CN1246861A

CN1246861A - 苯并吡喃并吡咯和苯并吡喃并吡啶α－1肾上腺素能化合物

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Publication number: CN1246861A
Application number: CN97181622A
Authority: CN
Inventors: M·D·梅耶尔; R·J·阿尔藤巴赫; F·巴沙; W·A·卡洛尔; I·德里津; J·F·克尔温; M·D·温德特; A·R·黑特; W·J·张
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2000-03-08
Anticipated expiration: 2017-12-04
Also published as: CY2260B1; EP0942911A1; EP0942911B1; SK71799A3; JP2002504088A; CA2272330A1; ES2168682T3; BG103553A; TR199901883T2; CZ194499A3; NO992661L; KR20000057418A; DK0942911T3; BG63975B1; NO992661D0; AU735764B2; SK283580B6; WO1998024791A1; AU5516998A; NZ335711A

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐,其中W是双环杂环系统。该类化合物是α－1肾上腺素能拮抗剂,用于治疗BPH;还公开了α－1拮抗剂组合物以及拮抗α－1肾上腺素受体和治疗BPH的方法。

Description

苯并吡喃并吡咯和苯并吡喃并吡啶α-1肾上腺素能化合物

本申请是1996年12月6日提出申请的美国专利申请系列号08/761,423的部分连续申请。

1.技术领域

本发明涉及为α-1肾上腺素受体拮抗剂的新的有机化合物和组合物、这类化合物的制备方法、用于这些方法中的合成中间体以及抑制α-1肾上腺素受体和治疗良性前列腺增生(BPH)，也称作良性前列腺肥大或其它泌尿科的疾病如膀胱出口梗阻及神经原性性膀胱或妇科综合征如痛经的方法。

2.发明背景

肾上腺素能神经元在心、血管和平滑肌组织的神经支配中起着主要作用。能够与肾上腺素能神经中的肾上腺素受体位点相互作用的化合物能引发多种生理反应，包括血管收缩、血管舒张以及心率的增加或降低(变时的)、收缩性(变力的)和代谢活动。过去，已经应用各种肾上腺素能化合物影响这些或其它的生理反应。但是，许多肾上腺素能化合物不具有能与肾上腺素能的肾上腺素受体位点合乎需要地相互作用的明显选择性。也就是说，为获得独立于其它可能的和可能不太合需要的该系列反应的所要求的生理反应，这些肾上腺素能化合物对肾上腺素能神经元中的不同的肾上腺素受体类型不能显示出高度的专一性。

良性前列腺增生(BPH)是一种在中、老年男性中产生的疾病，是指与年龄有关的前列腺的基质和上皮成分的良性过度生长。BPH的综合征包括尿频、夜尿症、弱尿流和排尿开始时踌躇和拖延。BPH的慢性后果可包括膀胱平滑肌的肥大、膀胱的代偿失调以及尿道感染机会增加。

一般地，BPH在五十五岁的年龄开始，是这个年龄男性的尿道问题的最通常的原因。BPH一般在40岁以前的男性中很少出现，但在60岁，约有50％的男性具有BPH的组织迹象。BPH的普遍随年龄而继续增加，到80岁，约有80％的男性具有BPH的病理迹象。

虽然前列腺增生一般常在老年男性中发现，但是泌尿症状的存在是前列腺简单解剖学肥大与前列腺病态相区别的重要特征，后者的临床综合征是患者经受明显的排尿梗阻。在老年男性中有触知的增大的前列腺而没有显现出前列腺病态的症状并不少见。但是，从患者的观点来看，泌尿症状的发病与进展比仅仅存在增大的前列腺更为重要。

七十年代(M.Caine，等，Brit.J.Urol.，47：193-202(1975))在前列腺囊和膀胱颈的平滑肌上大量α-肾上腺素能的肾上腺素受体的发现得出结论，即膀胱出口梗阻的静态和动态组分都与BPH有关。静态组分源于随年龄前列腺的渐进增生，导致尿道狭窄而引起泌尿阻塞症状。在这主要机械问题上的重叠是由交感神经系统控制的平滑肌收缩的可变度，它受诸如应力、寒冷和拟交感神经药物因素的影响。动态组分是在有前列腺素病态的患者中观测到的症状上的经常快速变动。

一般BPH的最有效治疗是前列腺的经尿道切除(TURP)的手术方法。由于除去梗阻组织(C.Chapple，Br.Med. Journal 304：1198-1199(1992))，这是一种直接对BPH的静态和动态组分的治疗。但是，手术治疗与死亡率(1％)和有害病例率(失禁2-4％，感染5-10％，阳萎5-10％)有关。因此，特别需要其它无损伤的治疗。

用哌唑嗪治疗妇女高血压中产生尿失禁中的偶然临床发现(T.Thien，K.P.Delacre，F.M.J.Debruyne，R.A.P.Koene，Br.Med.Journal，622-623(1978))和Caine的实验研究(在所引的书中)促使对α-1肾上腺素受体选择性阻断下尿道疾病中的潜在作用的认知。一些组织的连续研究已表明在前列腺的基质区室中α-1肾上腺素受体相对于α-2肾上腺素受体的功能性作用，因此为在BPH的非手术治疗中使用专一的α-1肾上腺素受体阻断剂提供了推定的分子基础(C.R.Chapple，M.L.Aubry，S.James，M.Greengrass，G.Burnstock，R.T.Turner-Warwick，Br.J.Urol. 63：487-496(1989))。已用几个非选择性的α-1阻断剂，包括特拉唑嗪(Hytrin^))、哌唑嗪和多沙唑嗪证实了α-1拮抗剂在BPH上的临床效能。用α-1肾上腺素受体阻断剂进行短至2-4周的治疗已表明在平均和最大尿流速(14-96％)他觉好转及患者症状方面的主观好转(R.A.Janknegt，C.R.Chapple，Eur.Urol.24：319-326(1993))。用特拉唑嗪、引哚拉明、哌唑嗪和多沙唑嗪的长期研究表明类似的尿流速上和主观症状方面的明显好转(R.A.Janknegt，在所引的书中，H.Lepor，G.Knapp-Maloney，J.Urol.145：263A(1991)，W.Chow，D.Hahn，D.Sandhu，Br.J.Urol.65：36-38(1990)和C.R.Chapple，T.J.Christmas，E.J.G.Milroy，Urol. Int.45：47-55(1990))。但是，这些药剂具有相似的剂量限度的副作用：低血压、眩晕和肌肉疲劳。

近年来，已清楚BPH和膀胱出口梗阻(B0O)临床上是有差异的，而且临床BPH的严重程度除与BOO有关外，还与许多因素有关(Lepor，H.，Alpha Blockade for the Treatment of Benign ProstaticHyperplasia，Urol.Clin.N.Amer.，22：375-386，1995.)。例如，BOO可能与其它泌尿症状如逼肌不稳定性有关(Rosier，P.F.W.M.J.J.M.C.H.de la Rosette，H.Wijkstra，Ph.E.V.Van Kerrebroeck和F.M.J.Debruyne，Is Detrusor Instability in Elderly Males Related tothe Grade of Obstruction ？，Neurourol.Urodynam.，14：625-633，1995)。另外，已假定前列腺外α-1肾上腺素受体的作用在下尿道症状的病原学上是重要的，如这些受体在脊髓、神经节、神经末梢、膀胱和膀胱颈或外尿道括约肌上的拮抗作用在泌尿症状如BOO和神经原性膀胱的药物疗法上可能是重要的(Andersson，K-E.，Prostaticand extraprostatic α-adrenoceptors-Contributions to the LowerUrinary Tract Symptoms in Benign Prostatic Hvperplasia.Scand.J.Urol.和Nephrol.，30：105-111，1996)。对妇女具有与男性前列腺在解剖学、组织学和生物化学上相似的尿道旁腺的认识(Gittes，R.F.和R.M.Nakamura，Female Urethral Syndrome：A Femaleprostatitis？，Western J.Medicine，164：435-438，1996)揭示了α-1肾上腺素受体拮抗剂药物疗法缓解某些妇女尿道症状的潜在的作用。另外，α-肾上腺素受体对子宫平滑肌的收缩具有功能上的重要性(Miller，M.D.和J.M.Marshall，Uterine response to nervestimulation：relation to hormonal status and catecholamines，Am.J.Physiol.，209：859-863，1965)，并且通过提高雌激素水平增强对儿茶酚胺的交感神经反应的调节(Miller和Marshall，Uterineresponse to nerve stimulation：relation to hormonal status andcatecholamines，Am.J.Physiol.，209：859-863，1965)。与该观察一致的数据表明：给动物雌激素后，α-肾上腺素受体反应和受体密度的水平提高(Hoffman，B.B.，T.N.Lavin，R.J.Lefkowitz和R.R.Ruffolo，Jr.，Alpha adrenergic receptor subtypes in rabbituterus：Mediation of myometrial contraction and regulation byestrogens，J.Pharmacol.Exp.Ther.，219：290-295，1981和Roberts，J.M.，P.A.Insel和A.Goldfein，Regulation of myometrialadrenoreceptors and adrenergic response by sexsteroids.Mol.Pharmacol.，20：52-58，1981)。因此，α-1肾上腺素受体敏感性的激素调节作用能在痛经增强的子宫收缩上及选择性的α-肾上腺素受体拮抗剂可具有临床效果的症状上起作用。

因此需要一种具有较少的副作用的“尿道选择性的”α-1拮抗剂。

发明概述

在主要的实施方案中，本发明提供式I的某些苯并吡喃并吡咯和苯并吡喃并吡啶化合物以及中间体或其药学上可接受的盐：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，R₃选自：

和

其中G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，

Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，

V和V’独立选自：氮和次甲基，U是与邻近环稠合的环，其选自：(a)具有5个碳原子的非取代或取代的5元环；(b)具有4个碳原子以及一个选自氮、氧和硫的杂原子的非取代或取代的5元环；(c)具有3个碳原子以及2个选自氮、氧和硫的杂原子的非取代或取代的5元环；(d)具有6个碳原子的取代或非取代的6元环；(e)具有5个碳原子以及一个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环；(f)具有4个碳原子以及2个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环；(g)具有3个碳原子以及3个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环。构成U的5元环可含有0、1或2个双键。构成U的6元环可含有0、1、2或3个双键。构成U的环(a)-(g)可由独立选自烷基、烷氧基、氰基、硝基、羧基、2-8个碳原子的烷氧基羰基、卤素、环烷基、芳基及杂环的取代基单或双取代。

本发明还涉及含有治疗有效量的式I化合物和药学上有效的载体的药用组合物。

本发明还涉及通过给予宿主哺乳动物，特别是人治疗有效剂量的含有式I化合物的组合物而拮抗α-1肾上腺素受体结合的方法。尤其是，本发明涉及通过给哺乳动物有效量的式I化合物而治疗哺乳动物，特别是人的BPH的方法。

发明详述

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

和其中G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，

V和V’独立选自：氮和次甲基，U是与其邻近环稠合的环，其选自：(a)具有5个碳原子的非取代或取代的5元环；(b)具有4个碳原子以及一个选自氮、氧和硫的杂原子的非取代或取代的5元环；(c)具有3个碳原子以及2个选自氮、氧和硫的杂原子的非取代或取代的5元环；(d)具有6个碳原子的取代或非取代的6元环；(e)具有5个碳原子以及一个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环；(f)具有4个碳原子以及2个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环；(g)具有3个碳原子以及3个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环。构成U的5元环可含有0、1、或2个双键。构成U的6元环可含有0、1、2或3个双键。构成U的环(a)-(g)可由独立选自烷基、烷氧基、氰基、硝基、羧基、2-8个碳原子的烷氧基羰基、卤素、环烷基、芳基及杂环的取代基单或双取代。

在优选的实施方案中，本发明提供式II化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基，烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，

P’、Q、S’和T独立选自：氮和次甲基，条件是P’、Q、S’和T中不超过2个是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式III化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，P’和T是氮，Q和S’是亚甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式IV化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，P’是氮，Q、S’和T是亚甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式V化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，Q是氮，P’、S’和T是亚甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式VI化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，S’是氮，P’、Q和T是亚甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式VII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，T是氮，P’、Q和S’是亚甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式VIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，P’、Q、S’和T是亚甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式IX化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是1，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，P’、Q、S’是亚甲基，T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式X化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，P’、Q、S’是亚甲基，T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式XI化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，Q和S’是亚甲基，P’和T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式XII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是1，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，Q和S’是亚甲基，P’和T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式XIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是1，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，Q、S’和T是亚甲基，P’是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

在另一优选的实施方案中，本发明提供式XIV化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，Y是氮，G是氢，Y’是硫，P’和T是氮，Q是亚甲基，S’是碳。

本发明还涉及作为式I-XIV的中间体的化合物或其盐。一作为中间体的化合物是式XV化合物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，n是1或0。

另一作为中间体的化合物是式XVI化合物：

又一作为中间体的化合物是式XVII化合物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，m是2-10，n是1或0。

更优选作为中间体的化合物是式XVIII化合物：其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，n是1或0。另外，更优选的式XVIII化合物是具有3aR和9bR绝对立体化学的化合物。

作为中间体的另一更优选化合物是式XIX化合物：其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，n是1或0。另外，更优选的式XIX化合物是具有3aR和9bR绝对立体化学的化合物。

作为中间体的另一更优选化合物是式XX化合物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，m是2-10，n是1或0。另外，更优选的式XX化合物是具有3aR和9bR绝对立体化学的化合物。

作为中间体的另一化合物是式XXI化合物：

其中U、Y’、G’按式I-XIV中定义，R是烷基。

作为中间体的另一化合物是式XXII化合物：

其中U、Y’、G’按式I-XIV中定义，R是烷基。

作为中间体的另一化合物是式XXIII化合物：

其中U、Y’、G’和m按式I-XIV中定义，R是烷基。

作为中间体的另一化合物是式XXIV化合物：

其中R_z是烷基。作为中间体的另一化合物是式XXV化合物：

其中R_z是烷基。

作为中间体的另一化合物是式XXVI化合物：

其中X是卤素，R选自：烷基和芳烷基。

作为中间体的另一化合物是式XXVII化合物：

作为中间体的另一化合物是式XXVIII化合物：作为中间体的另一化合物是式XXIX化合物：

本发明还涉及制备下式化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的方法：其中R₁、R₂、A、n、W、Y、G、Y’、G’、P、Q、S、T、R₄和R₅定义同前；包括以下步骤：

a)使下式化合物

其中R_a是氨基烷基，

b)与下式化合物反应

或

其中R是烷基。

本发明还涉及包含治疗有效量的式I-XIV化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

本发明还涉及通过给予治疗有效量的式I-XIV化合物而拮抗宿主哺乳动物，特别是人的α-1肾上腺素受体的方法。

本发明还涉及通过给予治疗有效量的式I-XIV化合物而治疗需要此治疗的宿主哺乳动物，特别是人的BPH的方法。

本发明还涉及通过给予治疗有效量的式I-XIV化合物而治疗需要此治疗的宿主哺乳动物，特别是人的膀胱出口梗阻(BOO)的方法。

本发明还涉及通过给予治疗有效量的式I-XIV化合物而治疗需要此治疗的宿主哺乳动物，特别是人的神经原性膀胱的方法。

本发明还涉及通过给予治疗有效量的式I-XIV化合物而治疗需要此治疗的雌性宿主哺乳动物，特别是人的子宫平滑肌收缩的方法。

本说明书和附带权利要求书中所用的下列术语具有以下意义：

此处所用术语“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的烃。链烯基包括如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。

此处所用术语“烷基”或“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直或支链烷基，包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。

此处所用术语“烷基氨基”是指R¹⁰NH-，其中R₁₀是烷基，例如，乙氨基、丁氨基等。

术语“亚烷基”是指来自除去两个氢原子的含有2-10个碳原子的直或支链饱和烃的二价基团，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。

此处所用术语“烷氧基”是指R₁₁O-，其中R₁₁为同上定义的烷基。烷氧基的实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。

此处所用术语“烷氧基烷基”是指附加上同前定义的烷基的如前定义的烷氧基。烷氧基烷基的实例包括，但不限于：甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。

术语“烷氧基烷氧基”是指R₁₂O-R₁₃O-，其中R₁₂是烷基，R₁₃是亚烷基。烷氧基烷氧基的实例包括：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等。

此处所用术语“烷氧基羰基”是指R₁₄O-C(O)-，其中R₁₄是烷基。烷氧基羰基的实例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。

术语“烷基磺酰基”是指R₁₅S(O)₂-，其中R₁₅是烷基。

术语“链炔基”是指含有一个碳-碳三键的直或支链烃。链炔基的实例包括：-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-C≡C-CH(CH₃)-等。

此处所用术语“氨基”是指-NH₂。

此处所用术语“氨基烷基”是指附加一氨基(-NH₂)的烷基。

此处所用术语“芳基”是指具有一或多个芳环的单或双环的碳环系统，包括，但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。芳基可不被取代，或被一、二或三个独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、硝基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基的取代基所取代。

此处所用术语“芳基烷基”是指通过烷基附加在母体分子部分上的芳基。

此处所用术语“甲酰胺基”是指-C(O)NH₂，其中该羧酸的羟基部分被胺置换。

此处所用术语“羧基烷基”是指附加一如前定义的烷基的羧基(-C(O)OH)。羧基烷基的实例包括羧基甲基、羧基乙基等。

此处所用术语“氰基烷基”是指通过烷基附加在母体分子部分上的氰基(-CN)。

此处所用术语“二烷基氨基”是指R₁₆R₁₇N-，其中R₁₆和R₁₇独立是烷基，例如，二乙氨基、甲基丙基氨基等。

此处所用术语“羧基”是指羧酸基，-C(O)OH。

此处所用术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环的脂族环系统，包括，但不限于：环丙基、环戊基、环已基、降冰片基、金刚烷基等。环烷基可不被取代，或被一、二或三个独立选自烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基的取代基所取代。

此处所用术语“卤素”是指I、Br、Cl或F。

此处所用术语“卤代烷基”是指带有至少一个卤素取代基的如上定义的低级烷基，例如，氯甲基、氟乙基或三氟甲基等。

此处所用术语“杂环”是指含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的任何3-或4-元环；或含有一、二或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。所述5-元环具有0-2个双键，所述6-和7-元环具有0-3个双键。氮杂原子可任选被季铵化。术语“杂环”也包括双环基团，其中以上任何杂环与苯环或环己烷环或另一杂环稠合(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。杂环包括：氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基及苯并噻吩基。

杂环可不被取代或被独立选自羟基、卤素、氧代(＝O)、烷基亚胺基(R₁₈N＝，其中R₁₈是低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、-COOH、-SO₃H和低级烷基的取代基一取代或二取代。另外，含有氮的杂环可被N-保护。

此处所用术语“(杂环)烷基”是指附加一如上定义的低级烷基的同上定义的杂环基。

此处所用术语“羟基”是指-OH。

此处所用术语“羟基烷基”是指附加在一羟基上的烷基。

此处所用术语“亚甲基”是指-CH＝。

此处所用术语“硝基”是指-NO₂。

此处所用术语“硫代烷氧基”是指R₁₉S-，其中R₁₉是烷基。硫代烷氧基的实例包括，但不限于：甲硫基、乙硫基等。

所谓“药学上可接受的盐”是指那些在合理医学判断范围内，适用于接触人体或低级动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应等，而且具有相当合理的利益/风险比率的盐类。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharm.Sciences，66：1-19(1997)中详细叙述了药学上可接受的盐，结合到本发明中作为参考。可以应用本发明化合物的无机或有机酸的盐的形式。该盐类可在本发明化合物的最后分离和纯化期间就地制备，或单独使该游离碱官能基与适当的有机酸反应而制备。这些盐包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过(二)硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。该含碱性氮基团也可用试剂季铵化，例如烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基的卤化物如苄基溴和苯乙基溴等等。因此，得到含有水溶性或油溶性或分散性物质。

