SK283580B6 - Benzopyranopyrolové a benzopyranopyridínové alfa-1 adrenergné zlúčeniny, ich použitie, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutické prípravky - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli, kde W znamená bicyklický heterocyklický kruhový systém a spôsob ich výroby a medziprodukty. Uvedené zlúčeniny sú alfa-1 adrenergnými antagonistami a sú vhodné na liečenie benígnej hyperlázie podstaty (BPH). Ďalej sú opísané farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva na antagonizáciu alfa-1 adrenoreceptorov a liečbu BPH.ŕ

Description

Vynález sa týka nových organických zlúčenín a prípravkov, ktoré sú antagonistmi alfa-1 (a-1) adrenoreceptorov, spôsobov prípravy týchto zlúčenín, syntetických medziproduktov použitých v týchto spôsoboch prípravy, ako aj použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiva na inhibíciu alfa-l-adrenoreceptorov a liečbu benígnej hyperplázie prostaty (BPH) tiež označovanej ako benígna hypertrofia prostaty, alebo iných urologických ochorení, ako je obštrukcia výstupu močového mechúra a neurogénny mechúr, alebo gynekologické syndrómy ako dysmenorrhoea.

Doterajší stav techniky

Adrenergné neuróny majú hlavnú úlohu v inervácii srdca, krvných ciev a tkaniva hladkého svalstva. Zlúčeniny schopné interakcie s adrenoreceptorovými miestami v adrenergných nervoch môžu vyvolať rôzne fyziologické reakcie, zahrnujúce vazokonstrikciu, vazodilatáciu, a zvýšenú alebo zníženú srdečnú frekvenciu (chronotrópia), kontraktilitu (inotropizmus) a metabolickú aktivitu. V minulosti už boli použité rôzne adrenergné zlúčeniny na vyvolanie týchto a ďalších fyziologických reakcií. Bohužiaľ, mnoho adrenergných zlúčenín nemá selektivitu významnú natoľko, aby umožnila požadované interakcie s adrenergnými miestami adrenoreceptora. To znamená, že tieto adrenergné zlúčeniny nevykazujú vysoký stupeň špecificky pre odlišujúce sa typy adrenoreceptorov v dosahu adrenergných neurónov umožňujúce získať požadovanú reakciu systému oddelene od ďalších možných, ale pravdepodobne menej želaných reakcií tohto systému.

Benígna hyperplazia prostaty (BPH) je stav vznikajúci v strednom a pokročilejšom veku mužov a týka sa benígneho nadmerného rastu stromálnych a e-piteliálnych prvkov prostaty súvisiaceho so starnutím, Symptómy BPH zahrnujú zvýšenú početnosť močenia, noktúriu, slabý tok moču a neurčitý' alebo predĺžený začiatok močenia. Chronické následky BPH môžu zahrnovať hypertrofiu hladkého svalstva močového mechúra, dekompenzovaný močový mechúr a zvýšený výskyt infekcií močových ciest.

Zvyčajne BPH začína vo veku medzi päťdesiatimi až šesťdesiatimi rokmi a je najobvyklejšou príčinou problémov močových ciest u mužov v tomto veku. BPH sa zjavne vyskytuje zriedka u mužov vo veku pod 40 rokov, ale vo veku 60 rokov má už 50 % mužov histologický nález BPH. Výskyt BPH sa zvyšuje s narastajúcim vekom a vo veku 80 rokov, má už 80 % mužov patologický nález BPH.

Aj keď hyperplazia prostaty je u starších mužov obvyklým nálezom, dôležitým rysom, ktorý odlišuje obyčajné anatomické zväčšenie prostaty od prostatizmu sú urináme symptómy, pri ktorých si pacient uvedomuje významnú obštrukciu toku moča. U starších mužov nie je neobvyklé, že majú hmatom zistiteľnú zväčšenú prostatu bez symptómov prostatizmu. Z hľadiska prognózy ochorenia pacientov je však výskyt a progresia urinárnych symptómov dôležitejšia než len prítomnosť zväčšenej prostaty.

Objav veľkého počtu alfa-adrenergných adrenoreceptorov v hladkom svalstve puzdra prostaty a hrdla močového mechúra zo sedemdesiatych rokoch (M. Caine a sp., Brit. J. Urol. 47: 193 - 202 (1975)) viedol k záveru, že tak statická ako aj dynamická zložka obštrukcie výstupu močového mechúra súvisí s BPH. Statická zložka vychádza z progresívnej hyperplázie prostaty súvisiacej s narastajúcim vekom a vedúcej k uretrálnemu zúženiu pôsobiacimi symptómami urinálnej obštrukcie. K tomuto v podstate mechanickému problému je priradená kontrakcia hladkého svalstva v rôznom stupni, ktorá je riadená sympatickým nervovým systémom a je ovplyvňovaná faktormi, akými sú stres, nachladnutie a účinky látok so sympatomimetickými účinkami. Tu ide o dynamickú zložku, ktorá vysvetľuje časté zmeny uvedených symptómov zisťovaných u pacientov s prostatizmom.

V súčasnosti najúčinnejší spôsob liečby BPH je chirurgická transuretrálna resekcia prostaty (TURP). Pretože týmto spôsobom sa odstráni obštrukčné tkanivo (C. Chapple, Br. Med. Joumal 304: 1198 - 1199 (1992)), ide o liečbu, ktorá je určená pre statickú, ako aj pre dynamickú zložku BPH. Predsa len táto chirurgická liečba je spojená so stupňom mortality (1 %) a s neželanými príhodami (inkontinencie 2 - 4 %, infekcie 5 - 10 %, a impotencie 5-10%). Je teda vysoko želateľný možný alternatívny spôsob neinvazívnej liečby.

Vyskytujúce sa klinické zistenia urinárnej inkontinencie žien v priebehu antihypertenzívnej liečby prazosinom (T. Tieň, K. P. Delacre, F. M. J. Debruyne, R. A. P. Koene, Br. Med. Joumal, 622 - 623 (1978)) a experimentálna práca Caineho (pozri citácie) prispeli k poznaniu potenciálnej úlohy blokády a-1 adrenoreceptora v chorobách dolných močových ciest. Následné štúdie niekoľkých skupín pracovníkov dokumentujú funkčnú úlohu a-1 adrenoreceptorov vzhľadom na a-2 adrenoreceptory v stromálnej časti prostaty, a poskytujú tak predpoklady na molekulárnych základoch na použitie adrenoreceptorových blokátorov v nechirurgickom ošetrovaní BPH (C. R. Chapple, M. L. Aubry, S. James, M. Greengrass, G. Bumstock, R. T. Turner-Warwick, Br. J. Urol., 61: 487 - 496 (1989)). Klinická účinnosť a-1 antagonistov na BPH bola dokázaná pre niekoľko neselektívnych a-1-blokátorov, zahrnujúcich terazosín (Hytrin®), prazosín a doxazosín. Už taký krátky čas liečby s α-1-adrenoreptorovými blokátormi ako sú dva až štyri týždne dokázal objektívne zlepšenie strednej a maximálnej rýchlosti toku moču (14 - 96 %) a subjektívne zlepšenie skóre pacientových symptómov (R. A. Janknegt, C. R. Chapple, Eur. Urol., 24: 319 - 326 (1993)). V dlhodobejších štúdiách s terazosinom, indoraminom, prazosinom a doxazosinom boli dokázané podobné zlepšenia rýchlosti toku moču a zlepšenia skóre subjektívnych symptómov (R. A. Janknegt, pozri vyššie, H. Lepor, G. Knapp-Maloney, J. Urol., 145: 263A (1991), W. Chow, D. Hahn, D. Sandhu, Br. J. Urol., 65: 36 - 38 (1990) a C. R. Chapple, T. J. Christmas, E. J. G. Milroy, Urol. Int., 45: 47 - 55 (1990)). Bohužiaľ, tieto prostriedky majú podobné vedľajšie účinky obmedzujúce veľkosť dávky: hypotenziu, závrat a svalovú únavu.

V súčasnosti sa ujasnilo, že BPH a obštrukcia výstupu močového mechúra (BOO) sú klinicky rozlíšiteľné a že závažnosť klinickej BPH súvisí s mnohými faktormi okrem faktorov, ktoré súvisia s BOO (Lepor, H., Alpha Blockade for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia, Urol. Clin. N. Amer., 22: 375 - 386, 1995). BOO môže napríklad súvisieť s inými urologickými symptómami, ako je nestabilita detruzora (Rosier, P. F. W. M., J. J. M. C. H. de la Rosette, H. Wijkstra, Ph. E. V. Van Kerrebroeck a F. M. J. Debruyne, Is Detrusor Instability in Elderly Males Related to the Gráde of Obstruction ?, Neurourol. Urodynam., 14: 625 - 633, 1995). Okrem toho bola stanovená významná úloha extraprostatických a-1-adrenoreceptorov v etiológii symptómov dolných močových ciest, takže antagonizmus týchto receptorov v mieche, nervových uzloch, nervových zakončeniach, mechúre a v hrdle mechúra alebo vo vonkajšom močovom sfinktere môže byť dôležitý vo farmakoterapii urologických stavov, ako je BOO a neurogén ny mechúr (Andersson, K-E., Prostatic and extraprostatic α-adrenoreceptors-Contributions to the Lower Urinary Tract Symptoms in Benign Prostatic Hyperplasia, Scand. J. Urol. and Nephrol., 30: 105 - 111, 1996). Z poznatku, že ženy majú parauretrálne žľazy, ktoré sú anatomicky, histologický a biochemický podobné mužskej prostate (Gittes, R. F. a Nakamura R. M., Female uret ral syndróme: A female prostatitis?, Westem J. Medicíne, 164: 435 - 438, 1996) vyplýva predpoklad potenciálnej úlohy antagonistov α-1-adrenoreceptora vo farmakoterapii zlepšovania niektorých symptómov uretrálnych syndrómov u žien. Okrem toho sú α-adrenoreceptory funkčne dôležité na kontrakcie hladkého svalstva utera (Miller, M. D. a Marshall J. M., Uterine response to nerve stimulation: rela-tion to hormonal status and catecholamines, Am. J. Physiol., 209: 859 -

- 863, 1965) a modulácie sympatických reakcií na katecholamíny, ktoré sa zvyšujú zvýšením hladín estrogénov (Miller a Marshall, Uterine response to nerve stimulation: relation to hormonal status and catecholamines. Am. J. Physiol., 209: 859 - 863, 1965). Toto zistenie podporujú výsledky dokladajúce zvyšujúce sa hodnoty a-adrenoreptorových reakcií a hustoty receptorov po podaní estrogénu zvieratám (Hoffman B. B., Lavín T. N., Lefkowitz R. J. a Ruffolo R. R., Jr., Alpha adrenergic receptor subtypes in rabbit uterus: Mediation of myometrial contraction and regulation by estrogens, J. Pharmacol. Exp. T er., 219: 290 -

- 295, 1981 a Roberts J. M., Inscl P. A. a Goldfein A., Regulation of myometrial adrenoreceptors and adrenergic response by sex steroids, Mol. Pharmacol., 20: 52 - 58, 1981). Hormonálna regulácia citlivosti α-1-adrenoceptorov môže teda ovplyvňovať zvýšené kontrakcie maternice pri bolestivej menštruácii, stavu, pre ktorý môžu mať selektívne antagonisty a-1-adrenoreceptora terapeutické uplatnenie.

Existuje teda potreba „uroselektívneho“ α-1-antagonista so zníženými sprievodnými vedľajšími účinkami.

Podstata vynálezu

Vo svojom základnom uskutočnení vynález poskytuje určité benzopyranopyrolové a benzopyránpyridínové zlúčeniny a medziprodukty všeobecného vzorca (I):

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde v uvedenom vzorci R, a R₂ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, a R₃ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej:

kde G a G' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl,

Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam.

V a V znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej dusík a metínovú skupinu, a U znamená kruh kondenzovaný na susedný kruh a jc zvolený zo skupiny zahrnujúcej a) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh s piatimi atómami uhlíka; b) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh so štyrmi atómami uhlíka a s jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; c) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh s troma atómami uhlíka a s dvoma heteroatómami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; d) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh so šiestimi atómami uhlíkami; e) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s piatimi atómami uhlíka a s jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; f) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh so štyrmi atómami uhlíka a s dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; a g) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s troma atómami uhlíka a obsahujúci tri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. Päťčlenné kruhy tvoriace U môžu obsahovať 0, 1 alebo 2 dvojnásobné väzby. Šesťčlenné kruhy tvoriace U môžu obsahovať 0, 1, 2 alebo 3 dvojnásobné väzby. Kruhy a) - g) skupiny tvoriacej U môžu byť mono- alebo di-substituované substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkoxy, kyán, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka, halogén, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny vzorca (I), ako je špecifikovaná, na výrobu liečiva na antagonizáciu alfa-l-adrenoreceptorovcj väzby hostiteľského cicavca, predovšetkým ľudí. Predovšetkým sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny vzorca (I) na výrobu liečiva na liečbu benígnej hyperplázie prostaty (BPH) cicavca, najmä ľudí.

V jednom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I):

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde v uvedenom vzorci Rj a R₂ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, a R₃ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej:

kde G a G' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl.

Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam.

V a V znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej dusík a metínovú skupinu, a U znamená kruh kondenzovaný na susedný kruh a je zvolený zo skupiny zahrnujúcej a) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh s piatimi atómami uhlíka; b) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh so štyrmi atómami uhlíka a s jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; c) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh s troma atómami uhlíka a s dvoma heteroatómami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; d) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s šiestimi atómami uhlíka; e) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s piatimi atómami uhlíka a s jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; f) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh so štyrmi atómami uhlíka a s dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; a g) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s troma atómami uhlíka a obsahujúci tri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. Päťčlenné kruhy tvoriace U môžu obsahovať 0, 1 alebo 2 dvojnásobné väzby. Šesťčlenné kruhy tvoriace U môžu obsahovať 0, 1, 2 alebo 3 dvojnásobné väzby. Kruhy a) - g) skupiny tvoriace U môžu byť mono- alebo disubstituované substituenty nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkoxy, kyán, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka, halogén, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

Vo výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (II);

kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl.

Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam.

P', Q, S' a T nezávisle znamenajú skupinu zahrnujúcu dusík a metínovú skupinu s výhradou, že najviac dva z P', Q, S' a T môžu znamenať dusík, a R₄ a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester, alebo farmaceutický prekurzor.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (III):

^Rs (III), kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y’ znamená kyslík alebo síru, tak G¹ nemá žiadny význam, P' a T znamenajú dusík a Q a S' znamenajú metinovú skupinu, a R4 a R_s nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (IV):

kde R! a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, aikoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 do 10 atómami uhlíka, G a G’ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam. P' znamená dusík a Q, S' a T znamenajú metinovú skupinu, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester, alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (V):

kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, aikoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 do 10 atómami uhlíka, G a G’ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, al koxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam. Q znamená dusík, P', S' a T znamenajú metinovú skupinu, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (VI):

(VI), kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, aikoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená ky slík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam, S' znamená dusík a P', Q a T znamenajú metinovú skupinu, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (VII):

kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, aikoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, aikinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo sí5 ru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam. T znamená dusík a P', Q a S' znamenajú metínovú skupinu, a R₄ a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII):

(VIII), kde Ri a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 3 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G nemá žiadny význam, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' nemá žiadny význam. P¹, Q, S' a T znamenajú metínovú skupinu, a R4 a R_s nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (IX):

kde R| a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' nemá žiadny význam, Y znamená dusík a Y¹ znamená síru, P', Q, S' znamenajú metínovú skupinu, a T znamená dusík, R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (XI):

(XI),

kde R) a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' nemá žiadny význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q, S' znamenajú metínovú skupinu, a P' a T znamenajú dusík, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (XII):

(ix),

kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' nemá žiadny význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenajú metínovú skupinu, a T znamená dusík, R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (X):

kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' nemá žiadny význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S' znamenajú metínovú skupinu, a P' a T znamenajú dusík, R, a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII):

Rs kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0.

Ďalšia zlúčenina vhodná ako medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorca (XVII):

kde R! a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' nemá žiadny význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S' a T znamenajú metínovú skupinu, P' znamená dusík, R4 a R> nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV):

(XIV), kde R) a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, Y znamená dusík G znamená vodík, Y' znamená síru, P' a T znamenajú dusík, Q znamená metínovú skupinu a S' znamená uhlík; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

Vynález sa tiež týka zlúčenín alebo ich solí, ktoré sú vhodnými medziproduktami pre zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV). Jedna zo zlúčenín vhodných ako medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorca (XV):

kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 alebo 0.

Výhodnejšia zlúčenina vhodná ako medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII):

kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0. Okrem toho je výhodnejšia zlúčenina vzorca (XVII) majúca absolútne stereochemické usporiadanie 3aR a 9bR.

Ďalšia výhodnejšia zlúčenina vhodná ako medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorce (XIX):

kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0.

Ďalšia zlúčenina vhodná ako medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorca (XVI):

(XIX), kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0. Okrem toho je výhodnejšia zlúčenina vzorca (XIX) majúca absolútne stereochemické usporiadanie 3aR a 9bR.

Ďalšia výhodnejšia zlúčenina vhodná ako medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorca (XX):

(XXV),

zlúčenina všeobecného vzorca (XXV):

kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 alebo 0. Okrem toho je výhodnejšia zlúčenina vzorca (XX) majúca absolútne stereochemické usporiadanie 3aR a 9bR.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXI):

kde Rz znamená alkylovú skupinu.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI):

(XXI), kde X znamená halogén a R má význam zvolený medzi alkylovou a arylalkylovou skupinou.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII):

kde U, Y', G' majú význam uvedený pre vzorce (I) - (XIV) a R znamená alkylovú skupinu.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXII):

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII):

(xxii), kde U, Y', G' majú význam uvedený pre vzorce (I) - (XIV) a R znamená alkylovú skupinu.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII):

CH(CH₃)2 (XXVIII)

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX):

(XXIII), kde U, Y', G' majú význam uvedený pre vzorce (I) - (XIV) a R znamená alkylovú skupinu.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV):

(XXIX) fenyl

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (xxiv), kde Rz znamená alkylovú skupinu.

Ďalšia zlúčenina, ktorá je vhodná ako medziprodukt, je

alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo farmaceutického prekurzora, kde R_b R₂, A, n, W, Y, G, Y', G', P, Q, S, T, R|, a R₅ majú význam uvedený, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne:

a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca

kde Ra znamená aminoalkylovú skupinu b) so zlúčeninou všeobecného vzorca

G' alebo

kde R znamená alkylovú skupinu.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV) v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorcov (I) -

- (XIV) na výrobu liečiva na antagonizáciu α-1-adrenoreceptorov hostiteľského cicavca, predovšetkým ľudí, potrebujúcich sa liečiť.

Ešte ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV) na výrobu liečiva na liečbu BPH hostiteľského cicavca, predovšetkým ľudí potrebujúcich sa liečiť.

Ešte ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV) na výrobu liečiva na liečbu obštrukcie výstupu močového mechúra (BOO) hostiteľského cicavca, predovšetkým ľudí potrebujúcich sa liečiť.

Ešte ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV) na výrobu liečiva na liečbu neurogénneho močového mechúra hostiteľského cicavca, predovšetkým ľudí potrebujúcich sa liečiť.

Ešte ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV) na výrobu liečiva na liečbu kontrakcie hladkého svalu maternice samice hostiteľského cicavca, predovšetkým ľudí potrebujúcich sa liečiť.

V tomto opise a v pripojených patentových nárokoch majú nasledujúce výrazy nasledujúce významy.

Výraz „alkenyl“ použitý v tomto texte, znamená uhľovodík obsahujúci najmenej jednu dvojnásobnú väzbu uhlík

- uhlík. Alkenylové skupiny zahrnujú napríklad vinyl (etenyl), alyl (propenyl), butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl a podobne.

Výraz „alkyl“ alebo „nižší alkyl“ použitý v tomto texte, znamená priame alebo rozvetvené reťazce alkylových radikálov, ktoré obsahujú od 1 do 6 atómov uhlíka a zahrnujú skupiny, ale nie sú obmedzené len na ne, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, ter-butyl, pentyl, 1-metybutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-hexyl a podobne.

Výraz „alkylamino“ použitý v tomto texte znamená R₁₀NH-, kde Ri₀ znamená alkylovú skupinu, a zahrnuje napríklad skupiny alkylamino, butylamino a podobne.

Výraz „alkylén“ znamená dvojmocnú skupinu odvodenú od nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka vybratím dvoch atómov vodíka, a znamená napríklad skupinu, ako je metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2-dimetylpropylén a podobne.

Výraz „alkoxy“ použitý v tomto texte znamená RnO-, kde R_n znamená alkylovú skupinu definovanú skôr. Príklady alkoxyskupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, metoxy, etoxy, terc-butoxy a podobne.

Výraz „alkoxyalkyl“ použitý v tomto texte znamená alkoxyskupinu, ktorá má význam uvedený skôr, pripojenú k alkylovému radikálu majúcemu význam uvedený skôr. Príklady alkoxyalkylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, metoxymetyl, metoxyetyl, izopropoxymetyl a podobne.

Výraz „alkoxyalkoxy“ znamená R₁₀O-R_I3O-, kde R,₂ znamená alkylovú skupinu, R_]3 znamená alkylénovú skupinu. Príklady alkoxyalkoxyskupin zahrnujú metoxymetoxy, metoxyetoxy a podobne.

Výraz „alkoxykarbonyl“ použitý v tomto texte znamená Ri₄O-C(O)-, kde R₁₄ znamená alkylovú skupinu. Príklady alkoxykarbonylových skupín zahrnujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl a podobne.

Výraz „alkylsulfonyl“ použitý v tomto texte znamená Ri₅S(O)₂-, kde R_i; znamená alkylovú skupinu.

Výraz „alkinyl“ použitý v tomto texte znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec obsahujúci trojnásobnú väzbu uhlík - uhlík. Príklady alkinylových skupín zahrnujú -C=C-, -C=C-CH₂-, -OC-CH(CH₃)- a podobne.

Výraz „amino“ použitý v tomto texte znamená -NH₂.

Výraz „aminoalkyl“ použitý v tomto texte znamená alkylový radikál pripojený k amínovej skupine (-NH₂).

Výraz „aryl“ použitý v tomto texte znamená monoalebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci jeden alebo viacej aromatických kruhov a zahrnuje, ale nie je obmedzený len na nc, skupiny, ako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobne. Arylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, halogénalkyl, alkoxy, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogén, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.

Výraz „arylalkyl“ znamená arylovú skupinu pripojenú k základnej časti molekuly cez alkylový radikál.

Výraz „karboxamid“ použitý v tomto texte znamená -C(O)NH₂, kde hydroxylová skupina karboxylovej kyseliny bola nahradená aminovou skupinou.

Výraz „karboxyalkyl“ použitý v tomto texte znamená karboxyskupinu (-C(O)OH) pripojenú k alkylovému radikálu majúcemu uvedený význam. Príklady karboxyalkylových skupín zahrnujú karboxymetyl, karboxyetyl a podobne.

Výraz „kyánalkyl“ použitý v tomto texte znamená kyánovú skupinu (-CN) pripojenú k základnej časti molekuly cez alkylový radikál.

Výraz „dialkylamino“ použitý v tomto texte znamená RisRnN-, kde R_l6a R_l7 nezávisle znamenajú alkylovú skupinu, ako sú napríklad skupiny ako dietylamino, metylpropylamino, a podobne.

Výraz „karboxy“ použitý v tomto texte znamená radikál karboxylovej kyseliny -C(O)OH.

Výraz „cykloalkyl“ použitý v tomto texte znamená alifatický kruhový systém s 3 až 10 atómami uhlíka a majúci 1 až 3 kruhy, ktorý zahrnuje, ale nie je obmedzený len na ne, skupiny, ako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nor-bomyl, adamantyl a podobne. Cykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogénalkyl, alkoxy, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogén, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.

Výraz „halogén“ alebo „halo“ použitý v tomto texte znamená I, Br, Cl, alebo F.

Výraz „halogénalkyl“ použitý v tomto texte znamená nižší alkylový radikál majúci význam uvedený skôr, obsahujúci najmenej jeden halogénový substituent, ako sú napríklad skupiny ako chlórmetyl, fluórmetyl alebo trifluórmetyl a podobne.

Výrazy „heterocyklický kruh“ alebo „heterocyklický“ alebo „heterocyklus“ použité v tomto texte sa týkajú akéhokoľvek 3- alebo 4-členného kruhu obsahujúceho heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru; alebo 5-, 6- alebo 7-členného kruhu obsahujúceho jeden, dva alebo tri heteroatómami, ktoré sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. Uvedený 5-členný kruh obsahuje 0-2 dvojnásobné väzby a 6- a 7-členný kruh obsahuje 0 - 3 dvojnásobné väzby. Atómami dusíka ako heteroatómami môžu byť v kvartémej forme. Výraz „heterocyklický“ rovnako zahrnuje bicyklické skupiny, v ktorých je ktorýkoľvek z uvedených heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzenový kruh alebo na cyklohexánový kruh (skupiny, ako je napríklad indolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl alebo benzotienyl a podobne). V heterocyklických skupinách sú zahrnuté: azetidinyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, itnidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tienyl a benzotienyl.

Heterocykly môžu byť nesubstituované alebo môžu byť monosubstituované alebo disubstituované substituentmi znamenajúcimi skupiny nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, halogén, oxo (=0), alkylimino (R₁₈N= kde Rig znamená nižšiu alkylovú skupinu), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogénalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO,H a nižší alkyl. Okrem toho heterocykly obsahujúce dusík môžu byť N-chránené.

Výraz „(heterocyklický)alkyľ použitý v tomto texte znamená heterocyklickú skupinu, ktorá má význam uvedený skôr, pripojenú k nižšiemu alkylovému radikálu, ktorého význam je uvedený skôr.

Výraz „hydroxy“ použitý v tomto texte znamená -OH.

Výraz „hydroxyalkyl“ použitý v tomto texte znamená alkylový radikál pripojený k hydroxyskupine.

Výraz „metín“ použitý v tomto texte znamená -CH=. Výraz „nitro“ použitý v tomto texte znamená -NO₂.

Výraz „tioalkoxy“ použitý v tomto texte znamená R₁₉S-, kde R₁₉ znamená alkylovú skupinu. Príklady tioalkoxyskupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, metyltio, etyltio a podobne.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ sa týka solí, ktoré v rámci lekárskeho posúdenia sú vhodné na použitie, pri ktorom dochádza ku styku s tkanivami človeka a nižšie organizovanými živočíchmi, bez neželateľnej toxicity, podráždenia, alergické reakcie a pri zdôvodnenom zvážení pomeru prospech/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad S. M. Berge a sp., podrobne opisujú farmaceutický prijateľné soli vo svojej práci v J. Pharm. Sciences, 66; 1 - 19 (1977), ktorá je včlenená do tohto textu odkazom. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť vo forme solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Tieto soli je možné pripraviť in situ v priebehu konečnej izolácie a prečisťovaní zlúčenín podľa vynálezu, alebo oddelene, reakciou voľnej bázickej funkčnej skupiny s vhodnou organickou kyselinou. Tieto soli zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, nasledujúce: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, hydrogensíran, butyrát, gafrát, gáforsulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vínan, tiokyanatan, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež je možné prevádzať bázické skupiny obsahujúce dusík do kvartémej formy prostriedkami ako alkylhalogenidy, ako sú metyl-, etyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, ako sú dimetyl-, dietyl-, dibutyl, a diamylsulfát, halogénidy s dlhým reťazcom, ako sú decyl-, lauryl-, myristyl-, a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, ako je benzyl- a fenetylbromid a ďalšia. Týmto spôsobom sa získavajú produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.

Príklady kyselín, ktoré je možné použiť pri príprave ťarmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami zahrnujú anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a organické kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina jantárová a kyselina citrónová. Bázické adičné soli je možné pripraviť in situ v priebehu konečnej izolácie a prečisťovania zlúčenín vzorca (1), alebo samostatne, reakciou karboxylovej funkčnej skupiny s vhodnou bázou, ako je hydroxid, uhličitan, hydrogenuhličitan alebo farmaceutický prijateľný katión kovu alebo amónia, alebo s organickým primárnym, sekundárnym alebo terciámym amínom. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, katióny alkalických kovov a kovov alkalický zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, hlinité soli a podobne, rovnako ako netoxické amónne katióny, kvartérne amónne katióny a amínové katióny, ktoré zahrnujú ale nie sú obmedzené len na ne, amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, etylamín a podobne. Ďalšie príkladné organické amíny vhodné na tvorbu bázických adičných solí zahrnujú dietylamín, etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperazín a podobne.

Výraz „farmaceutický prijateľný ester“ použitý v tomto texte sa týka esterov, ktoré in vivo hydrolyzujú vo vode, a zahrnujú tie estery, ktoré sa v ľudskom tele ľahko štiepia za tvorby základnej zlúčeniny alebo jej soli. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napríklad skupiny odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, predovšetkým alkánových kyselín, alkénových kyselín, cykloalkánových kyselín a alkándiových kyselín, v ktorých každá alkylová alebo alkenylová časť molekuly má výhodne najviac 6 atómov uhlíka. Príklady jednotlivých esterov zOahmujú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.

