KR950011737B1 - 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2h-퀴놀리진-3(4h)-온의 에스테르 및 이의 관련 화합물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메티노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온의 에스테르 및 이의 관련 화합물
본 발명은 헥사이드로-8-하이드록시-2,6-메티노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 및 헥사이하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진과 특정한 방향족 및 헤테로사이클릭 카복실산과의 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 에스테르 제조시에 중간체로서 제공되는 신규한 폴리사이클릭 알콜, 및 또한 본 발명의 에스테르 그룹의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, A는 =H2, =O, =(H)(OH), =(OH)2또는 =N-OH이며; B는 =H2, =(H)(CH3), =(H)(CH2NR3R4) 또는 =CH2이고; R3및 R4는 각각 C2-4알킬이거나 R2및 R4가 함께는 테트라메틸렌, 펜메틸렌 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하며;
R1는 일반식
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
의
그룹이고; Z는 NR9, 산소 또는 황이며; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이고; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시, 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이고; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이며; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이고; 파선( )은 환상의 산소 치환체의 배위가 엔도(endo) 또는 엑소(exo) 배위일 수 있음을 나타낸다.
상기에서 언급한 C1-4알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이다. C1-4알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시이다. 상기에서 언급한 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬일 수 있다. 일반식(I)의 구조에서 파선( )이 직선(─)으로 바뀌면, 이는 화합물의 배위가 엔도임을 나타낸다. 이러한 엔도-화합물은 또한 트란스(trans)라고 칭할 수도 있다. 유사하게 엑소-화합물은 또한 시스(cis)라고 칭할 수도 있다. 본 발명 화합물의 수화물은 화합물 그자체에 대한 등가물로서 간주되며 이들은 카보닐(예, A가 산소이다)이 (OH)2로서 존재하는 화합물을 포함한다.
바람직한 화합물의 그룹은 에스테르가 폴리사이클릭 환에 엔도-배위로 결합된 화합물이다. 추가로 바람직한 그룹은 A가 =O 및 =(OH)2인 엔도-베위의 화합물의 그룹이다. 또한 바람직한 그룹에서, B는 추가로 =H2이다.
상기에서 언급한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 무기산(예. 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산); 또는 유기 카복실산(예. 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 2-아세틸옥시벤조산, 니코틴산 또는 이소니코틴산), 또는 유기 설폰산(예. 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이도록시에탄설폰산, 4-톨루엔설폰산 또는 2-나프탈렌설폰산)과 같은 유기산 등의 적합한 산과의 무독성 염일 수 있다. 4급 암모늄염은 메틸 클로라이드, 메틸 브로마이드 또는 에틸 브로마이드와 같은 알킬 할라이드; 또는 메틸 4-톨루엔설포네이트 또는 메틸 2-나프탈렌 설포네이트와 같은 설페이트 에스테르에 의해 형성된다.
본 발명에 포함되는 화합물중의 몇가지 구체적인 예는 다음과 같다 :
엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엑소-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3,5-디클로로벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3,5-디메톡시벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(4-아미노벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(4-디메틸아미노벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진; 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진; 엔도-8-(5-시아노-3-인돌릴카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3,5-디클로로벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-4-메틸-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)헥사하이드로-4-(디에틸아미노메틸)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)-3-하이드록시이미노-2,6-메티노옥타하이드로-2H-퀴놀리진; 엔도-8-(2-메틸-1-이소인돌릴카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(2-피롤리디닐카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노옥타하이드로-2H-퀴놀리진-올.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(V)의 알콜 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(VI)의 산의 반응성 등가물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, A'는 =O 또는 H2이며; R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
산의 반응성 등가물은 상응하는 산 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 상응하는 글리옥실릴 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 적절한 산 할라이드와 N,N-카보닐디이미다졸과의 반응에 의해 수득되는 카복실산이미다졸이거나; 또는 알콜 또는 그의 반응성 유도체와의 반응에 의해 단순한 카복실산 에스테르를 생성하는 유사한 산 유도체를 의미한다. 보다 구체적으로, 알콜중의 -OH가 적도배위(exo)인 경우에, 이는 산할라이드와 N,N-카보닐 디이미다졸과의 반응에 의해 수득된 적절한 카복실산 이미다졸과 반응시킬 수 있다. 또한, 산은 표준 공정에 의해 산 클로라이드(예, 티오닐 클로라이드)로 전환시킨 다음 알콜, 또는 테트라하이드로푸란중에서 리튬 하이드라이드와 알콜과의 반으에 의해 수득된 리튬염과 같은 알콜의 알칼리 금속염과 반응시킬 수 있다.