可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。碱加成盐可在式(I)化合物的最后分离和纯化期间就地制备，或单独使该羧酸官能基与适当的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应而制备。药学上可接受的盐包括，但不限于：以碱金属或碱土金属为基础的阳离子，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及非毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括二乙胺、1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

此处所用术语“药学上可接受的酯”是指体内能水解的酯，包括那些在人体内容易断裂剩下母体化合物或其盐的酯。适当的酯基包括，例如那些源于药学上可接受的脂肪酸，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷基酸和环基二酸的酯，其中每个烷基或链烯基部分优选具有不超过6个碳原子。个别酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

此处所用术语“药学上可接受的前体药物”是指在合理医学判断范围内，适用于接触人体或低级动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应等，具有相当合理的利益/风险比率，而且对其所期望的用途有效，以及如果可能，其是本发明化合物的两性离子形式的那些本发明化合物的前体药物。术语“前体药物”指在体内迅速转化成具有上式的母体化合物的化合物，例如通过血中水解。详细说明见T.Higuchi和V.Stella，作为新的传递系统的前体药物，A.C.S.Symposium Series 14卷及Edward B.Roche，ed.，在药物设计中生物可逆的载体，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，两者结合到本发明中作为参考。

本说明书和附带权利要求书中所用的术语“代谢上可断裂的基团”是指在体内容易从带有它的化合物中断裂的部分，其中该化合物在断裂后保持或变成有药理活性。代谢上可断裂的基团形成一类对本领域从业者非常熟悉的能与本发明化合物的羧基反应的基团。它们包括，但不限于：如链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等；未取代和取代的芳酰基，例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基；烷氧基羰基，例如乙酯基；三烷基甲硅烷基，例如三甲基-和三乙基甲硅烷基；与二羧酸形成的单酯，例如琥珀酰基等。因为本发明化合物的代谢上可断裂的基团在体内容易断裂，所以具有这些基团的化合物用作α-1肾上腺素受体拮抗化合物的前体药物。带有代谢上可断裂的基团的化合物具有可呈现出改进的生物利用度的优点，其结果是由于代谢上可断裂的基团的存在与母体化合物相比增加了溶解度和/或吸收率。

本发明化合物包括非天然或合成制备的化合物，包括体外或就地制备，或体内制备的结果，如体内代谢。

本发明化合物中可能存在不对称中心。本发明详细考虑了各种立体异构体及其混合物。本发明化合物的个别立体异构体可通过由含有手性中心的起始原料合成而制备，或通过制备对映体产物混合物，再经分离而制备，例如，通过转化成非对映体混合物再经重结晶或层析技术分离，或通过在手性层析柱上直接分离光学对映体。具体的立体化学的起始化合物或者可由商业提供，或者可通过以下详述的方法制备，以及通过有机化学领域熟知的技术拆分。

式I范围内的代表性化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物包括：3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bS)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-1-(2-甲氧基乙基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[5-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)戊基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[5-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)戊基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-甲氧基-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-氯-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-异丙氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-呋喃基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-顺-7-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-顺-7-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-顺-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-顺-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[2-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)乙基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H， 3H)-二酮3-[4-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-(-顺-7-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(2-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(4-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

式(I)范围内的优选化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物包括：3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’；4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-异丙氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-呋喃基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-(-顺-7-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(2-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(4-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物可通过在此包括的合成方案和实施例中说明的方法制备：3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，4-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，2-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，4-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，2-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，4-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，2-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-苯并[g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-苯并[h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-苯并[f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[3，4-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，5-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[3，4-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，5-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[3，4-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，5-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[4，5-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[5，4-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[4，5-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[5，4-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[4，5-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[5，4-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，4-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，2-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，4-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，2-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，4-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3，2-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-苯并[g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-苯并[h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-苯并[f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[3，4-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，3-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，5-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[3，4-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，3-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，5-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[3，4-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，3-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-哒嗪并[4，5-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[4，5-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[5，4-f]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[4，5-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[5，4-g]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[4，5-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-嘧啶并[5，4-h]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。

评估本发明代表性化合物从其肾上腺素受体中置换哌唑嗪的能力。体外结合鉴定

下面，为讨论α-1肾上腺素受体亚型，遵循IUPHAR常规：用小写字母定义分子克隆，用大写字母表示药理上所定义的肾上腺素受体。另外，已经使用新推荐的α-1(α_1a、α_1b、α_1c)名称。

评估本发明代表性化合物在体外对α-肾上腺素受体的亲合力时，使用作为放射性配体的[³H]-哌唑嗪和表达在LTK细胞中的三个克隆的α-1肾上腺素受体：α-1a(牛)、α-1b(仓鼠)和α-1d(大鼠)。另外，测定对药理上所定义的α-1A肾上腺素受体(大鼠颌下腺)的结合亲和力。

从TULCO(Triangle Universitids Licensing Consortium，Research Triangle Park，NC)获得编码α-1肾上腺素受体(α-1a、α-1b和α-1d)的cDNA克隆，将它们插入真核表达载体SnaB30中。在该载体中，肾上腺素受体基因的表达是在SV40早期启动子的转录控制下。阳性药物的选择由对新霉素抗药性的基因提供。将小鼠的成纤维细胞(LTK)用α₁表达质粒转染，并在含有10％胎牛血清和30μM G418的Dulbecco氏改进的Eagle氏介质(DMEN)中生长。产生带有成功表达用放射性配体结合技术监测的肾上腺素受体蛋白质的稳定的抗G418的亲本株系。在肾上腺素受体结合鉴定中，筛选源于亲本株系的稳定的单细胞克隆来鉴定具有高肾上腺素受体密度的克隆。使用所述克隆系的滚瓶培养以提供细胞膜供连续的肾上腺素受体结合鉴定研究。用含有表达人体促红细胞生成素基因的SnaB30载体的细胞系作为阴性对照。

为进行肾上腺素受体结合鉴定，利用大量膜制备物将六百万细胞接种到小的(450cm²)Corning组织培养滚瓶中。向每个滚瓶中加入200mL含有10％胎牛血清和300μM G418的DMEM。密封之前向每个滚瓶中注射95％空气/5％CO₂气混合物(无菌)。然后将滚瓶在滚架上于37℃孵化5天。3天后在培养基中再加入带新鲜介质的细胞。

在培养的第五天，从滚瓶中的生长细胞中除去生长介质，将这些细胞用PBS(Sigma，120mM NaCl，2.7mM KCl，10mM Na₂HPO₄-NaH₂PO₄，pH＝7.4)冲洗两次。将细胞通过在37℃的Tris-EDTA溶液(10mM Tris，100mM NaCl，1mM EDTA，pH＝7.4)中孵化15分钟而从滚瓶中脱离。将每个滚瓶中细胞混悬液滗析入已称出空管重的离心管中，冰中保存。将每种细胞混悬液的一个等分试样按通用方法取出以进行细胞计数。将细胞在2-4℃下在3000 X G下离心5分钟，用PBS冲洗，再离心。滗析上清液和称重沉淀物以确定细胞的湿重。在40体积的5mMTris-HCl，5mM EDTA，pH＝7.7中将细胞最后洗一次，在40,000 X G下离心10分钟。将细胞在10mL的50mM Tris-HCl，5mM EDTA(pH＝7.4)中均化，稀释成40mL/管。将均浆在40,000 X G下离心10分钟。滗析出上清液，将沉淀在50mM Tris-HCl(pH＝7.4)中再均化，如前离心。滗析出上清液，将均浆再悬浮在6.25体积(每克湿重)的50mM Tris-HCl中，将收集均浆的等分试样在液体N₂中冷冻，在-70℃下储存备用。对于α-1A肾上腺素受体使用大鼠颌下腺，其基本上按说明制备(Michel，A.D.，Loury，D.N.和Whiting，R.L.，Brit.J.Pharmacol，98：83-889(1989))。

α-1肾上腺素受体的受体结合鉴定基本上按Greengrass和Bremner的说明进行(Eur.J.Pharmacol，55：323-326(1979))。简单地说，就是将可塑性Bioblocks^TM(DBM Scientific，Valencia，CA)在25℃下用500μL膜均浆(用96体积[对于克隆的肾上腺素受体而言，12体积用于颌下腺]的50mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.7，鉴定时)稀释)、450μL的[³H]-哌唑嗪(最后浓度为0.2nM，75-85Ci/mmol，Dupont-NEN Corp.，Boston，MA)和50μL水(对于总结合而言)或者10μM酚妥拉明(最后浓度，对于非专一结合而言)孵化50分钟。平衡后，用Brandel或Packard细胞收集器在GF/B滤膜上(在0.5％聚乙烯亚胺中预浸)将结合的放射性配体与游离的分离。通过标准液体闪烁技术测定放射性。按以前说明的方法(Hancock，A.A.，Kyncl，J.J.，Martin，Y.C.和DeBernardis，J.F.，J.Receptor Res.8：23-46(1988))分析数据。

按以前说明(Hieble，J.P.，Boyce，A.J.和Caine，M.，Fed. Proc.，45：2609-2614(1986))体外使用犬的前列腺带来测定对去氧肾上腺素诱发的收缩的拮抗效能。

结果见表1。该结果表示本发明化合物对α-1肾上腺素受体的结合，以及对α-1a肾上腺素受体专一性的变化程度。

表1

体外结合α-1肾上腺素受体的数据

放射性配体结合

(Ki，nM)

1A(大鼠) 1a(牛) 1b(仓鼠) 1d(大鼠)

1 0.045 0.024 1.144 0.223

2 0.95 0.193 9.23 2.716

3 0.026 0.02 0.286 0.041

4 0.097 0.049 0.867 0.377

5 0.268 0.086 2.008 0.638

6 0.409 0.173 1.997 0.302

7 0.53 0.215 1.606 0.438

8 0.762 0.362 4.187 1.419

9 2.267 0.325 17.75 1.551

10 0.662 0.406 10.45 1.597

11 0.374 0.243 3.784 1.461

12 0.52 0.375 5.255 2.167

13 0.1 0.041 2.492 0.112

14 0.105 0.038 1.37 0.145

15 0.227 0.068 4.406 0.928

16 0.373 0.073 8.636 0.729

17 0.175 0.068 1.2475 0.19

18 0.284 0.069 5.055 0.79

19 0.059 0.025 1.13 0.108

20 0.208 0.038 3.505 0.439

21 0.03 0.018 0.326 0.03

22 0.196 0.031 1.163 0.138

23 0.743 0.046 0.973 0.639

24 5.37 0.616 5.557 4.512

25 0.061 0.03 0.591 0.039

26 0.09 0.022 0.376 0.017

27 0.121 0.044 0.974 0.094

28 0.273 0.092 3.694 0.195

29 0.252 0.095 3.69 0.466

30 0.264 0.066 2.673 0.222

31 0.224 0.06 4.787 0.344

32 1.011 0.093 9.952 0.86

33 0.811 0.082 10.451 0.701

34 0.474 0.079 3.367 0.339

35 0.312 0.057 5.121 0.436

36 0.539 0.124 2.854 0.36

37 0.264 0.069 3.343 0.195

38 0.376 0.057 5.63 0.897

39 0.343 0.226 31.915 2.145

40 22.845 3.015 33.778 7.123

41 0.069 0.031 0.603 0.041

42 0.073 0.028 0.829 0.066

43 0.114 0.037 1.485 0.063

44 0.043 0.043 0.622 0.081

45 0.125 0.066 1.341 0.104

46 0.353 0.033 2.577 0.114

47 0.245 0.038 2.402 0.189

49 0.037 0.007 0.129 0.019

48 0.475 0.048 5.749 0.467

50 1.934 0.335 20.787 0.391

51 1.188 0.064 0.868 0.371

52 3.981 1.083 13.575 0.597

53 0.872 0.037 9.419 0.664

54 0.077 0.187 1.004 0.173

55 0.111 0.103 1.458 0.02

56 0.614 0.078 10.202 1.307

57 0.682 0.078 19.3 0.507

58 0.273 0.188 2.079 0.039

59 0.166 0.049 6.74 0.257

60 0.187 0.078 14.155 1.821

61 0.152 0.15 8.851 0.336

62 982.857 52.015 1147.067 411.328

63 51.225 11.213 92.216 70.056

64 4.198 1.633 9.298 10.356

65 15.023 1.821 20.715 25.011

66 214.086 24.756 532.739 87.712

67 115.856 77.208 247.773 64.982

68 40.585 7.82 23.6 42.499

69 0.665 0.344 4.347 1.63

70 0.17 0.082 0.724 0.482

71 0.065 0.068 0.634 0.169

72 0.107 0.133 3.543 0.804

73 0.087 0.038 1.312 0.187

74 3.286 1.532 14.325 2.939

75 5.727 1.893 52.108 18.34

76 11.652 6.213 78.559 12.922

77 99.715 26.984 10000 105.832

78 0.297 0.122 1.883 0.478

79 0.199 0.174 0.821 0.361

80 0.442 0.17 2.504 0.765

81 0.045 0.052 0.192 0.108

82 0.577 0.361 4.898 1.577

83 0.383 0.217 3.069 0.807

84 0.479 0.617 4.916 1.123

85 0.419 0.336 1.886 0.566

86 0.54 0.202 1.707 0.398

87 0.371 0.227 2.857 0.704

88 0.188 0.11 0.791 0.259

89 0.133 0.038 0.111 0.061

90 0.323 0.135 2.294 0.439

91 0.102 0.066 1.459 0.495

92 3.845 2.196 45.066 18.494

93 4.044 1.204 3.667 11.524

94 0.185 0.097 1.967 0.361

95 8.834 1.804 21.594 23.036

96 0.816 0.211 10.382 0.816

97 0.892 0.097 4.696 0.247

98 1.023 0.121 2.654 0.324

99 14.939 1.726 57.075 5.808

100 30.546 5.826 26.984 7.59

101 1.267 0.063 8.415 0.597

102 1.894 0.113 6.26 0.651

103 0.909 0.115 3.327 0.243

104 3.59 0.427 266 5.20

105 26.3 6.42 1620 55.9哌唑嗪 0.112 0.195 0.223 0.054特拉唑嗪 0.829 3.311 2.027 0.689多沙唑嗪 0.423 0.912 0.793 0.231在α-1肾上腺素受体上的功能拮抗作用

用药理学上定义的α-1肾上腺素受体的功能鉴定指征选一步鉴定化合物。抑制去氧肾上腺素(PE)诱发的犬的前列腺平滑肌的收缩可与α-1A肾上腺素受体的激活有关。抑制PE诱发的大鼠脾脏的收缩是α-1B肾上腺素受体拮抗作用的典型，抑制PE诱发的大鼠输精管的收缩与α-1A肾上腺素受体的拮抗作用有关(R.P.Burt，C.R.Chapple和I.Marshall，Br.J.Pharmacol.107：324页(1992))。对于这些模型的每一个，拮抗剂的剂量反应曲线都是对于增加的试验试剂的浓度来获得Schild图[log(EC₅₀-1)对log(试验试剂的体积摩尔浓度)]以确定pA₂。哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪的数据实际表明在脾脏平滑肌上的效用高出约一个数量级。

按以前说明的方法(Hieble，J.P.，Boyce，A.J.和Caine，M.，Fed.Proc.，45：2609-2614(1986))体外使用犬的前列腺带来测定对去氧肾上腺素诱发的收缩的拮抗效能。

结果见表2。该结果表示本发明化合物对α-1肾上腺素受体的功能拮抗作用。

表2

体外对α-1肾上腺素受体的功能拮抗作用的数据

体外鉴定(pA2)实施例编号大鼠输精管大鼠脾脏狗前列腺大鼠主动脉

1 8.69

2 7.95

3 9.43

13 9.8 8.39 9.91 10.39

17 9.95 7.96 9.2

18 9.13 7.71 9.34

25 9.92 8.7 10.86

26 10.34 8.5 9.15 10.18

28 9.39 8.36 9.71

29 9.36 7.91 9.3

30 9.6 7.67 9.33

31 9.64 7.85 9.1

32 9.46 7.24 9.31

33 9.02 7.83 9.15

34 9.23 8.12 9.19

35 8.9 7.96 9.13

36 9.27 8.09 9.43

37 9.69 8.03 9.64

38 9.55 7.71 8.94

39 9.79 6.83 8.52 7.89

40 8.52 6.12 8.35

41 9.45 8.4 10.77

42 9.59 8.56 10.41

43 7.66

44 9.96 8.35 10.4

45 9.59 8.89 9.68

46 9.79 8.12 9.81

47 8.95 7.95 9.69

49 8.14

48 7.4

50 10.35 6.5 8.45 9.41

51 9.2 7.47 9.74

53 9.31 7.2 8.97

54 7.31

63 6.65

64 6.92

65 7.76

66 7.48

67 6.83 7.33

68 7.02

69 6.91

70 8.2 7.06

74 9.1 8.19 9.03

81 7.41

85 8.6

87 8.67 7.14

88 8.74 7.14 8.09

95 7.72 8.58

97 8.81 7.76 8.6哌唑嗪 8.78 10.02 8.46 9.35特拉唑嗪 8.04 8.60 7.44 8.65多沙唑嗪 8.69 9.51 7.59 8.97体内测定犬的输尿管的压力(IUP)

老年犬的输尿管的压力(IUP)模型是一种可以接受的、测定前列腺平滑肌收缩对尿道紧张的影响的模型。犬也具有一覆在尿道轴干上的包裹的前列腺，因此提供了与人体相关的的解剖学特征。

将2岁以上、体重12-15kg的Beagle犬(Marshall Farms)用硫喷妥钠15mg/kg(Pentothal^TM，Abbott)静脉内注射预麻醉，然后置于常用的麻醉剂(异氟烷)下。将7F Swan-Ganz气囊导管(Multiflex-list no.41224-01，Abbott)用水溶性凝胶润滑，插进尿道口中，推进雄性狗体内约40cm(雌性少一些)直至气囊顶端完全放进膀胱内。然后用1mL室内空气使气囊膨胀，将导管慢慢退回在膀胱颈部刚刚感到第一次阻力后。在如此处理后即将狗处死的预实验表明这种技术能使气囊在雄性的前列腺尿道内或雌性相应处的固定位置上。将导管的气囊口与接有计算机化数据获得系统(Modular Instruments，Inc.，Malvern，PA)的Gould Statham P23Dd压力传感器连接以用于测定尿道压力(IUP)。

然后将狗用心得安处理以阻断试验兴奋剂的β-肾上腺素受体的兴奋作用。肾上腺素(EPI)的尿道压力效用的剂量-反应曲线在每多至3个增加的实验拮抗剂的剂量(静脉内注射)之前和之后获得。在每个拮抗剂剂量后，给15分钟用于平衡，然后开始下一个兴奋剂的剂量-反应试验。让由所给兴奋剂剂量引起的IUP的增加恢复到基线水平，然后进行下一剂量试验。根据Schild分析(Brune，等，DrugDevelopment Research，34：267-275(1995))确定推定的拮抗剂的解离常数(体内假pA₂)。

结果见表3。结果表明：本发明化合物抑制EPI诱发的IUP增加。

表3

对EPI诱发的犬IPU增加的抑制

体内鉴定(假pA2)

实施例编号 IUP

13 8.61

26 8.22

39 8.10

67 6.70

哌唑嗪 7.88

特拉唑嗪 6.91

多沙唑嗪 6.90自发高血压的大鼠(SHR)模型

SHR模型历史上一直被用作α-1肾上腺素受体拮抗剂的降低血压效果的预示者。将自发高血压的雄性大鼠麻醉，将左股动脉和静脉插入导管分别用于测定平均动脉压力(MAP)和给药。将动脉插管连接Gould Statham p23ID传感器，记录压力波形。用BUXCO心血管分析仪联机测定MAP(mm Hg)和心率(HR，搏动/分钟)。在30分钟每个剂量控制期间后，静脉内给每只大鼠一剂量的实验拮抗剂，再监视2.5小时的MAP和HR。用梯形规则对从对照的动脉压力数据组的百分变化的积分来确定给药后60分钟降压反应曲线下的面积(T₆₀AUC)。结果用pED₅₀值表示，其定义为产生-1250降压反应的所需剂量的负对数，其构成SHR和正常血压大鼠间曲线下面积的50％。