Výraz „farmaceutický prijateľný prekurzor“ použitý v tomto texte sa týka tých prekurzorov zlúčenín podľa vynálezu, ktoré podľa lekárskeho posúdenia sú vhodné na styk s tkanivami ľudí a nižších organizmov bez neželateľnej toxicity, dráždenia, alergických reakcií a podobne, pri zdôvodnenom zvážení pomeru prospech/riziko, ktoré sú účinné na určené použitie, a týka sa tiež obojetných foriem zlúčenín podľa vynálezu tam, kde sú možné. Výraz „farmaceutický prekurzor“ znamená zlúčeniny, ktoré sa rýchlo in vivo transformujú za vzniku základnej zlúčeniny uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobný rozbor je uvedený v prácach T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A. C. S. Symposiutn Šerieš, a Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Cezs, 1987, ktoré sú obidve včlenené do tohto textu odkazom.

Výraz „metabolický odštiepiteľná skupina“ použitý v tomto opise a v pripojených patentových nárokoch znamená skupinu, ktorá sa ľahko in vivo odštiepi zo zlúčeniny, na ktorej je naviazaná, pričom uvedená zlúčenina po odštiepení zostáva alebo sa stane farmakologicky aktívnou. Metabolický odštiepiteľné skupiny tvoria triedu skupín reaktívnych s karboxylovou skupinou zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú pracovníkom v odbore dobre známe. Zahrnujú skupiny, ale nie sú obmedzené len na ne, ako je napríklad alkanoyl, ako je acetyl, propionyl, butyryl a podobne; nesubstituovanú aroylovú skupinu, ako je benzoyl a substituovaný benzoyl; alkoxykarbonyl, ako je etoxykarbonyl; tnalkylsilyl, ako je trimetyl- a trietylsilyl; monoestery vzniknuté s dikarboxylovými kyselinami, ako je sukcinyl a podobne. Vďaka ľahkosti, akou sa metabolický odštiepiteľné skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu odštiepia in vivo, zlúčeniny obsahujúce tieto skupiny majú vlastnosti proliečiv zlúčenín antagonizujúcich α-1-adrenoreceptory. Zlúčeniny obsahujúce metabolický odštiepiteľné skupiny majú výhodu v tom, že môžu mať zlepšenú biologickú dostupnosť ako výsledok zlepšenej rozpustnosti a/alebo stupňa absorpcie, ktoré sú vyvolané prítomnosťou metabolický odštiepiteľnej skupiny na základnej zlúčenine.

Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny, ktoré sa získavajú syntetickým spôsobom alebo spôsobom iným než prírodným, ktoré zahrnujú prípravy in vitro a in situ, alebo sú výsledkom in vivo prípravy, napríklad metabolickým spôsobom in vivo.

V zlúčeninách podľa vynálezu môžu existovať asymetrické centrá. Vynález zahrnuje ako rôzne steroizoméry tak ich zmesi. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa vynálezu sa pripravia syntézou východiskových zložiek obsahujúcich chirálne centrá, alebo sa pripraví zmes enantiomérov a vykoná sa následná separácia, napríklad konverziou na zmes diastereomérov, ktoré sa separujú rekryštalizáciou alebo chromatografíckými spôsobmi, alebo sa vykoná priama separácia optických enantiomérov na chirálnych chromatografických kolónach. Východiskové zlúčeniny danej sterochemickej čistoty sú buď obchodne dostupné, alebo sa pripravia spôsobmi podrobne uvedenými a štiepenie sa zrealizuje spôsobmi v odbore organickej chémie dobre známymi.

Reprezentatívne zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) zahrnujú: 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5jtieno [3,2-d] pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bS)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[lj-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[2',3 ':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 111,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-1 -(2-mctoxyetyl)pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrazino[2',3' :4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-mctoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3 -(4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2’,3’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-metoxy-pyrido[2',3’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[2^l,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -[ 1 ] -benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-[ 1 ]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[5-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)pentyl]-[l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[5-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano(3,4-c]pyrol-2-yl)pentyl]-[l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido(2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d] pyrimidín-2,4(l H,31I)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[4^,,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3 -[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano|3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[3 ',2· :4,5]tieno [3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metyl-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-di6n, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

-[4 -((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3 -(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-(4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yi)butyl]-7-metyl-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d(pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyridoP'^’.A.SJtienop^-dJpyrimidín^AflH.SHJ-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-metoxy-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-chlór-pyrido[3^,,4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyroi-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-(4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-izopropoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno(3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-(4-((3 aR,9b R)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[4',3':4,5]tieno(3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3 -[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[3',2':4,5]ticno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-(4-((3 aR, 9b R)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno(3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hcxahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3 ':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-(4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(111,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimi-dín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-furyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[2-((±)-cis-7-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[3-((±)-cis-7-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)propyl]-[l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[2-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[3-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)propyI]-(l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(l H,3H)-dión,

3-[2-((±)-cis-6-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno-(3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

-[3-((±)-cis-6-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)propyl]-[l]-benztieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[2-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión,

3-[4-((±)-cis-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [ 1 ] -benzopyrano-[3,4-c]pyroI-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((±)-trans-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((±)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-[4-((±)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrazino[2’,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((±)-cis-8-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[3',2^l:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrazinoP',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[3-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)propyl]pyrido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[2-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]pyrido[3',2':4,5]tieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyroI-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

-[4-((±)-trans-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((±)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

-[3-((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ] -benzopyrano [3,4-c]pyrido-3-yl)propyl] -6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

-[3 -((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

-[4-((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl] -[ 1 ] -benztieno-[3,2-d] pyrimidín-2,4( 1 H, 3 H)-dión, 3-[4-((±)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lII,3H)-dión, 3-[3-((±)-trans-l 0-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl]-[ 1 ]-benzotieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-[2-((+)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)etyl]-[l]-benzotieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-[2-((+)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)etyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-[3-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl] -pyrido[2,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, ³ -[3-((4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c] pyrido-3 -y l)but y 1] -pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3 -[4-((4aR, 1 ObS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

- [4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, ³ -[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-bcnzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, ³-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-7-chlór-pyridoP'P'^jSJtienoPP-dJpyrimidín-iÁílHpHj-dión,

-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(2-hydroxyfenyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(111,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-hydroxyfenyl)-py^razino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(4-hydroxyfenyl)-pyrazino[2’,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor. Medzi výhodné zlúčeniny v rámci všeobecného vzorca (1) patrí:

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[2',3':4,5Jtieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [ 1 ]-benzopyrano [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-chlórpyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-chlórpyrazino[2',3’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-metoxypyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-metoxypyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-7-metoxypyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-7-chlórpyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-bcnzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-chlórpyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-fenylpyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hcxahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-metoxypyrazino[2\3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-7-metoxypyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lII,3II)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-7-chlórpyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-fenylpyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-izopropoxypyrido[2',3':4,5]tieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrido[Íľ.S'^.SjtienolG^-djpyrimidín-Ž^ílH.SHj-dión, 3-[3-((4aS,10bR)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[ l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3 -[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-l 0-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrído-3-yl)butylJ-8-fenyl-pyrazino[2'.,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenylpyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(JH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-tienyl)-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-pyridyl)-pyrazino-[2^,,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-pyridyl)-pyrazin<j[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lľI,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-furyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-diôn, 3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(2-hydroxyfenyl)-py^razino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

-[4 -((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(3-hydroxyfenyl)-py^razino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4-(lH,3H)-dión, a 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-8-(4-hydroxyfeⁿyl)-py^ra^zino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo farmaceutické prekurzory.

Nasledujúce zlúčeniny je možné pripraviť spôsobmi opísanými v schéme syntézy a podľa príkladov uvedených v tejto prihláške: 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[2,3-g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-mctoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[3,4-g]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[4,3-g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[3,2-g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[2,3-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[3,4-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[3,2-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-12,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[4,3-f|chinazolin-2,4(111,3H)-dión,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[2,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-(4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[3,4-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[3,2-h]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl-pyrido[4,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-benz[g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-benz[h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -benz[f] chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-(4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2,3-f]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión,

-(4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2,3-g]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2,3-h] chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -pyridazino-[3,4-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,3-f|chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,5-f|chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[3,4-g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,3-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,5-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[3,4-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,5-h]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidíno-[4,5-f|chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[4,5-g]chinazolín-2,4( 1 H,3II)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-(4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[4,5-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-h]chinazoIín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[2,3-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[3,4-g] chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[4,3-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[3,2-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[2,3-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -pyrido-[3,4-f] chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

-(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-y])butyl]-pyrido-[3,2-f|chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[4,3-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[2,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[3,4-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[3,2-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[4,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-mctoxy-l,2,3,3a,4,9b-hcxahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-benz[g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-benz[h]chinazolín-2,4(111,3H)-dión,

3-(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-benz[f]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino-[2,3-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -pyrazino-[2,3 -g] chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino-[2,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-(4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[3,4-f]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,3-f]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,5-f]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[3,4-g]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,3-g]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,5-g]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[3,4-h]chinazolín-2,4( 1 H,3 H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,3-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyridazino-[4,5-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[4,5-f]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-f]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[4,5 -g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-g]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[4,5-h]chinazolín-2,4(lH,3H)-dión, a 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-h]chinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión, a ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu boli hodnotené z hľadiska ich schopnosti vytesniť prazosín z jeho adrenoreceptora.

Stanovenie väzby in vitro

V nasledujúcom texte je pri porovnávaní subtypov alfa-1-adreceptorov použitá konvencia IUPHAR, keď údaj v spodnom indexe definuje molekulárne klony a horný údaj indikuje farmakologicky definované adrenoreceptory. Okrem toho bola použitá novodoporučovaná nomenklatúra pre alfa-1 (a_la, a_lb, a_ld).

Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu boli hodnotené z hľadiska ich afinity viazať sa na α-adrenoceptor s použitím [³H]-prazosínu ako radioligandu a troch a-1-adrenoreceptorov exprimovaných LTK bunkami: a-la (hovädzí), α-lb (škrečok) a α-ld (potkan). Okrem toho bola hodnotená farmakologická aktivita proti farmakologicky definovanému α-lA adrenoreceptoru (potkania submaxiláma žľaza).

cDNA klony kódujúce α-1-adrenoreceptory (a-la, α-lb, a α-ld) boli získané od TULCO (Triangle Universities Licensing Consortium, Research Triangle Park, NC) a včlenené do eukaryotického excezného vektoru SnaB30. V tomto vektory excezia adrenoreceptorového génu podlieha transkripčnému riadeniu skorého promótora SV40. Pozitívny výber liečiva bol zaistený neomycín-rezistentným gé nom. Myšie fibroblastové bunky (LTK) boli transfektované al exceznými plazmidmi a nechané rásť v Dulbecco modifikovanom Eagle médiu (DMEM) obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra a 30 μΜ G418. Boli generované stabilné G418-rezistentné rodičovské línie úspešne exprivujúce adrenoreceptorový proteín za monitorovania radioligandovými spôsobmi väzby. Stabilné jednotlivé bunkové klony odvodené z rodičovských línií boli podrobené hodnoteniu v stanovenie väzby na adrenoreceptor, aby sa identifikovali klony s vysokou hustotou adrenoreceptorov. Na získanie bunkových membrán pre následné štúdie charakteristickej väzby na adrenoreceptor boli použité kultúry klonovaných línií v rotujúcich fľašiach. Ako negatívny kontrolný pokus bola použitá bunková línia obsahujúca vektor SnaB30 exprivujúci ľudský erytropoietinový gén.

Na stanovenie väzby na adrenoreceptor boli membrány spracované naraz, keď 6 miliónov buniek bolo naočkovaných do malých (450 cm²) Coming fliaš pre tkanivové kultúry s rotačným uložením. Potom bolo do každej fľaše pre rotačné uloženie pridané 200 ml DMEM s obsahom 10 % fetálneho teľacieho séra a 300 μΜ G418. Pred uzavretím fliaš bola do každej fľaše injektovaná sterilná plynná zmes 95 % vzduchu/5 % CO₂.

Fľaše potom boli inkubované 5 dní pri 37 °C uložené v rotujúcom ráme. Živné médium bolo vymenené čerstvým po 3 dňoch kultivácie.

Piaty deň kultivácie bolo z nárastu buniek v rotujúcich fľašiach živné médium odstránené a bunky boli dvakrát premyté PBS (Sigma, 120 m M NaCl, 2,7 mM KC1, 10 mM Na₂HPO₄-NaH₂PO4, pH = 7,4). Potom boli bunky v rotujúcich fľašiach oddelené od ich povrchu inkubáciou pri 37 °C počas 15 minút roztokom Tris-EDTA (10 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH = 7,4). Do zvážaných skúmaviek na odstreďovanie potom bola dekantovaná bunková suspenzia z každej rotujúcej fľaše, pričom skúmavky boli uchovávané v ľade. Alikvotný podiel každej bunkovej suspenzie bol použitý na stanovenie počtu buniek. Potom boli bunky odstredené pri 3000 X G pri 2 - 4 °C a po odstreďovaní 5 minút, premyté PBS a znovu odstredené. Supernatant bol dekantovaný a pelet zvážený, aby sa zistila hmotnosť buniek za mokra. Nakoniec boli bunky premyté v 40 objemoch 5 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH = 7,7 a odstreďované 10 minút pri 40 000 X G. Ďalej boli bunky homogenizované v 10 ml 50 mM Tris-HCl, 5 mm EDTA (pH = 7,4) a objem bol upravený riedením na 40 ml/skúmavku. Homogenáty boli odstreďované 10 minút pri 40 000 X G. Supemantant bol dekantovaný a pclcty boli rehomogenizované v 50 mM Tris-HCl (pH = 7,4) a odstredené uvedeným spôsobom. Supematant bol opäť dekantovaný a homogenát bol resuspendovaný v 6,25 objemoch (na gram mokrej hmotnosti) 50 mM Tris-HCl a alikvotné podiely spojených homogenátov boli zmrazené v tekutom N₂ a uchované pri -70 °C až do okamihu stanovenia. Ako α-lA adrenoreceptor boli použité potkanie submaxiláme žľazy, ktoré boli spracované v podstate spôsobom podľa nasledujúcej citovanej práce (Michel A. D., Loury D. N. a Whiting R. L., Brit. J. Pharmacol. 98: 83 - 889 (1989)).

Stanovenie väzby na α-l adrenoreceptore bolo vykonané v podstate spôsobom opísaným v práci autorov Greengrasse a Bremnera (Eur. J. Pharmacol., 55: 323 - 326 (1979)). Stručne je možné uviesť, že plastické Bioblock™ (DBM Scientific, Valencia, CA) boli inkubované 50 minút pri 25 °C s 500 μΐ membránového homogenátu (zriedenými ďalšími 96 objemami [u klonovaných adrenoreceptorov, 12 objemami u submaxiíárnej žľazy] 50 mM Tris-HCl pufru (pH = 7,7 pred stanovením), 450 μΐ [’ll] prazosínu (konečná koncentrácia 0,2 nM, 75 - 85 Ci/mmol, DuPont-NEN

Corp., Boston, MA) a 50 μΐ buď vody (celková väzba), alebo 10 μΜ fentolamínu (konečná koncentrácia, nešpecifická väzba). Po vytvorení rovnovážneho stavu bol naviazaný radioligand oddelený od voľného rádioligandu na filtroch GF/B (vopred impregnovaných 0,5 % polyetyleniminom) s použitím zariadenia na zber buniek buď podľa Brandela alebo Packarda. Rádioaktivita bola stanovená štandardnými scintilačnými spôsobmi v tekutom stave, Údaje boli vyhodnotené spôsobom opísaným v literatúre (Hancock A. A, Kyncl J. J., Martin Y. C., a DeBemardis J. F., J. Receptor Res. 8: 23 -46(1988)).

Stanovenie antagonistických potencií proti fenylefrinom vyvolaným kontrakciám bolo vykonané in vitro na prúžkoch psej prostaty spôsobom opísaným v literatúre (Hieble J. P., Boyce A. J. a Caine M., Fed. Proc., 45: 2609 -2614(1986)).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Z výsledkov vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu na a-1 adrenoreceptor, a že vykazujú rôzne stupne špecifičnosti pre a-1 a adrenoreceptor

Tabuľka 1

Výsledky stanovenia väzby na a-1 adrenoreceptory Väzba rádioligandu

líKI. nM>í.	l(Afpotkan)	| la(hovldzle)	11 b(ikre£ok)	1Id(potkan) |
1	0.04 S	0.024	1.144	0.223
2	0,95	0.193	9,23	2.716
3	0,026	0,02	0,286	0,041
4	0,097	0,049	0,867	0.37?
5	0,268	0,086	2,008	0,63 8
6	0,409	0,173	1,997	0.302
7	0,53	0,215	1.606	0,438
8	0,762	0.362	4,187	1.419
9	2.267	0,325	17,75	1,551
10	0,662	0,406	10.45	1.597
1 1	0,374	0.243	3.784	1.461
12	0,52	0,375	5,255	2.167
13	0.1	0,041	2.492	0,112
14	0.10S	0,038	1.37	0.145
15	0,227	0.068	4.406	0,928
16	0,373	0.073	8.636	0,729
17	0,175	0,068	1,2475	0,19
18	0,284	0,069	5.055	0.79
19	0.0S9	0.025	1.13	0,108
20	0,208	0.038	3.505	0,430
21	0.03	0.018	0.326	0,03
22	0,196	0.031	1,163	0,138
23	0,743	0,046	0.973	0,639
24	5.37	0.616	5.557	4.512
25	0,061	0,03	0.591	0,039
26	0,09	0,022	0.376	0.017
27	0.121	0,044	0,074	0,094
28	0.273	0,092	3.694	0,195
29	0,252	0.005	3.69	0.466
30	0.264	0.066	2.673	0.222
31	0.224	0,06	4,787	0,344
32	I.OI 1	0.093	9.952	0,86
33	0,811	0.082	10.451	0,701
34	0.474	0.079	3.367	0,339
35	0,312	0.057	5.121	0,436
36	0.5J9	0.124	2,854	0,36
37	0.264	0.069	3.343	0.195
38	0.376	0.057	5,63	0.897
30	0,343	0.226	31,915	2.145
40	22,845	3.015	33.778	7,123
41	0.069	0,031	0,603	0,041
42	0.073	0,028	0,829	0,066
43	0.114	0,037	1,485	0.063
44	0,043	0,043	0,622	0.081
45	0.125	0,066	1,341	0,104
46	0.353	0,033	2.577	0.) 14
47	0,245	0.038	2,402	OJ 89
49	0,037	0.007	OJ 29	0.019

48	0,475	0.048	5,749	0.467
50	1,934	0,335	20.787	0.391
51	1,1 88	0.064	0.868	0,371
52	3.981	1,083	13.575	0,597
53	0.872	0,037	9.41 9	0,664
54	0.077	0,187	1.004	0,173
5 5	0.111	0.1Ú3	1.458	0,02
56	0.614	0,078	10,202	1,307
57	0.682	0,078	19.3,	0.507
58	0,273	0,188	2,079	0.039
59	0,166	0,049	6.74	0.257
60	0.187	0.078	14.155	1.821
61	0,152	0.15	8.85 1	0,336
62	982.857	52,01	1147.067	411.328
63	51.225	11,213	92,216	70.056
64	4,198	1.633	9.298	10,356
65	15.023	1,821	20,71$	25,011
66	214.086	24,756	532,739	87.712
67	115,856	77,208	247,773	64.982
68	40.585	7.82	23,6	42,499
69	0,665	0,344	4.347	1.63
70	0J7	0,082	0,724	0.482
71	0,065	0,068	0,634	0J69
72	0,107	0,133	3,543	0,804
73	0,087	0,038	1.312	0,187
74	3,286	1,532	14.325	2.939
75	5.727	1,893	52,108	18,34
76	] 1,652	6,213	78,559	12,922
77	99.7)5	26.984	10000	Í0S.832
78	0.297	0,122	1.883	0.478
79	0.199	0,174	0,821	0.361
80	0,442	0,17	2,504	0,765
81	0,045	0.052	0.192	0.108
82	0.577	0,361	4,898	1.577
83	0.383	0,217	3.069	0,807
84	0.479	0,617	4,916	1J23
85	0.419	0.336	1.886	0.566
86	0.54	0.202	1,707	0,398
87	0.371	0,227	2,857	0.704
88	0,138	OJI	0.791	0,259
89	0,133	0.038	0.111	0.061
90	0.323	0,135	2.294	0,439
91	0.102	3,066	1.459	0.495
92	3,845	2.196	45,066	18.494
93	4.044	1.204	3,667	1 1.524
94	0.18$	0.097	1.967	0.361
95	8,834	1.804	21,594	23,036
90	0,816	0.21 1	10,382	0,816
97	0,892	0.097	4.696	0,247
98	1.023	0.121	2,654	0,324
99	14,939	1.726	57,075	5.808
IQ0	30,546	5.826	26.984	7,59
101	1,267	0.063	8,415	0,597
102	1,894	OJ 13	6.26	0.651
103	0,909	OJ 15	3.327	0,243
104	3,59	0,427	266	3.20
105	26.3	6,42	1620	55,9
prazosin	OJ 12	0.195	0,223	0.054
terazosin	0.829	3.31 )	2.027	0.689
doxazosin	0,423	0.912	0.793	0.23 1

Funkčný antagonismus na a-1 adrenoreceptoroch.

Na ďalšiu charakterizáciu zlúčenín boli použité funkčné stanovenia, príznačné pre farmakologicky definované a-1 adrenoreceptory. Inhibiciou fenylefrinom (PE)-indukované kontrakcie hladkého svalu psej prostaty je možné korelovať s aktiváciou α-lA adrenoreceptora. Inhibícia PE-indukovanej kontrakcie potkanej sleziny je charakteristická pre antagonizmus na a-1 B adrenoreceptory a inhibícia PE-indukovanej kontrakcie potkanej vas deferens koreluje s antagonizmom na α-1 A-adrenoreceptory (R. P. Burt, C. R. Chapplc a I. Marshall, Br. J. Pharmacol., 107: P324 (1992)). Na každom z týchto modelov boli opakovane vykonávané pokusy dávka-reakcia so zvyšujúcimi sa koncen tráciami skúšaného prostriedku a výsledky boli vyhodnotené pomocou Schildovho grafu, [log (EC_5O-1) proti log (molarita skúšaného prostriedku), na určenie pA₂. Výsledky získané s použitím prazosínu, terazosínu a doxazosínu v skutočnosti vykazujú aktívnejší účinok na hladký sval sleziny, približne asi rádovej veľkosti.

Stanovenie antagonistických potencií proti fenylefrinom vyvolaným kontrakciám bolo vykonané in vitro na prúžkoch psej prostaty spôsobom opísaným v literatúre (Hieble J. P., Boyce A. J. a Caine M., Fed. Proc., 45: 2609 -2614(1986)).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 2. Z týchto výsledkov vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú funkčný antagonizmus na a-1 adrenoreceptoroch.

Tabuľka 2

Výsledky stanovenia funkčného antagonizmu na a-1 adrenoreceptoroch in vitro

Charakterizácia in vitro (pA2)

príklad Č.	potkania cie- va	potkania tletina	psia prostata	potkania aorta
1			8,69
2			7.9S
3			9,43
13	9,8	8,39	9,91	10.39
17	9.05	7.96		9.2
18	9.I3	7.71		9.34
25	9,02	8,7		10.86
26	10,34	8.5	9,15	10,18
28	9.39	8.36		9,71
29	9.36	7,91		9.3
30	9,6	7.67		9,33
31	9.64	7,85		9.1
32	9,46	7.24		9,31
33	9,02	7.83		9.15
34	9.23	8.12		9,19
35	8.9	7,96		9.13
36	9.27	8.09		9.43
37	9.69	8,03		9.64
38	9,55	7.71		8.94
39	9.79	6.83	8.52	7.89
40	8.52	6. i 2		8.35
41	0,45	8.4		10,77
42	9.59	8.56		10,41
43		7.66
44	9.96	8.35		10,4
45	9.59	8.89		9.68
46	9.79	8.12		9.81
47	8,95	7.95		9,69
49		8,14
48		7,4
50	10.35	6,5	«.45	9.41
51	9.2	7.47		9.74
53	9,31	7.2		8,97
54		7.31
63			6,65
64			6,92
65			7,76
66			7,48
67		6,83	7,33
68			7.02
69			6.91
10	8.2	7.06
74	9.1	8,19	9,03
8!		7.41
85			8.6
87	8.67	7.U
88	8.74	7,14	8.09
9S		7.72	8,58
97	8.81	7.76	8,6

prazosín	8.78	10,02 8,46	9,35
terazosín	8,04	8,60 7,44	S,65
doxazosín	8.69	9,5? 7,59	8.97

Stanovenie intrauretrálneho tlaku (IUP) na psoch in vivo

Model stanovenia intrauretrálneho tlaku (IUP) na dospelých psoch je akceptovaný model zisťovania účinku kontrakcie hladkého svalu prostaty na uretrálny tonus. Psi majú podobne uzavretú prostatu pokrývajúcu strednú časť uretry, ktorú je možné anatomicky porovnať s prostatov u ľudí.

Psy druhu beagle (Marshall Farms) vo veku dvoch rokov a vážiaci od 12 do 15 kg boli preanestezované tiopentalom sodným v dávke 15 mg/kg i. v. (Pentot al™, Abbot) a potom boli uvedené do celkovej anestézie (izoflurán). Katéter s balónkom 7F Swan-Ganz (Multiflex, č. 41224-01, Abbott), potrený klzným vo vode rozpustným gélom bol zavedený otvorom močovej trubice dovnútra v dĺžke asi 40 cm u samcov (u samíc v značne menšej dĺžke) tak, aby špička balónika bola spoľahlivo vnútri močového mechúra. Potom bol balónik naplnený 1 ml vzduchu z miestnosti, a katéter sa pomaly sťahoval späť až do prekonania prvého odporu zjavného v okamihu dosiahnutia hrdla močového mechúra. Pri predbežných pokusoch, pri ktorých psy boli po zavedení katétra usmrtené, sa potvrdilo, že týmto spôsobom sa balónik zavedie do oblasti prostatickej uretry samcov alebo do zodpovedajúcej oblasti u samíc.

Na meranie intrauretálneho tlaku potom bol výstup balónikovej časti katétra pripojený na snímač tlaku Gould Stat am P23Dd, ktorý bol napojený na počítačovú datastanicu (Modular Inštrumente, Inc., Malvem, PA).

Psom potom bol podaný propranolol na zablokovanie agonistických účinkov testovaných agonistov na β-adrenoreceptor. Krivka odpovedí na dávku na cezorový účinok epinefrínu (EPI) bola meraná vždy pred a po každej z až troch zvyšujúcich sa dávok hodnoteného antagonistu (i. v.). Po podaní každej dávky antagonista nasledovala pred vyvolaním ďalšia reakcia na podanie agonistu prestávka 15 minút na dosiahnutie rovnováhy. Zvýšenie IUP, vyvolané podaním agonistu, sa pred podaním ďalšej dávky vyrovnalo do základného stavu. Odhad disociačnej konštanty antagonistu (in vivo pseudo pA2) bol vykonaný analýzou podľa Schilda) (Brune a sp., Drug Deveíopment Research, 34: 267-275 (1995).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 3. Z výsledkov vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú zvýšenie IUP vyvolané EPI.

Tabuľka 3

Inhibícia zvýšenia IUP vyvolaného EPI na psoch Charakterizácia in vivo (pseudo pA2)

príklnd Í.	IUP
13	8,61
26	8.22
39	8,10
67	6,70
prazosin	7.88
terazosín	6.91
doxazosín	6.90

SK 283580 Β6

Model na spontánne hypertenzívnych potkanoch (SHR)

Na hodnotenie hypotenzívnych účinkov bol použitý model SHR, tradične používaný na tento cieľ. Samce spontánne hypertenzívnych potkanom boli anestezované a boli im zavedené katétre do ľavej femorálnej tepny a žily na meranie stredného arteriálneho tlaku a na podanie liečiva. Arteriálny katéter bol pripojený na snímač Stat am p231D, ktorý' snímal tlakové pulzy. MAP (mm Hg) a srdcovú frekvenciu (HR, údery/min.), ktorá sa zisťovala v spriahnutom režime s použitím prístroja BUXCO Cardiovascular Analyzer. Po 30 minútovom prípravnom období pred podaním liečiva bola každému zvieraťu podaná i.v. dávka testovaného antagonistu a hodnoty MAP a HR boli monitorované ešte ďalšie 2,5 hodiny. Bola stanovená plocha pod hypotenzívnou odozvovou krivkou a to až do 60 minúty po podaní testovaného prostriedku (T₆₀AUC) a s použitím lichobežníkovej integrácie percentuálnej zmeny od kontrolných údajov arteriálneho tlaku. Výsledky sú vyjadrené v hodnote ED₅₀, ktorá je definovaná ako záporný logaritmus dávky, ktorá vyvolá hypotenzívnu reakciu -1250, ktorá tvorí 50 % plochy pod krivkou rozdielu SHR a normotenzívnych potkanov.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 4. Z výsledkov vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sú mierne hypotenzívnc.

