PT85174B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents
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Description
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:
BEECHAM GROUP p.l.c.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AZABICICLICOS
em que X representa um grupo
em que p representa um numero inteiro de 2 a 4; r representa um número inteiro de 1 ou 2; s representa 0 ou 1; e A representa um residuo divalente com 3 membros completando um anel aromático com 5 membros e compreende um ou dois heteroa tomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, qualquer azoto do amino está substituído facultativamente por um grupo alquilo, e quando (p, r, s) é (2,2,0) ou (2,2,1) qualquer A que compreenda 2 heteroãtomos está substituído em C facultativ*amente por um grupo metilo, e quando (p, r, s) é (2,1,0) (2,1, 1) ou (3, 1, 0) qualquer A que compreenda 2 heteroãtomos está substituído em C facultativamente por alquilo e qualquer A que compre enda um heteroâtomo está substituído em C facultativamente por um grupo metilo, e em que compostos com a formula (I), tendo dois centros assimétricos têm a configuração estereo-química em que o grupo X e a ponte (CHg)r se situam do mesmo lado do plano da molécula que contem ambos os átomos cabeças-de-ponte e o átomo de carbono do anel ligado ao grupo X.
Estes compostos são utilizados na preparação de medicamentos para tratamento e/ou profiláxia da demência em mamíferos.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se ciclizar um composto de fórmula (II)
(II) em que
R10 é hidrogénio ou um grupo N-protector e C ê um, D é outro e E é o restante de -(CH2)p-, -(CHg)r- e -(CHgJs-CHX1-CHg- e L.J é um grupo separável.
Este invento relaciona-se com compostos que possuem actividade farmacêutica, com um processo para a sua preparação e com a sua utilização como produtos farmacêuticos.
A 3-metoxicarbonilquinuclidina é descrita em G. Lambrecht and E. Mutschler, Arzneim forsh. 24 (11) 1752, 1974 como possuindo actividade colinérgica.
Foi actualmente descoberto um grupo de compostos que melhoram a função de acetilcolina por meio de uma acção nos receptores muscarínicos no sistema nervoso central sendo assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência nos animais.
Consequentemente, o presente invento, proporciona um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel:
em que
X representa um grupo
em que p representa um numero inteiro de 2 a 4; r representa um número inteiro de 1 ou 2; s representa 0 ou 1; e A representa um resíduo divalente com 3 membros completando um anel aromático com 5 membros e compreende um ou dois heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, qualquer azoto de amino substituído facultativamente por um grupo alquilo, e quando (p, r, s) ê (2,2,0) ou (2,2,1) qualquer A compreendendo 2 heteroátomos é substituí, dos em C facultativamente por um grupo metilo, e quando (p, r, s) é (2, 1, 0) (2, 1, 1,) ou (3, 1, 0) qualquer A compreendendo 2 heteroátomos é substituído em C facultativamente por C^_2 alquilo e qualquer A compreendendo um heteroátomo é substituído em C facultativamente por um grupo metilo.
Devera ser tomado em consideração que compostos com a formula (I) tendo dois centros assimétri cos possuem a configuração estereo-quimica em que o grupo X e a ponte (CH2)f se situam do mesmo lado do plano da molécula que contem tanto ambos os átomos cabeças-de-ponte como o átomo de carbono do anel ligados ao grupo X. Esta configuração será aqui a seguir referida como tendo a configuração exo.
De preferencia qualquer carbono do anel ligado a dois heteroátomos em X ê substituído por alquilo.
De preferencia qualquer azoto de amino é substituído facultativamente por 2 alquilo.
De preferência, qualquer porção alquilo em X é metilo.
Exemplos de X incluem 3-metil-1,2,4 -oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-meti 1-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, e 1,3-oxazol-2-ilo.
Combinações preferidas de (p,r,s) incluem (2,2,0) (2,1,1,), (3,1,1) (2,1,0) e (3,1,0).
Um subgrupo de compostos pertencendo à formula (I) tem a formula (IA):
(IA) em que
1 um de entre Y e Z representa azoto ou CRp em que R1 é hidrogénio ou metilo, e o outro representa CR2 em que R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, não sendo ambos R1 e R2 metilo.
Em compostos com a formula (I) pertencendo à formula (IA) valores apropriados para X incl_u em 3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(H ou metilo)-1,3,4oxadiazol-2-ilo e 1,3-oxazol-2-ilo.
Exemplos de X são tal como foram descritos para a fórmula (I).
Um outro subgrupo de compostos pertencentes à formula (I) tem a formula (IB):
em que
2
Y é azoto ou CH, Z ê oxigénio ou NR^ em que R^ é hidrogénio ou C^_4 alquilo, e Rg é hidrogénio ou metilo não sendo ambos Rg e R^ um grupo alquilo.
Em compostos com a formula (I) pertencendo à formula (IB), valores apropriados para X incluem 5-meti 1-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
Exemplos de X são tal como foram descritos para a fórmula (I).
Valores apropriados e preferidos para as restantes variaveis nas formulas (IA) e (IB) são tal como foram descritos para as correspondentes variaveis na formula (I).
