TW202386B - - Google Patents

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經濟部中央標準局工消费合作社印製 •作 4 : 第81 105256 號專利申請案 202386 守芦説明書修疋其 民國81年12月 -——~----；__；-—- : .：| ； 五、發明説明（1) $充 ……二 ： 本發明是有闋苯並眯唑塚一 2 —合氣基一 1 一甲酸衍 生物及其生理上可接受之酸加成鹽及其溶劑化物，於治療 有機精神失調症之新穎S學用法，及含彼之藥學组成物。 在無法治療的認識力失調症方面，以阿滋海黙氏型老 年癡呆、與年齡有關之記億力損傷及多梗塞型癡呆，是呈 現最大挑戰之臨床症狀。目前使用各種藥理策略來治療人 類的這些認識力失諝症。其預見了 nootropics、血管擴張 劑、代謝加強劑及精神治療藥之用法。這些作用中無一者 可明白地改善已癡呆病人之認識力（Medicinal Research Reviews，Vol. 8，No. 3，353_391，1988)。已知可加 強動物認識力之化合物，可用來治療療呆症。類乙醛膽驗 能藥物、鈣拮抗劑、神經肽類及磔脂據報告有助於動物之 記億力。 歐洲專利案第309423號，掲示新一類的苯並眯 唑一 2 —合氣基一 1 一甲酸衍生物，可充作5羥色胺（ 5 — HT)受體之拮抗劑。依據5 — HT於週邊神經糸（ PNS)及中植神經条（CNS)中扮演的主要角色，上 述化合物所申請之專利範圍是可治療由於投予抗癌胞毒劑 及照射，如X射線照射，所誘生之噁心及嘔吐。胞毒劑之 非限制性實例包括：順氯氨鉑（cisplatin)、多如冰辛 (doxorubicin)、環礎醒胺（cyclophosphamide)。上 一苯並咪唑衍生物也申請專利可治療胃腸蓮動失諝、如延 缓的胃出空、消化不良、脹氣、食道迴流、消化性潰瘍、 便秘及可刺激之腸症候群。歐洲專利案第309423也 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿） -----------------{------裝------.玎 *呈 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -3 - 202386 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 ) 描述可使用苯並咪唑一 2 -合氧基- 1 一甲酸衍生物治療 焦慮、精神病、偏頭痛、群族性頭痛及三叉神經痛。 目前驚奇地發現，且也是本發明的目的，即上示歐洲 專利案中所述之化合物，即通式I化合物

