JPH05194216A - ベンゾイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体含有精神障害治療剤 - Google Patents

ベンゾイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体含有精神障害治療剤

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JPH05194216A
JPH05194216A JP4175281A JP17528192A JPH05194216A JP H05194216 A JPH05194216 A JP H05194216A JP 4175281 A JP4175281 A JP 4175281A JP 17528192 A JP17528192 A JP 17528192A JP H05194216 A JPH05194216 A JP H05194216A
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oxo
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methyl
dihydro
carboxylic acid
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JP4175281A
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Marco Turconi
テュルコーニ マルコ
Franco Borsini
ボルシーニ フランコ
Alessandro Brambilla
ブランビラ アレッサンドロ
Pierino Schiantarelli
シアンタレリ ピエリーノ
Herbert Ladinsky
ラディンスキ ヘルベルト
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Boehringer Ingelheim Italia SpA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia SpA
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Publication date
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

(57)【要約】 【構成】 N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.
2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1- カルボキシアミド、N-( エンド-8
- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル)-2,
3-ジヒドロ-3- エチル-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1- カルボキシアミド、N-( エンド-8- メチル-8- ア
ザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3-
(1-メチル) エチル-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-
1- カルボキシアミドなどのベンゾイミダゾリン-2- オ
キソ-1- カルボン酸誘導体、その生理学的に許容され得
る酸付加塩又はそれらの溶媒和化合物を含有することを
特徴とする精神障害の治療用薬剤。 【効果】 本組成物は精神障害、例えば健忘症候群、一
次性デジェネレーション痴呆(AD)、良性の老化健忘症、
多発性梗塞による痴呆、コルサコフ症候群、老人性鬱
病、注意力欠乏障害の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、人体の精神障害の治療
におけるベンゾイミダゾリン-2- オキソ-1-カルボン酸
誘導体及び生理学的に許容され得る酸付加塩及びそれら
の溶媒和化合物の新規な医学的使用、及びそれらを含む
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】認識障害(congitive disorder) の治療不
可能な型の中で、アルツハイマー型老年痴呆、加齢に伴
う記憶力低下(age-associated memory impairment)及び
多発性硬塞による痴呆(multi-infarct dementia)は臨床
的な症候群であり、それらは大きな課題を提供してい
る。様々な薬理学的計画は人におけるこれらの認識障害
を治療するために広く用いられる。それらには、脳機能
改善剤(nootropic) 、血管拡張薬、代謝賦活薬及び精神
興奮薬の使用が予知される。これらの薬剤のどれ一つと
して、上記の患者の認識を確実に改善していない。(Med
icinal ResearchReviews 、第８巻、第３号、353 〜391
ページ、1988年) 。動物に対する認識賦活性を有して
いると知られている化合物は、痴呆状態の治療に使用で
きるかもしれない。コリン作動薬、カルシウム拮抗剤、
神経ペプチド及びリン脂質は動物の記憶力を促進するこ
