PT89264B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos compostos de fórmula (I), úteis como agentes farmacêuticos:
BEECHAM GROUP p.1_c.
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS AZABICICLICOS
na qual p representa um número inteiro de 2 a 4; r representa o inteiro 1 ou 2; s representa 0 ou 1; e X representa um grjj Po
no qual A1 é oxigénio ou enxofre, um de e Aj é CR1 e o outro é azoto ou CR2, ou A2 é oxigénio ou enxofre, A1 é CH e A3 é CRp onde R^ e R2 são independentemente seleccionados entre hidrogénio, e C-|_2 alquilo, com a condição de que quando r é 2, R1 e R2 são hidrogénio ou metilo.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se ciclizar um composto de fórmula (II):
(II) que R^q é hidrogénio ou um grupo protector de azoto, e, por exemplo, C é -(CH2) -, D é.-(CH2)r- e E é -(CH2)s-CHX'-CH2~ em que X' e X ou um grupo nele convertível.
NOVOS COMPOSTOS
Este invento diz respeito a compostos tendo actividade farmacêutica, a um processo para a sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos.
EP-A-0 261 763 (Beecham Group p.l.c. divulga um grupo de sistemas não aromáticos em anel 1-azabiciclico substituídos na posição 3 por um heterociclo aromático de 5 membros incluindo inter alia 1 , 2,4-oxadiazol-5-i1-5-i1, 1 , 3,4-oxadiazo 1-2-i1, 1 ,2,4-tiadiazol-5-i1 e 1,3-oxazol-2-i1, os quais são divulgados como úteis no tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos.
Um novo grupo de compostos foi agora descoberto o qual aumenta a função aceticolina atravé.s de uma acção nos receptores muscarinicos dentro do sistema nervos o,j; en.tr,al—e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia de demência em mamíferos.
Por consequência, o presente invento fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
(i)
no qual ρ representa um inteiro de 2 a 4; r representa um inteiro de 1 ou 2; s representa 0 ou 1; e X representa um grupo
no qual A1 é oxigénio ou enxofre, um de A2 e Ag é CR1 e 0 outro é azoto ou CRg, ou A2 é oxigénio ou enxofre, A^ é CH e Ag é CR1, onde R1 e R2 são independentemente seleccionados entre hidrogénio e C1 2 alquil, com a condição de que quando r é 2, R^ e R2 são independentemente hidrogénio ou metil.
----- Nos compostos de fórmula (I) tendo dois centros assimétricos, a configuração estereo-química na qual 0 grupo X e a ponte (CH2)r estão no mesmo lado do plano da molécula que contem ambos os átomos da ponte e 0 átomo do anel carbono ligado ao grupo X será aqui referido como a configuração exo. Análogamente a configuração de compostos nos quais 0 grupo X e a ponte (CHgJp estão em lados opostos do plano acima mencionado da molécula serão aqui referidos como a configuração endo. Preferivelmente os compostos de fórmula (I) têm a configuração exo.
Os compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas enantioméricas. 0 invento estende-se a cada uma destes fôrmas estereoisoméricas, e a suas misturas (incluindo racematos). As formas estereoisoméricas diferentes podem ser separadas uma da outra pelos métodos usuais, ou qualquer isómero dado pode ser obtido por síntese estereoespecifica ou assimétrica.'
Os compostos de fórmula I podem formar sais ácidos de adição com ácidos, tal como os ácidos convencionais farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo, clorídrico, bromidríco, fosfórico, acético, fumárico, salicolico, cítrico, láctico, mandélíco, tartárico, oxálico e metanossu1 fónico.
As combinações preferidas de (p.r.s.' incluem (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) e (3,1,0).
Heterociclos aromáticos de 5 membros dentro da definição da variável X incluem oxazol tal como 1,2-oxazol-5-il e 1,3-oxazol-5-i1 e furan tal como furan-2-il e furan-3-i1.
Exemplos de X incluem 1,2;oxazo1-5-il, 3-meti1 - 1,2-oxazol-5-i1, 1,3-oxazol-5-i1, 2-meti1-1,3-oxazol-5-i1, 2-eti1 -1,3-oxazol-5-i1, furan-2-il, 5-metil-furan-g- i.1·, e,_Luxan-3- i 1 .
invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, cujo processo compreende:
(a) ciclização de um composto de fórmula (II):
(II) onde R10 é hidrogénio ou um grupo de N-protecção, e ou C é um,
D é outro e E é o resto de -(CH2)p-, -(CH2)r- e - (CH2) ^ΟΗΧ'-ΟΗ^ ou grupos nele convertiveis, X' é X ou um grupo nele converti1 vel e L é um grupo de libertação, ou C é um e E é o outro de -(CH2)p- e -(CH2)r- ou grupos nele convertíveis e D representa -(CH,)SCHX-CH2- onde X e L' em conjunto representam -COO-, e a seguir, opcionalmente ou como necessário e um qualquer ordem apropriada, convertendo C, D e E em -(CH2) -, -(CH2)r~ e -(CH2 ) sCHX'-CH2-, remoção de qualquer grupo de protecção R^g, convertendo X1 em X, interconvertendo X e/ou formando um sal farmacêuticamente aceitável ou (b) ciclização de um composto de fórmula (III):
(III) onde F é um e G é o outro de -(CH9) - e -(CH9) - ou grupos ne3 rf P 4 r les convertíveis, e um de Y e Y é -(CH9) -W e o outro é £ <n 2
-(CH2 )n(CO)gLonde W é um grupo de retirada de electrões, Lz é um grupo de libertação, m é 1 ou 2, n é 0 ou 1 e q é 0 ou 1 , com a condição de que, quando Y4, é -(CH2 ) n(C0) ^L2 , n e q são cada um 1, e a seguir, opcionalmente ou quando necessário e em qualquer ordem apropriada, hidrolização e descarboxi1 ação do produto de ciclização e conversão do grupo carbonil em CHX1 onde X1 e X ou um grupo nele convertivel, convertendo W em X1 como definido, convertendo'X' em X, convertendo F e G em
-(CN2)p-
θ (CH2)f- conforme apropriado, interconvertendo X e/ou formando um sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que m, n e q são tais que se obtem o composto desejado de fõrmula (I).
Exemplos de grupos de libertação L1 incluem halo tal como cloro e hidroxi. Exemplos de L incluem halo tal como cloro ou, quando q é 1, C^^ alcoxi tal como etoxi. Exemplos de grupos de retirada de electrões W incluem C^_^ a 1coxicarboni1 e ciano. No grupo - ( C H2 ) s -CΗ X ' - C H2 - , exemplos de X1 incluem hidroxi e ciano.
Na variante processual (a), onde L1 é hidroxi e D é -CH0H-CH2~, a ciclização pode ser efectuada por pirólise, pelo método de D.O. Spry and H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1969, 34, 3674, para obtermos um composto onde X' é hidrox i.
__ Onde E é - (CH2 ) sC0CH2-, a ciclização pode ser efectuada sob condições básicas onde R1Q é benzil (F.I. Carrol, A.M. Ferguson, and J.B. Lewis, J. Org. Chem. 31 , 2957, 1966). A cetona resultante pode reagir com isocianeto de tosilmetil para obtermos um composto onde X1 é ciano.
Onde L1 e X em conjunto representam -COO-, a ciclização é uma reacção de rearranjo a qual pode ser efectuada sob condições ácidas num solvente polar, tal como ácido bromídrico em etanol, à temperatura ambiente, para obtermos um composto onde X1 é um grupo ester carboxi. Prefere-se proteger o átomo azoto com um grupo de N-protecção R^q tal como benzil, o qual pode ser subsequentemente removido por hidrogenação sobre um catalizador apropriado tal como Pd/C.
Na variante processual (b), onde Y e Y3 4 contêm ambos grupos ester carboxi por ciclização é uma reacção Dieckmann a qual é catalizada por uma base tal como t-butóxido a temperatura elevada num solvente tal como tolueno.
ester B-ceto resultante é hidrof lizado e descarboxi1ado sob condições convencionais tal como aquecimento a refluxo em ácido clorídrico diluído.
grupo carbonil pode a seguir ser reduzido num grupo X1 hidroxi com um agente de redução apropriado tal como borohidreto de sódio em etanol à temperatura ambiente, ou sódio em etanol a temperatura elevada, tal como o ponto de ebulição do solvente, sob uma atmosfera inerte tal como azoto, dependendo da estereoquímica necessária.
Alternativamente, o grupo carbonil pode ser convertido num grupo ciano X1 com um reagente apropriado tal como tosilmeti1isocianeto num solvente inerte tal como dimetoxietano seco, a baixa temperatura, sob condições básicas tal como a presença de t-butóxido de potássio.
Onde q é 0, a ciclização pode ser efectu^da^xjjwo descrito na EP-0094742 sob condições básicas tal como hidreto de sódio e t-butóxido de potássio, num solvente polar inerte tal como dimetil formamida.
As conversões dos grupos W e X1, e as interconversões de X, podem ser efectuadas convencionalmente no que diz respeito ao grupo X, ver por exemplo os livros de texto padrão sobre quimica heterociclica tal como comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon, 1984.
grupo X1 ou W é primeiro convertido, conforme necessário, num grupo X' apropriado de partida para a reacção de conversão escolhida para obtermos o grupo necessário.
Um grupo X1 hidroxi pode ser convertido em ciano convertendo-o primeiro num bom grupo de libertação tal como mexiloxi ou tosiloxi e deslocando-o a seguir com
ião cianeto.
Num grupo X' ciano pode ser convertido em CHgCO por tratamento com metil litio em éter a temperatura reduzida.
Num grupo derivado de X' ciano ou ácido carboxílico tal como alcoxicarboni1 ou N-metoxi-N-meti1 amino pode ser convertido em -CHO por redução controlada usando um reagente de redução apropriado tal como hidreto de diisobuti1 a 1uminio num solvente inerte tal como tolueno a baixa temperatura .
Um grupo X1 carboxi pode ser obtido por de-esterificação convencional de um grupo X1 ou W alcoxicarbonil. Onde R^q é um grupo de N-protecção e X' ou W é um grupo benziloxicarboni1 , as etapas de de-esterificação e desprotecção podem convenientemente ser efectuadas simultâneamente por... h i cttôg-e n a ç ã o convencional tal como acima descrito. Alternativamente, um grupo X' carboxi pode ser obtido por hidrólise ácido ou base convencional de um grupo X1 ou W ciano.
Um grupo X' c1orocarboni1 pode ser obtido por tratamento de um grupo X' carboxi com cloreto de tionol a temperatura elevada.
Um grupo X1 CHgCO- pode ser obtido por reacção de um grupo clorocarboni1 com N,0-dimeti1hidroxi1amina e tratamento com metil litio.