0 = C

I (I) R· 其中R代表氫原子，C;-6烷基、C2-6烯基、或C 炔基，Y是氧或NH, A是選自下列之基圍

-ch3

ch3 (d) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中η是Ο、 1、 2或3;及其生理上可接受的酸加成鹽 及其溶劑化物，可有益地用於治療精神失調症、如健忘症 候群、原發性退化麇呆症（AD)、良性老邁的遣忘症、 多發梗塞癡呆、柯沙科夫氏症候群、老人抑鬱及注意力缺 乏失調症。 通式I化合物於治療有機精神疾病之有效性，可由大 鼠被動避免試驗中拮抗由東莨菪鹼誘生之損害能力上予以 證明。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) -4 - A 6 B6 202386 五、發明説明（3 ) 因此，本發明提出於患有有機精神失調症、如癡呆症 及健忘症候群之人類個體中治療之方法，此方法包括對値 體投予有效劑量的式（I)化合物及其生理上可接受之酸 加成鹽及溶劑化物。 於藥學用途下，此式（I)化合物可呈此型式或生理 上可接受之酸加成鹽型式使用。所謂''酸加成鹽"包括以 無機或有機酸形成的鹽。用於鹽化作用的生理上可接受之 酸包括如：馬來酸、檸檬酸、酒石酸、延胡索酸、甲烷磺 酸、氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸 、苯甲酸、抗壞血酸、較好是氫氯酸。 通式（I)化合物及其生理上可接受之酸加成鹽，也 可以生理上可接受之溶劑化物，如水合物型式應用。 要了解，通式（I)化合物在吖二環烷基部份，可為 内向或外向取代。 依據本發明的較佳化合物如下： N -(内向一8 —甲基一8 —吖二環〔3. 2. 1〕辛一 3 —基）一 2, 3 —二氫—2 —合氣基一 1 Η —苯並味哩 一 1—羧醯胺（化合物1) Ν -(内向一8 —甲基一 8 —吖二環〔3. 2. 1〕辛一 3—基）一2，3 —二氫—3 —乙基一 2 —合氣基一1 Η 一苯並眯唑一 1 一羧醯胺（化合物5) Ν-(内向一8 —甲基一 8 —吖二環〔3. 2. 1〕辛一 3-基）一2，3 — 二氫一 3 — (1—甲基）乙基一2 — 合氣基一 1 Η —苯並眯唑一 1 一羧醛胺（化合物6) 本紙張尺度遑用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 81. 5. 20.000(H) -5 " 2〇238b A6 B6 五、發明説明（4) 结揮畢 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 使用重1 7 5 — 2 0 0公克之雄的Sprague Dawley大 鼠。動物保持於經諝節環境中（20 土 It：, 50 — 55 %濕度及12小時白天一黑夜循環，於早上7:00點燈 ),並以標準小丸餐維持。 用於被動避免試驗之裝置包括一櫥暗室（30X30 Χ30公分）並加上栅極地板，以及一個空間（3 0 X 30X30公分）其上面以20瓦日光燈照明，此二室以 切斷器型門（10X8公分）分開。利用隔離的判激器將 受頻的電擊傳送至柵極地板。 將老鼠分成數組，各組10隻。 a) 訓練：將各大鼠輕輕地置於光亮室中，10秒後打開 門。一旦大鼠移至暗室則立刻關上門，並施加1. 6毫安 足擊（foot-shock)電流1秒。大鼠立邸移出裝置並回至 原檻。 b) 滯留：在觀察到對所給處理不自覺之後24小時，則 進行滞留試驗。再度將各大鼠置於光亮室中，並記錄跨步 潛伏期（step-through latency)。 經濟部中央樣準局與工消費合作社印繫 當老鼠進入暗室或在1 8 0秒内無法如此做時停止試驗。 使用〇· 7 5毫克/公斤東茛菪鹸（scopolamine) 誘生傷害，以檢査受試化合物之抗健忘作用。針對此目的 ，化合物於東莨菪驗之前數分鐘採i. P.投藥，邸於訓 練前約45分投予。 利用MannWhitney-U試驗方法統計評估實驗數據，比 衣纸張尺茂適用中國國家標举（CNS)甲4現格（210 X 297公楚） -6 - 處理 202386 五、發明説明（5 ) 較所有的處理，包括對照组，及採用東茛菪驗组。 结果 未電極的大鼠通常可在數秒内無遲疑下進入暗室，不 論在訓練期中（19 士 4. 3秒）及滞留試驗中（12 土 3. 3秒）。相反的，對照組的大鼠、在接受電擊時，顯 示對再進入暗室的潛伏期延長，且其大部份（約8 0%) 停留在亮室。 於訓練前30分給東莨菪驗，其以劑量一依賴方式顯 著地減短滯留試驗中之跨步潛伏期。由東莨菪鹼所造成的 健忘作用可為受試化合物抑制。無一受試藥物於訓練期中 改變潛伏期。結果不於表1中。 表1 夸試化合物於大鼠中由東莨菪鹸破鹿中^作用 潛伏期（秒） -----------------{------装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準肩S工消費合作社印製 對照組 東茛菪驗 化合物1 化合物1 化合物5 化合物6 〇·〇1毫克/公斤 〇·〇3毫克/公斤 〇·〇3毫克/公斤 〇·〇3毫克/公斤 數值為1〇隻動物之平均值土S· 167土 8.8〃 66土 18.7 136 土 16.0〃 109土 17.0* 113 土 17.0” 140 土 16〃 E . Μ 〇 -7 - 本纸張又度迺用中阀囷家桴準（cns) ψ 4現格（210 X297公荦） A6 B6 202386 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 受試化合物於東茛菪鹼前15分，i. p.給予，東 莨菪鐮之投予劑量為0. 75毫克/公斤，i. p.於訓 練期前3 0分鐘時給予。 w Ρ<0· 05及Μρ<0· 01，傺與東茛蓉驗組比較 (M a η n W h i t n e y - U 試驗）。 依據本發明再一特色，提出依據本發明之藥學組成物 ，其中充作活性成份的是有效剤置之式（I)化合物，或 其生理上可接受之酸加成鹽或其溶劑化物，加上一種以上 的藥學載體、稀釋劑或賦形劑。 組成物可依習知方法諝和，供口服、經腸、經直腸、 或穿皮投藥，或呈適合吸入或吹入（不論於口或#)之型 式。 經濟部中央標準居S工消费合作社印製 於口服時，藥學组成物可呈錠劑（包括持缠釋出錠） 或膠囊劑型式，以藥學上可接受之賦形劑以習知方式製備 、如玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乳糖、徹晶體鐵維素、 硬脂酸鎂、滑石、馬鈴薯澱粉、硫酸十二酯鈉。