とが報告されている。ヨーロッパ特許出願第309423号
は、セロトニン（5-HT）レセプター拮抗剤として有用な
ベンゾイミダゾリン-2- オキソ-1- カルボン酸誘導体の
新しい部類を記載している。抹消神経系(PNS) 及び中枢
神経系(CNS) の両方において5-HTが担う主な役割による
と、上述の化合物は細胞毒性を有する抗癌剤(anticance
r cytotoxic drug) の投与及びＸ線放射のような放射に
より引き起こされる悪心及び嘔吐の治療用にクレームさ
れている。細胞毒性を有する薬剤の例として、シスプラ
チン、ドキソルビシン、シクロフォスファミドがあげら
れるが、これに限定されない。上述のベンゾイミダゾリ
ン誘導体は消化管運動障害、例えば胃内容物の排出遅延
(delayed gastric emptying)、ジスペプシー、鼓腸、逆
流性食道炎(oesophageal reflux)、胃・十二指腸潰瘍、
便秘及び過敏性大腸症候群(irritable bowelsyndrome)
の治療用にもクレームされている。ヨーロッパ特許出願
第309423号は、不安、精神病、片頭痛、群発頭痛及び三
叉神経痛の治療におけるベンゾイミダゾリン-2- オキソ
-1- カルボン酸誘導体の有用性も記載している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は認識障害の治
療に有効な医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上述したヨーロッパ特許
出願に記載された化合物、即ち一般式Ｉの化合物
【０００５】
【化３】 〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数２〜６のアルケニル又は炭素数２〜６のアルキニル、
Ｙは酸素又はＮＨ、Ａは以下から選ばれる基
【０００６】
【化４】 （式中、ｎは０、１、２又は３）〕及び生理学的に許容
され得る酸付加塩及びそれらの溶媒和化合物が、精神障
害、例えば健忘症候群、一次性デジェネレーション痴呆
(primary degeneration dementia)(AD) 、良性の老化に
伴う健忘症(benign senescent forgetfulness)、多発性
梗塞による痴呆(multi infarct dementia)、コルサコフ
症候群、老人性鬱病、注意力欠乏障害(attentional def
icit disorders) の治療に有益であることが驚くことに
見出された。
【０００７】精神障害の治療における一般式Ｉの化合物
の有効性は、ラットのパッシブ回避試験(passive avoid
ance test)において悪化を引き起こすスコポラミンに拮
抗可能なことで立証することができる。従って、本発明
は精神障害、例えば痴呆及び健忘症候群を病んでいるヒ
ト被験者用の治療法を提供する。それは、一般式Ｉの化
合物、生理学的に許容され得る酸付加塩又はそれらの溶
媒和化合物の有効量を被験者に投与することを含む。医
薬用には、一般式Ｉの化合物は、それ自体として又は生
理学的に許容され得る酸付加塩の形状で使用される。
“酸付加塩”という語は、無機酸又は有機酸の塩を含ん
でいる。塩化のために使用される生理学的に許容される
酸は、例としてマレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル
酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、イドロイオ
ディックアシド(idroiodic acid)、硝酸、硫酸、リン
酸、酢酸、安息香酸、アスコルビン酸があげられ、好ま
しいのは塩酸である。一般式Ｉの化合物及びそれらの生
理学的に許容され得る酸付加塩は、生理学的に許容され
得る溶媒和化合物、例えば水和物としても使用できる。
一般式Ｉの化合物はアザビシクロアルキル部分について
置換したエンド又はエキソかもしれないと理解されるで
あろう。本発明による好ましい化合物は：N-( エンド-8
- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル)-2,
3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カル
ボン酸アミド（化合物１）、N-( エンド-8- メチル-8-
アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3
- エチル-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボ
ン酸アミド（化合物５）、N-( エンド-8- メチル-8- ア
ザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3-
(1-メチル) エチル-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-
1- カルボン酸アミド（化合物６）である。
【０００８】薬理実験 体重175 〜200gのスプレーク・ドーリー系雄性ラットを
使用した。調整した環境（20±1 ℃、湿度50〜55％及び
午前7.00に照明する12時間の明暗サイクル) 中に動物を
置き、標準的なペレット飼料で飼育した。パッシブ回避
試験用に使用した装置は、格子の床の暗い部屋 (30×30
×30cm)及び２０Ｗの昼光電球で上から照射した部屋 (3
