HUT61462A - Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2-oxobenzimidazoline-1-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2-oxobenzimidazoline-1-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61462A HUT61462A HU9202229A HU9202229A HUT61462A HU T61462 A HUT61462 A HU T61462A HU 9202229 A HU9202229 A HU 9202229A HU 9202229 A HU9202229 A HU 9202229A HU T61462 A HUT61462 A HU T61462A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- dihydro
- oxo
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)O)C2=C1 AYAOABSVDIFXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 oct-3-yl Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 10
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 10
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 10
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- NUSHEZRJGXGXKO-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1C=CN=C1 NUSHEZRJGXGXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XNZSUZPCZMGMRI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)OC1C(CC2)CCN2C1 XNZSUZPCZMGMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWFNAFNXXIJRV-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)Cl)C2=C1 WPWFNAFNXXIJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBYQMCFZUNSEA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(CCCC)C2=C1 DJBYQMCFZUNSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=C1 OIWOPGIIBBUKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIJFEQAXNXOQW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 PZIJFEQAXNXOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- JZRIIAYLOPWOHN-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C=NC2=C1 JZRIIAYLOPWOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- CLIDMUTWHLMPMN-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CN=C1 CLIDMUTWHLMPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát eljárás képezi 2-oxo-benzimidazolin-1-karbonsav-származékokat, ezek fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóit és ezek szolvátjait tartalmazó uj gyógyszerkészítmények előállítására. Az uj gyógyszerek organikus elmebetegségek kezelésére használhatók.
A megértés zavarainak nem kezelhető formái között az Alzheimer tipusu aggkori elbutulás, a korral összefüggő memóriagyengülés és a többszörös agyi infarktusból származó elbutulás}azok a klinikai szindrómák, amelyek a legnagyobb kihívást jelentik. Jelenleg különböző farmakológiai módozatokat alkalmaznak a megértés ilyen zavarainak a kezelésére emberekben. Ezek magukba foglalják a nootropikumok, értágitók, anyagcsereserkentők és pszichostimulánsok használatát. Ezeknek a szereknek azonban egyike sem javítja egyértelműen a megértést az elbutult betegekben /lledióinál Research Reviews, 8, Νο.3·> 353-391 (1988),7.
A vegyületek, amelyekről tudott, hogy a megismerést fokozó tulajdonságokkal rendelkeznek állatokban, használhatók az elbutulás kezelésére. Ismertették, hogy a kolinerg szerek, kalcium-antagonisták, neuropeptidek és foszfolipidek javítják az állatok memóriáját.
A 309423 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a benzimidazolin-2-oxo-l-karbonsav-származékok • ·
- 3 egy uj csoportját, amelyek mint szerotonin (5-HT) receptor antagonisták használhatók. A legfőbb szerepének megfelelően - amit az 5-HT a perifériás idegrendszerben (peripheral nervous system, PNS) és a központi idegrendszerben (central nervous system, CNS) kifejt - a fenti vegyületeket alkalmasnak találták a rák elleni citotoxikus gyógyszerek beadásával és besugárzásokkal, például röntgenbesugárzásokkal előidézett émelygés és hányás kezelésére. Ilyen citotoxikus gyógyszerek - nem korlátozó jelleggel - a ciszplatin, doxorubicin és ciklofoszfamid. A fenti benzimidazolin-származékok használatát javasolták továbbá a gyomorés bélrendszer motorikus zavarainak, igy a gyomor késleltetett ürülésének, emésztési zavaroknak (diszpepszia), szélszorulásnak (flatulentia), nyelőcsövi visszafolyásnak (oesophageal reflux), gyomorfekélynek (peptic ulcer), székrekedésnek (constipátion) és tulérzékeny bélszindrómának (irritable bowel syndrome) a kezelésére. A 309423 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti továbbá a benzimidazolin-2-oxo-l-karbonsav-származékok alkalmazását szorongás, elmezavar, migrén, halmozott fejfájás és trigeminus-neuralgia kezelésére.
Meglepő módon azt találtuk - és ez a jelen találmány tárgya -, hogy a fent említett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek, vagyis az (I) általános képletű vegyületek - a képletben ···· · · · · · _ 4 R hidrogénatom, 1-6 szénátomoa alkilcsoport, 2-6 szénatomoa alkenilcaoport vagy 2-6 azénatomos alkinilcaoport,
Y oxigénatom vagy -NH-csoport, és
A egy (a), (b), (c) vagy (d) képletű, illetve általános képletű csoport, amelyekben η = 0, 1, 2 vagy 3 fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóik és ezek szolvátjai előnyösen használhatók organikus elmebetegségek kezelésére. Ilyen betegségek az amnéziás szindrómák, primer degenerativ elbutulás, jóindulatú öregkori feledékenység, többszörös agyi infarktusból származó elbutulás, Korsakoff szindróma, öregkori depresszió és a figyelem hiányából adódó zavarok.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásossága organikus elmebetegségek kezelésében igazolható azzal a képességűkkel, hogy antagonizálják a szkopolaminnal előidézett gátlást, patkányok passzív elkerülési tesztjében.