출발물질인 알콜중의 -OH그룹이 축배위(엔도)인 경우에, 이는 또한 적절한 산 클로라이드 또는 브로마이드와의 반응에 의해 상응하는 에스테르로 전환시킬 수 있는데, 이 반응은 4-디메틸아미노피리딘과 같은 등량의 적합한 3급 염기의 존재하에 크실렌과 같은 고비점의 불활성 용매중에서 수행한다. 그러나, 이 경우에는 140℃이상의 온도에서의 장시간(24 내지 84시간)의 가열이 필요하기 때문에 이 공정은 지시된 조건하에서 불안정한 산 할라이드를 사용하기에는 적합하지 않다. 따라서, 이러한 화합물의 제조를 위한 대체 방법을 이용하는 것이 필요하다. 이 공정에서, 니트로파리핀 용매중의 적절한 산 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 글리옥실릴 클로라이드 또는 브로마이드를 알콜의 과도산(super acid)염 및 등량의 동일한 과도산의 중금속염의 용액과 반응시킨다. 글리옥실릴 클로라이드는 사용된 조건하에서 용이하게 탈카보닐화하기 때문에 지시된 바와 같은 방법에서 사용될 수 있다. 이 반응자체는 -80℃ 내지 주위 온도(약 23℃) 범위의 온도에서 1시간 내지 24시간의 기간에 걸쳐서 수행될 수 있다. M=H인 적합한 과도산의 예로는 MBF4, MAsF6, MSbF6, MPF6, MTaF6또는 MNbF6가 있으며, 적합한 중금속(M)의 예로는 은 및 탈륨이 있다. 니트로파라핀 용매는 예로는 니트로메탄, 니트로에탄, 1-니트로프로판 및 2-니트로프로판이 있다.
실제로, 그룹 R1이 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우에 이들 아미노 그룹은 일반적으로 상기 반응 동안에 보호시키는데, 2급 아민을 보호하기 위해서는 통상적으로 벤질 그룹이 사용되고 1급 아민을 보호하기 위해서는 벤질옥시 카보닐 그룹이 사용된다. 어떤 경우에든, 생성물중의 보호그룹은 통상적인 공정, 예를 들면 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화 반응에 의해 제거한다.
여러가지의 공정이 A가 =O이며 그의 제법이 하기에 기술된 화합물을 표준 방법에 의해 본 발명의 다른 상이한 가교결합된 유도체로 전환시키는데 사용될 수 있다. 즉, 폴리사이클릭 시스템중의 케톤 그룹은 메탄을 또는 에탄올과 같은 저급 알칸올중에서 알칼리 금속(예, 나트륨 또는 칼륨) 보로하이드라이드를 사용하여 상응하는 알콜로 환원시킬 수 있다.
케톤 그룹은 또한 2단계 공정에 의해 메틸렌 그룹으로 완전히 환원시킬 수 있다. 제1단계에서는, 케톤을 염산 또는 BF3와 같은 강산의 존재하에서 에틸렌 디티올 또는 트리메틸렌 디티올과 반응시켜 상응하는 디티오케탄을 생성시킨다. 이 반응은 니트로메틴 또는 아세트산과 같은 적합한 극성 용매중에서 수행된다. 이어서, 생성된 디티오케탈을 2-프로판올과 같은 저급알칸올 용매중, 라니(Raney) 닉켈의 존재하에 상승된 온도(60 내지 100℃)에서 하이드라진으로 환원시킨다. 실제로 이와 동일한 공정은 원래의 출발물질인 알콜, 즉 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온을, 그 자체가 전술한 바와 같이 산 유도체와 반응하여 상응하는 에스테르를 생성할 수 있는 8-하이드록시-2,6-메타노옥타하이도로-2H-퀴놀리진으로 환원시키는데 사용될 수 있다.
다른 B-그룹(예, 아미노메틸, 메틸렌 또는 메틸 그룹)을 함유하는 화합물은 포름알데히드, 및 디메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 2급아민을 사용하는 만니히 반응(Mannich reaction)에 의해 A가 =O이고 B가 =H2인 생성물로 부터 수득할 수 있다. 이 반응으로 상응하는 아미노메틸 화합물이 생성되며, B가 디메틸아미노메틸인 경우에는 생성물을 톨루엔과 같은 불활성 용매중, 90 내지 110℃에서 가열함으로써 아미노 잔기를 제거하여 상응하는 메틸렌 화합물(B가 -CH2이다)을 수득한다. 이 엑소사이클릭 메틸렌 화합물은 표준 방법에 의해 분리하여 수소 및 산화 백금을 사용하는 것과 같은 수소화 방법에 의해 메틸 그룹으로 변형시킬 수 있다.
A가 하이드록시이미노(-N-OH)인 화합물을 수득하기 위해서, 상기에서 언급한 케톤을 표준 공정에 의해 하이드록실 아민 하이드로쿨로라이드와 반응시킬 수 있다.