Tabuľka 4

Stanovenie na spontánne hypertenzívnych potkanoch Charakterizácia in vivo (pseudo pA2)

príklad ŕ.	SHR
13	6.15
26	6,4
39	5.2
67	4
97	5,9
prazosín	7,4
terazosin	6.59
doxazosin	6,74

Farmaceutické prípravky

Vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu spracované spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tieto farmaceutické prípravky môžu byť obzvlášť formulované na orálne podanie v pevnej alebo v tekutej forme, pre parenterálne injekčné podanie alebo na podanie rektálne.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu je možné podávať ľuďom a iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intraperitoneálne, topicky (vo forme práškov, mastí alebo kvapiek), bukálne, alebo vo forme orálnych alebo nosných sprejov. Výraz „parenterálne“ podanie použitý v tomto texte sa týka spôsobov podania, ktoré zahrnujú intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intrastemálne, subkutánne a intraartikulárne injekčné a infúzne podanie.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu pre parenterálnu injekciu zahrnujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, rovnako ako sterilné prášky určené na rekonštitúciu pred použitím na sterilné roztoky alebo suspenzie na injekčné podanie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyalkoholy (ako je glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol a podobne), a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako j c olivový olej) a injektovateľné organické estery, ako je etyloleát. Vhodnú tekutosť je možné udržovať napríklad použitím poťahovacích prostriedkov ako iecitínu, dodržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych prostriedkov.

Tieto prípravky môžu tiež obsahovať pomocné prostriedky, ako sú konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, emulgátory a dispergačné prostriedky. Prevenciu pred účinkami mikroorganizmov je možné zaistiť včlenením rôznych antimikrobiálnych a protiplcsňových prostriedkov, ako je napríklad parabén, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Tiež môže byť želateľné do zloženia zaradiť izotonizujúce prísady, ako sú cukry, chlorid sodný a podobne. Injekčné liekové formy je možné pripraviť s predĺženou absorpciou včlenením prostriedkov predlžujúcich absorpciu ako monostearan hlinitý a želatína.

V niektorých prípadoch, s cieľom predĺžiť účinok liečiva, je želateľné spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnych alebo intramuskulárnych injekčných foriem. Je možné to uskutočniť použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej formy prostriedku s nízkou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí od rýchlosti rozpúšťania, ktorá zase môže závisieť od veľkosti kryštálov a od kryštalickej formy. Alternatívne je možné docieliť u parenterálne podávanej liekovej formy predĺženú absorpciu rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom prenášači.

Depotné injekčné formy je možné pripraviť vo forme matrice mikrotoboliek liečiva v biodegradovateľných polyméroch, ako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti od pomeru liečiva k polyméru a podstate jednotlivého použitého polyméru, je možné riadiť rýchlosť uvoľňovania liečiva. Príklady ďalších biodegradovateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injekčné formy je možné tiež pripraviť zachytením liečiva do lipozómov alebo mikroemulzií, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.

Injekčné liekové formy je možné sterilizovať napríklad filtráciou cez filter zachycujúci baktérie, alebo včlenením sterilizačných prostriedkov do sterilných pevných kompozícií, ktoré sa rozpúšťajú alebo dispergujú v sterilnej vode alebo v inom vhodnom sterilnom médiu pre injekciu práve pred použitím.

Pevné dávkové formy na orálne podanie zahrnujú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto pevných dávkových formách sa účinná zložka zmieša s najmenej jednou farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, ako je citran sodný alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/alebo a) plnivom a alebo nastavovacou prísadou, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol, a kyselina kremičitá, b) spojivom, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, c) zvlhčovacím prostriedkom, ako je glycerol, d) prostriedkom ovplyvňujúcim rozpadavosť, ako je agar-agar, uhličitan vápenatý, e) prostriedkom spomaľujúcim rozpúšťanie, ako je parafín, f) prostriedkom zrýchľujúcim absorpciu, ako sú kvartéme amóniové zlúčeniny, g) zmáčacím prostriedkom, ako je napríklad etylalkohol a gly cerolmonostearát, h) absorbentom, ako je kaolinová a bentonitová hlinka a i) klzným prostriedkom, ako je mastenec, stearan vápenatý, stearan horečnatý, pevné poly-etylénglykoly, laurylsíran sodný a ich zmesi. V prípade toboliek, tabliet a piluliek môžu tieto liekové formy tiež obsahovať tlmivé prostriedky.

Pevné kompozície podobného typu je možné rovnako použiť na rozplnenie do mäkkých a tvrdých želatínových toboliek s použitím prísad, ako je laktóza alebo mliečny cukor, a rovnako, ako sú polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.

Pevné dávkové formy, ako tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule, je možné pripraviť s poťahmi a ochrannými vrstvami a ďalšími rôznymi obalovými vrstvami vo farmaceutickej technológii dobre známymi. Prípadne môžu tieto vrstvy obsahovať prostriedky neprepúšťajúce svetlo, a tiež môžu mať také zloženie, že k uvoľneniu aktívnej zložky alebo viacerých zložiek dochádza len alebo výhodne v určitej časti zažívacieho traktu, prípadne v predĺženom čase. Príklady nosných kompozícií, ktoré je možné použiť, zahrnujú polyméme látky a vosky.

Aktívnu zložku je možné tiež použiť v zapuzdrenej forme v mikrotobolkách, ak je to vhodné s jednou alebo s viacerými uvedenými prísadami.

Tekuté dávkové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem aktívnych zložiek môžu tekuté dávkové formy liečiv obsahovať inertné riedidlá bežne používané v odbore, ako je napríklad voda a ďalšie rozpúšťadlá, solubilizačné prostriedky a emulgátory ako etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (obzvlášť bavlníkový, arašidový, kukuričný, kličkový, olivový, ricínový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, a ich zmesi.

Okrem inertných riedidiel môžu tieto orálne kompozície obsahovať pomocné prostriedky, ako sú zmáčacie prostriedky, emulgačné a suspendačné prostriedky, sladidla, a prostriedky korigujúce chuť a vôňu.

Suspenzie môžu okrem aktívnych zlúčenín obsahovať suspendačné prostriedky, ako sú napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar, a tragant, a ich zmesi.

Kompozície na rektálne podanie sú výhodne vo forme čapíkov, ktoré je možné pripraviť zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými prísadami alebo nosičmi, ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk na čapíky, ktoré sú pri teplote miestnosti v tuhom stave, ale pri telesnej teplote sú tekuté, a preto sa v rekte topia a uvoľňujú aktívnu zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať vo forme lipozómov. Ako je v odbore známe, všeobecne sú lipozómy odvodené od fosfolipidov alebo podobných lipidových zložiek. Lipozómy sú tvorené mono- alebo viaclamelámymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Je možné použiť akýkoľvek netoxický, fyziologicky akceptovateľný a metabolizovateľný lipid, schopný vytvoriť lipozómy. Uvedené kompozície vo forme lipozómov môžu okrem aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu obsahovať stabilizátory, konzervačné prostriedky, prísady a podobne. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), a to tak prírodné, ako aj syntetické.

Spôsoby prípravy lipozómov sú v odbore známe. Pozri napríklad Cezcott, Ed., Met ods in Celí Biology, Vol. XIV, Academic Cezs, New York, N.Y. (1976), str. 33 a ďalšie.

Dávkové liekové formy na topické podanie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalačné prípravky. Aktívna zlúčenina sa zmieša za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a s prípadne potrebnými konzervačnými prostriedkami, tlmiacimi prísadami alebo hnacími plynmi. Vynález takisto zahrnuje oftalmické prípravky, ako sú očné masti, prášky a roztoky.

Skutočné dávky aktívnych zlúčenín v farmaceutických prípravkoch môžu kolísať v závislosti od toho, aby toto množstvo aktívnej zlúčeniny (zlúčenín) bolo účinné na dosiahnutie terapeutického účinku pre daného pacienta pre aplikovanú kompozíciu a spôsob podania. Zvolená dávka teda bude závisieť od účinnosti danej zlúčeniny, od spôsobu podania, od závažnosti stavu určeného na liečenia a stavu a anamnézy ošetrovaného pacienta. Viac-menej podľa skúsenosti v odbore sa začína s dávkami nižšími, než sú dávky nutné na dosiahnutie terapeutického účinku a postupne sa tieto dávky zvyšujú až na dávky vyvolávajúce požadovaný terapeutický účinok.

Všeobecne sa používajú dávky od asi 0,01 do asi 50, výhodnejšie od asi 0,05 do asi 5 mg účinnej zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti denne, podávané orálne liečenému subjektu zahrnujúceho cicavca. Ak je to želateľné, je možné účinnú dennú dávku rozdeliť pri podávaní do viacej dávok, napríklad do dvoch až štyroch samostatných denných dávok.

Spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu sú znázornené na schémach 1 - 9. V týchto nasledujúcich schémach Ri a R₂ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino, a aminoalkyl. V nasledujúcich schémach ďalej n = 1 alebo 2, R = alkyl, a Y, G, G', U a U' majú uvedený význam.

Schéma 1 znázorňuje všeobecný spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Sekundárny amín 1 sa spracuje na zlúčeniny podľa vynálezu (7) jedným z dvoch všeobecných spôsobov. Alkyláciou zlúčeniny 1 halogénalkylnitrilom v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je etyldiizopropylamín, K₂CO₃, alebo podobne sa získa medziproduktový nitril (2), ktorý sa potom redukuje s použitím LiAlH₄, A1H₃, BH₃, katalytickej hydrogenácie alebo podobným spôsobom za vzniku medziproduktového aminoalkylom substituovaného analógu 3. Spracovaním tohto amínu s heterocyklickým izokyanatanom všeobecného vzorca (5) sa získa medziproduktová močovina, ktorá buď spontánne cyklizuje na pyrimidíndionový produkt 7, alebo táto cyklizácia prebehne za bázickej katalýzy. Alternatívne, ak R má iný význam než H, je možné izokyanatan 5 nahradiť karbamoy(chloridom 6. Alternatívne môže sekundárny amín 1 reagovať s halogénaikylovanou heterocyklickou močovinou všeobecného vzorca (4) v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je etyldiizopropylamín, K₂CO₃ alebo podobne za priameho výťažku titulných zlúčenín podľa vynálezu (7).

Uvedený amín 1, v ktorom n = 1, sa pripraví spôsobom znázorneným v schéme 2 (pre kondenzáciu kruhu v polohe cis) a v schéme 3 (pre kondenzáciu kruhu v polohe trans). U cis kondenzovaného produktu vedie spracovanie príslušne substituovaného kumarínu 8 s azometínovým ylidovým prekurzorom, N-trimetylsilylmetyl-N-metoxymetyl-benzylamínom 9 k selektívne cis izomerizovanému cyklizovanému produktu 10. Redukciou laktónu s LiAlBH₄, BH₃, AIH₃, LíBH₄ alebo podobným prostriedkom sa získa alkohol 11. Aktivácia primárneho alkoholu na chlorid 12, bro20 mid, mesylát alebo podobne a následné spracovanie s bázou, ako je KotBu, NaOMe, NaOH, K₂CO₃ alebo podobne vedie k cyklizácii na cis kondenzované benzopyranopyrolové jadro 13. Odstránenie benzylovej skupiny z aminoskupiny sa najvýhodnejšie vykoná katalytickou hydrogenáciou a získa sa tak cis kondenzovaný sekundárny amín 14.

U trans kondenzovaného produktu vedie spracovanie príslušne substituovaného trans cinamatu 15 (schéma 3) s azometínovým ylidovým prekurzorom, N-trimetylsilylmetyl-N-metoxymetyl-benzylamínom 9 k selektívne trans izomcrizovanému cyklizovanému produktu 16. Redukciou esteru s LiAlBH₄, BH₃, A1H₃, LiBH₄ alebo podobným prostriedkom a s následnou hydrolýzou skupiny chrániacej enol sa získa alkohol 17. Aktivácia primárneho alkoholu na chlorid 18, bromid, mesylát alebo podobne a následné spracovanie s bázou, ako je KotBu, NaOMe, NaOH, K₂CO₃ alebo podobne vedie k cyklizácii na trans kondenzované benzopyranopyrolové jadro 19. Odstránenie benzylovej skupiny z aminoskupiny sa najvýhodnejšie vykoná katalytickou hydrogenáciou a získa sa tak trans kondenzovaný sekundárny amín 20.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa ako azometínový ylidový prekurzor použije miesto zlúčeniny 2 odvodenej z benzylamínu použije zlúčenina 21 odvodená z (R)-ametylbenzylamínu, čo umožňuje syntézy výhodného (3aR, 9bR) amínu 22 z 5-metoxykumarínu (schéma 4) a výhodného (3aS, 9bR) amínu 23 z etyl-2-metoxy-6-metoxymetyl-trans-cinamátu (schéma 5). Reakčné činidlo PPh₃/CCl₄ v schéme 4 je možné nahradiť činidlom obsahujúcim metánsulfonyl-chlorid a trietylamín.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu sa pripraví prekurzor zlúčeniny vzorca (I), v ktorej n = 2, (4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-l ,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyridín (28) spôsobom znázorneným na schéme 6. Imid 24 sa pripraví z etyl-2-metoxy-6-metoxymetylcinamátu a etyl-N-benzylamidomalonátu spôsobom podľa Faruka a Martina, U.S. patent č. 4 902 801. Nasleduje redukcia pomocou LiAIBH₄, BH₃, A1H₃ alebo podobným činidlom a následná konverzia primárneho alkoholu na odštiepiteľnú skupinu, ako je chlór, bróm, mesylát alebo podobne; hydrolýza chráneného fenolu a intramolekuláma cyklizácia s následnou debenzyláciou vedie k racemickému trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridínu 25. Reakciou tohto sekundárneho amínu s chirálnym chlórformiatom, ako je mentyl-chlórformiát vedie k získaniu zmesi diastereomémych karbamátov, ktoré potom je možné separovať chromatografiou. Odstránenie karbamátovej skupiny spracovaním s n-BuLi poskytuje enantiomérne rozštiepený sekundárny amín 28.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu sa zlúčeniny vzorcov (I) - (XIV) a vzorcov (XXI) - (XXV) pripraví spôsobom znázorneným na schéme 7. Kondenzáciou monooxímu fenylglyoxalu (30) s tosylatovou soľou 2-aminomalónitrilu (31) s následnou redukciou vzniknutého pyrazín-N-oxidu (32) s trietylfosforitanom, hydrogensiričitanom sodným, trifenylfosfínom alebo podobne sa polohovo selektívne pripraví zlúčenina 33. Diazotáciou amínovej funkčnej skupiny a následným vytesnením pomocou Br, CuCl alebo podobne sa získa chlór- alebo brómpyrazínový medziprodukt (34), ktorý bázický podporovanú kondenzáciu s metyltioglykolátom poskytuje tienopyrazínový medziprodukt (35). Použitím iných alkyltioglykolátov, ako je etyl-, propyl-, n-alkyl- alebo substituované alkyly je možné alternatívne pripraviť tienopyrazínové medziprodukty s rôznymi alkylovými skupinami na esterovej skupine. Reakciou tienopyrazínového medziproduktu (35) s fosgénom, difosgénom, trifosgénom alebo podobne, v prítomnosti inertného rozpúšťadla sa získa izokyanatan (36) vzorca (XXV).

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu je možné pripraviť spôsobom znázorneným na schéme 8 zlúčeniny (XV) - (XX). Aktiváciou voľnej hydroxylovej skupiny zlúčeniny (37) na metánsulfonát, toluénsulfonát, benzénsulfonát alebo podobne alebo na halogenid, s následnou nukleofilnou substitúciou pomocou monometyléteru 2-bróm- alebo 2-jódresorcinolu sa získa éterový medziprodukt (40). Éterový medziprodukt (40), v ktorom X = Br alebo 1, je možné cyklizovať za tvorby enolátu laktámu pomocou amidu kovu (ako je KHMDS, LiHMDS, LDA, NaNH₂, KNH₂ alebo podobným činidlom) a účinkom soli kovu (Cu⁺, Cu²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ alebo podobne) podľa práce McKillopa (McKillop, J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1., 1993, 2433), ktorá je do tohto textu včlenená odkazom. Alternatívne je možné soľ enolátu laktámu (40) vystaviť účinkom komplexu prechodného kovu (ako je Pd/C alebo Pd(PPh3)4 alebo komplexu prechodného kovu (ako sú soli Pd²⁺, ktoré môžu alebo nemusia byť uvedené do komplexu s fosfínmi, amínmi alebo nitrilmi) a pripraviť tak zlúčeninu (41), v ktorej R znamená nesubstituovanú benzylovú skupinu. Odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny 41 je možné vykonať s použitím katalytickej hydrogenácie. Alkyláciou zlúčeniny 42 halogénalkylnitrilom v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je etyl-diizopropylamín, K2CO₃ alebo podobne sa získa medziproduktový nitril (43), ktorý potom redukciou s použitím LiAlH₄, A1H₃, BH₃, katalytickej hydrogenácie alebo podobne poskytuje medziproduktový aminoalkylom substituovaný analóg (44).

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, znázorneného na schéme 9, je možné laktámový medziprodukt pripraviť reakciou l-hydroxy-2-formaldchyd-3-metoxybenzénu (45) v protickom rozpúšťadle, ako je izopropylalkohol alebo podobné rozpúšťadlo, s terciámou amínovou bázou, ako je DABCO alebo podobné činidlo a s metylakrylátom, čím sa získa chróman (47). Kondenzáciou tohto chrómanu s nitrometánom v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je DBU íerc-butoxid draselný alebo podobne sa získa medziproduktový nitroester (48), ktorý sa potom redukuje na laktám (49) katalytickou hydrogenáciou a bázou, ako je metoxid sodný alebo podobne.

Schéma 1

Schéma 2

Schéma 6

Schéma 3

2S M

Schéma 7

Schéma 4

Schéma 7b

Schéma 5

DNaNÔj.AcOH KaL.HjO

2)TsC1.CH₃CN

NaBO3

Schéma 8

Schéma 9

Predchádzajúci opis bude zrejmejší z nasledujúcich príkladov pripojených pre lepšie znázornenie, ktoré však vynález nijak neobmedzujú.

V texte sú použité nasledujúce skratky: K₂CO₃ pre uhličitan draselný, LiAlH₄ pre tetrahydrohlinitan lítný, A1H₃ pre hydrid lítný, BH₃ pre bóran, BH₃.DMS pre komplex bóran-dimetylsulfíd, DABCO pre l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, DBU pre diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, DMF pre dimetylformamid, DMSO pre dimetylsulfoxid, Et₃N pre trietylamín, Et₂O pre dietyléter, EtOAc pre etylacetát, EtOH pre etanol, KOtBu pre terc-butoxid draselný, LDA pre diizopropylamid lítný, MeOH pre metanol, NaOMe pre metoxid sodný, NaOH pre hydroxid sodný, HC1 pre kyselinu chlorovodíkovú, H₂/Pd pre vodík a paládiový katalyzátor, iPrOH pre izopropylalkohol a TF pre tetrahydrofurán, kat. TFA pre katalytický pridávanú kyselinu trifluoroctovú, PPh₃/CCl₄ pre trifenylfosfm/chlorid uhličitý a n-BuLi pre butylítium.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno-[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 1A (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-2-(R)-a-metylbenzyl-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrol-4-ón

V CH₂C1₂ (200 ml) sa spojí 5-metoxykumarín (22,3 g, 126 mmol) a kyselina trifluoroctovú (0,97 ml, 12,6 mmol) a ochladí sa na 0 °C. K tomuto miešanému roztoku sa pridá v priebehu 30 minút N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetyl-(R)-a-metylbenzylamín (63,4 g, 252 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri 25 °C. Potom sa reakčná zmes premyje 5 % NaHCO₃ a organická vrstva sa vysušia a odparí. Získaný olej sa suspenduje v dietyléteri a po 2 hodinách sa titulná zlúčenina oddelí filtráciou (15,4 g, 38 %). *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,36 (d, 3H), 2,41 (dd, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,05 -

- 3,15 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (1, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,20 -

- 7,35 (m, 5H).

Príklad 1B (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-2-(R)-a-metylbenzyl-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrol

Produkt získaný podľa príkladu 1A (15,3 g, 47 mmol) v T F (200 ml) sa pridá v priebehu 15 minút k suspenzii LíA1H₄ (3,6 g, 94 mmol) v TF (200 ml). Po 2 hodinách pri 25 °C sa reakcia preruší (spracovanie podľa Fiesera) a odparením rozpúšťadla sa vyizoluje medziproduktový alkohol. Tento alkohol (15,2 g, 46 mmol) sa spojí s trifenylfosfínom (24,3 g, 93 mmol) v zmesi acetonitrilu a CC1₄ a získaný roztok sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a izoluje sa vzniknutý produkt, ktorý je vo forme zmesi titulnej zlúčeniny a medziproduktového chlórfenolu. Táto zmes sa spracuje s IM terc-butoxidom draselným (12 mmol) v TF (50 ml). Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa rozdelí medzi zriedený vodný NaOH a etylacetát. Organická fáza sa vysuší spracuje sa chromatografíou a odparením do sucha sa získa titulná zlúčenina, 11,9 g (84 %). 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,36 (d, 3H), 2,23 - 2,31 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,20 (q, 1H), 3,23 (g, 1H), 3,38 (q, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (q, 1H), 4,01 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,04 (t, 1 H), 7,20 - 7,35 (m, 5H).

Príklad 1C (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 1B (7,7 g, 24,9 mmol) sa rozpustí v metanole (300 ml) a pridá sa hydroxid paladnatý na aktívnom uhlí (1,5 g). Potom sa reakčná zmes rýchlo mieša 18 hodín pod tlakom 1 atmosféry H₂. Reakčná zmes sa sfíltruje a odparením sa získa titulná zlúčenina (4,6 g, 90 %). ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,55 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,21 (q, 1H), 3,32 (dd, 1 H), 3,62 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,17 (t, 1H); [a]_D -95,7° (MeOH).

Príklad 1D (3aR,9bR)-cis-2-(3-kyanpropyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 1C (7,0 g, 34 mmol) sa spojí v acetonitrili (50 ml) s 4-brómbutyronitrilom (5,6 g, 37,5 mmol) a s etyldiizopropylamínom (8,9 ml, 51 mmol) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zaleje 5 % vodným NaHCO₃ a extra huje sa CH₂C1₂. Organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa a odparia sa. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci a získa sa tak titulná zlúčenina (7,5 g, 81 %). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,45 - 2,65 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H), 3,23 - 3,42 (m, 2H), 3,79 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,07 (t, 1H).

Príklad 1E (3aR,9bR)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

V T F (200 ml) sa suspcnduje LiAlH₄ (7,8 g, 207 mmol) a ochladí sa na 0 °C. K tejto suspenzii sa v priebehu 15 minút pridá v malých dávkach A1C1₃ (9,2 g, 69 mmol). Potom sa v priebehu 15 minút pridá produkt pripravený podľa príkladu 1D (7,5 g, 27,5 mmol) v T F (50 ml), zmes sa nechá ohriať na 25 °C a mieša sa 1,5 hodiny. Potom sa reakcia preruší prídavkom 10,5 ml H₂O, 10,5 ml 15 % vodného KOH a 42 ml H₂O. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit a odparením rozpúšťadla sa získa titulná zlúčenina (6,6 g, 87 %). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,65 - 1,80 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,07 (t, 1H).

Príklad IF

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat, pripravený spôsobom opísaným v J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), (0,624 g, 3,00 mmol) a trietylamín (0,84 ml, 6,0 mmol) sa rozpustí v T F (20 ml) a k tomuto roztoku sa pridá 1,7 ml 1,93M roztoku fosgénu v toluéne (3,3 mmol). Po 2 hodinách sa pridá produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,78 g, 2,8 mmol). Po 4 hodinách sa reakčná zmes zaleje vodným 5 % NaHCO₃ a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Získaná močovina sa rozpustí v toluéne (100 ml) a zahrieva sa 18 hodín pri teplote spämého toku. Ochladená reakčná zmes sa sfiltruje, a získaná voľná báza titulnej zlúčeniny sa spracuje s bezvodým HC1 v etanole. Prídavok dietyléteru vedie ku kryštalizácii titulnej zlúčeniny (0,76 g, 57 %); 1.1. 241 - 243 °C (za rozkladu). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃ (voľná báza)) δ 1,56 - 1,99 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 2,50 - 2,70 (m, 3H), 3,26 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 - 3,86 (m, 1H), 4,01 (dd, J = = 4,11 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4 Hz, 1H); MS(DCI(NH₃)) m/e 479 (M + H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂5H_2SN₄0₄S.HC1.(H₂0)o,₂₅: C, 57,80; H, 5,34; N, 10,78; nájdené: C, 57,72; H, 5,46; N, 10,58

Príklad 1G

Alternatívna syntéza (3aR,9bR)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-cjpyrolu

K roztoku 5-metoxykumarínu v T F teploty 15 °C sa pridá kyselina trifluóroctová. K tomuto roztoku sa pridá N-metoxymetyl-N-trimetylsilyl-(R)-a-metylbenzylamín v terc-butylmetylétere. Po ukončenom prídavku sa zmes mieša 1 hodinu pri 25 °C a potom sa zahustia vo vákuu. Zvyšok sa zriedi etylacetátom, mieša sa 1,5 hodiny pri 5 °C a potom sa sfiltruje. Filtračný koláč sa premyje etylacetátom a vysušením sa získa (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-2-(R)-ct-metylbenzyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-4-ón.

Tetrahydrobontan lítny sa spojí s tetrahydrofuránom a ochladí sa na teplotu pod -10 °C. Potom sa pomaly pridá roztok pyrolidín-laktónu v tetrahydrofuráne, pričom teplota sa udržuje pod 0 °C. Tento roztok sa mieša 1 hodinu pri asi 5 °C a potom sa zahustia destiláciou vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá metanol a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa pridá roztok chloridu amónneho vo vode a reakčná zmes sa destiluje vo vákuu pri teplote menšej než 55 °C. Zvyšok sa extrahuje toluénom a toluénová vrstva sa premyje destilovanou vodou. Premytá toluénová vrstva sa potom zahustia destiláciou vo vákuu pri teplote menšej než 55 °C.

K toluénu sa potom pridá tetrahydrofúrán, zmes sa ochladí na 0 ±10 °C a pridá sa trietylamín. Potom sa pridá metánsulfonylchlorid v toluéne a zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 ±10 °C. Potom sa pridá roztok terc-butoxidu v tetrahydrofúráne a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote pod 10 °C. Potom sa pridá toluén a vrstvy sa premyjú chloridom amónnym vo vode a potom destilovanou vodou. Podiel tohto roztoku potom je možné zahustiť vo vákuu.

Alternatívne je možné tento produkt prečistiť zahustením vo vákuu na olej, pridať izopropanol a potom bezvodý chlorovodík v izopropanole. Tento roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a získaná kaša sa sfiltruje. Filtračný koláč sa premyje izopropanolom a vysušením v sušiarni pri 35 °C počas 16 hodín hydrochloridová soľ (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-2-(R)-a-metylbenzyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano-[3,4-c]pyrolu.

K roztoku (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-2-(R)-a-metylbenzyl-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-hydrochloridu v etanole sa pridá 5 % paládium na uhlíku s 50 % vlhkosťou. Banka sa prepláchne vodíkom a zahrieva sa 16 hodín pri 50 °C a tlaku 50 psi. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu pri asi 40 °C a získa sa tak hydrochloridová soľ (3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrolu.

Produkt pripravený podľa príkladu 1C (7,0 g, 34 mmol) sa v acetonitrile (50 ml) spojí s brómbutyronitrilom (5,6 g,

37,5 mmol) a etyldiizopropylamínom (8,9 ml, 51 mmol) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zaleje 5 % vodným NaHCO₃ a extrahuje sa CH₂C1₂. Organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa a odparia sa. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci a získa sa tak (3aR,9bR)-cis-2-(3-kyánpropyl)-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol.

Alternatívne sa spôsobom podľa príkladu 1E dusíkom premývaný hydrogenátor naplní Raney niklom a metanolom. Táto kaša sa premieša a nechá sa usadiť. Supematant sa odstráni ponorenou trubicou. Zvyšok sa potom opäť uvedie metanolom do kašovitého stavu a supematant sa opäť odstráni ponorenou trubicou. To sa opakuje ešte po tretí a po štvrtýkrát. Potom sa Raney nikel opäť uvedie do kašovitej formy metanolom a pridá sa roztok produktu podľa príkladu 1D v metanole. Vnútorná teplota sa zníži asi na 0 °C a pridá sa amoniak. Hydrogenátor sa trikrát prepláchne natlakovaným vodíkom a potom sa natlakuje na 50 psi.

Roztok sa hydrogenuje 2 hodiny pri asi 25 °C. Akonáhle je reakcia ukončená, katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premyje metanolom. Spojené filtráty sa potom vnesú do ďalšieho reaktora a destiláciou vo vákuu pri teplote pod 40 °C sa získa zvyšok. Pridá sa toluén a potom roztok hydroxidu sodného vo vode. Dvojfázový roztok sa sfiltruje cez vrstvu celitu do ďalšieho reaktora a vrstvy sa oddelia. Organické podiely sa premyjú vodou a oddestilovaním toluénu vo vákuu pri teplote pod 45 °C sa získa primárny amín.

Príklad 1H

Syntéza zlúčeniny 40 v schéme 8

K roztoku kyseliny itakonovej (108,9 g, 0,83 mol) vo vode (500 ml) sa pridá fenetylamín (101,4 g, 0,83 mol). Táto zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 24 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a tekutina sa dekantuje. Pevný podiel sa potom rozpustí v 40 % vodnom etanole (800 ml) pri teplote spätného toku. Tento roztok sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti a sfiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje vodou (200 ml) dvakrát s etanolom (vždy po 200 ml) a vysušením sa získa 82,1 g bielej, pevnej látky.