A találmány eljárást biztosit organikus elmebetegségekben, igy elbutulásban és amnéziás szindrómákban szenvedő humán egyedek kezelésére, oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyület, fiziológiásán elfogadható sója vagy szolvátjaik hatásos mennyiségét a betegnek beadjuk.
Gyógyszerészeti felhasználásra az (I) általános ·· · · • · · · · · • · · · · · · • ·······«· · · ···· · · ·· · ···· ····
- 5 képletű vegyületeket önmagukban vagy fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóik alakjában alkalmazzuk. A savaddiciós só kifejezés magába foglalja a szerves vagy szervetlen savakkal képezett sókat. A sóképzéshez alkalmas, fiziológiásán elfogadható savak például a maleinsav, citromsav, borkősav, fumársav, metán szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, benzoesav, aszkorbinsav, előnyösen a sósav.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóik használhatók mint fiziológiásan elfogadható szolvátok, például hidrátok is.
Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek az azabiciklo-alkilcsoport vonatkozásában lehetnek endo- vagy exo-szubsztituáltak.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös vegyületek a következők:
N-(endo-8-metil-8-azabicikloZ’3.2.17okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (1. vegyület);
N- (endo -8-me t il-8-azabiciklo/3.2. Íjakt -3-il) -2,3-dihidro-3-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (5. vegyület)j és ···· ····
- 6 N-(endo-8-metil-8-azabiciklo£3.2.17okt-3-il)-2,3-dihi dr o - 3- (1 ~me t il)-e t il-2 -oxo -ΙΗ-b enz imidaz ol -1 -karboxamid (6. vegyület).
Farmakológiai kísérletek
A kísérletekhez 175-200 g tömegű hím Sprague Dawley patkányokat használtunk. Az állatokat szabályozott környezetben (20 + 1°C, 50-55% nedvesség és 12 órás világos-sötét ciklus, a világos reggel 7 -kor kezdve) tartottuk, standard pirula-étrenden.
A berendezés, amit a passzív elkerülési teszthez használtunk állt egy 30x30x30 cm-es rácsos padlóval ellátott sötét kamrából és egy másik, felülről egy 20 W-os napfénylámpával megvilágított 30x30x30 cmes kamrából. A két kamrát 10x8 cm-es guillotin-tipusu ajtó választotta el. A rácsos padlóhoz izolált stimulátor segítségével rendszertelenül áramütéseket juttattunk.
A patkányokat 10 állatból álló csoportokra osztottuk.
a) Szoktatás: a patkányokat óvatosan/megvilágitott kamrába helyeztük és 10 mp múlva az ajtót kinyitottuk, Amint a patkány elindult a sötét kamrába és az ajtó becsukódott, a patkány lábát 1,6 mA erősségű • · · · ♦·♦····· • · · · · · • · · · · < · • ········· · · ···· · · · · · áramütés érte 1 mp-ig. A patkány azonnal eltávolodott a készüléktől és visszatért a ketrecébe.
b) Emlékezés: az emlékezési tesztet 24 óra múlva olyan megfigyelő végezte, aki nem ismerte az adott kezelést. A patkányokat ismét a megvilágított kamrába helyeztük, és jegyeztük az átlépési késlekedést. A tesztet leállítottuk, ha a patkány belépett a sötét kamrába vagy ha nem tette ezt 180 mp-nél kevesebb idő alatt.
A 0,75 mg/kg szkopolaminnal előidézett gátlást használtuk fel a kísérleti vegyületek antiamnéziás hatásainak a vizsgálatához. Erre a célra a vegyületeket i.p. adtuk be az állatoknak, 15 perccel a szkopolamin beadása előtt, vagyis 45 perccel a szoktatás megkezdése előtt.
A kísérleti adatokat a Mann-Whitney-U teszt segítségével statisztikusan kiértékeltük, összehasonlítva valamennyi kezelést, beleértve a kontrollokat, a szkopolamint kapott csoporttal.
A kapott eredmények szerint az áramütést nem kapott patkányok általában néhány másodperc alatt megtalálták a bejáratot a sötét kamrába és habozás nélkül bementek oda, a tréning során 19 + 4,3 mp, az emlékezési tesztben 12 + 3,3 mp alatt. Ezzel ellentétben a kontrollcsoport patkányai, amelyek áramütést kaptak,
- 8 hosszabb ideig haboztak belépni a sötét kamrába és legtöbbjük (kb. 80%) a megvilágított kamrában maradt.