结果见表4。结果表明本发明化合物具有弱的降压作用。

表4

自发高血压大鼠(SHR)鉴定

体内鉴定(假pA2)

实施例编号 SHR

13 6.15

26 6.4

39 5.2

67 4

97 5.9

哌唑嗪 7.4

特拉唑嗪 6.59

多沙唑嗪 6.74

药用组合物

本发明还提供用一或多种非毒性的药学上可接受的载体一起制成的含有本发明化合物的药用组合物。可将药用组合物专门制成固体或液体形式的供口服的制剂、供非肠道注射的制剂或供直肠给药的制剂。

可将本发明的药用组合物给人和其它动物口服、直肠、非肠道、脑池内、腹膜内、局部(通过粉末、软膏或滴剂)、颊内给药或作为口腔或鼻腔喷雾给药。此处所用术语“非肠道”给药是指给药的方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和动脉内注射和输注。

本发明供非肠道注射的药用组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳液以及仅在给药前复制成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。适当的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括：水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适当的混合液、植物油(如橄榄油)和能注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用表面盖覆剂如卵磷脂、通过保持分散体中所需粒子的大小、以及通过使用表面活性剂能够保持适当的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保抵抗微生物的作用。也可按要求包括等渗剂如糖、氯化钠等。延长注射药物形式的吸收可通过包含延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。

某些情况下，为延长药物的作用，要求减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。它可通过使用水溶性较差的晶体或非晶体物质的液体混悬液来实现。之后，药物的吸收率依溶解的速率而定，而溶解速率依赖于晶体的大小和晶形。另外，延缓非肠道给药的药物形式的吸收可通过将药物溶解或混悬于油类介质中而实现。

可注射药库(depot)形式通过在生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊包封基体而制成。依赖于药物与聚合物的比率以及所用具体的聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。药库注射制剂也可通过将药物夹裹在与人体组织相容的脂质体或微乳状液中而制备。

注射剂，例如可通过经滞留细菌滤器过滤或可通过加有仅在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式的无菌剂而达到灭菌。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、小丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如枸橼酸钠或磷酸氢二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和皂土粘土，i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和小丸剂中，剂型中还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可使用赋形剂如乳糖及高分子量的聚乙二醇等作为软和硬填充明胶胶囊的填料。

片剂、锭剂、胶囊、小丸剂和颗粒剂的固体剂型可被制成具有包衣和壳如肠溶衣以及药物制剂领域所熟知的其它包衣的形式。它们可任选含有不透明剂，也可以是任选以一种延迟方式仅仅或优选在胃肠道某一部分释放的活性组分的组合物。可使用的包埋组成的实例包括聚合物和蜡类。

该活性化合物也可以是微囊化形式，若合适，可具有一或多种以上提到的赋形剂。

供口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、加溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。

除含有活性化合物外，混悬液还含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和黄耆胶及其混合物。

直肠给药的组合物优选栓剂，其通过将本发明的化合物与适当的非刺激性的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制成，它们室温下是固体但在体温下是液体，因此在直肠中融化并释放活性化合物。

本发明化合物还可以以脂质体的形式给药。如本领域中所知，脂质体一般源于磷脂或其它类脂物质。脂质体通过分散入水溶液介质中的单-或多-层水合的液体晶体形成。可使用任何无毒的、生理上可接受的以及能够形成脂质体的代谢类脂。本发明脂质体形式的组合物除含有本发明的化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，二者可以是天然及合成的。

制备脂质体的方法在本领域是熟知的。见，例如，Prescott，Ed.，细胞生物学方法，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，33页等。

本发明化合物局部给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或可要求的抛射剂混合。眼部制剂、眼膏、粉末和溶液剂也在本发明范围内。

本发明药用组合物中活性组分的准确剂量可以根据对具体患者达到所要求的治疗反应的有效的活性化合物的剂量、组成以及给药方式而变化。所选择的剂量水平将依具体化合物的活性、给药途径、治疗症状的严重程度以及所治疗患者的症状和以前的医疗史而定。但是，先从低于需要达到的所要求的治疗效果的化合物剂量水平开始，逐渐增加剂量直至达到所要求的效果在本领域的技术范围内。

口服给予哺乳动物患者的一般剂量水平是每日每公斤体重约0.01-50mg、较优选约0.05-5mg的活性化合物。如果需要，每日的有效剂量可被分为多剂量供给药之用，如每日2-4次给药。

本发明化合物的制备方法见方案1-9。在以下方案中，R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基。在以下方案中，n＝1或2，m＝1-6，R＝烷基，Y、G、G’、U和U’定义同前。

方案I说明制备本发明化合物的通法。通过两个通法之一，将仲胺1合成为本发明化合物(7)。1与卤代烷基腈在非亲核碱如乙基二异丙基胺、K₂CO₃等存在下烷基化生成中间体腈(2)，然后用LiAlH₄、AlH₃、BH₃、催化氢化等还原生成中间体氨基烷基取代的类似物3。将该胺用通式5的杂环异氰酸酯处理得到中间体脲，其或者自发环合或者在碱催化下环合成嘧啶二酮产物7。另外，当R不是H时，用氨基甲酰氯6代替异氰酸酯5。另外，可使仲胺1与通式4的卤代烷基杂环脲在非亲核碱如乙基二异丙基胺、K₂CO₃等存在下直接生成本发明的标题化合物(7)。

胺1，其中n＝1，按方案2(顺式环稠合)和方案3(反式环稠合)中所示制备。为得到顺式稠合的产物，将适当取代的香豆素8用偶氮甲碱内鎓盐前体N-三甲基甲硅烷基甲基-N-甲氧基甲基-苄胺9处理生成选作顺式异构体的环合的产物10。将该内酯用LiAlH₄、BH₃、AlH₃、LiBH₄等还原得到醇11。将该伯醇活化成氯化物12、溴化物、甲磺酸酯等，再用碱如KOtBu、NaOMe、NaOH、K₂CO₃等处理得到环合成顺式稠合的苯并吡喃并吡咯核13。通过最方便的催化氢化从该胺中除去苄基，生成顺式稠合的仲胺14。

为得到反式稠合的产物，将适当取代的反式肉桂酸酯15(方案3)用偶氮甲碱内鎓盐前体N-三甲基甲硅烷基甲基-N-甲氧基甲基-苄胺9处理生成选作反式异构体的环合的产物16。将该酯用LiAlH₄、BH₃、AlH₃等还原，再水解掉保护苯酚的基团生成醇17。将该伯醇活化成氯化物18、溴化物、甲磺酸酯等，再用碱如KOtBu、NaOMe、NaOH、K₂CO₃等处理得到环合成反式稠合的苯并吡喃并吡咯核19。通过最方便的催化氢化从该胺中除去苄基，生成反式稠合的仲胺20。

在本发明优选的实施方案中，用源于(R)-α-甲基苄胺的偶氮甲碱内鎓盐前体21替换源于苄胺的9来合成由5-甲氧基香豆素为原料的优选的(3aR，9bR)胺22(方案4)，以及由2-甲氧基-6-甲氧基甲基-反-肉桂酸乙酯为原料的优选的(3aS，9bR)胺23(方案5)。在方案4中，试剂PPh₃/CCl₄可用甲磺酰氯和三乙胺代替。

在本发明另一优选的实施方案中，其中n＝2的式I化合物的前体，(4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶(28)按方案6所示制备。亚酰胺24根据Faruk和Martin在美国专利No.4,902,801中的方法由2-甲氧基-6-甲氧基甲基肉桂酸乙酯和N-苄酰氨基丙二酸乙酯制备。用LiAlH₄、AlH₃、BH₃等还原，再将伯醇转化成适当的离去基团，如氯代、溴代、甲磺酸酯等；水解被保护的苯酚，分子内环合，再去苄基化而生成外消旋的反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶25。使仲胺与手性氯甲酸酯，如氯甲酸酯反应生成非对映的氨基甲酸酯的混合物，然后经层析分离。再通过用n-BuLi处理除去氨基甲酸酯基团而生成对映体上拆分的仲胺28。

在本发明另一优选的实施方案中，式I-XIV和式XXI-XXV化合物可按方案7中所示制备。将苯甲酰甲醛单肟(30)与2-氨基丙二腈甲苯磺酸盐(31)缩合，再将得到的吡嗪N-氧化物(32)用三乙膦、亚硫酸氢钠、三苯膦等区域选择性还原生成33。将氨基官能团重氮化，再用CuBr、CuCl等置换生成中间体氯代或溴代吡嗪(34)，其与甲硫乙酸酯在碱加速下缩合生成噻吩并吡嗪中间体(35)。使用其它烷基硫代乙酸酯如乙基、正丙基、正烷基或其它取代的烷基将得到另外的在酯上具有不同烷基的噻吩并吡嗪中间体。使该噻吩并吡嗪中间体(35)与光气、二光气、三光气等在惰性溶剂存在下反应生成式XXV的异氰酸酯(36)。

在本发明另一优选的实施方案中，式XV-XX化合物可根据方案8中所示的方法制备。将(37)的游离羟基活化成甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等或卤化物，再用2-溴或2-碘间苯二酚单甲醚亲核置换生成醚中间体(40)。该醚中间体(40)其中X＝Br或I可通过与金属氨化物(如KHMDS、LiHMDS、LDA、NaNH₂、KNH₂等)形成内酰胺的烯醇化物并暴露于金属盐(Cu⁺，Cu²⁺，Mn²⁺，Fe²⁺，Fe³⁺，等)来环合，其类似于McKillop的研究(Mckillop，J.Chem.Soc.，Perkin Trans，I.，1993，2433)，在此全部结合到本发明中作为参考。另外，可将内酰胺(40)的金属烯醇化物暴露于过渡金属复合物(如Pd/C或Pd(PPh₃)₄)或过渡金属盐复合物(可以或不可以与膦、胺或腈配合的Pd²⁺盐)来制备化合物(41)其中R是未取代的苄基。41的去保护可在催化氢化条件下完成。42与卤代烷基腈在非亲核碱，如乙基二异丙基胺、K₂CO₃等存在下烷基化生成中间体腈(43)，然后用LiAlH₄、AlH₃、BH₃、催化氢化等还原生成中间体氨基烷基取代的类似物(44)。

在本发明另一实施方案中，内酰胺中间体可按方案9中所示通过在质子溶剂，如异丙醇等中的1-羟基-2-甲醛-3-甲氧基苯(45)与叔胺碱，如DABCO等和丙烯酸甲酯反应生成苯并吡喃(47)来制备。将该苯并吡喃与硝基甲烷在非亲核碱如DBU或叔丁醇钾等存在下缩合生成中间体硝基酯(48)，然后将其用催化氢化和碱如甲醇钠等还原成内酰胺(49)。

方案1

方案2

方案3

方案4

方案5

方案6

方案7

方案7b

方案8

方案9

参考以下实施例可以更充分了解本发明，它仅仅提供说明而并不限制本发明的范围。

使用以下缩写：K₂CO₃指碳酸钾，LiAlH₄指氢化铝锂，AlH₃指氢化铝，BH₃指甲硼烷，BH₃·DMS指甲硼烷二甲硫复合物，DABCO指1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，DBU指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DMF指二甲基甲酰胺，DMSO指二甲亚砜，Et₃N指三乙胺，Et₂O指乙醚，EtOAc指乙酸乙酯，EtOH指乙醇，KOtBu指叔丁醇钾，LDA指二异丙基氨化锂，MeOH指甲醇，NaOMe指甲醇钠，NaOH指氢氧化钠，HCl指盐酸，H₂/Pd指氢气和钯催化剂，iPrOH指异丙醇，THF指四氢呋喃，cat.TFA指催化的三氟乙酸，PPh₃/CCl₄指三苯膦/四氯化碳，n-BuLi指正丁基锂。

实施例13-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1.2.3.3a.4.9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例1A(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-2-(R)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮

将5-甲氧基香豆素(22.3g，126mmol)和三氟乙酸(0.97mL，12.6mmol)在CH₂Cl₂(200mL)中混合，冷却至0℃。向该搅拌的溶液中用30分钟加入N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-(R)-α-甲基苄胺(63.4g，252mmol)。将反应物在0℃下再搅拌30分钟，然后在25℃搅拌1小时。将反应混合液用5％ NaHCO₃洗涤，将有机层干燥，蒸发。将得到的油状物混悬于乙醚中，2小时后，过滤收集标题化合物，(15.4g，38％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.36(d，3H)，2.41(dd，1H)，3.04(d，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(1，1H)，3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，6.61(d，1H)，6.67(d，1H)，7.18(t，1H)，7.20-7.35(m，5H)。

实施例1B(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-2-(R)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将实施例1A得到的产物(15.3g，47mmol)的THF(200mL)液在15分钟内加入到LiAlH₄(3.6g，94mol)的THF(200mL)混悬液中。25℃下2小时后，终止反应(Fieser处理)，将中间体醇通过蒸发溶剂分离出。将该醇(15.2g，46mmol)与三苯膦(24.3g，93mmol)的4∶1乙腈和CCl₄的混合液混合，将得到的溶液加热回流1小时。蒸发溶剂，分离出得到的产物，为标题化合物和中间体氯代苯酚的混合物。将混合物用1M叔丁醇钾(12mmol)的THF(50mL)液处理。蒸发溶剂，将产物在稀NaOH水溶液和乙酸乙酯间分配。将有机层干燥，蒸发，层析纯化后得到11.9g(84％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.36(d，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.59(m，1H)，3.04(dd，1H)，3.20(q，1H)，3.23(q，1H)，3.38(q，1H)，3.77(s，3H)，3.81(q，1H)，4.01(q，1H)，6.41(d，1H)，6.52(d，1H)，7.04(t，1H)，7.20-7.35(m，5H)。

实施例1C(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯

将实施例1B的产物(7.7g，24.9mmol)溶解于甲醇(300mL)中，加入活性炭载氢氧化钯(1.5g)。将反应物在1大气压H₂下快速搅拌18小时。将反应物过滤，蒸发得到标题化合物(4.6g，90％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.55(m，lH)，2.67(dd，1H)，2.80(dd，1H)，3.21(q，1H)，3.32(dd，1H)3.62(dd，1H)，3.70(m，1H)，3.81(s，3H)，4.10(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，7.17(t，1H)；[α]_D-95.7°(MeOH)。

实施例1D(3aR，9bR)-顺-2-(3-氰基丙基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将实施例1C的产物(7.0g，34mmol)与4-溴丁腈(5.6g，37.5mmol)和乙基二异丙基胺(8.9mL，51mmol)的乙腈(50mL)液混合，将反应物在80℃搅拌4小时。在5％ NaHCO₃水溶液中终止反应，用CH2Cl₂提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥，蒸发。得到的产物经柱层析纯化得到标题化合物(7.5g，81％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.82(m，2H)，2.30(m，2H)，2.43(t，2H)，2.45-2.65(m，3H)，3.04(dd，1H)，3.23-3.42(m，2H)，3.79(dd，1H)，3.82(s，3H)，4.06(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07(t，1H)。

实施例1E(3aR，9bR)-顺-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4；9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将LiAlH₄(7.8g，207mmol)混悬于THF(200mL)中，冷却至0℃。向该混悬液中在15分钟内分多次少量加入AlCl₃(9.2g，69mmol)。然后将实施例1D的产物(7.5g，27.5mmol)的THF(50mL)溶液在15分钟内加入，将反应物温热至25℃，搅拌1.5小时。加入10.5mL H₂O、10.5mL15％ KOH水溶液和42mL H₂O终止反应。将反应物通过硅藻土过滤，蒸除溶剂得到标题化合物(6.6g，87％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65-1.80(m，4H)，2.19(m，1H)，2.25(dd，1H)，2.42(m，1H)，2.52(t，2H)，3.14(dd，1H)，3.18-3.30(m，2H)，3.79(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.04(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07(t，1H)。

实施例1F3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

将按J.Heterocyclic Chem.，24：85(1987)中所述的方法制备的3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.624g，3.00mmol)和三乙胺(0.84mL，6.0mmol)溶解于THF(20mL)中，向该溶液中加入1.7mL的1.93M光气的甲苯溶液(3.3mmol)。2小时后，加入实施例1E的产物(0.78g，2.8mmol)。4小时后，在5％ NaHCO₃水溶液中终止反应，用CH₂Cl₂提取。将有机提取液干燥，蒸发。将得到的脲溶于甲苯(100mL)中，加热回流18小时。将冷却的反应混合液过滤，将得到的标题化合物的游离碱用无水HCl的乙醇液处理。加入乙醚得到重结晶的标题化合物(0.76g，57％)：m.p.241-243℃(分解)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.56-1.99(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，2.26(t，J＝9Hz，1H)，2.34(dd，J＝6，10Hz，1H)，2.50-2.70(m，3H)，3.26(dd，J＝7，10Hz，1H)，3.43(q，J＝8Hz，1H)，3.63(t，J＝8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，4.01(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.11(t，J＝7Hz，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.49(dd，J＝4，8Hz，1H)，8.23(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.78(dd，J＝1，4Hz，1H)；MS(DCl(NH₃))m/e479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.25分析计算值：C，57.80；H，5.34；N，10.78；实测值：C，57.72；H，5.46；N，10.58。

实施例1G

(3aR，9bR)-顺-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯的另一合成方法

向15℃的5-甲氧基香豆素的THF溶液中加入三氟乙酸。向该溶液中加入N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-(R)-α-甲基苄胺的叔丁基甲基醚溶液。加完后，将混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，在5℃下搅拌1.5小时，过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-2-(R)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮。

将硼氢化锂和四氢呋喃混合，冷却至低于-10℃。慢慢加入吡咯烷内酯的四氢呋喃溶液，期间保持温度0℃以下。将溶液在约5℃下搅拌1小时，然后真空蒸馏。向残留物中加入甲醇，将溶液回流2小时。加入氯化铵的水溶液，将反应混合液在低于55℃下真空蒸馏。用甲苯提取残留物，将甲苯层用蒸馏水洗涤。再将洗过的甲苯层在低于55℃下真空蒸馏。

将四氢呋喃加入到该甲苯中，冷却至0±10℃，加入三乙胺。加入甲磺酰氯的甲苯溶液，将混合液在0±10℃下搅拌1小时。加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，在低于10℃下搅拌至少1小时。加入甲苯，将甲苯层先用氯化铵的水溶液再用蒸馏水洗涤。然后将该溶液样品真空浓缩。

另外，可将该物质通过真空浓缩成油状物，加入异丙醇，然后加入无水氯化氢的异丙醇溶液来纯化。将该溶液室温下搅拌3小时，过滤得到的浆状液。将滤饼用异丙醇洗涤，在35℃烘箱内干燥16小时得到(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-2-(R)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯的盐酸盐。

向(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-2-(R)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐的乙醇溶液中加入50％湿的5％钯炭。用氢气吹洗反应瓶，在50psi下加热至50℃ 16小时。过滤催化剂，在约40℃下真空除去溶剂得到(3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯的盐酸盐。

将实施例1C的产物(7.0g，34mmol)与4-溴丁腈(5.6g，37.5mmol)和乙基二异丙基胺(8.9mL，51mmol)的乙腈(50mL)液混合，将该反应物在80℃下搅拌4小时。在5％ NaHCO₃水溶液中终止反应，用CH₂Cl₂提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥，蒸发。得到的产物经柱层析纯化得到(3aR，9bR)-顺-2-(3-氰基丙基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯。