Os compostos com a formula (I) são capazes de existir sob formas enantioméricas. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas, e as suas misturas (incluindo racematos). As formas estereoj_ somericas diferentes podem ser separadas uma da outra pelos métodos usuais, ou qualquer dado isomero pode ser obtido por síntese estereoespecifica ou assimétrica.
Os compostos com a formula (I) podem foramar sais de adição de acido com ácidos, tal como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo acido clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumarico, salicilico, citrico, láctico, mandelico, tartárico, oxalico e metanossulfónico.
invento também proporciona um processo para a preparação de um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, processo esse que compreende:
(a) tornar ciclíco um composto com a formula (II):
em que
R]0 é hidrogénio ou um grupo protector de N. e ou C ê um, D é o outro e E é o restante de -(CH2) -, e
-(CH2)s-CHX1 -CHg- ou grupos neles convertíveis, X1 e X ou um grupo nele convertivel e lJ é um grupo separavel, ou C é um e E é o outro de entre -(CH>) - e (CHg)r- ou grupos neles convertíveis e D representa -(CH2)S-CHX-CH2onde X e iJ em conjunto representam -COO-, e consequentemente, facultativamente ou tal como seja necessário e em qualquer ordem apropriada, convertendo C, D e E em -(CH2)p-, (CH2)r~ e -(CH2)S-CHX1-, removendo qualquer grupo protector de R^q, convertendo X' em X, interconvertendo X, e/ou formando um sal farmaceuticamente aceitavel ou (b) tornar cíclico um composto com a formula (III):
Y3
Y4 (III) em que
F é um e G é o outro de entre (CH9)p- θ “^CH2^n ou 9ruP°s neles convertíveis e um de entre Y3 e Y4 é _(CH2^mW e o outro é -(C^KÍCOJgL2 , em que W é um grupo removedor de electrões, Lz é um grupo separavel m é 1 ou 2, n é 0 ou 1, e q é 0 ou 1, desde que, quando Y é -(CH2)n(C0) L , n e q são cada um deles 1, e consequentemente, facultativemarte ou tal como seja necessário e em qualquer ordem apro priada, hidrolisando e descarboxilando o produto de ciclização e convertendo o grupo carbonilo em CHX' em que X* e X, convertendo F e G em -^CH2^p“ e ~íCH2^r tal C0IT10 seja apropriado, interconvertendo X e/ou formando um sal farmaceuticamente aceitavel, desde tais que se obtenha o composto com que m, n e q sejam a formula (I) desejado.
Exemplos de grupos separáveis L incluem halo tal como cloro e hidroxi. Exemplos de L incluem os indicados para L ou, quando q é 1, C^-C^ alcoxi tal como etoxi. Exemplos de grupos w removedores de electroes incluem alcoxicarbonilo e ciano. No grupo
-(CH2)s-CHX1-CH2-, exemplos de X1 incluem hidroxi e ciano.
Na variante do processo (a), em que L é hidroxi e D é -CH0H-CH2-, a ciclização pode ser
realizada por pirolise, pelo método de D.O. Spry and H.S. Aaron, J. Org. Chem. 1969, 34, 3674, para proporcionar um composto em que X' é hidroxi.
Quando E é -(CH2)$C0CH2-, a cicH zação pode ser realizada em condições basicas em que R10 é benzilo (F.I. Carrol, A.M. Ferguson, and J.B. Lewis, d. Org. Chem. 31, 2957, 1966). A cetona resultante pode ser feita reagir com isocianeto de tosilmetilo para proporcionar um composto em que X1 é ciano.
Quando L1 e X em conjunto representam -COO-, a ciclização é constituída por uma reacção de rearranjo que pode ser realizada em condições basicas acidas num solvente polar, tal como brometo de hidrogénio, em etanol, â temperatura ambiente, para proporcionar um composto em que X' é um grupo éster carboxi. E preferido prot£ ger o átomos de azoto com um grupo protector de NR1Q tal como benzilo, o qual pode ser subsequentemente removido por hidrogenação sobre um catalisador apropriado tal como Pd/C.
Na variante do processo (b), onde 3 4
Y e Y contem ambos grupos éster carboxi a ciclização é uma reacção de Dieckmann que é catalisada por uma base tal como t-butoxido de potássio a uma temperatura elevada num solvente tal como tolueno.
ester ceto-p resultante é hidro lisado e descraboxilado em condições convencionais tais como aquecimento sob refluxo em ácido clorídrico diluído.
grupo carbonilo pode ser então reduzido obtendo-se um grupo hidroxi X1 com um agente redutor apropriado tal como boro-hidreto de sodio em etanol à temperatura ambiente, ou sódio em etanol a uma temperatura elevada, tal como a temperatura de ebulição do solvente, sob uma atmosfera inerte tal como azoto, dependendo da estereoquimica requerida.
Alternativamente, o grupo carbonj lo pode ser convertido directamente em qualquer grupo ciano com um reagente apropriado tal como isocianato de tosilmetilo num solvente inerte tal como dimetoxietano seco, a uma temperatura diminuída, em condições basicas tal como a presença de t-butóxido de potássio.