供口服之 液體製劑可呈如溶液劑、糖漿劑或懸液劑型式，其可以習 知方式以藥學上可接受之添加物製備，如山梨醇糖漿，纖 維素衍生物、卵磷脂、杏仁油、對位羥基苯甲酸甲酯、及 若必要時之缓衝鹽、芳香劑、著色劑及甜味劑。 式（I)化合物可調和成腸外投藥型，採注射，如快 速濃注或連缠輸注。供注射之組成物可製成單位劑型，如 於安瓿或於多劑量容器内。組成物可呈懸液劑、溶液劑或 於油或水性溶媒中之乳劑。此外，活性成份可呈粉末型式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -8 ~ Λ 6 Β6 202386 五、發明説明（7 ) 供與適當溶媒重組之用，如於使用前以無菌無熱原的水重 組。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 為經直腸投藥方便，藥學組成物可呈含有合宜栓劑基 劑之拴劑型式，如可可油脂或其他甘油酯。 除了上述組成物，式（I)化合物也可諝和成儲存組 成物。此長效組成物可利用植入（如皮下、穿皮或肌内） 或肌内注射地投藥。因此，這些製劑可以適當的聚合或疏 水物質或離子交換樹脂予以調和。 通式I化合物可依歐洲專利案第3 0 9 4 2 3號所述 之方法而製備，且示出以下之實例用以說明但不予以限制 奮例1 N—(内向一8-甲基一 8 —吖二環「3. 2. 11辛一 3-基）一2. 3_二氣一 2-合氫某—1H —苯妝眯_ 一 1 一羧醯胺 (化合物1 ) 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 將2，3 —二氫一 2 —合氧基一 1 Η —苯並咪唑一1 一羰基氯（1. 5克）溶於四氫呋喃（40毫升），且此 中於室溫下逐滴加入於四氫呋喃15毫升）中之内向一8 一甲基一8 —吖二環〔3. 2. 1〕辛一 3 —胺溶液。當 加完後，可分出固體且反應混合物攪拌30分，濃縮至乾 並加入稀H C Θ。水相以乙酸乙酯洗滌，以飽和的碩酸鈉 鹼化並再次萃取。後一有機相濃縮至乾可生成〇. 7克粗 製産物。自乙腈中結晶可得◦. 17克純産物，Μ. ρ. 81. 5. 20.000(B) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -9 - 202386 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 B 6 五、發明説明（8 ) 2〇 5 - 2 〇7 〇 分析 實 測 值 % C 62.83 W [6 .75 Ν 18.01 C / 6 Η 2, )Ν 4〇2 估 計值 % C 63.98 Η 16 .71 Ν 18.65 將此 :鹼 溶於 绝 得 乙 醇 中， 且加氣 化 氫 氣體 可得鹽酸鹽 ，Μ .Ρ • 2 9 2 〇 分析 實測 值％ C 56 .94 Η 6.02 Ν 16 .54 C i 6 Η 2( )Ν 4〇2 * Η C 9. 估計值％ C 57 • 05 Η 5.98 Ν 16 • 63 類似 地可 製 備： N - (内 向 -9 _ 甲 華 _ 9 - 吖二環 Γ 3 .2 . 1 ]壬— 3 - 華） 2 , 3 一 氧 -2 一合氣 華 1 Η 一笨並咪睥 -1 -羧 醯 胺 (化 合物 2 ) 鹽酸 鹽， Μ • Ρ • 2 6 9 -2 7 0 °C 分析 實測 值％ C 58 .40 Η 6.62 Ν 15 • 91 C i 7 Η 22 Ν 4〇2 * Η C 又 估計值％ C 58 • 19 Η 6.61 Ν 15 .97 N - (1 吖二 環 Γ 2 2 . 2 1辛 3 -華 )-2.3 —一 氣一 2 氧 華 — 1 Η - 笨並眯 呻 —— 1 - (合物3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 線. 本紙張尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 10 - 202366 A 6 B6 五、發明説明（9 ) Μ. P. 196-198^： 分析 實測值％ C 62.34 Η 6.32 Ν 19.34 C uH :aN 4〇 2 估計值 ％ C 62.92 Η 6.34 Ν 19.57 及二一1-吖二環「3. 2. 11千一^_：^、_ 2—1 2~二·氣.—2 —合氣基一 1 Η —宋並味_一 1 —雜酷 ϋ. (化合物4· Μ. ρ. 245-248 分析 實測值％ C 64.18 Η 6.80 Ν 18.58 C "Η 2〇Ν 4〇 2 估計值 ％ C 63-98 Η 6.71 Ν 18.65 奮例2 Ν —.(内JgL- 8 —田甚一 8 — 吖二環 f3. 2. 11 辛一 3 —基）一3 —二氤—3 —乙基一 2 —合氣某一 1 Η —_蓋立咪呻—1 —羧醅胺_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 (化合物F) Ν—(内向一 8-甲基一8 —吖二環〔3. 2. 1〕 辛—3 —基）一2, 3 —二氫—2-氧基一 1Η -苯並味 唑一 1—羧醯胺鹽酸鹽（8. 0克）懸浮於無水四氫呋喃 (120毫升）中，且分次加入呈80%於礦油分散液之 2 42克氫化鈉。所生成之反應混合物於室溫下攪拌3 小時，再以15分鐘内加入乙基碘（3. 7克）。懸液於 室溫下再攪拌3小時。繼绩加稀鹽酸，且终混合物倒入碎 本紙張尺度通用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公藿) 81 5 ?0 000(H) -11 - ' A 6 B6 202386 五、發明説明（ίο) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰上。水相以乙酸乙酯洗滌，再以碩酸鈉處理直到p Η 1〇。粗原料化合物以乙酸乙酯萃取，以水洗再濃縮至乾 。原料呈鹽酸鹽型式自熱丙酮中結晶，可得純的Ν-内向 —8 —甲基一 8 — 吖二環〔3. 2. 1〕辛一 3 —基）一 2，3 —二氫一 3 —乙基一2 —合氧基一 1 Η —苯並味挫 一 1 一羧醯胺。産率4. 5克（52%), M. p. 242-244¾ 分析 實測值％ C 58.35 Η 7.06 Ν 15.01