Quando X representa 1,2-oxazol-5-il, a reacção de um grupo X' CHgCO pode ser efectuada a temperatura reduzida com formato de etil num solvente apropriado tal como tolueno, sob condições básicas tal como hidreto de sódio e etanol catalítico, seguido por refluxo, para obtermos o sal de sódio de ceto aldeído (IVa):
(IVa)
A ciclização subsequente do composto de fórmula (IVa) à temperatura ambiente com um agente aminante^-tal-.,c£»uo ácido hidroxilamina-O-sulfónico num solvente seco tal como metanol, etanol ou diglima, preferivelmente na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido p-tolueno sulfónico ou hidrogenosulfato de potássio para minimizar a aminação do azabiciclo, origina um composto de fórmula (I).
Alternativamente, o composto de fórmula (IVa) pode ser tratado antes da etapa de ciclização com dimetilamina em etanol na presença de ácido acético glacial à temperatura ambiente para obtermos a amida vinilogosa (IVb):
(IVb) a qual pode ser ciclizada como acima descrito para o composto de fórmula (IVa).
Os grupos 3-(C12 a 1 qui1)-substituídos 1 ,2-oxazol-5-i1 podem ser preparados análogamente usando o análogo do composto de fórmula (IVa) apropriadamente substituído preparado por reacção de um grupo X' CH^CO com acetato de etil ou propionato de etil.
Quando X representa 1 ,3-oxazo1-5-il, a reacção de um grupo X'-CHO pode ser efectuada por tratamento com isocianato de tosiluetil num solvente hidroxilico tal como metanol, na presença de uma base tal como carbonato de potássio a temperatura elevada. A 4-metoxi-oxazolina resultante pode ser isolada e purificada por destilação. Esta pode por sua vez ser convertida em 1,3-oxazo1-5-i1 por aquecimento em ácido polifosfórico, por exemplo, a 1609C durante 10 minutos .
-12Quando X representa um grupo 1,3-oxazol-^-il 2-substituído, um grupo Χ'-COCHg pode primeiro ser convertido num grupo -COCH^Br por tratamento com bromo num solvente apropriado tal como metanol, sendo o azoto do azabiciclo protegido como o sal cloreto ou brometo, ou com diisopropilamida de litio e cloreto de trimeti1si1i1 a baixa temperatura seguido por N-bromosuccinimida em tetrahidrofurano a baixa temperatura. Alternativamente, um grupo X'-COC1 pode primeiro ser convertido num grupo -COCl^Br por tratamento com diazametano em éter a baixa temperatura seguido por ácido bromi drico em ácido acético à temperatura ambiente.
grupo -COCI^Br pode ser a seguir convertido em -COCI-^NH^ por tratamento com NaN^ em Ν,Ν-dime tilformamida ou acetona seguido por hidrogenação sobre um catalisador Pd/C em HC1 etanólico, ou por tratamento com hexame tileno tetramina seguido por hidrólise em HC1 metanólico..
............_... 0 grupo -COC^Nl·^ pode ser a se guir acilado com o derivado apropriado de um ácido C2_3 alcanóico tal como o anidrido ou cloreto para obtermos a acil amj_ no cetona (I Vc ) :
R
(IVc)
a qual pode ser ciclizada usando um agente de desidratação apropriado tal como ácido polifosfórico, ácido sulfurico ou pentacloreto fosforoso a temperatura elevada.
Quando X representa 2-fluril, um grupo X‘ CHO pode ser tratado com um derivado reactivo de pro panol tal como o derivado 3-tosil e no qual o grupo carbonil é preferivelmente protegido como um acetal ciclico (V):
(V) preparado por reacção de 4-metilfeni1sulfinato de sódio com 2-(2-bromoeti1)- 1,3-dioxolane em dimetil formamida à temperatura ambiente. A reacção do composto de fórmula (V) com o gru_ po X' CHO num solvente inerte tal como tetrahidrofurano na presença de uma base tal como n-butil litio, inicialmente a baixa temperatura, subindo até à ambiente, origina um composto de fórmu1 a (I Vd):
σ' (ivd)
a qual pode ser ciclizada a temperatura elevada na presença de um ácido tal como ácido acético glacial, o quel pode também funcionar como solvente.
Grupos furil a 1qui1-substitu idos podem ser obtidos análogamente usando o análogo do composto de fórmula (V), apropriadamente substituído preprarado a partir da cetona ou aldeído correspondente.
Quando X representa um grupo 2- ou 3-furil, uma cetona azabiciclo pode ser tratada com um deriva^ do furano litiado na posição 2- ou 3-, preparado por reacção de um derivado furan ou 3-bromofuran com n-butilitio num solvente inerte tal como dietiléter a temperatura reduzida, seguj_ do por redução do intermediário álcool resultante usando trietilsilano em acetonitrilo na presença de um ácido Lewis tal como cloreto estânico ou eterato de trifluoreto de boro.
__ Um grupo X 1,3-tiazol-5-i1 pode ser obtido por desidratação e ciclização de um composto de fórmula (IVc) usando pentasu1fureto fosforoso a temperatura elevada.
Os grupos 1,2-tiazol-5-i1 opciona/ mente 3-substitu idos podem ser preparados a partir do correspondente grupo oxazolil por abertura do anel efectuada por tratamento com o agente de redução tal como niquel Raney e hidrogénio num solvente apropriado tal como metanol ou etanol para obtermos uma amida viniloga de fórmula (IVe):
(IVe) o qual pode ser ciclizado usando pentasulfureto fosforoso na presença de um agente de oxidação apropriado tal como enxofre ou cloranil num solvente tal como tolueno a temperatura elev£ da.
Nas fórmulas (IVa) a (IVe), as variáveis são como definidas na fórmula (I). Na descrição anteri or .'‘•R· rê*pTesenta metil ou etil conforme apropriado.
Quando necessário, o isómero endo pode ser obtido ou isolado em qualquer etapa conveniente após ciclização do composto de fórmula (II) ou (III). No entanto, a preparação do isómero endo é preferivelmente efectuada antes da introdução do grupo X necessário. Assim, por exemplo, onde o composto de fórmula (I) tem os valores (p,r,s) de (2,1,0), e empregamos a variante processual (a) onde L1 e X em conjunto representam -COO-, o intermediário ester carboxi resultante tendo a configuração exo pode ser submetido a uma reacção de e imerização por tratamento com o alcóxido de metal alcalino apropriado, por exemplo etóxido de sódio. A mistura resultante dos isómeros endo e exo pode e seguir ser separada por cromatografia, e o isómero endo usado para transformações posteriores do grupo a 1 coxicarboni 1 X‘. Nalguns ‘casos a ciclização do composto de fórmula (III) seguida pela conversão do grupo carbonil resultante em CHX1 origina uma mistura dos isómeros exo
e endo os quais são convenientemente separados por crornato grafia numa etapa posterior, após trasnformações subsequentes.
invento também fornece um proces^ so para a preparação de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, cujo processo compreende a reacção de um composto de fórmula (VI):
(VI) em que p, r e s são como definidos na fórmula (I), para con verter o grupo ciano num grupo X, como definido na fórmula (I), e a seguir, formando opcionalmente um sal farmacêutica mente aceitável.
As conversões do grupo ciano são como descritas para as conversões dos grupos X' ciano acima descritas.
Os intermediários de fórmulas (II) (III) e (IV) são compostos conhecidos (e.g. como descrito na EP-A-0094742) ou podem ser análogamente preparados.
Os intermediários de fórmula (II) onde X1' e L1 em conjunto representam -COO- são descritos em, por exemplo, Kathan et a 1., Coli. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283 ou podem ser preparados a partir daí por hidrogenação convencional do anel piridina sobre 5% Pt/C, e benzilação do átomo de azoto por tratamento com brometo de benzil e carbonato de potássio em acetona seca.
Os intermediários de fórmula (II) onde L1 é um grupo de libertação são descritos um, por exemplo, Spry et a 1. , J. Org. Chem. , 1969, 34, 3674 e Hasse et a 1 . Chem. Ber., 1960, 93 , 1686.
Os intermediários de fórmula (III) são descritos um, por exemplo, Martell et a 1. , J. Pharm. Sei., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al., J.A.C.S., 1952, 74, 2215, Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 e EP-0 094 742.
Os sais farmacêuticamente aceitá veis dos compostos de fórmula (I) podem ser convencionalmente formados por reacção com o ácido apropriado tal como acima descrito sob a fórmula (I).
Os compostos do presente invento aumentam a função acetilcolina através de uma acção nos recep tores muscarinicos dentro do sistema nervoso central e são portanto de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da demênc i a.
presente invento também fornece uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) ou seu sal farmacêuticamente aceitável, e um su porte farmacêuticamente aceitável.
As composições podem estar na forma de pastilhas, cápsulas, pôs, grânulos, rebuçados, suposi tórios, pós reconstituíveis, ou preparações liquidas tal como soluções ou suspensões parenterais orais ou estéreis.
Afim de obter consistência de admj_ nistração prefere-se que uma composição do invento esteja na forma de uma dose unitária.
As formas de apresentação de doses unitárias para administração oral podem ser pastilhas e cáps£
las e podem conter excipientes convencionais tal como agentes de ligação, por exemplo xaropes acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou poliviηi1pirrolidona ; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para pastilhas, por exemplo esterarto de magnésio; desintegrantes, poe exemplo amido, po1ivinilpirrolidona, amido glicolato de sódio ou celulose mi crocrista1ina; ou agentes molhantes farmacêuticamente aceitáveis tal como lauril sulfato de sódio.
As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimen to, formação de pastilhas ou análogos. Podemos usar opera ções repetidas de mistura para distribuir o agente activo através das composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento, tais operações são claro está conven cionais na arte. As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com revestimento entérico.
As preparações orais liquidas podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixi res, ou podem estar presentes como um produto seco para recons^ tituição com âgua ou outro veiculo apropriado antes do uso. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximeti1ce lulose, gel de estearato de alumínio, gorduras hidrogenadas comestíveis; agentes emulsificantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acacia; veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos tal como esteres de glicerina, propíleno glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de metil ou propil ou ácido sórbico; e se o desejarmos agentes convencionais fragrantes ou corantes.
-19Para administração parenteral, as formas de dosagem unitárias fluidas são preparadas utilizando o composto e um veiculo estéril, e, dependendo da concentração usada, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de solução o composto pode ser dissolvido em água para injecção e o filtro esterilizado antes do enchimento num frasco ou ampola apropriada e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tal como um anestético, num preservativo e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e a esterilização não pode ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estáril. Vantajosamente, inclui-se um agente surfactante ou molhante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter de 0,1% a 99% em peso, preferivelmente de 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração.
invento também fornece um método de tratamento e/ou profilaxia de demência em mamíferos incluindo seres humanos, o qual compreende a administração ao sofredor de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
A dose do composto usado no tratamento de tais dosordens variará da maneira usual com a gravidade das desordens, o peso do sofredor, e a eficácia relativa do composto. No entanto, como guia genérico as doses unitárias apropriadas podem ser de 0,05 a 100 mg por exemplo 0,2 a 50 mg e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, de tal modo que a dosagem diária total está na gama de cerca de 0,01 a 10 mg/kg; e tal terapia pode ser esten-20-
dida durante um número de semanas ou meses.
