JPH01151578A - ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造法、それらを
含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する。

特に、本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイ
プの５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化
合物に関する。このタイプのレセプターは現在５−ＨＴ
３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中にも存在し
ている。５−ＨＴは中枢神経系のニューロン経路中に広
く存在しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分
、精神運動活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変え
ることが知られていいる。

５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗剤活性を有する化合
物は既に開示されている。

例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書並び
に公開欧州特許第１９１５６２号、第２１９１９３号及
び第２１０８４０号明細書は、下記一般式で表わされる
３−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバゾロン類並
びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について開
示している。

ｌ 〔上記式中、 Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル”　３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアル
キル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、）エ
ニルもしくはフェニルＣ１−３アルキルから選択される
基を表わすが、Ｑが水素原子を表わす場合にはＲは−Ｃ
ｏ２Ｒ、−ＣＯＲ。

−ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−５Ｏ２Ｒ５を表わしていてもよ
い（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なっていてもよ
く、各々水素原子、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７
シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ１−
４アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場合
により１以上のＣｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ
もしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてい
るが、但しＲ１が基−ＣＯＲ５又は−８Ｏ２Ｒ５を表わ
す場合にＲ５は水素原子を表わさない）。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち１つは水素原
子又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロア■−６ ルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはフェニルＣ１−３
アルキル基であり、他の２つの基は各々同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わ
す。

Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ
アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコ■−４ キシもしくはＣ１−６アルキル基又は基−ＮＲＲも、シ
＜は−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表わす（ここで、Ｒ７及びＲ８
は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１
−４アルキルもしくはＣ３−４フルケニル基を表わすか
、又はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和五−
七員環を形成している）〕 〔発明の詳細な説明〕 我々は、前記のものとは構造的に異なりかつ５−ＨＴ３
レセプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤である
新規群の化合物を発見した。

化合物 本発明は下記ｉ数式（Ｉ）の二環系ラクタム並びにその
生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する。

〔上記式中、 １ｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。

Ｒ１は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、フ
ェニルＣ１−ａアルキル、フェニルメト□キシメチル、
フェノキシエチル、フェノキシメチされる基を表わす（
ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なっていてもよく、
各々水素原子、Ｃｌ−６アルキルもしくはＣ３−７シク
ロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣｌ−４ア
ルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場合によ
り１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもし
くはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていても
Ｒを表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち１つは水素原
子又はＣｌ−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
３−８アルケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３
アルキル基であり、他の２つの基は各々同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わ
す。

ｎは２又は３を表わす〕 一面によれば、本発明はＲ１が水素原子又はＣ１−６ア
ルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル”
　Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ
１−４アルキル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３ア
ルキルから選択される基を表わす（ｎ及び１ｍは式（１
）の場合と同義である）式（Ｉ）の化合物を提供する。

一般式（１）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−もしくはア
リールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩又は
ｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイ
ン酸塩がある。溶媒和物としては例えば水和物がある。

一般式（１）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ体混合物をはじめとするそれらの混合物及び式（１）
の化合物のすべての幾何異性体が本発明に包含される。

一般式（１）において、アルキル基とは直鎖又は分岐鎖
アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、プ
ロピ−２−イル、ｎ−ブチル、ブチ−２−イル、２−メ
チルプロピ−２−イル、ｎ−ペンチル、ベンチ−３−イ
ル又はｎ−ヘキシルニル又はブテニル基である。ＲがＣ
３−６アルケはＲ３がＣアルケニル基を表わすか、又は
Ｒ　もしくはＲ８がＣ　　アルケニル基を表わす場合、
二重又は三重結合は窒素原子に隣接していてはならない
。フェニルＣニー３アルキル基とは例えばベンジル、フ
ェネチル又は３−フェニルプロピル基である。Ｃ３−７
シクロアルキル基とは例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへブ
チル基である。

式（１）の化合物の好ましい種類は、Ｒ１が水素原子又
はＣＩ−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、プロピ−２−イル）、Ｃ３−４フルケニル（例
えば、プロペ−２−工二ル）、Ｃ３−４フルキニル（例
えば、プロピ−２−イニル）、Ｃ５−６シクロアルキル
（例えば、シクロペンチル）、Ｃ５−６シクロアルキル
メチル（例えば、シクロペンチルメチル）、フェニルＣ
１−２アルキル（例えば、ベンジル）、フェニルメトキ
シメチル、Ｎ，Ｎ−ジＣｌー３アルキルカルボキサミド
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）もしくは
Ｃｌ−３アルキルスルホニル（凱えば、メチルスルホニ
ル）基を表わす場合である。

更に好ましくはＲ　はＣ１−４アルキル（例えば、メチ
ル又はｎ−プロピル”Ｃ３−４フルキニル（例えば、プ
ロピ−２−イニル）、Ｃ５−８シクロアルキル（例えば
、シクロペンチル）、Ｃ５−６シクロアルキルメチル（
例えば、シクロペンチルメチル）、フェニルＣ１−２ア
ルキル（例えば、ベンジル）、フェニルメトキシメチル
又はＮ，Ｎ−ジＣ１ー３アルキルカルボキサミド（例え
ば、Ｎ，Ｎージメチル力ルポキサミド）基を表わす。

式（１）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ２が水素原
子又はＣＩ−３アルキル（例えば、メチル）基、更に好
ましくは水素原子を表わす場合である。

式（１）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ３が水素原
子又はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）基、更に好
ましくは水素原子を表わす場合である。

式（１）の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ４が水素原
子又はＣ１−３アルキル（例えば、メチル又はｎ−プロ
ピル）基を表わす場合である。最も好ましくは、Ｒ４は
メチル基を表わす。

Ｒ　及びＲ３が水素原子を表わす場合、Ｒ４はＣ　　ア
ルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル
又はフェニルＣｌ−３アルキル、特にＣＩ−８アルキル
であることが好ましい。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、ｎが２を表わ
す場合である。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が水素原子又は
Ｃ　　アルキル、Ｃ３−４アルケニル、Ｃ　　アルキニ
ル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル
メチル、フェニルＣＩ−２アルキル、フェニルメトキシ
メチル、Ｎ，Ｎ−ジＣ　　アルキルカルボキサミドもし
くはＣ１−３７■−３ ルキルスルホニル基を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし
、そしてＲ３及びＲ４が各々水素原子又はＣ１−３アル
キル基を表わす場合である。

式（１）の化合物の特に好ましい群は、Ｒ１がメチル、
ｎ−プロピル、プロピ−２−イニル、シクロペンチル、
シクロペンチルメチル、ペンジル又はＮ、Ｎ−ジメチル
カルボキサミド基を表わし、Ｒ２及びＲ３が各々水素原
子を表わし、そしてＲ４がメチル基を表わす場合である
。

上記の好ましい及び特に好ましい化合物群の中で特に重
要な化合物群は、ｎが２を表わす場合である。

本発明の好ましい化合物は下記のとおりである。

２．３．４．５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（
５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル］−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン、 ２．３，４．５−テトラヒドロ〜５−　（フェニルメチ
ル）−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イ
ル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドル
ー１−オン、 ５−シクロベンチルー２．３，４．５−テトラヒドロ−
２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メ
チル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕インドルー１−オ
ン、 ２．３，４．５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕−５−プロピル
ーＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン、 ５−　（シクロペンチルメチル）　　−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ルー４−イル）メチル〕　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ
）インドルー１−オン、 ３、４．　５．６−テトラヒドロ−６−メチル−２−Ｃ
Ｃ５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕
アゼピノ［４，３−ｂ）インドルー１　　（２Ｈ）　　
−オン、 ２．３，４．５−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２
−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチ
ル〕　−１−オキソ−５Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）イン
ドール−５−カルボキサミド、２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−
イル）メチル〕−５−（２−プロピニル）−１Ｈ−ピリ
ド〔４゜３−ｂ〕インドルー１−オン 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。

化合物の利用／医薬 ５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内側嗅（
ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ）皮質ホモジネートにおいて３−
　（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−１−
ＣＩ−（メチル−ｔ３）−１Ｈ−インドルー３−イル〕
　−１−プロパノンの結合を阻害しうるそれらの能力〔
ジー・キルパトリック（Ｇ、　Ｋ１１ｐａｔｒｉｃｋ）
らによりネーチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）。

１９８７年、第３３０巻、第７４６頁に記載されている
一般的方法に従う〕及び／又はう・ソト摘出迷走神経の
５−ＨＴ誘導脱分極を阻害しつるそれらの能力によって
証明された。

５−ＨＴ　　レセプターにおける５−ＨＴの有効かつ選
択的な拮抗剤としてのそれらの活性に加えて、本発明の
ある化合物は長時間作用の利点を有する。

作用の効力及び時間双方の点で特に好ましい化合物は、
２．　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
ＣＣ５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル
〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン並
びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物である。こ
の化合物の好ましい塩は塩酸塩及びマレイン酸塩である
。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（１）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症
及びそう病）；不安；悪心及び嘔吐のような症状、特に
癌化学寮法及び放射線療法に伴う症状の治療に際して有
用である。式（１）の化合物は、胃内容停滞；消化不良
、消化性潰瘍、逆流性食道炎、膨満及び過敏性腸症候群
と共に生じるような胃腸機能不全症状；片頭痛及び痛み
の治療にも有用である。式（１）の化合物は、乱用薬物
及び物質に対する依存症、うつ症、痴呆、他の知覚障害
にも有用である。