Ha a szoktatás előtt 30 perccel szkopolamint adtunk az álb toknak, dózistól függő módon, ez jelentősen csökkentette az átlépési késlekedést az emlékezési tesztben. A szkopolamin által előidézett amnéziás hatást a kísérleti vegyületek gátolták. A kísérleti vegyületek egyike sem módosította a késlekedést a szoktatás alatt. A kapott eredményeket az 1. táblázat szemlélteti.
·· · · ··♦ • · · · • · · · · · • ········· · · ···· · · · · * t ···:
1. táblázat
A kísérleti vegyületek hatása a passzív elkerülési reakció szkopolaminnal előidézett gátlására patkányok ban
Kezelés
Kontroll
Szkopolamin
1. vegyület 0,01 mg/kg η I! 0,03 η n
5. vegyület 0,03 mg/kg
6. vegyület 0,03 mg/kg
Késlekedés (mp)
167 + 8,8 ** + 18,7
136 + 16,0 **
109 + 17,0 *
113 + 17,0 **
140 + 16 306
A fenti adatok a középértéket jelentik + a középértékek standard hibája.
A kísérleti vegyületeket i.p. adtuk be az állatoknak, 15 perccel a szkopolamin beadása előtt, amit 0,75 mg/kg dózisban i.p. adtunk be 30 perccel a szoktatás megkezdése előtt.
s p<0,05 és 3üí p < 0,01 a szkopolamint kapott csoporthoz hasonlítva (Mann Whitney-U teszt).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiásán elfogadható savaddiciós sója vagy ezek szolvátjai hatásos mennyiségét tartalmazzák, egy vagy több gyógyszerészeti hordozóval, hígítóval vagy • «
- 10 kötőanyaggal keverve.
A készítményeket a szokásos módon állítjuk elő, orális, parenterális, rektális vagy transzdermális beadásra vagy belélegzéssel vagy befuvással való beadásra (szájon vagy orron keresztül) alkalmas formában.
Orális beadásra a gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták (beleértve a késleltetett hatású tablettákat) vagy kapszulák formájában, amelyeket a szokásos módon készítünk el, gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokkal, igy gabonakeményitővel, polivinilpirrolidonnal, laktózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, burgonyakeményitővel vagy nátrium-lauril-szulfáttal. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában lehetnek, amelyeket a szokásos módon készítünk el, gyógyszerészetileg elfogadható adalékokkal, igy szorbitsziruppal, cellulóz-származékokkal, lecitinnel, mandulaolajjal, metil-p-hidroxi-benzoáttal és kívánt esetben puffersókkal, ízesítő, színező és édesítő szerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületeket elkészíthetjük parenterális beadásra injekció formájában, például bolus-injekció vagy folyamatos infúzió beadására. Az injekciókészitmények lehetnek egységdózis formájában, például ampullák vagy több dózist tartalmazó konténerek alakjában. A készítmények lehetnek szuszpenziók, l*4t ···· • · · · · · • · · Λ · * · • ········· · · ···· · · «· ·
- 11 oldatok vagy emulziók formájában, olajos vagy vizes közegben. A hatóanyag lehet azonban poralakban is, amit használat előtt megfelelő oldószerben, például steril, pirogén anyagoktól mentes vízben feloldunk.
Rektális beadásra a gyógyszerkészítmények lehetnek például kúpok formájában, amelyek szokásos kupái ap anyagokat , igy kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.
A fent ismertetett készítményeken kívül az (I) általános képletű vegyületeket elkészíthetjük mint késleltetett hatású (depó) készítményeket is. Ezeket a hosszú időn át ható készítményeket beadhatjuk implantációval (például szubkután, transzkután vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekcióban. Az ilyen készítmények elkészíthetők megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal vagy ioncserélő gyantákkal.
A készítményeket előnyösen dózisegységekben állítjuk elő, minden dózisegység a hatóanyag egyszeri dózisát adja. Egy dózisegység célszerűen 0,005-30 mg, előnyösen 0,05-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 309423 számú európai szabadalmi bejelentésben leirt eljárásokkal és a következő példák szerint (korlátozó jelleg nélkül).
4*4» ····
1±__példa
N-(endo-8~Metil-8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (1. vegyület)
1,5 g 2,3~dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonil-kloridot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 5 ml tetrahidrofuránban oldott endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.l_7oktán-3-aniínt csepegtetünk. Amikor az adagolást befejeztük, szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, szárazra pároljuk és hígított sósavban feloldjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, telitett nátrium-karbonát-oldattal meglugositjuk és ismét extraháljuk. A szerves fázisokat szárazra pároljuk, igy 0,7 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket acetonitrilből kristályosítva 0,17 g tiszta anyagot kapunk, olvadáspontja 205-207°C.
talált: C 62,83, H 6,75, M 18,01%, számított: 63,98, 6,71, 18,65%.