Dentro das gamas de dosagem acima indicadas nenhuns efeitos tóxicos são indicados para os compostos do invento.
Num aspecto adicional o invento fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para uso como uma substância terapêutica activa.
invento fornece ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para uso no tratamento e/ou profilaxia da demência.
invento fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da demência.
Os exemplos seguintes ilustram o invento e as descrições seguintes ilustram a preparação dos seus intermediários.
DESCRIÇÃO 1 ( + ) 3-c i ano-1 - azab i c i c 1 o/2.2.2_?octano (D1)
(Dl)
Uma mistura de 3-quinuclidina (12,5; 0,10 mole), isocianato de tosilmetil (25,4 g; 0,13 mole) e etanol seco (10 ml; 0,17 mole) em dimetoxietano seco (350 ml) foi arref^C'í’dar^m_gelo e tratada em porções com t-butóxido de potássio (28,0 g; 0,25 moles) enquanto mantemos a temperatura entre 5QC e 109C. Após adição completa o banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante mais 30 min. A reacção foi a seguir aquecida a 40^0 durante 2,5 h. Após arrefecimento o precipitado foi filtrado e o filtrado concentrado in vacuo. A purificação sobre alumina neutra (Brockmann grau 1) usando 2% de metanol em acetato de etil como eluente originou o composto em titulo (D1) como um xarope (10,0 g; 74%) o qual cristalizou por arrefecimento.
DESCRIÇÃO 2 ( + ) 3-Acet i 1 - 1 -azab i c i c 1 o/2.2.2_7octano (D2)
Me (D2)
A uma solução de (+) 3-ciano-Ί-azab i c ic 1 o/2.2.2_7octano (D1 , 10,0 g; 0,07 mole) em éter seco (125 ml) 'arrrêféTTda a 09C sob azoto juntamos metil litio (67 ml de uma solução 1,5 M em éter; 0,10 mole) durante 15 min. Após 2 h a 09C a reacção foi arrefecida com 125 ml de ácido sulfúrico 5N e agitada durante mais 3 h à temperatura do gelo. Após separação da camada etérea a fase aquosa foi saturada com carbonato de potássio e extraída em clorofórmio (4 χ 100 ml). 0 con junto dos extractos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos 11,5 g de cetona em bruto. A purificação sobre alumina neutra usando acetato de eti1-cic1ohexano (1:1) como eluente originou 0 composto em titulo (D2) como um óleo incolor 0 qual solidificou por arrefecimento (7,0 g; 64%).
-23DESCRIÇAO 3 ( + ) Sal de sódio de 3-oxo-3-(1-azabicic1o/2.2.27oct-3-i1)propanol (D3 )
(03)
Uma solução de (+) 3-acetil-1-azabicicloZ2.2.27octano (D2) (2,7 g; 0,0175 mole) em tolueno seco (75 ml) foi tratada à temperatura do gelo sob azoto com hidreto de sódio (0,58 g de uma dispersão de 80% em óleo; 0,019 mole) e numa quantidade catalítica de etanol. Juntamos gota a gota formato de etil (2,8 ml; 0,035 mole). Após agitação à temperatura do gelo durante 1 h deixou-se aquecer à temperatura ambiente e refluxou-se a seguir durante 4 h. A filtração originou o composto em título (D3) como um sólido creme corado (3,1 g; 87%) o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
DESCRIÇAO 4 ( + ) 1 - Azab i c i c 1 o/2.2.2_7oct-3-i 1 carboxa 1 dei do (D4 )
CHO
(04)
Método (a) Preparação através de 3-ciano-1-azabicic1o/2.2.2/ octamo':
Numa solução agitada de (+) 3-ciano-1 -azabiciclof2.2.2Joctano (D1; 2,1 g; 0,0154 mole) em tolueno seco (50 ml) foi arrefecida a -65SC sob azoto e tratada durante 20 minutos com uma solução 1,5M de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno (13,3 ml; 0,020 mole). A solução foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos, a seguir deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 2 h, antes de adicionar solução a 10% de hidróxido de sódio a 10% (50 ml) e extrair^ do com clorofórmio (3 x 60 ml). 0 conjunto dos extractos orgânicos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um semi-sólido bege (2,3 g), do qual aproximadamente 50 % era o composto em título (D4). A maior parte dos 50% restantes era o material de partida (D1). Esta mistura foi usada sem purificação.
Método (b) Preparação através de N-meti1-N-metoxicarboxamida
Juntamos gota a gota hidreto de diisobutil alumínio (34 ml de uma solução 1,5 molar em tolueno; 0,052 mole) a uma solução de (+) 1-azabicic1o£2.2.2/oct-3-i 1 -N-meti1-N-metoxi carboxamida (D22) (5,14 g; 0,026 mole) em tetrahidrofurano seco (170 ml) a -60eC sob azoto. Deixamos aquecer a -102C durante um período de 1 h e a seguir arrefecemos por adição a ácido clorídrico (50 ml; 2M) arrefecido por gelo, bem agitado. A solução foi a seguir concentrada in vacuo a baixo volume e basificada com carbonato de potássio sólido. A massa sólida resultante foi tratada com tartarato de sódio e potássio aquoso e o produto recuperado por extracção repetida com clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo até uma goma. Esta foi dissolvida em éter e filtrada para obtermos um óleo castanho o qual foi destilado (b.p. 150sC a 0,5 mmHg) para obtermos o composto· em—t-ftu 1 o (D4; 1,92 g; 54%) ]H NMR (CDC13) S :
1,35-1,8 (4H, m, 5-CH2> 8-CH2), 2,55 (1H, m, 4-CH), 2,7-3,1 (6H, m, 2-CH2> 7-CH2> 6-CH2), 3,38 (1H, m, 3-CH), 9,8 (1H, s, CHO).
13C NMR (CDC13) § :
22,5, C-4 e C-5; 27, C-8; 46,5, 47 e 47,5, em conjunto C-2, C-6, C-7; 49,5, C-3; 204, C-9.
-26DESCRIÇAO 5
2-/2-(4-Meti lf en i 1 su 1 f on i 1 )et i 1_7 -1,3-d ioxol ano (D5)
(D5)
Uma suspensão de 4-metilfenilsulfinato ,4e·'só<H-o~monoh idratado (37,2 g; 0,19 mole) em DMF (100 ml) foi tratada com 2-(2-bromoeti1)-1,3-dioxolano (20 ml; 0,17 mole) e a seguir a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 64 h. A solução límpida foi deitada em 1000 ml de gelo/água contendo 100 ml de solução de hidróxido de amónio. A mistura foi vigorosamente agitada e o material precipitado so lidificado. Este produto foi filtrado, lavado com água, seco e e recristalizado a partir de 2-propano1/éter para obtermos o composto em titulo (D5) como um sólido branco cristalino (28,7 g; 66%) m.p. 78-809C.
1H Nmr (CDC13) 5 :
1,75-2,20 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,95-3,35 (2H, m),
3,70-3,95 (4H, m), 4,88 (1H, t, J=4Hz), 7,15-7,40 (2H, m), 7,60-7,85 (2H, m).
( + ) 2-/3-AzabicicloZ'2.2.1J'oct-3-il3-3-hiclroxi-2-(4-metilfenilsulfonil)propilj-1,3-dioxolano (D6)
(D6)
Uma solução de 2-/2-(4-met i 1 f en i 1 su 1 f Ofii· 1'J -1 , 3-d i oxol ano (D5; 4,35 g; 0,017 mole) em THF seco (100 ml) a -60QC sob azoto foi tratada com uma solução 1,6M de n-butiltio em hexano (10,0 ml; 0,016 mole) e agitada durante 10 minutos. A mistura foi a seguir tratada com uma solução de (+) -1 -azab i c i c 1 o[2\ 2.2Joct-3-i 1 carboxal de i do em bruto (D4; 2,3 g) em THF seco (20 ml) e a mistura deixada aque cer à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução foi tratada com solução saturada de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (3 χ 80 ml). 0 conjunto dos extractos foi se co (Na2S04) encontrado in vacuo para original óleo cor de laranja viscoso (7,7 g), o qual continha o composto em titulo (06). Este material foi usado sem purificação.
-282-Metil-2-/~2-(4-metilfenilsulfonil)etil7-1 ,3-dioxolano (D7)
(D7)
Uma papa agitada de ácido '4-metί1 -fenilsulfinico (23,7 g; 0,15 mole) em etileno glicol (30 ml) foi tratada durante 10 min. com metil vinil cetona (6,3 ml;
0,0 75 mole) e a seguir agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi deitada em gelo/água (1000 ml) contendo solução de hidróxido de amónio 5M (100 ml) e vigorosamente agi tada durante 15 min. 0 precipitado branco foi filtrado, lavado com água, seco e recristalizado a partir de 2-propanol/60-80 petrol para obtermos o composto em titulo (D7) como um sólido cristalino branco (15,2 g; 75%) m.p. 122-123QC.
1H NMR (CDClg) S :
1,28 (3H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,13-3,23 (2H, m), 3,80-3,95 (4H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,75-7,82 (2H, m).
DESCRIÇÃO 8 ( + ) 2-Z'3-(1-AzabicicloZ’2.2.2Joct-3-il)-3-hidroxi-2-(4-metilfenilsulfonil)propilJ-2-metil-1,3-díoxano (D8)
(08)
Uma suspensão agitada de 2-metil-2-Z^-^-meVi-Lfen i 1 su 1 f on i 1 )eti L7- 1 ,3-d i oxa 1 ano (D7; 5,4 g; 0,020 mole) em THF seco (150 ml) a -60eC sob azoto foi tratada com n-butillitio 1,6M em hexano (11,9 ml; 0,019 mole) e a mistura deixada aquecer até O^C para obtermos uma solução homogénea. Esta foi a seguir arrefecida a -60sC e tratada com uma solução de ( + ) 1 - az ab i c i c 1 ο/2.2.27oct-3-i 1 carboxa 1 de i do em bruto (D4;
2,4 g) em THF seco (20 ml) e a solução deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com solução saturada de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (3 x 100 ml). 0 comjunto dos extractos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um sólido beje cristalino (11,1 g), o qual continha o composto em titulo (D8). Este material foi usado sem purificação.
-30( + ) exo-Etil- 1-azab i c i c 1 ο/~2.2. l/hept-3-i 1-carbox i 1 ato (D9)
(-)
COOEt (D9)
Brometo de ( + ) exo-Eti1 1-benzil-1-azomiabicic1of2.2. l7-hept-3-i1carboxi1 ato (EP A 025774Γ Descrição 9) (54 g; 0,16 mole) foi dissolvido em etanol (400 ml) e h idrogérraiCT sobre 10% Pd-C (8,5 g) à posição atmosférica a 252C. Após 2 h a solução foi filtrada e concentrada in vacuo
| para obtermos uma goma. | Esta foi dividida entre clorofórmio e | |||||
| solução saturada de | carbonato | de | potássio aquoso | e a | fase or- | |
| gânica separada, seca (Na^SO. | ) e | concentrada in | vacuo para | |||
| obtermos uma goma. | Esta | goma | f o i | destilada para | obtermos o | |
| composto em titulo | (D9) | como | um | óleo incolor (23 | g; | 85%) b.p. |
| 1505C a 0,5 mm. | ||||||
| 1H Nmr (CDC13 ) § | ||||||
| 1,10-1,20 (1H, m) , | 1 ,25 | (3H, | t, | J = 7Hz), 1,54-1,67 | (1H, m), | |
| 2,15-2,25 (1H, m) , | 2,28- | 2,35 | (1H | , m), 2,38-2,50 | (1H, | m) , 2,60- |
| -2,67 (1H, m), 2,70 | -2,90 | (3H, | m) | , 2,93-3,03 (1H, | m) , | 4,13 |
(2H, q, J = 7Hz).