Roztok tohto bieleho pevného produktu (82 g, 0,35 mol) v metanole (500 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku s trimetylortoformiatom (37,3 g, 0,35 mol) a s kyselinou sírovou (asi 0,5 g) počas 16 hodín. Táto zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a po častiach sa pridá tetrahydroboritan sodný (26,48 g, 0,7 mmol). Roztok sa potom zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa zahustia vo vákuu na asi 300 ml. Tento roztok sa potom zriedi vodným chloridom amónnym (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (raz s 500 ml, 3-krát s 300 ml). Spojené organické vrstvy sa potom zahustia vo vákuu na olej (34 g) tvorený zlúčeninou (37), porovnateľnú so zlúčeninou už v literatúre opísanou (Domagala, J. Med. Chem., 1987, 30, 1711).

K roztoku alkoholu a zlúčeniny (37) (30 g, 0,137 mol) v T F (300 ml) sa pridá trietylamín (13,84 g, 0,137 mol) a potom tosylchlorid (26,08 g, 0,137 mol). Táto zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (300 ml), premyje sa 5 % hydrogenuhličitanom sodným (400 ml) a dvakrát sa premyje 1 % hydrogenuhličitanom sodným (300 ml), vysušia sa síranom sodným, a zahustením vo vákuu sa získa olejovitý produkt, zlúčenina (38). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,4 - 7,2 (m, 7H), 5,45 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 4,0 - 3,9 (m, 2H), 3,1 - 3,0 (m, 2H), 2,65 - 2,5 (m, 1H), 2,4 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz).

K roztoku 3-metoxyfenolu (100 g, 0,81 mol) v metylénchloride (500 ml) sa pridá pri teplote miestnosti dihydropyrán (184 ml, 2,01 mol) a pyridinium-p-toluénsulfonát (10,1 g, 0,04 mol). Tento roztok sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakcia preruší nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (250 ml). Organické podiely sa oddelia a vodné sa extrahujú dvakrát metylén-chloridom (250 ml). Spojené organické podiely sa potom premyjú nasýteným NaCl (250 ml), vysušia sa síranom sodným a zahustia sa vo vákuu na olej (184 g).

K získanému oleju (10,45 g, 50 mmol) v heptáne (210 ml) sa pri 0 °C pridá 1,6M butylitium (45 ml, 72 mmol). Táto zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa reakčná zmes zaleje roztokom jódu (22,1 g, 8,7 mmol) v éteri (250 ml). Potom sa reakčná zmes mieša 30 minút pri 0 °C, zaleje sa nasýteným hydrogensíranom sodným (200 ml) a extrahuje sa éterom (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným hydrogensíranom sodným (200 ml), nasýteným NaCl (200 ml)a vysušia sa síranom sodným. Zahustením vo vákuu sa získa olej. Surový olej sa rozpustí v etanole (250 ml) a pridá sa pyridinium-p-toluénsulfonát. Táto zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pri 70 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom (250 ml) a premyje sa nasýteným NaCl (250 ml). Vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom (250 ml). Organické podiely sa spoja, vysušia sa síranom sodným a zahustením vo vákuu sa získa zlúčenina (39) vo forme oleja; MS(CI)m/z (relatívna intzenzita 250 ([M+I]⁺ 100).

K roztoku 2-brómfenolu (1,73 g, 10 mmol) c DMF (20 ml) sa pri 0 °C pridá terc-butoxid draselný (1,12 g, 10 mmol). Táto zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C a potom sa pridá zlúčenina podľa príkladu 38 (3,73 g, 10 mmol). Zmes sa zahrieva 16 hodín pri 60 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom (200 ml), a premyje sa dvakrát vodou (1 x 200 ml, 1 x 100 ml). Organické podiely sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu na asi 20 ml. Táto zmes sa zriedi heptánom v pomere 1 : 1 (obj./obj.) a nechá sa prejsť vrstvou oxidu kremičitého (1,5 g). Zahustením eluátu vo vákuu sa získa vo forme oleja zlúčenina (40) (3 g, 80 %).

Príklad 2

3-[4-((3aS,9bS)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5jtieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 2A (3aS,9bS)-cis-9-metoxy-2-(S)-a-metylbenzyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1] -benzopyrano-[3,4-c]pyrol-4-ón

Podobným spôsobom, aký je uvedený v príklade 1A, sa spracuje 5-metoxykumarín s N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetyl-(S)-a-metylbenzylamínom. *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,36 (d, 3H), 2,41 (dd, 1H, 3,04 (d, 1H), 3,05 -

- 3,15 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (1, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,20 -

- 7,35 (m, 5H).

Príklad 2B (3aS,9bS)-cis-9-metoxy-2-(S)-a-metylbenzyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 2A sa spracuje podobným spôsobom, aký je uvedený v príklade 1B. ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, 3H), 2,23 - 2,31 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,20 (q, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,38 (q, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (q, 1H), 4,01 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 5H).

Príklad 2C (3aS,9bS)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hcxahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 2B sa spracuje podobným spôsobom, aký je uvedený v príklade 1C. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,55 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,21 (q, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,70 (m,

1H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,17 (t, 1H); [a]_D MeOH + 95,2°.

Príklad 2D (3 aS,9bS)-cis-2-(3 -kyánpropyl)-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 2C sa spracuje podobným spôsobom, aký je uvedený v príklade 1D. 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,45 - 2,65 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H), 3,23 - 3,42 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,07 (t, 1H).

Príklad 2E (3 aS,9bS)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 2D sa spracuje podobným spôsobom, aký je uvedený v príklade 1E. *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,65 - 1,80 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 3,14 (dd, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,07 (t, 1H).

Príklad 2F

3-[4-((3aS,9bS)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 2E (0,800 g, 2,9 mmol) a metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,624 g, 3,00 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 1F s výťažkom 1,1 g (79 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 241 - 243 °C (za rozkladu). 'H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 1,56 - 1,99 (m, 2H), 2,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 2,50 - 2,70 (m, 3H), 3,26 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 - 3,86 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 4,11 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 1,4 Hz, 1H); MS(DCI(NHj)) m/e 479 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.HC1.(H₂O)_W5: C, 57,80; H, 5,34; N, 10,78; nájdené: C, 57,85; H, 5,46; N, 10,65.

Príklad 3

-[4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 3A

3-(R)-(2-hydroxy-6-metoxy)fenyl-4-(S)-hydroxymetyl-N-(R)-a-metylbenzyl-pyrolidín

Etyl-2-metoxy-6-metoxymetyl-cinamát (36 g,

160 mmol) a kyselina trifluoroctová (1,23 ml, 16 mmol) sa spoja v CH₂C1₂ (800 ml) a ochladia sa na 0 °C. K tejto zmesi sa za miešania a v priebehu 30 minút pridá N-metoxymetyl-N-trimetylsilyl-(R)-a-metylbenzylamín (80 g,

320 mmol) v 200 ml CH₂C1₂. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2,5 hodiny pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes premyje 5 % NaHCO₃, organická vrstva sa vysuší a odparí sa. Surový produkt sa rozpustí v T F (150 ml) a pridá sa k miešanej suspenzii LiAlH₄ (12,1 g, 320 mmol). Potom sa reakcia preruší (spracovanie podľa Fiesera), sfiltruje sa cez cclit, a odparí sa. Produkt sa rozpustí v metanole (850 ml) a pridá sa 4N HC1 (120 ml). Zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok NaHCO₃ a etylacetát Organické podiely sa vysušia a odparia. Surový produkt sa prečistí chromatografiou s použitím zmesi diétyléter : hexán v pomere 2 : 1 ako elučného prostriedku a získa sa tak 22,1 g (42 %) titulnej zlúčeniny vo forme pohyblivejšieho diastercoméra; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,48 (d, 3H), 1,81 (t, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,58 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 5H), 12,62 (br s, 1H).

Príklad 3B (3aS,9bR)-trans-9-metoxy-2-(R)-a-metylbenzyl-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 3A (22,1 g,

67,0 mmol) sa rozpustí vo zmesi acetonitrilu a CC1₄ v pomeru 4 : 1. K tomuto roztoku sa pridá trifenylfosfln (35,4 g, 135 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 20 minút pri 80 “C. Potom sa reakčná zmes zahustia a nechá sa prejsť cez stĺpec silikagélu s použitím zmesi hexán : diétyletér 1 : 1 ako elučného prostriedku. Tento produkt, ktorý obsahuje zmes titulnej zlúčeniny a chlórového medziproduktu sa rozpustí v T F (300 ml) a pridá sa 41 ml 1,0 M terc.butoxidu draselného v T F. Po 18 hodinách sa T F odparí a získaný produkt sa rozdelí medzi IN NaOH a diétyleter. Organické podiely sa vysušia a odparí a získaný produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán : diétyleter v pomere 1 : 1 ako elučného prostriedku a získa sa tak 13,2 g (63 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,45 (d, 3H), 2,28 (m, 1H),

2,44 (dd, 1H), 2,70 - 2,90 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,70 (q, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 5H).

Príklad 3C (3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l ] -benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 3B (13,0 g, mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1C a získa sa tak 8,08 g (94 %) titulnej zlúčeniny. *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,07 (br s, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,53 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,06 (t, 1H; [a]_D MeOH -94,8°.

Príklad 3D (3aS,9bR)-trans-2-(3-kyánpropyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt podľa príkladu 3 C (8,0 g, 39 mmol), 4-brómbutyronitril (6,3 g, 43 mmol), a diizopropyletylamín (7,6 g, 58 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1D s výťažkom 1 g (67 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 1,84 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,70 - 2,85 (m, 4H), 2,91 (dd, 1H), 3,52 (m, 1H),

3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,49 (d, 1 H), 7,05 (t, 1H).

Príklad 3E (3aS,9bR)-trans-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Produkt podľa príkladu 3 D (7,1 g, 26 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1E s výťažkom 6,29 g (87 %) titulnej zlúčeniny; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

1.40 - 1,80 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,62 - 2,90 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,04 (t, 1H).

Príklad 3F

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 3E (0,800 g, 2,9 mmol) a metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,624 g, 3,00 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,70 g (50 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 255 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ (voľná báza)) δ 1,42 - 1,54 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 2,25 - 2,89 (m, 4H), 3,10 - 3,48 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 10,12 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J - 5, 8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (dd, J= 1,5 Hz, 1H);

MS(DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.HCl.(H₂O)₀,₅: C, 57,30; H, 5,39; N, 10,69; nájdené: C, 57,08; H, 5,43; N, 10,80.

Príklad 4

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 4A (3aR,9bS)-trans-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Etyl-2-metoxy-6-metoxymetyl-cinamát a N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetyl-(S)-a-metylbenzylamín sa spracujú podobným spôsobom, aké sú uvedené v príkladoch 3A - E; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,40 - 1,80 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,57 (t, 1H), 2,62 - 2,90 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1 H),

6.40 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,04 (t, 1H).

Príklad 4B

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt podľa príkladu 4A (680 mg, 2,5 mmol) a metyl-3-amino-tíeno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (520 mg,

2,5 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,75 g (63 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 255 °C; 'H

NMR (300 MHz, DMSO-d₆ (voľná báza)) δ 1,42 - 1,54 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 2,25 - 2,89 (m, 4H), 3,10 - 3,48 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H), 4,39 (dd, J - 4, 10 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 1,5 Hz, 1H); MS(DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.HCl.(H₂O)_0>25: C, 57,80; H, 5,34; N, 10,78; nájdené: C, 57,45; H, 5,35; N, 10,80.

Príklad 5

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[2',3':4,5Jtieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 5A

Metyl-3-amino-5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát a metyl-3-amino-7-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

K roztoku 3-chlór-2-kyánpyridínu (40 g, 0,29 mol) v 500 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridá peroxid vodíka (30 %, 52 g, 0,45 mol). Zmes sa mieša 18 hodín pri 90 °C, potom sa reakčná zmes ochladí na 25 °C a po kvapkách sa pridá roztok siričitanu sodného v H₂O (57 g, 0,45 mol). Potom sa reakčná zmes zahustí na odstránenie veľkého podielu kyseliny octovej a zvyšok sa rozdelí medzi IM NaOH a CH₂C1₂. Vrstva CH₂C1₂ sa vysuší (MgSO₄), sfiltruje sa, zahustí sa a rekryštalizáciou z EtOAc sa získa 23 g (51 %) 3-chlór-2-kyánpyridínu-N-oxidu. Získaný N-oxid (12,2 g, 79 mmol) sa rozpustí v DMF (160 ml) pri teplote 0 °C. Potom sa pridá metyltioglykolát (7,1 ml, 79 mmol) a potom po častiach metoxid sodný (8,5 g, 160 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes vleje na ľad a získaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, rozpustí sa v CHjCľ, vysuší sa (MgSO₄), zmes sa sfiltruje, zahustí sa, a rekryštalizáciou z EtOAc sa získa 10,6 g (60 %) metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-4-oxidkarboxylátu. Tento pyridín-N-oxid (10,6 g, 47 mmol) sa potom zmieša s oxychloridom fosforečným (100 ml). Reakčná zmes sa potom zahrieva 30 minút pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi C11₂C1₂ a 5 % vodný roztok NaHCO₃. CH₂C1₂ vrstva sa vysuší (MgSO₄), sfiltruje sa, zahustia sa a chromatografiou (hexán : EtOAc, 5 : 1) sa získa najprv metyl-3-amino-5-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (8,3 g, 73 %); *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,92 (s, 3H), 6,15 (bs, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,99 (d, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 243 (M+H)⁺; a potom metyl-3-amino-7-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (2,0 g, 18 %); *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,93 (s, 3H), 6,20 (bs, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,54 (db, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 243 (M+H)⁺.

Príklad 5B

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[2^l,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 4A (0,27 g,

1,0 mmol) a metyl-3-amino-7-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,12 g (24 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 265 - 267 °C;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,63 (d, 1H),

7,51 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,02 - 4,18 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 2,88 - 3,12 (m, 5H), 2,45 (m, 1H), 1,8 (m, 4H);

MS(DCI(NH₃)) m/e 513 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂5H₂₅N₄O₄SC1.2.HC1: C, 51,25; H, 4,64; N, 9,56; nájdené: C, 51,28; H, 4,96; N, 9,45.

Príklad 6

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 4A (0,27 g,

1,0 mmol) a metyl-3-amino-5-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,10 g (19 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 250 °C; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,1 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 2,48 (m, 1H), 1,8 (m, 4H);

MS(DCI(NH₃)) m/e 513 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅C1N₄O₄S.2.HC1: C, 51,25; H, 4,64; N, 9,56; nájdené: C, 51,22; H, 4,77; N, 9,32.

Príklad 7

3-[4-((3 aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 7A

3-amino-5-metoxy-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

Roztok 3-amino-5-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylátu (5 g, 21 mmol) a metoxidu sodného (4,5 g, 82 mmol) v MeOH (150 ml) sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zahustí a rozdelí sa medzi EtOAc a roztok NaHCO₃. Vrstva EtOAc sa vysuší (MgSO₄), sfiltruje sa, zahustí sa a chromatografiou (hexán : EtOAc, 5 : 1) sa získa 2,5 g (51 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,05 (bs, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,88 (d, 1H); MS(DCI(NH₃)) m/e 239 (M+H)⁺;

Príklad 7B

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

K 0,10 g (0,42 mmol) produktu pripraveného podľa príkladu 7A, rozpusteného v 10 ml suchého T F ochladeného na 0 °C sa pridá 2,2 ekvivalentu trietylamínu (0,142 ml) a potom 0,23 ml 1,93M roztoku fosgénu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa pridá 0,10 g (0,36 mmol) produktu pripraveného podľa príkladu 4A. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Organická fáza sa vysuší, zahustí sa a potom sa rozpustí v toluéne. Potom sa pridá Zerc-butoxid draselný (0,8 mmol v T F). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Po prečistení chromatografiou a konverzii na hydrochloridovú soľ sa vyizoluje 0,09 g (48 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 238 -

- 240 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,06 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H),

4,45 (dd, 1H), 4,12 (t, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (q, 1H), 2,96 (q, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H);

MS(DCI(NH₃)) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₅S.HC1.0,5H₂O: C, 56,36; H, 5,46; N, 10,11; nájdené: C, 56,56; H, 5,41; N, 9,97.

Príklad 8

-[4-((3 aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[IJ-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 8A

3-amino-7-metoxy-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

Spôsobom podľa príkladu 7A sa pomocou 3-amino-7-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylátu (2,0 g, 8,2 mmol) získa po predchádzajúcej chromatografii pomocou hexánu : : EtOAc 1 : 11,1 g (56 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,92 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,18 (bs, 2H), 6,81 (d, 2H); MS(DCI(NH₃)) m/e 239 (M+H)⁺ .

Príklad 8B

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-

- [ 1 ] -benzopyrano [3,4-c] pyrol-2-yl)butyl] -6-metoxy-pyrido[2',3’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

K 0,24 g produktu pripraveného podľa príkladu 8A, rozpusteného v 10 ml suchého T F ochladeného na 0 °C sa pridá 2,2 ekvivalentov trietylamínu (0,37 ml) a potom 0,6 ml 1,93M roztoku fosgénu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa pridá 0,276 g (1,00 mmol) produktu pripraveného podľa príkladu 4A. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Organická fáza sa vysuší, zahustí sa a potom sa rozpustí v toluéne. Potom sa pridá terc-butoxid draselný (1 mmol v T F). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa rozdelí medzi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Po prečistení chromatografiou a konverziou na dihydrochloridovú soľ sa vyizoluje 0,26 g (49 %) titulnej zlúčeniny; t. z. 191 - 193 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,63 (d, 1H),

7,1 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,15 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,0 - 3,3 (m, 6H), 2,52 (m, 1H), 1,85 (m, 4H); MS(DCI(NH₃) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H_2gN₄O5S.2HCl.H₂O: C, 52,09; H, 5,38; N, 9,34; nájdené: C, 51,85; H, 5,47; N, 9,00.

Príklad 9

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 9A

2- chlór-3-kyán-5-fenylpyrazín a 2-chlór-3-kyán-6-fenylpyrazín

Zmes 5- a 6-fenylpolohových izomérov 2-hydroxy-3-karboxamidopyrazinov (7,2 g, 33,5 mmol) pripravených spôsobom podľa práce R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc., 71: 78 (1949) sa spojí s oxychloridom fosforečným (56 ml, 586 mmol) a trietylamínom (9,3 ml, 67 mmol) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Táto zmes sa odparí tak, aby vznikol čierny olej, ktorý sa extrahuje éterom (3 x 100 ml); spojené extrakty sa premyjú 300 ml 10 % Na₂CO₃, načo sa vodná vrstva reextrahuje éterom. Spojené organické vrstvy sa odfarbia aktívnym uhlíkom, sfiltrujú sa cez celit a potom sa odparením získa pevný produkt, ktorý je zmesou 5- a 6-fenylizomérov v pomere 60 : 40; t. t. (zmesi) 121-125 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,52 (m, 5H, majoritný a minoritný), 8,02 (d, 2H (majoritný), 8,11 (d, 2H (minoritný), 9,0 (s, III (majoritný), 9,05 (s, 1H (minoritný)); MS(DCI(NH_}) m/e 215 (M)⁺.

Príklad 9B

Metyl-7-amino-3-fenyltieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Produkt pripravený podľa príkladu 9 A (1,20 g,

5,58 mmol) sa postupne spracuje s metyltioglykolátom (0,65 g, 6,14 mmol) a metoxidom sodným (0,60 g, 11,2 mmol) v bezvodnom DMF (5 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 25 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou, produkt sa odfiltruje a prečistením chromatografiou na silikagéli s použitím CH₂C1₂ ako elučného prostriedku sa získa 0,80 g (izomér, ktorý sa eluuje prvý) (47 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky; ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,75 (s, 3H), 6,25 (br s, 2H), 7,53 (m, 3H), 8,09 (d, 2H), 9,09 (s, 1H); MS(DCI(NH₃) m/e 286 (M+H)⁺.

Príklad 9C

3- [4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dióndihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 4A (0,10 g, 0,42 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 9B (0,14 g, 0,43 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,03 g (13 %) titulnej zlúčeniny;

t. t. > 250 °C; 'H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 9,18 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,1 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,18 (m, 3H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,18 (m, 6H), 2,5 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 4H; MS(DCI(NH₃) m/e 556 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C30H29N5O4S.HCl.2H2O: C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15; nájdené: C, 57,40; H, 5,27; N, 10,79.

Príklad 9D

Alternatívna syntéza metyl-7-amino-3-fenyltio[2,3-b]pyraζίη-6-karboxylátu

Do banky sa vnesie ťenylglyoxím 30 (44 g, 0,3 mol), tosylátová soľ aminomalónnitrilu 31 (75 g, 0,3 mol) a 518 ml izopropanolu. Táto zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes chladí 4 hodiny pri 0 °C a pevné podiely sa odfiltrujú. Produkt sa premyje 400 ml chladného izopropanolu a sušením v sušiarni pri 50 °C počas 14 hodín sa získa 60 g (95 % výťažok) pyrazínu (32); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,18 (s, 1H), 8,08 (br s, 2H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,52 - 7,4 (m, 3H); ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-d₃) δ 149,6, 142,2, 134,2, 131,3, 129,3, 128,8,125,7,115,2,111,1.

Do banky sa vnesie zlúčenina 32 (60 g, 0,28 mol) a 230 ml (1,34 mol) trietylfosforitanu. Táto zmes sa zahrieva

7.5 hodiny pri 100 °C. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a zaleje sa 480 ml vody. Kaša sa potom mieša 12 hodín a sfiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje 200 ml 10 % etanolickej vody a sušením vo vákuovej sušiarni pri 40 °C počas 24 hodín sa získa 53 g (95 % výťažok) zlúčeniny (33); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,96 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,55 - 7,4 (m, 5H); ^I3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 155,9 145,0, 140,9, 135,2 128,9, 128,6, 125,2,

116,1 110,0; 1.1. 181,5 °C.

Do banky sa vnesie bromid meďnatý (II) (67,3 g, 0,3 mol) a DMF (300 ml). K tomuto roztoku sa za zahrievania pridá 46,5 g (0,45 mol) terc-butylizonitritu. Po 2 - 5 minútach miešania sa pridá po častiach zlúčenina 33 (58,85, 0,3 mol). Zmes sa potom mieša 20 minút pri 60 °C. Obsah banky sa potom ochladí na asi 15 °C a preleje sa do

2.5 15 % kyseliny chlorovodíkovej vopred ochladenej na 5 °C. Táto zmes sa mieša 20 minút a extrahuje sa 600 ml metylénchloridu. Vodná ťáza sa znova extrahuje 600 ml metylénchloridu a organické podiely sa spoja. Organické podiely sa premyjú 4x11 vody a 300 ml soľného roztoku. K organickému podielu sa pridá 50 g síranu sodného a 50 g oxidu kremičitého. Táto zmes sa premieša a sfiltruje. Filtračný koláč sa premyje metylén-chloridom na vybratie produktu. Filtrát a premývacia tekutina sa spoja a destiláciou pri teplote neprevyšujúcej 40 °C sa získa pevný produkt. Sušením pri teplote 30 °C vo vákuu sa získa 56,5 g (72 % výťažok) zlúčeniny (34); ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,95 (s, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 3H); ¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) δ 151,8 143,8, 140,4,133,2 132,2, 131,5,129,5,127,1,114,8.

Do banky sa vnesie uhličitan sodný (5,03 g, 0,05 mol), metyltioglykolát (5,03 g, 0,05 mol) a 400 ml metanolu. K tejto zmesi sa pridá zlúčenina 34 (13,01 g, 0,05 mol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zahrieva

1.5 hodiny pri 50 °C a potom sa chladí 2 hodiny pri 4 °C. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje sa chladným metanolom (40 ml) a vysušením sa získa 15,6 g titulnej zlúčeniny obsahujúcej nečistoty. Pevný produkt sa zmieša so silikagélom (29 g) a premyje sa asi 1,5 1 metylénchloridu. Organické podiely sa zahustia vo vákuu a získa sa tak titulná zlúčenina (35) (10,5 g); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,42 (s, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 2H), 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,2 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H); 1.1. 197 - 198 °C.

Príklad 9E

Alternatívna syntéza metyl-7-amino-3-fenyltio[2,3-b]pyraζίη-6-karboxyIátu

Ku kaši tvorenej destilovanou vodou (25 ml) malonitrilom (72 g, 1,09 mol) a kyselinou octovou (2,18 g, 0,036 mol) sa pridá dusitan sodný (75,3 g, 1,09 mol) rozpustený vo vode (300 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa pomaly preleje do roztoku toluénsulfonylchloridu (200 g, 1,05 mol) rozpusteného v acetonitrile (463 g) a ochladeného na 12 °C. Po ukončenom prídavku sa zmes pomaly vleje do vody (2,6 1). Získaná kaša sa mieša pri teplote miestnosti a potom sa vzniknutá pevná zložka od filtruje, premyje sa vodou (2 x 1 1) a potom heptánom (200 ml). Pevné podiely sa vysušia vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina (50) (242 g, 92 %); 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,80 (d, J = 7 Hz), 7,35 (d, J = 7 Hz), 2,41 (s, 3H).

Do banky sa vnesie pyrolidín (10 g, 0,14 mol) a síran sodný (5 g) a ochladí sa na teplotu < 0 °C. Potom sa pomaly pridá fenylacetaldehyd (2,4 g, 0,02 mol), pričom teplota sa udržuje < 2 °C. Táto zmes sa mieša pri 0 °C 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes sfiltruje a pevné zložky sa premyjú 10 ml heptánu. Spojené filtráty sa potom podrobia destilácii vo vákuu (< 40 °C) a získa sa olej. Pridá sa heptán (30 ml) a opäť sa vykoná destilácia až na olej. Konečný olej ovitý produkt sa zmieša s dimctylformamidom (6 ml) a trietylamínom (6,06 g, 0,06 mol). Zmes sa potom pomaly pridá do banky obsahujúcej zlúčeninu (50) (4,98 g, 0,02 mol) v DMF (20 ml) pri teplote 0 °C ± < 3 °C. Táto reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a potom sa pridá tiofenol (2,4 g, 0,022 mol). Táto zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá voda (100 ml). Zmes sa potom mieša 20 minút pri teplote miestnosti a pevné podiely sa odfiltrujú. Filtračný koláč sa uvedie pomocou 50 ml metanolu do formy kaše, mieša sa 20 minút a potom sa sfiltruje. Pevný podiel sa potom premyje 10 ml metanolu a vysušením sa získa ako našedivelá pevná látka zlúčenina (51) (2,98 g, 51 %). ‘H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,9 (s, 1H), 8,0 - 7,9 (m, 2H), 7,7 - 7,6 (m, 2H),

7,6 - 7,45 (m, 6H).

K roztoku zlúčeniny (51) (2,89 g, 10 mmol) v acetanhydride (25 ml) a kyseline chloroctovej (10 g, 106 mmol) sa pridá pri 0 °C 30 % vodný peroxid vodíka (10 g, 88 mmol). Tento roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa zahrieva 6 hodín pri 35 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (25 ml) a metanolom (25 ml), mieša sa 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa sfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 50 % vodným metanolom (40 ml) a vysušením sa získa titulná zlúčenina (52) (2,9 g, 90 %); ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,60 (1H, S), 8,21 (2H, dd, J = 7,61 Hz) 8,07 (2H, dd, J = 7,6, 1 Hz), 7,83 (1H, dt, J = 7,6, 1 Hz), 7,73 (2H, m), 7,60 (3H, m); ¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d_ó) δ 113,96, 126,13, 128,04, 129,01, 129,39, 129,81, 132,20, 132,91, 135,24, 136,97, 144,72,153,14, 154,21.

Suspenzia sulfónu (52) (30 mg, 0,09 mmol), uhličitanu sodného (0,1 g, 0,9 mmol) a metyltioglykolátu (20 mg, 0,19 mmol) v metanole (3 ml) sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 50 °C. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok zmieša s oxidom kremičitým (1,5 g) a eluuje sa metylénchloridom (50 ml). Zahustením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (15 mg, 58 %).

Príklad 10

3-[4-((3aR,9bS>trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 10A

2-chlór-3-kyán-pyrazín-4-oxid

2-Chlór-3-kyánpyrazin (5,00 g, 35,94 mmol) sa rozpustí v atmosfére dusíka v 35 ml koncentrovanej H₂SO₄ a ochladí sa na 0 °C. K tejto zmesi sa po častiach pridá 11,65 g (43,95 mmol) K₂S₂O_g. Potom sa banka vybaví sušiacou trubicou s CaCl₂, reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 24 hodín. Po rozdelení medzi CHClj a ľadovú vodu sa vodná fáza oddelí a extrahuje sa CHClj. Spojené organické podiely sa premyjú vodou, nasýteným Na-HCOj, soľným roztokom a vysušia sa MgSO₄. Zahustením sa získa 2,01 g (36 %) titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej pevnej látky. ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,12 (d, 1H), 8,38 (d, 1H). MS(DCI/NH₃) m/e 173(M + NH₄)⁺.

Príklad 10b

Etyl-7-amino-tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát-1 -oxid

Zlúčenina pripravená spôsobom podľa príkladu 10A (2,90 g, 18,64 mmol) sa rozpustí v atmosfére dusíka v 100 ml DMF a spracuje sa s etyltioglykolátom (2,24 g, 18,64 mmol). Po ochladení na 0 °C sa zmes spracuje s pevným NaOEt (2,54 g, 37,29 mmol), nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 13 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a soľný roztok a vrstvy sa rozdelia. Po extrakcii vodnej fázy etylacetátom sa spojené organické vrstvy premyjú vodou, soľným roztokom a vysušia sa MgSO₄. Zahustením sa získa žltý pevný produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán : etylacetát najprv v pomere 2:1a potom v pomere 1:1a získa sa tak 3,50 g (78 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky; t. t. 126 - 127 °C; ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,40 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 7,25 (br s, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,41 (d, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 240 (M+H)⁺, 257 (M+NH₄)⁺; analýza vypočítaná pre C9H9N3O3S: C, 45,18; H, 3,79; N, 17,56;

nájdené: C, 44,94; H, 3,77, N, 17,47.