0×30×30cm) から構成され、２つの部屋はギロチン型
の扉 (10×8cm)で仕切られている。無秩序な電気ショッ
クを、隔離した刺激器具によって格子の床に伝えた。ラ
ットを１０匹のグループに分けた。 ａ）訓練：それぞれのラットを明るい部屋に静かに置
き、１０秒後にドアを開けた。ラットが暗い部屋に移動
し、ドアを閉めたとたんに1.6mA の足元へのショックを
１秒間与えた。ラットをすぐに装置から移動させ、もと
の檻に戻した。 ｂ）記憶力：記憶力試験を、与えた処置を知らない観測
者により２４時間後に行った。それぞれのラットを明る
い部屋に再び置き、明るい部屋にいる滞留時間(step th
rough latency)を記録した。ラットが暗い部屋に入った
時又は180 秒より短い時間にそうしなかった時に試験を
止めた。 0.75mg/kg のスコポラミンにより引き起こされる悪化
は、試験化合物の抗健忘効果を試験するために用いた。
この目的のために、化合物をスコポラミン投与の15分
前、即ち訓練の45分前に腹腔内注射により投与した。実
験に基づいたデータを、コントロール群を含むすべての
処置とスコポラミン群を比較して、マンホウィトニー−
Ｕ試験（Mann Whitney-U test)を用いて統計学的に検討
した。
【０００９】結果 ショックを与えなかったラットは２、３秒以内に暗い部
屋への入口を見い出し、訓練(19 ±4.3 秒) 及び記憶力
試験(12 ±3.3 秒) のどちらでも躊躇なくそこに入っ
た。一方、電気ショックを与えたコントロール群のラッ
トは、暗い部屋に再び入るために長い滞留時間を示し、
それらのほとんど（約８０％）は明るい部屋に残ってい
た。訓練の３０分前にスコポラミンを与えると、投与に
依存して記憶力試験における明るい部屋にいる滞留時間
を有意に減少した。スコポラミンにより引き起こされる
健忘効果は、試験化合物により抑制された。訓練期間の
間に試験薬のどれも待ち時間を減少させなかった。結果
を表１に示した。
【００１０】
【表１】 表−１ラットにおけるパッシブ回避反応のスコポラミン誘導性悪化に対する試験化合物 の効果 処置 待ち時間（秒） コントロール 167 ± 8.8 ** スコポラミン 66 ±18.7 化合物１ 0.01mg/kg 136 ±16.0 ** 〃 〃 0.03 〃 109 ±17.0 * 化合物５ 0.03mg/kg 113 ±17.0 ** 化合物６ 0.03mg/kg 140 ±16 ** 値は１０匹の平均±S.E.M で表した。試験化合物をスコ
ポラミン投与の15分前に腹腔内注射により与え、スコポ
ラミンを訓練の３０分前に腹腔内注射により0.75mg/kg
の投与量で与えた。スコポラミン群を対照とした時、*
はｐ＜0.05 及び ** はｐ＜0.01を意味する（マンホウ
ィットニー−Ｕ試験）。
【００１１】本発明のさらなる特徴によると、一つ又は
それ以上の医薬用担体、希釈剤又は賦形剤と共に、有効
成分として一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容され得
る酸付加塩又はそれらの溶媒和化合物の有効量を包含さ
せた本発明による使用に提供される医薬組成物があげら
れる。経口、非経口、直腸又は経皮(transdermal) 投与
用に慣用の方法で、又は吸入又は吹入（口又は鼻からの
どちらか）による投与に適した形状で配合してもよい。
経口投与用には、医薬上許容されうる賦形剤、例えばト
ウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、乳糖、ミ
クロ結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、バレイショデンプン、ラウリル硫酸ナトリウムを用
いた慣用の方法により、医薬組成物を例えば錠剤（徐放
性の錠剤を含む）又はカプセルに製造できる。経口投与
用の液剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形状に
してもよく、それは医薬上許容され得る添加剤、例えば
ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、レシチン、
アーモンドオイル、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、及び
所望により緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤及び甘味剤を用
いた慣用の方法により製造してもよい。
【００１２】一般式Ｉの化合物は注射、例えば濃縮塊の
注射又は連続注入による非経口投与用に形成されてもよ
い。注射用組成物は単位投与剤形(unit dosage form)、
例えばアンプル又はマルチドーズコンテナー(multi-dos
e container)に入れてもよい。組成物は油性又は水性賦
形剤の懸濁液、溶液又は乳濁液の形状にしてもよい。あ
るいは、有効成分を好適な賦形剤、例えば無菌パイロジ
ェン水（sterile pyrogen water)と共に使用前に構成さ
れる粉末状にしてもよい。直腸内投与用には、医薬組成
物は例えばカカオ脂又は他のグリセリドのような慣用の
坐剤用基剤を含む坐剤の形状にできる。上記の組成物の
他に、一般式Ｉの化合物をデポ剤として形成できる。そ
のような持続性組成物は、注入（例えば皮下、経皮又は