DESCRIÇAO 10 ( + ) exo-1 - Azab i c i c 1 o/2.2 . 1Jhept-3-i 1 carboxa 1 de ido (D10)
(D1O )
Método (a) Preparação através de carboxilato de etil.
Uma solução agitada de ( + ) exo-et i1
1-azab i c i c 1 o/2.2.1J7hept-3-i 1 carbox i 1 ato (D9; 1,7 g; 0,010 mole) em tolueno seco (50 ml) a -65SC sob azoto foi tratada com hidreto de diisobutilaluminio 1,5M em tolueno (9,2 ml; 0,014 mole) e agitada a -65eC durante 4 h. A solução foi tratada com ácido acético glacial (3 ml) e deixada aquecer à temperatura ambiente, e a seguir basificada com solução de hidróxido de sódio a 10%, com carbonato de potássio saturado e extraída com clorofórmio (3 x 60 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um óleo incolor (1,0 g), o qual continha o composto em titulo (D10). Este foi usado sem purificação.
-32Método (b) Preparação através de N-meti1-N-metoxicarboxamida
Uma solução de (+) exo-1-azabicic 1 o/'2.2. 1Jhept-3-i 1-N-met i 1-N-metox i carboxamida (D16) (3,7 g; 0,020 mole) em tetrahidrofurano seco (50 ml) foi arrefecida a -60sC sob uma atmosfera de azoto e tratada com hidreto de diiso butil alumínio 1,5M em tolueno (17,5 ml; 0,026 mole). A reacção foi deixada aquecer a -20sC durante um período de 1,45 h, arrefecida a -602C e adicionada a uma solução agitada de ácido clorídrico 5N (50 ml) a -209C. A mistura foi a seguir concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e ajustada a pH 11 com carbonato de potássio aquoso sólido. 0 precipitado de hidróxido de alumínio foi dissolvido por adição de tartarato de sódio potássio saturado e o produto aldeído recolhido por extracção com clorofórmio (4 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo até uma gama a qual foi destilada (b.p. 90-1005C a 0,5 mmHg) para obterp.os .Q-jíQmposto em título como um óleo incolor (D10; 1,93 g; 77%).
1H NMR (CDC13) :
1,05-1,35 (1H, m), 1,5-1,8 (1H, m), 2,2-2,95 (7H,
m), 3,1 (1H, m), 9,75 (1H, s).
DESCRIÇÃO 11 ( + ) 2-/'3-(1-Azabiciclo/'2.2.l7hept-3-il)-3-hídroxi-2-(4-metilfenilsulfonil)propiI7-1,3-dioxolano (D11 )
(Dll) ( + ) ej£O-1 - az ab i c i c 1 ο/”2.2. 1_7hept-3 - i 1 c a rboxa 1 de i d o em bruto (D1Of-1 ',Ό'’-grj foi tratado como método da Descrição 6 para obtermos um óleo cor de laranja (5,1 g), 0 qual continha 0 composto em titulo (D11 ). Este foi usado sem purificação.
DESCRIÇÃO 12 ( + ) 2-/3-(1-Azabiciclo/2.2. l7hept-3-i1)-3-hidroxi-2-(4-meti1 fenilsulfonil)propi17-2-meti1-1,3-dioxolano (D12)
(012) ( + ) exo-1-azabicic 1 o/2.2.1Jhept-3-i1carboxalde ido (D10; 0,92 g) em bruto foi tratado como no método da Descrição 8, para obtermos um sólido amarelo pálido (5,6 g), o qual continha o composto em título (D12). Este foi usado sem purificação.
'1'
DESCRIÇÃO 13
Sal de sódio de ( + ) 1 -/3-(1-azabiciclo/l·.2.2.Joctano)J-butan- 1 , 3-d i ona (D13)
(Dl 3)
Uma solução de (+) 3-acetil-1-azabiciclo-/)2.2.27octano ( D2 ; 1,54 g; 0,01 mole) em tolueno foi seca azeotrópicamente usando uma armadilha Dean and Stark. A solução seca (30 ml) foi tratada sob azoto com hidreto de só^ dio (0,30 g de uma dispersão a 80% em óleo; 0,01 mole), acetato de etil (1,5 ml; 0,015 mole) e uma gota de etanol. Após aquecimento suave durante aprox. 1 h a mistura foi refluxada durante 8 h. Após 2 h juntamos porções adicionais de hidreto de sódio (0,1 g de 80% de dispersão; 0,003 mole) e acetato de etil (1,0 ml; 0,01 mole). A reacção foi diluída com éter seco. A filtração originou o composto em titulo (D13) como um sólido amarelo (1,45 g; 67%) o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação.
·
DESCRIÇÃO 14
Dicloreto de ( + ) 3-(ot-aminoaceti 1)- 1 -azabicic 1 of2.2.27octano (D14)
(014)
Uma solução de ( + ) 3-aceti1 -1-azab i c i c 1 o-/2.2.2_7octano (D2)' (10,6 g; 0,069 mol ) em éter dietílico (250 ml) foi tratada com gás bromidrico em excessivo. 0 sol-36-
vente foi removido in vacuo e o residuo dissolvido em metanol (250 ml) e tratado com bromo (10,9 g; 0,069 mol) a 0QC e deixado aquecer à temperatura ambiente durante 48 h. Juntamos a seguir água destilada (200 ml) à reacção a 0QC a qual foi a seguir concentrada numa goma enquanto era mantida a baixo de 409C. A goma foi dissolvida em dimetilformamida seca (250 ml) e tratada com azida de sódio (10,6 g; 0,16 mole) a 09C. A rea£ ção foi aquecida à temperatura ambiente durante 3 h e a seguir rápidamente concentrada sob vácuo elevado até uma goma. A goma foi a seguir dividida entre clorofórmio e solução saturada de carbonato de potássio aquoso e a camada orgânica separada, seca sobre sulfato de sódio e rápidamente concentrada sob vácuo elevado com a temperatura da solução mantida abaixo de 309C. A goma sem clorofórmio resultante foi imediatamente dissolvida metanol (300 ml) e tratada com ácido clorídrico concentrada (30 ml), seguido por 10% de paládio sobre carbono (3,0 g) e a mistura hidrogenada à pressão atmosférica durante 15 h. 0 catalizador foi a seguir filtrado, e o filtrado concentrado -i-n—v-acuo numa goma a qual foi digerida com metanol/ éter, após o que o composto em título sal dicloreto (D14) cri_s talizou na forma de agulhas (6 g; 40%) m.p. 250-2529C (dec).
1H Nmr (D6-DMS0) £ :
1,72 e 2,02 (cada 2H, m, 5-CH2 e 8-CH2); 3,05-3,60 (8H, m, 2-CH2, 7-CH2, 6-CH2> 3-CH, 4-CH) , 4,02 e 4,30 (2H, cada d, J = 15Hz, 10-CH2); 8,42 (3H, bs, NH3), e 10,70 (1H, bs, NH).
13C Nmr (dg-DMSO) g :
18,6 e 22,8, 5-C e 8-C; 22,4, 4-C; 43,3, 3-C; 45,0, 45,2, 45,2 e 45,9 2-C, 6-C, 7-C, 10-C; 202,9, 9 C = 0
DESCRIÇÃO 15 ( + ) 3-,£Z- ( acet i 1 am i no ) acet i 1J-1 -azab i c i c 1 o/2.2.27octano (D15) 0 X Me (D15)
Numa suspensão do sal dicl-oreto ( + ) 3-(ck-ami noacet i 1 ) - 1-azabic ic loZ”2.2.2joctano (D14) (0,8 g; 0,0033 mole) em clorofórmio absoluto (30 ml) foi tratado com c 1 oretò'·déTTceti 1 (0,76 g; 0,01 mole) e piridina (4,50 g;
0,058 mole) a 0QC durante 1/2 h. A reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 15 h e a seguir concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre clorofórmio e solução saturada de carbonato de potássio aquoso. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo numa goma, a qual foi cromatografada sobre alumina neutra em 10% de metanol em acetato de etil. Isto originou o composto em título como um óleo (0,4 g; 58%).
1H Nmr (CDC13) / :
1,43 e 1,66 (cada 2H, m, 5-C_H2 θ δ-ΟΗ^); 2,05 (3H, s, CH3); 2,15 (1H, m, 4-CH); 2,65-2,95 (6H, m, 2-CH, 7-CH2 e 6-CH2) ; 3,35 (1H, qd, J = 6Hz, J = 2Hz, 2-CH); 4,05 e 4,3 (cada 1H, dd, J = 18Hz, J = 3Hz, -C0CH2); 6,27 (1H, bs, NH).
-38DESCRIÇÃO 16 ( + ) exo-1-Azabiciclo/l·.2.1Jhept-3-il-N-metil-N-metoxicarboxam i d a ( D1 6 )
(D16)
Aquecemos ( + ) exo-eti1 -1-azabicic1 o [2.2. l7hept-3-ilcarboxilato (D9) (8,0 g; 0,047 mole) em ácido c 1 or,Ldrico—(-6M; 250 ml) sob refluxo durante 1,5 h. A reacção foi a seguir concentrada in vacuo num sólido o qual foi disso]_ vido em cloreto de tionil (200 ml) e aquecido sob refluxo durante 0,5 h quando acabou a libertação copiosa de dióxido de enxofre e ácido clorídrico. A reacção foi a seguir concentrada in vacuo numa goma, a qual foi libertada do excesso de cloreto de tionil por co-evaporação com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo seco (200 ml) sob uma atmosfera de azoto e tratado com cloreto de N,0-dimetilhidroxi1amina (5 g; 0,05 mole). Após arrefecimento a 08C juntamos piridina (18 g; 0,230 mole) gota a gota. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante um período de 16 h. 0 solvente foi a seguir removido in vacuo e o resíduo dividido entre solução saturada de carbonato de potássio aquoso e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo numa goma, a qual foi destilada in vacuo para obtermos o composto em título (3,1 g; 36%) Bp 1505C a 0,1 mmHg.