A sósavas sót úgy állítjuk elő, hogy a bázist vízmentes etanolban feloldjuk és az oldatba sóaavgázt vezetünk. Olvadáspont 292°C.
Elemi összetétel a · HC1 képletre:
talált: C 56,94, H 6,02, N 16,54%, számított: 57,05, 5,98, 16,63%.
• ♦ ·
- 13 Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
N-(end.o-9-metil-9-azabiciklo/3.3.17non-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzímídazol-l-karbozamid (2. vegyület)
A sósavas só olvadáspontja 269-270°C,
Elemi összetétel a C
17H22N4°2 talált: C 58,40, H 6,62,
HC1 képletre:
N 15,91%, számított: 58,19,
6,61, 15,97%;
N-(l-azabicikloZ‘2.2.27okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (3. vegyület)
Olvadáspont? 196-198°C.
Elemi összetétel a C
15H18N4°2 képletre:
talált: C 62,34, H 6,32, N 19,34%, számított: 62,92, 6,34, 19,57%;
N-Cendo-l-azabicikloZ^,3.17non4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (4. vegyület)
Olvadáspont: 245-248°C.
Elemi összetétel a C
16H20N4°2 képletre:
számított: 63,98, 6,71, 18,65%.
talált: C 64,18, H 6,80, N 18,58%,
2r_példa
TT-(endo-8-Metil-8-azabiciklo/3.2.17okt-3-il)-2.3-dihidro-3-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (5. vegyület)
8,0 g N-(endo-8-metil-8-aza'biciklo/3.2.17okt-3-il) -2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid-hidrokloridot 120 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz részletekben 1,42 g nátrium-hidridet adunk 80%-os ásványolajos diszperzió alakjában. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 15 perc alatt 3,7 g etil-jodidot adunk hozzá. A szuszpenziót további 3 órán át keverjükszobahőmérsékleten, ezután óvatosan hígított sósavat adunk hozzá, és a végső keveréket tört jégre öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és nátrium-karbonátot adunk hozzá 10 pH-érték eléréséig. A nyers vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A tiszta N-(endo-8-metil-8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)-2,3“dihidro-3-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamicLot úgy állítjuk elő, hogy a nyers vegyületet mint sósavas sóját forró acetonból kristályosítjuk. A kitermelés
4,5 g (52%). Olvadáspont: 242-244°C.
Elemi összetétel a · HC1 képletre:
talált: C 58,35, H 7,06, N 15,01%, •0 · · ···· ··*· • · · 0 · · • 0 · · 0 · · * 000 + + ··· · · * Μ·Ι · « ·· ·
- 15 számított: C 59,25, Η 6,91, II 15,36%.
3. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az 1. vegyületet, az N-(endo-8-metil-8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)-2,3-(iihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidot használva, és a megfelelő alkil-halogenideket, mint elektrofil reagenseket. így a következő vegyületeket állítjuk elő;
N- (endo-8-me t il-8-azabicikloZ~3.2.I7okt-3-il) -2,3-dihidro-3-(l-metil)-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbox-amid-hidroklorid só ( 6. vegyület)
Olvadáspont: 117-120°C·
Elemi összetétel a C
19H26N4°2
HG1 képletre:
talált: C 58,97, H 7,34, N 14,23%, számított: 60,23, 7,18, 14,79%j
II-(endo-8-metil-8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il) -2,3-dihidro-3-propil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid-hidroklorid só ( 7. vegyület) Olvadáspont: 116-119°C.
Elemi összetétel a C
19H26N4°2
HC1 képletre:
talált: C 59,54, H 7,23, N 14,44%, *«· ····
- 16 számított: C 60,23, H 7,18, N 14,79%.
N-(endo-8-metíl-8-azabiciklo/3.2.17okt-3-il)-2,3-d.ihj.dr e-3-Z( 2 -me t il)-pro p il7-2 -oxo -ΙΗ-b enz imidaz ol-1-karboxamid-hidroklorid só ( 8. vegyület)
Olvadáspont: 169-17O°C.
Elemi összetétel a θρθ^28^4θ2 * ^®P^-e^re: talált: C 60,93, H 7,37, H 14,36%, számított: 61,14, 7,44, 14,26%;
N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/'3.2.17okt-3-il-2,3-dihidro-3-hexil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid-hidroklorid só ( 9. vegyület)
Olvadáspont: 214-215°C.