筋肉内）により、又は筋肉内注射により投与できる。こ
のようにして、例えばこれらの製剤は好適な重合性又は
疏水性物質又はイオン交換樹脂を用いて形成できる。組
成物は投与量単位に都合よく形成される。各投与量単位
を有効成分の一回量を供給するように構成する。各投与
量単位は0.005 mg〜30mg、好ましくは0.05mg〜10mgの有
効成分を都合よく含有できる。
【００１３】
【実施例】一般式Ｉの化合物はヨーロッパ特許出願第30
9423号及び以下の実施例に記載した方法により製造する
ことができるが、それらの製造を制限的に説明するもの
ではない。実施例１ N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾ
ール-1- カルボン酸アミド （化合物１） 2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カ
ルボニルクロライド(1.5g)をテトラヒドロフラン(40 m
l) に溶解し、テトラヒドロフラン(5ml) に溶解したエ
ンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクタン-3-
アミンの溶液を前述の溶液に、室温下で滴下した。その
添加が終わったとき、分離した固体及び反応混合物を３
０分間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、希ＨＣｌに吸収さ
せた。水相を酢酸エチルで洗い、飽和炭酸ナトリウム溶
液で塩基性にし、再び抽出した。後者の有機相を乾燥す
るまで濃縮し、0.7gの粗生成物を得た。
【００１４】アセトニトリルからの結晶化により、0.17
g の純生成物を得た。融点：205 〜207 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 62.83 Ｈ 6.75 Ｎ 18.01 C16H20N4O2 計算値 ％ Ｃ 63.98 Ｈ 6.71 Ｎ 18.65 塩酸塩は無水エタノールに塩基を溶解させ、塩化水素ガ
スを加えることにより得られた。融点：292 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 56.94 Ｈ 6.02 Ｎ 16.54 C16H20N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 57.05 Ｈ 5.98 Ｎ 16.63 以下の化合物も同様にして製造した：N-( エンド-9- メ
チル-9- アザビシクロ[3.3.1] ノン-3- イル)-2,3-ジヒ
ドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボン酸
アミド （化合物２） 塩酸塩。融点：269 〜270 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 58.40 Ｈ 6.62 Ｎ 15.91 C17H22N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 58.19 Ｈ 6.61 Ｎ 15.97
【００１５】N-(1- アザビシクロ[2.2.2] オクト-3- イ
ル)-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1
- カルボン酸アミド （化合物３） 融点：196 〜198 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 62.34 Ｈ 6.32 Ｎ 19.34 C15H18N4O2 計算値 ％ Ｃ 62.92 Ｈ 6.34 Ｎ 19.57 N-( エンド-1- アザビシクロ[3.3.1] ノン-4- イル)-2,
3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カル
ボン酸アミド （化合物４） 融点：245 〜248 分析 実測値 ％ Ｃ 64.18 Ｈ 6.80 Ｎ 18.58 C16H20N4O2 計算値 ％ Ｃ 63.98 Ｈ 6.71 Ｎ 18.65
【００１６】実施例２ N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3- エチル-2- オキソ-1H-ベン
ゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド （化合物５） N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾ
ール-1- カルボン酸アミド塩酸塩(8.0g)を脱水したジメ
チルホルムアミド(120ml) に懸濁させ、鉱油に80％で分
散した状態の1.42ｇの水酸化ナトリウムを少しづつ加え
た。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後
ヨウ化エチル(3.7ｇ) を１５分間で加えた。懸濁液を室
温でさらに３時間攪拌した。希塩酸を注意深く加え、最
終混合物を粉砕した氷に注いだ。水相を酢酸エチルで洗
い、その後pH１０になるまで炭酸ナトリウムで処理し
た。粗化合物を酢酸エチルに抽出し、水で洗い、乾燥す
るまで濃縮した。熱アセトンから粗化合物を結晶化する
ことにより純N-エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.