他の一面によれば、本発明は精神分裂症もしくはそう病
のような精神障害；不安；悪心又は嘔吐、胃内容停滞；
消化不良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、膨満及び過敏性
腸症候群のような胃腸機能不全症状；片頭痛又は痛みの
あるヒト又は動物に、有効量の式（１）の化合物又はそ
の生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与するこ
とからなる治療方法を提供する。

更に、本発明では、ヒト又は獣医学用のために一般式（
Ｉ）の化合物並びそれらの生理学上許容される塩及び溶
媒和物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１
種の化合物を含有し、かつ、いずれかの好都合な経路に
よる投与用に処方される医薬組成物も提供する。

かかる組成物は、１種以上の生理学上許容される担体及
び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。

本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もしくは経腸
投与用に又は吸入もしくは吹送（口又は鼻のいずれかを
介する）投与に適した形で処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容
される賦形剤と共に常法に従い製造される、例えば錠剤
又はカプセルの形をとることができる。錠剤は当業界で
周知の方法に従いコーティングしてもよい。経口投与用
の液体製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の
形をとるか、又はそれらは使用前に水もしくは他の適切
なビヒクルで調製される乾燥製品として提供される。か
かる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロ
ップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂）、乳化剤
（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒク
ル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアル
コール又は分別植物油）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸
）のような薬学上許容される添加剤と共に、常法に従い
製造される。製剤は適宜緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘
味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性成分を緩徐的に放出するように
処方されることが適している。

経口膣投与の場合、組成物は常法に従い処方される錠剤
又はロゼンジの形をとってもよい。

本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口投与用に処方することもできる。

注射用処方剤は、保存剤を添加した例えばアンプル又は
多数回用量容器のような単位用量形で提供される。組成
物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液
のような形をとり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散
剤のような処方剤を含有していてもよい。一方、活性成
分は使用前に無菌発熱物質不含水のような適切なビヒク
ルで調製される粉末形であってもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣性的生薬基剤を含有した坐剤又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物とじて処方することもできる
。

前記処方剤以外に、本発明の化合物はデポ−製剤として
処方することもできる。このような長時間作用型処方剤
は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射
によって投与される。従って、例えば、本発明の化合物
は適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、許容
しうる油中の乳濁液として）又はイオン交換樹脂と共に
、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方される
。

吸入投与の場合、本発明の化合物は例えばジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスの
ような適切な噴射剤の使用により加圧バック又はネブラ
イザーからエアゾールスプレー剤の形で射出されること
が都合よい。

加圧エアゾールの場合、用量単位は、計測量を射出する
ためのバルブを備えることによって決定される。吸入器
又は吹送器中で用いられる例えばゼラチンのカプセル及
びカートリッジは、本発明の化合物とラクトースもしく
はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスを
含有させることにより処方される。

経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計量もしく
は単位用量装置から投与される溶液として又は適切な射
出装置から投与される適切な担体との粉末ミックスとし
て処方される。

式（１）の化合物は他の治療剤と組合せて投与すること
もできる。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全の症状、
悪心及び嘔吐の治療の場合、式（Ｉ）の化合物ははヒス
タミンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、ス
ホチジン、１−メチル−５−（［３−［３−（１−ピペ
リジニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ）−１
Ｈ−１，２，４４リアゾール−３−メタノール、シメチ
ジン、ファモチジン、ニザチジン又はロキサチジン）又
はＨＫ　　ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばオメプラゾール
）のような抗分泌剤と組合せて投与される。

ヒト（体重的７０）ｃｇ）投与用に提案される本発明の
化合物の用量は、遊離塩基重量として示した場合に活性
成分０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５
０ｍｇ、更に好ましくは０．１〜２０ｍｇ／単位用量で
あって、例えば１日に１〜４回投与される。患者の年令
及び症状に応じて投与量を日常的に変更することが必要
であることは明らかであろう。投与量は投与経路にも依
存している。

化合物の製造 一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下で概述される一般法により製造
される。以下の記載において、基Ｒ１、ｎ及びＩｍは他
に指示のない限り一般式（Ｉ）の化合物の場合と同義で
ある。

第一の一般的プロセス（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物：■ を下記式（ＩＩＩ）の化合物： ＬＣＨ２１ｍ　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）〔上記
式中、Ｌは脱離原子又は基、例えばハロゲン原子（例え
ば、塩素、臭素又はヨウ素）又はアシルオキシ基（例え
ば、トリフルオロアセチルオキシ又はアセトキシ）もし
くはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は
メタンスルホニルオキシ）を表わす〕 又はその保護誘導体でアルキル化し、しかる後必要であ
れば保護基を除去することによって製造される。Ｌはハ
ロゲン原子（例えば、塩素原子）であることが好ましい
。

反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタン、ジグリ
ム又はテトラヒドロフラン）、置換アミド（例えば、ジ
メチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）、芳香
族炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、ア
セトン）又はジメチルス片ホキシトのような不活性溶媒
中塩基の存在下で、環境温度から１００℃までの温度で
行われる。

適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物（例えば、
水素化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭
酸ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリ
ウムアミド）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カ
リウムｔ−ブトキシド）又はアルカリ金属水酸化物（例
えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）がある。

他の一般的プロセス（Ｂ）によれば、一般式（１）の化
合物は、常法に従い式（Ｉ）の他の化合物に変換される
。このような常法としては水素添加、アルキル化及びア
シル化があるが、必要であれば、保護化及び脱保護化を
用いる。

相互変換プロセス（Ｂ）の−態様によれば、水素添加は
アルケニルもしくはアルキニル置換基をアルキル置換基
に、又はアルキニルをアルケニル置換基に変換するため
に利用される。水素添加は、フェニルメトキシメチル基
を水素原子で置換するためにも利用される。一般的プロ
セス（Ｂ）による水素添加は、常法に従い、例えば公開
欧州特許第２４２９７３号明ｍ書に記載されているよう
に、触媒存在下で水素を用いて行われる。

一般的プロセス（Ｂ）における“アルキル化”という語
は、シクロアルキル、アルケニル又はフェナルキル（ｐ
ｈｅｎａｌｋｙｌ　）基のような基の導入を含む。

したがって、例えばＲが０１−６アルキル、Ｃアルケニ
ル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃシクロ
アルキルＣｌ−４アルキル、フェニルＣ１−３アルキル
、フェニルメトキシメチル、フェノキシエチル又はフェ
ノキシメチル基を表わす式（１）の化合物はＲ１が水素
原子を表わす式（Ｔ）の化合物をアルキル化することに
より製造され、また、Ｒ３がＣアルキル、■−６ Ｃシクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル又はフ３−フ ェニルＣアルキル基を表わす化合物はＲ３が水素原子を
表わす式（Ｉ）の対応化合物をアルキル化することによ
り製造されるが、それに際して例えば公開欧州特許第２
４２９７３号明細書に記載されているような常法を用い
る。即ち、反応は好ましくは塩基の存在下で、式Ｒ７Ｚ
（Ｒ７は導入されるべき基であり、Ｚは脱離原子又は基
である）の適切なアルキル化剤を用いて行われる。

一般的プロセス（Ｂ）の他の態様によれば、（１）の化
合物は、Ｒ１が水素原子を表わす式（１）の化合物を適
切にアシル化又はスルホニル化することにより製造され
る。アシル化／スルホニル化反応は、例えば公開欧州特
許第 ２１０８４０号明細書に記載されているような常法に従
い、適切なアシル化／スルホニル化剤を用いて行われる
。

上記変換に際しては、望ましくない副反応を避けるため
に、問題の化合物の分子中において反応し易い基を保護
しておくことが必要又は望ましいことは明らかであろう
。例えば、インドール及び／又はイミダゾールの窒素原
子を、例えばアリールメチル（例えば、トリチル）、ア
リールメトキシメチル（例えば、フェニルメトキシメチ
ル）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシメ
チル（例えば、メトキシメチル）、アシル（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル）又はスルホニル（例えば、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスル
ホニル）基で保護することが必要である。

別の一般的プロセス（Ｃ）・によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は、式（１）の化合物の保護型から保護基を除去
することにより製造される。脱保護は、チー・ダブリュ
・グリーン（ＴＪ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）著〔ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎｌｉｌｅｙ　ａｎｄ
　５ｏｎｓ）　、　　１９８３年〕の“有機合成におけ
る保護基”　　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）で記載
されているような常法を用いて行われる。

例えば、アリールメトキシメチルＮ−保護基は、触媒（
例えば、パラジウム炭）存在下における水素添加分解に
よって開裂される。トリチル基は、酸加水分解（例えば
、希塩酸又は酢酸を用いる）により開裂される。アルコ
キシアルキル基は鉱酸（例えば、希塩酸又は臭化水素酸
）を用いて除去される。アシル基は、酸性又は塩基性条
件下（例えば、臭化水素、希塩酸又は水酸化ナトリウム
を用いる）加水分解により除去される。更に、スルホニ
ル基はアルカリ又は酸の加水分解により除去され、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基は光分解により（例え
ば、イミダシル窒素原子から）除去される。