상기 공정에 반응물로서 사용된 알콜은 다단계 공정에 의해 공지된 알킬(C1-4) 3-사이클로펜텐-1-카복실레이트로부터 수득할 수 있다. 구체적으로, 지적된 사이클로펜텐중의 이중결합은 사산화 오스뮴 촉매의 존재하에서 N-메틸-모르폴린 N-옥사이드를 사용하여 1,2-디올로 산화시킨다. 이어서 생성된 디올을 나트륨 메티퍼요오데이트를 사용하여 상응하는 디알데히드로 분해시킨다. 바람직하게는 pH 4에서의, 디알데히드와 저급 알킬 글리세린 에스테르 및 아세톤-디카복실산과의 로빈슨-쉐프
Figure kpo00006
폐환 반응으로 다음과 같은 형태의 슈도펠레티에린 유도체를 생성한다 :
Figure kpo00007
케톤 그룹을 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알콜로 환원시키고, 생성물을 디하이드로피란과 반응시켜 -OH그룹을 테트라하이드로피라닐 에테르로서 보호한다. 강염기(예, 칼륨 3급-부톡사이드)를 사용하여 디에스테르를 디크만 폐환반응(Dieckmann cyclization)시킨후 수성산 가수분해시키고 탈카복실화시켜 목적하는 알콜을 생성시킨다. 생성된 알콜은 2가지 배위, 즉 축배위 및 적도배위로 존재할 수 있다. 상기 공정에 의해 수득되는 주 생성물은 축배위 알콜인데 이는 캄포설포네이트 또는 테트라플루오로보레이트염의 결정화에 의해 적도배위 이성체로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통증, 특히 편두통, 혈관성 및 다발성 두통 및 삼차 신경통의 치료에 유용하다. 이들은 또한 암화학요법제의 치료로 인해 유발되는 오심 및 구토의 치료에도 유용하다.
지금까지, 편두통의 급성발작은 카페인과 병용투여할 수 있는 에르고타민, 및 디하이드로에르고타민과 같은 말초 혈관수축제; 아세틸살리실산 또는 p-아세틸아미노페닐과 같은 진통 해열제; 및 /또는 사이클리진, 메토클로프라마이드 및 티에틸페라진과 같은 진통제를 사용하여 치료하여 왔다. 문헌[참고 : J. B. Hughes. Med. J. Aust. 2, No. 17, 580, 1977]에는 메토클로프라마이드(10mg)를 서서히 정맥내 주사함으로써 급성 편두통 발작을 즉시 경감시킬 수 있다는 사실이 보고되어 있다.
5-하이드록시트립타민(5-TH)은 대체로 편두통의 병태 생리학에 작용을 나타낼 것으로 여겨지는 천연물질이다. 증가된 양의 5-HT 및 이의 대사산물인 5-하이드록시인돌아세트산이 대부분의 발작 동안에 뇨에서 배설된다. 또한, 혈청 및 혈소판 5-HT농도는 발작의 발현시에 급격하게 떨어져서 두통이 지속되는 동안 저농도로 유지된다. 또한, 편두통의 발작은 특정 환자에서는 혈소판 감소증의 주기와 명확하게 연관되어 있다. 5-HT의 활성을 차단하는 화합물이 편두통의 증상적 치료에 사용될 것이라는 제안이 문헌에 제시되어 있다[참조; J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, reported in Advances in Neuroiogy, Vol.33, Raven Press, New York, 1982].
공지된 편두통 예방 약제인, 메티서지드, 프로프라놀올, 아니트리프틸린, 및 클로로프로마진은 매우 상이한 약물학적 활성을 가지고 있지만 모두 편두통의 예방용으로 임상적으로 사용된 투여량에서 5-HT-D-수용체 길항제로서 작용한다. 메토클로프라마이드는 강력한 5-HT-M-수용체 길항제이며, 구심성지각 신경에 존재하는 M-수용체의 차단으로 급성 편두통 발작에 있어서의 증상을 경감시킬 수 있다는 것이 문헌[상기 참고; J. R. Fozard]에 제시되어 있다.
(-)코카인, 및 슈도트로필 벤조에이트(즉, 벤조일슈도 트로핀) 및 3,5-디클로로벤조일트로핀을 포함한 몇가지 관련화합물들의 5-HTM-수용체 길항제로서의 효능은 문헌에 보고되어 있다[참고; J. R. Fozard et al., Eru. J. Pharmacol., 59, 1979, 195-210; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44]. 메토클로프라마이드, 슈도트로필 벤조에이트, 노르(-)코카인 및 벤조일트로핀에 대하여 보고된 pA2값은 각각 7.2, 7.0, 7.7 및 7.2인 반면에 동일한 방법에 의해 3,5-디클로로벤조일트로핀에 대하여 보고된 pA2값은 9.3이다[참조; J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 49, 1978, 109-112; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44]. 이중 맹검(double-blind)임상시험에서, 3,5-디클로로벤조일트로핀은 급성 편두통 발작을 치료하는데 효과적이라는 사실이 입증되었다[참조; C. Loisy et al., Cephalalgia, 5, 1985, 79-82]. 5-HTM-수용체의 차단에 대한 pH2값이 7.7 내지 13.6인 또다른 그룹의 트로핀 에스테르가 리챠드슨(Richardson)등에 의해 문헌에 기술되었다[참조; Nature, 316, 1985, 26-131].
본 발명의 화합물의 구심성 지각 신경단위상의 5-하이드록시트립타민(5-HT)에 대한 M-수용체(이들중 어떤 것은 통증의 전달을 도와준다)를 차단한다. 상술한 바와 같이, 이러한 M-수용체의 차단은 편두통의 증상을 경감시킬 수 있는 기전이 되는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 언급된 M-수용체를 효과적으로 차단하기에 충분한 양으로 투여되는 경우, 편두통의 치료에 유용하다.