ChN 4〇 2. H C 义估計值％. C 59.25 Η 6.91 Ν 15.36 奮例3 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 重覆實例2之步驟，利用Ν—内向8—甲基一8—吖 二環〔3. 2. 1〕辛-3 - 基）一 2, 3 — 二氫一 2 -合氧基一 1 Η —苯並味哩一 1—矮醯胺（化合物1)為起 始化合物，且選擇烷基鹵為親電子試劑，以生成以下化合 物： Ν —(内向一 8 —甲某一8 -吖二環「3. ? 辛一 3 —基）—2 . 3 - 二氣 ~~3-（1—甲甚）乙某— 合氬基一 1Η —笨並咪睥—1_羧醯胺.镟峡彌 (化合物6 )

Μ. ρ. 117-120 °C 分析 實測值％ C 58.97 Η 7.34 本紙張尺度遑用中困家«準(CNS)甲4規格(210X297公;f) -12 - 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 202386 五、發明説明（11) N 14.23 C』s Η 2 6 N 4 Ο 2 . H C 又估計值 ％ C 60.23 Η 7.18 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) Ν 14.79 Ν —(内向一 8 —甲基一8 —吖二環Γ3. 2. 11辛一 3 —基）一2，3 —二氣~~3 —丙基一 2 —合氣基一1Η —荣並眯吨一 1 一羧醯胺鹽酸鹽 (化合物7 )

Μ . ρ . 1 1 6 - 1 1 9 1C 分析 實測值 ％ C 59.54 Η 7.23 Ν 14.44 C 26N 2. H C 古計值％ C 60.23 Η 7.18 Ν 14.79 Ν —(内向一8 —甲基一8 —吖二環「3. 2. 1]辛 3-基）_2，3—二氣一 3 — 「（2 —甲基）丙基1 wmm. mmm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 —合氢基一 1 η —苯並咪唑一1 (化合物8 )