式（ｎ）の化合物は、下記式（ＩＶ）のオキシム：Ｈ０
＼ （上記式中、ｍは１又は２を表わす） 又はその保護誘導体のベックマン転位により得られる。

ベックマン転位は、常法に従い、例えばエーテル（例え
ば、ジオキサン）、アミド（例えば、ジメチルホルムア
ミド）又は炭化水素（例えば、トルエン又はシクロヘキ
サン）のような不活性溶媒中、例えば５０〜１２０℃の
昇温下で、酸（例えば、ポリリン酸もしくは硫酸又は塩
酸、無水酢酸及び酢酸の混合物）を用いて行われる。一
方、式（ＩＶ）のオキ、シムのヒドロキシ基は、クロリ
ド（例えば、五塩化リン）、ヒドロカルビルスルホネー
ト（例えば、メシレート又はトシレート）又はトリフル
オロアセテート基（慣用的アシル化法を用いる）のよう
な脱離基に変換されてもよい。

しかる後、前記のような不活性溶媒中で、例えば２０〜
１５０℃の温度で、加熱することにより、式（ＩＩ）の
化合物が得られる。

式（ＩＶ）の化合物は、下記式（Ｖ）の対応二環系ケト
ン： ハハ （上記式中、ｍは１又は２を表わす） 又はその保護誘導体から、常法に従い、例えばピリジン
のような溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる
ことによって製造される。

式（ｍ）の化合物及びその保護誘導体は公知であるか、
又はそうでないにしても、例えば西独特許公開第３７４
０３５２号明細書に記載されている方法によって製造さ
れる。

式（Ｖ）の化合物は、例えばエッチ・イイダ（Ｉｔ、　
１１ｄａ）らによりジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｎ＋１−ｓｔｒｙ）　、　　１９８０年、第４
５巻、第２９３８頁で記載されている方法と類似した方
法により製造される。

本発明の化合物を、塩、例えば生理学上許容される塩、
として単離することが望まれる場合には、アルコール（
例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコール
（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチ
ル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよ
うな適切な溶媒中で、遊離塩基の形の式（１）の化合物
を、好ましくは同当量の、適切な酸と反応させることに
より行われる。

生理学上許容される塩は、他の生理学上許容される塩を
含む式（Ｉ）の化合物の他の塩からも常法に従い製造さ
れる。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような慣用的手段を用いるエナンチオマー混合物
（例えば、ラセミ体混合物）の分割によって得られる（
例えば、イーＱエル・エリール（Ｅ、Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ
）による“炭素化合物の立体化学”　　（Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ’　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ　）〔マクグロウ・ヒル（ＭｃＧｒｏｗ　ｌ
１ｉｌｌ　）　、　　１９６２年〕及びニス・エッチ拳
つイレン（Ｓ、Ｉｌ、　Ｗｉｌｅｎ）による“分割試薬
の表”　　（Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ’　Ｒｅｓｏｌｖｉｎ
ｇＡｇｅｎｔｓ）参照）。

本発明の化合物の上記製造方法は、所要化合物の段階的
形成に際し、いずれかの段階で所望の基を導入するため
に用いられるが、これらの方法は、かかる多段階プロセ
スにおいて別の方法と組合せてもよいことは明らかであ
ろう。多段階プロセスにおける反応順序は、適用される
反応条件が最終生成物中で望まれる分子中の基に影響を
与えないように当然選択されるべきである。

〔実　験　例〕

本発明は下記中間体及び例によって更に説明される。す
べての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（Ｔ　
Ｌ　Ｃ）はシリカで行われ、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（Ｆ　ＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）で
行われた。クロマトグラフィーで用いられる溶媒系Ａと
は、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア
溶液を表わす。

有機抽出液は、所要の場合に硫酸マグネシウム又は硫酸
ナトリウムで乾燥された。以下の略記が用いられている
：　ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ−テトラヒ
ドロフラン、ＤＭＥ−ジメトキシエタン。　　Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルはｄ６−ジメチルスルホキシド中の希溶液
について２５０　ＭＨｚで得られた。

中間体１ チオニルクロリド（０，８２ｇ）を、２３°でジグ００
メタン（５０ｍｌ）及びＤＭＦ　（１，０ｍ１）の混合
物中の１−　（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
ルー４−メタノール（１，３ｇ）の攪拌懸濁液に、１分
間かけて加えた。このようにして得られた溶液を１５分
間攪拌し、８％炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で
抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、
蒸発させて油状物を得たが、これは固化した。固体物を
ヘキサン中でスラリー化し、ン濾過して、標題化合物（
１，２８ｇ）を得た。ｍｐ１３９−１４１°。

中間体２ ジメチルスルファモイルクロリド（０，６７ｍｇ）を、
窒素下で、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−プ
ロピル−ＩＨ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド
（８６０ｆｆ１ｇ）及びトリエチルアミン（０，８７ｍ
１）の攪拌溶液に加えた。溶液を２４時間加熱還流し、
冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ
２５ｍｌ）で抽出した。

合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて、油状物（１，９
ｇ）を得て、これをＦＣＣにより酢酸エチル：ヘキサン
（１：　１）で溶離させて精製して、標題化合物（５０
０＋ｎｇ）を得た。ｍｐ５７−５８°。

中間体３ ホンアミド 水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｇ）を、窒素下で、無
水エタノール（５ｍｌ）中の４−ホルミル−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−５−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−１−スル
ホンアミド（４５Ｃ１ｎｇ）の攪拌溶液に加えた。３時
間後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン
（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液
を蒸発させて固体物（４２５＋ｎｇ）を得て、これをエ
ーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で摩砕して標題化合物（３５０
＋ｎｇ）を得た。

ｍｐ８６−８８’。

中間体４ アミド 乾燥ジクロロメタン（１，２ｍ１）中のチオニルクロリ
ド（０，１２ｍ１）の溶液を、窒素下で、乾燥ジクロロ
メタン（７，５ｍ１）中の４−　（ヒドロキシメチル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−プロピル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−スルホンアミド（３４０ｍｇ）の冷（０°）攪
拌溶液に滴下した。

１．５時間後、溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（２
Ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（２Ｘ１
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾嶽し、蒸発させ、油状物として標題化
合物（１８０ＩＩ１ｇ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル）ＲｆＯ，６８゜ 中間体５ ピリジン中の３，４−ジヒドロ−４−メチルシクロペン
ト（ｂ〕インドルー１　（２Ｈ）　−オン（１，７ｇ）
及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１，９２５ｇ）を、６
０＠で１８時間加熱し、冷却した。反応混合物を減圧蒸
発させて残渣を得て、これに８％炭酸水素ナトリウム（
１５０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽
出したところ有機層中で懸濁液を生じたが、この層及び
凝集固体物を水層から分離した。水層を酢酸エチル（２
５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出液（及び懸
濁化した固体物）を残渣となるまで蒸発させ、エタノー
ル（１５０ｍｌ）及びメタノール（１５０ｍｌ）の混合
物と共に煮沸し、約５０°まで冷却した。残渣をこの溶
液からＦＣＣシリカに吸着させ、ＦＣＣカラムに供した
。酢酸エチル／３〜１０％メタノールで溶離して、標題
化合物（１，６９ｇ）を得た。ｍり２１９−２２４゜（
分解）。

中間体６ ３．４−ジヒドロ−４−メチルシクロペント（ｂ）イン
ドルー１　（２Ｈ）　−オンオキシム（１，５３ｇ）　
、ポリリン酸（４０ｇ）及びジオキサン（１５ｍｌ）を
、窒素下、１１０〜１２０゜で２．２時間加熱した。反
応混合物を冷却し、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１ｇ）で
処理した。懸濁液を酢酸エチル（４Ｘ４００ｍｌ）で抽
出し、合わせた抽出液を乾燥した。蒸発により固体物（
１，４３ｇ）を得て、これを酢酸エチル／シクロヘキサ
ンから再結晶化させた。この固体物をＦＣＣにより系Ａ
　（２００：　１０　：　１）で溶離させて精製し、固
体物（１，２６ｇ）を得て、これをエタノールから再結
晶させて標題化合物（９６０ｍｇ）を得た。ｍｐ２３４
−２３８°。

中間体７ ゼビノＣ４，３−ｂ）インドルー１　（２Ｈ）　−オン ジオキサン（５００ｍｌ）中の１．　２．　３．　９−
テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４−オ
ンオキシム（２４ｇ＞及びポリリン酸（６００ｇ）を、
中間体６に関して記載された方法に従い処理した。有機
抽出液の蒸発により得られた固体物（２２ｇ）を酢酸エ
チル（３００ｍｌ）から再結晶化して固体物（１９，２
ｇ）を得た。

これをＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶離させ
て精製して、標題化合物（５，５ｇ）を得た。ｍｐ２１
２−２１５’。