Príklad 10C

Etyl-7-amino-2-chlór-tienof3,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Zlúčenina pripravená podľa príkladu 88B (0,88 g, 3,68 mmol) sa rozpustí v 50 ml POCL₃ v atmosfére dusíka a zahrieva sa 3 hodiny pri 95 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Po extrakcii vodnej fázy etylacetátom sa spojené organické podiely premyjú vodou, nasýteným Na-HCO₃, soľným roztokom a vysušia sa Na₂SO₄. Zahustením sa získa dvojzložková zmes, ktorá sa rozdelí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou hexán : etylacetát v pomere 10 : 1 až 1 :1a získa sa tak 0,56 g (59 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,41 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,25 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 258 (M+H)⁺, 275 (M+NH₄)⁺.

Príklad 10D

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydľo-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 4A (0,25 g, 0,95 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 10C (0,25 g, 1,1 mmol) sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 1 F s výťažkom 0,15 g (29 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 266 - 267 °C; ’H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ

8,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H) 3,02 - 3,32 (m, 5H), 2,58 (m, 2H), 1,85 ((m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅C1N₄O₄S.HC1.1,5H₂O: C, 52,09; H, 5,07; N, 9,72; nájdené: C, 52,21; H, 4,87; N, 9,60.

Príklad 11

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-l-(2-metoxyetyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)dión-hydrochlorid

Príklad 11A

Etyl-7 -(N-(2-metoxyetyl)amino)tieno[2,3 -b]pyrazín-6-karboxylát

Spôsobom podľa Schnellera a Clougha, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) sa pripraví etyl-7-amino-tieno[2,3-b]pyraζίη-6-karboxylát (1,0 g, 4,48 mmol) a spracuje sa sbis(trimetylsilyl)amidom draselným (0,5 M v toluénu, 8,96 ml) v 15 ml T F pri -70 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 2-brómetylmetyléter (0,454 ml, 4,70 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc v atmosfére N₂ pri 60 °C. Potom sa zmes ochladí, odparí sa a prečistením chromatografíou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetát : hexán 1 : 9 ako elučného činidla sa získa 0,640 g (51 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,32 (t, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,70 (br t, 1H) 8,76 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 282(M+H)⁺.

Príklad 11B

Etyl-7-(N-(2-metoxyetyl)-N-chlórkarbamoylamino)tieno[2,3-b]-pyrazín-6-karboxylát

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu HA (0,620 g, 2,20 mmol) sa nechá reagovať s fosgénom (1,93M v toluéne, 3,41 ml, 6,6 mmol) a s trietylamínom (0,767 ml, 5,5 mmol) a získa sa tak vo forme žltého oleja titulná zlúčenina (0,582 g, 81 %); ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,31 (t, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 8,78 (2 singlety, 2H); MS(DCI/NH₃) 344(M+H)⁺.

Príklad 11C

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-1 -(2-metoxyetyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidm-2,4(lH,3H)-dión-hydrochíorid

Produkt pripravený podľa príkladu 4A (0,25 g, 0,95 mmol) sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc s 0,1 ml trietylamínu a s 0,27 g (0,82 mmol) produktu pripraveného podľa príkladu 11 B. Chromatografickým spracovaním sa vyizoluje vo forme voľnej bázy 0,3 g (68 %) titulnej zlúčeniny. Tento produkt sa prevedie na jeho HCl-soľ a rekryštalizáciou z etanolu/éteru sa získa titulná zlúčenina; t. t. 200 - 202 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 8,78 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 5,12 (t, 2H), 4,5 (dd, 1H), 4,05 - 4,2 (m, 4H), 3,8 (m, 5H), 3,5 (m, 1H), 3,12 (m, 5H),

2,5 (m, 1H), 1,85 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 538(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₇H₃₁N₅O5S.HC1.0,75H₂O:

C, 55,19; H, 5,75; N, 11,92; nájdené: C, 55.19; H, 5,49; N, 11,88.

Príklad 12

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Spôsobom podľa Schnellera a Clougha, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) sa pripraví etyl-7-amino-tieno[2,3-b]pyraζίη-6-karboxylát (0,32 g, 1,35 mmol) a spracuje sa s produktom pripraveným podľa príkladu 4A (0,31 g, 1,13 mmol) spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,28 g titulnej zlúčeniny vo forme jej voľnej bázy. Tento produkt sa prevedie na jeho HCl-soľ a rekryštalizáciou z etanolu/éteru sa získa titulná zlúčenina; t. t. > 250 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) (voľná báza) δ 8,98 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₅N₅O₄S.2HC1.0,5H₂O: C, 51,34; H, 5,03; N, 12,47; nájdené: C, 51,34; H, 4,95; N, 12,32.

Príklad 13

-[4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 10C (0,27 g,

1,0 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,22 g, 0,8 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,22 g (66 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. > 270 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,61 (s, 1 H), 7,05 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,3 (m, 1 H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,8 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₄C1NjO₄S.HC1.0,5H₂O: C, 51,52; H, 4,68; N, 12,52; nájdené: C, 51,89; H, 4,38; N, 12,17.

Príklad 14

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Spôsobom podľa Schnellera a Clougha, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) sa pripraví etyl-7-amino-tieno[2,3-b]pyraζίη-6-karboxylát (0,24 g, 1,0 mmol) a spracuje sa s produktom pripraveným podľa príkladu 3E (0,22 g, 0,8 mmol) spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,16 g (43 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 219 - 222 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,2 (m, 1H),

4,1 (m, í H), 3,72 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,8 (m, 4H);

MS(DC1/NH₃) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₅N₅O₄S.2HC1.0,5H₂O: C, 51,34; H, 4,96; N, 12,25; nájdené: C, 51,45; H, 4,96; N, 12,25.

Príklad 15

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrazino31 [2',3’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Spôsobom podľa Schnellera a Clougha, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) sa pripraví etyl-7-amino-tieno[2,3-b]pyraζίη-6-karboxylát (0,24 g, 1,0 mmol) a spracuje sa s produktom pripraveným podľa príkladu 1E (0,2 g, 0,75 mmol) spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0, 11 g (32 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 220 - 222 °C; ’H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 8,7 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,4 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 4H), 3,7 (s, 3H),

3,52 (m, 2H), 2,6 - 2,9 (m, 4H), 1,6 -1,82 (m, 4H);

MS(DCI/NH₃) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C24H₂5N₅O4S.2HC1: C, 52,18; H, 4,93; N, 12,68; nájdené: C, 51,56; H, 4,99; N, 12,64.

Príklad 16

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-djpyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 10C (0,27 g, 1,0 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 1E (0,20 g, 0,73 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,29 g (77 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 220 - 222 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,68 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,4 (t, 2H), 6,48 (d, 1H),

6,45 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 1,75 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₄ClN₅O₄S.HC1.0,75H₂O: C, 51,11; H, 4,74; N, 12,42; nájdené: C, 51,09; H, 4,75; N, 12,43.

Príklad 17

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l 1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 8A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,26 g (51 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 173 - 174 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,64 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,4 (t, 2H), 6,92 (d, 1H),

6,5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,5 (dd, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,12 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,82 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₅S.2HC1.0,25H₂O: C, 60,86; H, 5,60; N, 10,92; nájdené: C, 60,84; H, 5,41; N, 10,62.

Príklad 18

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 8A (0,30 g, 1,26 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 1E (0,345 g, 1,25 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,37 g (58 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 204 - 206 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,64 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,51 (d,

1H), 6,44 (d, 1H), 4,0 - 4,18 (m, 6H), 3,8 (s, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,3 (m, 2H),

1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 2H);

MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₅S.2HC1.2H₂O: C, 50,57; H, 5,55; N, 9,07; nájdené: C, 50,59; H, 5,74; N, 9,05.

Príklad 19

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyriniidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 5A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 3E (0,27 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,08 g (15 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 266 - 267 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,7 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,02 - 3,32 (m, 5H), 2,58 (m, 2H), 1,85 (m, 4H); MS(DC1/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅C1N₄O₄S.HC1.1,5H₂O: C, 52,09; H, 5,07; N, 9,72; nájdené: C, 52,21; H, 4,87; N, 9,60.

Príklad 20

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlórpyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 5A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 1 E (0,27 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,125 g (25 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 180 - 182 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H),

3,7 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 513(M+H)⁺i analýza vypočítaná pre C_2JH₂₅C1N40₄S.HC1.0,75H₂0: C, 53,34; H, 4,92; N, 9,95; nájdené: C, 53,42; H, 4,65; N, 9,55.

Príklad 21

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-[l]-benztieno[3,2-d] pyrimidín-2,4( 1 H,3 H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxylát (0,24 g, 0,97 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,18 g, 0,6 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,22 g (77 %) titulnej zlúčeniny;

t. t. > 250 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,28 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,04 (t, 1H),

6,46 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,4 (dd, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,0 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,58 (t, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,88 (m, 2H);

MS(DCI/NH₃) m/e 478(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₇N₃O₄S.IIC1: C, 60,75; H, 5,49; N, 8,17; nájdené: C, 60,65; H, 5,31; N, 8,03.

SK 283580 Β6

Príklad 22

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-[l]-benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxylát (0,13 g, 0,52 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,10 g, 0,36 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,11 g (64 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 198 - 199 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,22 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 478(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C26H27N3O4S.HCI: C, 60,75; H, 5,49; N, 8,17; nájdené: C, 60,62; H, 5,27; N, 8,03.

Príklad 23

3-[5-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[lj-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)pentyl]-[l]-benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 23A (3aS,9bR)-trans-2-(4-kyanbutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 3 C (0,12 g, 0,6 mmol), 5-chlórvaleronitril (0,08 g, 0,69 mmol) a 1,0 ml etyldiizopropylaminu sa zahrievajú 6 hodín v 5 ml acetonitrilu pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší, odparí sa a prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 0,11 g (64 %) titulná zlúčenina; ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,05 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (q, 1H), 2,92 (q, 1H), 2,68 - 2,88 (m, 4H), 2,57 (q, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,71 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 287(M+H)⁺ .

Príklad 23B (3aS,9bR)-trans-2-(5-aminopentyl)-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-h ex ahydro- [ 1 ]-benzopyrano [3,4-c]pyrol

Tetrahydridohlinitan lítný (0,11 g, 2,88 mmol) sa suspenduje v éteri a potom sa pridá roztok 0,13 g (0,96 mmol) chloridu hlinitého v éteri. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá roztok produktu pripraveného podľa príkladu 23A (0,11 g, 0,38 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri 25 °C a potom sa vykoná izolácia (spracovanie podľa Fiesera) s výťažkom 0,10 g (90 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,05 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,05 (q, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (q, 1H), 2,93 (q, 1H), 2,61 - 2,88 (m, 6H), 2,56 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,5 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 291(M+H)⁺.

Príklad 23 C

3-[5-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)pentyl] - [ l]-benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxylát (0,10 g, 0,40 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 23 B (0,11 g, 0,38 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,11 g (60 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 196 -

- 198 °C; 'H NMR (300 MHz, CDCIj) (voľná báza) δ 8,22 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,63 - 2,86 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (m, 1H);

MS(DCI/NH₃) m/e 492(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C27H29N3O4S.HCl.H2O: C, 59,39; H, 5,91; N, 7,69; nájdené: C, 59,83; H, 5,71; N, 7,48.

Príklad 24

3-[5-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)pentyl]-[l]-benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 24A (3aR,9bR)-cis-2-(4-kyánbutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 1C (0,10 g, 0,5 mmol), 5-chlórvaleronitril (0,067 g, 0,57 mmol) a 1,0 ml etyldiizopropylaminu sa zahrievajú 6 hodín v 5 ml acetonitrile pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa vysuší, odparí sa a prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 0,08 g (58 %) titulná zlúčenina; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,08 (t, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,06 (q, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,71 (m, 4H); MS(DC1/NH₃) m/e 287(M+H)⁺.

Príklad 24B (3aR,9bR)-cis-2-(5-aminopentyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Tetrahydrohlinitan lítný (0,10 g, 2,63 mmol) sa suspenduje v éteri a potom sa pridá roztok 0,11 g (0,82 mmol) chloridu hlinitého v éteri. K tejto reakčnej zmesi sa potom pridá roztok produktu pripraveného podľa príkladu 24A (0,08 g, 0,28 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri 25 °C a potom sa vykoná izolácia (spracovanie podľa Fiesera) s výťažkom 0,07 g (86 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,08 (t, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (q, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,38 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 291(M+H)⁺.

Príklad 24C

3-[5-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)pentyl]-[l]-benztieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Mety 1-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxy lát (0,10 g, 0,40 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 24B (0,07 g, 0,24 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,08 g (69 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 128 -

- 130 °C; 'H NMR (300 MHz, CDCIj) (voľná báza) δ 8,12 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H),

3,7 (s, 3H), 3,5 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 2,7 (m, IH), 2,52 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,88 (m, IH), 1,62 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 492(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C27H29N3O4S.HCl.H2O: C, 59,39; H, 5,91; N, 7,69; nájdené: C, 59,47; H, 5,94; N, 7,52.

Príklad 25

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[Ž'J'ASItienolBAdjpyrimidín-ž.ánH.SHj-dión-dihydrochlorid

Metyl-3-amino-5-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát, pripravený spôsobom podľa príkladu 6A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,20 g, 0,7 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,18 g (50 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 250 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,1 (d, IH), 7,21 (d, IH), 7,02 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,56 (dd, IH), 4,1 (m, 2H), 3,88 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,85 - 3,12 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 1,8 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 513(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅C1N₄O₄S.2HC1: C, 51,25; H, 4,64; N, 9,56; nájdené: C, 51,04; H, 4,58; N, 9,27.

Príklad 26

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido-P'jS'A^Jtienopj-dj-pyrirnidín-ŽJĎH.SHj-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-5-metoxy-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát, pripravený spôsobom podľa príkladu 7A (0,20 g, 0,84 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,23 g, 0,84 mol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,30 g (70 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. > 250 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,06 (d, IH), 7,05 (t, IH), 6,9 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,39 (d, IH), 4,45 (dd, IH), 4,12 (t, IH), 4,03 (s, 3H), 4,02 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,59 (q, IH), 2,96 (q, IH), 2,78 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₅S.HC1.0,25H₂O; C, 56,82; H, 5,41; N, 10,19; nájdené: C, 56,68; H, 5,19; N, 10,09.

Príklad 27

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(111,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 27A

2-kyán-3,5-dichlórpyridin

V acetonitrile (60 ml) sa spojí 3,5-dichlórpyridín-N-oxid (10,0 g, 61 mmol), trimetylsilylkyanid (25 ml, 183 mmol) a trietylamín (17 ml, 122 mmol) a zmes sa zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a 5 % vodný NaHCO₃. Organická fáza sa vysuší (MgSO₄), odparí sa a prečistením produktu chromatografíou na silikagéli sa získa 10,0 g (97 %) titulnej zlúčeniny; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,92 (d, IH), 8,58 (d, IH).

Príklad 27B

3-chlór-2-kyán-5-metoxypyridín

Produkt pripravený podľa príkladu 27A (0,865 g, 5,0 mmol) sa rozpustí v T F (10 ml) a potom sa pridá 0,27 g NaOMe. Po 3 hodinách pri 25 °C sa reakčná zmes zaleje 5 % vodným roztokom NaHCO₃ a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa vysuší, odparí sa a prečistením zvyšku chromatografíou na stĺpci s použitím zmesi hexán . : etylacetát v pomere 70 : 30 sa získa 0,27 g (32 %, zložka eluujúca sa ako druhá v poradí) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,95 (s, 3H), 7,29 (d, IH), 8,28 (d, IH).

Príklad 27C

Metyl-3-amino-6-metoxy-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

V DMF (2 ml) sa spoja produkt pripravený podľa príkladu 27B (0,168 g, 1,0 mmol) a metyltioglykolát (0,09 ml, 1,0 mmol). K tomuto roztoku sa pridá 0,054 g NaOMe. Za 1 hodinu sa pridá ďalších 0,07 g NaOMe. Po ďalšej 1 hodine sa reakčná zmes zaleje nasýteným vodným NH₄C1 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší (MgSO₄) a odparením sa získa 0,17 g titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,15 (br s, 2H), 7,44 (d, IH), 8,36 (d, IH).

Príklad 27D

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[2',3':4,5|tieno|3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 27C (0,12 g, 0,50 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 3E (0,15 g, 0,47 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,12 g (47 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 235 - 237 °C; 'H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 8,45 (d, IH), 7,6 (d, IH), 7,05 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,45 (dd, IH), 4,1 (t, 2H), 4,05 (m, IH), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m, IH), 3,05 (m, IH), 2,85 (m, 4H), 2,65 (m, IH), 2,38 (m, IH), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₅S.HC1.H₂O: C, 55,46; H, 5,55; N, 9,95; nájdené: C, 55,22; H, 5,30; N, 9,75.

Príklad 28

3-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (400 mg,

1,5 mmol), 3-amino-2-karbometoxytieno[3,2-c]pyridín (0,33 g, 1,6 mmol) (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), EtjN (0,50 ml, 3,6 mmol) a fosgén (0,82 ml, 1,93M roztok v toluéne, 1,6 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,38 g (55 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 207 -

- 210 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 1,62

- 1,75 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 2H), 2,20 - 2,33 (m, 2H), 2,49 - 2,65 (m, 3H), 3,15 (bt, J = 8 Hz, IH), 3,39 (q, J = Hz, IH), 3,50 (t, J = 8 Hz, IH), 3,70 - 3,79 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 4, 9 Hz, IH), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,41 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = = 8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1, 5 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂5H₂₆N₄0₄S.(HCl)₂.(H₂0)o75: C, 53,15; H, 5,26; N, 9,22; nájdené: C, 53,37; H, 5,11; N, 9,74.

Príklad 29

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (400 mg,

1,5 mmol), 3-amino-2-karbometoxytieno[2,3-c]pyridín (0,33 g, 1,6 mmol) (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), Et₃N (0,50 ml, 3,6 mmol) a fosgén (0,82 ml, 1,93 M roztok v toluéne, 1,6 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,50 g (72 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 212 -

- 214 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 1,61

- 1,76 (m, 2H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,21 - 2,31 (m, 2H), 2,50 - 2,67 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H), 3,36 - 3,55 (m, 2H), 3,73 - 3,82 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂5H₂₆N₄O₄S.(HC1)₂: C, 54,45; H, 5,12; N, 10,16; nájdené: C, 54,05; H, 5,24; N, 10,05;

Príklad 30

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 7A (0,30 g, 1,26 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 1E (0,35 g, 1,26 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,37 g (58 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 195 - 197 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,3 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,52 (d, 1H),

6,46 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₅S.HC1.H₂O: C, 55,46; H, 5,55; N, 9,95; nájdené: C, 55,40; H, 5,62; N, 9,58.

Príklad 31

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazinoP'^'^ôjtienold^-djpyrimidín-ŽA/lHjSnj-dión-hydrochlorid

Príklad 31A

Etyl-7-amino-2-metoxy-tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Zlúčenina pripravená podľa príkladu 10C (0,700 g, 2,7e mmol) sa rozpustí v 75 ml MeOH, spracuje sa s pevným NaOMe (1,47 g, 27,2 mmol) a vzniknutý roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 12 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi nasýtený NH₄C1 a CHCI₃. Vodná fáza sa extrahuje CHC1₃ a spojené organické podiely sa premyjú vodou, potom soľným roztokom a vysušia sa Na₂SO₄. Zahus tením sa získa 0,500 g (77 %) čistej titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky; 1.1. 181-182 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,92 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,02 (br s, 2H), 8,30 (s, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 240(M+H)⁺, 257 (M+NH₄)⁺; analýza vypočítaná pre C9H9N3O3S: C, 45,18; H, 3,79; N, 17,56; nájdené: C, 45,25; H, 3,48; N, 17,41;

Príklad 31B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 31A (0,30 g, 1,26 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 1E (0,35 g, 1,26 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,33 g (52 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 182 - 184 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) (voľná báza) δ 8,58 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,68 (m, 4H); MS(DC1/NH₃) m/e 510 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂7N₃O₅S.HC1.2H₂O: C, 51,59; H, 5,54; N, 12,03; nájdené: C, 5í,67; H, 5,43; N, 11,84.

Príklad 32

-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[3',2’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 32A

Metyl-3-amino-5-chlór-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát

V DMF (25 ml) sa spojí 3-kyán-2,6-dichlórpyridín (5,19 g, 30 mmol) a 2,7 ml (30 mmol) metyltioglykolátu, a roztok sa ochladí na 0 °C. K tejto reakčnej zmesi sa pridá KOH (3,0 g, 54 mmol) v 12 ml H₂O. Za 1,5 hodiny pri 0 °C sa reakčná zmes zriedi H₂O (50 ml) a zrazenina sa oddelí. Rekryštalizácia produktu z etylacetátu/hexánu sa získa 1,49 g (20 %) titulnej zlúčeniny; *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,92 (s, 3H), 5,90 (br s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).

Príklad 32B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,414 g, 1,5 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 32A (0,382 g, 1,57 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,30 g (25 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 201 - 205 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,6 - 1,9 (m, 4H), 2,2 - 2,44 (m, 2H), 2,5 - 5,8 (m, 4H), 3,1 - 3,9 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,02 (dd, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,49 (d, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 513 (515) (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂5H₂₆C1₂N₄S.H₂O: C, 52,91; H, 4,97; N, 9,87; Cl, 12,49; nájdené: C, 53,17; H, 4,87; N, 9,52; Cl, 12,43;

Príklad 33

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[3',2’:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 33A

Metyl-3-amino-5-metoxy-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát

K metanolu (20 ml) sa pridá kovový sodík (0,46 g, 20 mmol) a reakcia sa nechá prebiehať, dokiaľ nie je kovový sodík spotrebovaný. K tomuto roztoku sa pridá produkt pripravený podľa príkladu 32A (0,485 g, 2,0 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes zaleje nasýteným vodným NH₄C1 a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší (MgSO₄) a odparením sa získa 0,410 g (86 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,88 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,74 (d, 1H), 7,77 (d, 1H).

Príklad 33B

3-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-

- [ 1 ] -benzopyrano- [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -7 -metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,414 g,

1,5 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 33A (0,375 g, 1,57 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,480 g (51 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 210 -

- 214 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,64 - 1,88 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,8 (m, 4H), 3,1 - 3,9 (m, 4H),

3,78 (s, 3H), 4,02 (dd, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 8,54 (d, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C,₅H₂₉C1N₄O₅S.H,O: C, 55,46; H, 5,55; N, 9,95; Cl, 6,30; nájdené: C, 55,64’; H, 5,35; N, 9,91; Cl, 6,24;

Príklad 34

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,414 g,

1,5 mmol) a metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,328 g, 1,57 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,26 g (34 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 195 - 200 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,68 - 1,9 (m, 4H), 2,3 - 2,5 (m, 2H), 2,5 - 2,85 (m, 4H), 3,2 - 3,9 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,42 (d, 1H),

6,52 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 497(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₇C1N₄S.H₂O: C, 56,33; H, 5,48; N, 10,51; Cl, 6,65; nájdené: C, 56,32; H, 5,36; N, 10,42; Cl, 6,54;

Príklad 35

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metyl-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-dJpyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 35A

Metyl-3 -amino-5-mety 1-tieno [2,3 -b]pyridín-2-karboxy 1 át

2-chlór-3-kyán-6-metylpiridín (1,5 g, 9,8 mmol) a metyltioglykolát (0,88 ml, 9,8 mmol) sa rozpustí v DMF (7 ml). K tomuto roztoku sa pridá v priebehu 30 minút 1,0 g KOH v 5 mlH₂0. Potom sa reakcia preruší prídavkom ľadovej vody a odfiltrovaním produktu sa získa 1,72 g (79 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

2,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,90 (br s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).

Príklad 35B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,414 g,

1,5 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 35A (0,350 g, 1,57 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,27 g (34 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 215 -

- 220 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,68 - 1,9 (m, 4H), 2,3 - 2,5 (m, 2H), 2,5 - 2,8 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,41 (d, 1H); MS(DC1/NH₃). m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₉C1N₄O₄S.1,5H₂O: C, 56,16; H, 5,80; N, 10,08; Cl, 6,38; nájdené: C, 56,00; H, 5,37; N, 10,01; Cl, 5,99;

Príklad 36

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 36A

Metyl-3-amino-4-metoxy-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát

K 2-chlór-3-kyán-4-metoxypiridínu (2,02) a metyltioglykolátu (1,1 ml) v DMF (25 ml) sa pridá pri 5 °C l,0M roztok KOtBu/T F (14,6 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 20 minút pri 5 °C, potom 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zmes zaleje nasýteným NH₄C1, pevný podiel sa oddelí, premyje sa vodou vysušia sa odsatím. Rekryštalizáciou tohto produktu z EtOAc sa získa 0,89 g titulnej zlúčeniny.

Príklad 36B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,414 g,

1,5 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 36A (0,350 g, 1,57 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,40 g (44 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 180 -

- 200 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,61 (2H, br), 1,78 (2H, m), 2,23 (2H, br), 2,60 (3H, br), 3,20 (1H, br), 3,45 (2H, br), 3,75 (1H, m), 3,81 (1H, s), 4,03 (1H, dd), 4,10 (1H, t), 4,14 (3H, s), 6,44 (1H, d), 6,51 (1H, d), 6,82 (1H, d)), 7,04 (1 H, t), 8,60 (1H, d), 8,90 (1H, br s);

MS (DCI/NH3) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₉C1N₄O₅S.HC1(H₂O)₂.(C₄H₈O₂)_0i5: C, 53,80; H, 5,97; N, 8,96; Cl, 5,67; nájdené: C, 53,54; H, 5,68; N, 8,92; Cl, 5,73;

Príklad 37

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,357 g,

1,25 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 6A (0,30 g, 1,24 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,30 g (47 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 196 -

- 198 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,15 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),

3,5 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 1,76 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 513(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅C1N₄O₄S.HC1.2H₂O: C, 51,09; H, 5,28; N, 9,25; nájdené: C, 51,20; H, 5,33; N, 9,55.

Príklad 38

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido|2',3':4,5]ticno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3ll)-dión-hydrochlorid

Príklad 38A

Metyl-3 -amino-6-chlór-tieno [3,2-b]pyridín-2-karboxylát

V 40 ml T F sa spojí produkt pripravený podľa príkladu 27A (3,46 g, 20 mmol) a metyltioglykolát (1,8 ml, 20 mmol). K tomuto roztoku sa pridá 1,08 g NaOMe (20 mmol). Za 1,5 hodiny sa pridá ďalších 1,08 g NaOMe a po ďalších 2 hodinách sa reakčná zmes zaleje 5 % vodným NaHCO₃ a zmes sa extrahuje éterom. Organické extrakty sa vysušia (MgSO₄), odparia sa a prečistením produktu chromatografíou na stĺpci silikagélu sa získa 1,23 g (25 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,92 (s, 3H), 6,20 (br s, 21H), 8,04 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).

Príklad 38B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,357 g,

1,25 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 38A (0,30 g, 1,24 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,29 g (46 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 224 -

- 226 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,88 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,7 (m, 4H); analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅ClN₄O₄S.HC1.0,75H₂O: C, 53,22; H, 5,16; N, 9,39; nájdené: C, 53,24; H, 5,04; N, 9,93.

Príklad 39

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]ticno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,357 g,

I, 25 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 9B (0,356 g, 1,25 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F a rekryštalizáciou v metanole sa získa 0,35 g (63 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 291 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 9,08 (s, 1H), 8,07 (dd, 2H), 7,58 (m, 3H),

6,88 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,8 (m, 4H); MS (DCI/NHj) m/e 556(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₃₀H₂₉N₃SO₄.HCl: C, 60,85; H, 5,10; N, 11,82; Cl, 5,98; nájdené: C, 60,50; H, 5,20; N, 11,69; Cl, 6,07.

Príklad 40

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(ÍH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 40A

3-kyán-2-chlór-6-ľenylpyrazín

3-karboxamido-2-hydroxy-6-ľenylpyrazín (7,56 g, 35,13 mmol), pripravený spôsobom podľa Dicka a Wooda,

J. Chem. Soc., 1379 (1955) sa suspenduje v trietylamíne (7,11 g, 70,26 mmol) ochladenom na 0 °C a zmes sa rozpustí v 50 ml POCI5. Táto zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa zahustí vo vákuu. Získaný čierny olej sa extrahuje 5 x 100 ml EtaO a spojené extrakty sa spracujú s 250 ml chladného 10 % Na₂CO₃. Vrstvy sa rozdelia, organická vrstva sa premyje vodou, soľným roztokom a vysušia sa Na₂SO₄. Zahustením sa získa titulná zlúčenina vo forme trieslovej pevnej látky (3,20 g, 42 %); t. t. 143 - 145 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 7,57 (m, 3H), 8,10 (m, 2H), 9,05 (s, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 233 (M + NH₄)⁺.