1,2 e 1,6 ( cada 1H, m, 5-CH2), 2,33 (1H, m, 4-H);
2,5 (2H, m); 2,7-3,0 (5H, m); 3,18 (3H, s, N-CH3) ;
3,70 (3H, s, 0-CH3) 1H Nmr (CDClg) g :
DESCRIÇÃO 17 ( + ) exo- e endo-3-Aceti1 -1-azabicic1of2.2. Vheptano (D17)
(D17)
Uma solução de (+) exo-1-azabíciclo [2 .2.lJhept-3-i1-N-meti1-N-metoxi carboxamida (D16) (3,10 g; 0,168 mole) em tetrahidrofurano seco (65 ml) foi arrefecida a 09C e tratado com metil litio em hexano (11,1 ml; 1,6M; 0,017 mole) sob uma atmosfera de azoto durante 1,5 h. A reacção foi a seguir arrefecida pela adição de ácido acético (3 ml) e concentrada in vacuo. A goma resultante foi a seguir dividida entre solução saturada de carbonato de potássio aquoso e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo numa goma, a qual foi destilada
a 1509C e 0,2 mmHg para obtermos o composto em título (D17) (1,5 g; 65%) como uma mistura 9:1 de isómeros exo e endo.
1H Nmr (CDClg) (sinais correspondentes ao isómero exo principal) $ :
1,2 e 1,6 (cada 1H, m, 5-CH2); 2,1 (1H, m, 4-CH); 2,18 (3H, s, CH3); 2,2-2,9 (6H, m, 3-CH, 2-CH, 6-CH2> 7-CH2);
3,0 (1H, d,d,d, J = 12Hz, 6Hz, 3Hz, 2-CH)
DESCRIÇÃO 18
Dicloreto de ( + ) exo- e endo-3-(ot-aminoacet i 1) - 1-azabicicl o
Z~2.2. Ijheptano (D18)
(D18)
Numa solução de (+) exo- e endo-3-acet i 1 - 1 - azab i c i c 1 o/2.2. l7heptano (D17) (1,5 g; 0,01 mole) em éter (100 ml) foi tratada com excesso de gás bromidrico. 0 solvente foi a seguir removido in vacuo e o resíduo dissolvido em metanol (50 ml). A estasolução juntamos bromo (1,71 g;
0,011 mole) e deixamos repousar â temperatura ambiente durante
-4124 h. Juntamos uma quantidade adicional de bromo (0,85 g;
0,005 mole) e após repuoso à temperatura ambiente durante mais 24 h, juntamos água (50 ml) e a reacção foi concentrada in vacuo numa goma a uma temperatura inferior a 409C. 0 resíduo foi dissolvido em dimetilformamida seca (50 ml) e tratada com azida de sódio (1,65 g; 0,025 mole) a 09C. A reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 3 h e a seguir concentrada sob vácuo elevado a uma temperatura inferior a 409C. 0 residuo foi dividido entre solução aquosa de carbonato de potássio e clorofórmio e a camada orgânica separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo elevado a uma temperatura inferior a 309C. 0 residuo foi imediatamente dissolvido em metanol (100 ml) e tratado com ácido clorídrico concentrado (5 ml) e 10% de paládio sobre carvão (0,3 g). A mistura foi a seguir hidrogenada à pressão atmosférica durante 15 h, o catalizador filtrado e a solução concentrada in vacuo até uma goma. A digestão com metanol/éter originou o composto em titulo dicloreto (D18) na forma de agulhas (1,71 g; 68% ),«..Μ·, p-^-22-5-230 9C .
H Nmr (dg-DMSO) (Sinais correspondentes ao isómero exo principal) £ :
| 2,05 | (1H, | m) ; 2,32 (1H, m); | 3,13 | (1H, | d, J = 8Hz) , |
| 3,40 | (1H, | d, J = 8Hz); 3,45- | 3,70 | (6H, | m) ; 4,25 e |
| 4,55 | cada | (1H, d, J = 16Hz) |
DESCRIÇAO 19
Sal de sódio de ( + ) exo e endo-1-^3-( 1-azabíciclo/2.2.1_7heptano)7butan-1 ,3-diona (D19)
(D19)
-- Dissolvemos ( + ) exo e endo-3-aceti 1 - 1-azabicic1o/2.2.Vheptano (D17) (0,80 g; 5,75 mmole) em tolueno seco em sódio (25 ml) e tratamos com acetato de etil (1,42 ml; 14,5 mmole), hidreto de sódio (80% de dispersão em óleo) (267 mg; 8,9 mmole) e uma gota de etanol. A solução foi refluxada com agitação durante 1,5 h, arrefecida e diluída com um volume igual de éter dietílico seco por éter. 0 precipitado bege foi filtrado e seco in vacuo para obtermos o composto em titulo (D19) como um sólido amarelo pálido (0,99 g; 85%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação.
( + ) 3-( Fur-3-i 1 )-3-h idroxi -1-azabic ic 1 o/l·. 2.2_7octano (D20)
DESCRIÇAO 20
OH
(D20 )
Numa solução agitada de 3-bromofuran (5,0 g de grau técnico: 0,034 mole) em éter seco (130 ml) a -60^’C’’sStrãzoto foi tratada com n-butillitio 1 ,6M em hexano (18,7 ml; 0,030 mole) e a seguir agitada durante 5 minutos. Juntamos uma solução de 1 -azabic i cl o/2.2.2_7octan-3-ona (3,37 g; 0,027 mole) em éter seco (10 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 40 minutos a -60QC, e ambiente. A mistura foi tratada com solução de carbonato de potássio (100 ml) e extraída com acetato de etil (2 x 100 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na2S0^) o concentrado in vacuo para obtermos um óleo amarelo, o qual foi cromatografado sobre alumina básica eluindo com acetato de etil. 0 óleo amarelo pálido obtido cristalizou em repouso. Este material foi recrista1izado a partir de acetona para obtermos o composto em título (D20) como um sólido branco (1,40 g; 21%) m.p. 130-1332C.
1H Nmr (CDC13) % : ·
1,35-1,55 (3H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,55-3,25 (7H, m), 6,40-6,50 (1H, m), 7,35-7,50 (2H, m).
DESCRIÇAO 21
Sal de sódio de ( + ) exo e endo-3-oxo-3-/'( 1 -azab i c i c 1 o/2.2. \Jhept-3-i Ijpropanol (D21 )
(D21)
............. ( + ) exo e endo-3-Acetil-1-azabiciclo/2.2.1_7heptano (D17) (910 mg; 6,55 mmol) foi dissolvido em tolueno seco por sódio (30 ml) e juntamos hidreto de sódio (80% dispersão em óleo) (556 mg; 18,5 mmol), seguido por fomato de etil (1,54 ml; 19 mmol) e uma gota de etanol. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 h, após o que todo o material de partida tinha sido consumido. A mistura foi diluída com duas vezes o volume de éter seco por sódio, e a suspensão resultante filtrada para obtermos o composto em titulo como um sólido amarelo/vermelho (1,24 g; quantitativo). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação.
-45DESCRIÇAO 22 ( + ) 1-Azabicic1ο/2.2.2Joct-3-i1-N-meti1-N-metoxi carboxamida (D22)
(D22 )
Uma solução de ( +) 3-ciano- 1 -a.zabiciclo-/2.2.27-octano (D1) (6,3 g; 0,046 mole) em ácido cloridric.a-.çon.çj2nt.rado (80 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4h e a seguir concentrada in vacuo para obtermos uma goma amarela. Esta foi dissolvida um cloridrico metanólico (100 ml) e aquecida sob refluxo durante 2 h., e a seguir concentrada in vacuo para obtermos um óleo cor de laranja. Este óleo foi tratado com excesso de solução saturada de carbonato de potássio e extraída com clorofórmio (2 χ 100 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado in vacuo para obtermos um óleo cor de laranja, o qual foi de£ tilado num aparelho Kugelróhr (b.p. 120sC a 0,2 mmHg) para obtermos o ester metilico (6,83g) como um óleo incolor. Uma solução deste ester (2,0 g; 0,012 mole) em ácido cloridrico 8M (80 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 h, e a seguir concentrada in vacuo para obtermos um sólido beje. Este foi tratado com cloreto de tionil (30 ml) e aquecido sob refluxo durante 2 h, e a seguir concentrado in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetonitrilo seco (100 ml) sob azoto, tratado com cloreto de N , 0-dimetilhidroxi1amina (1,45 g; 0,015 mole),
e a seguir arrefecido a -409C e tratado gota a gota durante 5 minutos com piridina seca (4,8 ml; 0,060 mole). Deixamos aqu£ cer a mistura à temperatura ambiente durante 2 h, a seguir concentramos in vacuo e o residuo foi dividido entre solução de carbonato de potássio e clorofórmio. Separamos a camada O£ gânica, secamos sobre sulfato de sódio e concentramos in vacuo para obtermos um óleo castanho, o qual foi destilado num aparelho Kugelrõhr (b.p. 150-C a 0,4 mmHg) para obtermos o com posto em titulo como um óleo incolor (1,45 g ; 54%).
1H NMR (CDC 1 3 ) J :
1,27-1,41 (1H, m), 1,55-1,67 (2H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,07 (1H, m), 2,70-3,05 (6H, m), 3,20 (3H, s), 3,20-3,32 (1H, m), 3,69 (3H, s).
EXEMPLO 1 ( + ) 3-(1 ,2-0xazol-5-i 1 ) - 1-azabic iclo/2.2.27octano (E1)
(El )
Uma suspensão de sal de sódio de ( + ) β-οχο-3 - (1 - az ab i c i c 1 o/2.2.2Joct - 3-i 1 ) - 3-propano 1 (D3) (0,4 g; 2,0 mmoles) em etanol seco (10 ml) foi tratada com hidrogeno sulfato de potássio (0,81 g; 6,0 mmoles) e ácido su_[ fúrico (0,2 g; 2,0 mmoles) para obtermos uma solução de pH6. Juntamos gota a gota ácido hidroxi1amina-0-su1fónico (0,25 g;
2,2 mmoles) em etanol seco (25 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 h a reacção foi concentrada in vacuo. 0 residuo foi tratado com solução saturada de carbonato de potássio (15 ml) e extraído em éter (4 χ 20 ml). 0 conjunto dos extractos foi lavado (água salgada), seco (Na2S04) e concentrado para obtermos 0,26 g de produto em bruto. A cromatografia sobre alumina neutra usando clorofórmio como eluente originou 0 composto em titulo (E1) como um óleo incolor (0,15g 44%) 0 qual foi convertido no sal oxalato, m.p. 109-1102C (ace tona).
Oxalato : Ir (KBr) TC=N 1560cm-^ 1H NMR (d6-DMS0)
-.····-- 1,50-1,80 (2H, m), 180-2,10 (2H, m), 2,30 (1H, m), 3,10-3,50 (5H, m), 3,55-3,78 (2H, m), 6,63 (1H, s), 8,56 (1H, s).
13C NMR (dg-DMSO)
18,50, 22,75, 34,52, 31,82, 45,13, 45,34, 48,57 101,33, 150,96, 164,59, 171,38.
