JPH02180824A

JPH02180824A - 医薬

Info

Publication number: JPH02180824A
Application number: JP1226380A
Authority: JP
Inventors: Ian H Coates; イアン、ハロルド、コーツ; Alexander W Oxford; アレクサンダー、ウイリアム、オックスフォード; Peter C North; ピーター、チャールズ、ノース; Michael B Tyers; マイクル、ブライアン、タイアース
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1990-07-13
Also published as: CA1330536C; IL91482A0; GB8820651D0; AU4096789A; PH26968A; DK432689D0; EP0357415A3; EP0357415A2; KR900004340A; DK432689A; AU627769B2; ZA896675B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ペテロ環化合物群の他の医学的用途及びそれ
らを含有した医薬組成物に関する。特に本発明は、知覚
障害の治療に関するあるラクタム誘導体の用途に関する
。

５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤である
化合物は、例えば公開欧州特許出願第１９０９２０号、
第２７５６６８号及び第２７９９９０号明細書、米国特
許第４６２４９６１号明細書並びに西独特許公開第３７
４０３５２号明細書において知覚障害の治療用として以
前記載されていた。

本Ｒ明は、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮
抗剤である下記−放伐（りで定義される特定の化合物群
のこの面についての用途に関する二　　　　　　　〇上記式中、１１は下記式のイミダゾリル基を表す：Ｒ１
は水素原子又はＣアルキル、Ｃア１−０　　　　　　　　　３−Ｇルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアル−ｌＯキル、ＣシクロアルキルＣＬ−４アルキル、）エ二ル、
フェニルＣｌ−３アルキル、フェニルメトキシメチル、
フェノキシエチル、フェノキシメチル、−Ｃｏ　　Ｒ５
−ＣＯＲ５ −ＣＯＮＲＲもしくは−５Ｏ２Ｒから選択される基を表
す（Ｒ５及びＫ６は同一でも又は異なっていてもよく、
各々水素原子、Ｃｌ−６アルキルもしくはＣ３−７シク
ロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣｌ−４
アルキル基を表し、その場合にフェニル甚は場合により
１以上のＣｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシもしく
はヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されているが、
但しＲ５はＲ１が基−ＣＯＲ５又は−ＳＯＲ５を表す場
合には水素原子を表さない）；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される基の１つは水素原子又は
Ｃアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６フルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基で
あって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なってい
てもよく、水素原子又はＣ１−０アルキル基を表す；及
びｎは２又は３を表す。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成
される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和
物がある。

一般式ＣＩ）で定義される化合物は、本出願の優先口に
おいて未公開である公開欧州特許出願第３０６３２３号
の主題である。

式（Ｉ）の化合物は、−次求心性神経の末端に位置する
タイプの“ニューロン性”５−ＨＴレセプターにおける
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の有効かつ選
択的な拮抗剤である。このタイプのレセプターは、現在
５−ＨＴ３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中に
も存在する。

５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広く存在
しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分、精神
活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変化させること
が知られている。

５−　ＨＴ　３レセプターにおいて本発明用の化合物に
よる５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内
界皮質ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３
）−ｔＨ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン
結合性を阻害しうるそれらの能力（Ｇ、キルパトリック
ら、ネーチャ＋、１９８７年、第３３０巻、第７４６頁
（Ｇ、Ｋ１１ｐａｔｒｌｃｋ　ｃｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｃ、１９８７，３３０．７４０）で記載された一般的
方法による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−ＨＴ
Ｒ導脱分極を阻害しろるそれらの能力によって証明され
た。

式（Ｉ）の化合物のような５−ＨＴ３レセプターにおけ
る５−ＢＴの拮抗剤である化合物は、不安、精神分裂症
のような精神障害又は悪心及び嘔吐のあるヒト又は動物
の治療に際して有用である。

本化合物は、胃内容停滞；消化不良、消化性潰瘍、逆流
性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生じるような胃Ｉ
Ｉ機能不全症状；片頭痛；及び癌みの治療に際しても有
用である。

我々は、式ＣＩ）の化合物並びにそれらの生理掌上許容
される塩及び溶媒和物が注意力及び記憶力の欠損並びに
痴呆状態のような知覚障害の治療に際して用いられるこ
とをここに発見した。これらのタイプの症状は、例えば
アルツハイマー型の老人性痴呆、老化、脳血管不全及び
パーキンソン病において生じる。

