbH，德国)

Capmul MCM(Lot:080726-7,Berentz-Abitec Corp.，美国)

(甘油辛酸酯/癸酸酯；Pharm.Eur.)

PEG 300/400(Lot:1349048-41108320,Fluka，奥地利维也纳)

(聚乙二醇；Pharm.Eur.)

丙二醇(Lot:S44324-108,SIGMA，奥地利维也纳)

(丙二醇；Pharm.Eur)

二乙二醇单乙基醚(Transcutol)(Lot:18703CE,SIGMA，奥地利维也纳)

(二乙二醇单乙基醚；Pharm.Eur.)

10％美莫加因马来酸盐的SMEDD制剂(1L)的制备：

第一步，将100g的美莫加因马来酸盐称重至适当的钢槽中。随后，逐一加入下列增溶剂和脂油：

170ml的Capmul MCM

500ml的PEG 300

220ml的丙二醇

110ml的二乙二醇单乙基醚

最后，用超声处理SMEDD制剂直到混合物变得澄清的溶液。

美莫加因碱和盐乳剂以及SMEDD制剂证实了施用时带来的粘膜表面的局部刺激性降低。此外，通过各种脂质和PEG成分有效地掩盖了前体药物的苦味，并且在粘膜表面无明显的镇痛作用。

实施例3.前体药物晶体的微粉化粉末制剂和纳米悬浮液

用于粘膜递送的其它合适的制剂是前体药物纳米晶体和吸附有前体药物的聚合物微粒。在这两种情况下，使用了更具亲脂性的前体药物碱。通过聚合物和前体药物的共沉淀，或通过在水中珍珠铣削和均一化，或制成作为脂质复合物的前体药物的纳米悬浮液，来获得该制剂。这种方法是本领域技术人员所知晓的，并且可应用于本发明的化学物质和给药方法。

与以水溶液形式施用相比，GLN 1062或其盐的微粉化粉末组合物能够更快地吸收并且降低化合物的苦味。

实施例4.美莫加因-制剂

美莫加因的溶解度

表4.制剂

本发明的舌下片剂和多层制剂显示出令人惊奇的良好的吸收性能，能够使得快速地摄入并且降低苦涩的味道，此外还能降低患者口中的镇痛效果。化学物质的快速吸收能够降低吞咽的风险；从而确保通过口腔粘膜时发生粘膜给药，避免了前体药物的不良降解。

实施例5.与载体物质和Eudragit(聚(甲基)丙烯酸)的相互作用

实验1：将在1ml HBSS-缓冲液中、pH 7.4的少量(0.1毫克)美莫加因马来酸盐与各种载体在37℃温育2.5小时。随后通过HPLC测量游离美莫加因(未结合到载体物质粒子)的量。施用通常量的载体物质，并将施用的量示于表5。

表5.

Nr.	物质	mg载体	未吸收的美莫加因
							(％对照)
对照	无	0	100
				1	乳糖	10	105
2	MCC	10	100
				3	HPMC	1	105
4	玉米淀粉	5	100
				5	Eudragit L100	2	21
6	Eudragit FS30D	1.8	7
				7	滑石粉	2	94
8	硬脂酸镁	0.1	101
				9	硬脂酸镁+Tw20	0.1+0.1％Tw20	103
10	微粉硅胶(SiO2)	1	89
				11	磷酸氢钙(CaHPO4)	10	101
12	Explotab	2	99
				13	柠檬酸三乙酯	0.2	101

结果：Eudragit L100和Eudragit FS30D吸附美莫加因。

实验2：将固定量的Eudragit(0.5毫克/毫升)与各种量的美莫加因马来酸盐在生理盐水溶液(HBSS)中温育2h。通过HPLC测量游离美莫加因(未结合到载体物质粒子)的量。并行地分析Eudragit量仅在盐溶液中的溶解度。

结果：L100在给定的浓度完全溶解，FS30D形成絮状溶液。在整个实验的浓度范围内，FS30D与美莫加因结合。由于0.25mg/ml的美莫加因与L100形成沉淀物，其通过加入6％的环糊精(HPCD)能够被再溶解。