Elemi összetétel a θ22Η32^4θ2 ’ ^C1 képletre: talált: C 62,53, H 7,87, lí 13,22%, számított: 62,77, 7,90, 13,31%;
N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.17okt-3-il)-2,3-dihidro-3-(2-propin-l-il)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid-hidroklorid só ( 10, vegyület)
Olvadáspont: 256-257°C.
Elemi összetétel a cigH22M^02 * HC1 képletre:
talált: C 60,86, H 6,36, H 14,97%, számított: 60,88, 6,18, 14,95%;
N- (endo-8-met il-8-azabicikloZ~3.2«17okt-3-il) -2.3-dihidro-3-(3-n}etil-2-buten-l-il)-2-oxo-lH-benzimidazol-1-karboxamid-hidrokloríd só (11. vegyület)
Olvadáspont: 196-198°C.
Elemi összetétel a θ21^28^4θ2 * · HC1 képletre: talált: C 61,53, H 7,32, N 13,81%, számított: 62,29, 7,22, 13,84%;
JT-(endo-8-metil~8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)-2,3-dihidro-3-nietil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid-hidroklorid só (12. vegyület)
Olvadáspont: 270°C.
Elemi összetétel a θιγ^22^4θ2 * talált: C 58,14, H 6,49, N 16,01%, számított: 58,19, 6,61, 15,97%
4±__joélda
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 2. vegyületet, az N-endo-9-metil-9-azabicikloZ3.3. l/non-3-il) -2,3-dihidro-2-oxo-l-H-benzimidazol-1-karboxamidot és elektrofil reagensekként a megfelelő alkil-halogenideket használva. így állítjuk elő a követ kező vegyületeket:
M-(endo-9-metil-9-azabicikloZ3.3.17non-3-il)-2t 3-dihidro-3-metil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbozamid (13. vegyület)
Olvadáspont: 175-176°C.
Elemi összetétel a C
18H24N4°2 képletre:
talált: C 65,39, H 7,32, N 16,92%, számított: 65,83,
7,36, 17,06%j
N-Cendo-g-metil-g-azabicikloZ^.3.17non-3-il)-2.3-dihidro-3-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid-hidroklorid só (14. vegyület)
Olvadáspont: 259-260°C.
Elemi összetétel a · HC1 képletre:
talált: C 60,26, H 7,20, N 14,78%,
J számított: 60,23, 7,18, 14,79%.
5«.__példa
2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabicikloZ~3.2.17okt-3-il)~észter (15. vegyület)
4,14 g N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)“karbaminsav-észter és 2,5 ml trietil-amin 65 ml νίζιτιθ^θ3 metilén-dikloriddal
- 19 készített oldatát 1,99 ml triklór-metil-klór-formiát ml metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük lassan, 5°C-on, keverés közben. Az adagolás befejezése után (60 perc) hagyjuk, hogy a reakciókeverék hőmérséklete elérje a 25°C-t, miközben az elegyet még 60 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután savas vizet adunk, a szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist meglugositjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, igy kapjuk a nyersterméket, amit acetonitrilből kristályosítunk. A kitermelés 2,2 g. Olvadáspont: 191-192°C.
Elemi összetétel a θχζΗ^θΝ^Ο^ képletre:
talált: C 63,40, H 6,42, N 13,76%, számított: 63,77, 6,36, 13,95%.
Elkészítjük a termék sósavas sóját is, amit acetonitrilből kristályosítunk. Az olvadáspont 260-261°C.
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2,3~dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(1-azabicikloZ2.2.27okt-3-il)-észter-hidroklorid (16. vegyület)
Olvadáspont: 260°C.
Elemi összetétel a ^15^7^3^3 talált: C 55,17, H 5,62, számított: 55,64, 5,60,
HC1 képletre:
N 12,75%,
12,98%;
···· ····
- 20 2,3-dihidro~2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-9-metil-9-azabicikloZ3.3.17non~3-11)-észter (17. vegyület)
A hidroklorid sót úgy állítjuk elő, hogy a bázist vízmentes etanolban feloldjuk és sósavgázt vezetünk bele. Olvadáspont: 252-254°C.
Elemi összetétel a θιγ^ί^Ν^Ο^ · HC1 képletre:
talált: C 57,56, H 6,32, M 11,91%, számított: 58,04, 6,30, 11,94%.
6«,__joélda
A 2· példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 15. vegyületet, a 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-karbonsav-(endol-8-metil-8-azabiciklo£3.2.17okt-3-il)“észtert és elektrofil reagensekként a megfelelő alkil-halogenideket használva. így állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-Z1-(metil)-propil7-2.3-díhidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-kar'bonsav-(endo-8-metil~8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)-észter-hidroklorid só (18. vegyület)
Olvadáspont: z-v 90°C (fagyasztva szárítva)
Elemi összetétel a C
HC1 képletre:
C 60,03, H 7,03,
60,98, 7,16,
N 10,41%, számított.