또한, 메토클로프라마이드, 3,5-디클로로벤조일트로핀 및 (3α-트로파닐)-1H-인돌-3-카복실산 에스테르를 포함하여, 5-HTM-수용체를 차단하는 화합물은 동물 실험 모델에 있어서 암 화학요법제로 인해 유발되는 오심 및 구토를 방지하는데 매우 효과적이다[참조; W. D. Miner et al., Brit.J. Pharmacol., 88, 1986, 374p; W. D. Miner and G. J. Sanger, Brit, J. Pharmacol., 88, 1986, 497-499; B. Costall et al., Neuropharmacology, 25, 1986, 959-961]. 세포독성 약물-유발된 구토에는 5-HTM-수용체기전이 관여하는 것으로 여겨진다[참고; W. D. Miner and G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, 1986, 497-499]. 따라서, 본 발명의 화합물은 M-수용체를 효과적으로 차단하기에 충분한 양으로 투여된 경우, 세포독성 약물-유발된 구토의 치료에 유용하다.
5-HT에 대한 화합물의 활성은 문헌[참고; J. R. Fozard et al., Eru. J. Pharmacol., 59, 195-210(1979)]에 기술된 바와 같이 단리된 래비트 심장에서 그들의 pA2값을 측정함으로써 평가할 수 있다. 기술된 방법에서는, 5-HT의 ED50의 2배의 효과를 길항제 부재하에서의 ED50의 효과로 감소시키는 길항제의 몰 농도를 측정한다. pA2값은 언급된 몰 농도의 음성대수이다. 일반적으로 pA2값이 클수록 화합물의 효능은 더 강력하다. 이 방법으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 8 내지 10범위의 pA2값을 나타낸다.
5-HT에 대한 이들 화합물의 활성은 래트에게 정맥내 주사한 5-HT에 의해 유발된 본 베졸드-야리쉬 반사(Von Bezold-Jarisch Reflex)에 대한 이들 화합물의 효과를 측정함으로써 생체내에서 평가할 수 있다[참고; Paintal A. S., Physiol. Rev. 53, 159-227, 1973; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 1984, 36-44]. 일시적 심장 서맥(transient cardiac slowing)은 심장내 및 심장주위에서 5-HT에 의한 구심성 지각 섬유의 자극으로 발생되는 상승된 구심성 미주신경 활성으로 발생한다. 5-HT에 의해 유발된 본 베졸드-야리쉬 반사에 대하여 시험한 경우, 화합물 엔도-8-(3,5-디메틸베조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드 및 엔도-헥사하이드로-8-(3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드는 정맥내 투여용량 0.01 내지 0.1mg/kg 또는 경구 투여용량 0.25 내지 1mg/kg에서 용량 의조적으로 반응을 억제한다.
본 발명의 화합물은 5-HT M-수용체에 대한 그들의 작용면에서 매우 높은 선택성을 갖는 것으로 여겨진다. 다른 5-HT 수용체 및 다른 스파스모겐(spasmogen), 특히 카바콜, 페닐에프린, 히스타민 및 칼슘에 대한 그들의 효능은 5-HT M-수용체에 대한 효능보다 적어도 3단계 미만인 것으로 알려져 있다. 따라서, 편두통 또는 세포독성 약물-유발된 구토의 치료시에 그들의 사용은 어떠한 부작용도 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물은 목적하는 효과를 얻기 위해 여러가지 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료하고자 하는 환자에게 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 경구 또는 비경구, 예를 들면 피하 또는 정맥내 투여할 수 있다. 그들은 또한 흡입투여하거나 좌제로 투여할 수도 있다. 투여되는 화합물의 양은 변화시킬 수 있으며 편두통-경감 유효량 또는 세포독성 약물에 의한 구토에 대한 유효량일 수 있다. 환자 및 투여방식에 따라, 투여되는 화합물의 양은 투여용량당 환자의 체중 kg당, 약 0.01mg 내지 약 10mg, 일반적으로 0.03 내지 3.0mg이 제공되도록 광범위한 범위에 걸쳐서 변화시킬 수 있다. 이들 화합물의 단위 용량은, 예를 들면 0.5mg 내지 100mg, 일반적으로 1 내지 50mg 및 바람직하게는 3 내지 30mg의 화합물을 함유할 수 있으며, 예를 들어 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 희석제 또는 담체와의 혼합물 또는 다른 식의 배합물로 활성 성분의 일정량을 함유하는 단일 또는 수회 투여 형태를 의미하고, 언급된 활성성분의 양은 1회의 치료학적 투여에 통상적으로 요구되는 하나이상의 예정된 단위일 수 있다. 액체 또는 금이 있는 (scored)정제와 같은 수회 투여 형태의 경우에, 수회 투여 형태에 대해 언급된 예정된 단위는, 액체의 경우 5ml(티스푼)양이거나 금이 있는 정제의 경우 1/2 또는 1/4과 같은 하나의 분획일 것이다.
본 발명의 특정한 제제는 약제학 분야에 잘 공지된 방법으로 제조되며 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물 또는 다른 식의 배합물인 적어도 하나의 본 발명의 활성 화합물을 함유한다. 이들 제제를 제조하기 위해서는, 활성 성분을 일반적으로 담체와 혼합하거나, 희석제로 희석하거나, 캅셀, 사케트, 카케트, 종이 또는 다른 용기중에 충진시키거나 캅셀화할 수 있다. 담체 또는 희석제는 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로써 제공되는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 희석제는 당해분야에 잘 공지되어 있다. 이러한 제제의 제조에 대한 설명은 참고문헌에 기술되어 있다[참고; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing company, Easton, Pennsylvania].