实施例6.渗透行为、系统前代谢(pre-systemic metabolism)和稳定性的体外研究

利用3-4cm²新鲜离体猪鼻或颊粘膜的组织样品来测试前体药物制剂的渗透行为，其中该组织样品插入在尤斯室(Ussing-type chamber)中，显示出0.64cm²的渗透面积且两侧均为1ml的体积。组织的顶侧朝向供体房室。将1毫升预热(37℃)的渗透介质加入到供体和受体腔室。在整个实验中，将腔室内的温度保持在37℃。经过15分钟的预温育时间后，供体腔室中的渗透介质被待研究的前体药物制剂的1％的溶液所取代。在整个180分钟的时段中，每30分钟从受体房室中收回100μl的等份并用立即用100μl新鲜预热的渗透介质取代。通过HPLC测定所收集的等份中化合物的浓度。对于先前移除的样品进行校正。计算了表观渗透系数(Papp)。在180分钟之后，从供体腔室中收回对照样品，并对其进行分析以研究化合物在待研究制剂中的稳定性。

在上述渗透实验期间，在0分钟、60分钟、120分钟和180分钟的时间点从供体房室中收回10μL的等份。通过HPLC分析这些等份以确定随着时间的推移的系统前代谢的程度。

利用这些方法，对于前体药物盐的水溶液以及前体药物碱在有机溶剂、助溶剂和表面活性剂中的溶液，测定它们的溶解度、它们的渗透系数以及它们的系统前代谢和稳定性。进一步研究的制剂具有至少10％(m/v)的溶解度，Papp>1·10^-6cm/s的前体药物的渗透系数。在所测试的时段内，在两个猪粘膜制品中均没有发生前体药物的显著的系统前代谢。

实施例7.药代动力学

测试在鼻腔或口腔中粘膜给药后，在威斯塔鼠中前体药物和母体药物的药代动力学。这些数据证实了待研究的前体药物快速(在数分钟内)摄入至血和脑，前体药物在脑中的生物利用度与通过静脉注射所产生的生物利用度相似，且与以相关母体药物的片剂形式通过口服递送相比，具有高得多的BBRC。

因为在脑中从前体药物酶法产生母体药物之后，母体药物通过BBB进入循环而发生再分配事实上是非常快速的，因此药代动力学研究并不足以准确地确定母体药物在脑中的瞬时浓度。因此，我们利用药效学研究在合适的实验条件下确定母体药物的有效浓度，诸如在小鼠的T-迷宫认知模式研究中东莨菪碱所诱导的暂时性遗忘症的恢复。这些研究证实了通过鼻腔或口腔来粘膜递送前体药物制剂，能够实现母体药物的高出数倍(达20倍)的BBRC(以及在认知增强中相关的有效性)。

通过试验直接比较口服给药美莫加因和粘膜(鼻)给药美莫加因之间效力和降低的Gl副作用，也证实了与口服给药美莫加因相比，鼻内给药美莫加因显示出了意想不到的有益特性。

利用鼻内给药和舌下给药美莫加因马来酸盐来进行药代动力学研究。

鼻内报告：

这个实验计划描述了在鼻内施用在各种制剂中的美莫加因马来酸盐和加兰他敏氢溴酸盐后，前体加兰他敏也就是美莫加因马来酸盐和加兰他敏在雌性威斯塔鼠中的血和脑的药代动力学曲线。

a.在水中的5％加兰他敏，每鼻孔10μL，总量为20μL，含1mg 5％加兰他敏。

b.在水中10％NEP中的美莫加因盐，每鼻孔10μL，总量为20μL，含1mg。

c.在乳剂中的5％的美莫加因盐，每鼻孔10μL，总量为20μL，含1mg。

d.在乳剂中的20％的美莫加因盐，每鼻孔10μL，总量为20μL，含4mg。

e.静脉给药美莫加因盐，剂量率为5mg/kg(先实施作为对照)。

舌下报告：

这个实验计划描述了在舌下施用在各种制剂中的美莫加因马来酸盐和加兰他敏氢溴酸盐后，前体加兰他敏也就是美莫加因马来酸盐和加兰他敏在雌性威斯塔鼠中的血和脑的药代动力学曲线。