Quando q é 0, a ciclização pode ser realizada tal como foi descrito em EP-0094742, em condições basicas tais como hidreto de sodio e t-butóxido de potássio, num solvente polar inerte tal como dimetil formamida.
As conversões dos grupos W e X', e as interconversões de X, podem ser realizadas convencionaj mente no que se refere ao grupo X, ver por exemplo livros de texto padrão sobre química heterociclica tal como 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry1, A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon, 1984.
Os grupos X1 vertido, tal como seja necessário, num apropriado para a reacção de conversão ou W é primeiro congrupo X' de partida escolhida para dar origem ao grupo X requerido.
grupo hidroxi X' pode ser convertido em ciano convertendo-o primeiro num grupo facilmente separavel tal como mesiloxi ou tosiloxi e deslocando-o então com ião cianeto.
Um grupo carboxi X' pode ser obtido por des-esterificação convencional de um grupo X~ou W. Quando R^o ê um grupo protector de N e X1 ou W é um grupo benziloxicarbonilo, os passos de des-esterificação e de desprotecção podem ser realizados convenientemente simultâneamente por hidrogenação convencional tal como foi atras descrito.
Alternativamente, um grupo carboxi X1 pode ser obtido por hidrólise convencional ácida ou basica de um grupo ciano X1 ou W.
Um grupo X1 clorocarbonilo pode ser obtido por tratamento de um grupo carboxi X1 com cloreto de tionilo a uma temperatura elevada.
Pode ser obtido um grupo aminocar bonilo X1 por tratamento de um grupo clorocarbonilo X' com amónia. Alternativamente, pode ser obtido um grupo aminocarbonilo por hidrólise alcalina parcial de um grupo ciano X1 ou W, põr exemplo com um hidróxido de metal alGalino tal como hidroxido de potássio, num solvente polar tal como etanol a uma temperatura elevada. Nalguns casos, é preferevel
efectuar a hidrólise parcial usando peroxido de hidrogénio e hidroxido de sodio aquoso à temperatura ambiente. Contudo, se se adoptar este processo alternativo, o átomo de azoto cabeça-de-ponte deve ser protegido, de preferencia sob a forma de um sal de benzilo quaternário.
Quando X representa 3-(C1qui1) -1,2,4-oxadiazol-5-ilo, a reacçao de um grupo aminocarbonilo X1 com um acetal de Ν,Ν-dimetil alqui 1-amida tal como acetal de dimetilico ou dietílico de N,N-dimetilacetamida, a uma temperatura elevada proporciona a amidina acilo com a formula (IVa):
em que é alquilo.
composto com a formula (IVa) pode então ser tornada cíclica com hidroxilamina, na presença de acido, tal como acido acético, o qual pode também funcionar como o solvente. A reacção pode ser realizada à temperatura ambiente, sendo então o intermediário N-hídrox:
-acil-amidina isolado sendo então tornado cíclico a uma tem peratura elevada, ou alternativamente num processo com um recipiente sem isolamento do produto intermediário.
Alternativamente pode ser feito reagir um grupo clorocarbonilo X' com uma amida-oxima de um ácido C2_3 alcanoico, tal como acetamida-oxima, a uma temperatura elevada num solvente polar, inerte tal como clorofórmio, e o produto de substituição resultante tornado cíclico num solvente inerte tal como xileno, de novo a uma temperatura elevada.
Quando X representa 5-(C.j_2 alquj. lo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, a reacção de um grupo ciano X' pode ser realizada com hidroxilamina, num solvente polar tal como metanol para proporcionar a correspondente oxima amida com a formula (IVb):
(IVb) composto com a formula (IVb) pode ser tornada cíclica usando um derivado apropriado de um acido C2_3 alcanoico, por exemplo um derivado de acido acético tal como o anidrido ou um ortoacetato de trialquilo tal como ortoacetato de trietilo, actuando o derivado acido como o solvente, a uma temperatura elevada.
Quando X representa 5-(H ou C1-2 a 1 qui1)-1,3,4-oxadiazo 1-2-i1 o, um grupo carboxi ou éster carboxílico X' pode ser convertido na hidrazina por processos convencionais. Por exemplo, pode ser convertido um ácido num éster C^_g alquilo por exemplo metilo, com o apropria do C^_g alcanol por exemplo metanol em condições de esterificação convencionais, sendo o éster resultante feito reagir com hidrazina a uma temperatura elevada para dar origem à hidrazida acida com a formula (IVc):
(IVc) composto com a formula (IVc) pode ser então tornada cíclica por condensação com um derivado apropriado do acido RC02H alcanoico, por exemplo, um orto-ester trialquilico tal como orto-éster trietílico, actuando o derivado acido como o solvente, a uma temperatura elevada.
Quando X representa 1,3-oxazol-2-ilo, um grupo amino carbonilo pode ser feito reagir com carbonato de vinileno a uma temperatura elevada na presença de um acido forte tal como ácido polifosfôrico, o qual pode também funcionar como o solvente.