实施例1E的另一方法，向氮清洗的氢化器中加入雷尼镍和甲醇。搅拌该浆状液，放置。通过滴管除去上清夜。然后再用甲醇将残留物再制成淤浆，再通过滴管除去上清夜。重复第三次和第四次。然后将该雷尼镍和甲醇制成淤浆，加入实施例1D产物的甲醇溶液。将内温冷却至约0℃，加入氨。将氢化器用氢气清洗三次并加压到50psi。将该溶液在25℃下氢化2小时。反应一完成，立即通过硅藻土床过滤催化剂，用甲醇洗涤滤饼。然后将合并的滤液加到另一个反应器中，在低于40℃下真空蒸馏得到残留物。加入甲苯，再加入氢氧化钠的水溶液。将该双相溶液通过一硅藻土垫过滤到另一反应器中，分层。将有机层用水洗涤，在低于45℃下真空蒸馏得到该伯胺。

实施例1H

用方案8合成化合物40

向水(500mL)和亚甲基丁二酸(108.9g，0.83mol)的溶液中加入苯乙胺(101.4g，0.83mol)。将其加热回流24小时，冷却至室温，倾出液体。然后将固体在回流下溶解于40％乙醇的水溶液(800mL)中。慢慢将反应液冷却至室温，过滤。将滤饼用水(200mL)洗涤，再用乙醇(200mL每次)洗涤两次，干燥得到82.1g白色固体。

将该白色固体(82g，0.35mol)的甲醇(500mL)溶液与原甲酸三甲酯(37.3g，0.35mol)和硫酸(约0.5g)一起加热回流16小时。将其冷却至室温，分次加入硼氢化钠(26.48，0.7mol)。然后将溶液加热至回流2小时，真空浓缩至约300mL。将溶液用氯化铵水溶液(200mL)稀释，用乙酸乙酯提取(500mL 1次，300mL 3次)。将合并的有机层真空浓缩得到油状物(34g)的化合物(37)，与以前报道的化合物比较(Domagala，J.Med.Chem.，1987，30，1711)。

向醇，化合物(37)(30g，0.137mol)的THF(300mL)溶液中加入三乙胺(13.84g，0.137mol)，再加入甲苯磺酰氯(26.08g，0.137mol)。将其在室温下搅拌14小时。将反应物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用5％碳酸氢钠(400mL)洗涤，再用1％碳酸氢钠(300mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到油状的化合物(38)：¹H NMR(CDCl₃)δ7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.4-7.2(m，7H)，5.45(q，1H，J＝6.5Hz)，4.0-3.9(m，2H)，3.1-3.0(m，2H)，2.65-2.5(m，1H)，2.4(d，1H，J＝12Hz)，2.45(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.43(d，3H，J＝7Hz)。

向3-甲氧基苯酚(100g，0.81mol)的二氯乙烷(500mL)溶液中室温下加入二氢呋喃(184mL，2.01mol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(10.1g，0.04mol)。将该溶液室温下搅拌5小时，用饱和碳酸氢钠(250mL)终止反应。分离有机层，将水层用二氯乙烷(250mL)提取2次。然后将合并的有机层用饱和NaCl(250mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到油状物(184g)。

向0℃的得到的油状物(10.45g，50mmol)的庚烷(210mL)液中加入1.6M丁基锂(45mL，72mmol)。将其搅拌3小时，然后用碘(22.1g，8.7mmol)的乙醚(250mL)溶液终止反应。然后将反应混合液在0℃下搅拌30分钟，用饱和的硫酸氢钠(200mL)终止反应，用乙醚(3×250mL)提取。将合并的有机层用饱和的硫酸氢钠(200mL)、饱和的NaCl(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩得到油状物。将该粗品油状物溶于乙醇(250mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓。将混合液加热到70℃ 1.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和的NaCl(250mL)洗涤。将水溶液再用乙酸乙酯(250mL)提取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到油状物的化合物(39)：MS(CI)m/e(相对丰度250[M+I]⁺100)。

向0℃的2-溴苯酚(1.73g，10mmol)的DMF(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.12g，10mmol)。将其在0℃下搅拌15分钟，然后加入实施例38的化合物(3.73g，10mmol)。将其加热到60℃ 16小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(1×200mL，1×100mL)洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩约至20mL。将其用庚烷稀释1∶1(v/v)，通过硅胶垫(1.5g)。将洗脱液真空浓缩得到化合物(40)(3g，80％)，为油状物。

实施例23-[4-((3aS，9bS)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例2A(3aS，9bS)-顺-9-甲氧基-2-(S)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-4-酮

按实施例1A中说明的类似方法处理5-甲氧基香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-(S)-α-甲基苄胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.36(d，3H)，2.41(dd，1H)，3.04(d，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(1，1H)，3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，6.61(d，1H)，6.67(d，1H)，7.18(t，1H)，7.20-7.35(m，5H)。

实施例2B(3aS，9bS)-顺-9-甲氧基-2-(S)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1B中说明的类似方法处理实施例2A的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.36(d，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.59(m，1H)，3.04(dd，1H)，3.20(q，1H)，3.23(q，1H)，3.38(q，1H)，3.77(s，3H)，3.81(q，1H)，4.01(q，1H)，6.41(d，1H)，6.52(d，1H)，7.04(t，1H)，7.20-7.35(m，5H)。

实施例2C

(3aS，9bS)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯

按实施例1C中说明的类似方法处理实施例2B的产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.55(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.80(dd，1H)，3.21(q，1H)，3.32(dd，1H)，3.62(dd，1H)，3.70(m，1H)，3.81(s，3H)，4.10(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，7.17(t，1H)；[α]_D+95.2°。

实施例2D

(3aS，9bS)-顺-2-(3-氰基丙基)-9-甲氢基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1D中说明的类似方法处理实施例2C的产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.82(m，2H)，2.30(m，2H)，2.43(t，2H)，2.45-2.65(m，3H)，3.04(dd，1H)，3.23-3.42(m，2H)，3.79(dd，1H)，3.82(s，3H)，4.06(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07(t，1H)。

实施例2E

(3aS，9bS)-顺-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1E中说明的类似方法处理实施例2D的产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65-1.80(m，4H)，2.19(m，1H)，2.25(dd，1H)，2.42(m，1H)，2.52(t，2H)，3.14(dd，1H)，3.18-3.30(m，2H)，3.79(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.04(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07(t，1H)。

实施例2F3-[4-((3aS，9bS)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的类似方法处理实施例2E的产物(0.800g，2.9mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.624g，3.00mmol)得到1.1g(79％)标题化合物：m.p.241-243℃(分解)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ 1.56-1.99(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，2.26(t，J＝9Hz，1H)，2.34(dd，J＝6，10Hz，1H)，2.50-2.70(m，3H)，3.26(dd，J＝7，10Hz，1H)，3.43(q，J＝8Hz，1H)，3.63(t，J＝8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，4.01(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.11(t，J＝7Hz，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.49(dd，J＝4，8Hz，1H)，8.23(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.78(dd，J＝1，4Hz，1H)；MS(DCl(NH₃))m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.25分析计算值：C，57.80；H，5.34；N，10.78；实测值：C，57.85；H，5.46；N，10.65.

实施例33-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3.4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例3A3(R)-(2-羟基-6-甲氧基)苯基-4-(S)-羟基甲基-N-(R)-α-甲基苄基

-吡咯烷

将2-甲氧基-6-甲氧基甲基肉桂酸乙酯(36g，160mmol)和三氟乙酸(1.23mL，16mmol)在CH₂Cl₂(800mL)中混合，冷却至0℃。向该搅拌的溶液中30分钟内加入N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-(R)-α-甲基苄胺(80g，320mmol)的200mL CH₂Cl₂溶液。将反应物在0℃下再搅拌2.5小时。将反应混合液用5％ NaHCO₃洗涤，将有机层干燥，蒸发。将粗产物溶于THF(150mL)中，加入到搅拌的LiAlH₄(12.1g，320mmol)的混悬液中。终止反应(Fieser处理)，通过硅藻土过滤，蒸发。将产物溶于甲醇(850mL)中，加入4N HCl(120mL)。加热回流2小时后，蒸发溶剂，将残留物在饱和NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯间分配。将有机层干燥，蒸发。粗产物经层析纯化，用2∶1乙醚∶己烷洗脱后得到22.1g(42％)标题化合物，为快速转换非对映体。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ1.48(d，3H)，1.81(t，1H)，2.16(m，1H)，2.36(m，1H)，2.58(t，1H)，3.05(t，1H)，3.40(m，2H)，3.53(m，2H)，3.80(dd，1H)，3.83(s，3H)，6.38(d，1H)，6.60(d，1H)，7.05(t，1H)，7.22-7.40(m，5H)，12.62(br s，1H)。

实施例3B

(3aS，9bR)-反-9-甲氧基-2-(R)-α-甲基苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将实施例3A的产物(22.1g，67.0mmol)溶于290mL 4∶1的乙腈和CCl₄混合液中。向该溶液中加入三苯膦(35.4g，135mmol)，将反应物加热到80℃ 20分钟。浓缩反应液，通过硅胶柱，用1∶1己烷∶乙醚洗脱。将包括标题化合物和氯代中间体的混合物的产物溶于THF(300mL)中，加入41mL 1.0M叔丁醇钾的THF液。18小时后，蒸发THF，将得到的产物在1N NaOH和乙醚间分配。将有机提取液干燥，蒸发，将得到的产物在硅胶上层析，用1∶1己烷∶乙醚洗脱得到13.2g(63％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45(d，3H)，2.28(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.70-2.90(m，2H)，3.54(m，1H)，3.69(s，3H)，3.70(q，1H)，3.99(dd，1H)，4.38(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.47(d，1H)，7.04(t，1H)，7.20-7.40(m，5H)。

实施例3C

(3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯

按实施例1C中说明的方法处理实施例3B的产物(13.0g，42mmol)得到8.08g(94％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.07(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.70(m，2H)，2.84(t，1H)，3.21(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.83(dd，1H)，4.07(dd，1H)，4.53(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.51(d，1H)，7.06(t，1H)；[α]_D MeOH-94.8°。

实施例3D

(3aS，9bR)-反-2-(3-氰基丙基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1D中说明的方法处理实施例3C的产物(8.0g，39mmol)、4-溴丁腈(6.3g，43mmol)和二异丙基乙胺(7.6g，58mmol)得到7.1g(67％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.84(m，2H)，2.30(m，1H)，2.46(t，2H)，2.55(dd，1H)，2.70-2.85(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.52(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06(dd，1H)，4.45(dd，1H)，6.39(d，1H)，6.49(d，1H)，7.05(t，1H)。

实施例3E

(3aS，9bR)-反-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1E中说明的方法处理实施例3D的产物(7.1g，26mmol)得到6.29g(87％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.40-1.80(m，4H)，2.32(m，1H)，2.57(t，1H)，2.62-2.90(m，4H)，2.95(t，1H)，3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06(dd，1H)，4.45(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.49(d，1H)，7.04(t，1H)。

实施例3F

3-[4-(3aS.9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2.4(1H.3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.800g，2.9mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.624g，3.00mmol)得到0.70g(50％)标题化合物：m.p.＞255℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆(游离碱))δ1.42-1.54(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.25-2.89(m，4H)，3.10-3.48(m，3H)，3.68(s，3H)，3.95(t，J＝7Hz，2H)，4.02(dd，J＝10，12Hz，1H)，4.39(dd，J＝4，10Hz，1H)，6.39(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.44(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.64(dd，J＝5，8Hz，1H)，8.63(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.83(dd，J＝1，5Hz，1H)；MS(DCl(NH₃))m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.5分析计算值：C，57.30；H，5.39；N，10.69；实测值：C，57.08；H，5.43；N，10.80。

实施例43-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例4A

(3aR，9bS)-反-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例3A-E中说明的类似方法处理2-甲氧基-6-甲氧基甲基肉桂酸乙酯和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-(S)-α-甲基苄胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.40-1.80(m，4H)，2.32(m，1H)，2.57(t，1H)，2.62-2.90(m，4H)，2.95(t，1H)，3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06(dd，1H)，4.45(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.49(d，1H)，7.04(t，1H)。

实施例4B3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H.3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例4A的产物(680mg，2.5mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(520mg，2.5mmol)得到0.75g(63％)标题化合物：m.p.＞255℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆(游离碱))δ1.42-1.54(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.25-2.89(m，4H)，3.10-3.48(m，3H)，3.68(s，3H)，3.95(t，J＝7Hz，2H)，4.02(dd，J＝10，12Hz，1H)，4.39(dd，J＝4，10Hz，1H)，6.39(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.44(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.64(dd，J＝5，8Hz，1H)，8.63(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.83(dd，J＝1，5Hz，1H)；MS(DCl(NH₃))m/e479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.25分析计算值：C，57.80；H，5.34；N，10.78；实测值：C，57.45；H，5.35；N，10.80。

实施例53-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例5A3-氨基-5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和3-氨基-7-氯噻吩并

[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向3-氯-2-氰基吡啶(40g，0.29mol)的500mL乙酸溶液中滴加过氧化氢(30％，52g，0.45mol)。在90℃搅拌18小时后，将反应物冷却到25℃，滴加亚硫酸钠(57g，0.45mol)的水溶液。将反应液浓缩以除去大部分乙酸，将残留物在1M NaOH和CH₂Cl₂间分配。将CH₂Cl₂层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，用EtOAc重结晶得到23g(51％)的3-氯-2-氰基吡啶-N-氧化物。将得到的N-氧化物(12.2g，79mmol)溶于0℃的DMF(160mL)中。加入硫代甘醇酸甲酯(7.1mL，79mmol)，再分次加入甲醇钠(8.5g，160mmol)。将反应物搅拌1小时。将反应液倒入冰中，过滤收集得到的固体，水洗，溶于CH₂Cl₂中，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，用EtOAc重结晶。得到10.6g(60％)的3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-氧化物甲酸甲酯。将该吡啶-N-氧化物(10.6g，47mmol)与三氯氧磷(100mL)混合。将反应物加热到80℃ 30分钟。浓缩反应液，在CH₂Cl₂和5％ NaHCO₃水溶液间分配。将CH₂Cl₂层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，层析(5∶1己烷：EtOAc)得到3-氨基-5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(8.3g，73％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d3.92(s，3H)，6.15(bs，2H)7.37(d，1H)，7.99(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 243(M+H)⁺；然后得到3-氨基-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.0g，18％)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)d 3.93(s，3H)，6.20(bs，2H)，7.41(d，1H)，8.54(db，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 243(M+H)⁺。

实施例5B3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例4A的产物(0.27g，1.0mmol)和3-氨基-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯得到0.12g(24％)标题化合物：m.p.265-267℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.63(d，1H)，7.51(d，1H)，7.08(t，1H)，6.48(d，1H)，6.38(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.02-4.18(m，3H)，3.99(m，1H)，3.38(t，1H)，2.88-3.12(m，5H)，2.45(m，1H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃) m/e 513(M+H)⁺；C₂₅H₂₅N₄O₄SCl·2HCl分析计算值：C，51.25；H，4.64；N，9.56；实测值：C，51.28；H，4.96；N，9.45。

实施例63-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例4A的产物(0.27g，1.0mmol)和3-氨基-5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯得到0.10g(19％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.1(d，1H)，7.41(d，1H)，7.05(t，1H)，6.48(d，1H)，6.35(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.11(m，3H)，3.95(m，1H)，3.73(s，3H)，3.37(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，2.48(m，1H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃) m/e 513(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·2HCl分析计算值：C，51.25；H，4.64；N，9.56；实测值：C，51.22；H，4.77；N，9.32。

实施例73-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3 a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例7A

3-氨基-5-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯

将3-氨基-5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯(5g，21mmol)和甲醇钠(4.5g，82mmol)的MeOH(150mL)溶液回流18小时。将反应液浓缩，在EtOAc和NaHCO₃溶液间分配。将EtOAc层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，层析(5∶1己烷：EtOAc)得到2.5g(51％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.80(s，3H)，4.02(s，3H)，6.05(bs，2H)6.89(d，1H)，7.88(d，1H)；MS(DCl/NH₃) m/e 239(M+H)⁺。

实施例7B3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

向溶于10mL干燥THF并冷却至0℃的0.10g(0.42mmol)实施例7A的产物中加入2.2当量的三乙胺(0.142ml)，再加入0.23ml 1.93M的光气的甲苯溶液。将反应物搅拌3小时，然后加入0.10g(0.36mmol)实施例4A的产物。将反应物室温下搅拌过夜，然后在NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂间分配。将有机相干燥，浓缩，溶于THF中。加入叔丁醇钾(0.8mmol的THF液)。将反应物室温下搅拌2小时，然后在NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂间分配。经层析纯化后转化成盐酸盐，分离出0.09g(48％)的标题化合物：m.p.238-240℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.06(d，1H)，7.05(t，1H)，6.9(d，1H)，6.48(d，1H)，6.39(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.03(s，3H)，4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，3.59(q，1H)，2.96(q，1H)，2.78(m，4H)，2.56(m，1H)，2.31(m，1H)，1.79(m，2H)，1.63(m，2H)；MS(DCl/NH₃) m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·HCl·0.5 H₂O分析计算值：C，56.36；H，5.46；N，10.11；实测值：C，56.56；H，5.41；N，9.97。

实施例83-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4.9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例8A

3-氨基-7-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯

按实施例7A中说明的方法，用1∶1己烷：EtOAc层析后3-氨基-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸酯(2.0g，8.2mmol)提供1.1g(56％)的标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.92(s，3H)，4.05(s，3H)，6.18(bs，2H)，6.81(d，2H)，8.52(d，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 239(M+H)⁺。

实施例8B3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

向溶于10mL干燥THF并冷却至0℃的0.24g(1mmol)实施例8A的产物中加入2.2当量的三乙胺(0.37ml)，再加入0.6ml 1.93M的光气的甲苯溶液。将反应物搅拌3小时，然后加入0.276g(1.00mmol)实施例4A的产物。将反应物室温下搅拌过夜，然后在NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂间分配。将有机相干燥，浓缩，溶于THF中。加入叔丁醇钾(1mmol的THF液)。将反应物室温下搅拌2小时，然后在NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂间分配。经层析纯化后转化成二盐酸盐，分离出0.26g(49％)的标题化合物：m.p.191-193℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.63(d，1H)，7.1(t，1H)，6.92(d，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.15(m，6H)，3.78(s，3H)，3.6(m，1H)，3.0-3.3(m，6H)，2.52(m，1H)，1.85(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·2HCl·H₂O分析计算值：C，52.09；H，5.38；N，9.34；实测值：C，51.85；H，5.47；N，9.00。

实施例93-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例9A

2-氯-3-氰基-5-苯基吡嗪和2-氯-3-氰基-6-苯基吡嗪

将通过R.G.Jones，J.Am.Chem.Soc.71：78(1949)的方法制备的2-羟基-3-甲酰胺基吡嗪的5-和6-苯基区域异构体的混合物(7.2g，33.5mmol)与三氯氧磷(56ml，586mmol)和三乙胺(9.3ml，67mmol)混合，加热回流2小时。将混合液蒸发得到黑色油状物，用乙醚提取(3×100ml)；将混合的提取液用300ml 10％ Na₂CO₃洗涤，将水溶液层再用乙醚回提取。将合并的有机层用活性炭脱色，通过硅藻土过滤，然后蒸发得到白色固体，为60∶40的5-和6-苯基异构体的混合物；mp：(混合物)121-125℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.52(m，5H较多和较少的)，8.02(d，2H(较多的))，8.11(d，2H(较少的))，9.0(s，1H(较多的))，9.05(s，1H(较少的))；MS(DCl/NH₃)m/e 215(M)+。