知覚障害の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物の有効性
は、自発的又は食物補充択一試験におけるラット及びラ
イスコンシン・ゼネラル・テスト装置（Ｗｌｓｃｏｎｓ
ｌｎ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｔｅ５ｔ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ
）ｌこおいて学習に供されたマーモセットで証明される
。

したがって、本発明は知覚障害のあるヒト又は動物の治
療方法を提供し、その方法ではヒト又は動物に式（Ｉ）
の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和
物のを動量を投与する。ヒトの治療が特に重要である。

本明細書において治療に言及するときは、症状の予防処
置及び急性的緩和も含む。

−放伐（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（Ｉ）の化合物
のすべての幾何異性体の使用が、本発明に包含される。

本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、
Ｒ１が水素原子又はＣアルキル、■−ＧＣアルケニルζＣ３−１ｏアルキニル、Ｃ３−７シクロ
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、
フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキルから選択さ
れる基を表す場合である（ｎ及びＩ＋ａは式（Ｉ）の場
合と同義である）。

本発明で用いられる式（−１）の化合物の好ましい群は
、Ｒ１が水素原子又はＣアルキル、Ｃアルケニル、Ｃ３
−４アルキニル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−６シ
クロアルキルメチル、フェニルＣ１−２アルキル、フェ
ニルメトキシメチル、Ｎ、　Ｎ−ジＣ１−３フルキルカ
ルボキサミドもしくはＣｌ−３アルキルスルホニル基を
表し、Ｒ−が水素原子を表し、Ｒ及びＲ４が各々水素原
子又はＣ１−３アルキル基を表す場合である。

本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群
は、Ｒ１がメチル、ｎ−プロピル、プロブ−２−イニル
、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ベンジル又
はＮ、　Ｎ−ジメチルカルボキサミド基を表し、Ｒ及び
Ｒ３が各々水素原子を表し、Ｒ４がメチル基を表す場合
である。

上記の好ましい及び特に好ましい化合物群の中で特に重
要な化合物群は、ｎが２を表す場合である。

本発明で用いられる好ましい化合物は：■２，３，４．
５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−２−（（
５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
　−ＩＨ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドール−１−オン
；０５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）インドール−
１−オン；Ｑ２，３，４．５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−プロ
ピルーＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン；＠５−　（シクロペンチルメチル）−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ
）インドール−１−オン；＠３．４．　５．６−テトラ
ヒドロ−６−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕アゼピノ（４，３−ｂ）
インドール−１（２Ｈ）−オン；Ｑ２，３，４．５−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
２−（（５−メチル、−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕　−１−オキソ−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ
）インドール−５−カルボキサミド；［Ｆ］２，３，４．５−テトラヒドロ−２−（（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−
（２−プロピニル）−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕イン
ドール−１−オン；並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。

本発明で用いられる特に好ましい化合物は２゜３．４．
５−テトラヒドロ−５−メチル−２＝〔（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリ
ド（４，３−ｂ）インドール−１−オン並びにその生理
学上許容される塩及び溶媒和物である。この化合物の好
ましい塩は塩酸塩及びマレイン酸塩であるが、その中で
は塩酸塩が特に好ましい。

他の一面において、本発明は知覚障害の治療のためにヒ
ト又は動物医学、特にヒト医学で用いられる式（Ｉ）の
化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
（例えば、水和物）の有効量を含んだ医薬組成物を提供
する。

他のもう一面において、本発明は知覚障害治療用の医薬
の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容
される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明で用いられる医薬組成物は、１以上の生理学上許
容される担体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される
。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩
及び溶媒和物は、経口、経口腔、非経口、経直腸もしく
は経皮投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のい
ずれかを介する）による投与に適した形で処方される。

経口投与が特に重要である。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（ｆ！ＡＪえば
、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン
又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー
（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水
素力ｉレシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテ
トデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又
は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような
薬学上許容される賦形剤と共に慣用的手段により製造さ
れる、例えば錠剤又はカプセルの形をとることができる
。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングして
もよい。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップも
しくは懸濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用
前に水もしくは他の適切なビヒクルで５１製される乾燥
製品として供与してもよい。このような液体製剤は、懸
濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘
導体又は水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン
又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモ
ンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別化植
物油）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学
上許容される添加剤と共に慣用的手段により製造される
。本製剤は、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び
甘味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性化合物を制御的に放出しうるよ
うに適切に処方することもできる。