2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3- エチル-2- オ
キソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボン酸アミドの塩
酸塩を得た。収率：4.5 ｇ(52 ％) 、融点：242 〜244
℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 58.35 Ｈ 7.06 Ｎ 15.01 C18H24N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 59.25 Ｈ 6.91 Ｎ 15.36
【００１７】実施例３ 出発化合物としてN-エンド-8- メチル-8- アザビシクロ
[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-
ベンゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド（化合物１）
及び求電子試薬として選択したハロゲン化アルキルを使
用して、実施例２に記載した方法を繰り返し、以下の化
合物を得た：N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3-(1-メチル) エチル-2- オキ
ソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド塩酸塩 （化合物６） 融点：117 〜120 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 58.97 Ｈ 7.34 Ｎ 14.23 C19H26N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.23 Ｈ 7.18 Ｎ 14.79 N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3- プロピル-2- オキソ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド塩酸塩 （化合物７） 融点：116 〜119 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 59.54 Ｈ 7.23 Ｎ 14.44 C19H26N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.23 Ｈ 7.18 Ｎ 14.79
【００１８】N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ
[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3-[(2- メチ
ル) プロピル]-2-オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カ
ルボン酸アミド塩酸塩 （化合物８） 融点：169 〜170 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 60.93 Ｈ 7.37 Ｎ 14.36 C20H28N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 61.14 Ｈ 7.44 Ｎ 14.26 N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3- ヘキシル-2- オキソ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド塩酸塩 （化合物９） 融点：214 〜215 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 62.53 Ｈ 7.87 Ｎ 13.22 C22H32N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 62.77 Ｈ 7.90 Ｎ 13.31
【００１９】N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ
[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3-(2-プロピン
-1- イル)-2-オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボ
ン酸アミド塩酸塩 （化合物１０） 融点：256 〜257 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 60.86 Ｈ 6.36 Ｎ 14.97 C19H22N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.88 Ｈ 6.18 Ｎ 14.95 N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3-(3-メチル-2- ブテン-1- イ
ル)-2-オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボン酸ア
ミド塩酸塩 （化合物１１） 融点：196 〜198 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 61.53 Ｈ 7.32 Ｎ 13.81 C21H28N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 62.29 Ｈ 7.22 Ｎ 13.84 N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト
-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3- メチル-2- オキソ-1H-ベン
ゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド塩酸塩 （化合物１２） 融点：270 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 58.14 Ｈ 6.49 Ｎ 16.01 C17H22N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 58.19 Ｈ 6.61 Ｎ 15.97
【００２０】実施例４ 出発物質としてN-エンド-9- メチル-9- アザビシクロ
[3.3.1] ノン-3- イル)-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1- カルボン酸アミド（化合物２）及
び求電子試薬として選択したハロゲン化アルキルを使用
して実施例２に記載した方法を繰り返し、以下の化合物
を得た：N-( エンド-9- メチル-9- アザビシクロ[3.3.1] ノン-3
- イル)-2,3-ジヒドロ-3- メチル-2- オキソ-1H-ベンゾ
イミダゾール-1- カルボン酸アミド （化合物１３） 融点：175 〜176 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 65.39 Ｈ 7.32 Ｎ 16.92 C18H24N4O2 計算値 ％ Ｃ 65.83 Ｈ 7.36 Ｎ 17.06 N-( エンド-9- メチル-9- アザビシクロ[3.3.1] ノン-3
- イル)-2,3-ジヒドロ-3- エチル-2- オキソ-1H-ベンゾ
イミダゾール-1- カルボン酸アミド塩酸塩 （化合物１４） 融点：259 〜260 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 60.26 Ｈ 7.20 Ｎ 14.78 C19H26N4O2.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.23 Ｈ 7.18 Ｎ 14.79