Quando X representa 5-(H ou metil) -1,3-oxazol-2-ilo, um grupo carboxi X' pode ser primeiro convertido no cloreto de acido carboxilico e ser feito reagir com um composto com a formula NH2CH2CR(0R')2, ou o grupo carboxi X' pode ser feito reagir directamente com o composto com a fórmula NH2CH2CR(0R1)2 na presença de um agente de condensação tal como carbodiimida de diciclo-hexilo ou um éster cloroformato tal como cloroformato de e tilo, para dar origem a um composto com a formula (IVd):
(IVd) o qual pode ser ciclizado usando um agente de deshidratação apropriado tal como ácido polifosfôrico, oxicloreto, de fósforo, pentacloreto de fósforo, ácido sulfúrico ou cloreto de sulfonilo, de preferencia ácido fosfórico.
Grupos 1,3-oxazol-2-ilo substitu^ dos por metilo em 4 pocíem ser proporcionados de preferenci por ciclização de um grupo aminocarbonilo X1 com alcoolpropargi1ico ou o seu éster acetato, na presença de deshidratação tal como acido fosforico usando um catalisador tal como HgSO^, a uma temperatura elevada.
Vias alternativas para grupos facultativamente substituídos por metilo em 4 incluem:
i) a condensação de um grupo aminocarbonilo X1 como o apropriado composto BrCHgCOR a uma temperatura elevada para dar origem a um composto com a fórmula (I);
ou ii) a reacção de um grupo carboxi X’ em condições basicas com o apropriado composto BrCl^COR para dar origem a um composto com a formula (IVe):
(iVe) o qual pode ser ciclizado com cloreto de amónio.
Durante a reacção (i) atras referida, o átomo de metade bidclica pode requerer protecção.
Podem análogo compostos com a formula de enxofre em vez de oxigénio.
ser preparados de um modo (I) em que A contem um átomo
Obtem-se um grupo X' contendo enxofre por tratamento de um grupo X1 contendo carbonilo ou com pentassulfureto de fosforoso ou com reagente de Lawesson (S. Scheibye, B.S. Pederson and S.O. Lawesson, Buli. Soc. Chim. Belg. 1978,(87 (3), 229). 0 grupo X1 contendo enxofre pode então ser convertido no grupo X requerido contendo enxofre de um modo analogo ao da conversão dos grupos contendo carbonilo.
Nas formulas (IVa) e (IVe), as vari áveis são tal como foram definidas na formula (I). Na descrição atras referida, R representa H, metilo ou etilo tal como seja apropriado, e R1 representa C^_g alquilo tal como metilo ou etilo.
invento também proporciona um processo para a preparação de um composto com a formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, processo esse que consiste em fazer reagir um composto com a formula (V):
(V) —
em que p, r e s são tal como definidos na formula(I), para converter o grupo ciano, num grupo X tal como foi definido na formu la (I), e consequentemente, formando facultativamente um sal farmaceuticamente aceitavel.
As conversões do grupo ciano são tal como foram descritas para conversões de grupos ciano X1 atras descritos.
Os intermediários com as formulas (II), (III) e (V) são compostos conhecidos (por exemplo tal como foi descrito em EP-A-0094742) ou podem ser preparados de um modo análogo.
Os intermediários com a formula (II) em que X e L em conjunto representam -COO- são descritos em, pelo exemplo, kuthan et al., Coll. Czechoslov. Chem. Comm. 1977, 42, 283 ou podem ser perparados a partir deles por hidrogenação convecional do anel de piridina sobre Pt/C a 5%, e benzilação do átomo de azoto por tratamento com brometo de benzilo e carbonato de potássio em acetona seca.
Os intermediários com a formula (II) em que L ê um grupo separável são descritos em, por exemplo, Spry et al., J. Org. Chem. 1969, 34, 3674 and
Hasse et al., Chem. Ber., 1960, 93, 1686.
Os intermediários com a formula (III) são descritos em, por exemplo, Martell et al, J. Pharm. Sei., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al., J.A.C.S., 1952, 74, 2215, Thill et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 4376 e EP-0 094 742.
Novos compostos com a formula (IVa) a (IVe) formam também parte do invento.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos com a formula (I) podem ser formados convencio nalmente por reacçao com o ácido apropriado tal como foiA atras descrito na formula (I).
Os compostos do presente invento aumentam a função da acetilcolina por meio e uma acção sobre os receptores muscarínicos no sistema nervoso central sendo consequentemente de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência.
presente invento também proporciona uma composição farmacêutica, que compreende um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pôs grânulos, pastilhas, pôs reconstituíveis ou preparações liquidas tais como soluções ou suspensões orais ou parentericas estéreis.
A fim de se obter uma administração consistente é preferido que uma composição do invento se apresente sob a forma de uma dose unitária.
A apresentação das formas de doses unitarias para administração oral pode ser representada por comprimidos e capsulas e podem conter excipientes coii vencionais tais como agentes de ligação., por exemplo, xarope acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou poiivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para a formação de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio, agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sodio ou celulose microcristalina; ou agentes de humidificação farmaceuticamente aceitáveis tais como lauril-sulfato de sodio.