経口膣投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばポーラス注射又は持
続的注入による非経口投与用に処方することができる。

注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中のｉｌｔ位投薬形として供与される
。本組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、
溶液又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤
、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してい
てもよい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱
物質水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であ
ってもよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリ
ド類のような慣用−的生薬基剤を含有した生薬又は滞留
性浣腸剤のような経直腸組成物としても処方される。

前記処方剤に加えて、デボ（ｄｅｐｏｔ）製剤も本組成
物のもう１つの特に有用なタイプである。このような長
時間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下、経皮又は
筋肉内）又は筋肉的注射により投与される。例えば、式
（Ｉ）の化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物
質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又
はイオン交換樹脂と共に、あるいは例えば難溶性塩のよ
うな難溶性誘導体として処方される。

ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与する場合に本発明で用い
られる式（Ｉ）の化合物について提案される用量は、遊
離塩基重量として表した場合に、活性成分０．００１〜
ｌ０Ｃ）＋ｇ、例えば０．０１〜５０ｍｇ／単位用量で
ある。単位用量力たりの好ましい活性成分用量は、ｄ、
ｏｏ１〜１０ｓ＋ｇである。

単位用量は例えば１日に１〜４回投与される。用量は投
与経路に依存する。患者の年齢及び体重並びに治療すべ
き症状の程度に応じて投与量にルーチン的修正を加える
ことが必要なことは明らかであろう。

一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、公開欧州特許出願第３０６３２３号
明細書で記載された方法により製造される。

下記例では、式（Ｉ）に含まれる２、　　３．４゜５−
テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリド（
４，３−ｂ）インドール−１−オン及びその塩酸塩の製
法について示している。

温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は
シリカ上で実施された。有機抽出液は、指摘箇所におい
て硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥された。

例１乾燥ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中２．３，４゜５−
テトラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ
）インドール−１−オン（４００＋ｎｇ）の懸濁液を水
素化ナトリウム（６０％油中分散物；１００ｍｇ）で処
理し、混合物を窒素下６０’で６時間攪拌した。４−　
（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール（４７４ｍｇ）を加え、反
応混合物を窒素下６０″で一夜攪拌した。次いで２Ｎ塩
酸（Ｉ０ｍｌ）及び水（Ｉ０ｍｌ）を加え、混合物を６
時間加熱還流した。冷却後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチル（
２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆ　ＣＣ）用シ
リカ上で濃縮し、ＦＣＣによりジクロロメタン：エタノ
ール：Ｏ，８Ｓアンモニア（Ｉ５０：８：１）で溶離さ
せて精製し、固体物として標題化合物（３５２■）を得
た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール：Ｏ，ＳＳア
ンモニア１００：８：　１）Ｒｆｏ、２８ ’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　６２．２（３
１１，ｓ）、３．０４（２１１，ｔ）、３．０２　（２
１１，ｔ）　、　３．７２（３１１，ｓ）　、　４．５
３　（２１１，ｓ）　、　７．１−７．２８　（２１１
，ｍ）。

７．４３　（ＩＩＩ、ｓ）　、７．４７−７　、５５　
（ｉｌｌ　、ｄｄ）　、　７　、９４−８．０３　（ｉ
ｌｌ　、ｄｄ）　。

例２２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン（Ｉ，ＯＯｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、
濃塩酸（Ｉ，００ｍ１）を加えた。混合物を４０″に加
温し、活性炭（０，２５ｇ）を加えた。得られた懸濁液
を５分間攪拌かつ加温し、しかる後濾過した。濾液を真
空下で約２０ｍ１まで蒸発させ、２０″に冷却させた。

エーテル（４０ｍｌ）を攪拌下で５分間かけて加え、混
合物を４°で一夜貯蔵した。得られた沈澱物を濾取し、
エーテル（−２Ｘ　１０ｍ１）で洗浄し、真空下室温で
２時間しかる後７０°で７時間乾燥し、標題化合物（０
，９５ｇ）を得た；　ｎｌ　９２８８−２９１゜分析実測値：　Ｃ０１，４；Ｈ５，８，Ｎ　１Ｇ、７；
Ｃ１１０，７Ｃ１□Ｈ１８Ｎ４０−ＨＣｌとしての計算
値：Ｃ１３Ｌ、７．Ｈ５，８，Ｎ　ｌ（Ｉ，９；Ｃｌ　
１０．７％下記例は、活性成分として２．　３．４．　
５−テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−ＩＨ−ビリ
ド（４，３−ｂ）インドール−１−オン（化合物Ａ）を
その遊離塩基又は塩酸塩（塩酸塩１．１２４ｇが遊離塩
基１ｇに相当する）の形で含有した本発明で用いられる
医薬処方剤について説明している。化合物Ａの他の生理
学上許容される塩及び／又は溶媒和物、並びに式（Ｉ）
の他の化合物及びそれらの生理学上許容される塩及び／
又は溶媒和物も同様の方法で処方可能である。