10,67%;
···· ···· • ········· · · ···· · · ·· ·
- 21 3-A-(metil)-etil7-2.3-dihidro-2-o3:o-lH-benzimidazol-l-karbon3av-(endo-8-metil-8-azabicikloZ3»2.17okt-3-il)-észter-hidroklorid só (19. vegyület)
Olvadáspont: 178-18O°C.
Elemi összetétel a θχ9Η25^3°3 * képletre:
talált: C 59,30, H 6,95, H 10,94%, számított: 60,07, 6,90, 11,06%;
3-metil-2,3-díhidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-.(endo-8-metil-8-azabicikloZ3«2.17okt-3-il)-észter-hidroklorid só (20. vegyület)
Olvadáspont: 250°C felett.
Elemi összetétel a 3 * HC1 képletre:
talált: C 57,91, H 6,34, N 11,91%, számított: 58,04, 6,30, 11,94%;
3-etil-2. 3-dihídro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabicikloZ~3.2.17okt-3-il/-észter-hidroklorid só (21. vegyület)
Olvadáspont: 2 50°C.
Elemi összetétel a θΐ8Η23^3θ3
HC1 képletre:
talált: C 58,25, H 6,53,
N 11,14%,
11,48%.
számított:
59,09,
6,61, • · · « ····
7._nélda
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 17. vegyületet, a 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-9-metil-9-azabicikloZ'3. 3·17non-3-il)-észtert és elektrofil reagensekként a megfelelő alkil-halogenideket használva. így állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-metil-2t 3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-9-metil-9-azabicikloZ3.3.17non~3-il)-észter-hidroklorid só (22. vegyület)
Olvadáspont: 229-230°C.
Elemi Összetétel a C
HC1 képletre:
talált; C 58,33, H 6,68,
N 11,03%, számított: 59,09, 6,61,
11,49%;
3-etil-2.3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav- (endo-9-met.i_l-9-azabicikloZ3.3.17non-3-il) -észter-hidroklorid só (23. vegyület)
Olvadáspont: 239-240°C.
Elemi összetétel a ^N^O^ · HC1 képletre:
talált: C 59,99, H 6,97, H 11,04%, számított: 60,07, 6,90, 11,06%;
···· ···· • ·····«··· * « ···· · · · · ·
- 23 3-butil-2.3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbongav-(endo-9 .metil-9-azabicikloZ3.3» b7n-on-3-il)-észter-hidroklorid só (24. vegyület)
Olvadáspont: 166-168°C
Elemi összetétel a CgiHggN^O^ · HC1 képletre: talált; C 61,26, H 7,52, M 9,93%, számított: 61,83, 7,41, 10,30%.
Gyógyszerkészítmények
A következő példák az (I) általános képletű hatóanyagok bekeverését mutatják a szokásos gyógyszerkészítményekbe, amelyeket a találmány szerint alkalmazunk. A példák nem korlátozó jellegűek.
8_.__példa
Tabletták (közvetlenül komprimálva) Összetétel:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 mg |
| laktóz, porlasztva szárított | 67,25 ” |
| mikrokristályos cellulóz | 21,80 |
| magnézium-sztearát, BP | 0,45 |
| Egy tabletta súlya | 90,00 mg |
Előállítási eljárás: a hatóanyagot 60 mesh finomságú szitán átszitáljuk, összekeverjük a laktózzal, a ···· ····
• ·
- 24 mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal.
Az igy kapott keverékből egyenként 90 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 0,50reg hatóanyagot tartalmaz.
9._példa
Kapszulák
Összetétel:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 mg |
| laktóz | 98,50 |
| magnézium-sztearát, BP | 1,00 ” |
| Töltési súly | 100,00 mg |
Előállítási eljárás: a hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a kötőanyagokkal. A keveréket megfelelő berendezés segítségével kemény zselatinkapszulákba töltjük.
10x_péld.a
Szirup
Összetétel:
(I) általános képletű hatóanyag 0,50 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz, USP 22,50 ” puffer szükség szerint ízesítő anyag ” ” színezék ” ” • · · * · · · konzerválószer szükség szerint édesítőszer tisztított víz, BP
5,0 ml-re
Előállítási eljárás: a hidroxi-propil-metil-cellulózt diszpergáljuk forró vízben, a diszperziót lehűtjük és összekeverjük egy olyan vizes oldattal, amely a hatóanyagot és a készítmény többi komponenseit tartalmazza. Az igy kapott oldat térfogatát beállítjuk és összekeverjük. A szirupot tisztára szűrjük.
lli_E®lda
Ampullák
Összetétel:
(I) általános képletű hatóanyag 0,05 mg 0,5 mg nátrium-klorid, BP szükség szerint víz, injekciós célra, BP 1,0 ml-re 1,0 ml-re
Az oldathoz nátrium-klóridőt adunk a tonicitás beállítására, és a pH-értéket sav vagy lúg alkalmazásával beállítjuk, hogy az optimális stabilitást biztosítsuk és/vagy a hatóanyag oldódását megkönnyítsük. Megfelelő puffersókat is használhatunk.