본 발명의 제제는 장내 또는 비경구 사용에 적합할 수 있으며 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 작용양식을 갖는 다른 편두통 치료제와의 배합물로 편두통 치료에 사용할 수 있다. 이러한 약물에는 바르비투레이트, 디아제팜, 클로로프로마진, 아미트리프틸린, 프로파놀올, 메티서지드, 피조티펜, 사이프로헵타딘, 디하이드로에르고타민, 및 클로니딘과 같은 예방목적으로 사용되는 약물; 및 혈관 수축제(예. 에르고타민 및 디하이드로에르고타민), 진통/소염제(예. 아스피린, 파라세타몰 및 인도메타신), 또는 진통제(예. 사이클리진, 메토클로프라마이드, 및 티에틸페라진)과 같은 급성발작에 사용되는 약물이 포함된다(참고; Fozard, J. R., J. Pharm. Pharmacol., 27, 297-321(1975); Saper, J. R., J. Amer. Med. Assoc. 239, 480-484(978); Fozard, J. R., Supra]. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 매일 아스피린 300 내지 1200mg 또는 메티서지드 2 내지 6mg과의 배합물로 사용하는 것이 유익할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시된 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
질소하에 0℃에서, 무수 디메틸 포름아미드 1.5ℓ중의 디에틸 말로네이트 160g의 교반된 용액에 리튬 하이드라이드 30g을 서서히 가한다. 수소의 방출이 중지된 후(2시간), 시스-1,4-디클로로-2-부텐 143g을 서서히 가한 다음 혼합물을 실온으로 조정한다. 72시간후에, 혼합물을 에테르와 헥산의 화합물(1 : 4)로 희석하여 물에 붓는다. 유기층을 물 및 염수로 세척한후에 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 증류시켜 소량(∼10%)의 디에틸 2-비닐사이클로프로판-1,1-디카복실레이트를 함유하는, 비점 70 내지 80℃/0.1mm의 디에틸 3-사이클로펜텐-1,1-디카복실레이트를 수득한다.
상기에서 수득한 불순한 사이클로펜텐 디에스테르(148.5g)을 80% 에탄올 1333ml중의 수산화칼륨 118g의 용액에 가하고 교반된 용액을 60 내지 70℃에서 밤새 가온한다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물(274ml)중의 진한 황산의 빙냉용액(107ml)으로 처리한다. 산혼합물을 에테르(3×400ml)로 추출한 다음 건조된 에테르 추출물을 증발시켜 디산의 잔류물을 수득하고, 이를 오일 배치중, 170 내지 180℃에서 1시간동안 가열하여 모노산으로 탈카복실화시킨다. 잔류 오일을 증류시켜 약간의 γ-비닐-γ-부티로락톤을 함유하는, 비점 68 내지 73℃(1mm)의 조 3-사이클로펜텐-1-카복실산을 수득한다. 물 300ml중의 탄산칼륨 98g의 용액을 가한다음 혼합물을 에테르로 추출하여 γ-비닐-γ-부티로락톤을 제거한다. 수용액을 산성화시키고 에테르로 추출하여 순수한 3-사이클로펜텐-1-카복실산을 수득한다.
[실시예 2]
3-사이클로펜텐-1-카복실산 52g 및 과량의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고 잔류물을 증류시켜 비점 52 내지 58℃의 3-사이클로펜텐-1-카보닐 클로라이드를 수득한다.
상기에서 수득한 산 클로라이드를 에탄올 150ml중의 피리딘 32g의 빙냉 교반 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 1시간동안 더 교반하고, 에탄올을 증발시킨 다음 잔류물을 물과 에테르로 처리한다. 에테르 층을 분리하여, 물로 수회 세척하고 건조시킨다. 에테르를 증발시켜 비점 62.5 내지 66℃/14mm의 에틸 3-사이클로펜텐-1-카복실레이트 잔류물을 수득한다.
[실시예 3]
N-메틸모르폴린 N-옥사이드 84.6g, 오스뮴 테트라옥사이드 1g, 물 230ml 및 아세톤 115ml를 함유하는 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 교반된 혼합물에 아세톤 115ml중의 에틸 3-사이클로펜텐-1-카복실레이트 80g의 용액을 적어도 8시간에 걸쳐서 매우 서서히 가한다. 교반된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하여 반응을 종결시킨다(에틸 아세테이트/헥산 70/30를 사용하는 TLC시험에 의해 확인함). 중아황산나트륨(∼10g)을 가하고, 추가로 15분동안 계속해서 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과한다. 12N 황산(37ml)을 가하여 여액의 pH를 7로 조정한 다음, 아세톤을 증발시키고, 잔류 용액의 pH를 12N황산(13ml)을 사용하여 2로 조정한 후에 용액을 에틸 아세티이트(4×250ml)로 추출한다. 건조된 에틸 아세테이트 용액을 증발시켜 4-에톡시카보닐-1,2-사이클로펜탄디올을 수득한다.