経口投与用錠剤錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。

直接圧縮０錠剤　　　　　　　　　　　　　ｗｇ／錠剤遊離塩基
の化合物Ａ　　　　　　　　　０．５０リン酸水素カル
シウムＢＰ１８７．２５クロスカルメロースナトリウム
ＮＦ　　　１．８０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　
　　　０．４５圧縮ｆｆｉ量　　　　　　　　　　　　
　９０．００本直接圧縮用に適した等級品活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られた混合物を５．５＋ａｍ
平傾斜端パンチ装備のマネスティ（Ｍａｎｃｓｔｙ）　
Ｆ　３打錠機によって錠剤に圧縮する。

０錠剤　　　　　　　　　　　　　ＩＩｇ／錠剤塩酸塩
の化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５６２微結晶セル
ロースＮＰ　　　　　　　　３１．２５０ラクトース（
無水物）　ＮＦ　　　　　　１１１．３０３前ゼラチン
化メイズデンプンＢＰ　　　　０．２５０ステアリン酸
マグネシウムＩＭＰ　　　　　Ｏ，Ｇ２５圧縮重量　　
　　　　　　　　　　１５０．０本直接圧縮用に適した
等級品活性成分を６０メツシユ篩にかけ、ラクトース、微結晶
セルロース、前ゼラチン化メイズデンプン及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物を７．０
ｍｍノーマル凹型パンチ装備の適切な打錠機によって錠
剤に圧縮する。

舌下錠　　　　　　　　　　　　ｓｇ／錠剤塩酸塩の化
合物ＡＯ，５８２圧縮用糖ＮＰ　　　　　　　　　　　　　８Ｌ９３８ス
テアリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　Ｏ，５００圧縮
重ｆｉ　　　　　　　　　　　　　　８５．０活性成分
を適切な篩にかけ、賦形剤と混合し、適切なパンチで圧
縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。

湿式造粒慣用的錠剤　　　　　　　　　　＋ｍｇ／錠剤塩酸塩の
化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５０２ラクトースＢ
Ｐ　　　　　　　　　　　　１５２．９３８デンプンＢ
Ｐ　　　　　　　　　　　　　　３０．０００前ゼラチ
ン化メイズデンプンＢＰ　　　　１５．０００ステアリ
ン酸マグネシウムＢＰ　　　　　１．５００圧縮ｆｆｉ
量　　　　　　　　　　　　２００．０活性成分を適切
な篩にかけ、ラクトース、デンプン及び前ゼラチン化メ
イズデンプンと混合する。

適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する
。次いで顆粒を８ｍｌ１１径パンチで錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分／ラクトースの比率又は圧
縮ｆｆ１ｆｆｉを変えかつ適切なパンチを用いることに
より製造される。

舌下錠　　　　　　　　　　　　ａｇ／錠剤塩酸塩の化
合物Ａ　　　　　　　　　　０．５１３２マンニトール
Ｉ３Ｐ　　　　　　　　　　　５８．４３８ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース５．０００ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　　　１．０００圧縮重量　　　　
　　　　　　　　　６５．０活性成分を適切な篩にかけ
、マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スと混合する。

適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、適切なパンチで錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分／マンニトールの比率又は
圧縮重量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製
造される。

カプセル　　　　　　　　　　ｔａｇ／カプセル塩酸塩
の化合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５６２本デンプ
ン１５００　　　　　　　　　　　９８．４３８ステア
リン酸マグネシウムｒ３Ｐ　　　　　　１．０００充填
重量　　　　　　　　　　　　１００．０＊直接圧縮用
デンプンの形活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を適切
な機械で２号硬ゼラチンカプセル中に充填する。他の用
量品は、充填重量を変えかつ必要であれば適切なカプセ
ルサイズに変えることにより製造される。