Necessário: C: 53,73; H: 6,01; N: 10,44
Observada: C: 53,81; H: 5,93; N: 10,48
( + ) 3-( Fur-2-i 1 ) - 1 -azab i c i c 1 o/2.2.2/octano (E2)
(E2)
Uma solução agitada de (+) 2-/3-(1-azabicilo/2.2.2_7oct-3-il7-3-hidroxi-2-(4-metilfenil-sulfoni1 )propi1/1,3-dioxo1 ano em bruto (D6; 7,7 g) em ácido acético,_g 1 ac-i-aJ—(150 ml) foi aqueciad sob refluxo durante 48 h. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo de potássio e extraído com clorofórmio (2 x 100 ml). 0 conjunto dos extrac tos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um óleo castanho escuro, o qual foi cromatografado numa coluna de alumina básica eluindo com acetato de etil. 0 material obt_i_ do foi adicionalmente purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com 5-15% metanol/clorofórmio, seguido por destilação num aparelho Kugelróhr para obtermos o composto em título (E2) como um óleo incolor (440 mg) b.p. 170-180eC a 0,35 mm. Este foi convertido no seu sal oxalato.
Oxalato: 1H NMR (dg-DMSO) ;
1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 3,20-3,60 (6H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 6,50-6,60 (2H, m), 7,70-7,75 (1H, m).
EXEMPLO 3 ( + ) 3-(5-Meti1-fur-2-i1)-1-azabici1of2.2.2joctano (E3)
(E3)
Uma solução agitada de (+) 2-f3-(1-azabiciclo/'2.2.27oct-3-il)-3-hidroxi-2-(4-metilfenilsulfoni1 ) propi17-2-metiI - 1,3-dioxolano em bruto ( D8 ; 11,1 g) em ácido acético glacial (250 ml) foi aquecida sob refluxo du rante'T8''fr: A solução foi concentrada in vacuo e o residuo basificado com solução de carbonato de potássio e extraído com clorofórmio (2 χ 100 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um óleo castanho, o qual foi cromatografado sobre silica gel eluindo com 0-20% de metanol/clorofórmio. 0 óleo amarelo obtido foi destilado num aparelho Kugelrõhr para obtermos o composto em titulo (E3) como um óleo incolor (660 mg) b.p. 180-1902C a 0,25 mm. Este foi convertido no seu sal cloreto m.p. 171-1739C
Cloreto : Nmr (dg-DMSO) :
1,60-1,75 (2H,m), 1,80-2,00 (2H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,23 (3H,s), 3,05-3,45 (6H,m), 3,50-3,65 (1H,m), 6,00-6,07 (1H,m), 6,32-6,38 (1H,m).
Análise: C12H17NO.HC1.
Necessária: C:63,30; H:7,90; N:6,15.
Observada: C:63,20; H : 8,0Ό; N : 6,15.
-50EXEMPLO 4
( + ) exo-3-( Fur-2-i 1 ) - 1 -azabic ic 1 of2.2. 1_7heptano (E4)
(E4)
Uma solução agitada de ( + ) 2-/3-(1-azab ic icl oZ~2.2. l7hept-3 - i 1 )-3-h idroxi - 2- (4-met i lf en i.1 su lf on i 1) propi17-1,3-dioxolano em bruto (D11; 5,1 g) em ácido acético glacial (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 h. A soljj ção fei •cOrrreTitrada in vacuo e o resíduo basificado com solu ção de carbonato de potássio e extraído com clorofórmio (2 χ 80 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um óleo castanho escuro, o qual foi cromatografado duas vezes sobre alumina básica eluindo com éter. 0 óleo amarelo obtido foi destilado num aparelho Kugelrõhr para obtermos o composto em titulo (E4) como um óleo incolor (210 mg) b.p. 140-1458C a 0,2 mm. Este foi convertido no seu sal cloreto m.p. 160-1638C.
Cloreto: 1H Nmr (dg-DMSO) ó :
1,70-1,85 (1H,m), 1,95-2,10 (1H,m), 2,85-2,95 (1H,m), 3,05-3,45 (6H,m), 3,55-3,70 (1H,m), 6,35-6,45 (2H,m), 7,58-7,65 (1H,m), 11,40 (IH.brs).
Análise: C^H^NO.HCl
Necessária: C:60,15; H:7,00; N:7,00.
Observada: C:60,20; H:6,90; N:7,00.
exo-3-(5-Metil-fur-2-il) -1-azabicic1o/2.2. Ijheptano (E5)
(E5)
Uma solução agitada de ( + )2-/3-(1-azabiciclo/2.2.17hept-3-il)-3-hidroxi-2-(4-metilfenilsulfo ni1)propi17-2-meti1 - 1,3-dioxolano em bruto (D12; 5,6 g) ,em ácido acético glacial (200 ml) foi aquecida sob refluxo durar[ te 1 solução foi comcentrada in vacuo e o resíduo basificado com solução de carbonato de potássio e extraído com clorofórmio (2 χ 80 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para obtermos um óleo cor de laranja, o qual foi cromatografado sobre silica gel eluindo com 0-7% metanol/c1orofórmio. 0 óleo amarelo pálido obtido foi destilado num aparelho Kugelrõhr para obtermos o composto em titulo (E5) como um óleo incolor (350 mg) b.p. 140-150eC a 0,1 mm. Este foi convertido no seu sal cloreto m.p. 139-141eC.
Cloreto: 1H Nmr (Dg-DMSO)^ :
1,70-1,83 (1H,m), 1,90-2,10 (1H,m), 2,23 (3H,s), 2,85-2,95 (1H,m), 3,05-3,40 (6H,m), 3,55-3,65 (1H,m), 6,00-5,07 (1H,m), 6,20-6,27 (1H,m), 11,25 (1H,brs).
Análise: C^H^NO.HCl
Necessária C:61 ,80; H:7,55; N:6,55.
Observada C:61 ,40; H:7,60'; N:6,60.
EXEMPLO 6 (í) 3-(3-Meti1 - 1,2-oxazo1-5-i1) - 1-azabicic1ο/2-2.2joctano (E6)
(E6)
Numa solução de ( + ) l-^-Ú-azabic i c 1 o/2.2.2joctano )Jbutan-1 ,3-d iona (D13; 1,35 g; 6,2 mmole) em etanol seco (50 ml) foi arrefecida em gelo e tratada com ácido p-to1uenosu1fónico (12,4 ml de uma solução anidra 1M em tolueno obtida por secagem azeotrópica). Após adição rápida de uma solução de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (0,70 g;
6,2 mmole) em etanol seco (50 ml) a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a seguir aquecida a 40QC durante 3 h seguida por mais 2 h a 60eC. A reacção foi concentrada in vacuo e o residuo foi tratado com solução saturada de carbonato de potássio. A extracção em clorofórmio (3 x 25 ml) seguida por secagem e concentração in vacuo originou um óleo castanho (0,9 g) o qual foi extraído um éter, e a seguir destilado num Kugelrõhr a aprox. 175eC/0,2 mmhg para obtermos o composto em título (E6) como um óleo incolor (0,65 g; 55%).
Ir (KBr) vC=N 1600 cm-1 1H Nmr (CDC13) § :
1,40 (1H, m), 1,50-1,78 (3H, m), 2,10 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,75-3,10 (6H, m), 3,30 (1H, m), 5,90 (1H, s).
13C Nmr (CDC13) £ :
11,51, 21,65, 25,64, 26,97, 34,97, 46,99, 47,50, 52,21,
159,63, 175,40.
101,21
Cloreto: m.p. 210-211QC (a partir de acetona-metanol).
Análise: CJJΗ1θΝ20.HC1
Necessária C: 57,76; H: 7,49; N: 12,25
Observada C: 57,44; H: 7,56; N: 12,14.
'··
( + ) 3-( 2-Met i 1 - 1 , 3-oxazo 1 -5-í 1 ) - 1 -azab i c ic 1 o/'2.2.2joctano (E7)
(E7)
Aquecemos (+) 3-/7-(Acetilamino)aceti17-1-azabicic1o/l·.2.27octano (D15) (0,4 g; 0,002 mole) em ácido polifosfórico (20 g) de 110-1505C durante um período de 1,5.••min·»—A-mistura reagente foi deitada em gelo, basificada com carbonato de potássio aquoso e o produto recuperado por extracção em clorofórmio. A destilação Kugelrõhr originou o
| composto em titulo (E7) | (100 | mg; 27%, | b. p. | 180 - 1902 c a 0,1 |
| mmHg e m.p. 50-529C. | ||||
| 1H Nmr (CDC13) S : | ||||
| 1,34 (1H, m) e 1,62 | (3H, | m), juntos 5- | CH2 e 8-0¾; 1,95 | |
| (1H, m, 4-CH); 2,35 | (3H, | s , C H 3) ; | 2,82 | (6H, m, 2-0¾. 6- |
| -CH2, 7-0¾) ; 3,20 | (1H, m | i, 3-CH); | 6,62 | ( 1 H, s, 4'-CH) |
sal cloreto cristalisou a partir de acetona-éter em flóculos, m.p. 185-187SC 1H Nmr (CDC13) g :
l, 84 (1H, m) e 2,10 (3H, m) juntos 5-CH2 e 8-CH2; 2,40 (1H, m, 4-CH); 2,45 (3H; s CH3), 3,40 (6H, m, 2-0¾ e 7-CH2);
3,7 (1H, m, 3-CH); 6,83 (1H, s, 4'-CH) e 12,53 (1H, m, NH).
-55( + ) exo- e endo-3-(2-MetiI- 1,3-oxazol-5-i1)- 1-azabicic1o/2.2.f/heptano (E8a) e (E8b) χ
EXEMPLO 8
..... __ 0 sal dicloreto ( + ) exo e endo-3- (oC-am i noacet i 1 )-1 -azabiciclo/2.2.1_7heptano (D18) (0,5 g; 0,0022 mole) foi suspenso em acetonitrilo seco (30 ml) sob uma atmosfera de azoto, e tratado com cloreto de acetil (0,38 g; 0,0048 mole) e piridina (1,28 g; 0,010 mole) a 09C com agitação continua. A reacção foi agitada durante 1 h a 259C e a seguir concentrada in vacuo numa goma, a qual foi dividida entre solução saturada de carbonato de potássio aquoso e clorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. 0 residuo foi misturado com ácido polifosfórico (20 g) e aquecido de 1109 a 1 609C durante 15 minutos e mantido a esta temperatura durante 15 minutos. A reacção foi a seguir deixada arrefecer à temperatura ambiente e deitada em solução de carbonato de potássio aquoso. 0 produto foi recuperado por extracção em clorofórmio. 0 residuo por evaporação foi cromatografado sobre silica num gradiente de 0-5% de metanol em clorofórmio. A mistura das fracções puras contendo o componente mais'rápido originou o isómero exo (E8a) como um óleo amarelo pálido (65 mg; 18%) o qual foi convertido
no sal oxalato m.p. 143-144ρ0 (a partir de acetona-metanol).
Sal oxalato:
1H Nmr (d6-DMS0) :
1,75 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,90 (1H, m), 3,03-3,21 (3H, m), 3,31 (3H, m), 3,53 (1H, m), 6,98 (1H, s).