As composições orais solidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de comprimidos, etc., Podem ser usadas operações repetidas de mistua para distribuir o agente activo através dessas composições utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento.
Essas operações são evidentemente convencionais nesta técnica. Os comprimidos podem ser reves^ tidos de acordo com métodos bem conhecidos na pratica farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.
As preparações liquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões,
xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veiculo apropriado antes da utilização. Essas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como, ageni tes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil-celulose, gelatina, hidroxieti1-celulose, carboximeti1-celulose, gel de estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogena das; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acacia; veículos não aquosos (que podem incluir oleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoas, óleos de amendoim fraccionado, ésteres oleosos tais como esteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propil ou ácido sorbico; e se desejado agentes convencionais de aromatização ou de coloração.
, e, dependendo da concenPara administração aprenterica, são preparadas, formas fluidas de dosagem unitaria utilizando o composto e um veiculo esteril tração usada, podem ser suspensos quer dissolvidos no veiculo. Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração ser introduzido num frasco ou ampola Vantajosamente, um conservante veiculo.
adjuvantes tais como e agentes tampão podem ser apropriados e um anestésico antes de selado, local, dissolvidos no
Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introduçTao no frasco e remoção de agua sob vacuo. As suspensões são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuando o facto do composto ser suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtração.
-240 composto pode ser esterilizado por exposição a oxido de etileno antes de suspensão no veículo esteril. Vantajosamente, é incluído um surfactante ou um agentes de humidificação na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter de 0,1% a 99%, em peso, de preferencia entre 10-60% em peso, do material activo dependendo do método de administração.
invento também proporciona um método para tratamento e/ou profilaxia da demência nos mamíferos incluindo os seres humanos, que consiste em administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
A dose do composto usado no tratamento dessas perturbações variará de modo habitual de acordo com a gravidade das perturbações, com o peso do doente, e com a eficácia relativa do composto.
Contudo, como uma orientação geral apropriada, as doses unitarias podem variar entre 0,05 e 100 mg, por exemplo entre 0,2 e 50 mg; e essas unidades de dosagem podem ser administradas mais que uma vez por dia por exemplo duas ou tres vezes por dia, de modo a que a dosagem total diaria varie entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg. e essa terapêutica pode estender-se por varias semanas ou meses.
Seguindo as variações de dosagem atras indicadas não são indicadas efeitos toxicológicos para os compostos do invento.
Num outro aspecto o invento proporciona um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel para utilização como uma substancia terpêutica activa.
invento proporciona ainda um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da demência.
invento também proporciona a utilização de um composto com a formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demência.
exemplo que se segue ilustra o invento e descrição que se segue ilustra a preparação de dos seus intermediários.
Outros compostos com a formula (I) preparados tal como foi aqui geralmente descrito são indicados no Quadro 2.
(+) cis-4-Benzil-2-oxo-2a,3,4,5,6,6a-hexa-hidro-7H-furo
Γ3,4-c7piridina (Dl)
Descrição 1
Uma solução de sal hidrocloreto de 2-oxo-7H-furo/3,4-c7piridina +(9,43 g, 0,055 mole) numa mistura de etanol (150 ml) âgua (30 ml) e acido clorídrico 5M (5 ml) foi hidrogenada sobre Pt/C a 5% (400 mg) a 45°C a 150 libras por polegada quadrada durante 15 horas.
catalisador foi separado por filtarção, através de uma camada de diatomite e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi basificado com solução saturada de carbonato de potássio e extraído com clorofórmio ( 3 χ 70 ml). 0 extracto orgânico foi seco
J. Kuthan, L. Musil, V. Jeklicka; Collection
Czechoslov. Chem. Comm. 1977, 42, 283.
(Na2S0^) e concentrado in vacuo para dar origem a um óleo castanho (8,5 g) , o qual foi dissolvido em acetona seca (200 ml) e tratado com carbonato de potássio anidro (16,5 g) e brometo de benzilo (7,2 ml).
A mistura foi agitada à temperaturí ambiente durante 2 horas, sendo então diluida com âgua (400 ml) e extraida com acetato de etilo (3 χ 150 ml). Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo castanho, o qual foi cromatografado sobre gel de silica fazendo-se a eluição com éter para dar origem ao composto^do titulo (D1) sob a forma de um óleo amarelo claro (3,15 g, 25%).