シロップこれはスクロース又は無スクロース製品のいずれかであ
る。

Ａ、スクロースシロップ　　　　ｍｇ／　５　ｍｌ　Ｊ
Ｈ全塩酸塩の化合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５０
２スクロースＢＰ　　　　　　　　　　　２７５０．０
グリセリンＢＰ　　　　　　　　　　　　　５００．０
緩衝剤）香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量着色剤）保存剤）精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　全量５．０ｍｌ活
性成分、ｔｔ！街剤、香味剤、着色剤及び保存剤を一部
の水に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱し
てスクロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つの溶
液を合わせ、所要量に調整し、混合する。シロップを濾
過により清澄化する。

Ｂ、無スクロース　　　　　　　ｍｇ１５ｍｌ用量塩酸
塩の化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５Ｇ２ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースυＳＰ（粘性タイプ４００
０）　　　　　　　　２２．５緩衝剤）香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量着色剤）保存剤）甘味剤）精製水１３Ｐ　　　　　　　　　　　　仝ｍ　５．０ｍ
ｌヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散し
、冷却し、しかる後活性成分及び他の処方成分を含む水
溶液と混合する。得られた溶液を所要量に調整し、混合
する。シロップを濾過により清澄化する。

静脈内投与用注射剤 ■　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ遊離塩基の化
合物Ａ　　　　Ｏ，０５０，５塩化ナトリウムＢＰ　　
　　　所要量　　所要量注射用水　　　　　　全量り、
Ｏｍｌ　　　１．Ｏｍｌ■　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／ｍｌ塩酸塩の化合物Ａ　　　　　　Ｏ，０５Ｇ２
　　０．５０２塩化ナトリウムＢＰ　　　　　所要量　
　所要量注射用水ＢＰ　　　　　　全量１．Ｏｍｌ　　
　１．０ｍｌ溶液の張度を調節するために塩化ナトリウ
ムを加え、活性成分の至適安定なｐＨに調節し及び／又
はその溶解を促進するために酸又はアルカリでｐＨを調
整する。一方、適切な緩衝塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

止剤 ■遊離塩基の化合物Ａ　　　　　　　　　０．５ｍｇ本
ウィつップゾールＨ１５全ｆｆ１１．Ｏｇ■塩酸塩の化
合物Ａ　　　　　　　　　　０．５Ｑ２Ｉ！１ｇ零ウィ
テップゾールＨ１・５　　全量１．０ｇ＊ウィテップゾ
ール（讐１ｔｃｐｓｏｌ）Ｈ１５はアデブス・ソリダス
・Ｐｈ、Ｅｕｒ（Ａｄｃｐｓ　５ｏｌｌｄｕｓ　Ｐｈ、
Ｅｕｒ）の専売品である。

活性成分の懸濁液を溶融ライテップゾール中で調製し、
適切な機械で１ｇサイズ坐剤型に充填する。

知覚障害の治療に関する式（Ｉ）の化合物の効力は、空
間的記憶作業、更に詳しくは上昇されたＴ迷路を用いる
択一作業においてラットで証明された。

試験化合物２．　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−１−オ
ン塩酸塩説明及び試験操作げっ歯動物が空間的情報を留めることを要求される作業
に関して実験的知覚不全を起こさせるために、スコポラ
ミンが用いられた。

雄性リスターフ−デッド（Ｌｌｓｔｃｒ　ｆｌｏｏｄｅ
ｄ）ラットが、Ｊ、Ｄ、サラモンら、ビヘビア・プレイ
ン・リサーチ、１９８２年、第１３巻、第６３−７〇五
（Ｊ、Ｄ、５ａｌａａ＋ｏｎｃ　ａｔ　ａｌ、、Ｂｃｈ
ａｖ、１３ｒａｌｎ　Ｒｃｓ、。

１９ｇ２，１３．［１３−７０）で記載されたプロトコ
ールの修正法に従い上昇されたＴ迷路を用いた食物補充
択一作業に関して訓練された。食物は試験の２日前に中
止され、かつ試験中動物は２３時間７日食物を奪われた
が、但し水は無制限に摂取できる（８５％の正常体重が
維持された）。訓練は一対のトライアルからなり、第一
はＴ迷路の一方のアームが遮蔽されて他方が餌のある場
合において“強制２されるものである。第二は、一対の
うち第一のトライアルで補充された側と反対側のアーム
に報酬のペレットが置かれている選択トライアルであっ
た。正しい選択（即ち、択一）は、ラットが選択トライ
アルにおいて食物を含むアームに入ったばあいであった
。