13C Nmr (d6-DMS0) :
13,52, 26,79, 36,83, 40,54, 51,29, 56,02, 56,74, 122,72, 151,34, 160,59, 164,51
| Análise : | C12 | H1 6N2°5 | |||
| Necessária | C: | 53,71; H: | 6,01 ; | N: | 10,44%. |
| Observada | C : | 53,84; H: | 6,14; | N: | 10,42%. |
| As | fracções contendo o componente |
mais lento originaram o isómero endo na forma de óleo (20 mg; 6%) o qual foi convertido no sal oxalato.
Sal oxalato:
1H Nmr (dg-DMSO)£ :
,40 (1H,m), 1,85 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,98-3,80 (8H, m), 7,06 (1H, s).
13C Nmr (d6-DMS0)£ :
13,61, 22,01, 35,45, 39,69, 51,82, 53,91, 58,91,
124,23, 149,30, 161,20, 163,50.
-57EXEMPLO 9
( + ) exo-3-(3-Metil-1 ,2-oxazol-5-il )-1-azabiciclo/2.2.1/heptano
(E9)
Uma solução de sal de sódio (+) exo e endo- 1-í3-(1-azabiciclo/2.2.l7heptano)_7-butan-1,3-diona (D19) (0,98 g; 4,82 mmole) em etanol seco (45 ml) foi ajustada a pH 6 por adição de uma solução anidra de ácido p-toluenosulfónico, o qual foi obtido por secagem azeotrópica. Juntamos ácido hidroxi1amina-O-sulfónico (0,55 g; 4,83 mmole) em etanol seco (30 ml), e formou-se um precipitado branco. Após 1 h a mistura reagente foi concentrada in vacuo e o residuo dessolvido em solução aquosa saturada de carbonato de potássio (60 ml) e extraído com acetato de etil (2 x 250 ml). Os extra£ tos orgânicos foram secos (NaSO^) e evaporados à secura in vacuo para obtermos um semi-sólido amarelo (0,62 g). Este foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina básica e eluindo com éter dietilico. A mistura das fracções contendo o produto principal mais rápido originou o composto em título (E9) (91 mg; 10%), o qual foi convertido no sal oxalato. Sal oxalato:
H Nmr (d6-DMS0) $ :
1,78 e 2,03 (cada 1H, m), 2,20 (3H, s, CH3), 250 (1H, m), 2,99-3,30 (6H, m), 3,61 (1H, m), 6,41 (1H, s).
13C Nmr (d6-DMS0)
| 11,0, 159,6, | 26,9, 37,6, 40,8, 51,2, 56,5, 57,0, 102,4, , 164,0, 171,8. |
| Espectro de Massa | εΐ0Η14Ν2θ; necessária 178,1106 observada 178,1107 |
(+) 3-(Fur-3-il)-1-azabiciclo/2.2.2joctano (E10)
(£10)
Uma solução agitada de (+) 3-(fur-3-i 1 )-3-h idrox i - 1 -azab i c i c io/2.2.2joctano (D20) ( 1,20 g; 0,0062 mole) numa mistura acetonitrilo (20 ml)/dic1orometanò (10 ml) foi tratada com trieti1si1 ano (5,9 ml; 0,037 mole) e arrefecida a -309C sob azoto. A solução foi tratada gota a gota durante 5 minutos com cloreto de estanho (IV) (1,6 ml; 0,0136 mole) e a seguir deixada aquecer à temperatura ambiente durante 0,5 h, antes de deitar em excesso de solução de carbonato de potᣠsio e extrair com acetato de etil (2 x 60 ml). 0 conjunto dos extractos foi seco (Na2S04), concentrado in vacuo e o resíduo eluido com éter através de uma coluna curta de alumina básica. Oóleo amarelo obtido foi a seguir cromatografado sobre silica aluindo com 0 a 20% de metanol/clorofórmio para obtermos o composto em titulo (E10) como um óleo amarelo pálido (150 mg; 10%). Este foi convertido no seu sal cloreto e recrista1izado
| a partir de metanol/éter m.p. 179-1829C. |
| Cloreto: Nmr (d6-DMS0) |
| 1,60-1,80 (2H, m), 1,80-2,51 (3H, m), 3,05-3,40 (6H, |
| m), 3,50-3,65 (1H, mj, 6,53-6,60 (1H, m), 7,62-7,70 |
| (1H, m), 7,76 (1H, s), 10,70 (1H, br, s). |
Análise: C^H^NO.HCl precisa de C: 61,85; H, 7,50; N: 6,55.
Observado: C: 62,00, H: 7,50; N: 6,45.
-60( + ) 3-(1,3-0xazol-5-i1)-1-azabicic1o/2.2.2 .Joctano (E11)
EXEMPLO 11
(Eli)
Uma solução de (+) 1-azab ic ic 1 of2. 2.2.Joct-3-i1-carboxaldeido (D4) (1,01 g; 0,01 mole)em metanol (15 ml) foi tratada com p-toluenosulfonilmeti1isocianato (1,33 g ; 0,01 mol) e carbonato de potássio (1,00 g ; 0,01 mole) sob azoto. A mistura reagente foi aquecida sob refluxo com agitação vigorosa durante 60 minutos, e a seguir concentrada in vacuo e dividida entre clorofórmio e solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A fase orgânica foi separ^ da, seca (Na2S04) e a seguir concentrada in vacuo até um óleo (A). Juntamos uma solução de óleo em bruto (A) em éter (5 ml) ao ácido polifosfórico (20 g) e a seguir o éter foi removido in vacuo. A papa resultante foi aquecida a 1605C num banho de óleo, agitando vigorosamente. Após ter sido ma£ tida a 1602C durante 10 minutos a mistura reagente foi cuidadosamente deitada numa emulsão vigorosamente agitada de clorc) fórmio (100 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de potássio até fortemente alcalina. A fase orgânica foi separada, seca (Na2S04), combinada e concentrada in vacuo num óleo castanho. A destilação (b.p. 117SC a 0,1 mmHg) originou o produto em titulo (E11) como um óleo incolor o qual cristalisou por arrefecimento (0,75 g ς 58%).
tratamento da base em éter com gás clorídrico em éter originou o cloreto como um sólido higroscóp i co.
1H NMR (Base Livre) (CDC13) J :
1,32-1,8 (4H, m, 5-CH2 e 8-CH2), 2,05 (1H, m,
4-H), 2,75-3,13 (6H, m, 2-CH2> 7-CH2, 6-CH2),
3,3 (1H, t, J=12Hz, 3-CH), 6,86 (1H, s, 4'-CH), 7,85 (1H, s, 2 1 -CH).
13C NMR (CDC13) / :
21,5 e 26,9, C-5 e C-8; 25,5, C-4; 33,7, C-3; 46,9, 47,4 e 51,7, C-2, C-6 e C-7;
150,3, C-2' ; 121 ,6, C-41 ; 155,1 , C51.
!
'V
-62EXEMPLO 12 ( + ) exo e endo-3-(1,3-0xazol-5-i1)-1-azabicic1o/2.2. Ijheptano (E 12)
(E12) (+) Exo e endo-1-AzabicicIo/2.2.17 hept-3-i1 carboxaldeido (D10) (1 g; 0,008 mole) em metanol seco (20 ml) foi tratado com p-toluenosulfoniImeti1isocianeto (1 ,56 g; 0,008 mole) e carbonato de potássio anidro (1 ,1g; 0,08 mole) sob uma atmosfera de azoto e aquecida sob refluxo durante 0,5 h com agitação continua. A reacção foi concentrada in vacuo numa goma a qual foi dividida entre carbonato de potássio aquoso saturado e clorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo numa goma (1,3 g). A goma foi a seguir misturada com ácido po lifosfórico (20 g) e imersa num banho de óleo a 165gC durante 10 minutos com agitação continua. A reacção foi a seguir deixada arrefecer e deitada numa mistura bem agitada de clorofÓ£ mio e excesso de carbonato de potássio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e coin centrada in vacuo numa gama a qual foi destilada num Kugelrõhr (b.p. 150QC a 0,1 mmHg) para obtermos uma mistura dos compos1 tos em título (E12). H NMR apresentou uma mistura 88:12 dos isómeros exo:endo os quais não podiam ser separados por cromatografia.
1H NMR (CDC13 ) :
1,3 e 1,7 (cada 1H, m, 5-CH2), 2,33-3,0 (8H,
m), 6,78 (1H, s, exo isomero 4'-CH), 6,82 (1H, s, endo isomero, 4'-CH), 7,8 (1H, s, exo 2'-CH), 7,85 (1H, s, endo, 2'-CH).
13C NMR exo isomero (CDCl^) <£:
30,0, C-5; 39,5, C-4; 42,1, C-3; 53,6, 58,15,
60,15, em conjunto C-2, C-6, C-7; 121, C-4'; 150,2, C-2'; 154,9, C-5'.
13C NMR endo isomero (CDCl^) £ :
24,3, C-5; 38,2, C-4; 41,6, C-3; 54,4, 57,7, 61,0, (C-2, C-6, C-7); 122,6; C-4'; 150,4, C-2; 153,4, C-5 1 .
sal cloreto da mistura foi preparado da maneira normal para obtermos um sólido muito higros cóp i ca.
-64EXEMPLO 13 ( + ) exo-3 - (1 , 2-Ox azo 1 - 5 - i 1 ) - 1 - az ab i c i c 1 o/2.2,1/hept a η ο (E13)
(E13) sal de sódio (+) exo e endo-3-oxo-3-1 -azabicic1ο/2.2.1/hept-3-i1)/propano1 (D21) (1,24 g; 6,56 mmol) foi dissolvido em EtOH (70 ml) e o pH ajustado a 6 usandOá'cWtósico 1M em tolueno (seco azeotrópicamente). Dissolvemos ácido hidroxi1amina-O-sulf6nico (0,78 g ; 6,89 mmol) em EtOH e juntamos à suspensão amarela. A suspensão to£ nou-se branca em cor e formou-se um precipitado ainda mais branco. A mistura foi agitada durante 75 min. à temperatura ambiente e a suspensão foi evaporada à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em carbonato de potássio aquoso saturado (30 ml) e extraído com acetato de etil (2 χ 300 ml). Juntamos os extractos orgânicos, secamos (sulfato de sódio), filtramos e evaporamos à secura sob pressão reduzida para obtermos um sólido amarelo (790 mg). A digestão com éter dietilico originou um óleo amarelo (260 mg; 24%) e este foi adicionalmente purificado por cromatografia de coluna usando alumina básica e eluindo com éter dietilico. Combinou-se numa proporção do produto eluido para obtermos o composto em titulo (54 mg), o qual foi cristalizado com o sal oxalato.
1H NMR (270 ΜΗζ, d4-Me0H)
2,00 (1Η, m), 2,26 (1H, m), 3,18 (1H, d), 3,20-3,80 (7H, bm), 6,40 (1H, d, isoxazol CH) e 8,32 (1H, d, isoxazol CH)
MS CgH^^O, M+ observado 164,0950, necessário 164,0953.