Μ. P. 169-170 °C 分析 C 2〇H 4〇 2. H C ί 實測值％ C 60.93 Η 7.37 Ν 14.36 估計值 ％ C 61.14 Η 7.44 Ν 14.26 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公*) -13 - 202386 66 ΛΒ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) N —(内向一8 —甲基一8 —吖二環「3. 2. 辛一 3 —基）—2，3 —二氣—3 —己基—2 —合氣基—1H 一苯並眯睥—1 一羧醯胺鹽酸鹽 (化合物9 ) Μ. P. 214-215^ 分析 賁測值％ C 62.53 Η 7.87 Ν 13.22 C 2 2 Η 3 2 Ν 4 〇 2 . H C i?估計值 ％ C 62.77 Η 7.90 Ν 13.31 Ν -(内向一8 —甲基_8—吖二環「3. 2. 辛一 3 —基）一2, 3 —二氣—3 - (2 —丙一 1 一某）—2 _合氣基一1 Η —苯並眯唑—1 一羧醯胺鹽酸鹽 (化合物1 0 ) Μ. Ρ. 256-257 °C 分析 實測值％ C 60.86 Η 6.36 Ν 14.97 C iSH 22N 4〇 2. H C iH古計值％ C 60.88 Η 6.18 Ν 14.95 Ν —(内向一8-甲基一8—吖二環「3. 2. 1Ί辛一 3 —基）—2，3 —二氣一 3 — (3 —甲基—2 — 丁丈希 ~~ 1 一基）一2 —合氣基-1Η—苯並眯睥一1—羧醯胺鹽 酴鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 本紙張尺度逍用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 14 - 202386 66 ΑΒ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（13) (化合物1 1 ) M. p. 196-1981C 分析 實測值％ C 61.53 Η 7.32 Ν 13.81 C 2 2 H 2 s Ν 4 Ο 2 . H C 5 估計值 ％ C 62.29 Η 7.22 Ν 13.84 Ν ~ (内向一 8 —甲基 ~~8—DY 二環「3. 2. 1]辛 ~~ 3 —基）一2, 3 —二氣一3 —甲基一2 —合氬基一1Η 一栄舱眯盹_ 1 一羧醯胺鹽g每鹽 (化合物1 2 ) Μ . ρ . 2 7 0 1C 分析 實測值％ C 58. 14 Η 6.49 Ν 16.01 CwH22N4〇2. HCJ?估計值％ C 58-19 Η 6.61 Ν 15.97 奮例4 重覆實例2之步驟1利用Ν—内向一9一甲基一9一 吖二環〔3. 3. 1〕壬一3 —基）一2, 3 —二氫一2 一合氧基—1 Η —苯並咪唑—1_羧醯胺（化合物2)為 起始物且選擇烷基鹵為親電子試劑以生成以下化合物： Ν -(内向一9-甲基一 9 —吖二環「3. 3. 1〕壬一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210><297公龙) 81. 5. 20.000(H) -15 - Λ 6 Β6 五、發明説明（14) 3 - 基 ) — 2 • 3 — 二 氡 — 3 — 甲 華 —2 一 氧 華- -1 Η -苯 ψ 哮 呻 — 1 — 羧 醯 肢 (化 合 物 1 3 ) Μ . Ρ * 1 7 5 — 1 7 6 t： 分析 實 測 值 % C 65 .39 Η 7 .32 Ν 16 .92 C i S Η 2 4 Ν 4 0 2 估計值％ C 65 .83 Η 7 .36 Ν 17 .06 N - ( 内 向 9 甲 荸 9 吖 一 琿 「3 , .3 1 Ί 千一 3 - 華 ) 2 t 3 — 氣 3 華 -2 —八 氧' 荸- -1 Η -苯 暉 呻 1 羧 醯 胺 髒 酹 臣J (化 物 1 4 ) Μ . Ρ • 2 5 9 — 2 6 〇 °C 分析 實 測 值 % C 60 . .26 Η 7 . 20 Ν 14. 78 C 1 9 Η 2 6 Ν 4 0 2 Η C 估 計 值: % C 60. 23 Η 7 . 18 202386 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 訂. 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν 14.79 窨例5 2. 3 —二氣一合氬甚一1Η —笨並眯唑一 1 一羧酸（内 向一 8 —甲基一8 —吖二環ί3. 2. 11辛一3 —基） ΘΙ_ (化合物1 5 ) Ν — (2 —胺基苯基）（内向一8 —甲基一吖二環〔 3.2. 1〕辛一3 —基）胺基甲酸酯（4. 14克）與 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) -16 - 刪 _-^- 五、發明説明（15) 三乙胺（2. 5毫升）於無水二氯甲烷（65毫升）之溶 液，缓慢地逐滴加入氛甲酸三氣甲酯（1 . 9 9毫升）於 相同溶劑（2 ◦毫升），在5t!攪拌下之溶液中。當完全 加完（60分），溫度升至25C,同時繼缠再攪拌60 分。之後加酸性水，且有機相丢棄；水相使呈鹼性且以二 氣甲烷萃取。於蒸發除去溶劑後可得粗製産物，並自乙腈 中結晶，得2 . 2克。

Μ. p. 191-192 °C 分析 實測值％ C 63.40 Η 6.42 Ν 13.76 C ηΝ 3〇 3 估計值 ％ C 63.77 Η 6.36 Ν 13.95 也可製備鹽酸鹽。 Μ. ρ. 260〇 - 261°C (CH3CN) 類似製成的有： 2. 3 —二氣—2 —合氩基-1Η —茉並眯唑一1—羧醅 (1 _吖二置「2. 2. 2]辛—3 —基）酯.鹽酿鹽 U卜.会物1 6 ) 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 實測值％ C 55.17 Η 5.62 Μ . ρ . 2 6 0 r 分析 Ν 12.75 C !5H 2zN 3〇 3. H C iM古計值％ C 55.64 Η 5.60 Ν 12.98 3_二氣一2—合氣基一1Η_苯並眯唑一 1—筠酴 81. 5 . 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 本紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公*) -17 -