实施例9B

7-氨基-3-苯基噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

将实施例9A的产物(1.20g，5.58mmol)连续用硫代甘醇酸甲酯(0.65g，6.14mmol)和甲醇钠(0.60g，11.2mmol)的无水DMF(5ml)溶液处理，将反应物在25℃搅拌1小时。将反应混合液用水稀释，过滤收集产物，经硅胶柱层析纯化，用CH₂Cl₂洗脱得到0.80g(首先洗脱的异构体)(47％)的标题化合物，为黄色固体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 3.75(s，3H)，6.25(br s，2H)，7.53(m，3H)，8.09(d，2H)，9.09(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 286(M+H)⁺。

实施例9C3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例4A的产物(0.10g，0.42mmol)和实施例9B的产物(0.14g，0.43mmol)得到0.03g(13％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.18(s，1H)，8.11(m，2H)，7.6(m，3H)，7.1(t，1H)，6.5(d，1H)，6.38(d，1H)，4.5(dd，1H)，4.18(m，3H)，4.1(m，1H)，3.8(s，3H)，3.18(m，6H)，2.5(m，1H)，1.7-1.9(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 556(M+H)⁺；C₃₀H₂₉N₅O₄S·HCl·2H₂O分析计算值：C，57.36；H，5.46；N，11.15；实测值：C，57.40；H，5.27；N，10.79。

实施例9D

另一种方法合成7-氨基-3-苯基噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

向反应瓶中加入苯基乙二醛肟30(44g，0.3mol)和氨基丙二腈甲苯磺酸盐31(75g，0.3mol)和518mL异丙醇。室温下搅拌2天。然后将反应液冷却至0℃ 4小时，过滤收集固体。将产物用400mL冷异丙醇洗涤，在50℃烘箱中干燥14小时得到60g(95％收率)的吡嗪(32)：¹HNMR(300MHz，DMSO d₆)δ9.18(s，1H)，8.08(br s，2H)，7.99-7.92(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)；¹³CNMR(75.5MHz，DMSO-d₆)δ 149.6，142.2，134.2，131.3，129.3，128.8，125.7，115.2，111.1。

向反应瓶中加入化合物32(60g，0.28mol)和230mL(1.34mol)亚磷酸三乙酯。将反应液加热至100℃ 7.5小时。然后将反应物冷却至室温，加入480mL水终止反应。将浆状液搅拌12小时，过滤。将滤饼用200mL 10％的乙醇水溶液洗涤，在40℃烘箱中真空干燥24小时得到53g(95％收率)的化合物(33)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.96(s，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.55-7.4(m，5H)；¹³CNMR(75.5MHz，CDCl₃)δ155.9，145.0，140.9，135.2，128.9，128.6，125.2，116.1，110.0；mp181.5℃。

向反应瓶中加入溴化铜(II)(67.3g，0.3mol)、DMF(300mL)。将反应液加热至约60℃。向该加热的反应液中加入46.5g(0.45mol)叔丁基异腈(t-butylisonitrite)。搅拌约2-5分钟后，分次加入化合物33(58.85g，0.3mol)。在60℃搅拌20分钟。然后将内容物冷却至约15℃，转移到预冷至5℃的2.5L 5％的盐酸中。搅拌20分钟，用600mL二氯甲烷提取。水溶液再用100mL二氯甲烷提取，合并有机相。将有机相用4×1L水、300mL盐水洗涤，然后向有机相中加入100g硫酸钠和50g硅胶。搅拌、过滤。将滤饼用二氯甲烷漂洗洗去产物。然后在不高于40℃下蒸馏合并的滤液和洗液得到固体。在30℃下真空干燥得到56.5g(72％收率)的化合物(34)：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.95(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.58-7.51(m，3H)；¹³CNMR(75.5MHz，DMSO-d₆)δ151.8，143.8，140.4，133.2，132.2，131.5，129.5，127.1，114.8。

向反应瓶中加入碳酸钠(5.03g，0.05mol)、硫代甘醇酸甲酯(5.03g，0.05mol)和400mL甲醇。向该溶液中加入化合物34(13.01g，0.05mol)。室温下搅拌1小时，然后加热至50℃ 1.5小时，再冷却到4℃ 2小时。过滤收集固体，用冷甲醇(40mL)洗涤，干燥得到15.6g不纯的标题化合物。将该固体与硅胶(29g)混合，用约1.5L的二氯甲烷洗涤。真空浓缩有机相得到标题化合物(35)(10.51g)：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.42(s，1H)，8.41-8.35(m，2H)，7.6-7.5(m，3H)，7.2(br s，2H)，3.87(s，3H)；mp197-198℃。

实施例9F

另一种方法合成7-氨基-3-苯基噻吩并[2.3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

向蒸馏水(25mL)、丙二腈(72g，1.09mol)和乙酸(2.18g，0.036mol)的浆状液中加入溶于水(300mL)中的亚硝酸钠(75.3g，1.09mol)。将反应混合液搅拌2小时，然后慢慢转移到冷却至12℃的溶于乙腈(463g)的甲苯磺酰氯(200g，1.05mol)溶液中。加完后，将反应混合液慢慢加入水(2.6L)中骤冷。将得到的浆状液于室温下搅拌，然后过滤形成的固体，先用水(2×1L)再用庚烷(200mL)洗涤。将固体真空干燥得到化合物(50)(242g，92％)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝7Hz)，7.35(d，J＝7Hz)，2.41(s，3H)。

将吡咯烷(10g，0.14mol)和硫酸钠(5g)加入到反应瓶中，冷却至＜0℃。将苯乙醛(2.4g，0.02mol)慢慢加入到反应瓶中，期间保持温度＜2℃。将混合物在0℃下搅拌1小时。过滤反应液，将固体用10mL庚烷洗涤。真空蒸馏(＜40℃)合并的滤液得到油状物。加入庚烷(30mL)，然后再蒸馏得到油状物。将最后的油状物与二甲基甲酰胺(6mL)和三乙胺(6.06g，0.06mol)混合。再将混合液慢慢加入到0℃±3℃的含有在DMF(20mL)中的化合物50(4.98g，0.02mol)的反应瓶中。将反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后加入苯硫酚(2.4g，0.022mol)。将混合液室温下搅拌3小时，然后加入水(100ml)。室温下搅拌20分钟，过滤固体。将滤饼用50ml甲醇搅浆，搅拌20分钟，过滤。将固体用10ml甲醇洗涤，干燥得到灰色固体的化合物(51)(2.98g，51％)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.9(s，1H)，8.0-7.9(m，2H)，7.7-7.6(m，2H)，7.6-7.45(m，6H)。

向化合物(51)(2.89g，10mmol)的乙酸酐(25mL)和氯乙酸(10g，106mmol)溶液中加入0℃的30％过氧化氢(10g，88mmol)水溶液。将溶液室温下搅拌1小时，然后加热至35℃ 6小时。将混合液冷却至室温，用水(25mL)和甲醇(25mL)稀释，室温搅拌30分钟，过滤。将滤饼用50％甲醇水溶液(40mL)洗涤，干燥得到化合物(52)(2.9g，90％)：¹HNMR(DMSO-d₆)δ9.60(1H，s)，8.21(2H，dd，J＝7.6，1Hz)，8.07(2H，dd，J＝7.6，1Hz)，7.83(1H，dt，J＝7.6，1Hz)，7.73(2H，m)，7.60(3H，m)；¹³CNMR(DMSO-d₆)δ113.96，126.13，128.04，129.01，129.39，129.81，132.20，132.91，135.24，136.97，144.72，153.14，154.21。

将砜(52)(30mg，0.09mmol)、碳酸钠(0.1g，0.9mmol)和硫代甘醇酸甲酯(20mg，0.19mmol)的甲醇(3mL)的混悬液室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌2小时。真空浓缩后，将残留物与硅胶(1.5g)混合，用二氯甲烷(50mL)洗脱。真空浓缩得到标题化合物(15mg，58％)。

实施例103-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’.3’：4.5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例10A

2-氯-3-氰基-哌嗪-4-氧化物

通氮气下将2-氯-3-氰基-哌嗪(5.00g，35.94mmol)溶于35ml浓H₂SO₄中，冷却至0℃。向其中分次加入11.65g(43.95mmol)K₂S₂O₈。将反应瓶装上CaCl₂干燥管，将反应混合液温至室温并搅拌24小时。在CHCl₃和冰水间分配后，将分离的水相用CHCl₃提取。将合并的有机相用水、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，MgSO₄干燥。浓缩得到2.01g(36％)标题化合物，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.12(d，1H)，8.38(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 173(M+NH₄)⁺。

实施例10B

7-氨基噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯-1-氧化物

通氮气下将从实施例10A得到的化合物(2.90g，18.64mmol)溶于100ml DMF中，用硫代甘醇酸乙酯(2.24g，18.64mmol)处理。将溶液冷却至0℃后，用固体NaOEt(2.54g，37.29mmol)处理，温热至室温，再搅拌13小时。将反应混合液在乙酸乙酯和盐水间分配，分层，用乙酸乙酯提取水溶液相后，将合并的有机相用水、盐水洗涤，MgSO₄干燥。浓缩得到黄色固体，经硅胶柱层析纯化，先用2∶1再用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到3.50g(78％)标题化合物，为黄色固体：mp：126-127℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.40(t，3H)，4.38(q，2H)，7.25(br s，2H)，8.02(d，1H)，8.41(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 240(M+H)⁺，257(M+NH₄)⁺；C₉H₉N₃O₃S分析计算值：C，45.18；H，3.79；N，17.56；实测值：C，44.94；H，3.77；N，17.47。

实施例10C

7-氢基-2-氯-噻吩并[2.3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯

通氮气下将从实施例88B得到的化合物(0.88g，3.68mmol)溶于50ml POCl₃中，加热至95℃ 3小时。将反应混合液浓缩，在乙酸乙酯和水间分配。用乙酸乙酯提取水相后，将合并的有机相用水、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，Na₂SO₄干燥。浓缩得到得到两组分混合物，经硅胶柱层析分离，用从10∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱得到0.56g(59％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.41(t，3H)，4.40(q，2H)，6.11(br s，2H)，8.60(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 258(M+H)⁺，275(M+NH₄)⁺。

实施例10D3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1.2.3.3a.4.9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例4A的产物(0.25g，0.95mmol)和实施例10C的产物(0.25g，1.1mmol)得到0.15g(29％)标题化合物：m.p.266-267℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.7(d，1H)，7.53(d，1H)，7.1(t，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.51(dd，1H)4.14(t，2H)，3.78(s，3H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.02-3.32(m，5H)，2.58(m，2H)，1.85(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 514(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·1.5H₂O分析计算值：C，52.09；H，5.07；N，9.72；实测值：C，52.21；H，4.87；N，9.60。

实施例113-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-1-(2-甲氧基乙基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]

噻吩并[3，2-d]嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例11A

7-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯

将通过Schneller和Clough，J.Het.Chem.，12：513(1975)的方法制备的7-氨基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯(1.0g，4.48mmol)在-70℃下用15ml THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯液，8.96ml)处理，温热至室温。加入2-溴乙基甲醚(0.454ml，4.70mmol)，N₂气下、于60℃将反应物搅拌过夜。将混合液冷却，蒸发，再经硅胶柱层析纯化，用1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脱得到0.640g(51％)的标题化合物，为黄色固体：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)d 1.32(t，3H)，3.3(s，3H)，3.56(t，2H)，4.25(q，2H)，4.32(t，2H)，7.70(br t，1H)，8.76(s，1H)，8.77(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 282(M+H)⁺。

实施例11B7-(N-(2-甲氢基乙基)-N-氯代氨基甲酰氨基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-

甲酸乙酯

使实施例11A的产物(0.620g，2.20mmol)与光气(1.93M的甲苯液，3.41ml，6.6mmol)和三乙胺(0.767ml，5.5mmol)反应得到标题化合物(0.582g，81％)，为黄色油状物：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)d1.31(t，3H)，3.3(s，3H)，3.56(t，2H)，4.23(q，2H)，4.3(q，2H)，8.78(2个单峰，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 344(M+H)⁺。

实施例11C3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-1-(2-甲氧基乙基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]

噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

将实施例4A的产物(0.25g，0.95mmol)与0.1ml三乙胺和0.27g(0.82mmol)实施例11B的产物回流过夜。处理后，层析，分离出0.3g(68％)的标题化合物的游离碱。将产物转化成其HCl-盐，用乙醇/乙醚重结晶得到标题化合物：m.p.200-202℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.78(d，1H)，8.7(d，1H)，7.1(t，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，5.12(t，2H)，4.5(dd，1H)，4.05-4.2(m，4H)，3.8(m，5H)，3.5(m，1H)，3.12(m，5H)，2.5(m，1H)，1.85(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 538(M+H)⁺；C₂₇H₃₁N₅O₅S·HCl·0.75H₂O分析计算值：C，55.19；H，5.75；N，11.92；实测值：C，55.19；H，5.49；N，11.88。

实施例123-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理通过Schneller和Clough，J.Het.Chem.，12：513(1975)的方法制备的7-氨基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯(0.32g，1.35mmol)和实施例4A的产物(0.31g，1.13mmol)得到0.28g标题化合物的游离碱。将产物转化成其HCl盐，用乙醇/乙醚重结晶得到标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆(游离碱))δ8.98(d，1H)，8.89(d，1H)，7.11(t，1H)，6.52(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(dd，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，3.92(m，2H)，3.73(s，3H)，3.0(m，1H)，2.6(m，5H)，2.3(m，1H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 480(M+H)⁺；C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl·0.5H₂O分析计算值：C，51.34；H，5.03；N，12.47；实测值：C，51.34；H，4.95；N，12.32。

实施例133-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例10C的产物(0.27g，1.0mmol)和实施例3E的产物(0.22g，0.8mmol)得到0.22g(66％)标题化合物：m.p.＞270℃：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.61(s，1H)，7.05(t，1H)，6.48(d，1H)，6.45(d，1H)，4.6(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.18(m，3H)，3.71(s，3H)，3.52(m，1H)，3.3(m，1H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)，2.5(m，1H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 514(M+H)⁺；C₂₄H₂₄ClN₅O₄S·HCl·0.5H₂O分析计算值：C，51.52；H，4.68；N，12.52；实测值：C，51.89；H，4.38；N，12.17。

实施例14

3-[4-((3aS.9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理通过Schneller和Clough，J.Het.Chem.，12：513(1975)的方法制备的7-氨基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯(0.24g，1.0mmol)和实施例3E的产物(0.22g，0.8mmol)得到0.16g(43％)标题化合物：m.p.219-222℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ 8.62(s，1H)，8.45(s，1H)，7.05(t，1H)，6.48(d，1H)，6.4(d，1H)，4.5(dd，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，3H)，3.72(s，1H)，7.7(m，1H)，3.3(m，2H)，3.2(m，1H)，3.05(m，2H)，2.52(m，1H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 480(M+H)⁺；C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl·0.5H₂O分析计算值：C，51.34；H，4.96；N，12.25；实测值：C，51.45；H，4.96；N，12.25。

实施例153-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理通过Schneller和Clough，J.Het.Chem.，12：513(1975)的方法制备的7-氨基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯(0.24g，1.0mmol)和实施例1E的产物(0.2g，0.75mmol)得到0.11g(32％)标题化合物：m.p.220-222℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.7(d，1H)，8.6(d，1H)，7.02(t，1H)，6.4(t，2H)，4.1(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，3.7(s，3H)，3.52(m，2H)，2.6-2.9(m，4H)，1.6-1.82(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 480(M+H)⁺；C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl分析计算值：C，52.18；H，4.93；N，12.68；实测值：C，52.56；H，4.99；N，12.64。

实施例163-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例10C的产物(0.27g，1.0mmol)和实施例1E的产物(0.20g，0.73mmol)得到0.29g(77％)标题化合物：m.p.220-222℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.68(s，1H)，7.0(t，1H)，6.48(d，1H)，6.45(d，1H)，4.28(m，1H)，4.12(m，3H)，4.0(m，2H)，3.75(s，3H)，3.6(m，1H)，3.08(m，3H)，2.9(m，2H)，1.75(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 514(M+H)⁺；C₂₄H₂₄ClN₅O₄S·HCl·0.75H₂O分析计算值：C，51.11；H，4.74；N，12.42；实测值：C，51.09；H，4.75；N，12.43。

实施例173-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例8A的产物(0.24g，1.0mmol)和实施例3E的产物(0.276g，1.0mmol)得到0.26g(51％)标题化合物：m.p.173-174℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ 8.64(d，1H)，7.08(t，1H)，6.92(d，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，6.5(dd，1H)，4.5(dd，1H)，4.12(m，8H)，3.76(s，3H)，3.02(m，4H)，2.45(m，2H)，1.82(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·2HCl·0.25H₂O分析计算值：C，60.86；H，5.60；N，10.92；实测值：C，60.84；H，5.41；N，10.62。

实施例183-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例8A的产物(0.30g，1.26mmol)和实施例1E的产物(0.345g，1.25mmol)得到0.37g(58％)标题化合物：m.p.204-206℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.64(d，1H)，7.05(t，1H)，6.92(d，1H)，6.51(d，1H)，6.44(d，1H)，4.0-4.18(m，6H)，3.8(s，4H)，3.6(m，1H)，3.44(m，1H)，3.24(m，1H)，2.6(m，3H)，2.3(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·2HCl·2H₂O分析计算值：C，50.57；H，5.55；N，9.07；实测值：C，50.59；H，5.74；N，9.05。

实施例193-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例5A的产物(0.24g，1.0mmol)和实施例3E的产物(0.27g，1.0mmol)得到0.08g(15％)标题化合物：m.p.266-267℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.7(d，1H)，7.53(d，1H)，7.1(t，1H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.78(s，3H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.02-3.32(m，5H)，2.58(m，2H)，1.85(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 514(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·1.5H₂O分析计算值：C，52.09；H，5.07；N，9.72；实测值：C，52.21；H，4.87；N，9.60。

实施例203-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例5A的产物(0.24g，1.0mmol)和实施例1E的产物(0.27g，1.0mmol)得到0.125g(25％)标题化合物：m.p.180-182℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ 8.63(d，1H)，7.51(d，1H)，7.05(t，1H)，6.48(d，1H)，6.42(d，1H)，4.1(t，2H)，4.0(dd，1H)，3.73(m，1H)，3.7(s，3H)，3.48(q，2H)，3.38(m，1H)，3.25(m，1H)，2.7(m，3H)，2.5(m，1H)，2.4(m，1H)，1.78(m，1H)，1.65(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·0.75H₂O分析计算值：C，53.34；H，4.92；N，9.95；实测值：C，53.42；H，4.65；N，9.55。

实施例213-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.24g，0.97mmol)和实施例3E的产物(0.18g，0.6mmol)得到0.22g(77％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ 8.28(d，1H)，7.39(d，1H)，7.56(m，2H)，7.04(t，1H)，6.46(d，1H)，6.38(d，1H)，4.4(dd，1H)，4.24(t，2H)，4.0(t，1H)，3.71(s，3H)，3.65(m，1H)，3.0(t，1H)，2.81(m，4H)，2.58(t，1H)，2.3(m，1H)，1.88(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 478(M+H)⁺；C₂₆H₂₇N₃O₄S·HCl分析计算值：C，60.75；H，5.49；N，8.17；实测值：C，60.65；H，5.31；N，8.03，

实施例223-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.13g，0.52mmol)和实施例1E的产物(0.10g，0.36mmol)得到0.11g(64％)标题化合物：m.p.198-199℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.22(d，1H)，8.4(d，1H)，7.55(m，2H)，7.04(t，1H)，6.5(d，1H)，6.43(d，1H)，4.22(t，2H)，4.0(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.72(m，1H)，3.48(m，1H)，3.39(m，1H)，3.11(m，1H)，2.55(m，3H)，2.2(m，2H)，1.86(m，2H)，1.69(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 478(M+H)⁺；C₂₆H₂₇N₃O₄S·HCl分析计算值：C，60.75；H，5.49；N，8.17；实测值：C，60.62；H，5.27；N，8.03。

实施例233-[5-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-C]吡咯-2-基)戊基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例23A