1H RMN (CDC1-) J :
| 1,52-1,65 | (ΙΗ, | m, | 5ax) | |
| 1,77-1 ,86 | (1Η , | m, | 5eq) | |
| 1 ,95 | (1Η , | dt. | , 6ax, J=2,5 | Hz e J=13,5Hz) |
| 2,31 | (1Η, | dd, | , 2ax, J=5Hz | e J=13,5 Hz) |
| 2,42-2,52 | (1Η, | m, | 4ax) | |
| 2,59-2,65 | (1Η , | m, | 3eq) | |
| 2,66-2,73 | (1Η, | m, | 6eq) | |
| 3,21-3,28 | (1Η, | m, | 2eq) | |
| 3,45-3,62 | (2Η , | m, | CH2Ph) | |
| 3,96-4,02 | (1Η , | m, | 1 x ch2oco) | |
| 4,18-4,25 | (1Η, | m, | 1 x ch2oco) | |
| 7,20-7,34 | (5Η, | m, | PhCH2) |
Descrição 2
Brometo de 1-benzi 1-1-azoniabicclo /_~2.2.17heptano-3-carboxilato de (+)-exo-etilo (D2)
(D2) (+) cis -4-Benzil-2-oxo-2a,3,4,5, 6,6a, -hexa-hidro-7H-furo/3,4-c7piridina (D1, 2,80 g, 0,012 mole) foi tratada com uma solução saturada de brometo de hidrogénio em etanol (150 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 9 dias.
A mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi basificado em carbonato de potássio saturado sendo então extraído com cloroformio (3 χ 80 ml). Os extractos combinados foram secos e concentrados. in vacuo para dar origem ao composto do titulo (D2) sob a forma de uma goma amarela (4,0 g, 98%), que foi usada sem purificação.
-30Descrição 3
1-Azabiciclo/2.2.17heptano-3-carboxilato de (+/ -exo-metilo (t>3)
(D3)
Uma solução de brometo de 1-benzil-1-azoniabiciclo/“2.2.17-heptano-3-carboxilato de (+)exo-etilo (D2, 4,0g 0,012 mole) em etanol (150 ml) mais ácido acético glacial (2 ml) foi hidrogenada sobre Pd/C a 10% (500 mg) sob pressão atmosférica e 40°C até cessar a libertação de hidrogénio. 0 catalisador foi separado por filtração através de uma camada de diatomite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um semi-sôlido de cor bege, o qual foi tratado com ácido clorídrico 8M (70 ml) e aquecido sob refluxo durante 2 horas.
A solução foi concentrada in vacuo para dar origem a um solido de cor bege, o qual foi tratado com cloreto de hidrogénio metanólico (100 ml) e aquecido sob refluxo durante 30 minutos seguindo-se 2 dias à temperatura ambiente.
A solução foi concentrada in vacuo e o residuo foi basificado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio, sendo então extraída com clorofórmio (3 x 60 ml).
Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados para dar origem a um óleo cor de laranja, o qual foi destilado num aparelho de Kugelrõhr (ponto de ebulição de aproximadamente 110-120°C â 0,4 mm) para dar origem ao composto do titulo (D3) (1,3 g, 70%) sob a forma de um óleo incolor.
Uma porção foi convertida no seu sal oxalato e recristalizada a partir de metanol/êter p.f. 134-136°C.
Oxalato : 1H RMN (d6DMS0) :
| 1,65-1,76 | (1H, | m) |
| 1 ,90-2,05 | (1H, | m) |
| 2,85-2,95 | (1H, | m) |
| 2,95-3,15 | (4H, | m) |
| 3,22-3,32 | (1H, | m) |
| 3,35-3,50 | (2H, | m) |
| 3,68 | (3H, | s, COOCHg) |
| Analise: | C 8 | H13N02' | CgHgO^ | |
| Requere: | C | 48,98; | H 6,12; | N 5,71% |
| Encontrado: | C | 48,97; | H 6,17; | N 5,51% |
| E.M. : Massa | calculada para | C8H13N02 = 155,0946 |
| Massa | observada = | 155,0946 |
Exemplo (+)-exo-3-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2.17 heptano (E10)
Uma solução de 1-azabiciclo/2.2.1 _7heptano-3-carboxilato de (+)-exo-metílo (D3) (950 mg, 0,0062 mole) em ácido clorídrico 8M (70 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas, sendo então concentrado in va cuo para dar origem a um semi-solido amarelo. Este material foi tratado com cloreto de tionilo (20 ml) e aquecido sob refluxo durante 4,5 horas.
A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em cloroformio absoluto (130 ml), tratada com oxima acetamida (D17, 550 mg, 0,0074 mole) e aquecido sob refluxo durante 4 horas.
A mistura de reacção foi basificada com solução saturada de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (3 X 70 ml). Os extractos combinados foram secos (Na^SO.) e concentrados para dar origem a um
óleo cor de laranja, o qual foi tratado com xileno (100 ml) e aquecido sob refluxo durante 1,5 h, usando uma cabeça de sifão de Dean Stark para captar a água formada. A mistura de reacçao foi concentrada in vacuo para dar origem a um ôleo cor de laranja, o qual foi cromatografado sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com metanol/clorofôrmio a 2% para dar origem ao composto do titulo (E10) sob a forma de um óleo incolor. Este foi convertido no seu sal oxalato e recristalizado a partir de etanol/êter para dar origem a um sólido branco (190 mg, 11%) p.f. 116-120°C.