66 AB 202386 五、發明説明（16) (内向.~~9 一甲基—9 — 口丫二環「3. 3. 1 1 千—3 — 基）酷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (化合物1 7 ) 將鹼溶於絶對乙醇中，並加鹽酸氣體可得鹽酸鹽。 M. p. 252-254t： 分析 實測值％ C 57.56 Η 6.32 N 11.91 Ci7H2iN3〇3 .H C i?估計值％ C 58.04 Η 6.30 N 11.94 官例 重覆實例2步驟，並以2，3 -二氫一2 -合氧基一 1 Η —苯並咪唑一 1 一羧酸（内向一 8 —甲基_8 —吖二 環〔3. 2. 1〕辛一 3 -基）酯（化合物15)為起始 物，且選擇烷基鹵為親電子試劑，可得以下化合物： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3 ~~ Γ 1 —(甲某）—丙基]~~2，3 —二氣—2 —合氣 基一 1Η-茱並眯睞_1一筠酸（内向一8 —甲基一 8 — 二環「3. 2. 1]辛一 3 —基）酯铺酸鹽 (化合物1只） Μ. ρ. 1〜901C (冷凍乾燥） 分析 實測值％ C 60.03 Η 7.03 Ν 10.41 C2〇H27N3〇3. HCi?估計值％ C 60.98 Η 7.16 81. 5 . 20.000(H) 本紙張尺度逍用中S國家樣準(CNS)甲4規格(210x2974*) -18 202386 A 6 B6 五、發明説明（17) N 10.67 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3 — Γ1—(甲基）乙基1 —2. 3 —二氣一2 —合氩基 —1H-笨並眯睞一1—羧酸（內向一8 —甲基一8 —吖 二璟「3. 2. 1Ί辛—3_甚）酷鹽醅鹽 (化合物1 9 )

Μ. P. 178-180 °C 分析 實測值％ C 59.30 Η 6.95 Ν 10.94 C 25N 3〇 H C 义估計值％ C 60.07 Η 6.90 Ν 11.06 3 —甲基一2, 3 —二氣一2 —合氛基一1 Η —苯並眯唑 一1一羧酸（内向一8 —甲基一8 —卩丫二瑗Γ3. 2. 1 ]辛一 3 —基）酯鹽酸鹽 (化合物2 0 )

Μ . ρ .〉2 5 ◦ 1C 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 分析 實測值％ C 57.91 Η 6.34 Ν 11.91 C 3〇 H C 古計值％ C 58.04 Η 6.30 Ν 11.94 3 —乙基一 2, 3_二氣—2 —合氩基一1 Η —笨並眯唑 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度边用中困Η家«华（CNS)甲4規格(210x297公釐） -19 20238b 五、發明説明（18) 一 1 d率酸（内向一 8-甲基一 8 —吖二環「3. 2. 1 Ί 3 —某）酯鹽酸鹽 (化立独· 2」）

Μ . Ρ * 2 5 0 C 分析 實測值％ C 58.25 Η 6.53 Ν 11.14 C i β Η 2 3 Ν 3 Ο 3 . H C 估計值 ％ C 59.09 Η 6.61 Ν 11.48 w m 7, 重覆實例2之步驟，利用2， 3—二氫一2—合氧基 一 1H —苯並眯唑一 1_羧酸（内向一9 一甲基一9 一吖 二璟〔3. 3. 1〕壬一 3 —基）酯（化合物17)為起 始化合物，並選擇烷基鹵為親電子試劑，以生成以下化合 物： 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 3 —甲基一 2，3—二氫一 2 —合氧基一 1 Η —苯並眯睡 —1-羧酸（内向一9 一甲基一9-吖二環〔3. 3. 1 〕壬一 3 —基）酯（化合物17)為起始化合物並選擇烷 基鹵為親電子試劑，以生成下列化合物： 3 —甲基一 2 , 3 —二氣一2 —合氩基一1 Η —苯並11米_ 一 1 一羧酸（内向一9 —田甚一9一吖二環Γ3. 3. 1 ]千一 3 —基）酯鹽酴镟 81. 5 . 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁} 本紙張尺度通用中國困家«準（CN5) T4規格(2〗0χ297公龙) -20 - 66 ΛΒ 202386 五、發明説明（19) (化合物2 2 )

Μ. P. 229-230 °C 分析 實測值％ C 58.33 Η 6.68 Ν 11.03 HCiM古計值％ C 59.09 Η 6.61 Ν 11.49 3_乙基一2. 3 —二氣_2 —合氣基一1 Η —苯並咪唑 一 1—羧酸（内向一9 —甲基一9 一吖二環「3. 3. 1 Ί千_3_基）酯鹽酸鹽 (化合物2 3 )