(3aS，9bR)-反-2-(4-氰基丁基)-9-甲氯基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将实施例3C的产物(0.12g，0.6mmol)、5-氯戊腈(0.08g，0.69mmol)和1.0mL乙基二异丙基胺在5mL乙腈中加热回流6小时。蒸发溶剂，将产物在乙酸乙酯和水间分配。将有机层干燥，蒸发，经硅胶柱层析纯化得到0.11g(64％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.05(t，1H)，6.49(d，1H)，6.39(d，1H)，4.46(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.56(q，1H)，2.92(q，1H)，2.68-2.88(m，4H)，2.57(q，1H)，2.42(t，2H)，2.32(m，1H)，1.71(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 287(M+H)⁺。

实施例23B(3aS，9bR)-反-2-(5-氨基戊基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将氢化铝锂(0.11g，2.88mmol)混溶于乙醚中，加入0.13g(0.96mmol)氯化铝的乙醚溶液。然后向该反应液中加入实施例23A产物(0.11g，0.38mmol)的溶液。将反应物在25℃搅拌3小时，然后分离(Fieser处理)得到0.10g(90％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.05(t，1H)，6.49(d，1H)，6.39(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.05(q，1H)，3.77(s，3H)，3.58(q，1H)，2.93(q，1H)，2.61-2.88(m，6H)，2.56(m，1H)，2.3(m，1H)，1.5(m，2H)，1.48(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 291(M+H)⁺，

实施例23C3-[5-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)戊基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[2，3-b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.10g，0.40mmol)和实施例23B的产物(0.11g，0.38mmol)得到0.11g(60％)标题化合物：m.p.196-198℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ 8.22(d，1H)，7.89(d，1H)，7.53(m，2H)，7.03(t，1H)，6.48(t，1H)，6.38(d，1H)，4.41(dd，1H)，4.21(t，2H)，4.02(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.56(m，1H)，2.92(m，1H)，2.63-2.86(m，3H)，2.52(m，1H)，2.3(m，1H)，1.87(m，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.4(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 492(M+H)⁺；C₂₇H₂₉N₃O₄S·HCl·H₂O分析计算值：C，59.39；H，5.91；N，7.69；实测值：C，59.83；H，5.71；N，7.48。

实施例243-[5-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)戊基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例24A

(3aR，9bR)-顺-2-(4-氰基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将实施例1C的产物(0.10g，0.5mmol)、5-氯戊腈(0.067g，0.57mmol)和1.0mL乙基二异丙基胺在5mL乙腈中加热回流6小时。蒸发溶剂，将产物在乙酸乙酯和水间分配。将有机层干燥，蒸发，经硅胶柱层析纯化得到0.08g(58％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.08(t，1H)，6.51(d，1H)，6.45(d，1H)，4.04(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.78(m，1H)，3.4(m，2H)，3.06(q，1H)，2.6(m，1H)，2.48(q，2H)，2.39(t，2H)，2.25(m，2H)，1.71(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 287(M+H)⁺。

实施例24B

(3aR，9bR)-顺-2-(5-氨基戊基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将氢化铝锂(0.10g，2.63mmol)混溶于乙醚中，加入0.11g(0.82mmol)氯化铝的乙醚溶液。然后向该反应液中加入实施例24A产物(0.08g，0.28mmol)的溶液。将反应物在25℃搅拌3小时，然后分离(Fieser处理)得到0.07g(86％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.08(t，1H)，6.51(d，1H)，6.45(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.8(s，3H)，3.78(m，1H)，3.45(m，2H)，3.12(q，1H)，2.68(t，2H)，2.6(m，1H)，2.43(m，2H)，2.18(m，2H)，1.5(m，2H)，1.38(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 291(M+H)⁺。

实施例24C3-[5-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)戊基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.10g，0.40mmol)和实施例24B的产物(0.07g，0.24mmol)得到0.08g(69％)标题化合物：m.p.128-130℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.12(d，1H)，7.72(d，1H)，7.4(m，2H)，7.08(t，1H)，6.52(d，1H)，6.47(d，1H)，4.4(m，2H)，4.3(m，1H)，4.04(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，1H)，3.32(m，2H)，3.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.52(m，2H)，2.35(m，2H)，1.88(m，1H)，1.62(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 492(M+H)⁺；C₂₇H₂₉N₃O₄S·HCl·H₂O分析计算值：C，59.39；H，5.91；N，7.69；实测值：C，59.47；H，5.94；N，7.52。

实施例253-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理按实施例6A中所述制备的3-氨基-5-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.24g，1.0mmol)和实施例3E的产物(0.20g，0.7mmol)得到0.18g(50％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.1(d，1H)，7.21(d，1H)，7.02(t，1H)，6.48(d，1H)，6.38(d，1H)，4.56(dd，1H)，4.1(m，2H)，3.88(m，1H)，3.73(s，3H)，3.3(m，2H)，2.85-3.12(m，4H)，2.44(m，2H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·2HCl分析计算值：C，51.25；H，4.64；N，9.56；实测值：C，51.04；H，4.58；N，9.27。

实施例263-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3 ’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理按实施例7A中所述制备的3-氨基-5-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.20g，0.84mmol)和实施例3E的产物(0.23g，0.84mmol)得到0.30g(70％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.06(d，1H)，7.05(t，1H)，6.9(d，1H)，6.48(d，1H)，6.39(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.03(s，3H)，4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，3.59(q，1H)，2.96(q，1H)，2.78(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·HCl·0.25H₂O分析计算值：C，56.82；H，5.41；N，10.19；实测值：C，56.68；H，5.19；N，10.09。

实施例273-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例27A

2-氰基-3，5-二氯吡啶

将3，5-二氯吡啶-N-氧化物(10.0g，61mmol)、三甲基甲硅烷基腈(25mL，183mmol)和三乙胺(17mL，122mmol)在乙腈(60mL)中混合，加热回流6小时。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和5％ NaHCO₃水溶液间分配。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，产物经硅胶层析纯化得到10.0g(97％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.92(d，1H)，8.58(d，1H)。

实施例27B

3-氯-2-氰基-5-甲氧基吡啶

将实施例27A的产物(0.865g，5.0mmol)溶于THF(10mL)中，加入0.27g NaOMe。25℃3小时后，在5％ NaHCO₃水溶液中终止反应，用乙醚提取。将有机相干燥，蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用70∶30己烷∶乙酸乙酯洗脱得到0.27g(32％，第二洗脱组分)标题化合物：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ3.95(s，3H)，7.29(d，1H)，8.28(d，1H)。

实施例27C

3-氨基-6-甲氧基-噻吩并[3.2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

将实施例27B的产物(0.168g，1.0mmol)和硫代甘醇酸甲酯(0.09mL，1.0mmol)在DMF(2mL)中混合。向该溶液中加入0.054g NaOMe。1小时后，再加入0.07g NaOMe。再经1小时后，在饱和NH₄Cl水溶液中终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发得到0.17g标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，6.15(br s，2H)，7.44(d，1H)，8.36(d，1H)。

实施例27D3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例27C的产物(0.12g，0.50mmol)和实施例3E的产物(0.15g，0.47mmol)得到0.12g(47％)标题化合物：m.p.235-237℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.45(d，1H)，7.6(d，1H)，7.05(t，1H)，6.48(d，1H)，6.38(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.1(t，2H)，4.05(m，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(m，1H)，3.05(m，1H)，2.85(m，4H)，2.65(m，1H)，2.38(m，1H)，1.8(m，2H)，1.7(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·HCl·H₂O分析计算值：C，55.46；H，5.55；N，9.95；实测值：C，55.22；H，5.30；N，9.75。

实施例283-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(400mg，1.5mmol)、3-氨基-2-甲酯基噻吩并[3，2-c]吡啶(0.33g，1.6mmol)(J.Heterocyclic Chem.，24，85(1987))、Et₃N(0.50mL，3.6mmol)和光气(0.82mL，1.93M的甲苯液，1.6mmol)得到0.38g(55％)标题化合物：m.p.207-210℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.62-1.75(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.20-2.33(m，2H)，2.49-2.65(m，3H)，3.15(bt，J＝8Hz，1H)，3.39(q，J＝8Hz，1H)，3.50(t，J＝8Hz，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.98(dd，J＝4，9Hz，1H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，6.41(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.47(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.82(dd，J＝1，5Hz，1H)，8.65(d，J＝5Hz，1H)，9.55(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄₈·(HCl)₂·(H₂O)_0.75分析计算值：C，53.15；H，5.26；N，9.22；实测值：C，53.37；H，5.11；N，9.74。

实施例293-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2.4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(400mg，1.5mmol)、3-氨基-2-甲酯基噻吩并[2，3-c]吡啶(0.33g，1.6mmol)(J.Heterocyclic Chem.，24，85(1987))、Et₃N(0.50mL，3.6mmol)和光气(0.82mL，1.93M的甲苯液，1.6mmol)得到0.50g(72％)标题化合物：m.p.212-214℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.61-1.76(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.50-2.67(m，3H)，3.15(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.36-3.55(m，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.78(s，3H)，4.00(dd，J＝5，11Hz，1H)，4.23(t，J＝7Hz，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.48(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，8.12(d，J＝6Hz，1H)，8.71(d，J＝6Hz，1H)，9.24(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·(HCl)₂分析计算值：C，54.45；H，5.12；N，10.16；实测值：C，54.05；H，5.24；N，10.05。

实施例303-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例7A的产物(0.30g，1.26mmol)和实施例1E的产物(0.35g，1.26mmol)得到0.37g(58％)标题化合物：m.p.195-197℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.3(d，1H)，7.07(t，1H)，6.98(d，1H)，6.52(d，1H)，6.46(d，1H)，4.05(t，2H)，4.03(m，1H)，4.02(s，3H)，3.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.5(m，2H)，3.25(m，1H)，2.65(m，3H)，2.3(m，2H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·HCl·H₂O分析计算值：C，55.46；H，5.55；N，9.95；实测值：C，55.40；H，5.62；N，9.58。

实施例313-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例31A

7-氨基-2-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯

将实施例10C的产物(0.700g，2.72mmol)溶于75mL MeOH中，用固体NaOMe(1.47g，27.2mmol)处理，将得到的溶液回流12小时。将反应混合液在饱和NH₄Cl和CHCl₃间分配。用CHCl₃提取水相后，将合并的有机相先用水再用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。浓缩得到0.500g(77％)的纯标题化合物，为黄色固体：mp：181-182℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.92(s，3H)，4.05(s，3H)，6.02(br s，2H)，8.30(s，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e 240(M+H)⁺，257(M+NH₄)⁺。C₉H₉N₃O₃S分析计算值：C，45.18；H，3.79；N，17.56；实测值：C，45.25；H，3.48；N，17.41。

实施例31B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例31A的产物(0.30g，1.26mmol)和实施例1E的产物(0.35g，1.26mmol)得到0.33g(52％)标题化合物：m.p.182-184℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆(游离碱))δ 8.58(s，1H)，7.13(t，1H)，6.61(d，1H)，6.52(d，1H)，4.1(m，1H)，4.08(s，3H)，3.96(t，2H)，3.85(m，1H)，3.8(s，3H)，3.42(m，2H)，3.1(m，1H)，2.85(m，3H)，2.75(m，2H)，1.68(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 510(M+H)⁺；C₂₅H₂₇N₅O₅S·HCl·2H₂O分析计算值：C，51.59；H，5.54；N，12.03；实测值：C，51.67；H，5.43；N，11.84。

实施例323-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例32A

3-氨基-5-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯

将3-氰基-2，6-二氯吡啶(5.19g，30mmol)和2.7mL(30mmol)硫代甘醇酸甲酯在DMF(25mL)中混合，将溶液冷却至0℃。向该溶液中加入12mL H₂O中的KOH(3.0g，54mmol)。在0℃ 1.5小时后，将反应液用H₂O(50ml)稀释，收集沉淀。用乙酸乙酯/己烷将产物重结晶得到1.49g(20％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.92(s，3H)，5.90(br s，2H)，7.33(d，1H)，7.87(d，1H)。

实施例32B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.414g，1.5mmol)和实施例32A的产物(0.382g，1.57mmol)得到0.30g(25％)标题化合物：m.p.201-205℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.44(m，2H)，2.5-5.8(m，4H)，3.1-3.9(m，4H)，3.78(s，3H)，4.02(dd，1H)，4.18(t，2H)，6.42(d，1H)，6.49(d，1H)，7.05(t，1H)，7.49(d，1H)，8.49(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513(515(M+H)⁺)；C₂₅H₂₆Cl₂N₄O₄S·H₂O分析计算值：C，52.91；H，4.97；N，9.87；Cl，12.49；实测值：C，53.17；H，4.87；N，9.52；Cl，12.43。

实施例333-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例33A

3-氨基-5-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯

将金属钠(0.46g，20mmol)加入到甲醇(20mL)中，直至消耗完金属钠。向该溶液中加入实施例32A的产物(0.485g，2.0mmol)，将反应液加热回流2小时。在饱和NH₄Cl水溶液中终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发得到0.410g(86％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.88(s，3H)，4.02(s，3H)，6.74(d，1H)，7.77(d，1H)。

实施例33B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.414g，1.5mmol)和实施例33A的产物(0.375g，1.57mmol)得到0.480g(51％)标题化合物：m.p.210-214℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.64-1.88(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.5-2.8(m，4H)，3.1-3.9(m，4H)，3.78(s，3H)，4.02(dd，1H)，4.07(s，3H)，4.15(t，2H)，6.44(d，1H)，6.53(d，1H)，6.88(d，1H)，7.07(t，1H)，8.54(d，1H)；MS(DCI/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₅H₂₉ClN₄O₅S·H₂O分析计算值：C，55.49；H，5.55；N，9.95；Cl，6.30；实测值：C，55.64；H，5.35；N，9.91，Cl，6.24。

实施例343-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.414g，1.5mmol)和3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.328g，1.57mmol)得到0.26g(34％)标题化合物：m.p.195-200℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68-1.9(m，4H)，2.3-2.5(m，2H)，2.5-2.85(m，4H)，3.2-3.9(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01(dd，1H)，4.19(t，2H)，6.42(d，1H)，6.52(d，1H)，7.07(t，1H)，7.48(dd，1H)，8.57(m，1H)，8.77(dd，1H)；MS(DCI/NH₃)m/e 497(M+H)⁺；C₂₅H₂₇ClN₄O₄S·H₂O分析计算值：C，56.33；H，5.48；N，10.51；Cl，6.65；实测值：C，56.32；H，5.36；N，10.42，Cl，6.54。

实施例353-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例35A

3-氨基-5-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯

将2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶(1.5g，9.8mmol)和硫代甘醇酸甲酯(0.88mL，9.8mmol)溶于DMF(7mL)中。在30分钟内向该溶液中加入5mLH2O中的1.0g KOH。然后加入冰水终止反应，过滤收集产物得到1.72g(79％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.88(s，3H)，3.91(s，3H)，5.90(br s，2H)，7.17(d，1H)，7.82(d，1H)。

实施例35B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.414g，1.5mmol)和实施例35A的产物(0.350g，1.57mmol)得到0.27g(34％)标题化合物：m.p.215-220℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68-1.9(m，4H)，2.3-2.5(m，2H)，2.5-2.8(m，4H)，2.71(s，3H)，3.2-3.9(m，4H)，3.77(s，3H)，4.02(dd，1H)，4.17(t，2H)，6.44(d，1H)，6.53(d，1H)，7.07(t，1H)，7.34(d，1H)，8.41(d，1H)；MS(DCI/NH₃)m/e 493(M+H)⁺；C₂₆H₂₉ClN₄O₄S·1.5H₂O分析计算值：C，56.16；H，5.80；N，10.08；Cl，6.38；实测值：C，56.00；H，5.37；N，10.01，Cl，5.99。

实施例363-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例36A

3-氨基-4-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向5℃的2-氯-3-氰基-4-甲氧基吡啶(2.02g)和硫代甘醇酸甲酯(1.1mL)的DMF(24mL)溶液中加入1.0M KOtBu/THF(14.6mL)溶液。将反应液在5℃搅拌20分钟，再在室温下搅拌1小时，在饱和NH₄Cl中终止反应，收集固体，用水洗涤，抽干。用EtOAc重结晶得到0.89g标题化合物。

实施例36B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.414g，1.5mmol)和实施例36A的产物(0.350g，1.57mmol)得到0.40g(44％)标题化合物：m.p.180-200℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61(2H，br)，1.78(2H，m)，2.23(2H，br)，2.60(3H，br)，3.20(1H，br)，3.45(2H，br)，3.75(1H，m)，3.81(3H，s)，4.01(1H，dd)，4.10(1H，t)，4.14(3H，s)，6.44(1H，d)，6.51(1H，d)，6.82(1H，d)，7.04(1H，t)，8.60(1H，d)，8.90(1H，br s)；MS(DCI/NH₃)m/e 509；C₂₆H₂₉ClN₄O₅S·HCl·(H₂O)₂·(C₄H₈O₂)_0.5分析计算值：C，53.80；H，5.97；N，8.96；Cl，5.67；实测值：C，53.54；H，5.68；N，8.92，Cl，5.73。

实施例373-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.357g，1.25mmol)和实施例6A的产物(0.30g，1.24mmol)得到0.30g(47％)标题化合物：m.p.196-198℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.15(d，1H)，7.47(d，1H)，7.05(t，1H)，6.48(d，1H)，6.42(d，1H)，4.08(t，2H)，4.02(dd，1H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.5(m，2H)，2.78(m，4H)，2.5(m，2H)，1.76(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·2H₂O分析计算值：C，51.09；H，5.28；N，9.25；实测值：C，51.20；H，5.33；N，9.55。

实施例383-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例38A

3-氨基-6-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

将实施例27A的产物(3.46g，20mmol)和硫代甘醇酸甲酯(1.8mL，20mmol)在40mL THF中混合。向该溶液中加入1.08g NaOMe(20mmol)。1.5小时后，再加入1.08g NaOMe，然后再经2小时后，在5％ NaHCO₃水溶液中终止反应，用乙醚提取。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，产物经硅胶柱层析纯化得到1.23g(25％)标题化合物：¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ3.92(s，3H)，6.20(br s，2H)，8.04(d，1H)，8.54(d，1H)。

实施例38B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.357g，1.25mmol)和实施例38A的产物(0.30g，1.24mmol)得到0.29g(46％)标题化合物：m.p.224-226℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.88(m，2H)7.13(t，1H)，6.62(d，1H)，6.5(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.96(t，2H)，3.82(m，1H)，3.8(s，3H)，3.2(m，2H)，2.95(m，1H)，2.85(m，3H)，2.3(m，2H)，1.7(m，4H)；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·0.75H₂O分析计算值：C，53.22；H，5.16；N，9.39；实测值：C，53.24；H，5.04；N，9.93。

实施例393-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.357g，1.25mmol)和实施例9B的产物(0.356g，1.25mmol)，用甲醇重结晶后得到0.35g(63％)标题化合物：m.p.291℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.08(s，1H)，8.07(dd，2H)，7.58(m，3H)，6.88(t，1H)，6.30(d，1H)，6.20(d，1H)，4.18(m，2H)，3.88(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，2H)，3.38(m，2H)，2.72(m，3H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)，1.8(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 556(M+H)⁺；C₃₀H₂₉N₅O₄S·HCl分析计算值：C，60.85；H，5.10；N，11.82；Cl，5.98；实测值：C，60.50；H，5.20；N，11.69；Cl，6.07。

实施例403-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例40A

3-氰基-2-氯-6-苯基吡嗪

将按Dick和Wood，J.Chem.Soc.，1379(1955)的方法制备的3-甲酰胺基-2-羟基-6-苯基吡嗪(7.56g，35.13mmol)在三乙胺(7.11g，70.26mmol)中混溶，冷却至0℃并溶于50mLPOCl₃中。将混合液加热回流3小时，真空浓缩。将得到的黑色油状物用5×100ml Et₂O提取，将合并的提取液用250ml冷10％Na₂CO₃处理。分层，将有机相用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。浓缩得到标题化合物(3.20g，42％)，为棕褐色固体。mp：143-145℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.57(m，3H)，8.10(m，2H)，9.05(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e233(M+NH₄)⁺。