[실시예 4]
물 500ml중의 나트륨 퍼요오데이트 85.4g의 용액을 테트라하이드로푸란 690ml중의 4-에톡시카보닐-1,2-사이클로펜탄디올 69g의 교반된 용액에 서서히 가한다. 반응이 발열반응이며 냉각이 필요하다. 2시간후에 나트륨 요오데이트의 침전물을 여과 제거하고 용액을 실온에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 생성된 수용액은 목적하는 β-에톡시카보닐글루타르알데히드를 함유하며, 이는 다음 반응에서 직접 사용한다.
물 800ml중의 칼륨 하이드로겐 프탈레이트 400g의 교반된 현탁액에, 물 1200ml중의 아세톤디카복실산 80g의 용액, 물 400ml중의 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 80g의 용액, 및 최종적으로 상기에서 수득한 β-에톡시카보닐글루타르알데히드의 용액을 차례대로 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하는데, 이동안에 이산화탄소가 방출된다. 과량의 수성 탄산칼륨을 가하여 혼합물을 염기화시키고 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 건조된 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜 주로 7-에톡시카보닐-9-(에톡시카보닐메틸)-9-아자비사이클로-[3.3.1]노난-3-온으로 구성된 시럽을 수득한다.
[실시예 5]
나트륨 보로하이드라이드(17g)를 에탄올 750ml중의 7-에톡시카보닐-9-(에톡시카보닐메틸)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-온 87.6g의 교반된 용액에 소량씩 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에탄올을 증발시킨후 잔류물을 물 200ml로 처리한다. 혼합물이 산성으로 될때까지 염산(2M)을 가하고 생성된 산성 용액을 포화 탄산칼륨 용액을 가하여 즉시 염기화시킨다. 에틸 아세테이트로 추출하고 건조된 추출물을 증발시켜 주로 7-에톡시카보닐-9-(에톡시카보닐메틸)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-올로 구성된 시럽을 수득한다. 이시럽은 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그라피하고 헥산-에틸 아세테이트(30 : 70)를 사용하여 용출시켜 정제할 수 있다.
[실시예 6]
메틸렌 클로라이드 250ml중의 조 7-에톡시카보닐-9-(에톡시카보닐메틸)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-올 26.1g의 용액을 1당량의 메탄설폰산(8.42g)으로 처리한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 약 35ml로 농축시킨후, 디하이드로피란 9.5ml를 1적의 메탄설폰산과 함께 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이어서 혼합물을 포화 탄산칼륨 용액에 붓고, 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하여 분리시킨다.
건조된 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜 주로 7-에톡시카보닐-9-(에톡시카보닐메틸)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-올의 테트라하이드로 피라닐 에테르로 구성된 시럽을 수득한다. 이 시럽은 실라카를 사용하여 컬럼 크로마토그라피하고 헥산-에틸 아세테이트(20 : 80)으로 용출시켜 정제할 수 있다(Rf0.7).
[실시예 7]
무수 톨루엔 800ml중의 7-에톡시카보닐-9-(에톡시카보닐메틸)-9-아자비사이클로[3.3.1]-노난-3-올의 테트라하이드로피라닐 에테르 34g의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 19g으로 처리하고 교반된 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열한다. 냉각된 혼합물에 무수 포름산(7.85g)을 가하고, 칼륨 포르메이트를 여과제거한후, 톨루엔 용액을 증발시켜 시럽을 수득한다. 시럽을 5N 염산 300ml로 처리하고 교반된 용액을 밤새 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 청정하게하고 산 수용액을 증발건조시킨다. 잔류물을 소량의 물에 용해시킨후 생성된 용액을 매우 과량의 포화 탄산칼륨 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 에틸 아세테이트 용액을 증발시켜 오일로서 엔도-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온을 수득하고 이를 정치시켜 결정화시킨다. 염기는 에탄올중의 1당량의 캄포설폰산을 사용하여, 융점 178℃의, 그의 캄포설포네이트염으로 전환시킨다.
[실시예 8]
엔도-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 1.8g, 하이드로플루오로보르산(0.88g; 60% 수용액) 및 에탄올 20ml의 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 무수 톨루엔 50ml로 처리하고, 혼합물을 다시 증발시킨다. -78℃에서 무수 니트로에탄 50ml중의 무수 잔류물의 교반된 현탁액을 무수 은 테트라플루오로보레이트 1.94g으로 처리하고 무수 니트로에탄 20ml중의 3,5-디메틸벤조일 클로라이드 1.7g의 용액을 서서히 가한다. 교반된 반응물의 온도를 -78℃에서 1.5시간 동안 유지시킨후에 밤새 실온으로 되도록한다. 트리에틸아민(1g)을 가한후, 용액을 여과하고 니트로에탄을 증발시킨다. 물 20ml중의 잔류물의 용액을 과량의 포화 탄산칼륨 수용액으로 처리하고 유리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 수회 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물 엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메티노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드 및 에테르성 염화수소로 처리하여, 융점 약 291℃의 하이드로클로라이드 염의 결정을 수득한다.