Előállítási eljárás: elkészítjük az oldatot, derítjük és megfelelő méretű ampullákba töltjük, majd az ampullákat lezárjuk. Az injekciós ampullákat autoklávban megfelelő hőfokra melegítve sterilizáljuk. Úgy is eljár··· • «·»····«· · · ···· · · · · ·
- 26 hatunk, hogy az oldatot szűréssel sterilizáljuk és aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük. Az oldatot iners nitrogénatmoszférában vagy más megfelelő gázban szereljük ki.
l^-példa
Kúpok
Összetétel:
(I) általános képletű hatóanyag
Witepaol H 35
0,50 mg 1,0 g-ra
Előállítási eljárás: elkészítjük a hatóanyag szuszpenzióját a megolvasztott Witepsolban, és megfelelő berendezés segítségével kupformákba tö'ltjük.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - a képletbenR hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport,Y oxigénatom vagy -MH-csoport, ésA egy (a), (b), (c) vagy (d) képletű, illetve általános képletű csoport, amelyekben η = 0, 1, 2 vagy 3 -, ezek fiziológiáséin elfogadható savaddiciós sóit vagy szolvátjaikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal organikus elmebetegségek elleni gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az N-(endo-8-metil-8-azabicikloZ'3.2.17okt-3-il)~2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidot; N-(endo-8-metil-8-azabicikloZ3.2.17okt-3-il)“2,3-dihidro-3-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidot; vagy N-(endo-8-metil-8-azabiciklo/3.2.17- ···· : . ί . ”?··:·:··· ·.? ίS- 28 okt-3-il)-2,3-dihidro-3~(1-metil)-etil-2-οχο-ΙΗ-benzimidazol-l-karboxamidot, ezek fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóit vagy szolvátjaikat dolgozzuk fel.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy primer degenerativ elbutulás és amnéziás szindrómák elleni gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
- 4. Gyógyszerkészítmények organikus elmebetegségek kezelésére, amelyek hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyűlet, fiziológiásán elfogadható savaddiciós sója vagy szolvátjaik hatásom mennyiségét farmakológiásan elfogadható hordozó- vagy kötőanyagokkal tartalmazzák.
- 5. Gyógyszerkészítmények primer degenerativ elbutulás és amnéziás szindrómák kezelésére, amelyek hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyűlet, fiziológiásán elfogadható savaddiciós sója vagy szolvátjaik hatásos mennyiségét farmakológiásan elfogadható hordozó- vagy kötőanyagokkal tartalmazzák.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI911845A IT1250629B (it) | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202229D0 HU9202229D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61462A true HUT61462A (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=11360276
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202229A HUT61462A (en) | 1991-07-04 | 1992-07-03 | Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2-oxobenzimidazoline-1-carboxylic acid derivatives |
| HU95P/P00716P HU211855A9 (en) | 1991-07-04 | 1995-06-30 | New use of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00716P HU211855A9 (en) | 1991-07-04 | 1995-06-30 | New use of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0523013B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05194216A (hu) |
| KR (1) | KR930001906A (hu) |
| AT (1) | ATE115857T1 (hu) |
| AU (1) | AU658197B2 (hu) |
| CA (1) | CA2072911A1 (hu) |
| DE (1) | DE69200948T2 (hu) |
| DK (1) | DK0523013T3 (hu) |
| GR (1) | GR3015413T3 (hu) |
| HU (2) | HUT61462A (hu) |
| IE (1) | IE922174A1 (hu) |
| IL (1) | IL102381A0 (hu) |
| IT (1) | IT1250629B (hu) |
| MX (1) | MX9203900A (hu) |
| NO (1) | NO922635L (hu) |
| TW (1) | TW202386B (hu) |
| ZA (1) | ZA924949B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| WO2001042224A1 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Carboxyamido derivatives |
| EP1861377B1 (en) * | 2005-03-15 | 2010-12-29 | Pfizer, Inc. | Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605652A (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| DE3752062T2 (de) * | 1986-12-17 | 1997-09-11 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterozyklischen Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln |
| IT1231413B (it) * | 1987-09-23 | 1991-12-04 | Angeli Inst Spa | Derivati dell'acido benzimidazolin-2-osso-1-carbossilico utili come antagonisti dei recettori 5-ht |
| US4887422A (en) * | 1988-09-06 | 1989-12-19 | Amsted Industries Incorporated | Rope with fiber core and method of forming same |
-
1991
- 1991-07-04 IT ITMI911845A patent/IT1250629B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-02 MX MX9203900A patent/MX9203900A/es unknown