Oxalato - UmN (d6-DMS0) (1H, m)
1,95-2,10 (1H, m)
2,35 (3H, s, CH3)
3,10-3,40 (5H, m)
3,53-3,70 (3H, m)
E.M. = Massa calculada para CgH^NgO
179,1059
Massa Observada = 179,1041
Actividade Biológica
Ligação a ligandos radioactivos
Córtex cerebral de ratazanas Hooded Lister (Olac. K.U.) é homogeneizado em 2,5 volumes de tampão Tris 50 mM, arrefecido com gelo, de pH 7,7 ( a 25°C).
Apôs centrifugação a 25.000 χ g a 4°C, durante 15 min. a pastilha ê ressuspensa em 2,5 volumes de tampão e a lavagem é repetida 3 vezes mais.
A re-suspensação final é em 2,5 volumes de/os homogenatos são armazenados em partes aliquotas de 1 ml, 1 -20°C.
São preparados incubações (volume total de 2 ml) usando o tampão atras mencionado com a adição de cloreto de magnésio são 2mM em ensaios com 3HOXO-Tremorina-M (3H-0X0-M). Relativamente ao benzilato de 3H-Quinuclidinilo (3H-QNB), dilui-se 1 ml de membranas armazenadas até 30 ml e misturou-se 0,1 ml com o composto do teste e com 3H-QNB (Amersham International) (0,27 nM (cerca de 25.000 cpm).
Relativamente à 3H-0X0-M, diluiu-se 1 ml de membranas atê 6 ml e misturou-se 0,1 ml com o composto do teste e com 3H-0X0-M (New England Nuclear) 2nM (cerca de 250.000 cpm).
A ligação não especifica de 3H-QNB ê definida usando sulfato de Atropina 1jim (atropina 2 uM) e a de 3H-0X0-M usando Oxotremorina 10 uM.
Os valores de ligação não especifica são, tipicamente, 5% e 25% de ligação total,respectivamente. As incubações são levadas a cabo a 37°C durante 30 min. e as amostras são filtradas usando filtros Whatman GF/B. (Nos ensaios com 3H-0X0-M os filtros eram pré-embebidos durante 30 min em polietileno-imina a 0,05% em água).
Os filtros foram lavados com x 4 ml de tampão arrefecido com gelo. A radioactividade ê avaliada usando um contador de cintilação, Packard BPLD; Pico-Fluor 30 (Packard) de 3 ml, como cintilante.
Este teste forneceu uma indicação da actividade de ligação muscarínica do composto do teste. 0s resultados foram obtidos, sob a forma de valores ΟΙ^θ (i.e. a concentração que inibe a ligação do ligando em 50%) para o deslocamento do agonista muscarínico 3H-0X0-M e do antagonista muscarínico 3H-QNB.
A razão CI5Q (3H-QNB)/CI5Q (3H-0X0-M) dá uma indicação do caracter agonista do composto.
Os agonistas apresentam, tipicamen te uma razão grande; os antagonistas apresentam, tipicamente uma razão próxima da unidade.
Os resultados são mostrados no Quadro 1.
QUADRO 1
| Composto | L3HJ-OXO-M CI50 (nM) | [3H1-QNB CI50(nM) |
| El | 15 | 1840 |
| E2 | 1100 | 17000 |
| E3 | 25 | 1836 |
| E4 | 1000 | 15000 |
| E5 | 630 | 27000 |
| E6 | 41 | 2300 |
| E8 | 2800 | 63000 |
| E9 | 160 | 3100 |
| E1O | V | 1100 |
+ testado sob a forma dos seus sais oxalato
-38QUADRO 2
| Composto | X | s | P | r | P.F /°C (OxalatO) |
| EI | 0 | 2 | 2 | 112-115 | |
| E2 | X CHj | 0 | 2 | 2 | - |
| E3 | .N'>xCH3 | 1 | 2 | 1 | 149-152 |
| E4 | xCH3 | 0 | 2 | 2 | 147-148 |
| E5 | 0 | 2 | 2 | 98-101 | |
| E6 | 0 | 3 | 1 | 137-138 | |
| E7 | <T | 0 | 2 | 2 | - |
| E8 | 0 | 2 | 2 | 146-148 | |
| E9 | Ό | 1 | 3 | 1 | 137-138 |
| E1O | 0 | 2 | 1 | 116-120 |
REIVINDICAÇOES
1-.- Processo para a preparação de um composto com a formula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que X representa um grupo _//O em que p representa um numero inteiro de 2 a 4; r representa um número inteiro de 1 ou 2; -s representa 0 ou 1; e A representa um residuo divalente com 3 membros completando um anel aromático com 5 membros e compreende um ou dois heteroá_ tomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, qualquer azoto de amino está facultativamente substituído por um grupo alquilo, e quando (p, r, s) ê (2,2,0) ou (2,2,1) qualquer Aque compreende 2 heteroátomos, está substituído em C facultativamente por um grupo metilo, e quando (p,r,s) ê (2,1,0), (2,1,) ou (3,1,0) qualquer A que compreenda 2 heteroátomos estâ substituído em C facultativamente por C<i_2 alquilo e qualquer A que compreenda um heteroátomo está substituído em C facultativamente por um grupo metilo, e em que compostos com a fórmula (I) que têm dois centros assimétricos têm a configuração estereo-quimica em que o grupo X e a ponte (CH2)r se situam do mesmo lado do plano da molécula que contem ambos os átomos cabeças-de-ponte e o á tomo de carbono do anel ligado ao grupo X, processo esse caracterizado por compreender:
a) a ciclização de um composto com a fórmula (II):
em que