[실시예 9]
엔도-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 8의 공정을 반복 수행하여, 하기에 기재된 상응하는 에스테르를 수득한다. 필요한 경우, 표준 공정에 의해, 예를 들면 티오닐 클로라이드를 사용하여 적절한 카복실산으로부터 산 클로라이드를 수득한다. 에스테르를 상응하는 산 염으로 전환시키기 위해서는 에스테르를 적합한 산과 반응시키는데, 여기에서는 원하는 바에 따라 대체 용매를 사용한다.
융점 약 278℃의 엔도-헥사하이드로-8-(3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 메탄설포네이트; 엔도-8-(3-벤조푸란카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-벤조[b]티오펜카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(1-벤질-1H-인돌-3-일카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-헥사하이드로-8-(1-메틸-1H-인돌-3-일카보닐옥시)-2,6-메티노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(4-브로모-2-푸릴카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-헥사하이드로-8-(5-페닐-2-푸릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-클로로-2-티에닐카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)온; 엔도-헥사하이드로-8-(5-메틸-2-디에닐카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-헥사하이드로-8-(1-메틸-1H-피롤-3-일카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-클로로-4-니트로벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3-클로로-4-디메틸아미노벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3,5-디클로로벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(3,5-디메톡시벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온; 엔도-8-(2,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온.
[실시예 10]
옥살릴 클로라이드(0.76ml)를 0℃에서 무수 에테르 20ml중의 5-메틸인돌 1g의 교반된 용액에 서서히 가한다. 형성된 침전물을 여과하여 80℃에서 건조시켜 5-메틸-3-인돌릴글리옥실릴 클로라이드를 수득한다.
무수 니트로에탄 10ml중의 무수 은 테트라플루오로보레이트 205mg의 교반된 용액을 실온에서 무수 니트로에탄 10ml중의 엔도-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 테트라플루오로보레이트(유리아민을 등량의 하이드로플루오로보르산으로 처리하여 수득함) 282.5mg의 용액으로 처리한다. 무수 니트로에탄 10ml중의 5-메틸-3-인돌릴 글리옥실릴 클로라이드 233mg의 용액을 서서히 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 트리에틸아민(101mg)을 가한후, 용액을 여과하고 니트로에탄을 증발시킨다. 물 15ml중의 잔류물의 용액을 포화 탄산칼륨 수용액으로 처리하고 유리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 수회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 에테르성 염화수소로 처리하고, 고체를 여과하여 2-프로판올로부터 재결정화시켜 엔도-헥사하이드로-8-(5-메틸-3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드를 수득한다.
5-메틸 인돌 대신에 적절한 치환된 인돌을 사용하여 상기 공정을 반복수행하여, 다음의 화합물을 수득한다 :
에탄올로부터의 재결정화후에 융점 약 317 내지 320℃(분해)인, 엔도-헥사하이드로-8-(5-클로로-3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드; 에탄올로부터의 제결정화후에 융점 약 304 내지 305℃(분해)인 엔도-헥사하이드로-8-(5-시아노-3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드; 이소프로판올로부터의 재결정화후에 융점 약 303℃(분해)인 엔도-헥사하이드로-8-(5-메톡시-3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 하이드로클로라이드.
또한 동일한 방식으로 엔도-헥사하이드로-8-(5-카바모일-3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 및 엔도-헥사하이드로-8-(5-하이드록시-3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온을 수득한다. 후자의 경우에, 출발물질은 5-벤질옥시인돌이고 초기 생성물은 표준 공정을 사용하는 환원방법에 의해 탈벤질화시킨다.
[실시예 11]
디메틸아민(물중의 40% 용액, 0.68g) 및 포름알데히드(물중의 30%용액, 0.49g)을 에틴올 4ml와 물 2ml의 혼합물중의 엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 1.25g의 용액에 연속적으로 가한다. 교반된 혼합물을 70 내지 75℃에서 16시간동안 가열하고 농축시킨다. 톨루엔(50ml)을 가하고 혼합물을 110℃에서 증발시킨다.
에탄올 30ml중의 잔류물[엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-4-메틸렌-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온을 함유]의 용액을 실온 및 대기 압력하에 산화백금[아담스(Adams)촉매] 0.2g의 존재하에서 수소화시킨다. 1시간내에 1당량의 수소가 흡수된다. 촉매를 여과제거하고, 에탄올을 증발시킨후 잔류물을 물중의 1당량의 하이드로플루오로보르산으로 처리한다. 수용액을 증발시켜 결정성 잔류물을 수득한 후 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 약 270 내지 275℃의 엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-4-메틸-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 테트라플루오로보레이트를 수득한다.
[실시예 12]
에탄올(5ml)중의 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온(1.42g)의 용액을 불화붕산(0.64g, 60%수용액)으로 처리하고 혼합물을 증발시켜 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온 테트라플루오로보레이트(1.8g)을 수득한다.
무수 니트로에탄(30ml)중의 상기 염(1.8g)의 교반된 현탁액을 프로판-1,3-디티올(3ml) 및 삼불화붕소 에테레이트(3적)로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새교반한다. 니트로 에탄을 증발시켜 제거하고 잔류물을 에테르와 함께 연마한다. 고체 생성물을 여과하여, 에테르로 수회 세척한 후, 물(25ml), 포화 수성 탄산칼륨(3ml) 및 에테르(50ml)로 처리한다. 에테르 용액을 분리하여, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 융점 226 내지 229℃의 프로판 디티오케탈 유도체(1.6g)을 수득한다.