Príklad 40B

Etyl-7-amino-3-fenyltieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Zlúčenina pripravená podľa príkladu 40A (1,00 g,

4,65 mmol) sa spracuje s etyltioglykolátom (0,56 g,

4,65 mmol) a s Na₂CO₃ (0,49 g, 4,65 mmol) v 20 ml EtOH. Rekryštalizáciou surového produktu z EtOH/H₂O sa získa vo forme žltozelenej pevnej látky titulná zlúčenina (1,19 g, 86 %); t. t. 173 - 175 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,42 (t, 3H), 4,41 (q, 2H), 6,18 (br s, 2H), 7,55 (m, 3H), 8,12 (m, 2H), 9,03 (s, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 300 (M+NH₄)⁺.

Príklad 40C

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,357 g,

1,25 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 40B (0,356 g, 1,25 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,30 g (59 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 9,13 (s, 1H), 8,18 (dd, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,04 (t, 1H), 6,45 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,01 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 2H),

3,45 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,78 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 556 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C3oH₂₉N₅S0₄.HC1.1,5H₂0: C, 58,20; H, 5,37; N, 11,31; nájdené: C, 58,51; H, 5,31; N, 11,33.

Príklad 41

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (210 mg, 0,75 mmol), 3-amino-2-karbometoxytieno[3,2-c]pyridín (0,17 g, 0,83 mmol (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)) Et₃N (0,40 ml, 2,9 mmol) a fosgén (0,43 ml, 1,93M roztok v toluéne, 0,83 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,20 g (56 %) titulnej zlúčeniny; 1.1.

> 250 °C; 'H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 1,72

- 1,93 (m, 4H), 2,29 - 2,43 (m, 1H), 2,74 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,83 - 2,98 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 - 3,83 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 1, 10 Hz, 1 H), 4,21 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = = 1, 8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1, 6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1, 6 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,54 (d, J = 1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre

C₂₅H₂₆N₄0₄S.(HCl)₂.H₂0(CH₃OH)o,₅: C, 52,31; H, 5,51; N, 9,57; nájdené: C, 51,95; H, 5,22; N, 9,27.

Príklad 42

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (200 mg,

0,72 mmol), 3-amino-2-karbometoxytieno[2,3-c]pyridín (0,16 g, 0,79 mmol (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)) Et₃N (0,40 ml, 2,9 mmol) a fosgén (0,41 ml, 1,93M roztok v toluéne, 0,79 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,20 g (58 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 221

- 223 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 1,76

- 1,96 (m, 4H), 2,37 - 2,50 (m, 1H), 2,72 - 2,82 (m, 1H),

2,89 - 3,11 (m, 4H), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,80

- 3,89 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.(HCl)₂.(H₂O)_0>75: C, 53,15; H, 5,26; N, 9,92; nájdené: C, 53,18; H, 5,18; Ň, 9,70.

Príklad 43

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyra zino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,276 g, 1,00 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 31A (0,25 g, 1,05 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,10 g (50 %) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 8,02 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,39 (m, 1H),

4,45 (dd, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 3H),

3,59 (q, 1H), 2,96 (q, 1H), 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,42 (d, 6H); MS (DCI/NHj) m/e 537(M+H)‘; analýza vypočítaná pre

C₂₈H₃₂N₄O₅S.HC1.1,5H₂O: C, 56,04; H, 6,05; N, 9,34; nájdené: C, 56,04; H, 5,70; N, 9,14.

Príklad 44

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) a metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,229 g, 1,1 mmol) podľa príkladu 35A sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,185 g (36 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 217 - 218 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,1 - 2,7 (m, 2H), 2,8 - 2,35 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,10 (q, 1H), 4,47 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,75 (dt, 1H), 8,84 (dd, 1H), 10,55 (br s, 1H), 12,74 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₇C1N₄O₄S.1,5H₂O: C, 55,39; H, 5,57; N, 10,33; nájdené: C, 55,43; H, 5,17; N, 10,32.

Príklad 45

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metyl-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 35A (0,244 g, 1,1 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,090 g (17 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 243 -

- 245 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,1 - 2,7 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8 - 3,8 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,60 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₉C1N₄S.H₂O: C, 57,08; H, 5,71; N, 10,24; nájdené: C, 56,93; H, 5,22; N, 9,94.

Príklad 46

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,248 g, 0,90 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 33A (0,238 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,301 g (61 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 260 -

- 263 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,1 - 2,7 (m, 2H), 2,8 - 3,6 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 8,59 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₉C1N₄O₅S.3/4H₂O: C, 55,91; H, 5,50; N, 10,03; Cl, 6,35; nájdené: C, 55,75; H, 5,32; N, 10,00; Cl, 6,44.

Príklad 47

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,248 g, 0,90 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 32A (0,242 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,285 g (58 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 245 -

- 250 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,1 - 2,7 (m, 2H), 2,8 - 3,6 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 3,8 -

- 4,2 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 4,47 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,75 (d, 1H); MS (DCI/NHj) m/e 513 (515M+H)⁺); analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆Cl₂N₄O₄S.0,5H₂O.0,lHCl: C, 53,42; H, 4,86; N, 9,97; Cl, 13,24 nájdené: C, 53,25; H, 7,73; N, 9,68; Cl, 13,31.

Príklad 48

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-chlór-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 48A

Metyl-3-amino-4-chlór-tieno[3,2-c]pyridín-2-karboxylát

K 3-kyán-2,4-dichlórpyridínu (653 mg) a metyltioglykolátu (340 μί) v DMF (12 ml) sa pri teplote 5 °C pridá roztok 1,0M KOtBu/T F (4,5 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 5 °C, potom 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zmes zaleje nasýteným NH₄C1, pevný podiel sa oddelí, premyje sa vodou a vysušením pomocou podtlaku sa získa 800 mg (88 %) titulnej zlúčeniny.

Príklad 48B

-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,276 g, 1,00 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 48A (0,242 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,280 g (55 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,75 (4H, br m), 2,40 (2H, br), 2,65 (3H, br), 3,30 (1H, br), 3,50 (2H, br), 3,80 (3H, s), 3,86 (1H, br), 4,02 (1H, dd), 4,10 (1H, t), 6,45 (1H, d), 6,52 (1H, d), 7,08 (1 H, t), 7,79 (1H, d), 8,40 (1H, d); MS (DCI/NH₃) m/e 513(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre

C₂5H₂₅C1N₄O₄S.HC1: C, 52,49; II, 4,89; N, 9,79; nájdené: C, 52,28; H, 4,55; N, 9,44.

Príklad 49

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-metoxy-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-fumarát

Príklad 49A

Metyl-3-amino-4-metoxytieno[3,2-c]pyridín-2-karboxylát

Produkt pripravený podľa príkladu 48A (1,2 g, 4,9 mmol) a metoxid sodný (1,0 g, 19 mmol) sa zahrievajú 6 hodín pri teplote spätného toku v 30 ml MeOH. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a CH₂C1₂. Vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄), sfiltrujú sa a zahustia sa. Chromatografiou na silikagéli (CH₂C1₂) sa získa 1,1 g (78 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,79 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,96 (bs, 2H), 7,47 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6 Hz, 1H); MS (DCI/NH,) m/e 239(M+H)⁺.

Príklad 49B

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-9-metoxy-pyrido[3',4':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-íumarát

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,140 mg, 0,50 mmol), produkt pripravený podľa príkladu 49A (0,145 g, 0,61 mmol), Et₃N (0,18 ml, 1,3 mmol) a fosgén (1,1 ml, 1,93M roztok v toluéne, 2,1 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s tým rozdielom, že v stupni vytvárajúcom soľ sa použije kyselina fumarová, s výťažkom 0,22 g (87 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 232 - 233 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCI3) (voľná báza) δ 1,60 - 1,84 (m, 4H), 2,24 - 2,40 (m, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 2,72 - 2,90 (m, 4H), 2,95 - 3,03 (m, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 1H), 3,76 (s, 3 H), 4,05 (dd, J = 10, 11 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,46 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂6H_2SN₄0₅S.C₄H₄0.(H20)o,₂₅: C, 57,27; H, 5,21; N, 8,90; nájdené: C, 56,96; H, 4,95; Ň, 8,83.

Príklad 50

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3 E (0,276 g,

1,0 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 9B (0,308 g, 1,08 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,41 g (73 %) titulnej zlúčeniny;

t. t. > 250 °C; ‘H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 9,03 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,0 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,22 (m, 1H),

I, 82 (m, 4H); MS (DCI/NHj) m/e 556(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₃₀H₂₉N₅O₄S.HC1.2H₂O: C, 57,36; H, 5,46; N,

II, 15; nájdené: C, 57,31; H, 5,23; N, 10,99.

Príklad 51

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l, 2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-izopropoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 51A

Izopropyl-3-amino-5-izopropoxy-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

K 2-propanolu (150 ml) sa pridá kovový Na (0,47 g, 20 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku, pokiaľ sa všetok sodík nespotrebuje. K získanému roztoku sa pridá metyl-3-amino-7-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (pripravený spôsobom opísaným v príklade 5A) (0,50 g, 2,06 mmol) a tento roztok sa zahrieva 48 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odparí a produkt sa rozdelí medzi vodný NH₄C1 a CH₂C1₂. Organické fázy sa vysušia, zahustia sa a prečistením produktu chromatografiou na silikagéli sa získa 0,11 g (19 %) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDCIj) 7,85 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,98 (bs, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,42 (d, 6H), 1,38 (d, 6H); MS (DCI/NH₃) m/e 295(M+H)⁺.

Príklad 5IB

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-izopropoxypyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3 E (0,102 g, 0,37 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 51A (0,11 g, 0,37 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu IF s výťažkom 0,10 g (50 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDCIj) (voľná báza) δ 8,02 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,39 (m, 1H),

4,45 (dd, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (q, 1H), 2,96 (q, 1H), 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, IH), 2,3 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,42 (d, 6H); MS (DCI/NHj) m/e 537(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₈H₃₂N₄O₅S.HC1.1,5H₂O: C, 56,04; H, 6,05; N, 9,34; nájdené: C, 56,04; H, 5,70; N, 9,14.

Príklad 52

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3II)-dión-dihydrochlorid

Príklad 52A

Metyl-3-amino-5-fenyltieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

Metyl-3-amino-5-chlór-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát, ktorý sa pripraví spôsobom podľa príkladu 6A (0,243 g, 1,0 mmol), kyselina fenylboritá (0,134 g, 1,1 mmol) a trietylamín (0,20 ml) sa pridajú v atmosfére dusíka ku 3 ml DMF, ktoré obsahujú [l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]paládium(II)chlorid (komplex s CH₂CI₂). Táto zmes sa mieša 4 hodiny pri 90 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a zriedi sa Et₂O. Organická vrstva sa premyje H₂O, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO₄), zahustí sa a chromatografiou (CH₂C1₂ : hexán, 2 : 1) sa získa titulná zlúčenina (140 mg, 50 %); 'H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 3,93 (s, 3H, 6,30 (bs, 2H), 7,41 - 7,55 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,07 - 8,13 (m, 3H); MS (DCI/NH₃) m/e 285 (M+H)⁺.

Príklad 52B

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,21 g, 0,75 mmol), produkt pripravený podľa príkladu 52A (235 mg, 0,83 mmol), Et₃N (0,26 ml, 1,9 mmol) a fosgén (0,5 ml, 1,93M roztok v toluéne, 0,95 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu IF s výťažkom 0,300 g (72 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 250 °C; 'H NMR (300 MHz, CDCIj) (voľná báza) δ 1,59 - 1,71 (m, 2H), 1,74 - 1,87 (m, 2H), 2,19 - 2,34 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 9, 11 Hz, 1H), 2,72 - 2,84 (m, 4H), 3,00 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,67 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,38 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,44 - 7,56 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 - 8,11 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 555(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre Cj^joN^S.ÍHClhXHjOjo.s: C, 58,49; H, 5,23; N, 8,80; nájdené: C, 58,18; H, 5,23; Ň, 8,47.

Príklad 53

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Príklad 53A

Metyl-3-amino-7-chlór-tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxylát

3-Chlór-4-kyánpyridín, pripravený spôsobom opísaným v J. Heterocyclic Chem., 15, 683 (1978) (2,9 g, 21 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (15 ml) a v priebehu 5 minút sa pridá 30 % H₂O₂ (15 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa biely pevný produkt (2,5 g) oddelí filtráciou a vysuší sa. Potom sa N-oxid rozpustí v DMF (50 ml) a pridá sa metyltioglykolát (1,45 ml, 16 mmol). Potom sa pridá metoxid sodný (0,86 g, 16 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa vleje do zmesi ľad/voda, produkt sa oddelí filtráciou a sfiltruje sa. Vzniknutý pevný produkt sa suspenduje v POClj (40 ml) a zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Potom sa reakcia preruší ľadom, zmes sa extrahuje éterom, a organické extrakty sa premyjú niekoľkokrát vodným 5 % NaHCO,. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (hexán : etylacetát, 85 : 15) sa získa 0,42 g minoritného izoméru (metyi-3-amino-5-chlór-tieno[2,3-c]pyridín-2-karboxylátu) a 1,05 g titulnej zlúčeniny.

Príklad 53B

-[4-((3 aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,42 g,

1,5 mmol), produkt pripravený podľa príkladu 53A (364 mg, 1,5 mmol), Et₃N (0,5 ml, 3,0 mmol) a fosgén (1,6 ml, 1,93M roztok v toluéne, 3,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,26 g (33 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 191 °C; *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,7 - 1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,32 - 2,55 (m, 2H),

2,60 - 2,80 (m, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,40 - 3,90 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,19 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,46 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 513, 515(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅C1N₄O₄S.H₂O: C, 56,55; H, 5,12; N, 10,55; nájdené: C, 56,32; H, 5,03; N, 10,44.

Príklad 54

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-6-chlór-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Produkt pripravený podľa príkladu 3 E (0,42 g,

1,5 mmol), produkt pripravený podľa príkladu 53A (364 mg, 1,5 mmol), Et₃N (0,5 ml, 3,0 mmol) a fosgén (1,6 ml, 1,93M roztok v toluéne, 3,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,31 g (40 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 230 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,50 - 1,75 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,66 (t, 1H), 2,82 (m, 4H), 3,07 (t, 1H), 3,1 - 3,9 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,50 (d, 1H);

MS (DCI/NH₃) m/e 513, 515(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H_2SClN₄O₄S.0,5H₂O: C, 57,52; H, 5,02; N, 10,73; nájdené: C, 57,33; H, 4,72; N, 10,73.

Príklad 55

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 55A

Metyl-2-amino-5-metoxy-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát

K 2-chlór-3-kyán-5-metoxypyridínu (0,53 g) a metyltioglykolátu (280 μΐ) v DMF (10 ml) sa pridá pri 5 °C l,0M roztok KOtBu/T F (3,8 ml). Potom sa reakčná zmes mieša 20 minút pri 5 °C, a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zmes zaleje nasýteným NH₄C1, pevná zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysušením sa získa 0,53 g (71 %) titulnej zlúčeniny.

Príklad 55B

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,223 g, 0,80 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 55Λ (0,192 g, 0,80 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,315 g (77 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 207 - 213 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d_fi) δ 1,5 (2H, m),

1,65 (2H, m), 2,12 (1 H, m), 2,57 (1H), 2,7 (4H, m), 2,9 (1H, t), 3,48 (1H, m), 3,7 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (2H),

4,02 (1H, dd), 4,4 (1H, dd), 6,4 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,02 (1H, t), 8,32 (1H, d), 8,56 (1H, d); MS (CI/NH₃) m/e 509; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₉C1N₄O₅: C, 54,59; H, 5,64;

N, 9,79; nájdené: C, 54,61; H, 5,60; N, 9,72.

Príklad 56

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] - 8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 56A

Metyl-3-amino-5-(3-pyridyl)tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát

Roztok metyl-3-amino-5-chlórtieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylátu pripraveného spôsobom podľa príkladu 5A (0,252 g), dietyl-3-pyridyl-bóran (0,155 g), Pd (dppf)Cl₂ (0,082 g) a K₂CO₃ (420 mg) v odplynenom DMF (5 ml) sa zahrievajú 1,5 hodiny pri 95 °C, potom sa zmes ochladí, zaleje sa nasýteným NH₄C1, pevné podiely sa oddelia, a chromatografiou s použitím zmesi hexán/EtOAc v pomere 9 : 1 sa získa 0,24 g (81 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,95 (3H, s), 6,30 (2H, br s), 7,45 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,42 (1H, dt), 8,70 (1H, dd), 9,32(1 H, br d).

Príklad 56B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,127 g,

O, 46 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 56A (0,14 g, 0,49 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,09 g (33 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 210 - 211 °C; Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 9,3 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,41 (dt, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 556(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre CjoH₂₉N₅S0₄.2HC1: C, 57,33; H, 4,97; N, 11,14; nájdené: C, 57,04; H, 5,09; N, 10,89.

Príklad 57

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 57Λ

Metyl-7-amino-2-(3-tienyl)tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Roztok metyl-7-amino-2-chlor-tieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylátu pripraveného spôsobom podľa príkladu 10C (0,190 g), kyselina 3-tiofénboritá (0,100 g), Pd (dppf)Cl₂ (0,032 g) a trietylamín (0,22 ml) v odplynenom DMF sa zahrievajú 4 hodiny pri 95 °C, potom sa zmes ochladí, zaleje sa vodou a zmes sa extrahuje zmesou Et₂O/EtOAc v pomere 1 : 1 (3x). Organické podiely sa premyjú 3x vodou, soľným roztokom, vysušia sa (Na₂SO₄), sfiltrujú sa a odparením rozpúšťadla sa získa 0,200 g (88 %) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,95 (3H, s), 6,23 (2H, br s), 7,50 (1H, dd), 7,79 (1H, dd), 8,05 (1H, dd), 9,00 (1H, s).

Príklad 57B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,127 g, 0,46 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 57A (0,13 g, 0,45 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,09 g (36 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza), δ 9,06 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,45 (dd, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,01 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 562(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C2sH27N5O4S7.HCl.2H2O: C, 53,00; H, 5,09; N, 11,04; nájdené: C, 52,78; H, 4,84; N, 10,72.

Príklad 58

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-trihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3 E (0,127 g, 0,46 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 56A (0,14 g, 0,49 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,095 g (35 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 238 - 241 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza), δ 9,34 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,41 (d, 1H),

4,66 (dd, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 2,52 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (DCI/NH,) m/e 456(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre

C₃₀H₂₉N₅SO₄.3HC1.2H₂O: C, 51,40; H, 5,18; N, 9,99; nájdené: C, 51,24; H, 5,23; N, 9,82.

Príklad 59

-[4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,13 g, 0,44 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 57A (0,13 g, 0,45 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,045 g (17 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza), δ 9,09 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,81 (J = d Hz, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (DCI/NHj) m/e 562 (M+H)⁺.

Príklad 60

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 60A

Metyl-7-amino-2-(3-pyridyl)tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Roztok metyl-7-amino-2-chlór-tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylátu pripraveného spôsobom podľa príkladu 10C (0,468 g), dietyl(3-pyridyl)bóran (0,293 g), Pd (dppf)Cl₂ (0,157 g) a K₂CO₃ (0,800 g) v odplynenom DMF (10 ml) sa zahrievajú 1,5 hodiny pri 95 °C, potom sa zmes ochladí, zaleje sa nasýteným NH₄C1 a pevné podiely sa oddelia, premyjú sa vodou a vysušia sa. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 0,44 g (80 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,87 (3H, s),

7,25 (2H, br s), 7,6 (1H, dd), 8,75 (2H, m), 9,49 (1H, s), 9,85 (1H, m).

Príklad 60B

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3.2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 3E (0,24 g, 0,87 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 60A (0,25 g, 0,87 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,14 g (29 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 235 -

- 240 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃), δ 1,9 (4H, br m), 2,4 (4H, br m), 3,05 (1H, br m), 3,10 (3H, br m), 3,65 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,03 (1H, t), 4,19 (2H, t), 4,40 (1H, dd), 6,38 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,07 (1H, t), 7,45 (1H, dd), 8,40 (1H, dt), 8,80 (1H, dd), 9,05 (1 H, s), 9,36 (1H, d); MS (DCI/NH₃) m/e 557(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₉H₂₈N₆O₆S.1,75HC1.2,75H₂O: C, 51,99; H, 5,30; N, 12,54; Cl, 9,26; nájdené: C, 51,78; H, 5,12; N, 12,20; Cl, 9,14.

Príklad 61

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,18 g, 0,65 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 60A (0,165 g, 0,58 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,18 g (56 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 190 -

- 205 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃), δ 1,94 (4H, br m), 2,7 - 3,05 (6H, br m), 3,5 (4H, br m), 3,72 (3H, s), 3,87 (1H, br d), 4,10 (2H, br m), 4,22 (1H, br m), 6,20 (1H, br s), 6,34 (1H, br d), 6,93 (1H, br t), 7,55 (1H, dd), 8,41 (1H, dt), 8,80 (1H, dd), 9,12 (1 H, s), 9,34 (1H, d);

MS (DCI/NH₃) m/e 557(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₉H₂₈N₆O₄S. 1,7HC1.2,5H₂O: C, 52,48; H, 5,27; N, 12,66; Cl, 9,08; nájdené: C, 52,21; H, 5,11; N, 12,42; Cl, 8,80.

SK 283580 Β6

Príklad 62

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-

- [ 1 ] -benzopyrano- [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] - 8 -(3 -furyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyriinidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 62A

Mctyl-7-amino-2-(3-furyl)tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát

Roztok metyl-7-amino-2-chlór-tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylatu pripraveného spôsobom podľa príkladu 10C (0,300 g, 1,23 mmol) a kyseliny β-furánboritej (0,207 g, 1,85 mmol) sa rozpustí v 12 ml bezvodého DMF. K tomuto roztoku sa pridá trietylamín (0,26 ml, 1,85 mM, 1,5 ekv.), DPPP (153 mg, 0,37 mM, 0,3 ekv.) a Pd(OAc)2 (83 mg, 0,37 mM, 0,3 ekv.), zmes sa zahrieva 2 hodiny pri 90 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí a chromatografiou zvyšku (SiO₂, hexán : etylacetát, 3 : 1) sa získa produkt vo forme svetložltej, pevnej látky (93 mg) ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,02 (m, 1H), 7,57 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,83 (s, 1H).

Príklad 62B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-furyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 1E (0,097 g, 0,35 mmol), produkt pripravený podľa príkladu 62A (0,073 g, 0,27 mmol), Et₃N (0,1 ml, 0,68 mmol) a fosgén (0,7 ml, 1,93M roztok v toluénu, 1,4 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,040 g (26 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 183 - 186 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,61 - 1,80 (m, 5H), 2,70 - 2,81 (m, 1H), 1,81

- 2,96 (m, 2H), 3,12 - 3,33 (m, 2H), 3,37 - 3,53 (m, 1H), 3,77 - 3,93 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,93 - 4,02 (m, 2H), 4,02

- 4,15 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,35 a 10,55 (bs a bs, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 546(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₈H₂,N₅O₅S.(HC1)₂: C, 54,37; H, 4,73;

N, 11,32; nájdené: C, 54,48; H, 5,03; N, 11,13.

Príklad 63

3-[2-((±)-cis-7-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 111,311)-dión-hydrochlorid

Príklad 63A (±)-cis-7-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Pripraví sa spôsobom podobným spôsobu uvedenému v príkladoch 1A-C s použitím 7-metoxykumarínu a N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,92 (br s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,17 (q, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (t, 1H), 4,10 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H).

Príklad 63B

3-[2-((±)-cis-7-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 63A (0,41 g, 2,00 mmol), N-(2-chlóretyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienyl]]-močovina (0,654 g, 2,00 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. Med. Chem., 28: 499

- 504 (1993) a etyldiizopropylamín (0,44 ml, 2,5 mmol) sa rozpustí v DMSO (3 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 10 ml vody. Potom sa produkt odfiltruje, rekryštalizuje sa z 50 % vodného DMF, a získaný produkt sa spracuje s nadbytkom bezvodého HC1 v etanole. Po prídavku bezvodého éteru sa oddelí titulná zlúčenina vo výťažku 0,337 g; t. t. 204 - 207 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,75 - 2,9 (m, 1H), 2,9 - 3,2 (m, 2H), 3,4 - 3,7 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,85 - 4,4 (m, 6H), 6,44 (dd, J = 1, 6,57, m Hz, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,12 (b, 1H), 8,41 (d, 1H), 12,68 (br s, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 450(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₄C1N₃O₄S: C, 59,32; H, 4,98; N, 8,65; nájdené: C, 59,06; H, 5,06; N, 8,45.

Príklad 64

3-[3-((±)-cis-7-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)propyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 63A (0,41 g, 2,00 mmol), N-(3-chlórpropyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienyl]]-močovina (0,750 g, 2,20 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. Med. Chem., 28: 499 - 504 (1993) sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 63 s výťažkom 0,296 g titulnej zlúčeniny;

1.1. 220 - 222 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,95 -

- 2,15 (m, 2H), 2,7 - 3,0 (m, 3H), 3,1 - 3,7 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,91 - 4,17 (m, 4H), 6,42 (d, 1H), 6,55 (dd, J = 1, 7,56, t Hz, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 12,59 (br s, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 464(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₆C1N₃O₄S.1/2H₂O: C, 58,99; H, 5,34; N, 8,25; nájdené: C, 59,10; H, 5,25; N, 8,09.

Príklad 65

3-[2-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[ 1 ]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 65A (±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Pripraví sa spôsobom podobným spôsobu uvedenému v príkladoch 1A - C s použitím 5-metoxykumarínu a N-metoxy-metyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,55 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H),

2,80 (dd, 1H), 3,21 (q, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H),

3,70 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,17 (t, 1H).

Príklad 65B

3-[2-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H, 3 H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 65A (515 mg, 2,5 mmol), N-(2-chlóretyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienylj]-močovina (915 mg, 2,8 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. Med. Chem., 28: 499 -

- 504 (1993) a etyldiizopropylamín (1,0 ml) sa spracujú spôsobom uvedeným v príklade 63B s výťažkom 0,200 g (18 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 224 - 228 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCIj) δ 2,40 - 2,53 (m, 2H), 2,56 - 2,68(m, 1H),

2,81 - 3,01 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H), 3,43 (q, J = = 8 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 9, 11 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (CI/NH₃) m/e (M+H)⁺ pri 450; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₃N₃O₄S.HCl.(H₂O)₀₅: C, 58,24; H, 5,09; N, 8,49; nájdené: C, 57,90; H, 4,76; N, 8,24.

Príklad 66

3-[3 -((±)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [ 1 ] -benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)propyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H, 3 H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 65A (500 mg, 2,4 mmol), N-(3-chlórpropyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienyl]]-močovina (1,7 g, 5,0 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. .Med. Chem., 28: 499 -

- 504 (1993) a etyldiizopropylamín (1,0 ml) sa spracujú spôsobom uvedeným v príklade 63B s výťažkom 300 mg (27 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 197 - 199 °C; 'H NMR (300 MHz, CDjOD) δ 2,08 - 2,20 (m, 2H), 2,87 - 3,01 (m, 1H), 3,14 - 3,45 (m, 3H), 3,69 (q, J = 8 Hz, 1H), 3,77 - 3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 7, 12 Hz, 1H), 4,02 -

- 4,20 (m, 5H), 6,51 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H),

7,60 - 7,67 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (CI/NHj) m/e (M+H)⁺ pri 464; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅N₃O₄S.HC1.CH₃OH: C, 58,69; H, 5,68; N, 7,90; nájdené: C, 58,43; H, 5,23; N, 7,93.

Príklad 67

3-[2-((±)-cis-6-metoxy-l, 2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl] -[ 1 ] -benztieno[3,2-d] -pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 67A (±)-cis-6-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l ]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Pripraví sa spôsobom podobným spôsobu uvedenému v príkladoch 1A-C s použitím 8-metoxykumarínu a N-metoxy-metyl-N-trimetylsilylmetyl-benzylamínu.

Príklad 67B

3-[2-((±)-cis-6-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 67A (600 mg, 2,9 mmol), N-(2-chloretyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienyl]]-močovina(l,2 g, 3,7 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. .Med. Chem., 28: 499 - 504 (1993) a etyldiizopropylamín (1,5 ml) sa spracujú spôsobom uvedeným v príklade 63B s výťažkom 320 mg (24 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 251 - 254 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCIj) (voľná báza) δ 2,43 - 2,52 (m, 2H), 2,67 - 2,79 (m, 1H), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,32 - 3,45 (m, 2H), 3,51 (t, J = = 8 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,65 - 6,72 (m, 2H), 6,81 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (CI/NH₃) m/e (M+H)⁺ pri 450; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₃N₃O₄S.HC1: C, 59,32; H, 4,98; N, 8,65; nájdené: C, 59,18; H, 5,06; N, 8,54.

Príklad 68

3-[3-((±)-cis-6-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)propyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 67A (500 mg, 2,4 mmol), N-(3-chlórpropyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienyl]]-močovina (1,7 g, 5,0 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. Med. Chem., 28: 499 -

- 504 (1993) a etyldiizopropylamín (1,5 ml) sa spracujú spôsobom uvedeným v príklade 63B s výťažkom 610 mg (54 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 191 - 195 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 1,95 - 2,07 (m, 2H), 2,20

- 2,34 (m, 2H), 2,57 - 2,74 (m, 3H), 3,21 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H), 3,28 - 3,40 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H),

6,61 - 6,70 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (CI/NH,) m/e (M+H)⁺ pri 464, analýza vypočítaná pre C2₄H₂₅N₃0₄S.HCl.(H₂0)o,₂5: C, 59,52; H, 5,29; N. 8,33; nájdené: C, 59,17; H, 5,22; N, 8,24.