中間体８ ２．４−ジオキソピペリジン（１，１３ｇ）及びアニリ
ン（９３０ｍｇ）の混合物を、窒素気流下、１２０°で
１５分間加熱した。得られた固体物をエーテルで摩砕し
、枦取して、標題化合物（１，７４ｇ）を得た。ｍｐ２
３５−２３８°。

中間体９ 乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中の５．６−シヒドロー４−
　（フェニルアミノ）−１（２Ｈ）　　−ビリジノン（
１，５ｇ）及び酢酸パラジウム（１５０ＩＩ１ｇ）の溶
液を、酢酸第二銅（３，２ｇ）で処理し、得られた混合
物を、窒素下、１２０〜１３０°で１．５時間加熱した
。次いで混合物を減圧濃縮して固体物を得て、これを２
Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）で摩砕した。酸をデカントし、得
られた固体物を酢酸エチルで１８時間抽出した。デカン
トされた酸を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸
エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽
出液を前の酢酸エチル抽出液と合わせ、シリカに吸着さ
せた。ＦＣＣにより糸Ａ　（１００：８：１）で溶離さ
せて精製し、標題化合物（８７４ｍｇ）を得た。ｍｐ２
１２−２１５°。

中間体１０ ニルメトキシ）メチル〕−ＩＨ−ピリド〔４，３乾燥Ｄ
ＭＦ　（６０ｍｌ）中の２．３，４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（１
，１２ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分
散物；４８０■）で処理し、得られた混合物を発泡が止
むまで窒素下で攪拌した。次いで混合物を０°まで冷却
し、ベンジル（クロロメチル）エーテル（ＤＭＦ中１０
ｗ／■溶液；０．８３５ｍ１）を１０分間かけて加えた
。

攪拌を更に５分間続け、しかる汲水（１０ｍｌ）を加え
た。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得て、−これを
酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（３Ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ＦＣＣシリカに吸着
させた。ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶離さ
せて精製して、標題化合物（１，１ｇ）を得た。ｍｐ１
３３−１３５°。

中間体１１〜１４は、中間体１０の場合と同様の方法に
より、即ち２．　３．４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オンを水素化ナト
リウム、続いて適切なアルキル化剤で処理することによ
り製造した。生成物の単離及び精製は、他に指摘のない
限り、中間体１０に関して記載されているとおりであっ
た。

中間体１１ ２、３．４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，
３−ｂｌインドルー１−オン（９３１ｍｇ）を水素化ナ
トリウム（油中６０％分散物：４００ｍｇ）で処理し、
しかる後ヨウ化エチル（ＤＭＦ中１０９６ｖ　／　ｖ溶
液）と共に攪拌して、標題化合物（７５８ｍｇ）を得た
。ｍｐ２０Ｂ−２０４，５°。

中間体１２ ２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドルー１−オン（９３１ｍｇ）を水素化ナト
リウム（油中７３％分散物；３２８ｍｇ）で処理し、し
かる後室温で７２時間、２−ブロモプロパン（６１５ｎ
ｇ）と共に攪拌した。ＦＣＣにより系Ａ（２００：８：
１）で溶離させて精製することにより泡状物（３２４ｍ
ｇ）を得て、これを酢酸エチル：へキサン（１：　１）
からの再結晶化によって更に精製して、標題化合物（２
９４ａ＋ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）
ＲｆＯ，５８゜ 中間体１３ ルー１−オン ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４
，３−ｂ）インドルー１−オン（５５９ｍｇ）を水素化
ナトリウム（油中７３％分散物；１９７ｍｇ）で処理し
、しかる後室温で３０分間、臭化ベンジル（５１３ｍｇ
）と共に攪拌した。ＦＣＣによりジクロロメタン：エタ
ノール（８０：　１）で溶離させて精製することにより
、標題化合物（３４７ｍｇ）を得た。ｍｐ２０９−２１
２°。

中間体１４ ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４
，３−ｂ）インドルー１−オン（９５０ｍｇ）を水素化
ナトリウム（油中６０％分散物；４０８１１１ｇ）で処
理し、しかる後室温で７日間、シクロペンチル（メチル
スルホネート）（９０９ｍｇ）と共に攪拌した。ＦＣＣ
により得られた固体物（５７０＋ｎｇ）を、メタノール
中の溶液から徐々に蒸発させて更に精製して、標題化合
物を得た。

ｍｐ１７９−１８１°。

中間体１５ 乾燥ＤＭＦ　（４０ｍｌ）中のトリフェニルメチルクロ
リド（３，３６ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（１，
５２，）含有乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中の２．３．４
．　５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルー４−イル〕メチル〕−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドルー１−オン（２，８ｇ）の攪拌溶液に滴
下した。添加終了後、混合物を一夜攪拌した。次いで混
合物を水（１０００ｍｇ）に洋ぎ、得られた懸濁液を酢
酸エチル（３Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
抽出液を水（２Ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、シリ
カ上で濃縮した。ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：１）
で溶離させて標題化合物（４，３ｇ）を得た。ｍｐ２３
５−２３６°。

中間体１６ 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２．３．４．　５−テトラヒ
ドロー５−メチルーＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕インド
ルー１−オン（０，３ｇ）及び水素化ナトリウム（油中
８０％分散物；０．０５ｇ）の混合物を、水素発生が止
むまで（約０．５時間）、窒素下、５０°で攪拌した。

混合物を４０°まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の
４−　（クロロメチル）−１’−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール（０，５３ｇ）の溶液を加えた
。混合物を４０°から２３°となるまで２時間攪拌し、
水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００
ｍ１）で抽出した。乾燥有機相を蒸発させて半固体物を
得て、これをＦＣＣによりジクロロメタン：酢酸エチル
：トリエチルアミン（５０：５０：１）で溶離させて精
製し、固体物を得た。

これをヘキサン中でスラリー化し、濾過して、標題化合
物（０，３７ｇ）を得た。ｍｐ２０５−２１０°　（分
解）。

例　　１ 乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２．３．４．　５−テトラ
ヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）イン
ドルー１−オン（０，６ｇ）及び鉱油巾約７８％水°素
化ナトリウム分散物（０，１０９ｇ）の混合物を水素発
生が止むまで（約１．５時間）窒素下５０°で攪拌した
。混合物を４０°まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）
中の４〜　（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリ
フェニルメチル）−ＩＨ−イミゾール（１，１２ｇ）の
溶液を加えた。次いで反応液を、４０°で３時間及び２
０°で１６時間攪拌し、更に乾燥ＴＨＦ　（１５ｍｌ）
中の４−　（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダシル（１，１２ｇ）を
加えた。得られた混合物を４０°で３時間加熱し、水（
２０ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）で急冷し、１００＠で
２時間加熱した。

次いで混合物を約６０ｍ１まで減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（
４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗
浄した。有機相を捨て、酸性水相を炭酸カリウムで塩基
性化（ｐＨ９）Ｌ、酢酸エチル：エタノール（２０：１
．３×１００ｍｌ）で抽出した。

抽出液を合わせ、乾燥し、蒸発させて、褐色ゴム状物（
約ｌ５−）を得た。このゴム状物をシリカに吸着させ、
ＦＣＣにより系Ａ　（１００：８：　１）で溶離させて
精製し、淡褐色固体物（０，８ｇ）を得た。ｍｐ２３８
−２４０°　（分解）。この固体物を熱エタノール及び
メタノール（１：１．１００■）の混合物に溶解し、マ
イレン酸（３１８ｇ）のエタノール性溶液で処理した。

得られた溶液を約２０ｍ１まで濃縮し、乾燥ジエチルエ
ーテル（約８ｍ１）で希釈し、灰白色固体物として標題
化合物（０，７５ｇ）を沈殿させた。ｍｐ１６０−１６
２°。

分析実測値： Ｃ，６１，６，Ｈ，５，５，Ｎ、１３．６゜Ｃ１７Ｈ１
８Ｎ４０．Ｃ４Ｈ４ｏ４としテノ計算値：Ｃ，６１，５
，Ｈ，５，４，Ｎ、１３．８％。

例２ ３、４．　５．　６−テトラヒドロ−６−メチルアゼピ
ノ［４，３−ｂ］インドルー１　（２Ｈ）　−オン（０
，６４ｇ）を水素化ナトリウム（油中約７５〜８０％分
散物；０．１０８ｇ）で処理し、しかる後側１で記載し
たように４−（クロロメチル）＝５−メチル−１−（ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールと共に攪拌し
た。次いで反応混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ジク
ロロメタン（４Ｘ　２５０ｍ１）で抽出した。合わせた
乾燥有機抽出液を蒸発させて半固体物（約１．８ｇ）を
得て、コレをＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶
離させて精製し、ゴム状物（０，７ｇ）を得た。このゴ
ム状物（０，７ｇ）を酢酸、ＴＨＦ及び水（１：　１　
：　１、約７０ｍ１）の混合物に溶解し、スチーム浴上
で１時間加熱した。例１で記載されているように後処理
してゴム状物（０，２２ｇ）を得て、これをＦＣＣによ
り系Ａ（２００：８：１）で溶離させて精製して、固体
物（０，１１ｇ）を得た。マレイン酸塩形成によりゴム
状物を得て、これを減圧乾燥させて泡状物を得て、これ
をエーテル及びエタノールの混合物（５０：　１、約２
５ｍ１）で摩砕して、固体物として標題化合物を得た。