Μ. Ρ. 239-240 °C 分析 實測值％ C 59.99 Η 6.97 Ν 11.04 C』9 Η 25 Ν 3 〇 3 . H C iM古計值 ％ C 60.07 Η 6 · 90 Ν 11.06 3 —丁基一2. 3 —二氣一 2 —合氣基_1 Η —宋並眯唑 —1—錢酸（内向~~9 —甲基—9 —卩丫二環 Γ 3 . 3. 1 Ί千_3 —某）酯鹽酸鹽 (化合物2 4 )

Μ. ρ. 166— 168 °C 分析 實測值％ C 61.26 Η 7.52 Ν 9-93 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線< 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 81. 5. 20,000 ⑻ -21 - 202386 五、發明説明（20) C η H 2SN 3〇 3 . H C JM古計值 ％ C 61.83 Η 7.41 Ν 10.30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下實例說明，將通式I活性成份纳入習知之藥學組 成物中，以依據本發明使用，並不欲因此限制本發明。 奮例8 錠劑（直接壓錠） 一活性成份之式I 0.50毫克 —乳糖噴灑乾燥 67.25毫克 一微晶體纖維素 21.80毫克 —硬脂酸鎂β P 0.45臺克 壓製重量 90.00毫克 製備方法：活性成份過6 0號篩，與乳糖、微晶髏纖雒素 及硬脂酸鎂拌合。生成的混合物壓成各重90毫克的錠劑 。各錠含0 . 5 0克活性成份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 奮例9 膠囊劑 0.50毫克 98.50毫克 1 · 00 豪克 100.00毫克 一式I之活性成份 —乳糖 一硬脂酸鎂Β Ρ 充填重量 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國國家《毕(CNS)甲4規格(210X297公«：) -22 - 202366 Λ 6 Β6 五、發明説明（21) 製備方法：活性成份過篩，且與賦形劑拌合。混合物充填 至硬明膠膠囊中，利用適合的機器完成。 啻例1 Π 糖漿劑 —式I活性成份 0.50毫克 —羥丙基甲基纖維素USP 22.50毫克 -缓衝溶液 一香料 一色素 如所需地 -保藏劑 -甜味劑 一純水ΒΡ 至 5.0 毫克 製備方法：羥丙基甲基纖維素分散於熱水中，冷卻，再與 含活性成份及調和物其他組份之水溶液混合。生成的溶液 調至其體積並混合。糖漿劑以過濾澄明化。 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 窨例1 1 安瓿劑 _式1活性成份 0·05毫克 0.5毫克 一氯化納Β Ρ 依所需 依所需 一注射用水ΒΡ 1.0毫升 1.0毫升 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁) 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） -23 202386 a6 ______B_6_ 五、發明説明（22) 可加氣化鈉以調整溶液之等張性，且調整P Η值則以 酸或鹼，以達最大穩定性及/或有肋活性成份溶液。此夕卜 ，也可使用適當的缓衝鹽。 製法：溶液製成，澄明化再充瑱至適當大小之安瓿中，並 融合玻璃以密封。注射液於高壓鍋中加熱，利用可接受之 循環之一滅菌。此外，溶液也可採過濾滅菌，再充填至無 菌條件下之無菌安瓿中。溶液可於氮或其他適合氣體之惰 性大氣下包裝。 窨例1 2 栓劑 一式I活性成份 〇·50毫克 —witepsol H35 至 1.0 克 製法：活性成份於熔融witepsoi中之懸浮液製備好，再充 填至栓劑模型中，利用適當的機器完成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 線- 經濟部中央標準局黃工消費合作社印製 81. 5. 20.000(B) 本紙張尺度遑用中《 Η家榣準(CNS)甲4規格(210x297公*) -24 -

Claims (1)

1. 202386 修土 ! 本年丹曰I 補羌 8i· k Μ Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 附件一A: 第81105256號專利申請案 告本 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 1 . 一種治療健忘症之藥學組成物，其中充作活性成 份的是有效劑量之式（I)化合物 0 - C — Y — A N ⑴ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 其中R代表氫原子，烷基、烯基或C2-«炔 基，Y是氣或NH, A是選自下列之基圍

   (b)

   ch3 (ά) β濟部中央標準渴典工消费合作杜印製 其中η是Ο、 1、 2或3;及其生理上可接受的酸加成鹽 或其溶劑化物，加上藥學上可接受之載體或賦形劑。 2.—種治療與年齡有關的記億力損傷之藥學組成物 ，其中含有充作活性成份的有效劑置之式（I)化合物 表纸張尺縻適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿） 81.9.10,000 202386 六、申請專利範困 Α7 Β7 C7 D7 0 - C ⑴ R· 其中R代表氣原子，Ci-β院基、Cj?-e嫌基或Ca-tf块 基，Y是氧或NH, A是選自下列之基園：