Príklad 69

3-[2-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(1 H, 3 H)-dión-hydrochlorid

Príklad 69A (±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrol

Pripraví sa spôsobom podobným spôsobu uvedenému v príkladoch 1A - C s použitím kumarínu a N-metoxymetylN-trimetylsilylmetylbenzylamínu.

Príklad 69B

3-[2-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 69A (540 mg, 2,8 mmol), N-(2-chlóretyl)-N'-[3-[(2-metoxykarbonyl)benzotienyl]]-močovina (0,89 g, 3,6 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Eur. J. Med. Chem., 28: 499 -

- 504 (1993) a etyldiizopropylamín (1,5 ml) sa spracujú spôsobom uvedeným v príklade 63B s výťažkom 410 mg (35 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 256 - 257 °C; ’H NMR (300 MHz, CD₃OD) (voľná báza) δ 3,00 - 3,13 (m, IH), 3,23 - 3,70 (m, 3H), 3,58 (t, J = 6 Hz, IH), 3,72 - 3,80 (m, IH), 3,87 - 4,20 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 6, 12 Hz, IH), 4,15 (dd, J = 4, 12 Hz, IH), 4,41 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 1, 8 Hz, IH), 6,96 - 7,02 (m, IH), 7,18 (dt, J = 2, 8 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, IH), 7,60 - 7,67 (m, IH), 7,99 (d, J = 8 Hz, IH), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1 H); MS (C1/NH₃) m/e (M+H)⁺ pri 420; analýza vypočítaná pre C₂₃H₂,N₃O₃S.HC1: C, 60,59; H, 4,86; N, 9,22; nájdené: C, 60,38; H, 4,83; N, 9,14.

Príklad 70

3-[4-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 70A (±)-cis-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 69A (1,0 g,

5,71 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1D a 1E s výťažkom 1,1 g (98 %) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,4 - 1,8 (m, 6H), 2,20 (dd, IH), 2,27 (t, IH), 2,45 (m, 2H), 2,68 - 2,80 (m, 3H), 3,19 (dd, IH), 3,37 (m, 2H), 3,75 (dd, IH), 4,07 (dd, IH), 6,9 (m, 2H), 7,12 (m, IH).

Príklad 70B

3-[4-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-cJ-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 70A (0,24 g, 1 mmol) a metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,30 g, 1,2 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,20 g (44 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 203 - 205 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,78 (d, IH), 8,28 (d, IH), 8,48 (bs, IH), 7,52 (dd, IH), 7,13 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 3,92 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,68 (q, IH), 2,98 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 449(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₄N₄O₃S.2HC1.H₂O: C, 53,43; H, 5,23; N, 10,39; nájdené: C, 53,24; H, 4,83; N, 10,25.

Príklad 71

3-[4-((±)-trans-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 71A (±)-trans-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol

Etyl-2-metoxymetyl-cinamát a N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa spracujú spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 3A - C.

Príklad 71B (±)-trans-2-(4-aminobutyl)-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 71A (1,22 g, 6,97 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 1D a 1E s výťažkom 0,58 g (34 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,45 - 1,8 (m, 6H), 2,29 (m, IH), 2,60 - 2,83 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,39 (dd, IH), 4,12 (dd, IH), 4,50 (dd, IH), 6,83 (m, 2H), 6,91 (m, IH), 7,13 (m, IH).

Príklad 71C

3-[4-((±)-trans-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 71B (0,24 g,

1,0 mmol) a metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,35 g, 1,35 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,18 g (38 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 250 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ

S,7S (d, IH), 8,3 (bs, IH), 8,29 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,18 (t, IH), 6,88 (m, 3H), 4,55 (dd, IH), 4,12 (m, 3H), 4,05 (m, IH), 3,51 (m, IH), 3,23 (m, 4H), 3,08 (m, IH), 2,48 (m, IH), 1,85 (m, 4H); MS (DCI/NH,) m/e 452 (M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₄N₄O₃S.HC1.0,5H₂O: C, 58,35; H, 5,30; N, 11,34; nájdené: C, 58,43; H, 4,97; N, 11,34.

Príklad 72

3-[4-((±)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4( 1 H,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 72A (+)-trans-2-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro- [ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Etyl-2-metoxy-6-metoxymetyl-cinamát a N-metoxymctyl-N-trimetylsilyl-metylbenzylamín sa spracujú spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 3A - C.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 2,07 (br s, 1 H), 2,24 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 2,84 (t, IH), 3,21 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,83 (dd, IH), 4,07 (dd, IH), 4,53 (dd, IH), 6,40 (d, IH), 6,51 (d, IH), 7,06 (t, IH).

Príklad 72B (±)-trans-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 72A (1,2 g, 4,57 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 3D a 3E s výťažkom 1,0 g (64 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,40 - 1,80 (m, 4H), 2,32 (m, IH), 2,57 (t, IH), 2,62 - 2,90 (m, 4H), 2,95 (t, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, IH), 4,45 (dd, IH), 6,40 (d, IH), 6,49 (d, IH), 7,04 (t, IH).

Príklad 72C

3-[4-((±)-trans-9-mctoxy-l,2.3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-bcnzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d] -pyrimidín-2,4( 1 H,3 H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 72B (0,28 g, 1,0 mmol) a metyl-3-aminotieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,27 g, 1,15 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,22 g (46 %) titulnej zlúčeniny; t. t. > 250 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) (voľná báza) δ 1,42 - 1,54 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 2,25 - 2,89 (m, 4H), 3,10 - 3,48 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1, 8 Hz), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.2HC1.0,5H₂O: C, 53,57; H, 5,21; N, 10,00; nájdené: C, 53,49; H, 5,35; N, 9,88.

Príklad 73

3-[4-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyI]pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 73A (±)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol

5-Metoxykumarín a N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa spracujú spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1A - C. ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 2,55 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,21 (q, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,17 (t, 1H).

Príklad 73B (±)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 73A (0,2 g, 1,0 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 1D až E s výťažkom 0,08 g (29 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,65 - 1,80 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,04 (t, 1H).

Príklad 73 C

3-[4-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[2',3':4,5]tieno(3,2-d)-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 73B (0,28 g, 1,0 mmol) a metyl-3-amino-tieno(3,2-b)pyridín-2-karboxylát (0,27 g, 1,15 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,20 g (42 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 198 - 200 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ

1,56 - 1,99 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 6, 10, 1H), 2,50 - 2,70 (m, 3H), 3,26 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 - 3,86 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 4, 11

Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H); MS (DCI(NHj)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.2HC1.0,5H₂O: C, 53,57; H, 5,21; N, 10,00; nájdené: C, 53,41; H, 5,24; N, 9,88.

Príklad 74

3-[4-((±)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrazino[2,3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimiďín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Etyl-7-amino-tieno(2,3-b)pyrazín-6-karboxylát (0,25 g, 1,0 mmol) pripravený spôsobom podľa Schnellera a Clougha, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) a produkt pripravený podľa príkladu 72B (0,28 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,18 g (38 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 193 - 195 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) (voľná báza) δ 8,98 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,6 (m, 5H), 2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 4H); MS (DCI(NHj)) m/e 4809(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre

C₂₄H₂₅N₅SO_{4 2}HC1.2H₂O: C, 48,98; H, 5,31; N, 11,90; nájdené: C, 48,48; H, 5,80; N, 11,94.

Príklad 75

3-[4-(((+)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 75A ((+)-cis-2-8-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol

6-Metoxykumarín a N-metoxymetyl-N-trimetylsilylmetyl-benzylamín sa spracujú spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1A - C.

Príklad 75B ((±)-cis-2-(4-aminobutyl)-8-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]-pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 75A (1,0 g, 4,9 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 1D až E s výťažkom 0,72 g (54 %) titulnej zlúčeniny.

Príklad 75C

3-[4-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 75B (0,26 g, 1,0 mmol) a metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,25 g, 1,07 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,20 g (46 %) titulnej zlúčeniny; t. t. 203 - 204 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ

8,72 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,41 (dd, 1H),

6,82 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,12 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,82 (m, 4H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre

C₂₅H₂₆N₄O4S.2HCI.0,5H₂O: C, 53,57; H, 5,22; N, 10,00; nájdené: C, 53,81; H, 5,06; N, 9,91.

Príklad 76

3-[4-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]pyrazino[2',3':4,5]-tieno(3,2-d)-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrolorid

Etyl-7-amino-tieno[2,3-b]pyrazín-6-karboxylát (0,25 g, 1,0 mmol) pripravený spôsobom podľa Schnellera a Clougha, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) a produkt pripravený podľa príkladu 75B (0,28 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,30 g (62 %) titulnej zlúčeniny; t .t. 218 - 220 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) (8,72 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,0 (dd, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,75 (m, 4H); MS (DCI(NH₃)) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C24H25N5O4S.HCl.2H2O: C, 52,22; H, 5,48; N, 12,69; nájdené: C, 52,68; H, 5,22; N, 12,63.

Príklad 77

3-[3-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)propyl]pyrido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrolorid

Príklad 77A (±)-cis-2-(3-aminopropyl)-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyra-[3,4-c]-pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 75A (1,26 g,

6,14 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 1D - E s 0,61 ml (7,36 mmol) 3-brómpropionitrilu a potom s LÍAIH4 a AlClj s výťažkom 0,85 g (52 %) titulnej zlúčeniny.

Príklad 77B

3-[3-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)propyl]pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d] -pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrolorid

Metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát (0,25 g, 1,07 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 78A (0,26 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,23 g (50 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,64 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,98 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 2H); MS (DCI(NH₃)) m/e 465(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C24H24N4O4S.HCl.H2O: C, 55,54; H, 5,24; N, 10,79; nájdené: C, 55,18; H, 4,98; N, 10,63.

Príklad 78

3-[2-((±)-cis-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)etyl]pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3 H)-dión-hydrochlorid

Príklad 78A (±)-cis-2-(2-aminoetyl)-8-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano [3,4-c] -pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 75A (1,00 g, 4,88 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 1D - E s 0,34 ml (5,36 mmol) 2-chlóracetonitrilu a potom s LÍAIH4 a AlClj s výťažkom 0,72 g (59 %) titulnej zlúčeniny. ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,1 (br s, 2H), 2,25 - 2,45 (m, 2H), 2,52 - 2,65 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,28 - 3,45 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H).

Príklad 78B

3-[2-((±)-cis-8-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)etyl]pyrido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,25 g, 1,07 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 78A (0,26 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,20 g (44 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 8,7 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,3 (bs, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 3H), 4,0 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,92 (m, 2H); MS (DCI(NH₃)) m/e 451(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₃H₂₂N₄O₄S.HC1.0,5H₂O: C, 55,70; H, 4,88; N, 11,30; nájdené: C, 55,61; H, 4,66; N, 11,19.

Príklad 79

3-[4-((±)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (0,28 g,

1,18 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 73A (0,28 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom medziproduktovej močoviny, z ktorej sa spracovávaním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml T F získa titulná zlúčenina (0,19 g, 40 %); 1.1. 178 - 180 °C (za rozkladu); ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) (voľná báza) δ 7,44 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,48 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,3 (m, 2H),

1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 482(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₃₁N₃O₆.HC1.2H₂O: C, 56,37; H, 6,55; N, 7,58; nájdené: C, 56,61; H, 6,30; N, 7,47.

Príklad 80

-[4-((+)-trans-1,2,3,3a,4,9b-hcxahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (0,27 g,

1,15 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 71 B (0,25 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom medziproduktovej močoviny, z ktorej sa spracovávaním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml T F získa titulná zlúčenina (0,12 g, 26 %); 1.1. 182 - 184 °C; ’H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 7,41 (s, 1H), 7,18 (m,

1H), 6,86 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,82 (m, 4H); MS (DCI(NH₃)) m/e 452(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C25H29N3O5.HCl.H2O: C, 59,34; H, 6,37; N, 8,32; nájdené: C, 59,12; H, 6,21; N, 7,82.

Príklad 81

3-[4-((±)-cis-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c] -pyrol-2-y ljbutyl] -6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (0,27 g,

1,15 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 70A (0,25 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom medziproduktovej močoviny, z ktorej sa spracovávaním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml T F získa titulná zlúčenina (0,18 g, 39 %); 'H NMR (300 MHz, CDCI3) (voľná báza) δ 8,3 (bs, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 1H),

2,72 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),

1,62 (m, 2H); MS (DCI(NHj)) m/e 452(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C25H29N3O5.HCl.2H2O: C, 57,19; H, 6,1; N, 8,00; nájdené: C, 56,33; H, 6,08; N, 7,51.

Príklad 82

3-[4-((±)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrol-2-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4-(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (0,28 g,

1,18 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 72A (0,28 g, 1,0 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom medziproduktovej močoviny, z ktorej sa spracovávaním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml T F získa titulná zlúčenina (0,38 g, 79 %); 1.1. 189 -191 °C; 'H NMR (300 MHz, CDClj) (voľná báza) δ 7,44 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,44 (dd, 3H), 4,1 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,99 (t, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,58 (t, 1H), 2,3 (m, 1H),

1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); MS (DCI(NH₃)) m/e 482(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C_2ÓH₃₁N₃O₆.2HC1.2H₂O: C, 52,89; H, 6,32; N, 7,12; nájdené: C, 52,89; H, 5,99; N, 7,02.

Príklad 83

3-[3-((±)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-bcnzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4-( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Príklad 83A (±)-trans-N-benzyl-3-karboetoxy-4-(2-metoxy-6-metoxymetyl)-fenyl-piperidín-2,5-dión

Etyl-2-metoxy-6-metoxymetyl-cinamát (13,2 g,

59,7 mmol) sa spracuje s etyl-N-benzylamidomalonátom spôsobom podľa Faruka a Martina, U.S. patent č. 4 902 801 s výťažkom titulnej zlúčeniny (8,34 g, 38 %); ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,47 - 7,24 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H),

6,71 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,19 (dd, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,70 (d, 2H), 4,25 (dt, 1H), 3,90 (dq, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (dd, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 0,87 (t, 3H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 442(M+H)⁺.

Príklad 83B (+)-trans-N-benzyl-3-chlórmetyl-4-(2-hydroxy-6-metoxy)fenyl-piperidín

K roztoku LíA1H₄ (2,45 g, 64,6 mmol) v T F (250 ml) sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá roztok produktu pripraveného podľa príkladu 83A (9,50 g, 21,5 mmol) v T F (50 ml). Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a potom sa reakcia preruší postupným pridaním vody (4 ml), IM NaOH (4 ml) a 8,0 g čírej vody (10 ml) s následným miešaním zmesi počas 1 hodiny. Potom sa zmes sfiltruje cez vrstvu celitu a premyje sa EtOAc (500 ml). Organická vrstva sa vysuší MgSO₄ a zahustením vo vákuu sa získa 8,0 číreho oleja. Tento olej sa vyberie do metanolu (250 ml) a koncentrovanej IIC1 (15 ml) a za miešania sa zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí, zahustí sa vo vákuu, a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený roztok Na-HCOa. Vrstvy sa rozdelia, a vodná vrstva sa extrahuje 2 x EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO₄ a zahustením vo vákuu sa získa 7,0 g čirého oleja. K roztoku tohto oleja v CC1₄ (75 ml) a CH₃CN (75 ml) sa pridá trifenylfosfín (11,3 g, 43,1 mmol) a roztok sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Potom sa zmes ochladí a zahustí sa vo vákuu, a zvyšok sa spracuje chromatografiou na SiO₂ s použitím zmesi EtOAC/hexán nasýtené 35 % NH₃ s výťažkom titulnej zlúčeniny (5,30 g, 71 %).

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,32 (br s, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 5H), 6,96 (dd, 1H), 6,44 (br d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (dd, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,98 (dt, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,39 (m, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 346 (M+H)⁺.

Príklad 83 C (±)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4c]pyridín

K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 83B (5,30 g, 15,3 mmol) v T F (125 ml) sa pridá l,0M roztok terc-butoxidu draselného (16 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do vody a 3x sa extrahuje EtOAc. Extrakty sa vysušia MgSO₄ a zahustením sa získa 4,7 g číreho oleja. K roztoku tohto oleja a 10 % Pd na uhlíku (2 g) v MeOH (125 ml) sa pridá formiat amónny (4,7 g, 75 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, sfiltruje sa cez malý stĺpec celitu a premyje sa s EtOAc (200 ml). Filtrát sa vysuší Na₂SO₄ a zahustením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (3,01 g, 90 %); 'H NMR (300 MHz, DMSO) ô 7,02 (dd, 1H), 6,48, (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H),

3,72 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H),

2,83 (ddd, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,51 (dt, 1H), 1,64 (ddt, 1H), 1,05 (ddd, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 220 (M+H)⁺.

Príklad 83 D (±)-trans-3-(2-kyánetyl)-10-metoxy-1,3,4,4a, 5,1 Ob-hexahydro-2H- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyridín

Zmes produktu pripraveného podľa príkladu 83C (340 mg, 1,55 mmol), 3-brómpropionitrilu (193 μΐ, 2,33 mmol) a etyldiizopropylamínu (675 μΐ, 3,88 mmol) v acetonitrile (4 ml) sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí a rozdelí sa medzi EtOAc a IM NaOH. Organická vrstva sa vysuší MgSO₄, zmes sa zahustí vo vákuu a chromatografiou surového produktu na SiO₂ s použitím EtOAc sa získa titulná zlúčenina (0,335 g, 79 %). 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,03 (dd, 1H), 6,49, (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 3,04 - 2,86 (m, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,18 (m, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 273 (M+H)⁺.

Príklad 83 E (±)-trans-3-(3-aminopropyl)-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyridín

Produkt pripravený podľa príkladu 83D (355 mg, 1,30 mmol) sa spracuje s 7,5 ekvivalentmi LiAlH₄ a 2,5 ekvivalentmi A1C1₃ spôsobom podľa príkladu 1E a získa sa tak titulná zlúčenina (0,347 g, 96 %); 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48, (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (t, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,17 (m, 1H); MS(DCI/NH₃) m/e 277 (M+H)⁺

Príklad 83F

3-[3-((+)-trans-l 0-metoxy-l ,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-6,7-dimetoxychinazolín-2,4( 1 H,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (258 mg,

1,09 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 83E (250 mg, 0,905 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (347 mg, 71 %);

1.1. 230 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,35 (s, 1H), 10,61 (br s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H),

3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,57 (m, 1H; MS (DCI(NH₃)) m/e 482(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₃iN₃O₆.l,6HCl: C, 57,85; H, 6,09; N, 7,78; nájdené: C, 57,73; H, 5,99; N, 7,57.

Príklad 84

- [3 -((±)-trans-10-metoxy- l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (254 mg, 1,09 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 83E (250 mg, 0,904 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (281 mg, 59 %); t. t. > 300 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,80 (s, 1H), 10,44 (br s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,24 - 3,02 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,53 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C_2ÍH₂₆N₄O₄S.1,35HC1: C, 56,89; H, 5,22; N, 10,62; nájdené: C, 57,03; H, 5,06; N, 10,45.

Príklad 85

-[4-((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 85A (±)-trans-3-(3-kyánpropyl)-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H- [ 1 ] -benzopyrano [3,4-c] pyridín

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 83C (380 mg, 1,73 mmol) sa spracuje s 1,5 ekvivalentmi 4-brómbutyronitrilu a s 2,5 ekvivalentmi etyldiizopropylamínu spôsobom podľa príkladu 83D a získa sa tak titulná zlúčenina (0,38 g, 71 %); 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,03 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H),

3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,30 (m, 1H); MS (DCI(NH_})) m/e 287(M+H)⁺.

Príklad 85B (±)-trans-3-(4-aminobutyl)- 10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyridín

Produkt pripravený podľa príkladu 85A (380 mg,

1,33 mmol) sa spracuje s 7,5 ekvivalentmi LiAlH₄ a 2,5 ekvivalentmi A1C₃ spôsobom podľa príkladu 83E a získa sa tak titulná zlúčenina (0,358 g, 93 %); ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48, (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H),

1,18 (m, 1 H); MS(DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺.

Príklad 85C

3-[4-((±)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,194 g, 1,09 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 85B (0,200 g, 0,69 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,245 g, 59 %); t. t. 251 - 254 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 10,76 (br s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,25 (m, IH),

1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,54 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈NO₄S.2HC1: C, 51,88; H, 5,19; N, 9,31; nájdené: C, 52,24; H, 5,52; N, 9,32.

Príklad 86

3-[4-((±)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4[ 1 H,3H]-dión-hydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (0,196 g,

0,83 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 85B (0,200 g, 0,69 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,140 g, 37 %);

t. t. 220 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,27 (s, 1H), 10,54 (br s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,51 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 496(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₇H₃₃N₃O₆.1,4HC1: C, 59,37; H, 6,35; N, 7,69; nájdené: C, 59,36; H, 6,56; N, 7,57.

Príklad 87

-[4-((+)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H- [ 1 ] -benzopyrano [3,4-c] -pyrido-3 -yljbuty 1] - [ 1 ] -benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4[lH,3H]-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxylát (0,143 g, 58 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 85B (0,14 g, 0,48 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,121 g, 48 %);

1.1. > 305 “C; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,56 (s, 1H),

10,44 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,52 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 492(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₇H₂₉N₃O₄S.HC1: C, 61,41; H, 5,73; N, 7,96; nájdené: C, 61,16; H, 5,48; N, 7,79.

Príklad 88

3-[4-((±)-trans-10-metoxy- l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4[lH,3H]-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,135 g, 0,58 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 85B (0,14 g, 0,48 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,15 g, 54 %); 1.1. > 325 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68 (s, 1H), 10,65 (br s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,58 (m, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₄S.2HC1.0,5H₂O:

C, 54,36; H, 5,44; N, 9,75; nájdené: C, 54,25; H, 5,59; N, 9,68.

Príklad 89

3-[3-((±)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4[ 1 H,3H] -dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxylát (0,177 g, 0,72 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 83E (0,165 g, 0,60 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,187 g, 61 %);

1.1. > 300 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,65 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66 (t, 1H),

7,57 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (m, 1 H), 3,59 (m, 2H), 3,22 - 3,03 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,54 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e

478(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₇N₃O₄S. 1,0HCl: C, 60,75; H, 5,49; N, 8,17; nájdené: C, 60,48; H. 5,50; N, 8,02.

Príklad 90

-[2-((+)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)etyl]-[ 1 ]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4[ 1 H,3H]-dión-hydrochlorid

Príklad 90A ((±)-trans-3-(kyánmetyl)-10-metoxy- 1,3,4,4a,5, lOb-hexahydro-2H- [1 ]-benzopyrano[3,4-c] -pyridín

K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 83C (0,80 g, 3,65 mmol) a K₂CO₃ (1,21 g, 8,8 mmol) v acetóne (20 ml) a vode (2 ml) sa pridá chlóracetonitril (278 μΐ,

4,4 mmol) a roztok sa mieša pri teplote spätného toku 18 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do soľného roztoku, roztok sa extrahuje 3 x EtOAc a spojené extrakty sa vysušia MgSO₄. Zmes sa zahustí vo vákuu a chromatografiou na SiO₂ s použitím zmesi 30 % EtOAc/hexán sa získa titulná zlúčenina (0,55 g, 58 %); 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,04 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (t, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,39 (ddt, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,24 (m, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 259(M+H)⁺.

Príklad 90B ((±)-trans-3-(2-aminoetyl)-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridín

K roztoku LiA|H₄ (285 mg, 7,50 mmol) v Et₂O (25 ml) sa pridá po kvapkách roztok A1C1₃ (333 mg, 2,50 mmol) v Et₂O (10 ml) a reakčná zmes sa mieša 10 minút. Potom sa injekčnou striekačkou pridá roztok produktu pripraveného podľa príkladu 90A (259 mg, 1,00 mmol) v T F (10 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a reakcia sa preruší postupným prídavkom vody (2 ml), IM NaOH (4 ml) a vody (4 ml) a zmes sa potom mieša 1 hodinu. Potom sa zmes sfiltruje cez vrstvu celitu a premyje sa EtOAc (100 ml) a CHC1₃, (100 ml). Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa Na₂SO₄, a zahustením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (0,225 g, 86 %); ^]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,61 (t, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (dt, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,19 (m, 1H);

MS (DCI(NHj)) m/e 263(M+H) ⁺ .

Príklad 90C

3-[2-((+)-trans-l 0-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)etyl]-[l]-benztieno[3,2-d]-pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-3-amino-benzo[b]tiofén-2-karboxylát (0,158 g, 0,64 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 90B (0,140 g, 0,53 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,143 g, 54 %);

1.1. > 305 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,74 (s, 1H),

10.34 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H),

7,58 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,43 (d, 1H),

4.34 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),

3,71 (t, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,54 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 464(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₅N₃O₄S.HC1: C, 60,05; H, 5,24; N, 8,40; nájdené: C, 59,68; H, 5,21; N, 8,25.

Príklad 91

3-[2-((±)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)etyl]-6,7-dimetoxy-chinazolín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Metyl-2-amino-4,5-dimetoxybenzoát (0,152 g, 0,64 mmol) a produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 90B (0,140 g, 0,53 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,060 g, 22 %);

1.1. > 291 - 292 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,44 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),

3,71 (t, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,50 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 468(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₄H₂₉N₃O₆.1,25HC1: C, 58,52; H, 5,94; N, 8,19; nájdené: C, 58,79; H, 6,00; N, 8,01.

Príklad 92

3-[3 -((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-pyridoP'^'^^jtienop^-djpyrimidín-ŽAÍlH^Hj-dión-dihydrochlorid

Príklad 92A (4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-

- [ 1 ]-benzopyrano [3,4-c] -pyridín-4-mentyl-karbamát a (4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridín-4-mentyl-karbamát

K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 83C (3,16 g, 14,41 mmol) a etyldiizopropylamínu (5,02 ml,

28,8 mmol) v CH₂C1₂ (200 ml) sa pri 0 °C pridá (+)-mentylchlórformiát (3,71 ml, 17,3 mmol). Potom sa reakčná zmes ohreje na 23 °C a mieša sa 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do IM NaOH, vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje 3 x Et₂O. Spojené organické vrstvy sa vysušia MgSO₄, zmes sa zahustí vo vákuu a chromatografíou surového produktu na SÍO₂ s použitím zmesi 10 % EtOAc/hexán sa získa zmes diastereomérov (5,30 g, 92 %). Táto zmes dvoch diastereomérov sa separuje na preparatívnej chirálnej HPLC kolóne; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,04 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (t, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 1,00 (m, 4H), 0,87 (m, 6H), 0,72 (m, 3H); MS (DCI(NH₃)) m/e 402(M+H)⁺.

Príklad 92B (4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-

- [ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]-pyridín

K roztoku (4aS,10bR) menej pohyblivého diastereoméra pripraveného podľa príkladu 92A (2,38 g, 5,93 mmol) v TF (125 ml) sa pridá po kvapkách pri 0 °C roztok 1,6M n-BuLi (15,0 ml, 24,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 15 minút. Potom sa reakcia preruší prídavkom IM NaOH, zmes sa vleje do soľného roztoku a extrahuje sa 3 x EtOAc a 2 x x CH₂C1₂. Spojené extrakty sa vysušia Na₂SO₄, zmes sa zahustí vo vákuu a chromatografíou surového produktu na SiO₂ s použitím zmesi 5 % MeOH/CH₂Cl₂ nasýteného NH₃ sa získa titulná zlúčenina (1,07 g, 82 %); ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,83 (ddd, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,51 (dt, 1H), 2,29 (t, 1H), 1,64 (ddt, 1H), 1,05 (ddd, 1H); MS (DCI(NHj)) m/e 220(M+H)⁺.

Príklad 92C (4aS,10bR)-trans-3-(3-aminopropyl)-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c] -pyridín

Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 92B sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 83D a 83E s výťažkom titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H),

3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,66 (t, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,17 (m, 1H); MS (DC1(NH₃)) m/e 277(M + H)⁺.

Príklad 92D

-[3 -((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H- [ 1 ] -benzopyrano [3,4-c] -pyrido-3-y l)propy 1] -pyrtdo[2',3':4.5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2.4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (107 mg, 0,456 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 92C (105 mg, 0,380 mmol) sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (135 mg, 64 %); 1.1. 235 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,21 - 3,03 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,56 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂5H₂₆N₄O₄S.2,0HC1.0,5 H₂O: C, 53,37; H, 5,22; N, 10,00; nájdené: C, 53,35; H, 5,05; N, 9,92; [a]_D ^{25 oC} =-79,4°.

Príklad 93

3-[3 -((4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4[lH,3H]-dión-dihydrochlorid

Príklad 93A (4aR, 1 ObS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridín

K roztoku pohyblivejšieho diastereoméra (4aR,10bS) podľa príkladu 92A (2,27 g, 5,74 mmol) v T F (125 ml) sa pri 0 “C pridá po kvapkách roztok 1,6M n-BuLi (15,0 ml, 24,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 15 minút. Potom sa reakcia preruší prídavkom IM NaOH, zmes sa vleje do soľného roztoku a extrahuje sa 3 x EtOAc a 2 x CH₂C1₂. Spojené extrakty sa vysušia Na₂SO₄, zmes sa zahustí vo vákuu a surový produkt sa chromatografuje na SiO₂ s použitím zmesi 5 % MeOH/CH₂Cl₂ nasýtenej NH₃ s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,96 g, 80 %); ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,83 (ddd, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,51 (dt, 1H), 2,29 (t, 1H), 1,64 (ddt, 1H), 1,05 (ddd, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 220(M+H)⁺.