实施例40B

7-氨基-3-苯基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯

将从实施例40A得到的化合物(1.00g，4.65mmol)用20mL EtOH中的硫代甘醇酸乙酯(0.56g，4.65mmol)和Na₂CO₃(0.49g，4.65mmol)处理。用EtOH/H₂O将粗产物重结晶得到标题化合物(1.19g，86％)，为黄绿色固体。mp：173-175℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.42(t，3H)，4.41(q，2H)，6.18(br s，2H)，7.55(m，3H)，8.12(m，2H)，9.03(s，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e 300(M+H)⁺。

实施例40C3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.357g，1.25mmol)和实施例40B的产物(0.356g，1.25mmol)得到0.30g(59％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.13(s，1H)，8.18(dd，2H)7.79(m，3H)，7.04(t，1H)，6.45(t，2H)，4.12(t，2H)，4.01(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(m，2H)，3.45(m，1H)，2.78(m，3H)，2.62(m，2H)，1.78(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 556(M+H)⁺；C₃₀H₂₉N₅O₄S·HCl·1.5H₂O分析计算值：C，58.20；H，5.37；N，11.31；实测值：C，58.51；H，5.31；N，11.33。

实施例413-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(210mg，0.75mmol)、3-氨基-2-甲酯基噻吩[3，2-c]吡啶(0.17g，0.83mmol)(J.Heterocyclic Chem.，24，85(1987))、Et₃N(0.40mL，2.9mmol)和光气(0.43mL，1.93M的甲苯液，0.83mmol)得到0.20g(56％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.72-1.93(m，4H)，2.29-2.43(m，1H)，2.74(t，J＝10Hz，1H)，2.83-2.98(m，4H)，3.16(dd，J＝8，10Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.75-3.83(m，1H)，4.03(dd，J＝1，10Hz，1H)，4.21(t，J＝7Hz，2H)，4.43(dd，J＝4，10Hz，1H)，6.36(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.46(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1，6Hz，1H)，8.61(d，J＝6Hz，1H)，9.54(d，J＝1Hz，1H)，；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·(HCl)₂·H₂O·(CH₃OH)_0.5分析计算值：C，52.31；H，5.51；N，9.57；实测值：C，51.95；H，5.22；N，9.27。

实施例423-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(200mg，0.72mmol)、3-氨基-2-甲酯基噻吩[2，3-c]吡啶(0.16g，0.79mmol)(J.Heterocyclic Chem.，24，85(1987))、Et₃N(0.40mL，2.9mmol)和光气(0.41mL，1.93M的甲苯液，0.79mmol)得到0.20g(58％)标题化合物：m.p.221-223℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.76-1.96(m，4H)，2.37-2.50(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.89-3.11(m，4H)，3.18-3.28(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.89(m，1H)，4.04(dd，J＝1，9Hz，1H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，4.45(dd，J＝4，10Hz，1H)，6.38(d，J＝8Hz，1H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，8.10(d，J＝6Hz，1H)，8.64(d，J＝6Hz，1H)，9.19(s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·(HCl)₂·(H₂O)_0.75分析计算值：C，53.15；H，5.26；N，9.92；实测值：C，53.18；H，5.18；N，9.70。

实施例433-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.276g，1.00mmol)和实施例31A的产物(0.25g，1.05mmol)得到0.10g(50％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.02(d，1H)，7.04(t，1H)，6.92(d，1H)，6.48(d，1H)，6.39(d，1H)，5.39(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.11(t，2H)，4.04(m，1H)，3.76(s，3H)，3.59(q，1H)，2.96(q，1H)，2.76(m，4H)，2.58(m，1H)，2.3(m，1H)，1.77(m，4H)；1.42(d，6H)；MS(DCl/NH₃)m/e 537(M+H)⁺；C₂₈H₃₂N₄O₅S·HCl·1.5H₂O分析计算值：C，56.04；H，6.05；N，9.34；实测值：C，56.04；H，5.70；N，9.14。

实施例443-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.276g，1.0mmol)和按实施例35A中所述的3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.229g，1.1mmol)得到0.185g(36％)标题化合物：m.p.217-218℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.6-1.8(m，4H)，2.1-2.7(m，2H)，2.8-3.5(m，5H)，3.78(s，3H)，3.97(m，2H)，4.10(q，1H)，4.47(m，1H)，6.46(d，1H)，4.56(d，1H)，7.13(t，1H)，7.65(dd，1H)，8.75(dt，1H)，8.84(dd，1H)，10.55(br s，1H)，12.74(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₇ClN₄O₄S·1.5H₂O分析计算值：C，55.39；H，5.57；N，10.33；实测值：C，55.43；H，5.17；N，10.32。

实施例453-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.276g，1.0mmol)和实施例35A的产物(0.244g，1.1mmol)得到0.090g(17％)标题化合物：m.p.243-245℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.6-1.8(m，4H)，2.1-2.7(m，3H)，2.66(s，3H)，2.8-3.8(m，6H)，3.77(s，3H)，3.96(m，2H)，4.12(m，1H)，4.45(m，1H)，6.46(d，1H)，6.56(d，1H)，7.12(t，1H)，7.51(d，1H)，8.60(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 493(M+H)⁺；C₂₆H₂₉ClN₄O₄S·H₂O分析计算值：C，57.08；H，5.71；N，10.24；实测值：C，56.93；H，5.22；N，9.94。

实施例463-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.248g，0.90mmol)和实施例33A的产物(0.238g，1.0mmol)得到0.301g(61％)标题化合物：m.p.260-263℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.6-1.8(m，4H)，2.1-2.7(m，3H)，2.8-3.6(m，6H)，3.74(s，3H)，3.95(m，2H)，3.97(s，3H)，4.07(t，1H)，4.28(m，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，7.07(d，1H)，7.11(t，1H)，8.59(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₉ClN₄O₅S·3/4H₂O分析计算值：C，55.91；H，5.50；N，10.03；Cl，6.35；实测值：C，55.75；H，5.32；N，10.00；Cl，6.44。

实施例473-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.248g，0.90mmol)和实施例32A的产物(0.242g，1.0mmol)得到0.285g(58％)标题化合物：m.p.245-250℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.6-1.8(m，4H)，2.1-2.7(m，2H)，2.8-3.6(m，5H)，3.77(s，3H)，3.8-4.2(m，2H)，3.95(m，2H)，4.10(t，1H)，4.47(m，1H)，6.46(d，1H)，6.54(d，1H)，7.11(t，1H)，7.78(d，1H)，8.75(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513(515(M+H)⁺)；C₂₅H₂₆Cl₂N₄O₄S·0.5H₂O·0.1HCl分析计算值：C，53.42；H，4.86；N，9.97；Cl，13.24；实测值：C，53.25；H，7.73；N，9.68；Cl，13.31。

实施例483-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-氯-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例48A

3-氨基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯

向5℃的3-氰基-2，4-二氯吡啶(653mg)和硫代甘醇酸甲酯(340μL)的DMF(12mL)溶液中加入1.0M KOtBu/THF(4.5mL)溶液。将反应物在5℃下搅拌20分钟，再在室温下搅拌1小时，然后在饱和NH₄Cl中终止反应，收集固体沉淀，水洗，抽干得到800mg(88％)的标题化合物。

实施例48B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-氯-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.276g，1.0mmol)和实施例48A的产物(0.242g，1.0mmol)得到0.280g(55％)标题化合物：₁H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.75(4H，br m)，2.40(4H，br)，2.65(3H，br)，3.30(1H，br)，3.50(2H，br)，3.80(3H，s)，3.86(1H，br)，4.02(1H，dd)，4.10(1H，t)，6.45(1H，d)，6.52(1H，d)，7.08(1H，t)，7.79(1H，d)，8.40(1H，d)；MS(Cl/NH₃)m/e 513(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl分析计算值：C，52.49；H，4.89；N，9.79；实测值：C，52.28；H，4.55；N，9.44。

实施例493-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-甲氧基-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮富马酸盐

实施例49A

3-氨基-4-甲氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯

将实施例48A的产物(1.2g，4.9mmol)和甲醇钠(1.0g，19mmol)在30mL MeOH中回流6小时。将反应物在水和CH₂Cl₂间分配。分层，将水层用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。硅胶层析(CH₂Cl₂)得到1.1g(78％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.79(s，3H)，4.05(s，3H)，6.96(bs，2H)，7.47(d，J＝6Hz，1H)，8.07(d，J＝6Hz，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 239(M+H)⁺。

实施例49B3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-9-甲氧基-吡啶并[3’，4’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮富马酸盐

按实施例1F中说明的方法，用富马酸代替生成盐的步骤中的酸，处理实施例1E的产物(0.140g，0.50mmol)、实施例49A的产物(0.145g，0.61mmol)、Et₃N(0.18mL，1.3mmol)和光气(1.1mL，1.93M的甲苯液，2.1mmol)得到0.22g(87％)标题化合物：m.p.232-233℃；¹HNMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.60-1.84(m，4H)，2.24-2.40(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.72-2.90(m，4H)，2.95-3.03(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.76(s，3H)，4.05(dd，J＝10，11Hz，1H)，4.11(t，J＝7Hz，2H)，4.20(s，3H)，4.46(dd，J＝4，9Hz，1H)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.48(d，J＝8Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝6Hz，1H)，8.16(d，J＝6Hz，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 509(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₅S·C₄H₄O₄·(H₂O)_0.25分析计算值：C，57.27；H，5.21；N，8.90；实测值：C，56.96；H，4.95；N，8.83。实施例503-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.276g，1.0mmol)和实施例9B的产物(0.308g，1.08mmol)得到0.41g(73％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.03(s，1H)，8.02(m，2H)，7.58(m，3H)，7.0(t，1H)，6.4(d，1H)，6.31(d，1H)，3.98(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.85(t，2H)，3.62(m，1H)，3.06(m，3H)，2.85(m，2H)，2.22(m，1H)，1.82(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 556(M+H)⁺；C₃₀H₂₉N₅O₄S·HCl·2H₂O分析计算值：C，57.36；H，5.46；N，11.15；实测值：C，57.31；H，5.23；N，10.99。

实施例513-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-异丙氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例51A

3-氨基-5-异丙氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸异丙酯

将金属钠(0.47g，20mmol)加入到2-丙醇(150mL)中，将反应物加热回流直至完全消耗掉金属钠。向该溶液中加入3-氨基-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(按实施例5A中所述制备)(0.50g，2.06mmol)，将溶液加热回流48小时。蒸发溶剂，将产物在NH₄Cl水溶液和CH₂Cl₂间分配。将有机相干燥，浓缩，产物经硅胶层析纯化得到0.11g(19％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.85(d，1H)，6.91(d，1H)，5.98(bs，1H)，5.42(m，1H)，5.25(m，1H)，1.42(d，6H)，1.38(d，6H)；MS(DCl/NH₃)m/e 295(M+H)⁺。

实施例51B3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-异丙氧基-吡啶并[2，，3，：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.102g，0.37mmol)和实施例51A的产物(0.11g，0.37mmol)得到0.10g(50％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.02(d，1H)，7.04(t，1H)，6.92(d，1H)，6.48(d，1H)，6.39(d，1H)，5.39(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.11(t，2H)，4.04(m，1H)，3.76(s，3H)，3.59(q，1H)，2.96(q，1H)，2.76(m，4H)，2.58(m，1H)，2.3(m，1H)，1.77(m，4H)，1.42(d，6H)；MS(DCl/NH₃)m/e 537(M+H)⁺；C₂₈H₃₂N₄O₅S·HCl·1.5H₂O分析计算值：C，56.04；H，6.05；N，9.34；实测值：C，56.04；^H，5.70；N，9.14。

实施例523-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例52A

3-氨基-5-苯基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

通氮气下，将按实施例6A所述制备的3-氨基-5-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.243g，1.0mmol)，苯基硼酸(0.134g，1.1mmol)和三乙胺(0.20ml)加入到含有氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(与CH₂Cl₂的1∶1复合物)的3mL DMF中。将混合液在90℃搅拌4小时。然后冷却混合液，用Et₂O稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，层析(2∶1 CH₂Cl₂∶己烷)得到标题化合物(140mg，50％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.93(s，3H)，6.30(bs，2H)，7.41-7.55(m，3H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，8.07-8.13(m，3H)；MS(DCl(NH₃))m/e285(M+H)⁺。

实施例52B3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-e]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-

d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.21g，0.75mmol)、实施例52A的产物(235mg，0.83mmol)、Et₃N(0.26mL，1.9mmol)和光气(0.5mL，1.93M的甲苯液，0.95mmol)得到0.300g(72％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.59-1.71(m，2H)，1.74-1.87(m，2H)，2.19-2.34(m，1H)，2.59(dd，J＝9，11Hz，1H)，2.72-2.84(m，4H)，3.00(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.73(s，3H)，4.00(dd，J＝10，12Hz，1H)，4.18(t，J＝7Hz，2H)，4.38(dd，J＝4，1OHz，1H)，6.38(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.46(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.04-8.11(m，2H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 555(M+H)⁺；C₃₁H₃₀N₄O₄S·(HCl)₂·(H₂O)_0.5分析计算值：C，58.49；H，5.23；N，8.80；实测值：C，58.18；H，5.23；N，8.47。

实施例533-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

实施例53A

3-氨基-7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯

将按J.Heterocyclic Chem.，15，683(1978)中所述制备的3-氯-4-氰基吡啶(2.9g，21mmol)溶于乙酸(15mL)中，5分钟内加入30％H₂O₂(15mL)。将反应物在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，过滤收集白色固体产物(2.5g)，干燥。然后将该N-氧化物溶于DMF(50mL)中，加入硫代甘醇酸甲酯(1.45mL，16mmol)。再加入甲醇钠(0.86g，16mmol)。将反应物搅拌1小时，倒进冰/水中，过滤收集固体，干燥。将得到的固体混悬于POCl₃(40mL)中，加热回流1小时。在冰中终止反应，用乙醚提取，将有机提取液用5％ NaHCO₃水溶液洗涤数次。硅胶柱层析(85∶15己烷∶乙酸乙酯)得到0.42g次要异构体(3-氨基-5-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯)和1.05g标题化合物。

实施例53B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.42g，1.5mmol)、实施例53A的产物(0.364g，1.5mmol)、Et₃N(0.5mL，3.0mmol)和光气(1.6mL，1.93M的甲苯液，3.0mmol)得到0.26g(33％)标题化合物：m.p.191℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.7-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.32-2.55(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，3.27(m，1H)，3.40-3.90(m，4H)，3.78(s，3H)，4.01(dd，1H)，4.19(t，2H)，6.43(d，1H)，6.48(d，1H)，7.06(t，1H)，8.04(d，1H)，8.46(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513，515(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·H₂O分析计算值：C，56.55；H，5.12；N，10.55；实测值：C，56.32；H，5.03；N，10.44。

实施例543-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6-氯-吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.42g，1.5mmol)、实施例53A的产物(0.364g，1.5mmol)、Et₃N(0.5mL，3.0mmol)和光气(1.6mL，1.93M的甲苯液，3.0mmol)得到0.31g(40％)标题化合物：m.p.230℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50-1.75(m，4H)，2.18(m，1H)，2.66(t，1H)，2.82(m，4H)，3.07(t，1H)，3.1-3.9(m，5H)，3.71(s，3H)，3.95(m，2H)，4.05(dd，1H)，4.42(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.47(d，1H)，7.04(t，1H)，8.21(d，1H)，8.50(d，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 513，515(M+H)⁺；C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·0.5H₂O分析计算值：C，57.52；H，5.02；N，10.73；实测值：C，57.33；H，4.72；N，10.73。

实施例553-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例55A

2-氨基-5-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯

向5℃的2-氯-3-氰基-5-甲氧基吡啶(0.53g)和硫代甘醇酸甲酯(280μL)的DMF(10mL)溶液中加入1.0M KOtBu/THF(3.8mL)溶液。将反应物在5℃下搅拌20分钟，再在室温下搅拌2小时，然后在饱和NH₄Cl中终止反应，收集固体沉淀，水洗，干燥得到0.53g(71％)的标题化合物。

实施例55B3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.223g，0.80mmol)和实施例55A的产物(0.192g，0.80mmol)得到0.315g(77％)标题化合物：m.p.207-213℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.5(2H，m)，1.65(2H，m)，2.12(1H，m)，2.57(1H)，2.7(4H，m)，2.9(1H，t)，3.48(1H，m)，3.7(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(2H)，4.02(1H，dd)，4.4(1H，dd)，6.4(1H，d)，6.45(1H，d)，7.02(1H，t)，8.32(1H，d)，8.56(1H，d)，；MS(Cl/NH₃)m/e 509；C₂₆H₂₉ClN₄O₅分析计算值：C，54.59；H，5.64；N，9.79；实测值：C，54.61；H，5.60；N，9.72。

实施例563-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例56A

3-氨基-5-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯

将按实施例5A中所述制备的3-氨基-5-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.252g)、二乙基3-吡啶基硼烷(0.155g)、Pd(dppf)Cl₂(0.082g)和K₂CO₃(420mg)的脱气DMF(5mL)溶液加热至95℃ 1.5小时，冷却，在饱和NH₄Cl中终止反应，收集固体沉淀，层析9∶1己烷/EtOAc得到0.24g(81％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.95(3H，s)，6.30(2H，br s)，7.45(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.19(1H，d)，8.42(1H，dt)，8.70(1H，dd)，9.32(1H，br d)。

实施例56B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2，3：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.127g，0.46mmol)和实施例56A的产物(0.14g，0.49mmol)得到0.09g(33％)标题化合物：m.p.210-211℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.3(d，1H)，8.73(dd，1H)，8.41(dt，1H)，8.37(d，1H)，7.99(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.12(t，1H)，6.53(d，1H)，6.48(d，1H)，4.12(t，2H)，4.0(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.78(m，1H)，3.42(m，2H)，3.1(m，1H)，2.6(m，3H)，2.2(m，2H)，1.85(m，2H)，1.68(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 556(M+H)⁺；C₃₀H₂₉N₅O₄S·2HCl分析计算值：C，57.33；H，4.97；N，11.14；实测值：C，57.04；H，5.09；N，10.89。

实施例573-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例57A

7-氨基-2-(3-噻吩基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

将按实施例10C中所述制备的7-氨基-2-氯-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(0.190g)、噻吩-3-硼酸(0.100g)、Pd(dppf)Cl₂(0.032g)和三乙胺(0.22mL)的脱气DMF溶液加热至95℃ 4小时，冷却，在水中终止反应，用1∶1 Et₂O/EtOAc(3x)提取。将有机相用水、盐水洗涤三次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发溶剂得到0.200g(88％)的标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.95(3H，s)，6.23(2H，br s)，7.50(1H，dd)，7.79(1H，dd)，8.05(1H，dd)，9.00(1H，s)。

实施例57B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.127g，0.46mmol)和实施例57A的产物(0.13g，0.45mmol)得到0.09g(36％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.06(s，1H)，8.1(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.05(t，1H)，6.45(dd，2H)，4.13(t，2H)，4.01(tt，1H)，3.83(m，1H)，3.8(s，3H)，3.52(m，2H)，3.3(m，1H)，2.72(m，3H)，2.45(m，2H)，1.85(m，2H)，1.68(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 562(M+H)⁺；C₂₈H₂₇N₅O₄S₂·HCl·2H₂O分析计算值：C，53.00；H，5.09；N，11.04；实测值：C，52.78；H，4.84；N，10.72。