하이드라진 수화물(3ml)을 라니(Raney) 니켈(6g, 이소프로판올로 미리 3회 세척)의 존재하에서 이소프로판올(20ml)중의 상기 수득된 디티오케탈(0.5g)의 교반된 환류 용액에 1시간동안에 걸쳐 적가한다. 환류를 추가로 30분동안 유지시킨 후, 열용액을 삼중 삼성인산염(triple superphosphate)를 통해 여과하고, 닉켈을 열 이소프로판올로 수회 세척한후 여액을 모아 증발시켜 유리염기로서 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)-2,6-메타노옥타하이드로-2H-퀴놀리진(50mg)을 수득한다. 메틸렌 클로라이드 및 에테르성 염화 수소를 첨가하여 융점 311 내지 313℃(에탄올로 부터)의 하이드로클로라이드(30mg)를 수득한다.
[실시예 13]
에스테르 대신에 엔도-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온을 사용하여 실시예 12의 공정을 반복 수행한다. 수득된 디티오케탈을, 하이드라진 수화물을 제거하는 것을 제외하고는 실시예 12의 최종 단계에 기술된 바와 같이 환원시킨다. 이렇게 하여 엑소-옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-올을 수득하고, 이를 3,5-디메틸벤조일클로라이드와 반응시켜 엑소-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진을 생성시킨후 표준공정에 의해 융점 255 내지 256℃의 하이드로클로라이드로 전환시킨다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염.
    Figure kpo00008
    상기식에서, A는 =H2, =O, =(H)(OH) 또는 =N-OH이며; B는 =H2, =(H)(CH3), =(H)(CH2NR3R4) 또는 =CH2이고; R3및 R4는 각각 C2-4알킬이거나 R3및 R4가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하며; R1는 일반식
    R1는 일반식
    Figure kpo00009
    또는
    Figure kpo00010
    의 그룹이고; Z는 NR9, 산소 또는 황이며; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이고; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이고; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이며; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이고; 파선 ( )은 환상의 산소 치환제의 배위가 엔도(endo) 또는 엑소(exo)베위일 수 있음을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염.
    Figure kpo00011
    상기식에서, A는 =H2, =O, =(H)(OH) 또는 =N-OH이며; B는 =H2, =(H)(CH3), =(H)(CH2NR3R4) 또는 =CH2이고; R3및 R4는 각각 C2-4알킬이거나 R3및 R4가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하며; R1는 일반식
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    또는
    Figure kpo00014
    의
    그룹이고; Z는 NR9, 산소 또는 황이며; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이고; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이고; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이며; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ib)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염.
    Figure kpo00015
    상기식에서, A는 =H2, =O, =(H)(OH) 또는 =N-OH이며; R1는 일반식
    Figure kpo00016
    또는의
    그룹이고; Z는 NR9, 산소 또는 황이며; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이고; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이고; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이며; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ic)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1는 일반식
    Figure kpo00019
    또는
    Figure kpo00020
    의 그룹이며; Z는 NR9, 산소 또는 황이며; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이며; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이고; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ic)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄염.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1는 일반식
    Figure kpo00022
    또는
    Figure kpo00023
    의
    그룹이며; Z는 NR9, 산소 또는 황이고; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이며; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이다.
  6. 제1항에 있어서, 엔도-8-(3,5-디메틸벤조일옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 엔도-8-(3-인돌릴카보닐옥시)헥사하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온인 화합물.
  8. 엔도-헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온.
  9. 하기 일반식(V)의 알콜 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅵ)의 산의 반응성 등가물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 4급 암모늄염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    상기식에서, A'는 =H2또는 =O이며; R1는 일반식
    Figure kpo00027
    또는
    Figure kpo00028
    의 그룹이고; Z는 NR9, 산소 또는 황이며; R5, R6및 R9은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이고; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이며; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이고; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이고; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이고; 파선( )은 환상의 산소 치환체의 배위가 엔도 또는 엑소 배위일 수 있음을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 알콜의 과도(super)산염 형태로, 동일한 과도산의 중금속염의 등가물의 존재하에서 사용되는 일반식(V)의 알콜과 상응하는 산클로라이드 또는 브로마이드, 또는 상응하는 글리옥실릴 클로라이드 또는 브로마이드의 형태로 사용되는 일반식(Ⅵ)의 산을, 니트로파리핀 용매중, -80℃ 내지 주위온도에서 최고 약 24시간의 기간 동안 반응시켜, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 4급 암모늄 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서, A'는 =H2또는 =O이며; R1는 일반식
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    또는
    Figure kpo00033
    의 그룹이고; R5, R6및 R8은 각각 수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시이며; R7은 수소, 아미노, (C1-4알킬)아미노, (C1-4알킬)2아미노, 알콕시 또는 니트로이고; R9은 수소, C1-4알킬 또는 페닐(C1-2알킬)이며; R10은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 시아노 또는 -CONH2이고; R11은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 페닐이며; Z는 NR9, 산소 또는 황이고; 파선으로 나타낸 환상의 산소 치환체의 배위는 엔도이다.
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