Príklad 93B (4aR, 10bS)-trans-3-(3-aminopropyl)-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridín

Produkt pripravený podľa príkladu 93A sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 83D a 83E s výťažkom titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H),

3,62 (t, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (t, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,17 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 277(M+H)⁺.

Príklad 93C

-[3 -((4aR, 1 ObS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,116 g, 0,495 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 93B (0,114 g, 0,413 mmol) sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,091 g, 39 %); 1.1. 235 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,21-3,03 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,56 (m, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.2,OHC1.H₂O: C, 52,73; H, 5,31; N, 9,84; nájdené: C, 52,59; H, 5,04; N, 9,75; [a]_D ²⁵ °C = +77,7°.

Príklad 94

3-[4-((4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Príklad 94A (4aR,10bS)-trans-3-(4-aminobutyl)-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]-pyridín

Produkt pripravený podľa príkladu 93A sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 85A a 85B s výťažkom titulnej zlúčeniny;

'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H),

6,37 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,18 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 291(M+H)⁺.

Príklad 94B

3-[4-((4aR, 1 ObS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylát (0,087 g, 0,372 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 94A (0,090 g, 0,310 mmol) sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,080 g, 43 %); 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68 (s, 1H), 10,65 (br s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,97 (t, 2H),

3,76 (s, 3H), 3,67 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₄S.2,0HC1.2,OH₂O: C, 51,92; H, 5,70; N, 9,31; nájdené: C, 52,27; H, 5,56; N, 9,24; [a]D²⁵ °^c = = +83,2°.

Príklad 95

3-[4-((4aS, 10bR)-trans-l 0-metoxy-l ,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4[lH,3H]-dión-dihydrochlorid

Príklad 95A (4aS,10bR)-trans-3-(4-aminobutyl)-10-metoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]-pyridín

Produkt pripravený podľa príkladu 92B sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 85A a 85B s výťažkom titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H),

3,62 (t, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,01 (dt, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,18 (m, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 291(M+H)⁺.

Príklad 95B

3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]ticno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Metyl-3-amino-tieno[3,2-b]pyridín-2-karboxylát (0,097 g, 0,413 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 95A (0,100 g, 0,344 mmol) sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,114 g, 55 %); ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,68 (s, 1H), 10,65 (br s, 1H), 8,85 (d, 1 H), 8,66 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,97 (t, 2H),

3,76 (s, 3H), 3,67 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂₈N₄O₄S.2,0HC1.2,0H₂O: C, 51,92; H, 5,70; N, 9,31; nájdené: C, 51,48; H, 5,62; N, 9,05;

[«]d²⁵ °^C = -82,4°.

Príklad 96

-[4-((4aR, 10bS)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(l H,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 10C (0,106 g, 0,372 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 94A (0,090 g, 0,310 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,020 g, 11 %); 1.1.

253 - 254 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,92 (s, 1H),

10,45 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,54 (d, 1H),

6,42 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (t, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,56 (m, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 528(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₅O₄SC1.2,0HC1.0,5H₂O: C, 49,79; H, 4,79; N, 11,48; nájdené: C, 48,95; H, 4,77; N, 11,22;

[a]_D ^{25 oC} = +57,6°.

Príklad 97

3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 10C (0,189 g, 0,667 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 95A (0,176 g, 0,606 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,192 g, 55 %); t. t.

254 - 255 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,92 (s, 1H),

10,45 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,54 (d, 1H),

6,42 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (t, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,56 (m, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 528(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₅H₂₆N₄O₄S.2,0HC1.3,0H₂O: C, 45,84; H, 5,32; N, 10,69; nájdené: C, 45,47; H, 5,03; N, 10,51; [a]_D ^{25 oC} = -58,4°

Príklad 98

3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-8-meto^xy-py^rido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 7A (0,24 g, 1,00 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 95A (0,276 g, 1,00 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,30 g, 57 %); t. t. > 250 °C; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃ (voľná báza) δ 8,04 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,08 (dd, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,62 (m, 2H),

1,38 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 523(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂7HjoN₄0₅S.HC1.0,5H₂0: C, 57,09; H, 5,68; N, 9,86; nájdené: C, 57,01; H, 5,43; N, 9,64.

Príklad 99

3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-py^razino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 31A (0,167 g, 0,70 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 95A (0,195 g, 0,70 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,29 g, 78 %); t. t. 220 - 224 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCI₃ (voľná báza) δ 8,39 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,11 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,67 (t, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,98 (m, 2H),

2,42 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 524(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre C₂₆H₂9N₅OjS.HC1.2H₂O: C, 52,39;

H, 5,75; N, 11,75; nájdené: C, 52,29; H, 5,70; N, 11,65.

Príklad 100

3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 9B (0,16 g, 0,56 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 95A (0,154 g, 0,56 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom titulnej zlúčeniny (0,17 g, 53 %);

t. t. > 250 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃ (voľná báza) δ 9,16 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,02 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,6 (t, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,93 (m, 1H),

2,5 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,8 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,18 (m, 1H); MS (DCI(NHj)) m/e 570(M+H)⁺; analýza vypočítaná pre

Cjflj^jSO^HCl.hSHzO: C, 58,81; H, 5,57; N, 11,06; nájdené: C, 58,69; H, 5,52; N, 11,03.

Príklad 101

3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-dihydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 95B (0,145 g, 0,50 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 52A (0,15 g, 0,53 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,230 g (80 %) titulnej zlúčeniny;

I. 1. > 255 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃ (voľná báza) δ

1.35 (dd, J = 3, 12 Hz, 1 H), 1,58 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,78 (m, 3H), 1,91 - 2,05 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H),

2.36 - 2,50 (m, 3H), 2,89 - 3,02 (m, 2H), 3,04 - 3,13 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 10, 11 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,39 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H),

7,45 - 7,56 (m, 3H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 - 8,11 (m, 2H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H); MS (DCI(NHj)) m/e (M+H)⁺ pri 569; analýza vypočítaná pre

Cj₂H₃₂N₄0₄S.(HC1)₂.(H₂0)o ₅: C, 59,07; H, 5,42; N, 8,61; nájdené: C, 59,04; H, 5,53; Ň, 8,35.

Príklad 102

-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-7-chlór-pyrido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 95B (0,290 g, 1,0 mmol) a metyl-3-amino-6-chlór-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,242 g, 1,00 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu IF s výťažkom 0,375 g (66 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 236 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,4 -

- 1,6 (m, 2H), 1,6 - 1,85 (n, 4H), 2,04 - 2,24 (m, 2H), 2,7 -

- 3,6 (m, 6H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,78 (d, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 527 (529(M+H)'); analýza vypočítaná pre C26H2sC1₂N₄O₄S. 1,25H₂O:

C, 53,29; H, 5,25; N, 9,56; Cl, 12,10; nájdené: C, 53,26; H, 5,28; N, 9,27; Cl, 11,82.

Príklad 103

3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-bcnzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid

Produkt pripravený podľa príkladu 95B (0,290 g, 1,0 mmol) a metyl-3-amino-6-metoxy-tieno[2,3-b]pyridín-2-karboxylát (0,238 g, 1,00 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu IF s výťažkom 0,315 g (56 %) titulnej zlúčeniny; 1.1. 224 °C (rozklad); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,4 - 1,6 (m, 2H), 1,6 - 1,85 (m, 4H), 2,04 - 2,15 (m, 2H), 2,7 - 3,6 (m, 6H), 3,67 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 8,58 (d, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 523 (M + H)⁺); analýza vypočítaná pre C₂7H₃₁C1N4O₅S.1,4H₂O: C, 54,65; H, 5,78; N, 9,44; Cl, 7,47; nájdené: C, 54,52; H, 5,91; N, 9,31; Cl, 7,55.

Príklad 104

3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Príklad 104A

3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Roztok 7-hydroxy-5-metoxykumarínu (300 mg,

1,6 mmol) pripraveného spôsobom uvedeným v Monatsh. Chem., 1333, (1988) v suchom DMF (10 ml) sa spracuje s 60 % disperziou hydridu sodného (70 mg, 1,7 mmol) za miešania počas 1 hodiny, potom sa spracuje s benzylbromidom (0,37 ml, 3,1 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa táto zmes zriedi dielyléterom (100 ml), premyje sa vodou a potom soľným roztokom, vysuší sa (MgSO₄), sfiltruje sa a zahustí sa. Prečistením zvyšku na silikagéli s použitím najprv dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetán : etylacetát v pomere 25 : 1 sa získa 420 mg (95 %) medziproduktového benzylovaného derivátu.

Roztok 7-benzyloxy-5-metoxykumarínu (0,42 g, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa spracuje pri 0 °C s kyselinou trifluoroctovou (0,15 ml IM roztoku v dichlórmetáne a potom sa spracuje po kvapkách s roztokom N-mctoxymetyl-N-trimetyl-silylmetylbenzylamínu (750 mg, 3,0 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Táto zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa (MgSO₄), sfiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v T F (5 ml) a pridá sa po kvapkách k miešanej suspenzii tetrahydrohlinitanu lítneho (115 mg, 3,0 mmol) v T F (10 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa po dávkach spracuje s dekahydratom síranu sodného (5 g). Zmes sa potom zriedi etylacetátom, sfiltruje sa a zahustí sa. Pre čistením na silikagéli s použitím zmesi etylacetát : hexán v pomere 2 : 1 sa získa 620 mg (96 %) medziproduktového diolu.

Roztok tohto diolu (0,60 g, 1,4 mmol) v zmesi acetonitrilu (16 ml) a chloridu uhličitého (4 ml) sa spracuje s trifenylfosfmom (0,73 g, 2,8 mmol), zahrieva sa 10 minút pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a zahustí sa. Prečistením na silkagéli s použitím zmesi dietyléter : hexán v pomere 2 : 1 nasýtenej amoniakom sa získa 530 mg (92 %) medziproduktového chlórfenolu. Tento chlórfenol (530 mg, 1,3 mmol) sa rozpustí v T F (30 ml), spracuje sa s terc-butoxidom draselným (3 ml IM roztoku v T F), zmes sa mieša 1 hodinu, zahustí sa, spracuje sa s dichlórmetánom (100 ml), premyje sa vodou (25 ml), vysuší sa (MgSO₄), sfiltruje sa, a zahustením sa získa 0,40 g (76 %) cyklizovaného produktu. Suspenzia tohto produktu (0,40 g, 0,96 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (0,070 g) v metanole (20 ml) sa mieša v atmosfére vodíka 16 hodín. Potom sa atmosféra vymení za atmosféru dusíka, paládium na uhlíku sa odstráni filtráciou a zmes sa zahustí. Prečistením zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylacetát: voda: kyselina mravčia v pomere 8 : 1 : 1 sa získa znečistený produkt, ktorý sa znovu prečistí na silikagéli s použitím zmesi 40 % etanolu v dichlórmetáne nasýtenej amoniakom a získa sa tak 0,060 g (28 %) titulnej zlúčeniny; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,25 - 2,39 (m, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,48 -2,55 (m, 1H), 2,89 (q, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 3,49 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 5,86 (d, J = 1 Hz, 2H), 5,99 (d, J = 1 Hz, 2H), 9,23 (bs, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 222 (M+NH₄)⁺).

Príklad 104B

-[4-(-cis-7-hydroxy-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4.5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 104A (60 mg, 0,27 mmol) v DMF (1,5 ml) sa spracuje s 4-brómbutyronitrilom (0,030 ml, 0,30 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (25 mg, 0,30 mmol) a zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 70 °C, načo sa zahustí. Prečistením na silikagéli s použitím zmesi 2 % etanolu v dichlórmetáne nasýtenom amoniakom sa získa 70 mg (90 %) medziproduktového nitrila.

Suspenzia tetrahydrohlinitanu lítneho (70 mg,

1,8 mmol) v zmesi dietylétera (3 ml) a T F (3 ml) sa spracuje s chloridom hlinitým (81 mg, 0,61 mmol) v dietylčteri (3 ml), zmes sa mieša 1 hodinu a spracuje sa s nitrilom (70 mg, 0,24 mmol), zmes sa mieša 2 hodiny, spracuje sa s vodou (0,080 ml), potom sa spracuje s 4M hydroxidom sodným (0,080 ml, s vodou (0,24 ml), mieša sa 15 minút a zahustí sa. Prečistením zvyšku s použitím silikagélu a zmesi etylacetát: kyselina mravčia: voda v pomere 12 : 5 : 3 sa získa primárny amín vo forme soli s kyselinou mravčou.

Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 9B (82 mg, 0,29 mmol) v T F (5 ml) sa spracuje s hydrogenuhličitanom sodným (100 mg, 1,2 mmol) a potom s fosgénom (3,75 ml 1,93M roztoku v toluéne), zmes sa mieša 1 hodinu, zahusti sa, suší sa 1 hodinu vo vysokom vákuu pri 60 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zvyšok sa spracuje na suspenziu medziproduktového primárneho amínu v DMF (4,5 ml), zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa zahrieva v atmosfére dusíka 30 minút pri 150 °C a zahustí sa. Prečistením zvyšku na silikagéli s použitím zmesi najprv 10 % etanolu a potom 20 % etanolu v dichlórmetáne, nasýtenej amoniakom, sa získa 60 mg (43 %) titulnej zlú čeniny; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,42 - 1,54 (m, 2H), 1,58 - 1,71 (m, 2H), 2,14 - 2,25 (m, 2H), 2,38 - 2,51 (m, 2H), 2,99 (t, 1H), 3,10 (q, 1H), 3,17 - 3,26 (m, 1H),

3,39 - 3,49 (m, 1H), 3,62 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,90 - 4,00 (m, 3H), 5,84 (d, J = 1 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 1 Hz, 2H), 7,53 - 7,65 (m, 3H), 8,40 - 8,47 (m, 2H), 9,24 (bs, 1H), 9,51 (s, 1H), 12,60 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 572 (M+H)⁺; 570 (M-H)'.

Príklad 105

3-[4-(3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -8-fenyl-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Príklad 105 A (3 aR,9bR)-cis-6-bróm-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Soľ produktu podľa príkladu 1C s HC1 (1 g,

4,14 mmol) sa rozpustí v kyseline mravčej, ochladí sa na 0 °C a pridá sa Br₂ (0,68 g, 4,25 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí a produkt sa rozdelí medzi IN NaOH/CH₂Cl₂. Organické podiely sa vysušia a odparia sa. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 5 % E-tOH/CH₂Cl₂ nasýtenej NH4OH ako elučného prostriedku a získa sa tak 0,45 g (38 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,58 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,24 (q, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,32 (d, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 284(M+H)⁺.

Príklad 105B (3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol

Produkt pripravený podľa príkladu 105 A (0,45 g,

1,6 mmol) sa rozpustí v CH₂C1₂ a pridá sa di-terc-butyldikarbonát (0,69 g, 3,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša hodinu pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odparí a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagéli s použitím elučnej zmesi hexán : EtOAc v pomere 1 : 1 sa získa t-BOC-chránený produkt (0,42 g). K roztoku tohto t-BOC-chráneného produktu (0,18 g, 0,46 mmol) v T F, ochladeného na -78 °C sa pridá 0,22 ml 2,5M roztoku n-BuLi v hexáne. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 °C a potom sa pridá triizopropylboritan (0,11 g, 0,59 mmol). Potom sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 2 hodiny. Potom sa pridá najprv kyselina octová (0,55 mmol) a potom H₂O₂ (0,78 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa reakcia preruší vliatím do roztoku NH₄C1 a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysuší MgSO₄ a zahustením sa získa t-BOC chránená titulná zlúčenina (0,8 g). K roztoku tejto t-BOC chránenej titulnej zlúčeniny (0,12 g, 0,37 mmol) v CH₂Cl₂sa pridá CF3COOH a reakčná zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci s použitím zmesi % E-tOH/CH₂Cl₂ sa získa 0,08 g titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,67 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H),

3,77 (s,3H),3,81 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,74 (d, 1H).

Príklad 105C (3aR,9bR)-cis-2-(3-kyánpropyl)-6-hydroxy-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol

K produktu pripravenému podľa príkladu 105B (0,075 g, 0,34 mmol) v DMF (2 ml) sa pridá NaHCO₃ (0,032 g, 0,38 mmol) a 4-brómbutyronitril (0,056 g, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 90 °C a potom sa odparí. Prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 2 % E-tOH/CH₂Cl₂ nasýtenej amoniakom sa získa 0,086 g (88 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1,) δ 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H),

2,43 (t, 1H), 2,6 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 6,73 (d, 1H).

Príklad 105D (3aR,9bR)-cis-2-(4-aminobutyl)-6-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hcxahydro-[l]-bcnzopyrano[3,4-c]pyrol

K produktu pripravenému podľa príkladu 105 C (0,084 g, 0,3 mmol) v T F sa pridá roztok LiAlH₄ (0,085 g, 2,3 mmol) v T F a A1C1₃ (0,1 g, 0,75 mmol) v éteri. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a spracovaním podľa Fiesera sa získa 0,075 g (88 %) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,48 - 1,7 (m, 4H),

2.38 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,36 (m, 1H),

3.39 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,84 - 3,95 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,38 (d, 1H) 6,73 (d, 1H).

Príklad 105E

3-[4-(3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexáhydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-[2^l,3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Produkt pripravený podľa príkladu 105D (0,084 g, 0,3 mmol) a produkt pripravený podľa príkladu 9B (0,087 g, 0,3 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 1F s výťažkom 0,03 g (17 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,73 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),

3,7 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,08 (m, 2H), 9,12 (s, 1H); MS(ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

Príklad 106

3-[4-(3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[lJ-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(2-hydroxyfenyl)-pyrazino-[2',3':4,5|tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 16 (0,075 g, 0,136 mmol) v DMF (2 ml) sa pridá Pd(dppf)Cl₂ (0,03 g, 0,034 mmol), kyselina 2-(benzyloxy)benzénboritá (0,033 g, 0,145 mmol) a trietylamín (0,05 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 90 °C. Potom sa zmes zriedi vodou a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa extrahuje EtOAc, vysuší sa MgSO₄ a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi 5 % etanol/CH₂Cl₂ nasýtenej amoniakom sa získa 0,05 g (55 %) oleja. K roztoku tohto produktu (0,08 g, 0,12 mmol) v CH3OH (2 ml) sa pridá formiat amónny (0,07 g) a Pd/C (0,07 g). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny, potom sa sfiltruje a chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím 10 % EtOH/CH₂Cl₂ nasýteného NH₄OH sa získa 0,022 g (32 %) titulnej zlúčeniny; 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ

1,8 (m, 4H), 2,5 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,88 (dd, 1H), 4,28 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 9,33 (s, 1H); MS(ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

Príklad 107

-[4-(3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -8-(3 -hydroxyfenyl)-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión

Produkt pripravený podľa príkladu 16 (0,07 g, 0,105 mmol) a kyselina 3-(benzyloxy)benzénboritá sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 106 s výťažkom 0,03 g (43 %) benzylom chráneného produktu. K roztoku tohto produktu (0,015 g, 0,02 mmol) v CH₃COOH sa pridá niekoľko kvapiek H₂SO₄ a roztok sa zahrieva 0,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, zneutralizuje sa a extrakciou CH2CI2/CH3OH sa získa 0,003 g (26 %) titulnej zlúčeniny; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,81 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,52 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); MS(ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

Príklad 108

3-[4-(3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(4-hydroxyfenyl)-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión

Produkt pripravený podľa príkladu 16 (0,07 g, 0,105 mmol) a kyselina 4-(metoxymetyloxy)ťenylboritá (0,02 g, 0,11 mmol) pripravená spôsobom opísaným v Tetr. Lett., 31, 27, (1990)6 sa spracujú spôsobom podľa príkladu 106 s výťažkom 0,029 g (45 %) MOM-chráneného produktu. K roztoku tohto produktu (0,11 g, 0,17 mmol) v CH₃OH/T F sa pridá 2N HC1 (0,2 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes odparí, rozdelí sa medzi roztok NaHCO₃ a CH₂C1₂/CH₃OH, a získa sa 0,005 g (51 %) titulnej zlúčeniny; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,81 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); MS(ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

Predchádzajúci opis vynálezu len objasňuje a nijak vynález z hľadiska nových zlúčenín neobmedzuje. Rozsah a podstata vynálezu budú pracovníkom v odbore zrejmé z pripojených patentových nárokov.

Claims (48)

1. - [ 1 ] -benzopyrano [3,4-c]pyrol -2-yl)butyl] -8-metoxy-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-metoxy-l, 2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hcxahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-f2'.3':4,5]ticrio[3.2-d]py'rimidín-2,4(lH,3H)-dión,

   - [ 1 ]-benzopyrano [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

   kde v uvedenom vzorci R! a R₂ znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, a R₃ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   kde G a G' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl,

   Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba,

   V a V znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej dusík a metínovú skupinu, a U znamená kruh kondenzovaný na susedný kruh a je zvolený zo skupiny zahrnujúcej a) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh a piatimi atómami uhlíka; b) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh s štyrmi atómami uhlíka a s jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; c) nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný kruh s troma atómami uhlíka a s dvoma heteroatómami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; d) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s šiestimi atómami uhlíka; e) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s piatimi atómami uhlíka a s jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; f) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s štyrmi atómami uhlíka a s dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru; a g) substituovaný alebo nesubstituovaný šesťčlenný kruh s troma atómami uhlíka a obsahujúci tri heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, pričom päťčlenné kruhy tvoriace U môžu obsahovať 0, 1 alebo 2 dvojnásobné väzby, šesťčlenné kruhy tvoriace U môžu obsahovať 0, 1, 2 alebo 3 dvojnásobné väzby, kruhy a) - g) skupiny tvoriacej U môžu byť monoalebo di-substituované substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkoxy, kyán, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl s dvoma až ôsmimi atómami uhlíka, halogén, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ ester alebo farmaceutický prekurzor.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedený päťčlenný a šesťčlenný kruh obsahuje najmenej 1 dvojnásobnú väzbu.
3. 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -8-fenyl-pyrazino[2',3':4.5]tienof3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidÍn-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-furyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol - 2-yl )butyl ]-8-(3 -tienyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(2-hydroxyfenyl)-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-hydroxyfenyl)-pyrazino[2',3' :4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3 H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(4-hydroxyfenyl)-py^razino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

   3 -[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[13-benzopyrano[3,4-c]pyndo-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, a 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[13-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenylpyrido [2',3 ':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

   3-[3-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

   3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-metoxy-l, 2,3,3 a,4,9b-hcxahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrido-[2',3’:4,5|tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4( 1 H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-izopropoxy-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, a 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

   3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

   3 -[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl] -8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-dípyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -8-(3-pyridyl)-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-pyridyl)-pyrazino-[2',3^,:4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-furyl)-pyrazino-p'^'ASJtienoP^-dJpyrimidín-ŽJĎH^Hj-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-(3-tienyl)-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.

   3 -[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((4aS, 1 ObR)-trans-10-metoxy-l ,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

   3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[3-((4aS,10bR)-trans-10-metoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)propyl]-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

   3-[4-((3 aS,9bR)-trans-9-metoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-izopropoxy-pyrido-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,

   SK 283580 Β6

   3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II):

   (IV), kde R| a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsultbnyl a aminoalkyl,

   Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru tak G' chýba,

   P', Q, S' a T nezávisle znamenajú skupinu zahrnujúcu dusík a metínovú skupinu s výhradou, že najviac dva z P', Q, S' a T môžu znamenať dusík, a R₄ a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III): kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, atkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 do 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, žc keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba, P' znamená dusík a Q, S' a T znamenajú metínovú skupinu, a R₄ a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IV): kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 do 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba, Q znamená dusík, P', S' a T znamenajú metínovú skupinu, a R, a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (V):

   (III), kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba, P' a T znamenajú dusík a Q a S' znamenajú metínovú skupinu, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (VI):

   (VI), kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba, S' znamená dusík a P', Q a T znamenajú metínovú skupinu, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (VII):

   Rs (VII), kde R| a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba, T znamená dusík a P', Q a S' znamenajú metínovú skupinu, a R, a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (VIII):

   (VIII), kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1 alebo 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G a G' nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenajú skupinu nezávisle vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a síru s výhradou, že keď Y znamená kyslík alebo síru, tak G chýba, a keď Y' znamená kyslík alebo síru, tak G' chýba, P', Q,

   S' a T znamenajú metínovú skupinu, a R4 a R_s nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (I) vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-
11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (IX):

    (IX), kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' chýba, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenajú metínovú skupinu, a T znamená dusík, R₄ a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) podľa nároku 11, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (X):

    kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' chýba, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenajú metínovú skupinu, a T znamená dusík, k₄ a R< nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (X) podľa nároku 13 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (XI):

    kde R a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 2, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, G znamená vodík a G' chýba, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q, S¹ znamenajú metínovú skupinu, a P' a T znamenajú dusík, a R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, alebo farmaceutický prekurzor.
16. 16. Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) podľa nároku 15, ktorou je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej: 3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-1,3,4,4a,5,1 Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2'.3':4,5]tieno[3,2-djpyrimidín-2,4(lH,3H)-dión a 3-[4-((4aS, 10bR)-trans-10-metoxy-l ,3,4,4a,5,l Ob-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (XII):

    (ΧΠ), kde R! a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíku, G znamená vodík a G' chýba, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S' znamenajú metínovú skupinu, a P' a T znamenajú dusík, R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
18. 18. Zlúčenina vzorca (XII) podľa nároku 17, kde uvedená zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3’:4,5Jtieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [ 1 ]-benzopyrano [3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-chlór-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-metoxy-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4.5]tieno|3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión,
19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (XIII):

    kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, A znamená metylénovú skupinu, n znamená 1, W znamená alkylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíku, G znamená vodík a G' chýba, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S’ a T znamenajú metínovú skupinu, P' znamená dusík, R4 a R₅ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) podľa nároku 19, kde uvedená zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej: 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-djpyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(l H,3H)-dión, 3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[ 1 ] -benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl] -7-metoxy-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, a 3-[4,((3aS,9bR)-trans-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-7-chlór-pyrido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, esler alebo farmaceutický prekurzor.
21. 21. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (XIV):

    Ô (XIV), kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkoxy, Y znamená dusík G znamená vodík, Y’ znamená síru, P' a T znamenajú dusík, Q znamená metínovú skupinu a S' znamená uhlík; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
22. 22. Zlúčenina vzorca XIV podľa nároku 21, kde touto zlúčeninou je 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino-[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH.3H)-dión, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo farmaceutický prekurzor.
23. 23. Zlúčenina vzorca (XIV) podľa nároku 21, kde touto zlúčeninou je 3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-metoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrol-2-yl)butyl]-8-fenyl-pyrazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pyrimidín-2,4(lH,3H)-dión-hydrochlorid.
24. 24. Zlúčenina všeobecného vzorca (XV):

    kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
25. 25. Zlúčenina všeobecného vzorca (XVI):

    (xvi), kde Rj a R₂ nezávisle znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
26. 26. Zlúčenina všeobecného vzorca (XVII): kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 alebo 0; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
27. 27. Zlúčenina podľa nároku 24 všeobecného vzorca (XVIII) kde R] a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
28. 28. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorej absolútna stereochemická konfigurácia je 3aR a 9bR.
29. 29. Zlúčenina podľa nároku 25 všeobecného vzorca (XIX):

    (XIX), kde R, a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 alebo 0; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, ktorej absolútna stereochemická konfigurácia je 3aR a 9bR.
31. 31. Zlúčenina podľa nároku 26 všeobecného vzorca (XX), kde Rj a R₂ nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogén, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 alebo 0; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
32. 32. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorej absolútna sterochemická konfigurácia je 3aR a 9bR.
33. 33. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXI): (XXI), kde U, Y', G' majú význam uvedený pre vzorce (I) - (XIV) a R znamená alkylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
34. 34. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXII):

    (XXII), kde U, Y', G' majú význam uvedený pre vzorce (I) - (XIV) a R znamená alkylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
35. 35. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIII):

    (XXIII), kde U, Y', G' majú význam uvedený pre vzorce (I) - (XIV) a R znamená alkylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
36. 36. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV):

    kde Rz znamená alkylovú skupinu.
37. 37. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXV): fenyl (XXV), kde Rz znamená alkylovú skupinu.
38. 38. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI):

    kde X znamená halogén a R má význam zvolený medzi alkylovou a arylalkylovou skupinou.
39. 39. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII):

    (XXVII)
40. 40. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII):
41. 41. Zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX):
42. 42. Farmaceutický prípravok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

    (XXIX)
43. 43. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 22 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
44. 44. Použitie zlúčeniny vzorca (I), ako je špecifikovaná v nároku 1, na výrobu liečiva na antagonizáciu oc-1-adrenoreceptorov hostiteľského cicavca.
45. 45. Použitie zlúčeniny vzorca (I), ako je špecifikovaná v nároku 1, na výrobu liečiva na liečbu stavu alebo ochorenia vybraného z benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúra (BOO), neurogénneho močového mechúra a kontrakcie hladkého svalstva maternice.
46. 46. Použitie zlúčeniny vzorca (XIV), ako je špecifikovaná v nároku 22, na výrobu liečiva na antagonizáciu a-1-adrenoreceptorov hostiteľského cicavca.
47. 47. Použitie zlúčeniny vzorca (XIV), ako je špecifikovaná v nároku 22, na výrobu liečiva na liečbu stavu alebo ochorenia vybraného z benígnej hyperplázie prostaty (BPH), obštrukcie ústia močového mechúra (BOO), neurogénneho močového mechúra a kontrakcie hladkého svalstva maternice.
48. 48. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ^R0^ kde R znamená alkylovú skupinu.