ｍｐ　　１３２−１３３°。

ｌＨ−ＮＭＲではエタノール０．　３９ＩＩｌｏｌの存
在を示した。

含水率分析実測値： ０．５８３％ｗ　／　ｗ■Ｏ−１４ｍｏｌ　Ｈ２０゜分
析実Ｍｌ値： Ｃ，６１，４；Ｈ，５，７；Ｎ、　　１２．　６；Ｃｌ
８Ｈ２ｏＮ４０．Ｃ４Ｈ４０４，０，３９ＥｔＯＨ，０
，１４Ｈ２０としての計算値：Ｃ，６１，４，Ｈ，６，
０，Ｎ、　　１２．６％。

例３ ン酸塩 乾燥ＤＭＥ　（７５ｍｌ）中の２．　３．４．　５−テ
トラヒドロ−５−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｉ
Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（９２０
ｍｇ）の懸濁液を、窒素下において、水素化ナトリウム
（油中約６０％分散物；１８０ｎ＋ｇ）で処理し、反応
混合物を６０°で６時間攪拌した。

次いで４−　（クロロメチル）−５−メチル−１−（ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１，１１ｇ
）を加え、混合物を６０°で一夜攪拌した。次いで酢酸
（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）
を加え、得られた溶液を６時間加熱還流した。冷却後、
２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を加え、得られた
懸濁液をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した
。合わせた乾燥有機抽出液をＦＣＣシリカに吸着させ、
ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶離させて、泡
状物として標題化合物の遊離塩基（１，０８ｇ）を得た
。少量のこの化合物（２００ｍｇ）をメタノール（３０
ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をマレイン酸（５８ｎｇ
）で処理した。溶液を１０分間加熱し、冷却し、乾燥エ
ーテルを加えて、標題化合物（１７０ｍｇ）を沈殿させ
た。ｍｐ１６５−１６８°。

含水率分析実測値： ０．２２％Ｗ／ＷＨＭＯ１０６ｍ０１Ｈ２０゜分析実測
値： Ｃ，６４，５，Ｈ，５，６；Ｎ、１０．７゜ＣＨＮ　　
Ｏ，ＣＨＯＯ，０６Ｈ２０ ２４２４４４４４゜ としての計算値： Ｃ，６５，０；Ｈ，５，５，Ｎ、　　１０．８％。

例４〜７は例３と同様の方法で製造された。

例４ ５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピ
リド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（５０Ｃ１ｎｇ
）を水素化ナトリウム（油中６０％分散物；１３８ｍｇ
）で処理し、しかる後４−　（クロロメチル）−５−メ
チル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル（９２７，５ｍｇ）と共に攪拌し、固体物として標題
化合物の遊離塩基（３２０ａ＋ｇ）を得た。マレイン酸
塩形成により標題化合物（３８０ＩＩ１ｇ）を得た。ｍ
ｐ１７５．５−１７７°。

分析実ａｌｌ値： Ｃ，６２，１、Ｈ，５，７；Ｎ、　　１３．　Ｏ；Ｃｌ
８Ｈ２ｏＮ４０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ，６
２，２，Ｈ，５，７，Ｎ、　　１３．２％。

例５ ２．３．４．５−テトラヒドロ−５−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン
（２２８ｍｇ）を水素化ナトリウム（油中６０％分散物
；６０ｍｇ）で処理し、しかる後４−　（クロロメチル
）−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール（３７１＋ｎｇ）と共に攪拌し、固体物と
して標題化合物の遊離塩基（１８０■）を得た。マレイ
ン酸塩形成により標題化合物（１７２ｍｇ）を得た。

ｍｐ２０Ｂ−２０５°。

分析実測値： Ｃ，６２，６，Ｈ，６，０，Ｎ、　　１２．６゜ＣＨＮ
　０８Ｃ４Ｈ４０４としての計算値＝Ｃ，６３，０、Ｈ
，６，０、Ｎ、　　１２．８％。

例６ 物 ２．３，４．５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル
）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（
９６０ａ＋ｇ）を水素化ナトリウム（油中７３％分散物
；１３２ｍｇ）で処理し、しかる後４−　（クロロメチ
ル）−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール（１，３ｓｒ）と共に攪拌した。標題化
合物の遊離塩基（５７１ｍｇ）を、ＦＣＣにより系Ａ（
１７５：８：１）で溶離させることにより、固体物とし
て得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（４２０ｍ
ｇ）を得た。ｍｐ１９８−２００°。

ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，３゜例７ ５−　（シクロペンチルメチル）−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１
−オン（２００＋ｎｇ）を水素化ナトリウム（油中６０
％分散物：６０ｎｇ）で処理し、しかる後４−　（クロ
ロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール（２８０ａ＋ｇ）と共に攪拌した
。標題化合物の遊離塩基を、ＦＣＣにより系Ａ（２００
：８：１）で溶離させることにより固体物（９６ｍｇ）
として得た。マレイン酸塩形成により、標題化合物（６
０ｍｇ）を得た。ｍｐ８１−８３°、ＴＬＣ（系Ａ１１
００：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，２０゜ 例８ イル）メチル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂｌイ水素化
ナトリウム（油６０％分散物；２５ｎｇ）を、窒素下で
、乾燥ＤＭＥ（５ｍｌ）中の２．３゜４．５−テトラヒ
ドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド
ルー１−オン（１２４ｍｇ）の攪拌懸濁液に加えた。混
合物を５０°で７時間加熱し、しかる後乾燥ＤＭＥ　（
３ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル
−５−プロピル−ＩＨ−イミダゾール−１−スルホンア
ミド（１６５ｍｇ）の溶液で処理し、攪拌を５０＠で２
０時間続けた。２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、溶液を６時
間加熱還流した。溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（
５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ２５ｍｌ）で
抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物
（２００ｍｇ）を得て、これをＦＣＣにより系Ａ　（２
００：　１０　：　１）で溶離させて精製し、固体物と
して標題化合物の遊離塩基（５８＋ｎｇ）を得た。これ
を加温無水エタノール（５ｍｌ　）に溶解し、エタノー
ル（０、５ｍｌ　）中マレイン酸（２１■）の溶液で処
理した。溶媒を減圧除去し、残渣をエタノール：エーテ
ルから結晶化させて、標題化合物（５８１１＋ｇ）を得
た。ｍｐ１３７−１３８°。分析実ｉ’ｌＰＪ値：Ｃ，
６２，７、Ｈ，５，９、Ｎ、　　１２．４　。

Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４０・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ
，６Ｂ、ｏｖａ、６．０；Ｎ、１２．８％。

例９ マレイン酸塩 乾燥ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中の２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−２−（（５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル〕メチル〕−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（２６１ｍｇ
）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；３
０ｍｇ）で処理し、混合物を、窒素下、室温で１５分間
攪拌した。次いでＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリ
ド（ＤＭＦ中ＩＭ溶液；１ｍ１）を加え、溶液を室温で
更に１５分間攪拌した。水（１ｍｌ）を慎重に加え、し
かる後反応混合物を水（１００ｍｌ）に注いだ。得られ
た混合物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機抽出液を水（（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、濃
縮して、油状物を得た。

油状物を水（１０ｍｌ）、氷酢酸（１０ｍｌ）及びＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を１．５時間加
熱還流した。冷却後、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１
００ｍｌ）の添加により塩基性化し、得られた混合物を
酢酸エチル（２Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥
有機抽出液をＦＣＣシリカに吸若させ、標題化合物の遊
離塩基（１００ｍｇ）を、ＦＣＣにより系Ａ（１００：
８：１）で溶離させることにより、固体物として得た。

これを乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、スチーム
浴上で５分間マレイン酸（３６ｍｇ）と共に加熱した。

冷却後、乾燥エーテル（３ｍｌ）を加え、標題化合物（
１０５ｍｇ）を沈殿させた。ｍｐ１６１−１６３°。

含水率分析実測値： １．８５％ｗ／ｗｍＯ，４９ｍｏｌ　Ｈ２Ｏ０分析実測
値： Ｃ，５７，８，Ｈ，５，４，Ｎ、１４．３゜０１９Ｈ２
１Ｎ５０２゛Ｃ４Ｈ４０゜ ０．４９Ｈ２０としての計算値： Ｃ，６８，Ｏ：Ｈ，５，５、Ｎ、　　１４．　７％。

例１０．１１及び１２は、他に指示のない限り、例９と
同様の方法で製造された。

例１０ ２．３，４．５−テトラヒドロ−２−［［５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−
イルコメチル］　−ＩＨ−ピリドＣ４，３−ｂ）インド
ルー１−オン（２６１＋ｎｇ）を水素化ナトリウム（油
中６０％分散物；３０ａ１ｇ）で処理し、しかる後メタ
ンスルホニルクロリド（乾燥ＤＭＦ中１、Ｍ溶液；１ｍ
１）と共に、４５分間攪拌した。脱保護、後処理及び精
製により、固体物として標題化合物の遊離塩基（６０ｍ
ｇ）を得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（５７
＋ｎｇ）を得た。ｍｐ１５２−１５５°。