a.在水中的5％加兰他敏，在舌下施用20μL，含1mg。

b.在水中10％NEP中的5％的美莫加因盐，在舌下施用20μL，含1mg。

c.在乳剂中的5％的美莫加因盐，在舌下施用20μL，含1mg。

d.在乳剂中的20％的美莫加因盐，在舌下施用20μL，含4mg。

e.静脉给药剂量率为5mg/kg的美莫加因盐作为对照。

鼻内研究和舌下研究均表明在马来酸盐的情况中观察到了有益的药代动力学(PK)特性。当考虑到本文所述的其他实验，并根据鼻内粘膜或口腔粘膜的初步研究时，能够预期到本发明的其它优选的盐也能得到相似的结果，其表明本发明的所有优选的盐穿过粘膜细胞膜的良好摄入。PK数据显示出在延长的时段中在脑中检测到美莫加因，显示出高脑-血浓度比，表明了所施用的前体药物中只有极少部分进入血流并随后被分解。随着时间的推移美莫加因在脑中的水平会降低，而加兰他敏在脑中的水平增加，这表明前体药物在受试者的脑中裂解成其活性形式。图12的样品b示出了用于鼻内实验的一个实施例。

美莫加因盐的鼻内给药提供了将前体药物特异性引导至脑中的非常有效的方法，其在脑中进行处理从而释放出活性化合物加兰他敏。

美莫加因葡萄糖酸盐：

对美莫加因葡萄糖酸进行了进一步的测试。与加兰他敏相比，其具有高得多的BBRC(参见图6)。在以3mg/kg的剂量鼻内给药至瑞士白化小鼠之后，评估几种加兰他敏衍生物和其裂解产物加兰他敏的药代动力学和脑-血浓度比(BBRC)。从脑和血中提取后，采用LC/MS/MS测定药物浓度。为了进行比较，还测定了母体药物加兰他敏的BBRC。如图中所证实的，与加兰他敏相比，所研究的前体加兰他敏均显示较大的BBRC，Gln-1062具有尤其高的BBRC。

美莫加因葡萄糖酸盐是高水溶解性的并且对鼻子没有任何的灼烧感，或任何的味道或气味。可通过简单的喷雾泵的方法进行鼻内给药，但也可使用其它的方法。由于美莫加因是加兰他敏的非药学活性前体并且以葡萄糖酸盐的形式经鼻内给药，所以未观察到Gl副作用。

实施例8.与加兰他敏相比，美莫加因显示出改善的脑渗透性和低血水平

图13示出了该数据。小鼠被静脉(i.v.)注射3mg/kg的美莫加因或加兰他敏。数据清楚地证实了加兰他敏并没有良好地在脑中分布(BBRC～1：1)，而美莫加因具有高得多的BBRC(8：1)。

图14中示出了用于鼻内(i.n.)给药的额外的数据。利用在类似GLP条件下进行5mg/kg鼻内(i.n.)美莫加因给药来进行大鼠PK研究。数据证实了美莫加因具有高得多的BBRC(10：1)。

实施例9.与加兰他敏相比，鼻内美莫加因更具潜力

为了测试鼻内美莫加因在体内是否是比加兰他敏更有效的认知增强剂，采用以下认知范式。小鼠用东莨菪碱处理以诱发急性遗忘症，随后在不进行或进行加兰他敏口服给药或美莫加因鼻内给药的情况下，测试其在T-迷宫中的性能(图7)。明显地，美莫加因在恢复急性诱导遗忘症方面比加兰他敏更有效。在T-迷宫分析中，腹腔给药(i.p.)东莨菪碱以刺激小鼠，从而诱导定向障碍/遗忘症(设置为0％功能恢复)。加兰他敏(腹腔i.p.)或(鼻内i.n.)的共施用以剂量依赖的方式恢复了小鼠在T-迷宫中的定向。

实施例10.美莫加因的首过效应

在威斯塔鼠中通过静脉和门静脉以3mg/kg的剂量给药后，评估Gln-1062的首过效应(图8)。无论通过静脉(i.v.)或鼻内(i.n.)给药，都观察到Gln1062的首过效应，即血浓度水平迅速降低。与此相反，通过酶裂解而由Gln-1062释放的加兰他敏的浓度水平并未同样地迅速降低。此外，与门静脉给药相比，在静脉(i.v.)给药后，在脑和血中观察到Gln-1062更高的最大浓度。从这些数据可估计首过效应为35％至45％之间。