結果スコポラミン（０，２５ｍｇ／ｋｇ　１．ｐ、、ｂ、ｄ
、）は、９日間の試験期間にわたり＃（コントロールと
比較して）正確な応答の減少を引き起こした。スコポラ
ミン（０，２５ｍｇ／ｋｇ　１．ｐ、、ｌ＋、ｄ、）で
も処理されたラットに対する試験化合物（Ｉ０ｔｓｇ／
ｋｇ１、ｐ、　、ｂ、ｄ、　）の投与は、この欠陥行動
を抑制した。

例えば、コントロールラット、スコポラミン処理及びス
コポラミン＋試験化合物処理ラットの場合ににおいて、
５日日の正確な応答率は各々７４．１．４１゜２及び６
６．７であった（ダンネットのｔ検定ｐ　＜　０．　０
５）。

結論試験化合物は、ラットにおいてスコポラミンにより引き
起こされる知覚不全を減少させる。

Claims

【特許請求の範囲】１、知覚障害治療用の治療剤であって、下記式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表す：▲
数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル、
Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
アルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェニル
Ｃ＿１＿−＿２アルキル、フェニルメトキシメチル、フ
ェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ＿２Ｒ＾５
、−ＣＯＲ＾５、 −ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくは−ＳＯ＿２Ｒ＾５から選
択される基を表す（Ｒ＾５及びＲ＾６は同一でも又は異
なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アル
キルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基、又はフ
ェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
し、その場合にフェニル基は場合により１以上のＣ＿１
＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシもしくは
ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されているが、但
しＲ＾５はＲ＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾５又は−ＳＯ＿２
Ｒ＾５を表す場合には水素原子を表さない）；Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表される基の１つは水素原
子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもしく
はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であって、他の２
つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素
原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す；及びｎは２又は３を表す〕又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を活性
成分として含むことを特徴とする治療剤。２、式（ I ）の化合物において、Ｒ＾１が水素原子又
はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿４アルケニル
、Ｃ＿３＿−＿４アルキニル、Ｃ＿５＿−６シクロアル
キル、Ｃ＿５＿−＿６シクロアルキルメチル、フェニル
Ｃ＿１＿−＿２アルキル、フェニルメトキシメチル、Ｎ
，Ｎ−ジＣ＿１＿−＿３アルキルカルボキサミドもしく
はＣ＿１＿−＿３アルキルスルホニル基を表し、Ｒ＾２
が水素原子を表し、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素原子又
はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す、請求項１に記載の
治療剤。３、式（ I ）の化合物において、Ｒ＾１がメチル、ｎ
−プロピル、プロプ−２−イニル、シクロペンチル、シ
クロペンチルメチル、ベンジル又はＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド基を表し、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原
子を表し、Ｒ＾４がメチル基を表す、請求項１に記載の
治療剤。４、式（ I ）の化合物においてｎが２である、請求項
１〜３のいずれか一項に記載の治療剤。５、式（ I ）の化合物が２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ
〕インドール−１−オン又はその生理学上許容される塩
もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。６、化合物がその塩酸塩の形で用いられる、請求項５に
記載の治療剤。７、式（ I ）の化合物が、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル
）−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
−１−オン；５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１
−オン；２，３，４，５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−プロピ
ル−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン
；５−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル〕−１Ｈ・ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール−１−オン；３，４，５，６−テトラヒドロ−６−メチル−２−〔（
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
アゼピノ〔４，３−ｂ〕インドール−１（２Ｈ）−オン
；２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−１−オキソ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール−５−カルボキサミド；２，３，４，５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−（２−
プロピニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
−１−オン；並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物から
選択される、請求項１に記載の治療剤。８、経口投与用又はデポ製剤として適合化された形にお
ける医薬の製造のための請求項１〜７のいずれか一項に
記載の治療剤。９、活性成分０．００１〜１００ｍｇ／単位用量を含有
した単位投薬形である医薬の製造のための請求項１〜８
のいずれか一項に記載の治療剤。１０、活性成分０．００１〜１０ｍｇ／単位用量を含有
した単位投薬形である、請求項１〜８のいずれか一項に
記載の治療剤。