Rw é hidrogénio ou um grupo protector de N, e C é um, D ê um outro e E é o restante de > -(CH2)r- e (CH2) - -CHX' -CH2- ou grupos neles convertiveis, X’ é X ou um grupo nele convertivel e iJ é um grupo separavel, ou C é um E ê o outro de entre (CH2)p- e -(CH2)r- ou grupos neles convertiveis e D representa -(CH2)S-CHX-CH2onde X e L1 em conjunto representam -COO-, e consequentemente, facultativamente ou tal como seja necessário em qualquer ordem apropriada, a conversão de C, D e E em -(CH2)p- > -(CH2)r- e (CH2)s-CHX--CH2-, a remoção de quaj_ quer grupo protector R^, a conversão de X1 em X, e interconversão de X e/ou formação de um sal farmaceuticamente aceitavel, ou f
b) a ciclização de um composto com a formula (III):
(III) em que e -(CH2)r- ou gruY2 3 e Y4 é -(CH2)m-W um grupo removedor m ê 1 ou 2, n é 0 ou
-...... 2
F é um e G é o outro de entre -(CH2) pos neles convertiveis e um de entre e o outro é -(CH9) (CO) L em que W ê de electrões l é um grupo separavel,.
Claims (12)
1, e q é 0 ou 1, desde que, quando Y4 é -(CH2)n(C0)C]Lz:, n e q são cada um deles 1, e consequentemente, facultativamente ou consoante seja necessário e em qualquer ordem apro priada, a hidrólise e a descarboxilação do produto de cicH zação e a conversão do grupo carbonilo em CHX1 em que
X1 e X ou um grupo nele convertivel, a conversão de W em
X1 tal como foi definida a conversão de X' e X, a conversão de F e G em _(CH2^p e “^CH2^r“ como seJa apropriado a interconversão de X e/ou a formação de um sal farmaceuti camente aceitavel, desde que m, n e q, sejam tais que se obtenha o desejado composto com a formula (I).
2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por qualquer carbono de anel ligado a dois heteroátomos de/em X estar substituído com alquilo.
f
3â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por qualquer azoto de amino estar substituído facultativamente com C^_2 alquilo.
4â.- Processo de acordo com quaj_ quer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por qualquer porção alquilo em X ser metilo.
5â.- Processo de acordo com a re^ vindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a formula (IA):
em que
1 1 um de entre Y e Z representa azoto ou CR., em que R. é hidrogénio ou metilo, e*o outro representa CR2 em que
R2 é hidrogénio ou um grupo metilo, em que R^ e R2 não são ambos metilo.
6â.- Processo de acordo com a rej_ vindicação 5, caracterizado por X ser 3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-meti1-1,3,4-oxadiazo 1-2-i1 o, 3-metil-1,2, 4-tiadiazol-5-ilo ou 1,3-oxazol-2-ilo.
73.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto com a formula (IB):
(IB) em que
2 2
Y é azoto ou CH, Z é oxigénio ou NR^ em que R^ ê hidrogénio ou C1-4 alquilo, e Rg é hidrogénio ou metilo e Rg e R^ não são ambos um grupo alquilo.
83.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por X ser 5-metil-1,2,4-oxadiazo l -3-ilo.
-449a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por (p,r,s) é (2,2,0) (2,1,1) (3,1,1), (2,1,0) ou (3,1,0).
10a.- Processo de acordo com a rej. vindicação 1, caracterizado por se preparar:
( + ) 3-(3-meti 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/“2.2.27 octano, (+) 3-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-i1)-1-azabiciclo/2.2.27 octano.
(+) exo-3-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-i1)-1-azabiciclo/“3.2.
17-octano.
( + ) 3-(5-metí1-1,3,4-oxadiazol-2-i1)-1-azabiciclo/2.2.27 octano, (+) 3-(1,3-oxazol-2-i1)-1-azabiciclo/“2.2.27octano.
(+) exo-6-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/3.2. 17-octano.
(+) 3-(3-meti1-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1-azabiciclo/“2.2.27 octano,
-45( + ) 3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-l-azabiciclo/2.2.2joctano, ( +) exo-3- (1,3-oxazol-2-il )-l-azabiciclo/3.3 .línonano , ou ( +) exo-3- ( 3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) -l-azabiciclo/2 .2.17-heptano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
llâ. - Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demência em mamiferos, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto obtido de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
12a. - Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se incluir no referido medicamento de 0,1 a 99%, de preferencia de 10 a 60%, em peso, do referido composto.
13a. - Método para o tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos, incluindo seres humanos, caracterizado por se administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14â. - Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz compreendida entre 0,01 e 10 mg por kg de peso corporal por dia.
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