【００２１】実施例５ 2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カ
ルボン酸( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1]
オクト-3- イル) エステル （化合物１５） 脱水した塩化メチレン(65ml)にN-(2- アミノフェニル)
(エンド-8- メチル-8-アザビシクロ[3.2.1] オクト-3-
イル) カルバミド酸エステル(4.14g) 及びトリエチルア
ミン(2.5ml) を入れた溶液を、同じ溶媒(20ml)にクロル
蟻酸トリクロロメチルを入れた溶液(1.99ml)に５℃で、
攪拌しながら、ゆっくりと滴下した。添加が終わった時
(60 分) 、温度を25℃にし、さらに60分間攪拌し続け
た。その後、酸性の水を加え、有機相を廃棄した。水相
を塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。溶媒の蒸発
後、粗生成物を得て、それをアセトニトリルから結晶化
し、2.2gを得た。 融点：191 〜192 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 63.40 Ｈ 6.42 Ｎ 13.76 C16H19N3O3 計算値 ％ Ｃ 63.77 Ｈ 6.36 Ｎ 13.95 塩酸塩も製造した。 融点：260 〜261 ℃(CH3CN) 。
【００２２】以下の化合物を同様にして製造した：2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カ
ルボン酸(1- アザビシクロ[2.2.2] オクト-3- イル) エ
ステル塩酸塩 （化合物１６） 融点：260 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 55.17 Ｈ 5.62 Ｎ 12.75 C15H17N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 55.64 Ｈ 5.60 Ｎ 12.98 2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カ
ルボン酸( エンド-9- メチル-9- アザビシクロ[3.3.1]
ノン-3- イル) エステル （化合物１７） 無水エタノール中に塩基を溶解し、塩化水素ガスを加え
ることにより塩酸塩を得た。 融点：252 〜254 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 57.56 Ｈ 6.32 Ｎ 11.91 C17H21N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 58.04 Ｈ 6.30 Ｎ 11.94
【００２３】実施例６ 出発化合物として2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイ
ミダゾール-1- カルボン酸( エンド-8- メチル-8- アザ
ビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル) エステル（化合物１
５）及び求電子試薬として選択したハロゲン化アルキル
を使用して実施例２に記載した方法を繰り返し、以下の
化合物を得た：3-[1-(メチル) プロピル]-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-
ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸( エンド-8- メチル-
8- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル) エステル塩
酸塩 （化合物１８） 融点：90℃（凍結乾燥させた） 分析 実測値 ％ Ｃ 60.03 Ｈ 7.03 Ｎ 10.41 C20H27N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.98 Ｈ 7.16 Ｎ 10.67 3-[1-(メチル) エチル]-2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1- カルボン酸( エンド-8- メチル-8
- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル) エステル塩酸
塩 （化合物１９） 融点：178 〜180 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 59.30 Ｈ 6.95 Ｎ 10.94 C19H25N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.07 Ｈ 6.90 Ｎ 11.06
【００２４】3-メチル-2,3- ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1- カルボン酸( エンド-8- メチル-8
- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル) エステル塩酸
塩 （化合物２０） 融点＞250 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 57.91 Ｈ 6.34 Ｎ 11.91 C17H21N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 58.04 Ｈ 6.30 Ｎ 11.94 3-エチル-2,3- ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾ
ール-1- カルボン酸( エンド-8- メチル-8- アザビシク
ロ[3.2.1] オクト-3- イル) エステル塩酸塩 （化合物２１） 融点：250 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 58.25 Ｈ 6.53 Ｎ 11.14 C18H23N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 59.09 Ｈ 6.61 Ｎ 11.48
【００２５】実施例７ 出発化合物として2,3-ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイ
ミダゾール-1- カルボン酸( エンド-9- メチル-9- アザ
ビシクロ[3.3.1] ノン-3- イル) エステル（化合物１
７）及び求電子試薬として選択されたハロゲン化アルキ
ルを使用して実施例２に記載した方法を繰り返し、以下
の化合物を得た：3-メチル-2,3- ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾ
ール-1- カルボン酸( エンド-9- メチル-9- アザビシク
ロ[3.3.1] ノン-3- イル) エステル塩酸塩 （化合物２２） 融点：229 〜230 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 58.33 Ｈ 6.68 Ｎ 11.03 C18H23N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 59.09 Ｈ 6.61 Ｎ 11.49 3-エチル-2,3- ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾ
ール-1- カルボン酸-(エンド-9- メチル-9- アザビシク