分析実測値： Ｃ，５Ｂ、２；Ｈ，４，７，Ｎ、１１．７；Ｃ１７Ｈ１
８Ｎ４０３Ｓ、Ｃ４Ｈ４０４としての計算値： Ｃ，５３，２；Ｈ，４，７，Ｎ、　１１．８％。

例１１ 乾燥アセトン（７５ｍｌ）中の２．３，４．５−テトラ
ヒドロ−２−（（５−メチル−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル〕メチル〕−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（５２２ｍｇ
）及び炭酸カリウム（２７６ＩＩ１ｇ）の懸濁液を、臭
化プロパルギル（アセトン中ＩＭ溶液；２ｍ１）で処理
し、混合物を一夜加熱還流した。冷却後、過剰アセトン
を減圧除去して油状物を得て、これを水（１００ｍｌ）
及び酢酸エチル（１００ｍｌ）間で分配した。水相を酢
酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機抽出液を
減圧濃縮した。脱保護、後処理及び精製により、固体物
として標題化合物の遊離塩基（１００ｍｇ）を得た。マ
レイン酸塩形成により標題化合物（８９■）を得た。ｍ
ｐ２０２−２０５°、ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：　１
）Ｒｆ　　Ｏ，２９゜例１２ ２．３，４．５−テトラヒドロ−２−（（５−メチル−
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−
イルコメチル〕　−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド
ルー１−オン（１，０ｓ−）を水素化ナトリウム（油中
６０％分散物；１１４ｍｇ）で処理し、しかる後臭化ア
リル（４６０ＩＩ１ｇ）と共に、１時間攪拌した。脱保
護、後処理及び精製により、固体物として標題化合物の
遊離塩基（３８０ｍｇ）を得た。マレイン酸塩形成によ
り標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ、１
００：８：１）Ｒｆ　　Ｏ１３゜ 分析実測値： Ｃ，６３，２，Ｈ，５，５，Ｎ、　　１２．　５；Ｃ１
９Ｈ２ｏＮ４０．Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ，６
３，３，Ｈ，５，５，Ｎ、１２．８％。

例１３ 乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）中の２．　３．４．　５−テ
トラヒドロ−２−（（５−メチル−１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾルー４−イル〕メチル〕−Ｉ
Ｈ−ピリドＣ４，３−ｂ）インドルー１−オン（５２３
■）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；
４６■）で処理し、窒素下、２１６で１５分間攪拌した
。次いで臭化シクロペンチル（２９８ｍｇ）を滴下し、
混合物を１時間攪拌し、しかる後４時間加熱還流した。

溶液を２１°で２日間放置し、しかる後酢酸（７ｍｌ）
、水（７ｍｌ　）及びＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物で処理
した。得られた溶液を４時間加熱還流し、しかる後２Ｎ
水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３Ｘ
２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２Ｘ５０
ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮し、ＦＣＣにより系Ａ　（１
００：８：　１）で溶離させて精製して、固体物として
標題化合物の遊離塩基（４２ｍｇ）を得た。マレイン酸
塩形成により標題化合物（３８ｍｇ）を得た。ｍｐ１８
０°　（分解）、ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆ
　　Ｏ，３゜例１４ エタノール（２０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（０、５ｍｌ　）
の混合物中の２．３，４．５−テトラヒドロ−２−〔（
５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イルコメチル）−
５−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）
インドルー１−オン（２４８＋ｎｇ）の溶液を、室温大
気圧下で、前還元された１０％酸化パラジウム炭素触媒
（５０％水性ペースト；５０ｍｇ）により水素添加した
。混合物をｉ濾過し、減圧蒸発させた。残渣を２Ｎ水酸
化ナトリウム（１０ｍｌ）で塩基性化し、ジクロロメタ
ン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を
水（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、固体物として標
題化合物の遊離塩基（２５８ｍｇ）を得た。マレイン酸
塩形成により標題化合物（３４５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ
（系Ａ、１００：８：’１）ＲｆＯ，４゜含水率分析実
測値： １，１３％ｗ／ｗｗ　０．２８ＩＩｌｏｌ　Ｈ２０゜分
析実測値： Ｃ，６２，１、Ｈ，５，９；Ｎ、　　１２．　５　。

Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４０．Ｃ４Ｈ４０４，０，２８Ｈ２０と
しての計算値： Ｃ，６２，２，Ｈ，６，０，Ｎ、　　１２．　６％。

例１５ エタノール（２０ｍｌ）及び氷酢酸（５ｍｌ）中の２、
３．４．　５−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー４−イル）メチル］　−５−（フェニ
ル（メトキシメチル））−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）
インドルー１−オン（４００ｍｇ）の懸濁液を、室温大
気圧下で、前還元された１０％酸化パラジウム炭素触媒
（５０％水性ベースト；１００ｍｇ）により一夜水素添
加した。反応混合物を濾過し、残渣をエタノール（１０
０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して油状物を得て
、これに２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。

得られた懸濁液をジクロロメタン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽
出し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物を得
た。これをＦＣＣにより糸Ａ（７５：８：１）で溶離さ
せて精製して、固体物として標題化合物の２１Ｍ塩基（
２４０ｍｇ）を得て、しがる後乾燥メタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解させた。マレイン酸塩形成により標題化合物
（２６１ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ、７５：８：１）
Ｒｆ　　Ｏ，２゜分析実測値： Ｃ，６０，３，Ｈ，５，２，Ｎ、　　１３．８；Ｃ１６
Ｈ１６Ｎ４０．Ｃ４Ｈ４ｏ４としテノ計算値：Ｃ，６０
，６，Ｈ，５，１、Ｎ、　　１４．　１％。

餞工互 水酸化ナトリウム（油中７３９６分散物；４０ｍｇ）を
、窒素下で、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（３ｍｌ　）中の２，３
゜４．５−テトラヒドロ−５−メチル−２−（（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル〕−ＩＨ−
ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（３００■）
の攪拌懸濁液に加えた。３０分後、懸濁液をＯｏに冷却
し、ヨードメタン （０，０７６ｍ１）を滴下した。混合物を室温に戻して
１，５時間攪拌し、しかる汲水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジ
クロロメタン（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。

合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて油状物（約５４５
ｎｇ）得て、これをＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１
）で溶離させて精製して、固体物（９５ｍｌ）を得た。

この物質の一部（９０ｍｇ）を無水エタノール（３ｍｌ
）に溶解し、無水エタノール（１ｍｌ）中マレイン酸（
３５ｎｇ）の溶液で処理した。溶媒を減圧除去し、残渣
を乾燥エーテル（３Ｘ５ｍｌ）で摩砕し、標題化合物（
１２２ｎｇ）を得た。ｒｒｌ１７８−１８０”。

分析実測値： Ｃ，６２，１、Ｈ，５，７；Ｎ＋　　１３．　１　。

Ｃｌ８Ｈ２ｏＮ４０．Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ
，６２，３；Ｈ，５，７；Ｎ、　　１３．　２９６゜例
１７ 酢酸、ＴＨＦ及び水の混合物（１：　１　：　１　；１
０ｍ１）中の２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メチ
ル−２−（（１−（トリフェニルメチル）−ＩＨ−イミ
ダゾルー４−イル）メチル〕−ＩＨ−ピリドＣ４，３−
ｂ）インドルー１−オン（０，２２ｇ）の溶液を、スチ
ーム浴上で３０分間加熱した。こうして得られた懸濁液
を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルＣ３ＸＣ
５Ｘ２Ｏで洗浄した。酸性水相を固体炭酸ナトリウムで
塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール（９：　１　
。

３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を
蒸発させて泡状物を得て、これをメタノール（５ｍｌ）
に溶解し、メタノール（５ｍｌ）中マレイン酸（０，１
５ｇ）の溶液で処理した。澄明な溶液を蒸発させてゴム
状物を得て、エーテルで摩砕し、固体物として標題化合
物（０，１７ｇ）を得た。ｍｐＨ７−１１８°。

分析実測値： Ｃ，５６，１、Ｈ，４，３、Ｎ、　　１０．　５　。

ＣＨＮ　０．２Ｃ４Ｈ４０４としての計算値＝Ｃ，５６
，２、Ｈ，４，７；Ｎ、　　１０．９９６゜例１８ ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル
〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（
１，００ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、濃塩
酸（１，００ｍ１）を加えた。混合物を４０”　に加温
し、活性炭（０，２５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を
攪拌し、５分間加温し、しかる後濾過した。濾液を約２
０ｍ１まで減圧蒸発させ、２０＠に冷却した。エーテル
（４０ｍｌ）を５分間にわたり攪拌しながら加え、混合
物を４°で一夜貯蔵した。得られた沈殿物を戸数し、エ
ーテル（２８１０ｍｌ）で洗浄し、室温で２時間、しか
る後７０°で７時間、減圧乾燥して、標題化合物（０，
９５ｇ）を得た。

ｍｐ２８８−２９１°。

分析実測値： Ｃ，６１，４，Ｈ，５，８，Ｎ、　　１６．７；Ｃ１，
１０，７゜ Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４０．ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，６１
，７，Ｈ，５，８；Ｎ、　　１６．　９；Ｃ１，１０，
７％。

例１９ ル）メチル〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー
１−オン硫酸塩 ２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）メチル
〕−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インドルー１−オン（
０，８１ｇ）を無水エタノール（６ｍｌ　）に懸濁し、
５０°で濃塩酸（０，１５ｍ１）と共に加温した。更に
エタノール（４ｍｌ　）を追加し、混合物を活性炭（０
，１ｇ）と共に攪拌した。

次いで懸濁液をン濾過し、集めた固体物をエタノール（
約３ｍ１）で洗浄した。得られた濾液を室温で約１時間
攪拌し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を徐々
に加え、混合物を２０分間攪拌した。゛沈殿物を戸数し
、エタノール：ｔ−ブチルメチルエーテル（１：　１　
；６ｍ１）　、続いてｔ−ブチルメチルエーテル（６ｍ
ｌ）で洗浄し、４０°で４時間減圧乾燥して、標題化合
物（０，４ｇ）を得た。

ｍｐ２０５−２０９°。

分析実測値： Ｃ，４９，５，Ｈ，５，６，Ｎ、　　１３．　５゜Ｓ、
８．４； ＣＨＮ　　Ｏ，１，ＩＨ２Ｓｏ４としての計算値： Ｃ，４９，９；Ｈ，５，４，Ｎ、　１３．３；Ｓ、　８
．４％。

例２０ 乾ｉＤＭＥ　（５０ｍｌ）中２．　３．４．　５−テト
ラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕イ
ンドルー１−オン（４００＋ｇ）の懸濁液を水素化ナト
リウム（油中６０％分散物；１００ｍｇ）で処理し、混
合物を、窒素下、６０°で６時間攪拌した。４−　（ク
ロロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール（４７４ａ＋ｇ）を加え、反応
混合物を、窒素下、６０°で一夜攪拌した。次いで２Ｎ
塩酸（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、混合物を
６時間加熱還流した。冷却後、混合物を２Ｎ水酸化ナト
リウムで塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチル（２
Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液をＦ
ＣＣシリカ上で濃縮し、ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８
：１）で溶離させて精製して、固体物として標題化合物
（３５２ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１
）Ｒｆ　　Ｏ，２８゜’Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２　（３Ｈ
，ｓ）　、３．０４（２Ｈ，ｔ）　、３．６２　（２Ｈ
，ｔ）　、３．７２（３Ｈ，ｓ）　、４．５３　（２Ｈ
，ｓ）　、７．１−７．２８　（２Ｈ，ｍ）　、７．４
３　（ＩＨ，ｓ）、７．４７−７．５５　（ＩＨ，ｄｄ
）　、７．９４−８．０３　（ＩＨ，ｄｄ）。

下記例は、活性成分として２．３，４．５−テトラヒド
ロ−５−メチル−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ルー１−イルコメチル）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ〕
インドルー１−オンを含有した本発明の医薬処方剤につ
いて説明するものである。この化合物の生理学上許容さ
れる塩及び／又は溶媒和物、並び（二式（Ｉ）の他の化
合物及びそれらの生理学上許容される塩及び／又は溶媒
和物も同様の方法で処方される。

経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿潤造粒のような通常の方法によっ
て製造される。

錠剤は、標準技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのような適切なフィルム形成用物質でフィルム
コーティングさせてもよい。あるいは、錠剤は糖衣化さ
せてもよい。

直接圧縮 錠剤　　　　　　　　　ｍｇ　／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５０リン酸
水素力ルシウムＢＰ本　　　　８７．２５クロスカルメ
ロースナトリウムＮＦ　　　１．８０ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　　Ｏ，４５圧縮！ｌｌｆ量　　　
　　　　　　　　　９０．００＊直接圧縮用に適した等
級 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られたミックスを５．５ｍｍ
均一傾斜端パンチ装備マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ　）
　Ｆ　３打錠機で錠剤に圧縮する。

舌下錠　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤活性成分
　　　　　　　　　　　　　　０．５圧縮用糖ＮＦ　　
　　　　　　　　　　６４．５ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　０．　５圧縮重量　　　　　　　　　
　　　６５．０゜活性成分を適切な篩にかけ、賦形剤と
混合し、適切なパンチで圧縮する。他の強度の錠剤は、
活性成分対賦形剤の比率又は圧縮重量を変えて適切なパ
ンチを用いることにより製造される。

湿潤造粒 慣用的錠剤　　　　　　　　　　　ｍｇ　／錠剤活性成
分　　　　　　　　　　　　　　　０．５ラクトースＢ
Ｐ　　　　　　　　　　　１５３．　５デンプンＢＰ　
　　　　　　　　　　　　　３０．０前ゼラチン化メイ
ズデンプンＢＰ　　　　１５．０ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　　　１．　５圧縮重量　　　　　　　
　　　　　２００．　０活性成分を適切な篩にかけ、ラ
クトース、デンプン及び前ゼラチン化メイズデンプンと
混合する。

適量の精製水を加え粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を篩
にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで
顆粒を７１１Ｉ１１径パンチ錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分対ラクトースの比率又は圧
縮重量を変えて適切なパンチを用いることにより製造さ
れる。

舌下錠　　　　　　　　　　　　　　ａ＋ｇ／錠剤活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　０．５マンニトー
ルＢＰ　　　　　　　　　　５８．５ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース　　５，０ステアリン酸マグネシウ
ムＢＰ　　　　　　１．　０圧縮重ｆｆｉ　　　　　　
　　　　　　　　６５．０活性成分を適切な篩にかけ、
マンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
と混合する。

適量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を
篩にかけ、適切なパンチで錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分対マンニトールの比率又は
圧縮ｆｆ１ｍを変えて適切なパンチを用いることにより
製造される。

カプセル　　　　　　　　　　　　ｆｆ１ｇ／錠剤活性
成分　　　　　　　　　　　　　　０．５本デンプン１
５００　　　　　　　　　９８．５ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　　１．　０全重量　　　　　　　　
　　　　１００．０＊直接打錠用デンプンの形 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。ミックスを適
切な機械で２号サイズ硬ゼラチンカプセル中に充填する
。他の用量は、必要であればカプセルサイズを適切なも
のに変えて全重量を変えることにより製造される。

シロップ これはスクロースを含む又はスクロースを含まない製品
のいずれかであることができる。

Ａ、スクロースシロップ　　　　　ｍｇ１５ｍｌ用量活
性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５スクロース
ＢＰ　　　　　　　　　　２７５０．０グリセリンＢＰ
　　　　　　　　　　５００．０緩衝剤 香味剤　　　　　　　　　　　　　所要量青色剤 保存剤 精製水ＢＰ　　　　　　　で全３１５．Ｏｍｌとする。

活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤及び保存剤を一部の
水に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱して
スクロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つの溶液
を合わせ、所要量に調整し、混合する。シロップを濾過
により清澄化する。

Ｂ、スクロースを含まないシロップ　　　　　　ｍｇ１
５ｍｌ用量活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０，５ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵ
ＳＰ　　　　２２．５（粘稠タイプ４０００） 精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　で全量５．　
　Ｏｍｌとする。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水中に分散し
、冷却し、しかる後活性成分及び処方剤の他の成分含有
の水溶液と混合する。得られた溶液を適量に調整し、混
合する。シロップをか過により清澄化する。

静注投与用注射液 ｍｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　０．０５０．５塩化ナトリ
ウムＢＰ　　　　　所要量　　所要量注射用水ＢＰ　　
　　で全ｍ　　１．　　Ｏｍｌ　　１゜Ｏｍｌ塩化ナト
リウムを加えて溶液の張度を調整し、至適安定なｐＨと
し及び／又は活性成分溶解を促進させるためにｐＨを酸
又はアルカリで調整する。

一方、適切な緩衝剤を加えてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプル中に
充填し、ガラス溶融により密封する。オートクレーブ中
で許容しつるサイクルの１つで加熱することにより注射
液を滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して無菌条件下で
無菌アンプル中に充填してもよい。溶液は窒素又は他の
適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

計量力］旺エアゾール 微粉砕活性成分　　　　　　　　　０．　０５０　１２
．　　Ｏｍｇオレイン酸ＢＰ　　　　　　　　　　　Ｏ
，０２０４，８０ＩＩ１ｇトリクロロフルオロメタンＢ
Ｐ　　２３．　６４　　　５．　６７ｇジクロロジフル
オロメタンＢＰ　　６１．２５　　１４．７０ｇ活性成
分を液体エネルギーミル中で微粒子サイズ範囲まで微粉
砕する。オレイン酸を１０〜１５℃の温度でトリクロロ
フルオロメタンと混合し、微粉砕薬物を高剪断ミキサー
で溶液に混合する。

懸濁液をアルミニウムエアゾール缶中に計量注入し、懸
濁液８５ｍｇを射出する適切な計量バルブを缶にかしめ
ながら取付け、ジクロロジフルオロメタンをバルブから
缶内に加圧充填する。

液体エアゾール ｍｇ／計量服量　　１缶当り 活性成分　　　　　　　　　　　　０．　０５　　１２
．　　ＯｍｇエタノールＢＰ　　　　　　　　　　　７
．　５００　　１．　８０ｍｇ、トリクロロフルオロメ
タンＢＰ　　１８．８７５　　４．５３ｇジクロロジフ
ルオロメタンＢＰ　　４８．５２５　１１．６５ｇオレ
イン酸ＢＰ又はスパン（Ｓｐａｎ）　８５　（ソルビタ
ン三オレイン酸エステル）のような適切な界面活性剤を
含有させてもよい。

活性成分を、所要であればオレイン酸又は界面活性剤と
一緒にエタノールに溶解する。アルコール溶液を適切な
エアゾール容器内に計量注入し、しかる後トリクロロフ
ルオロメタンを注入する。

適切な計量バルブを容器にかしめながら取付け、ジクロ
ロジフルオロメタンをバルブからそれらの中に加圧充填
する。

活性成分（微粉砕）　　　　　　　　　０．０５ラクト
ースＢＰ　　　　　全量　　　２５．００活性成分を、
高エネルギーミキサー中で通常の錠剤用ラクトースと混
合する前に、液体エネルギーミル中で微粒子サイズ範囲
まで微粉砕する。粉末ブレンドを適切なカプセル充填機
で３号硬ゼラチンカプセル中に充填する。カートリッジ
内容物は粉末吸入器を用いて投与される。

坐剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ＊ウ
ィテップゾール（ＷＨｅｐｓｏｌ）Ｈ１５で全量１．Ｏ
ｇとする。

＊ウィテップゾールＨ１５は、Ａｄｅｐｓ　５ｏｌｉｄ
ｕｓＰｈ、　Ｅｕｒ、の専売グレードである。

活性成分の懸濁液を溶解ライテップゾール中で調製し、
適切な機械で１ｇサイズ坐剤型に充填する。

生理活性 ５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの、本発明の化
合物による有効かつ選択的な拮抗作用は、ラットの内側
嗅皮質ホモジネートにおいて、ジー・キルバトリック（
Ｇ、Ｋｉ　１ｐａｔｒｌｃｋ）らによるＮａｔＬＩｒｅ
誌、１９８７年、第３３０巻、第７４６頁に記載されて
いる一般的方法に従い、インビトロで３−（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−１−［１−（メチル
−ｔ３）−１Ｈ−インドルー３−イル］　−１−プロパ
ノンの結合を阻害する能力によって証明されるであろう
。その実験結果はｐＫｉ値として表現される。例１．３
〜９．１１．１２．１４．１５および１６の化合物のｐ
Ｋｉ値は、９．０〜１０，５の範囲にあった。

５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴ誘導反応の、本
発明の化合物による拮抗作用は、猫の５−ＨＴ誘導のベ
ツォルトーヤーリッシュ反応における本化合物の効果を
決定することにより、インビロトで評価されるであろう
。この実験は、デイ・ビイ・コリンズ（Ｄ、Ｐ、Ｃｏ１
１ｉｎｓ）およびデイ・エイチ・フォーチュン（Ｄ、１
１．Ｐｏｒｔｕｎｅ）によるＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ誌、１９８３
年、第８０巻、第５７０頁に記載の方法に従って実施さ
れる。この実験結果は、下記表中でＤＲ５の持続時間と
して表現される。化合物は、十二指腸内（ｉ、ｄ、）ま
たは静脈内（ｉ、ｖ、）投与される。このＤＲ５とは、
投与量−反応曲線を、２−メチル−５−ＨＴに対して、
５倍の右方向へのシフトを生じさせるのに必要な概算投
与量である。

１　　　　　　　　　３ｉ、ｄ、　　　　　　　　　＞
１８０２　　　　　　　　　３ｉ、ｄ、　　　　　　　
　　　　４８６１ｉ、ｖ、５７ ９３ｉ、ｖ、２４ 毒性 化合物の毒性は、それらをマウスに静脈投与することに
より評価されるであろう。本発明の例１．７．９．１２
．１５および１６の化合物は、３ｍｇ／ｋｇの投与量に
おいて、悪影響を生じさせなかった。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物並びにその生理学上許
   容される塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル、
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
   アルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル、フェニルメトキシメチル、フ
   ェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ＿２Ｒ＾５
   、−ＣＯＲ＾５、−ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくは−ＳＯ
   ＿２Ｒ＾５から選択される基を表わす（ここで、Ｒ＾５
   及びＲ＾６は同一でも異なっていてもよく、各々水素原
   子、Ｃ＿１＿−＿６アルキルもしくはＣ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ＿１＿
   −＿４アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は
   場合により１以上のＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿
   −＿４アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原
   子で置換されていてもよいが、但しＲ＾１が基−ＣＯ＿
   ２Ｒ＾５又は−ＳＯ＿２Ｒ＾５を表わす場合にＲ＾５は
   水素原子を表わさない）。 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表わされる基のうち一つは
   水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７
   シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニル
   もしくはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、他
   の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、水素原
   子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 ｎは２又は３を表わす〕 ２、Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿４
   アルキニル、Ｃ＿５＿−＿６シクロアルキル、Ｃ＿５＿
   −＿６シクロアルキルメチル、フェニルＣ＿１＿−＿２
   アルキル、フェニルメトキシメチル又はＮ，Ｎ−ジＣ＿
   １＿−＿３アルキルカルボキサミド基を表わす、請求項
   １に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４がそれぞれ独立して水素
   原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、請求項１
   又は２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿４アルケニル、Ｃ＿３＿−＿４アルキニル、
   Ｃ＿５＿−＿６シクロアルキル、Ｃ＿５＿−＿６シクロ
   アルキルメチル、フェニルＣ＿１＿−＿２アルキル、フ
   ェニルメトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジＣ＿１＿−＿３アル
   キルカルボキサミドもしくはＣ＿１＿−＿３アルキルス
   ルホニル基を表わし、Ｒ＾２が水素原子を表わし、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４が各々水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキ
   ル基を表わす、請求項１に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がメチル、ｎ−プロピル、プロピ−２−イニ
   ル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ベンジル
   又はＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド基を表わし、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３が各々水素原子を表わし、Ｒ＾４カリチル
   基を表わす、請求項１に記載の化合物。 ６、ｎが２を表わす、請求項４又は５に記載の化合物。 ７、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
   〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル
   〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドル−１−オン、 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ８、２，３，４，５−テトラヒドロ−５− （フェニルメチル）−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミ
   ダゾル−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−
   ｂ〕インドル−１−オン、 ５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   ２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メ
   チル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドル−１−オ
   ン、 ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−
   １Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル〕−５−プロピル
   −１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドル−１−オン、 ５−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４
   −イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
   ル−１−オン、 ３，４，５，６−テトラヒドロ−６−メチル−２−〔（
   ５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル〕ア
   ゼピノ〔４，３−ｂ〕インドル−１（２Ｈ）−オン、 ２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
   −〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチ
   ル〕−１−オキソ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
   ール−５−カルボキサミド、２，３，４，５−テトラヒ
   ドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イ
   ル）メチル−５−（２−プロピニル）−１Ｈ−ピリド〔
   ４，３−ｂ〕インドル−１−オン、 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ９、式（ I ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
   塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、リ
   ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
   フマル酸塩又はマレイン酸塩の形である、請求項１〜８
   のいずれか一項に記載の化合物。 １０、塩酸塩の形である、請求項７に記載の化合物。 １１、マレイン酸塩の形である、請求項７に記載の化合
   物。 １２、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式（
   I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
   溶媒和物の製造法であって、（Ａ）下記式（II）の化合
   物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を下記式（III）の化合物： ＬＣＨ＿２−Ｉｍ（III） （上記式中、Ｌは脱離原子又は基を表わす）又はその保
   護誘導体でアルキル化し、しかる後必要であれば存在す
   る保護基を除去し、又は （Ｂ）常法に従い一般式（ I ）の化合物を式（ I ）の
   別の化合物に変換し、又は （Ｃ）式（ I ）の化合物の保護型から保護基を除去し
   、 更に、式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るた
   めに場合により混合物を分割し、及び／又は、式（ I
   ）の化合物が遊離塩基の形である場合には、場合により
   遊離塩基を塩に変換することを特徴とする方法。 １３、少なくとも一種の生理学上許容される担体または
   賦形剤と共に、請求項１に記載の一般式（ I ）の化合
   物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩もし
   くは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、薬剤組
   成物。 １４、経口または非経口投与に適当な形態である、請求
   項１３に記載の薬剤組成物。 １５、活性成分が２，３，４，５−テトラヒドロ−５−
   メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−
   イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドル
   −１オンまたはその生理学上許容される塩もしくは溶媒
   和物である、請求項１３または１４に記載の薬剤組成物
   。 １６、活性成分として、請求項１〜１１のいずれか一項
   に記載の一般式（ I ）の化合物の少なくとも１種又は
   その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有して
   なることを特徴とする、ニューロン性５−ＨＴ機能障害
   によって引き起こされた症状の治療のための薬剤組成物
   。 １７、活性成分として、請求項１〜１１のいずれか一項
   に記載の一般式（ I ）の化合物の少なくとも１種又は
   その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有して
   なることを特徴とする、悪心及び嘔吐の治療及び／又は
   胃内容物排出の促進のための薬剤組成物。