   ^3

   (b)

   ch3 (ci) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝· 其中n是0、 1、 2或3;或其生理上可接受之酸加成鹽 或溶劑化物，加上藥學上可接受之載體或賦形劑。 3.根據申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其 中式（I)化合物選自由下列化合物所組成之集團： Ν— （内向一8—甲基一8—吖二環〔3· 2.1〕辛一 3—基）一2, 3—二氫一2—合氧基一1Η—苯並眯唑 一1一羧醯胺， Ν — （内向一 8 —甲基一8 —吖二環〔3. 2. 1〕辛一 3 —基）一2，3 —二氫一3 —乙基一2 —合氧基一 1 Η 一苯並咪唑一1一羧醯胺， Ν — （内向 一 8 — 甲基一8 _ --•環〔3 · 2 . 1〕辛 ~* 3 —基）一 2, 3 —二氫一3 — （1 一甲基）乙基一 2 一 合氧基一 1 Η —苯並眯唑一 1 一羧醛胺。 訂· 鳗濟部中央棣準局典工消费合作社印製 木紙？S:又度適用申菌因家標準（CNTS)肀4規袼（210 X 297公定） -2 - 81.9.10,000 202386 • U, 3 0 附件二A :第81105256號專利申請案中文補充藥理試驗 民國8 1年1 2月呈 年老大鼠之Morris水迷宮工作 (MORRIS WATER MAZE TASK IN AGED RATS) • λ 物質與方法 使用2 O隻老的雄性Wistar大鼠（年紀2 1個月， Nossan s.r.l., Correzzana (Mi), Italy)。將動物關在 經調節環境中（2 1 土 5 0 — 5 5%相對溼度，12 t 小時白天一黑夜循環，於早上7 : OO點燈），且每龍兩 隻。大鼠可任意攝食與飲水。 ’ 水迷官係由一PVC圓形水槽所組成，這個水槽為145cm ( 内直徑）X4 5 cm (高度），並裝水至4 0 cm高處， 且溶入牛奶使呈不透明，最後並保持於2 7 士 1 t。於此 水槽中之一固定位置，低於水面1公分處置放—個透明平 台（1 1 X 1 1 cm)。於此空間中供給迷宮外之線索以 協肋大鼠找尋平台。 將大鼠分為兩群。第一群（動物數目η = 1 〇)在開始 測驗前兩個禮拜起，每天i · Ρ .注射兩次（早上：9:00 與下午2:00)化合物1，劑量為0.0 lmg/kg。第二群 (η = 1 Ο)則僅注射載劑。在第3個禮拜的前五天中進 行行為測試；在早上1 〇 : ◦ 〇與早上1 2 : 〇 〇間觀査 ，在早晨之注射後4 5分鐘開始。 _____ (21鲁Χ3Θ7公釐> g〇2386 1 在開始實驗前兩天，將大鼠置於無平台之池中，以進行 一分鐘之習性試驗。在化合物1那一群中有一隻大鼠因顯 出蓮動共濟官能損傷，故將其排除實驗之外。 每個試驗中，係將動物置於池中，在四等分之一區域中 5 ，且令其靠近並面對牆壁。令大鼠自由游泳直到其發現逃 生平与。若大鼠無法在6 0秒内找到平台，則由觀察者將 牠放到平台上。各個試驗之間隔為3 0秒，而在此期間内 ，大鼠仍停留於平台上。毎隻大鼠進行4次試驗共5値建 缠天。記錄到達平台所花費的時間，表為各隻大鼠於各區 1()域中之四次試驗的平均。 將實驗數據經變數分析(between-wi thin subjects) 統計評佔後，再經Tukey’s test。 結果 經載劑處理之群的老鼠在這幾天中並沒有增進其於迷宮 w中找尋平台的能力（見表2)。的確，沒有縮短逃離潛伏 期顯示不良之參考記億功能。相反地，經化合物1 ( 0.01 m g / k g)處理之大鼠的逃離潛伏期顯著地較對照組為短 Ο 202386 101520 -*>□卟 s i _S1SJ^ ί . p . is* AVOVA betweenlsithin subjects: 今卟§ 1 vs雜i® : P < ◦.〇01 S1 10 47.4±2.2 50.0±3.4 49.0±5.3 45.4±3.7 45.2=t3.7 泠卟§1 9 46.1±4.0 38.7±4.1 35.5±P0 32.5±4.6 29.s;±:3.s 0.Olmg/kg 動物數 潛伏期（S〕 第1天 第2天 丨 平均土 S E Μ 第3天 第4天 第5天 frr^i 1 I岳推沖园§关矂砷ψδ翎辏择Ψ+成；i f 4 (211X297公釐）