ロ[3.3.1] ノン-3- イル) エステル塩酸塩 （化合物２３） 融点：239 〜240 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 59.99 Ｈ 6.97 Ｎ 11.04 C19H25N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 60.07 Ｈ 6.90 Ｎ 11.06 3-ブチル-2,3- ジヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾ
ール-1- カルボン酸( エンド-9- メチル-9- アザビシク
ロ[3.3.1] ノン-3- イル) エステル塩酸塩 （化合物２４） 融点：166 〜168 ℃ 分析 実測値 ％ Ｃ 61.26 Ｈ 7.52 Ｎ 9.93 C21H29N3O3.HCl 計算値 ％ Ｃ 61.83 Ｈ 7.41 Ｎ 10.30
【００２６】以下の実施例は、本発明による使用に適し
た慣用の医薬組成物への一般式Ｉの有効成分の配合を記
載したものであり、本発明を制限すべきものではない。実施例８ 錠剤（直接打錠法） 一般式Ｉの有効成分 0.50 ｍｇ 噴霧乾燥乳糖 67.25 〃 ミクロ結晶セルロース 21.80 〃 ステアリン酸マグネシウムBP 0.45 〃 ─────────── 圧縮重量 90.00 ｍｇ 製造方法：有効成分を６０メッシュの篩いにかけ、乳
糖、ミクロ結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウ
ムと混合した。得られた混合物をそれぞれ９０ｍｇの重
量の錠剤に成形した。それぞれの錠剤は0.50ｇの有効成
分を含む。実施例９ カプセル剤 一般式Ｉの有効成分 0.50 ｍｇ 乳糖 98.50 〃 ステアリン酸マグネシウム 1.00 〃 ─────────── 充填重量 100.00 ｍｇ 製造方法：有効成分を篩い、賦形剤と混合した。混合物
を好適な装置を用いて硬カプセルに充填した。
【００２７】実施例１０ シロップ剤 一般式Ｉの有効成分 0.50 ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース USP 22.50 ｍｇ 緩衝液 矯味矯臭剤 着色剤 適宜加える 保存剤 甘味料 精製水 BP 全量5.0 ml 製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱湯
に分散させ、冷却し、次に有効成分と処方の他の配合剤
を含む水溶液と混合した。得られた溶液を定量に調整
し、混合した。シロップを濾過により透明にした。
【００２８】実施例１１ アンプル剤 一般式Ｉの有効成分 0.05 ｍｇ 0.5 ｍｇ 塩化ナトリウム ＢＰ 適宜加える 適宜加える 注射用水 ＢＰ 全量1.0 ml 全量1.0 ml 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整してよく、酸
又はアルカリを用いてpHを調整し、最適の安定度及び／
又は有効成分の溶液を促進することができる。また、好
適な緩衝塩を使用してもよい。 製造方法：溶液を製造し、透明にし、ガラスの溶融によ
り密封した好適なサイズのアンプルに充填した。注射剤
を適格な作業周期の一つを使用しているオートクレーブ
中で加熱することにより滅菌した。また、溶液を濾過に
より滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充填してもよ
い。溶液を窒素又は他の好適なガスの不活性雰囲気下で
充填してもよい。実施例１２ 坐薬 一般式Ｉの有効成分 0.50 ｍｇ ウィテップゾール Ｈ３５ 全量1.0 ｇ 製造方法：有効成分の懸濁液を溶融したウィテップゾー
ル中に製造し、好適な装置を用いて坐薬型に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 453/02 471/08 8829−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ (72)発明者 アレッサンドロ ブランビラ イタリア 20100 ミラノ ミラノ ヴィ ア エッフェ ブリオスキ 27 (72)発明者 ピエリーノ シアンタレリ イタリア 29100 ピアチェンツァ ピア チェンツァ ヴィア エッセ タ フラン カ 49ビ (72)発明者 ヘルベルト ラディンスキ イタリア 20100 ミラノ ミラノ ヴィ ア デイ グラッチ 30

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉの化合物、その生理学的に許容
    され得る酸付加塩又はそれらの溶媒和化合物を含有する
    ことを特徴とする精神障害の治療用薬剤。 【化１】 〔式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数２〜６のアルケニル又は炭素数２〜６のアルキニルを
    表し、Ｙは酸素原子又はＮＨ、Ａは以下から選ばれる基 【化２】 （式中ｎは０、１、２又は３を表す。）〕
  2. 【請求項２】 一般式Ｉの化合物が、N-( エンド-8- メ
    チル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジ
    ヒドロ-2- オキソ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボキ
    シアミド、N-( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.
    2.1] オクト-3- イル)-2,3-ジヒドロ-3- エチル-2- オ
    キソ-1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボキシアミド、N-
    ( エンド-8- メチル-8- アザビシクロ[3.2.1] オクト-3
    - イル)-2,3-ジヒドロ-3-(1-メチル) エチル-2- オキソ
    -1H-ベンゾイミダゾール-1- カルボキシアミド及びその
    生理学的に許容され得る酸付加塩及びそれらの溶媒和化
    合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の精神障
    害の治療用薬剤。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合
    物を含有することを特徴とする一次性デジェネレーショ
    ン痴呆及び健忘症候群の治療用薬剤。
  4. 【請求項４】 有効成分として請求項１又は２に記載の
    一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容され得る酸付加塩
    又はそれらの溶媒和化合物の有効量を、医薬的に許容さ
    れ得る担体又は賦形剤と共に含むことを特徴とする、精
    神障害の治療用医薬組成物。
  5. 【請求項５】 有効成分として請求項１又は２に記載の
    一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容され得る酸付加塩
    またはそれらの溶媒和化合物の有効量を、医薬的に許容
    され得る担体又は賦形剤と共に含むことを特徴とする、
    一次性デジェネレーション痴呆及び健忘症候群の治療用
    の医薬組成物。
JP4175281A 1991-07-04 1992-07-02 ベンゾイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体含有精神障害治療剤 Pending JPH05194216A (ja)

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