T
-66EXEMPLO 14 ( + ) 3-(2-Et i 1 -1 ,3-oxazol-5-i 1) -1-azabic ic 1 o/2.2. Vheptano (E14)
(Ξ14)
Suspendemos dicloreto de (+) exo e endo-3- (oC -aminoaceti1)- 1-azabicic1o/2.2.17-heptano (D18) (0,51 g; 2,2 mmol) em acetonitrilo seco (30 ml) e arrefecemos ί-*·.·'’’ - — —— a 09C. Juntamos cloreto de propionil (0,35 ml; 4,0 mmol) lentamente, seguido por piridína (seca por KOH) (0,89 ml, 11 mmol) adicionada gota a gota durante 5 minutos. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, evaporada à secura sob pressão reduzida, dissolvida em carbonato de potássio aquoso saturado e extraída com acetato de etil (2 x 200 ml). Juntamos os extractos orgânicos, secamos (sulfato de sódio), filtramos e evaporamos à secura sob pressão reduzida para obtermos um xarope amarelo. Este foi misturado com ácido po1ifosf6rico (20 ml) e colorado num banho de óleo a 110eC. A temperatura subiu' para 160-C, e a mistura agitada a esta temperatura durante 30 minutos. 0 xarope foi deitado a seguir, cuidadosamente sobre carbonato de potássio sólido, misturado com gelo e a camada básica aquosa extraída com acetato de etil (2 χ 500 ml). As camadas orgânicas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas à secura sob pressão reduzida para obtermos'um óleo castanho (320 g). Este foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina básica
e eluindo com éter dietilico para obtermos uma mistura de isó meros exo e endo do composto em titulo (180 mg; 43%) a qual foi adicionalmente purificada por cromatografia de coluna usando alumina neutra TLC de grau fino e eluindo com clorofÓ£ mio. Juntamos uma proporção das fracções para obtermos o exo isómero mais rápido como um xarope (50 mg) o qual foi purificado como o sal oxalato.
1H NMR (270 MHz, dgDMSO)
1,32 (3H, t, CH3CH2-), 1,85 (1H, m), 2,10 (1H,
m), 2,82 (2H, q, CH3CH2-), 3,01 (1H, d), 3,13-3,50 (6H, bm), 3,67 (1H, bm), 5,0-6,0 (bs, oxalato C02H) e 7,08 (1H, s, oxazol-CH).
13C NMR (67 MHz, dgDMSO)
10,9 (CH3), 20,9 (CH2), 26,7 (CH2), 36,8 (CH),
40,5 (CH), 51,4 (CH2), 56,0 (CH2), 56,8 (CH2),
122,6 (CH), 151,1 (quarto C), 164,2 (quarto C),
164,8 (quarto C).
MS C11HlgN20, M+ observada 192,1263, necessária 192,1265
ACTIVIDADE BIOLOGICA
LIGAÇAO RADIO
O córtex cerebral dos ratos Hoodel Lister (Olac, UK) é homogenizado em 2,5 vols de tris tampão 50mM arrefecido por gelo pH7,7 (a 259C). Após centrifugação a 25000 x g a 42C durante 15 min. o granulado é de novo suspenso em 2,5 vols. tampão e repetida a lavagem 3 vezes mais. A resuspensão final é em 2,5 volumes e os homogenados são armazenados em aliquotas 1 ml a -20eC.
As incubações (volume total 2 ml) são preparados usando o tampão anterior com a adição de cloreto de magnésio 2mM nos experimentos 3H-oxotremorina-M (3H-0X0M). Para Benzilato de 3H-quinuc1idiηi1 (3H-QNB), 1 ml das membranas armazenadas é diluido a 30 ml e 0,1 ml misturados com o conp.ostç_d.&- teste e 0,27nM (C. 25000 cpm) 3H-QNB (Amersham International). Para 3H-0X0-M, 1 ml de membranas é diluido a 6 ml e 0,1 ml misturado com o composto de teste e 2 nM (C. 250000 cpm) 3H-0X0-M (New England Nuclear).
A ligação não-específica de 3H-QNB é definida usando sulfato de Atropina 1 μΜ (Atropina 2^M) e de 3H-0X0-M usando oxotremorina 10μΜ. Os valores da ligação não especifica são tipicamente 5% e 25% da ligação total, respect i vamente . As incubações são efectuadas a 37eC durante 30 min. e as amostras filtradas usando filtros Whatman GF/B. (Nos experimentos 3H-0X0-M os filtros são pré-embebidos durante 30 min. em 0,05% de polietilenimina em ãgua). Os filtros são lavados com 3 x 4 ml de tampão arrefecido por gelo. A radioactividade é avaliada usando um contador de cintilação Packard, BPLD, 3 ml de Pico-Fluor 30 (Packard) como cintilante.
Este teste fornece uma indicação da activídade de ligação muscarinica do composto de teste. Os
-69resultados são obtidos como valores IC^q (i.e. a concentração que inibe a ligação do ligante em 50%) para o deslocamento do agonista muscarínico 3H-0X0-M e o antagonista muscarinico 3H-QNB. A relação IC^q (3H-QNB)/ΙΟ^θ (3H-0X0-M) dá uma indicação do caracter agonista do composto. Os agonistas apresentam tipicamente uma relação elevada; os antagonistas exibem tipicamente uma relação próximo da unidade.
Os resultados são paresentados na Tabela 1 :
| Composto | [3H]-oxo-M | [3H]-QNB |
| IC50 (nm) | ic50 (nm) | |
| El + | 477 | 15500 |
| E2 + | 360 | 10000 |
| E4 + + | ΘΘ | 7000 |
| E5 + + | 115 | 3200 |
| E6 + + | 395 | 4300 |
| E7++ | 105 | 4400 |
| E8A+ | 24 | 7500 |
| E9 + | 102 | 7500 |
| E10++ | 834 | 19500 |
| E11++ | 480 | 24000 |
| E12++ | 150 | 29000 |
| EI 3+ | 173 | 30300 |
| E14+ | 800 | 9600 |
- Testado como o sal oxalato ++Testado como o sal cloreto
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES:1®. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitavel:(I) na qual p representa um número inteiro de 2 a 4; r representa o número inteiro 1 ou 2; s representa 0 ou 1; e X representa um grjjjDQ — na qual A1 é oxigénio ou enxofre, um de A2 e A3 é CR1 e o outro é azoto ou CR2, ou A2 é oxigénio ou enxofre, A1 é CH e A^ é CR^ onde R1 e R2 são independentemente se 1eccionados entre hidrogénio e C^_2 alquilo, com a condição de que quando r é 2, Rj e R2 são independentemente hidrogénio ou metilo, caracterizado por compreender:(a) a ciclização de um composto de fórmula (II):(II) onde R10 é hidrogénio ou um grupo de protecção de azoto, e ou C é um, D é outro e E é o restante de -(C^) -(CH2)f- e-(CH2 ) $-CHX'-CH2- ou grupos neles convertiveis, X' e.X ou um grupo nele convertível e L1 é um grupo separável, ou C é· um e E é o outro de -(CH2)p- e -(CH2)r- ou grupos nele convertíveis e D ÇÊp.res£JXt-a - (CH2)S-CHX-CH2- onde X e L1 em conjunto representam -COO-, e em seguida, opcionalmente ou conforme necessário e em qualquer ordem apropriada, a conversão de C, D e E em -(CH^) -, -(CH2)f-, e -(CH2)S~CHX'-CH2, a remoção de qualquer grupo de protecção R1Q, a conversão de X' em X, a interconversão de X e/ou a formação de um sal farmacêuticamente aceitável, ou (b) a ciclização de um composto de fórmula (III):(III)-72onde F é um e G é o outro de -(CH9) - e -(CH9) - ou grupos ne3 Δ P cr le convertíveis, e um de Y e Y é -(CH9) -W e o outro é -(CH9) (CO ) onde W é um grupo de remoção de electrões, / é um grupo de libertação, m é 1 ou 2, n é 0 ou 1 e q é 0 ou 1, com a condição de que, quando Y é -(CH2)n(C0) L , n e q são cada um 1, e em seguida, opcionalmente ou conforme necessário e em qualquer ordem apropriada, a hidrólise e descarboxi1 ação do produto de ciclização e a conversão do grupo carbonilo em CHX' quando X1 e X ou um grupo nele convertivel, a conversão de W em X' como definido, a conversão de X' em X, a conversão de F e G em -(CH2) - e -(CH2)r- conforme apropriado, a interconversão de X e/ou a formação de um sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que m, n e q serem tais que se obtenha o composto desejado de fórmula (I).
- 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser 1 , 2-oxazol-5-ilo, 3-met i 1 - 1 ,2;oxazo_l-5-i 1 o , 1 , 3-oxazol-5-i 1 o , 2-met i 1 - 1 , 3-oxazol-5-ilo, 2-eti1 - 1 , 3-oxazo1-5-i1 o, furan-2-ilo, furan-3-ilo ou 5-met i1-furan-2-i1 o.
- 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por (p,r,s) ser (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) ou (3,1,0).
- 4a. - Processo de acordo com a rei vindicação 3, caracterizado por (p,r,s) ser (2,2,0) ou (2,1,0).
- 5®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto de formula (1) tendo dois centros assimétH cos, na configuração exo.
- 6?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar: ( + ) 3-( 1 ,2-oxazol-5-il )-1-azabiciclo72.2.27octano, ( +) 3-(fur-2-il)-1-azabiciclo/'2.2.27octano, (+) 3-(5-metil-fur-2-il )-1-azabicicloZ2.2.27octano, (+) exo-3-(fur-2-ilJ-l-azabiciclo/l·^. 1Jheptano, (+) exo-3- (5-metil-fur-2-il)-1-azabicicloZ’2.2.l7heptano, ( + ) 3-(3-meti1 -1,2-oxazol-5-il)-1-azabiciclo-/2.2.27octano, ( + ) 3-(2-met i1 -1 .S-oxazol-S-iO-l-azabiciclo/^^^Joctano, (+) exo-3-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-1-azabicicloZ’2.2.l7heptano, (+) endo-3- (2-met i 1 - 1 ,3-oxazol - 5- i I) -1 - azab ic ic 1 o/2.2. Uheptano, (+) exo-3- ( 3-met i1-1,2-oxazol-5-i1)-1-azabiciclof2.2.17heptano, ( + ) 3-(fur-3-il )-1-azabiciclo/2.2.2_7octano, (+) 3 - (1,3-oxazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2.27octano, (+) exo-3-(1,3-oxazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2.17heptano, (+) endo-3-(1,3-oxazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2.17heptano, ( + ) exo-3-(1 ,2-oxazol-5-i 1 )-1-azabiciclo/2.2. Uheptano, ou ( + ) 3-(2-et i1 -1,3-oxazol-5-ilJ-l-azabicicloZ^.2. l7heptano, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
- 7S. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender-74a mistura de uma dose unitária de um composto de fórmula (I) conforme obtido na reivindicação 1, com um suporte farmacêuticamente aceitável.
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