当Gln-1062以相同剂量鼻内给药时，在脑中观察到与静脉(i.v.)给药后相似的高的最大浓度水平，这表明经鼻内给药后向脑中的摄入与静脉(i.v.)给药后的有效性相当，并且首过效应仅带来极小损伤。

实施例11.美莫加因的鼻内给药导致释放到血浆中的加兰他敏的量少

该研究用狗进行。鼻内给药单次剂量的4mg/kg的美莫加因。并且在给药后测定美莫加因和释放的加兰他敏的血浆水平，作为时间的函数。由于美莫加因优先分配至脑中，因此前体药物仅有一小部分出现在血液中。由于加兰他敏迅速代谢和排泄，所以由美莫加因释放的加兰他敏的水平要低得多(图9)。考虑到在鼻内(i.n.)给药后，在血中存在的系统性加兰他敏的量少，因此副作用的可能性大大降低。

来自狗的实验数据证实：

-美莫加因的脑：血比(在给药后120分钟)＝9

-加兰他敏的脑：血比(在给药后120分钟)＝1-1.5

-血中的美莫加因t1/2＝90min(有意识的动物)

-加兰他敏t1/2＝6h(有意识的动物)

-加兰他敏的较低血水平表明较少的副作用

-美莫加因的较高脑浓度表明美莫加因主要在脑中释放出加兰他敏。

实施例12.与加兰他敏相比，美莫加因产生较少的胃肠道副作用

这些研究用雪貂进行，分别用20mg/kg的加兰他敏(最大耐受剂量)或用20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg的加兰他敏向雪貂进行腹腔(i.p.)给药。对于20mg/kg的美莫加因，未观察到不良效应。根据不良效应的剂量依赖性，观察到在该动物模型中，与加兰他敏相比，美莫加因具有至少低4倍的毒性(图10)。

同样，在大鼠中进行的欧文检验(Irwin assay)和呼吸毒性研究中，以及在狗中进行的心血管毒性研究中，观察到比加兰他敏小得多的不良效应。

实施例13.与加兰他敏相比，美莫加因至少安全10倍

该项研究用狗进行，通过静脉团注来给药这两种药物。由于前体药物的酶裂解而导致加兰他敏的稳定态血浆水平要低得多，从而美莫加因具有较低的毒性(图11)。

加兰他敏前体药物及其制剂通过鼻腔和口腔的粘膜递送的医学益处：

关键的益处如下：

1.在目标器官中较高的生物利用度和较高的有效性

2.较低水平的外周副作用

3.能够根据医学需要调节药代动力学(持续释放)

4.给药不受GI不良效应的限制

5.医学益处更快且更强的开始体现

6.不需要剂量的递增剂量(up-titration of dose)(增强了依从性)

7.立即给药至有效剂量

8.改进的患者依从性

在认知障碍的动物模型中，利用合适的认知范式，通过药效学研究证实了在脑中较高的生物利用度和作为认知增强剂的较高的有效性。与口服给药相同剂量的美莫加因和加兰他敏相比，鼻内递送美莫加因大大降低了胃肠道不良效应的影响，例如恶心和呕吐。对于鼻内递送前体加兰他敏也就是美莫加因，甚至是以非常高剂量鼻内递送美莫加因，Gl相关的副作用也几乎消失，这是亲脂性前药的较好脑渗透和避免在药物递送期间进入胃肠道的综合结果。

总之，美莫加因和加兰他敏的口服给药由于美莫加因在给药后的快速裂解(成为加兰他敏)而产生相当的BBB渗透性。当以相同浓度口服给药美莫加因盐时，并没有表现出明显增强的效应。

静脉给药(i.v)美莫加因证实了，由于美莫加因的疏水性质，美莫加因具有与加兰他敏相比大大改进的BBB-渗透性。与口服递送加兰他敏相比，加兰他敏的静脉(i.v.)给药仅提供了非常小(如果有的话)的优势，这是由于活性化合物本身与美莫加因相比是相对稳定的且并不易被酯酶裂解。

对于美莫加因、尤其是美莫加因的盐，粘膜给药(鼻内；i.n.)展现出意想不到的增强的效果。美莫加因的盐的鼻内(i.n.)给药进一步显示出改进的BBB渗透性。

通过鼻内(i.n.)给药加兰他敏并不能增强加兰他敏的脑渗透性，这是由于分子的亲水性抑制了有效渗透，而与给药途径无关。加兰他敏的鼻内(i.n.)给药通过避免通过消化道的给药而可避免加兰他敏的一些常见的副作用(Leonard等人(2007))。然而，由于BBRC仍然较差，所以作为分子认知增强剂的效果并没有被增强。

Claims (22)

1.GLN-1062的葡萄糖酸盐、糖二酸盐或乳酸盐在制备治疗哺乳动物的与认知障碍相关的脑疾病的药物中的应用，所述药物通过粘膜给药，其中，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药，

2.根据权利要求1所述的应用，其中，粘膜给药避免和/或降低由内源性酯酶造成的所述物质的酯基在给药后裂解。

3.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述盐包括根据GLN1062的化合物的化学计量的盐和/或非化学计量的盐和/或水合物，其中，所述盐被描述为：

化合物GLN 1062·nHX·mH₂O，

其中，n、m＝0至5，并且n和m可以相同或不同，并且HX＝葡萄糖酸、糖二酸或乳酸。

4.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN 1062的盐具有在水中至少10wt％/体积(w/v)的溶解度。

5.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN 1062的盐以1mg至100mg的剂量每日1～3次地给药。

6.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN 1062的盐以2mg至40mg的剂量每日2次地给药。

7.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，GLN 1062的盐作为2至40wt％/体积(w/v)的溶液，在单次鼻内喷雾事件中以20至100微升的量每日1至3次经鼻内给药。

8.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述鼻内给药通过用合适的计量剂量装置将治疗有效量的GLN 1062的盐进行给药来完成，所述合适的计量剂量装置如雾化器、喷雾器、喷雾泵、滴管、挤压筒、挤压瓶、移液管、安瓿、鼻腔插管、计量剂量装置、喷鼻吸入器、鼻腔持续正空气压力装置和/或呼吸驱动的双向输送装置。

9.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述舌下给药通过如下完成：将GLN1062的盐的一滴或多滴溶液、或一定量的冷冻干燥粉末形式或乳剂形式的颗粒放置到舌下，和/或将预定体积的包含GLN 1062的盐的液体组合物喷雾到舌下，从而在舌下将治疗有效量的GLN 1062的盐进行给药。

10.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述颊内给药通过如下完成：将治疗有效量的GLN 1062的盐以冷冻干燥粉末或乳剂的形式，或口腔崩解片或口腔分散片(ODT)的形式给药至口中位于脸颊和牙龈之间的颊前庭。

11.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，待治疗的所述脑疾病选自：阿兹海默氏症和/或帕金森氏病，痴呆，精神分裂症，癫痫症，中风，脊髓灰质炎，神经炎，肌病，以及低氧、缺氧、窒息、心搏停止后在脑中的氧和营养缺乏，慢性疲劳综合症，中毒，麻醉，脊髓病症，中枢炎性病症，术后谵妄和/或亚综合症术后谵妄，神经疼痛，酒精和药物滥用，酒精成瘾和尼古丁成瘾，和/或放射疗法效应。

12.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，给药后，GLN 1062在患者体内的分布呈现为脑:血液比大于5。

13.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物为水溶液形式的药物组合物，所述水溶液形式的药物组合物包含2至40wt％/体积(w/v)的待给药的GLN 1062盐。

14.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物为水溶液形式的药物组合物，所述水溶液形式的药物组合物包含5至15wt％/体积(w/v)的待给药的GLN 1062盐。

15.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是包含N-乙基吡咯烷酮的药物组合物。

16.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是自微乳化药物递送(SMEDD)系统形式的药物组合物。

17.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是包含辛酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚的药物组合物。

18.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是包含壳聚糖的缓释制剂形式的药物组合物。

19.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是待给药的GLN 1062盐的微粉化粉末制剂形式的药物组合物。

20.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是包含乳糖一水合物、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或硬脂酸镁以及可选的调味剂的、舌下片剂形式的药物组合物。

21.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是包含甘露糖醇、淀粉羟乙酸钠、交联甲羧纤维素、抗坏血酸和/或硬脂酸镁以及可选的调味剂的、舌下片剂形式的药物组合物。

22.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述药物是具有耐消化酸的包衣的多层片剂形式的药物组合物。