- 1992-07-02 IL IL102381A patent/IL102381A0/xx unknown
- 1992-07-02 DE DE69200948T patent/DE69200948T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-02 JP JP4175281A patent/JPH05194216A/ja active Pending
- 1992-07-02 CA CA002072911A patent/CA2072911A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-02 AT AT92830346T patent/ATE115857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 EP EP92830346A patent/EP0523013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 TW TW081105256A patent/TW202386B/zh active
- 1992-07-02 AU AU19381/92A patent/AU658197B2/en not_active Ceased
- 1992-07-02 DK DK92830346.0T patent/DK0523013T3/da active
- 1992-07-03 KR KR1019920011823A patent/KR930001906A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-03 HU HU9202229A patent/HUT61462A/hu unknown
- 1992-07-03 ZA ZA924949A patent/ZA924949B/xx unknown
- 1992-07-03 NO NO92922635A patent/NO922635L/no unknown
- 1992-07-03 IE IE217492A patent/IE922174A1/en not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400566T patent/GR3015413T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00716P patent/HU211855A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU658197B2 (en) | 1995-04-06 |
| EP0523013A3 (en) | 1993-01-27 |
| TW202386B (hu) | 1993-03-21 |
| NO922635L (no) | 1993-01-05 |
| AU1938192A (en) | 1993-01-07 |
| ITMI911845A0 (it) | 1991-07-04 |
| ATE115857T1 (de) | 1995-01-15 |
| IT1250629B (it) | 1995-04-21 |
| HU211855A9 (en) | 1995-12-28 |
| HU9202229D0 (en) | 1992-10-28 |
| MX9203900A (es) | 1993-01-01 |
| GR3015413T3 (en) | 1995-06-30 |
| IE922174A1 (en) | 1993-01-13 |
| EP0523013B1 (en) | 1994-12-21 |
| ZA924949B (en) | 1994-01-03 |
| DE69200948D1 (de) | 1995-02-02 |
| DK0523013T3 (da) | 1995-05-08 |
| JPH05194216A (ja) | 1993-08-03 |
| KR930001906A (ko) | 1993-02-22 |
| CA2072911A1 (en) | 1993-01-05 |
| ITMI911845A1 (it) | 1993-01-05 |
| DE69200948T2 (de) | 1995-05-18 |
| EP0523013A2 (en) | 1993-01-13 |
| NO922635D0 (no) | 1992-07-03 |
| IL102381A0 (en) | 1993-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985326A (en) | Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug | |
| DE3827253A1 (de) | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| KR100263414B1 (ko) | 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체 | |
| TW201124378A (en) | Indole compounds and pharmaceutical use thereof | |
| DE3724059A1 (de) | Verwendung von mono- und bicyclischen carbocyclischen und heterocyclischen carbonsaeureestern und -amiden von stickstoffhaltigen alkoholen und aminen sowie deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen sowie von imidazolyl-carbazolen zur behandlung von psychiatrischen stoerungen wie sozialen entzugserscheinungen, manisch-depressiven psychosen, psychosen und anderen in verbindung mit stress stehende krankheiten, stoerungen des wachheitszustandes wie geriatrischen krankheitsbildern, ferner zur behandlung der rhinitis, der lungenembolie und zur verbesserung der nasalen resorption anderer wirkstoffe .......... | |
| AU608793B2 (en) | Anxiolytic-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| CZ286325B6 (cs) | Amidy kyseliny indazolylkarboxylové, farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek | |
| PT85174B (pt) | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos | |
| JPH11503143A (ja) | ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体 | |
| JPH10508866A (ja) | オンダンセトロンを含有する経口組成物 | |
| AU2004283425A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor | |
| WO1990014347A1 (en) | Indole derivatives and medicine | |
| JPS63277623A (ja) | 医薬 | |
| JPH03200786A (ja) | ラクタム誘導体 | |
| PT88423B (pt) | Processo para a preparacao de oxodiazolil-azabicicloheptanos para o tratamento de demencia senil | |
| US20100105724A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride | |
| JPH04295476A (ja) | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 | |
| HUT61462A (en) | Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2-oxobenzimidazoline-1-carboxylic acid derivatives | |
| AU618027B2 (en) | Anxiolytic-r-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| JPS62270583A (ja) | 化学化合物とその製法 | |
| JPH02180824A (ja) | 医薬 | |
| US5635513A (en) | 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2[(5-methyl-1H-imidazol-4yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]in | |
| HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| AU735751B2 (en) | 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-Y1)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro pyridine maleate | |
| PT85429B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |