JP2602915B2 - ラクタム誘導体 - Google Patents

ラクタム誘導体

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JP2602915B2 JP63220260A JP22026088A JP2602915B2 JP 2602915 B2 JP2602915 B2 JP 2602915B2 JP 63220260 A JP63220260 A JP 63220260A JP 22026088 A JP22026088 A JP 22026088A JP 2602915 B2 JP2602915 B2 JP 2602915B2
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造法、それら
を含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関す
る。
特に、本発明は、一次求心性神経の末端に位置するタ
イプの５−HTレセプターにおける５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−HT）の有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは現在５−HT3レ
セプターと呼ばれており、中枢神経系中にも存在してい
る。５−HTは中枢神経系のニューロン経路中に広く存在
しており、これら５−HT含有経路の障害は気分、精神運
動活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変えることが
知られていいる。
５−HT3レセプターにおいて拮抗剤活性を有する化合
物は既に開示されている。
例えば、公開英国特許第2153821A号明細書並びに公開
欧州特許第191562号、第219193号及び第210840号明細書
は、下記一般式で表わされる３−イミダゾリルメチルテ
トラヒドロカルバゾロン類並びにその生理学上許容され
る塩及び溶媒和物について開示している。
〔上記式中、 R1は水素原子又はC1-10アルキル、C3-6アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、フェニルもしくはフェニルC1-3アル
キルから選択される基を表わすが、Ｑが水素原子を表わ
す場合にはR1は−CO2R5、−COR5、−CONR5R6又は−SO2R
5を表わしていてもよい（ここで、R5及びR6は同一でも
異なっていてもよく、各々水素原子、C1-6アルキルもし
くはC3-7シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニ
ルC1-4アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は
場合により１以上のC1-4アルキル、C1-4アルコキシもし
くはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されている
が、但しR1が基−CO2R5又は−SO2R5を表わす場合にR5は
水素原子を表わさない）。
R2、R3及びR4で表わされる基のうち一つは水素原子又
はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル
もしくはフェニルC1-3アルキル基であり、他の２つの基
は各々同一でも異なっていてもよく、水素原子又はC1-6
アルキル基を表わす。
Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒドロキシ、
C1-4アルコキシ、フェニルC1-3アルコキシもしくはC1-6
アルキル基又は基−NR7R8もしくは−CONR7R8を表わす
（ここで、R7及びR8は同一でも異なっていてもよく、各
々水素原子又はC1-4アルキルもしくはC3-4アルケニル基
を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒
に飽和五−七員環を形成している）〕 〔発明の具体的説明〕 我々は、前記のものとは構造的に異なりかつ５−HT3
レセプターにおける５−HT作用の有効な拮抗剤である新
規群の化合物を発見した。
化合物 本発明の下記一般式（Ｉ）の三環系ラクタム並びにそ
の生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
〔上記式中、 Imは下記式のイミダゾリル基を表わす。
R1は水素原子又はC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、フェニル、フェニルC1-3アルキル、
フェニルメトキシメチル、フェノキシエチル、フェノキ
シメチル、−CO2R5、−COR5、−CONR5R6もしくは−SO2R
5から選択される基を表わす（ここで、R5及びR6は同一
でも異なっていてもよく、各々水素原子、C1-6アルキル
もしくはC3-7シクロアルキル基又はフェニルもしくはフ
ェニルC1-4アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル
基は場合により１以上のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ
もしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてい
てもよいが、但しR1が基−CO2R5又は−SO2R5を表わす場
合にR5は水素原子を表わさない）。
R2、R3及びR4で表わされる基のうち１つは水素原子又
はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニ
ル、フェニルもしくはフェニルC1-3アルキル基であり、
他の２つの基は各々同一でも異なっていてもよく、水素
原子又はC1-6アルキル基を表わす。
ｎは２又は３を表わす〕 一面によれば、本発明はR1が水素原子又はC1-6アルキ
ル、C3-6アルケニル、C3-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキル、C3-7シクロアルキルC1-4アルキル、フェニルも
しくはフェニルC1-3アルキルから選択される基を表わす
（ｎ及びImは式（Ｉ）の場合と同義である）式（Ｉ）の
化合物を提供する。
一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩
としては、有機又は無機酸で形成される酸付加塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−もしくは
アリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩又
はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレ
イン酸塩がある。溶媒和物としては例えば水和物があ
る。
一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラ
セミ体混合物をはじめとするそれらの混合物及び式
（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体が本発明に包含さ
れる。
一般式（Ｉ）において、アルキル基とは直鎖又は分岐
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
プロピ−２−イル、ｎ−ブチル、ブチ−２−イル、２−
メチルプロピ−２−イル、ｎ−ペンチル、ペンチ−３−
イル又はn-ヘキシルである。C3-6アルケニル基とは、例
えばプロペニル又はブテニル基である。R1がC3-6アルケ
ニルもしくはC3-10アルキニル基を表わすか、又はR3がC
3-6アルケニル基を表わすか、又はR7もしくはR8がC3-4
アルケニル基を表わす場合、二重又は三重結合は窒素原
子に隣接していてはならない。フェニルC1-3アルキル基
とは例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニルプロ
ピル基である。C3-7シクロアルキル基とは例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル又はシクロヘプチル基である。
式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、R1が水素原子又
はC1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、プロピ−２−イル）、C3-4アルケニル（例えば、プ
ロペ−２−エニル）、C3-4アルキニル（例えば、プロピ
−２−イニル）、C5-6シクロアルキル（例えば、シクロ
ペンチル）、C5-6シクロアルキルメチル（例えば、シク
ロペンチルメチル）、フェニルC1-2アルキル（例えば、
ベンジル）、フェニルメトキシメチル、N,N−ジC1-3ア
ルキルカルボキサミド（例えば、N,N−ジメチルカルボ
キサミド）もしくはC1-3アルキルスルホニル（例えば、
メチルスルホニル）基を表わす場合である。
更に好ましくはR1はC1-4アルキル（例えば、メチル又
はｎ−プロピル）、C3-4アルキニル（例えば、プロピ−
２−イニル）、C5-6シクロアルキル（例えば、シクロペ
ンチル）、C5-6シクロアルキルメチル（例えば、シクロ
ペンチルメチル）、フェニルC1-2アルキル（例えば、ベ
ンジル）、フェニルメトキシメチル又はN,N−ジC1-3ア
ルキルカルボキサミド（例えば、N,N−ジメチルカルボ
キサミド）基を表わす。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、R2が水素原
子又はC1-3アルキル（例えば、メチル）基、更に好まし
くは水素原子を表わす場合である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、R3が水素原
子又はC1-3アルキル（例えば、メチル）基、更に好まし
くは水素原子を表わす場合である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、R4が水素原
子又はC1-3アルキル（例えば、メチル又はｎ−プロピ
ル）基を表わす場合である。最も好ましくは、R4はメチ
ル基を表わす。
R2及びR3が水素原子を表わす場合、R4はC1-6アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニル又はフェニル
C1-3アルキル、特にC1-6アルキルであることが好まし
い。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、ｎが２を表
わす場合である。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、R1が水素原子又は
C1-4アルキル、C3-4アルケニル、C3-4アルキニル、C5-6
シクロアルキル、C5-6シクロアルキルメチル、フェニル
C1-2アルキル、フェニルメトキシメチル、N,N−ジC1-3
アルキルカルボキサミドもしくはC1-3アルキルスルホニ
ル基を表わし、R2が水素原子を表わし、そしてR3及びR4
が各々水素原子又はC1-3アルキル基を表わす場合であ
る。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、R1がメチル、
ｎ−プロピル、プロピ−２−イニル、シクロペンチル、
シクロペンチルメチル、ベンジル又はN,N−ジメチルカ
ルボキサミド基を表わし、R2及びR3が各々水素原子を表
わし、そしてR4がメチル基を表わす場合である。
上記の好ましい及び特に好ましい化合物群の中で特に
重要な化合物群は、ｎか２を表わす場合である。
本発明の好ましい化合物は下記のとおりである。
2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−
メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−
２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチ
ル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 ５−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−
〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕
−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−
イミダゾル−４−イル）メチル〕−５−プロピル−1H−
ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 ５−（シクロペンチルメチル）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾリル−４−イ
ル）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−
オン、 3,4,5,6−テトラヒドロ−６−メチル−２−〔（５−
メチル−1H−イミダゾリル−４−イル）メチル〕アゼピ
ノ〔4,3−ｂ〕インドル−１（2H）−オン、 2,3,4,5−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−２−〔（５
−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−１−
オキソ−5H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドール−５−カル
ボキサミド、 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−
イミダゾル−４−イル）メチル〕−５−（２−プロピニ
ル）−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。
化合物の利用／医薬 ５−HT3レセプターにおいて本発明の化合物による５
−HTの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内側嗅（en
torhinal）皮質ホモジネートにおいて３−（５−メチル
−1H−イミダゾル−４−イル）−１−〔１−（メチル−
t3）−1H−インドル−３−イル〕−１−プロパノンの結
合を阻害しうるそれらの能力〔ジー・キルパトリック
（G.Kilpatrick）らによりネーチャー（Nature）,1987
年，第330巻，第746頁に記載されている一般的方法に従
う〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−HT誘導脱分極
を阻害しうるそれらの能力によって証明された。
５−HT3レセプターにおける５−HTの有効かつ選択的
な拮抗剤としてのそれらの活性に加えて、本発明のある
化合物は長時間作用の利点を有する。
作用の効力及び時間双方の点で特に好ましい化合物
は、2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５
−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−
ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン並びにその生理
学上許容される塩及び溶媒和物である。この化合物の好
ましい塩は塩酸塩及びマレイン酸塩である。
５−HT3レセプターにおいて５−HTの作用に拮抗する
式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症及
びそう病）；不安；悪心及び嘔吐のような症状、特に癌
化学療法及び放射線療法に伴う症状の治療に際して有用
である。式（Ｉ）の化合物は、胃内容停滞；消火不良、
消火性潰瘍、逆流性食道炎、膨満及び過敏性腸症候群と
共に生じるような胃腸機能不完全症状；片頭痛及び痛み
の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、乱用薬物
及び物質に対する依存症、うつ症、痴呆、他の知覚障害
にも有用である。
他の一面によれば、本発明は精神分裂症もしくはそう
病のような精神障害；不安；悪心又は嘔吐、胃内容停
滞；消化不良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、膨満及び過
敏性腸症候群のような胃腸機能不全症状；片頭痛又は痛
みのあるヒト又は動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物又
はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与す
ることからなる治療方法を提供する。
更に、本発明では、ヒト又は獣医学用のために一般式
（Ｉ）の化合物並びそれらの生理学上許容される塩及び
溶媒和物（例えば、水和物）から選択される少なくとも
１種の化合物に含有し、かつ、いずれかの好都合な経路
による投与用に処方される医薬組成物も提供する。
かかる組成物は、１種以上の生理学上許容される担体
及び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。
本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もしくは経
腸投与用に又は吸入もしくは吹送（口又は鼻のいずれか
を介する）投与に適した形で処方される。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前
ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例
えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カ
ルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデン
プン又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に常法に従い製造される、例えば錠
剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は当業界
で周知の方法に従いコーティングしてもよい。経口投与
用の液体製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液
の形をとるか、又はそれらは使用前に水もしくは他の適
切なビヒクルで調製される乾燥製品として提供される。
かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシ
ロップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂）、乳化
剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒ
クル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルア
ルコール又は分別植物油）及び保存剤（例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン
酸）のような薬学上許容される添加剤と共に、常法に従
い製造される。製剤は適宜緩衝塩、香味剤、着色剤及び
甘味剤を含有していてもよい。
経口投与用製剤は、活性成分を緩徐的に放出するよう
に処方されることが適している。
経口腔投与の場合、組成物は常法に従い処方される錠
剤又はロゼンジの形をとってもよい。
本発明の化合物は、ボーラス注射又は持続的注入によ
る非経口投与用に処方することもできる。注射用処方剤
は、保存剤を添加した例えばアンプル又は多数回用量容
器のような単位用量形で提供される。組成物は油性又は
水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形を
とり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処
方剤を含有していてもよい。一方、活性成分は使用前に
無菌発熱物質不含水のような適切なビヒクルで調製され
る粉末形であってもよい。
本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリ
ド類のような慣性的坐薬基剤を含有した坐剤又は滞留性
浣腸剤のような経直腸組成物として処方することもでき
る。
前記処方剤以外に、本発明の化合物はデポー製剤とし
て処方することもできる。このような長時間作用処方剤
は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射
によって投与される。従って、例えば、本発明の化合物
は適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、許容
しうる油中の乳濁液として）又はイオン交換樹脂と共
に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方され
る。
吸入投与の場合、本発明の化合物は例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧パック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレー剤の形で射出されるこ
とが都合よい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計
測量を射出するためのバルブを備えることによって決定
される。吸入器又は吹送器中で用いられる例えばゼラチ
ンのカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物とラ
クトースもしくはデンプンのような適切な粉末基剤との
粉末ミックスを含有させることにより処方される。
経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計量もし
くは単位用量装置から投与される溶液として又は適切な
射出装置から投与される適切な担体との粉末ミックスと
して処方される。
式（Ｉ）の化合物は他の治療剤と組合せて投与するこ
ともできる。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全の症
状、悪心及び嘔吐の治療の場合、式（Ｉ）の化合物はは
ヒスタミンH2レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、
スホチジン、１−メチル−５−〔〔３−〔３−（１−ピ
ペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕−
1H−1,2,4−トリアゾール−３−メタノール、ジメチジ
ン、ファモチジン、ニザチジン又はロキサチジン）又は
H+K+ATPアーゼ阻害剤（例えばオメプラゾール）のよう
な抗分泌剤と組合せて投与される。
ヒト（体重約70kg）投与用に提案される本発明の化合
物の用量は、遊離塩基重量として示した場合に活性成分
0.001〜100mg、好ましくは0.01〜50mg、更に好ましくは
0.1〜20mg/単位用量であって、例えば１日に１〜４回投
与される。患者の年令及び症状に応じて投与量を日常的
に変更することが必要であることは明らかであろう。投
与量は投与経路にも依存している。
化合物の製造 一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩
もしくは溶媒和物は、以下で概述される一般法により製
造される。以下の記載において、基R1、ｎ及びImは他に
指示のない限り一般式（Ｉ）の化合物の混合と同義であ
る。
第一の一般的プロセス（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）
の化合物は、下記式（II）の化合物： を下記式（III）の化合物： LCH2−Im （III） 〔上記式中、Ｌは脱離原子又は基、例えばハロゲン原子
（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）又はアシルオキシ基
（例えば、トリフルオロアセチルオキシ又はアセトキ
シ）もしくはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ又はメタンスルホニルオキシ）を表わす〕 又はその保護誘導体でアルキル化し、しかる後必要であ
れば保護基を除去することによって製造される。Ｌはハ
ロゲン原子（例えば、塩素原子）であることが好まし
い。
反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタン、ジグ
リム又はテトラヒドロフラン）、置換アミド（例えば、
ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）、芳
香族炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、
アセトン）又はジメチルスルホキシドのような不活性溶
媒中塩基の存在下で、環境温度から100℃までの温度で
行われる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物
（例えば、水素化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩
（例えば、炭酸ナトリウム）、アルカリ金属アミド（例
えば、ナトリウムアミド）、アルカリ金属アルコキシド
（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）又はアルカリ金属
水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）が
ある。
他の一般的プロセス（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は、常法に従い式（Ｉ）の他の化合物に変換され
る。このような常法としては水素添加、アルキル化及び
アシル化があるが、必要であれば、保護化及び脱保護化
を用いる。
相互変換プロセス（Ｂ）の一態様によれば、水素添加
はアルケニルもしくはアルキニル置換基をアルキル置換
基に、又はアルキニルをアルケニル置換基に変換するた
めにも利用される。水素添加は、フェニルメトキシメチ
ル基を水素原子で置換するために利用される。一般的プ
ロセス（Ｂ）による水素添加は、常法に従い、例えば公
開欧州特許第242973号明細書に記載されているように、
触媒存在下で水素を用いて行われる。
一般的プロセス（Ｂ）における“アルキル化”という
語は、シクロアルキル、アルケニル又はフェナルキル
（phenalkyl）基のような基の導入を含む。
したがって、例えばR1がC1-6アルキル、C3-6アルケニ
ル、C3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シク
ロアルキルC1-4アルキル、フェニルC1-3アルキル、フェ
ニルメトキシメチル、フェノキシエチル又はフェノキシ
メチル基を表わす式（Ｉ）の化合物はR1が水素原子を表
わす式（Ｉ）の化合物はアルキル化することにより製造
され、また、R3がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C3-6アルケニル又はフェニルC1-3アルキル基を表わす化
合物はR3が水素原子を表わす式（Ｉ）の対応化合物をア
ルキル化することにより製造されるが、それに際して例
えば公開欧州特許第242973号明細書に記載されているよ
うな常法を用いる。即ち、反応は好ましくは塩基の存在
下で、式R7Z（R7は導入されるべき基であり、Ｚは脱離
原子又は基である）の適切なアルキル化剤を用いて行わ
れる。
一般的プロセス（Ｂ）の他の態様によれば、R1が−CO
2R5、−COR5、−CONR5R6又は−SO2R5を表わす式（Ｉ）
の化合物は、R1が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を
適切にアシル化又はスルホニル化することにより製造さ
れる。アシル化／スルホニル化反応は、例えば公開欧州
特許第210840号明細書に記載されているような常法に従
い、適切なアシル化／スルホニル化剤を用いて行われ
る。
上記変換に際しては、望ましくない副反応を避けるた
めに、問題の化合物の分子中において反応し易い基を保
護しておくことが必要又は望ましいことは明らかであろ
う。例えば、インドール及び／又はイミダゾールの窒素
原子を、例えばアリールメチル（例えば、トリチル）、
アリールメトキシメチル（例えば、フェニルメトキシメ
チル）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシ
メチル（例えば、メトキシメチル）、アシル（例えば、
ベンジルオキシカルボニル）又はスルホニル（例えば、
N,N−ジメチルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスル
ホニル）基で保護することが必要である。
別の一般的プロセス（Ｃ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は、式（Ｉ）の化合物の保護型から保護基を除去
することにより製造される。脱保護は、テー・ダブリュ
・グリーン（T.W.Greene）著〔ジョン・ウィリー・アン
ド・サンズ（John Wiley and Sons）,1983年〕の“有機
合成における保護基”（Protective Groups in Organic
Synthesis）で記載されているような常法を用いて行わ
れる。
例えば、アリールメトキシメチルＮ−保護基は、触媒
（例えば、パラジウム炭）存在下における水素添加分解
によって開裂される。トリチル基は、酸加水分解（例え
ば、希塩酸又は酢酸を用いる）により開裂される。アル
コキシアルキル基は鉱酸（例えば、希塩酸又は臭化水素
酸）を用いて除去される。アシル基は、酸性又は塩基性
条件下（例えば、臭化水素、希塩酸又は水酸化ナトリウ
ムを用いる）加水分解により除去される。更に、スルホ
ニル基はアルカリ又は酸の加水分解により除去され、N,
N−ジメチルアミノスルホニル基は光分解により（例え
ば、イミダゾル窒素原子から）除去される。
式（II）の化合物は、下記式（IV）のオキシム： （上記式中、ｍは１又は２を表わす） 又はその保護誘導体のベックマン転位により得られ
る。ベックマン転位は、常法に従い、例えばエーテル
（例えば、ジオキサン）、アミド（例えば、ジメチルホ
ルムアミド）又は炭化水素（例えば、トルエン又はシク
ロヘキサン）のような不活性溶媒中、例えば50〜120℃
の昇温下で、酸（例えば、ポリリン酸もしくは硫酸又は
塩酸、無水酢酸及び酢酸の混合物）を用いて行われる。
一方、式（IV）のオキシムのヒドロキシ基は、クロリド
（例えば、五塩化リン）、ヒドロカルビルスルホネート
（例えば、メシレート又はトシレート）又はトリフルオ
ロアセテート基（慣用的アシル化法を用いる）のような
脱離基に変換されてもよい。しかる後、前記のような不
活性溶媒中で、例えば20〜150℃の温度で、加熱するこ
とにより、式（II）の化合物が得られる。
式（IV）の化合物は、下記式（Ｖ）の対応三環系ケト
ン： （上記式中、ｍは１又は２を表わす） 又はその保護誘導体から、常法に従い、例えばピリジ
ンのような溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い
ることによって製造される。
式（III）の化合物及びその保護誘導体は公知である
か、又はそうでないにしても、例えば西独特許公開第37
40352号明細書に記載されている方法によって製造され
る。
式（Ｖ）の化合物は、例えばエッチ・イイダ（H.Iid
a）らによりジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Journal of Organic Chemistry）,1980年，第4
5巻，第2938頁で記載されている方法と類似した方法に
より製造される。
本発明の化合物を、塩、例えば生理学上許容される
塩、として単離することが望まれる場合には、アルコー
ル（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコ
ール（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素
（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸
エチル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）
のような適切な溶媒中で、遊離塩基の形の式（Ｉ）の化
合物を、好ましくは同当量の、適切な酸と反応させるこ
とにより行われる。
生理学上許容される塩は、他の生理学上許容される塩
を含む式（Ｉ）の化合物の他の塩からも常法に従い製造
される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性
分割酸のような慣用的手段を用いるエナンチオマー混合
物（例えば、ラセミ体混合物）の分割によって得られる
（例えば、イー・エル・エリール（E.L.Eliel）による
“炭素化合物の立体化学”（Stereochemistry of Carbo
n Compounds）〔マクグロウ・ヒル（McGrow Hill）,196
2年〕及びエス・エッチ・ウイレン（S.H.Wilen）による
“分割試薬の表”（Tables of Resolving Agents）参
照）。
本発明の化合物の上記製造方法は、所要化合物の段階
的形成に際し、いずれかの段階で所望の基を導入するた
めに用いられるが、これらの方法は、かかる多段階プロ
セスにおいて別の方法と組合せてもよいことは明らかで
あろう。多段階プロセスにおける反応順序は、適用され
る反応条件が最終生成物中で望まれる分子中の基に影響
を与えないように当然選択されるべきである。
〔実 験 例〕
本発明は下記中間体及び例によって更に説明される。
すべての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（TL
C）はシリカで行われ、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（FCC）はシリカ（メルク9385）で行われた。ク
ロマトグラフィーで用いられる溶媒系Ａとは、ジクロロ
メタン：エタノール:0.88アンモニア溶液を表わす。有
機抽出液は、所要の場合に硫酸マグネシウム又は硫酸ナ
トリウムで乾燥された。以下の略記が用いられている:D
MF−ジメチルホルムアミド、THF−テトラヒドロフラ
ン、DME−ジメトキシエタン。1H−NMRスペクトルはd6−
ジメチルスルホキシド中の希溶液について250MHzで得ら
れた。
中間体１ ４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−
1H−イミダゾール チオニルクロリド（0.82g）を、23゜でジクロロメタ
ン（50ml）及びDMF（1.0ml）の混合物中の１−（トリフ
ェニルメチル）−1H−イミダゾル−４−メタノール（1.
3g）の撹拌懸濁液に、１分間かけて加えた。このように
して得られた溶液を15分間撹拌し、８％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（80ml）で抽出した。有機相を水（50ml）で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得たが、これは固化
した。固体物をヘキサン中でスラリー化し、過し、標
題化合物（1.28g）を得た。mp139−141゜。
中間体２ ４−ホルミル−N,N−ジメチル−５−プロピル−1H−イ
ミダゾール−１−スルホンアミド ジメチルスルファモイルクロリド（0.67mg）を、窒素
下で、乾燥ジクロロメタン（10ml）中の５−プロピル−
1H−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（860mg）
及びトリエチルアミン（0.87ml）の撹拌溶液に加えた。
溶液を24時間加熱還流し、冷却し、水（50ml）に注ぎ、
ジクロロメタン（３×25ml）で抽出した。合わせた乾燥
有機抽出液を蒸発させて、油状物（1.9g）を得て、これ
をFCCにより酢酸エチル：ヘキサン（1:1）で溶離させて
精製して、標題化合物（500mg）を得た。mp57−58゜。
中間体３ ４−（ヒドロキシメチル）−N,N−ジメチル−５−プロ
ピル−1H−イミダゾール−１−スルホンアミド 水素化ホウ素ナトリウム（139g）を、窒素下で、無水
エタノール（5ml）中の４−ホルミル−N,N−ジメチル−
５−プロピル−1H−イミダゾール−１−スルホンアミド
（450mg）の撹拌溶液に加えた。３時間後、混合物を水
（30ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×15ml）で抽出し
た。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（425m
g）を得て、これをエーテル（２×10ml）で摩砕して標
題化合物（350mg）を得た。mp86−88゜。
中間体４ ４−（クロロメチル）−N,N−ジメチル−５−プロピル
−1H−イミダゾール−１−スルホンアミド 乾燥ジクロロメタン（1.2ml）中のチオニルクロリド
（0.12ml）の溶液を、窒素下で、乾燥ジクロロメタン
（7.5ml）中の４−（ヒドロキシメチル）−N,N−ジメチ
ル−５−プロピル−1H−イミダゾール−１−スルホンア
ミド（340mg）の冷（０゜）撹拌溶液に滴下した。1.5時
間後、溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（２×15ml）
で洗浄し、水相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を水（15ml）で洗浄し、乾燥
し、蒸発させ、油状物として標題化合物（180mg）を得
た。TLC（酢酸エチル）Rf0.68。
中間体５ 3,4−ジヒドロ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕インド
ル−１（2H）−オンオキシム ピリジン中の3,4−ジヒドロ−４−メチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドル−１（2H）−オン（1.7g）及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩（1.925g）を、60゜で18時間加熱
し、冷却した。反応混合物を減圧蒸発させて残渣を得
て、これに８％炭酸水素ナトリウム（150ml）を加え
た。酢酸エチル（300ml）で抽出したところ有機層中で
懸濁液を生じたが、この層及び凝集固体物を水層から分
離した。水層を酢酸エチル（250ml）で再抽出した。合
わせた有機抽出液（及び懸濁化した固体物）を残渣とな
るまで蒸発させ、エタノール（150ml）及びメタノール
（150ml）の混合物と共に煮沸し、約50゜まで冷却し
た。残渣をこの溶液からFCCシリカに吸着させ、FCCカラ
ムに供した。酢酸エチル/3〜10％メタノールで溶離し
て、標題化合物（1.69g）を得た。mp219−224゜（分
解）。
中間体６ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−1H−ピリド〔4,3
−ｂ〕インドル−１−オン 3,4−ジヒドロ−４−メチルシクロペント〔ｂ〕イン
ドル−１（2H）−オンオキシム（1.53g）、ポリリン酸
（40g）及びジオキサン（15ml）を、窒素下、110〜120
゜で2.2時間加熱した。反応混合物を冷却し、2N炭酸ナ
トリウム溶液（１）で処理した。懸濁液を酢酸エチル
（４×400ml）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した。
蒸発により固体物（1.43g）を得て、これを酢酸エチル
／シクロヘキサンから再結晶化させた。この固体物をFC
Cにより系Ａ（200:10:1）で溶離させて精製し、固体物
（1.26g）を得て、これをエタノールから再結晶させて
標題化合物（960mg）を得た。mp234−238゜。
中間体７ 3,4,5,6−テトラヒドロ−６−メチルアゼピノ〔4,3−
ｂ〕インドル−１（2H）−オン ジオキサン（500ml）中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９
−メチル−4H−カルバゾル−４−オンオキシム（24g）
及びポリリン酸（600g）を、中間体６に関して記載され
た方法に従い処理した。有機抽出液の蒸発により得られ
た固体物（22g）を酢酸エチル（300ml）から再結晶化し
て固体物（19.2g）を得た。これをFCCにより系Ａ（200:
8:1）で溶離させて精製して、標題化合物（5.5g）を得
た。mp212−215゜。
中間体８ 5,6−ジヒドロ−４−（フェニルアミノ）−１（2H）−
ピリジノン 2,4−ジオキソピペリジン（1,13g）及びアニリン（93
0mg）の混合物を、窒素気流下、120゜で15分間加熱し
た。得られた固体物をエーテルで摩砕し、取して、標
題化合物（1.74g）を得た。mp235−238゜。
中間体９ 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インド
ル−１−オン 乾燥DMF（50ml）中の5,6−ジヒドロ−４−（フェニル
アミノ）−１（2H）−ピリジノン（1.5g）及び酢酸パラ
ジウム（150mg）の溶液を、酢酸第二銅（3.2g）で処理
し、得られた混合物を、窒素下、120〜130゜で1.5時間
加熱した。次いで混合物を減圧濃縮して固体物を得て、
これを2N塩酸（250ml）で摩砕した。酸をデカントし、
得られた固体物を酢酸エチルで18時間抽出した。デカン
トされた酸を2N水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エ
チル（３×100ml）で抽出した。これらの有機油出液を
前の酢酸エチル抽出液と合わせ、シリカに吸着させた。
FCCにより系Ａ（100:8:1）で溶離させて精製し、標題化
合物（874mg）を得た。mp212−215゜。
中間体10 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−〔（フェニルメトキシ）
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 乾燥DMF（60ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（1.12g）の溶液
を、水素化ナトリウム（油中60％分散物;480mg）で処理
し、得られた混合物を発泡が止むまで窒素下で撹拌し
た。次いで混合物を０゜まで冷却し、ベンジル（クロロ
メチル）エーテル（DMF中10w/v溶液:0.835ml）を10分間
かけて加えた。撹拌を更に５分間続け、しかる後水（10
ml）を加えた。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得
て、これを酢酸エチル（100ml）に溶解し、水（３×100
ml）で洗浄した。有機相を乾燥し、FCCシリカに吸着さ
せた。FCCにより系Ａ（150:8:1）で溶離させて精製し
て、標題化合物（1.1g）を得た。mp133−135゜。
中間体11〜14は、中間体10の場合と同様の方法によ
り、即ち2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
ｂ〕インドル−１−オンを水素化ナトリウム、続いて適
切なアルキル化剤で処理することにより製造した。生成
物の単離及び精製は、他に指摘のない限り、中間体10に
関して記載されているとおりであった。
中間体11 ５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3
−ｂ〕インドル−１−オン 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕イン
ドル−１−オン（931mg）を水素化ナトリウム（油中60
％分散物;400mg）で処理し、しかる後ヨウ化エチル（DM
F中10％v/v溶液）と共に撹拌して、標題化合物（758m
g）を得た。mp203−204.5゜。
中間体12 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（１−メチルエチル）−1
H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕イン
ドル−１−オン（931mg）を水素化ナトリウム（油中73
％分散物;328mg）で処理し、しかる後室温で72時間、２
−ブロモプロパン（615mg）と共に撹拌した。FCCにより
系Ａ（200:8:1）で溶離させて精製することにより泡状
物（324mg）を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン（1:
1）からの再結晶化によって更に精製して、標題化合物
（294mg）を得た。TLC（系Ａ、100:8:1）Rf0.58。
中間体13 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−1H
−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕イン
ドル−１−オン（559mg）を水素化ナトリウム（油中73
％分散物;197mg）で処理し、しかる後室温で30分間、臭
化ベンジル（513mg）と共に撹拌した。FCCによりジクロ
ロメタン：エタノール（80:1）で溶離させて精製するこ
とにより、標題化合物（347mg）を得た。mp209−212
゜。
中間体14 ５−（シクロペンチルメチル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕イン
ドル−１−オン（950mg）を水素化ナトリウム（油中60
％分散物;408mg）で処理し、しかる後室温で７日間、シ
クロペンタメタノール、メタンスルホネート（909mg）
と共に撹拌した。FCCにより得られた固体物（570mg）
を、メタノール中の溶液から徐々に蒸発させて更に精製
して、標題化合物を得た。mp179−181゜。
中間体15 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔〔５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾル−４−イル〕
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 乾燥DMF（40ml）中のトリフェニルメチルクロリド
（3.36g）の溶液を、トリエチルアミン（1.52g）含有乾
燥DMF（50ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５
−メチル−1H−イミダゾル−４−イル〕メチル〕−1H−
ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（2.8g）の撹拌
溶液に滴下した。添加終了後、混合物を一夜撹拌した。
次いで混合物を水（1000mg）に注ぎ、得られた懸濁液を
酢酸エチル（３×300ml）で抽出した。合わせた有機抽
出液を水（２×500ml）で洗浄し、乾燥し、シリカ上で
濃縮した。FCCにより系Ａ（100:8:1）で溶離させて標題
化合物（4.3g）を得た。mp235−236゜。
中間体16 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔〔１−
（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾル−４−イル〕
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 乾燥DMF（5ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メ
チル−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（0.3
g）及び水素化ナトリウム（油中80％分散物;0.05g）の
混合物を、水素発生が止むまで（約0.5時間）、窒素
下、50゜で撹拌した。混合物を40゜まで冷却し、乾燥TH
F（3ml）中の４−（クロロメチル）−１−（トリフェニ
ルメチル）−1H−イミダゾール（0.53g）の溶液を加え
た。混合物を40゜から23゜となるまで２時間撹拌し、水
（100ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出
した。乾燥有機相を蒸発させて半固体物を得て、これを
FCCによりジクロロメタン：酢酸エチル：トリエチルア
ミン（50:50:1）で溶離させて精製し、固体物を得た。
これをヘキサン中でスラリー化し、過して、標題化合
物（0.37g）を得た。mp205−210゜（分解）。
例 １ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メ
チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピリ
ド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレイン酸塩 乾燥DMF（15ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メ
チル−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（0.6
g）及び鉱油中約78％水素化ナトリウム分散物（0.109
g）の混合物を水素発生が止むまで（約1.5時間）窒素下
50゜で撹拌した。混合物を40゜まで冷却し、乾燥THF（1
5ml）中の４−（クロロメチル）−５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−1H−イミゾール（1.12g）の
溶液を加えた。次いで反応液を、40゜で３時間及び20゜
で16時間撹拌し、更に乾燥THF（15ml）中の４−（クロ
ロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）
−1H−イミダゾル（1.12g）を加えた。得られた混合物
を40゜で３時間加熱し、水（20ml）及び酢酸（20ml）で
急冷し、100゜で２時間加熱した。次いで混合物を約60m
lまで減圧濃縮し、1M塩酸（40ml）で希釈し、酢酸エチ
ル（３×50ml）で洗浄した。有機相を捨て、酸性水相を
炭酸カリウムで塩基性化（pH9）し、酢酸エチル：エタ
ノール（20:1、３×100ml）で抽出した。抽出液を合わ
せ、乾燥し、蒸発させて、褐色ゴム状物（約1g）を得
た。このゴム状物をシリカに吸着させ、FCCにより系Ａ
（100:8:1）で溶離させて精製し、淡褐色固体物（0.8
g）を得た。mp238−240゜（分解）。この固体物を熱エ
タノール及びメタノール（1:1、100mg）の混合物に溶解
し、マレイン酸（318g）のエタノール性溶液で処理し
た。得られた溶液を約20mlまで濃縮し、乾燥ジエチルエ
ーテル（約8ml）で希釈し、灰白色固体物として標題化
合物（0.75g）を沈殿させた。mp160−162゜。
分析実測値： C,61.6;H,5.5;N,13.6; C17H18N4O.C4H4O4としての計算値： C,61.5;H,5.4;N,13.8％。
例 ２ 3,4,5,6−テトラヒドロ−６−メチル−２−〔（５−メ
チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕アゼピノ
〔4,3−ｂ〕インドル−１（2H）−オンマレイン酸塩 3,4,5,6−テトラヒドロ−６−メチルアゼピノ〔4,3−
ｂ〕インドル−１（2H）−オン（0.64g）を水素化ナト
リウム（油中約75〜80％分散物;0.108g）で処理し、し
かる後例１で記載したように４−（クロロメチル）−５
−メチル−１−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾ
ールと共に撹拌した。次いで反応混合物を水（300ml）
に注ぎ、ジクロロメタン（４×250ml）で抽出した。合
わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて半固体物（約1.8g）
を得て、これをFCCにより系Ａ（200:8:1）で溶離させて
精製し、ゴム状物（0.7g）を得た。このゴム状物（0.7
g）を酢酸、THF及び水（1:1:1、約70ml）の混合物に溶
解し、スチーム浴上で１時間加熱した。例１で記載され
ているように後処理してゴム状物（0.22g）を得て、こ
れをFCCにより系Ａ（200:8:1）で溶離させて精製して、
固体物（0.11g）を得た。マレイン酸塩形成によりゴム
状物を得て、これを減圧乾燥させて泡状物を得て、これ
をエーテル及びエタノールの混合物（50:1、約25ml）で
摩砕して、固体物として標題化合物を得た。mp132−133
゜。
1H−NMRではエタノール0.39molの存在を示した。
含水率分析実測値： 0.583％w/w≡0.14mol H2O。
分析実測値： C,61.4;H,5.7;N,12.6; C18H20N4O.C4H4O4.0.39EtOH.0.14H2Oとしての計算値： C,61.4;H,6.0;N,12.6％。
例 ３ 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）メチル〕−５−〔（フェニルメト
キシ）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１
−オンマレイン酸塩 乾燥DME（75ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−５−
〔（フェニルメトキシ）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−
ｂ〕インドル−１−オン（920mg）の懸濁液を、窒素下
において、水素化ナトリウム（油中約60％分散物;180m
g）で処理し、反応混合物を60゜で６時間撹拌した。次
いで４−（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−1H−イミダゾール（1.11g）を加え、
混合物を60゜で一夜撹拌した。次いで酢酸（10ml）、水
（10ml）及びTHF（10ml）を加え、得られた溶液を６時
間加熱還流した。冷却後、2N水酸化ナトリウム（100m
l）を加え、得られた懸濁液をジクロロメタン（３×100
ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液をFCCシリカ
に吸着させ、FCCにより系Ａ（150:8:1）で溶離させて、
泡状物として標題化合物の遊離塩基（1.08g）を得た。
少量のこの化合物（200mg）をメタノール（30ml）に溶
解し、得られた溶液をマレイン酸（58mg）で処理した。
溶液を10分間加熱し、冷却し、乾燥エーテルを加えて、
標題化合物（170mg）を沈殿させた。mp165−168゜。
含水率分析実測値： 0.22％w/w≡0.06mol H2O。
分析実測値： C,64.5;H,5.6;N,10.7; C24H24N4O.C4H4O4.0.06H2Oとしての計算値： C,65.0;H,5.5;N,10.8％。
例４〜７は例３と同様の方法で製造された。
例 ４ ５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メ
チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピリ
ド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレイン酸塩 ５−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド
〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（500mg）を水素化ナト
リウム（油中60％分散物;138mg）で処理し、しかる後４
−（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフェニル
メチル）−1H−イミダゾール（927.5mg）と共に撹拌
し、固体物として標題化合物の遊離塩基（320mg）を得
た。マレイン酸塩形成により標題化合物（380mg）を得
た。mp175.5−177゜。
分析実測値： C,62.1;H,5.7;N,13.0; C18H20N4O・C4H4O4としての計算値： C,62.2;H,5.7;N,13.2％。
例 ５ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（１−メチルエチル）−
２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチ
ル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレ
イン酸塩 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（１−メチルエチル）
−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（228mg）
を水素化ナトリウム（油中60％分散物;60mg）で処理
し、しかる後４−（クロロメチル）−５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾール（371mg）
と共に撹拌し、固体物として標題化合物の遊離塩基（18
0mg）を得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（172
mg）を得た。mp203−205゜。
分析実測値： C,62.6;H,6.0;N,12.6; C19H22N4O.C4H4O4としての計算値： C,63.0;H,6.0;N,12.8％。
例 ６ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−２
−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチ
ル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレ
イン酸塩一水和物 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−1
H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（960mg）を
水素化ナトリウム（油中73％分散物;132mg）で処理し、
しかる後４−（クロロメチル）−５−メチル−１−（ト
リフェニルメチル）−1H−イミダゾール（1.3g）と共に
撹拌した。標題化合物の遊離塩基（571mg）を、FCCによ
り系Ａ（175:8:1）で溶離させることにより、固体物と
して得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（420m
g）を得た。mp198−200゜,TLC（系Ａ、100:8:1）Rf0.
3。
例 ７ ５−（シクロペンチルメチル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン
マレイン酸塩 ５−（シクロペンチルメチル）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（200
mg）を水素化ナトリウム（油中60％分散物;60mg）で処
理し、しかる後４−（クロロメチル）−５−メチル−１
−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾール（280m
g）と共に撹拌した。標題化合物の遊離塩基を、FCCによ
り系Ａ（200:8:1）で溶離させることにより固体物（96m
g）として得た。マレイン酸塩形成により、標題化合物
（60mg）を得た。mp81−83゜、TLC（系Ａ、100:8:1）Rf
0.20。
例 ８ 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−プ
ロピル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレイン酸塩 水酸化ナトリウム（油60％分散物;25mg）を、窒素下
で、乾燥DMF（5ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−５−
メチル−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（1
24mg）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を50゜で７時間加
熱し、しかる後乾燥DME（3ml）中の４−（クロロメチ
ル）−N,N−ジメチル−５−プロピル−1H−イミダゾー
ル−１−スルホンアミド（165mg）の溶液で処理し、撹
拌を50゜で20時間続けた。2N塩酸（5m）を加え、溶液を
６時間加熱還流した。溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶
液（50ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×25ml）で抽出
した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（20
0mg）を得て、これをFCCにより系Ａ（200:10:1）で溶離
させて精製し、固体物として標題化合物の遊離塩基（58
mg）を得た。これを加温無水エタノール（5ml）に溶解
し、エタノール（0.5ml）中マレイン酸（21mg）の溶液
で処理した。溶媒を減圧除去し、残渣をエタノール：エ
ーテルから結晶化させて、標題化合物（58mg）を得た。
mp137−138゜。分析実測値： C,62.7;H,5.9;N,12.4; C19H22N4O・C4H4O4としての計算値： C,63.0;H,6.0;N,12.8％。
例 ９ 2,3,4,5−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−２−〔（５−
メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−１−オ
キソ−5H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドール−５−カルボ
キサミドマレイン酸塩 乾燥DMF（25ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−２−
〔〔５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−1H−イ
ミダゾル−４−イル〕メチル〕−1H−ピリド〔4,3−
ｂ〕インドル−１−オン（261mg）の溶液を、水素化ナ
トリウム（油中60％分散物;30mg）で処理し、混合物
を、窒素下、室温で15分間撹拌した。次いでN,N−ジメ
チルカルバモイルクロリド（DMF中1M溶液;1ml）を加
え、溶液を室温で更に15分間撹拌した。水（1ml）を慎
重に加え、しかる後反応混合物を水（100ml）に注い
だ。得られた混合物を酢酸エチル（２×50ml）で抽出
し、合わせた有機抽出液を水（（２×100ml）で洗浄
し、濃縮して、油状物を得た。油状物を水（10ml）、氷
酢酸（10ml）及びTHF（10ml）の混合物に溶解し、溶液
を1.5時間加熱還流した。冷却後、溶液を2N水酸化ナト
リウム（100ml）の添加により塩基性化し、得られた混
合物を酢酸エチル（２×75ml）で抽出した。合わせた乾
燥有機抽出液をFCCシリカに吸着させ、標題化合物の遊
離塩基（100mg）を、FCCにより系Ａ（100:8:1）で溶離
させることにより、固体物として得た。これを乾燥メタ
ノール（10ml）に溶解し、スチーム浴上で５分間マレイ
ン酸（36mg）と共に加熱した。冷却後、乾燥エーテル
（3ml）を加え、標題化合物（105mg）を沈殿させた。mp
161−163゜。
含水率分析実測値： 1.85％w/w≡0.49mol H2O。
分析実測値： C,57.8;H,5.4;N,14.3; C19H21N5O2.C4H4O.0.49H2Oとしての計算値： C,68.0;H,5.5;N,14.7％。
例10、11及び12は、他に指示のない限り、例９と同様
の方法で製造された。
例10 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）メチル〕−５−（メチルスルホニ
ル）−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレ
イン酸塩 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔〔５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾル−４−イル〕
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン
（261mg）を水素化ナトリウム（油中60％分散物;30mg）
で処理し、しかる後メタンスルホニルクロリド（乾燥DM
F中1M溶液;1ml）と共に、45分間撹拌した。脱保護、後
処理及び精製により、固体物として標題化合物の遊離塩
基（60mg）を得た。マレイン酸塩形成により標題化合物
（57mg）を得た。mp152−155゜。
分析実測値： C,53.2;H,4.7;N,11.7; C17H18N4O3S.C4H4O4としての計算値： C,53.2;H,4.7;N,11.8％。
例11 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）メチル〕−５−（２−プロピニ
ル）−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレ
イン酸塩 乾燥アセトン（75ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−
２−〔〔５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−1H
−イミダゾル−４−イル〕メチル〕−1H−ピリド〔4,3
−ｂ〕インドル−１−オン（522mg）及び炭酸カリウム
（276mg）の懸濁液を、臭化プロパルギル（アセトン中1
M溶液;2ml）で処理し、混合物を一夜加熱還流した。冷
却後、過剰アセトンを減圧除去して油状物を得て、これ
を水（100ml）及び酢酸エチル（100ml）間で分配した。
水相を酢酸エチル（50ml）で洗浄し、合わせた有機抽出
液を減圧濃縮した。脱保護、後処理及び精製により、固
体物として標題化合物の遊離塩基（100mg）を得た。マ
レイン酸塩形成により標題化合物（89mg）を得た。mp20
2−205゜、TLC（系Ａ、100:8:1）Rf0.29。
例12 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）メチル〕−５−（２−プロペニ
ル）−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレ
イン酸塩 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔〔５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾル−４−イル〕
メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン
（1.0g）を水素化ナトリウム（油中60％分散物;114mg）
で処理し、しかる後臭化アリル（460mg）と共に、１時
間撹拌した。脱保護、後処理及び精製により、固体物と
して標題化合物の遊離塩基（380mg）を得た。マレイン
酸塩形成により標題化合物（160mg）を得た。TLC（系
Ａ、100:8:1）Rf0.3。
分析実測値： C,63.2;H,5.5;N,12.5; C19H20N4O.C4H4O4としての計算値： C,63.3;H,5.5;N,12.8％。
例13 ５−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−
〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕
−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレイン
酸塩 乾燥DMF（30ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−２−
〔〔５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−1H−イ
ミダゾル−４−イル〕メチル〕−1H−ピリド〔4,3−
ｂ〕インドル−１−オン（523mg）の溶液を、水素化ナ
トリウム（油中60％分散物;46mg）で処理し、窒素下、2
1゜で15分間撹拌した。次いで臭化シリクロペンチル（2
98mg）を滴下し、混合物を１時間撹拌し、しかる後４時
間加熱還流した。溶液を21゜で２日間放置し、しかる後
酢酸（7ml）、水（7ml）及びTHF（8ml）の混合物で処理
した。得られた溶液を４時間加熱還流し、しかる後2N水
酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３×25
ml）で抽出した。合わせた抽出液を水（２×50ml）で洗
浄し、減圧濃縮し、FCCにより系Ａ（100:8:1）で溶離さ
せて精製して、固体物として標題化合物の遊離塩基（42
mg）を得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（38m
g）を得た。mp180゜（分解）、TLC（系Ａ、100:8:1）Rf
0.3。
例14 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）メチル〕−５−プロピル−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オンマレイン酸塩 エタノール（20ml）及び2N塩酸（0.5ml）の混合物中
の2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−
イミダゾル−４−イル〕メチル〕−５−（２−プロペニ
ル）−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（248
mg）の溶液を、室温大気圧下で、前還元された10％酸化
バラジウム炭素触媒（50％水性ペースト;50mg）により
水素添加した。混合物を過し、減圧蒸発させた。残渣
を2N水酸化ナトリウム（10ml）で塩基性化し、ジクロロ
メタン（３×20ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を
水（30ml）で洗浄し、蒸発させて、固体物として標題化
合物の遊離塩基（258mg）を得た。マレイン酸塩形成に
より標題化合物（345mg）を得た。TLC（系Ａ、100:8:
1）Rf0.4。
含水率分析実測値： 1.13％w/w≡0.28mol H2O。
分析実測値： C,62.1;H,5.9;N,12.5; C19H22N4O.C4H4O4.0.28H2Oとしての計算値： C,62.2;H,6.0;N,12.6％。
例15 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−
ｂ〕インドル−１−オンマレイン酸塩 エタノール（20ml）及び氷酢酸（5ml）中の2,3,4,5−
テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−
４−イル）メチル〕−５−（フェニル（メトキシメチ
ル）〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（4
00mg）の懸濁液を、室温大気圧下で、前還元された10％
酸化パラジウム炭素触媒（50％水性ペースト;100mg）に
より一夜水素添加した。反応混合物を過し、残渣をエ
タノール（100ml）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して油
状物を得て、これに2N水酸化ナトリウム（50ml）を加え
た。得られた懸濁液をジクロロメタン（２×50ml）で抽
出し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物を得
た。これをFCCにより系Ａ（75:8:1）で溶離させて精製
して、固体物として標題化合物の遊離塩基（240mg）を
得て、しかる後乾燥メタノール（50ml）に溶解させた。
マレイン酸塩形成により標題化合物（261mg）を得た。T
LC（系Ａ、75:8:1）Rf0.2。
分析実測値： C,60.3;H,5.2;N,13.8; C16H16N4O.C4H4O4としての計算値： C,60.6;H,5.1;N,14.1％。
例16 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（1,5−ジ
メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オレマレイン酸塩 水酸化ナトリウム（油中73％分散物;40mg）を、窒素
下で、乾燥DMF（3ml）中の2,3,4,5−テトラヒドロ−５
−メチル−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−
イル）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１
−オン（300mg）の撹拌懸濁液に加えた。30分後、懸濁
液を０゜に冷却し、ヨードメタン（0.076ml）を滴下し
た。混合物を室温に戻して1.5時間撹拌し、しかる後水
（30ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×15ml）で抽出し
た。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて油状物（約54
5mg）得て、これをFCCにより系Ａ（200:8:1）で溶離さ
せて精製して、固体物（95ml）を得た。この物質の一部
（90mg）を無水エタノール（3ml）に溶解し、無水エタ
ノール（1ml）中マレイン酸（35mg）の溶液で処理し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥エーテル（３×5m
l）で摩砕し、標題化合物（122mg）を得た。mp178−180
゜。
分析実測値： C,62.1;H,5.7;N,13.1; C18H20N4O.C4H4O4としての計算値： C,62.3;H,5.7;N,13.2％。
例17 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（1H−イミダゾル−４
−イル）メチル〕−５−メチル−1H−ピリド〔4,3−
ｂ〕インドル−１−オン二マレイン酸塩 酢酸、THF及び水の混合物（1:1:1;10ml）中の2,3,4,5
−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔〔１−（トリフェ
ニルメチル）−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−
1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（0.22g）の
溶液を、スチーム浴上で30分間加熱した。こうして得ら
れた懸濁液を1M塩酸（20ml）で希釈し、酢酸エチル（３
×20ml）で洗浄した。酸性水相を固体炭酸ナトリウムで
塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール（9:1;3×20m
l）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて
泡状物を得て、これをメタノール（5ml）に溶解し、エ
タノール（5ml）中マレイン酸（0.15g）の溶液で処理し
た。澄明な溶液を蒸発させてゴム状物を得て、エーテル
で摩砕し、固体物として標題化合物（0.17g）を得た。m
p117−118゜。
分析実測値： C,56.1;H,4.3;N,10.5; C16H16N4O.2C4H4O4としての計算値： C,56.2;H,4.7;N,10.9％。
例18 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メ
チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピリ
ド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン塩酸塩 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−
メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（1.00g）をエタノ
ール（40ml）に懸濁し、濃塩酸（1.00ml）を加えた。混
合物を40゜に加温し、活性炭（0.25g）を加えた。得ら
れた懸濁液を撹拌し、５分間加温し、しかる後過し
た。濾液を約20mlまで減圧蒸発させ、20゜に冷却した。
エーテル（40ml）を５分間にわたり撹拌しながら加え、
混合物を４゜で一夜貯蔵した。得られた沈殿物を取
し、エーテル（２×10ml）で洗浄し、室温で２時間、し
かる後70゜で７時間、減圧乾燥して、標題化合物（0.95
g）を得た。mp288−291゜。
分析実測値： C,61.4;H,5.8;N,16.7;Cl,10.7; C17H18N4O.HClとしての計算値： C,61.7;H,5.8;N,16.9;Cl,10.7％。
例19 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メ
チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル）−1H−ピリ
ド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン硫酸塩 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−
メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピ
リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（0.81g）を無水エ
タノール（6ml）に懸濁し、50゜で濃塩酸（0.15ml）と
共に加温した。更にエタノール（4ml）を追加し、混合
物を活性炭（0.1g）と共に撹拌した。次いで懸濁液を
過し、集めた固体物をエタノール（約3ml）で洗浄し
た。得られた濾液を室温で約１時間撹拌し、ｔ−ブチル
メチルエーテル（10ml）を徐々に加え、混合物を20分間
撹拌した。沈殿物を取し、エタノール:t−ブチルメチ
ルエーテル（1:1;6ml）、続いてｔ−ブチルメチルエー
テル（6ml）で洗浄し、40゜で４時間減圧乾燥して、標
題化合物（0.4g）を得た。mp205−209゜。
分析実測値： C,49.5;H,5.6;N,13.5;S,8.4; C17H18N4O.1H2SO4としての計算値： C,49.9;H,5.4;N,13.3;S,8.4％。
例20 2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メ
チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−1H−ピリ
ド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン 乾燥DME（50ml）中2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチ
ル−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン（400m
g）の懸濁液を水素化ナトリウム（油中60％分散物;100m
g）で処理し、混合物を、窒素下、60゜で６時間撹拌し
た。４−（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−1H−イミダゾール（474mg）を加え、
反応混合物を、窒素下、60゜で一夜撹拌した。次いで2N
塩酸（10ml）及び水（10ml）を加え、混合物を６時間加
熱還流した。冷却後、混合物を2N水酸化ナトリウム塩基
性化し、得られた混合物を酢酸エチル（２×50ml）で抽
出した。合わせた乾燥有機抽出液をFCCシリカ上で濃縮
し、FCCにより系Ａ（150:8:1）で溶離させて精製して、
固体物として標題化合物（352mg）を得た。TLC（系Ａ、
100:8:1）Rf0.28。1 H−NMR:δ2.2（3H,s）、3.04（2H,t）、3.62（2H,
t）、3.72（3H,s）、4.53（2H,s）、7.1−7.28（2H,
m）、7.43（1H,s）、7.47−7.55（1H,dd）、7.94−8.03
（1H,dd）。
下記例は、活性成分として2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−メチル−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−１
−イル〕メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−
１−オンを含有した本発明の医薬処方剤について説明す
るものである。この化合物の生理学上許容される塩及び
／又は溶媒和物、並びに式（Ｉ）の他の化合物及びそれ
らの生理学上許容される塩及び／又は溶媒和物も同様の
方法で処方される。
経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿潤造粒のような通常の方法によ
って製造される。
錠剤は、標準技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成用物質でフィル
ムコーティングさせてもよい。あるいは、錠剤は糖衣化
させてもよい。
直接圧縮錠 剤 mg/錠剤 活性成分 0.50 リン酸水素カルシウムBP＊ 87.25 クロスカルメロースナトリウムNF 1.80 ステアリン酸マグネシウムBP 0.45 圧縮重量 90.00 ＊直接圧縮用に適した等級 活性成分を60メッシュ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られたミックスを5.5mm均一
傾斜端パンチ装備マネスティ（Manesty）F3打錠機で錠
剤に圧縮する。舌下錠 mg/錠剤 活性成分 0.5 圧縮用糖NF 64.5 ステアリン酸マグネシウムBP 0.5 圧縮重量 65.0 活性成分を適切な篩にかけ、賦形剤と混合し、適切な
パンチで圧縮する。他の強度の錠剤は、活性成分対賦形
剤の比率又は圧縮重量を変えて適切なパンチを用いるこ
とにより製造される。
湿潤造粒慣用的錠剤 mg/錠剤 活性成分 0.5 ラクトースBP 153.5 デンプンBP 30.0 前ゼラチン化メイズデンプンBP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 200.0 活性成分を適切な篩にかけ、ラクトース、デンプン及
び前ゼラチン化メイズデンプンと混合する。適量の精製
水を加え粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を篩にかけ、ス
テアリン酸マグネシウムと混合する。次いで顆粒を7mm
径パンチ錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分対ラクトースの比率又は
圧縮重量を変えて適切なパンチを用いることにより製造
される。舌下錠 mg/錠剤 活性成分 0.5 マンニトールBP 58.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 圧縮重量 65.0 活性成分を適切な篩にかけ、マンニトール及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロースと混合する。適量の精製
水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を篩にかけ、
適切なパンチで錠剤に圧縮する。
他の強度の錠剤は、活性成分対マンニトールの比率又
は圧縮重量を変えて適切なパンチを用いることにより製
造される。カプセル mg/カプセル 活性成分 0.5＊ デンプン1500 98.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 全重量 100.0 ＊直接打錠用デンプンの形 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。ミックスを
適切な機械で２号サイズ硬ゼラチンカプセル中に充填す
る。他の用量は、必要であればカプセルサイズを適切な
ものに変えて全重量を変えることにより製造される。
シロップ これはスクロースを含む又はスクロースを含まない製
品のいずれかであることができる。
A.スクロースシロップ mg/5ml用量 活性成分 0.5 スクロースBP 2750.0 グリセリンBP 500.0 緩衝剤 香味剤 所要量 着色剤 保存剤 精製水BP で全量5.0mlとする。
活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤及び保存剤を一部
の水に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱し
てスクロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つの溶
液を合わせ、所要量に調整し、混合する。シロップを
過により清澄化する。
B.スクロースを含まないシロップ mg/5ml用量 活性成分 0.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP 22.5 （粘稠タイプ4000） 緩衝剤 香味剤 着色剤 所要量 保存剤 甘味剤 精製水BP で全量5.0mlとする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水中に分散
し、冷却し、しかる後活性成分及び処方剤の他の成分含
有の水溶液と混合する。得られた溶液を適量に調整し、
混合する。シロップを過により清澄化する。
静注投与用注射液 mg/ml 活性成分 0.05 0.5 塩化ナトリウムBP 所要量 所要量 注射用水BP で全量 1.0ml 1.0ml 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整し、至適安
定なpHとし及び／又は活性成分溶解を促進させるために
pHを酸又はアルカリで調整する。一方、適切な緩衝剤を
加えてもよい。
溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプル中
に充填し、ガラス溶融により密封する。オートクレーブ
中で許容しうるサイクルの１つで加熱することにより注
射液を滅菌する。一方、溶液は過滅菌して無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液は窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。
計量加圧エアゾール 懸濁エアゾール mg/計量 １缶当り 微粉砕活性成分 0.050 12.0mg オレイン酸BP 0.020 4.80mg トリクロロフルオロメタンBP 23.64 5.67 g ジクロロジフルオロメタンBP 61.25 14.70 g 活性成分を液体エネルギーミル中で微粒子サイズ範囲
まで微粉砕する。オレイン酸を10〜15℃の温度でトリク
ロロフルオロメタンと混合し、微粉砕薬物を高剪断ミキ
サーで溶液に混合する。懸濁液をアルミニウムエアゾー
ル缶中に計量注入し、懸濁液85mgを射出する適切な計量
バルブを缶にかしめながら取付け、ジクロロジフルオロ
メタンをバルブから缶内に加圧充填する。
液体エアゾール mg/計量服量 １缶当り 活性成分 0.05 12.0mg エタノールBP 7.500 1.80mg トリクロロフルオロメタンBP 18.875 4.53g ジクロロジフルオロメタンBP 48.525 11.65g オレイン酸BP又はスパン（Span）85（ソルビタン三オ
レイン酸エステル）のような適切な界面活性剤を含有さ
せてもよい。
活性成分を、所要であればオレイン酸又は界面活性剤
と一緒にエタノールに溶解する。アルコール溶液を適切
なエアゾール容器内に計量注入し、しかる後トリクロロ
フルオロメタンを注入する。適切な計量バルブを容器に
かしめながら取付け、ジクロロジフルオロメタンをバル
ブからそれらの中に加圧充填する。
吸入用カートリッジ mg/カートリッジ 活性成分（微粉砕） 0.05 ラクトースBP 全量 25.00 活性成分を、高エネルギーミキサー中で通常の錠剤用
ラクトースと混合する前に、液体エネルギーミル中で微
粒子サイズ範囲まで微粉砕する。粉末ブレンドを適切な
カプセル充填機で３号硬ゼラチンカプセル中に充填す
る。カートリッジ内容物は粉末吸入器を用いて投与され
る。
坐 剤 活性成分 0.5mg＊ ウィテップゾール（Witepsol）H15 で全量1.0gとす
る。
＊ウィテップゾールH15は、Adeps Solidus Ph.Eur.の専
売グレードである。
活性成分の懸濁液を溶解ウィテップゾール中で調製
し、適切な機械で1gサイズ坐剤型に充填する。
生理活性 ５−HT3レセプターにおける５−HTの、本発明の化合
物による有効かつ選択的な拮抗作用は、ラットの内側嗅
皮質ホモジネートにおいて、ジー・キルパトリック（G.
Kilpatrick）らによるNature誌、1987年、第330巻、第7
46頁に記載されている一般的方法に従い、インビトロで
３−（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）−１−
［１−（メチル−t3）−1H−インドル−３−イル］−１
−プロパノンの結合を阻害する能力によって証明される
であろう。その実験結果はpKi値として表現される。例
１、３〜９、11、12、14、15および16の化合物のpKi値
は、9.0〜10.5の範囲にあった。
５−HT3レセプターにおける５−HT誘導反応の、本発
明の化合物による拮抗作用は、猫の５−HT誘導のベツォ
ルト−ヤーリッシュ反応における本化合物の効果を決定
することにより、インビロトで評価されるであろう。こ
の実験は、ディ・ピィ・コリンズ（D.P.Collins）およ
びディ・エイチ・フォーチュン（D.H.Fortune）によるB
ritish Journal of Pharmacology誌、1983年、第80巻、
第570頁に記載の方法に従って実施される。この実験結
果は、下記表中でDR5の持続時間として表現される。化
合物は、十二指腸内（i.d.）または静脈内（i.v.）投与
される。このDR5とは、投与量−反応曲線を、２−メチ
ル−５−HTに対して、５倍の右方向へのシフトを生じさ
せるのに必要な概算投与量である。 化合物No. 投与量(μg/kg) DR5の持続時間（分） １ 3i.d. ＞180 ２ 3i−d. 48 ６ 1i.v. 57 ９ 3i.v. 24 毒性 化合物の毒性は、それらをマウスに静脈投与すること
により評価されるであろう。本発明の例１、７、９、1
2、15および16の化合物は、3mg/kgの投与量において、
悪影響を生じさせなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＥＮ ＡＥＮ 31/55 ＡＣＰ 31/55 ＡＣＰ

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）の化合物並びにその生理
    学上許容される塩及び溶媒和物。 〔上記式中、 Imは下記式のイミダゾリル基を表わす。 R1は水素原子又はC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C
    3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
    キルC1-4アルキル、フェニル、フェニルC1-3アルキル、
    フェニルメトキシメチル、フェノキシエチル、フェノキ
    シメチル、−CO2R5、−COR5、−CONR5R6もしくは−SO2R
    5から選択される基を表わす（ここで、R5及びR6は同一
    でも異なっていてもよく、各々水素原子、C1-6アルキル
    もしくはC3-7シクロアルキル基又はフェニルもしくはフ
    ェニルC1-4アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル
    基は場合により１以上のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ
    もしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてい
    てもよいが、但しR1が基−CO2R5又は−SO2R5を表わす場
    合にR5は水素原子を表わさない）。 R2、R3及びR4で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニル、
    フェニルもしくはフェニルC1-3アルキル基であり、他の
    二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、水素原子
    又はC1-6アルキル基を表わす。 ｎは２又は３を表わす〕
  2. 【請求項２】R1がC1-4アルキル、C3-4アルキニル、C5-6
    シクロアルキル、C5-6シクロアルキルメチル、フェニル
    C1-2アルキル、フェニルメトキシメチル又はN,N−ジC
    1-3アルキルカルボキサミド基を表わす、請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】R2、R3及びR4がそれぞれ独立して水素原子
    又はC1-3アルキル基を表わす、請求項１又は２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R1が水素原子又はC1-4アルキル、C3-4アル
    ケニル、C3-4アルキニル、C5-6シクロアルキル、C5-6シ
    クロアルキルメチル、フェニルC1-2アルキル、フェニル
    メトキシメチル、N,N−ジC1-3アルキルカルボキサミド
    もしくはC1-3アルキルスルホニル基を表わし、R2が水素
    原子を表わし、R3及びR4が各々水素原子又はC1-3アルキ
    ル基を表わす、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1がメチル、ｎ−プロピル、プロピ−２−
    イニル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ベン
    ジル又はN,N−ジメチルカルボキサミド基を表わし、R2
    及びR3が各々水素原子を表わし、R4がメチル基を表わ
    す、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｎが２を表わす、請求項４又は５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】2,3,4,5−テトラヒドロ−５−メチル−２
    −〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチ
    ル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。
  8. 【請求項８】2,3,4,5−テトラヒドロ−５−（フェニル
    メチル）−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−
    イル）メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１
    −オン、 ５−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−２−
    〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕
    −1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
    ミダゾル−４−イル）メチル〕−５−プロピル−1H−ピ
    リド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 ５−（シクロペンチルメチル）−2,3,4,5−テトラヒド
    ロ−２−〔（５−メチル−1H−イミダゾル−４−イル）
    メチル〕−1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オ
    ン、 3,4,5,6−テトラヒドロ−６−メチル−２−〔（５−メ
    チル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕アゼピノ
    〔4,3−ｂ〕インドル−１（2H）−オン、 2,3,4,5−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−２−〔（５−
    メチル−1H−イミダゾル−４−イル）メチル〕−１−オ
    キソ−5H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドール−５−カルボ
    キサミド、 2,3,4,5−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−1H−イ
    ミダゾル−４−イル）メチル−５−（２−プロピニル）
    −1H−ピリド〔4,3−ｂ〕インドル−１−オン、 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸
    塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン
    酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒
    石酸塩、フマル酸塩又はマレイン酸塩の形である、請求
    項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】塩酸塩の形である、請求項７に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】マレイン酸塩の形である、請求項７に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜11のいずれか一項に記載の一
    般式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容される塩もし
    くは溶媒和物の製造法であって、 下記式（II）の化合物： （上記式中、R1、ｎ、およびImは請求項１において一般
    式（Ｉ）について定表したものと同義である） を下記式（III）の化合物： LCH2−Im （III） （上記式中、Ｌは脱離原子又は基を表わす） 又はその保護誘導体でアルキル化し、しかる後必要であ
    れば存在する保護基を除去し、 更に、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物とし
    て得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るため
    に場合により混合物を分割し、 及び／又は、式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形である場
    合には、場合により遊離塩基を塩に変換することを特徴
    とする方法。
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