实施例583-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮三盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.127g，0.46mmol)和实施例56A的产物(0.14g，0.49mmol)得到0.095g(35％)标题化合物：m.p.238-241℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.34(d，1H)，8.76(d，1H)，8.47(d，1H)，8.38(d，1H)，7.99(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.11(t，1H)，6.5(d，1H)，6.41(d，1H)，4.66(d，1H)，4.51(m，2H)，4.2(m，1H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，2.83(m，1H)，2.64(m，4H)，2.52(m，1H)，2.3(m，1H)，1.78(m，2H)，1.72(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e456(M+H)⁺；C₃₀H₂₉N₅O₄S·3HCl·2H₂O分析计算值：C，51.40；H，5.18；N，9.99；实测值：C，51.24；H，5.32；N，9.82。

实施例593-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.13g，0.44mmol)和实施例57A的产物(0.13g，0.45mmol)得到0.045g(17％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.09(s，1H)，8.12(d，1H)，7.81(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.11(t，1H)，6.51(d，1H)，6.42(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.17(m，2H)，4.08(m，1H)，3.85(m，1H)，3.8(s，3H)，3.2(m，4H)，3.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.62(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 562(M+H)⁺。

实施例603-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例60A

7-氨基-2-(3-吡啶基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

将按实施例10C中所述制备的7-氨基-2-氯-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(0.468g)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(0.293g)、Pd(dppf)Cl₂(0.157g)和K₂CO₃(0.800g)的脱气DMF(10mL)溶液加热至95℃ 1.5小时，冷却，在饱和NH₄Cl中终止反应，收集固体沉淀，用水洗涤，干燥。经硅胶柱层析纯化得到0.44g(80％)的标题化合物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.87(3H，s)，7.25(2H，br s)，7.6(1H，dd)，8.75(2H，m)，9.49(1H，s)，9.58(1H，m)。

实施例60B3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例3E的产物(0.24g，0.87mmol)和实施例60A的产物(0.25g，0.87mmol)得到0.14g(29％)标题化合物：m.p.235-240℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.9(4H，br m)，2.4(4H，br m)，3.05(1H，br m)，3.10(3H，br m)，3.65(1H，m)，3.74(1H，s)，4.03(1H，t)，4.19(2H，t)，4.40(1H，dd)，6.38(1H，d)，6.46(1H，d)，7.07(1H，t)，7.45(1H，dd)，8.40(1H，dt)，8.80(1H，dd)，9.05(1H，s)，9.36(1H，d)，；MS(Cl/NH₃)m/e557(M+H)⁺；C₂₉H₂₈N₆O₆S·1.75HCl·2.75H₂O分析计算值：C，51.99；H，5.30；N，12.54；Cl，9.26；实测值：C，51.78；H，5.12；N，12.20；Cl，9.14。

实施例613-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.18g，0.65mmol)和实施例60A的产物(0.165g，0.58mmol)得到0.18g(56％)标题化合物：m.p.190-205℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.84(4H，br m)，2.7-3.05(6H，br m)，3.5(4H，br m)，3.72(3H，s)，3.87(1H，br d)，4.10(2H，br m)，4.22(1H，br m)，6.20(1H，br s)，6.34(1H，br d)，6.39(1H，br t)，7.55(1H，dd)，8.41(1H，dt)，8.80(1H，dd)，9.12 (1H，s)，9.34(1H，d)；MS(Cl/NH₃)m/e 557；C₂₉H₂₈N₆O₄S·1.7HCl·2.5H₂O分析计算值：C，52.48；H，5.27；N，12.66；Cl，9.08；实测值；C，52.21；H，5.11；N，12.42；Cl，8.80。

实施例623-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-呋喃基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例62A

7-氨基-2-(3-呋喃基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯

将按实施例10C中所述制备的7-氨基-2-氯-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(0.300g，1.23mmol)、β-呋喃硼酸(0.207g，1.85mmol)溶解于12mL无水DMF中。向该溶液中加入三乙胺(0.26mL，1.85mMol，1.5equiv.)、DPPP(153mg，0.37mMol，0.3equiv.)和Pd(OAc)₂(83mg，0.37 mMol，0.3equiv.)，再加热至90℃ 2小时。蒸发溶剂，将得到的残留物层析(SiO₂，3∶1己烷/乙酸乙酯)得到亮黄色固体的产物(93mg)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.02(m，1H)，7.57(t，J＝3.0Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.83(s，1H)。

实施例62B3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-呋喃基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例1E的产物(0.097g，0.35mmol)、实施例62A的产物(0.073g，0.27mmol)、Et₃N(0.1mL，0.68mmol)和光气(0.7mL，1.93M的甲苯液，1.4mmol)得到0.040g(26％)标题化合物：m.p.183-186℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.61-1.80(m，5H)，2.70-2.81(m，1H)，1.81-2.96(m，2H)，3.12-3.33(m，2H)，3.37-3.53(m，1H)，3.77-3.93(m，1H)，3.80(s，3H)，3.93-4.02(m，2H)，4.02-4.15(m，2H)，6.51(d，J＝8Hz，1H)，6.61(d，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，7.92(d，J＝2Hz，1H)，8.66(s，1H)，9.28(s，1H)，10.35和10.55(bs和bs，1H)，12.75(bs，1H)；MS(Cl(NH₃))m/e 546(M+H)⁺；C₂₈H₂₇N₅O₅S·(HCl)₂分析计算值：C，54.37；H，4.73；N，11.32；实测值：C，54.48；H，5.03；N，11.13。

实施例633-[2-((±)-顺-7-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3.4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

实施例63A

(±)-顺-7-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]

吡咯

按实施例1A-C中说明的类似方法，用7-甲氧基-香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.92(br s，1H)，2.60(m，1H)，2.81(m，2H)，3.17(q，1H)，3.29(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.78(t，1H)，4.10(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.52(dd，1H)，7.03(d，1H)。

实施例63B3-[2-((±)-顺-7-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

将实施例63A的产物(0.41g，2.00mmol)、按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(2-氯乙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(0.654g，2.00mmol)和乙基二异丙基胺(0.44mL，2.5mmol)溶解于DMSO(3mL)中，将反应物加热至100℃ 3小时。将反应物冷却至室温，加入10mL水。过滤收集产物，用50％DMF水溶液重结晶，将得到的产物用过量的无水HCl乙醇液处理。加入无水乙醚后，收集标题化合物得到0.337g：m.p.204-207℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.75-2.9(m，1H)，2.9-3.2(m，2H)，3.4-3.7(m，3H)，3.71(s，3H)，3.85-4.4(m，6H)，6.44(dd，J＝1，6.57，m Hz，1H)，7.10(d，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，8.12(b，1H)，8.41(d，1H)，12.68(br s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 450(M+H)⁺；C₂₄H₂₄ClN₃O₄S分析计算值：C，59.32；H，4.98；N，8.65；实测值：C，59.06；H，5.06；N，8.45。

实施例643-[3-((±)-顺-7-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

按实施例63中所述处理实施例63A的产物(0.41g，2.00mmol)和按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(3-氯丙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(0.750g，2.20mmol)得到0.296g标题化合物：m.p.220-222℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.95-2.15(m，2H)，2.7-3.0(m，3H)，3.1-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，3.86(m，1H)，3.91-4.17(m，4H)，6.42(d，1H)，6.55(dd，J＝1，7.56，t Hz，1H)，7.64(t，1H)，8.11(d，1H)，8.41(d，1H)，12.59(br s，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 464(M+H)⁺；C₂₄H₂₆ClN₃O₄S·1/2 H₂O分析计算值：C，58.99；H，5.34；N，8.25；实测值：C，59.10；H，5.25；N，8.09。

实施例653-[2-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

实施例65A

(±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]

吡咯

按实施例1A-C中说明的类似方法，用5-甲氧基-香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.55(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.80(dd，1H)，3.21(q，1H)，3.32(dd，1H)，3.62(dd，1H)，3.70(m，1H)，3.81(s，3H)，4.10(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.55(dd，1H)，7.17(t，1H)。

实施例65B

3-[2-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

按实施例63B中所述方法处理实施例65A的产物(515mg，2.5mmol)、按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(2-氯乙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(915mg，2.8mmol)和乙基二异丙基胺(1.0mL)得到0.200g(18％)标题化合物：m.p.224-228℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ2.40-2.53(m，2H)，2.56-2.68(m，1H)，2.81-3.01(m，2H)，3.30(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.43(q，J＝8Hz，1H)，3.58(t，J＝9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.77(dd，J＝9，11Hz，1H)，4.02(dd，J＝5，11Hz，1H)，4.35(t，J＝7Hz，2H)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)；MS(Cl/NH₃)m/e 450(M+H)⁺；C₂₄H₂₃N₃O₄S·HCl·(H₂O)_0.5分析计算值：C，58.24；H，5.09；N，8.49；实测值：C，57.90；H，4.76；N，8.24。

实施例66

3-[3-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

按实施例63B中所述处理实施例65A的产物(500mg，2.4mmol)、按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(3-氯丙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(1.7g，5.0mmol)和乙基二异丙基胺(1.0mL)得到300mg(27％)标题化合物：m.p.197-199℃；¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ2.08-2.20(m，2H)，2.87-3.01(m，1H)，3.14-3.45(m，3H)，3.69(q，J＝8Hz，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.85(s，3H)，3.92(dd，J＝7，12Hz，1H)，4.02-4.20(m，5H)，6.51(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.58(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)；MS(Cl(NH₃))m/e464(M+H)⁺；C₂₅H₂₅N₃O₄S·HCl·CH₃OH分析计算值：C，58.69；H，5.68；N，7.90；实测值：C，58.43；H，5.23；N，7.93。

实施例673-[2-((±)-顺-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

实施例67A(±)-顺-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]

吡咯

按实施例1A-C中说明的类似方法，用8-甲氧基-香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备。

实施例67B3-[2-((±)-顺-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

按实施例63B中所述处理实施例67A的产物(600mg，2.9mmol)、按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(2-氯乙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(1.2g，3.7mmol)和乙基二异丙基胺(1.5mL)得到320mg(24％)标题化合物：m.p.251-254℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ2.43-2.52(m，2H)，2.67-2.79(m，1H)，2.90(t，J＝7Hz，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.51(t，J＝8Hz，1H)，3.82(dd，J＝8，11Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.13(dd，J＝5，9Hz，1H)，4.34(t，J＝7Hz，2H)，6.65-6.72(m，2H)，6.81(t，J＝8Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)；MS(Cl(NH₃))m/e450(M+H)⁺；C₂₄H₂₃N₃O₄S·HCl分析计算值：C，59.32；H，4.98；N，8.65；实测值：C，59.18；H，5.06；N，8.54。

实施例683-[3-((+)-顺-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-

二酮盐酸盐

按实施例63B中所述处理实施例67A的产物(500mg，2.4mmol)、按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(3-氯丙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(1.7g，5.0mmol)和乙基二异丙基胺(1.5mL)得到610mg(54％)标题化合物：m.p.191-195℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.95-2.07(m，2H)，2.20-2.34(m，2H)，2.57-2.74(m，3H)，3.21(dd，J＝8，9Hz，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.76(dd，J＝8，11Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.10(dd，J＝5，11Hz，1H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.61-6.70(m，2H)，6.80(t，J＝8Hz，1H)，7.47(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.56(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)；MS(Cl(NH₃))m/e464(M+H)⁺；C₂₄H₂₅N₃O₄S HCl·(H₂O)_0.25分析计算值：C，59.52；H，5.29；N，8.33；实测值：C，59.17；H，5.22；N，8.24。

实施例693-[2-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例69A

(±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1A-C中说明的类似方法，用香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备。

实施例69B3-[2-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例63B中所述处理实施例69A的产物(540mg，2.8mmol)、按Eur.J.Med.Chem.，28：499-504(1993)中所述方法制备的N-(2-氯乙基)-N’-[3-[(2-甲氧基羰基)苯并噻吩基]]-脲(0.89g，3.6mmol)和乙基二异丙基胺(1.5mL)得到410mg(35％)标题化合物：m.p.256-257℃；¹H NMR(300MHz，CD₃CD)δ3.00-3.13(m，1H)，3.23-3.70(m，3H)，3.58(t，J＝6Hz，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.87-4.20(m，2H)，4.03(dd，J＝6，12Hz，1H)，4.15(dd，J＝4，12Hz，1H)，4.41(t，J＝6Hz，2H)，6.89(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.18(dt，J＝2，8Hz，1H)，7.25(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)；MS(Cl(NH₃))m/e 420(M+H)⁺；C₂₃H₂₁N₃O₃S·HCl分析计算值：C，60.59；H，4.86；N，9.22；实测值：C，60.38；H，4.83；N，9.14。

实施例703-[4-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二

酮二盐酸盐

实施例70A

(±)-顺-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯

按实施例1D和1E中所述处理实施例69A的产物(1.0g，5.71mmol)得到1.1g(98％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.4-1.8(m，6H)，2.20(dd，1H)，2.27(t，1H)，2.45(m，2H)，2.68-2.80(m，3H)，3.19(dd，1H)，3.37(m，2H)，3.75(dd，1H)，4.07(dd，1H)，6.9(m，2H)，7.12(m，1H)。

实施例70B3-[4-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二

酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例70A的产物(0.24g，1mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g，1.2mmol)得到0.20g(44％)标题化合物：m.p.203-205℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.78(d，1H)，8.28(d，1H)，8.48(bs，1H)，7.52(dd，1H)，7.13(m，2H)，6.92(m，2H)，4.08(m，4H)，3.92(m，1H)，3.82(m，1H)，3.68(q，1H)，2.98(m，3H)，2.73(m，2H)，1.78(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 449(M+H)⁺；C₂₄H₂₄N₄O₃S·2HCl·H₂O分析计算值：C，53.43；H，5.23；N，10.39；实测值：C，53.24；H，4.83；N，10.25。

实施例713-[4-((±)-反-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二

酮盐酸盐

实施例71A

(±)-反-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例3A-C中说明的类似方法，处理2-甲氧基甲基-肉桂酸乙酯和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基苄胺来制备，

实施例71B

(±)-反-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯

按实施例1D和1E中所述处理实施例71A的产物(1.22g，6.97mmol)得到0.58g(34％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.45-1.8(m，6H)，2.29(m，1H)，2.60-2.83(m，6H)，2.95(m，2H)，3.39(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.50(dd，1H)，6.83(m，2H)，6.91(m，1H)，7.13(m，1H)。

实施例71C3-[4-((±)-反-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二

酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例71B的产物(0.24g，1.0mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.35g，1.35mmol)得到0.18g(38％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.78(d，1H)，8.3(bs，1H)，8.29(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.18(t，1H)，6.88(m，3H)，4.55(dd，1H)，4.12(m，3H)，4.05(m，1H)，3.51(m，1H)，3.23(m，4H)，3.08(m，1H)，2.48(m，1H)，1.85(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 452(M+H)⁺；C₂₄H₂₄N₄O₃S·HCl·0.5H₂O分析计算值：C，58.35；H，5.30；N，11.34；实测值：C，58.43；H，4.97；N，11.34。

实施例72

3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例72A(±)-反-2-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]

吡咯

按实施例3A-C中说明的类似方法，用2-甲氧基-6-甲氧基甲基-肉桂酸乙酯和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ2.07(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.70(m，2H)，2.84(t，1H)，3.21(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.83(dd，1H)，4.07(dd，1H)，4.53(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.51(d，1H)，7.06(t，1H)。

实施例72B(±)-反-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并

吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例3D-E中所述处理实施例72A的产物(1.2g，4.75mmol)得到1.0g(64％)标题化合物:¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.40-1.80(m，4H)，2.32(m，1H)，2.57(t，1H)，2.62-2.90(m，4H)，2.95(t，1H)，3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06(dd，1H)，4.45(dd，1H)，6.40(d，1H)，6.49(d，1H)，7.04(t，1H)。

实施例72C

3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例72B的产物(0.28g，1.0mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.27g，1.15mmol)得到0.22g(46％)标题化合物：m.p.＞250℃；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆(游离碱))δ1.42-1.54(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.25-2.89(m，4H)，3.10-3.48(m，3H)，3.68(s，3H)，3.95(t，J＝7Hz，2H)，4.02(dd，J＝10，12Hz，1H)，4.39(dd，J＝4，10Hz，1H)，6.39(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.44(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.64(dd，J＝5，8Hz，1H)，8.63(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.83(dd，J＝1，5Hz，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·2HCl 0.5H₂O分析计算值：C，53.57；H，5.21；N，10.00；实测值：C，53.49；H，5.35；N，9.88。

实施例73

3-[4-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例73A

(±)-顺-2-(4-氨基丁基)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并

吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1A-C中说明的类似方法，用5-甲氧基香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.55(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.80(dd，1H)，3.21(q，1H)，3.32(dd，1H)，3.62(dd，1H)，3.70(m，1H)，3.81(s，3H)，4.10(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.55(d，1H)，7.17(t，1H)。

实施例73B

吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1D-E中所述处理实施例73A的产物(0.2g，1.0mmol)得到0.08g(29％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65-1.80(m，4H)，2.19(m，1H)，2.25(dd，1H)，2.42(m，1H)，2.52(t，2H)，3.14(dd，1H)，3.18-3.30(m，2H)，3.79(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.04(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07(t，1H)。

实施例73C

3-[4-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例73B的产物(0.28g，1.0mmol)和3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.27g，1.15mmol)得到0.20g(42％)标题化合物：m.p.198-200℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.56-1.99(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，2.26(t，J＝9Hz，1H)，2.34(dd，J＝6，10Hz，1H)，2.50-2.70(m，3H)，3.26(dd，J＝7，10Hz，1H)，3.43(q，J＝8Hz，1H)，3.63(t，J＝8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，4.01(dd，J＝4，11Hz，1H)，4.11(t，J＝7Hz，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，7.04(t，J＝8Hz，1H)，7.49(dd，J＝4，8Hz，1H)，8.23(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.78(dd，J＝1，4Hz，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O分析计算值：C，53.57；H，5.21；N，10.00；实测值：C，53.41；H，5.24；N，9.88。

实施例74

3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理根据Schneller和Clough在J.Het.Chem.12：513(1975)中的方法制备的7-氨基-噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酸乙酯(0.25g，1.0mmol)和实施例72B的产物(0.28g，1.0mmol)得到0.18g(38％)标题化合物：m.p.193-195℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆(游离碱))δ8.98(d，1H)，8.89(d，1H)，7.11(t，1H)，6.52(d，1H)，6.45(d，1H)，4.5(dd，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，3.92(m，2H)，3.73(s，3H)，3.0(m，1H)，2.6(m，5H)，2.3(m，1H)，1.8(m，4H)，；MS(DCl/NH₃)m/e480.9(M+H)⁺；C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl·2H₂O分析计算值：C，48.98；H，5.31；N，11.90；实测值：C，48.48；H，5.80；N，11.94。

实施例75

3-[4-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3 a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例75A

(±)-顺-2-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]

吡咯

按实施例1A-C中说明的类似方法，用6-甲氧基香豆素和N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄胺制备。

实施例75B

(±)-顺-2-(4-氨基丁基)-8-甲氧基-1，2，3，3 a，4，9b-六氢-[1]-苯并

吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1D-E中所述处理实施例75A的产物(1.0g，4.9mmol)得到0.72g(54％)标题化合物。

实施例75C3-[4-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.25g，1.07mmol)和实施例75B的产物(0.26g，1.0mmol)得到0.20g(46％)标题化合物：m.p.203-204℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.72(dd，1H)，8.6(d，1H)，8.38(bs，1H)，7.41(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.6(d，1H)，4.12(m，4H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.73(s，3H)，3.12(m，2H)，3.05(m，1H)，2.92(m，1H)，2.85(m，1H)，1.82(m，4H)，；MS(DCl/NH₃)m/e 479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O分析计算值：C，53.57；H， 5.22；N，10.00；实测值：C，53.81；H，5.06；N，9.91。

实施例76

3-[4-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理根据Schneller和Clough在J.Het.Chem.12：513(1975)中的方法制备的7-氨基-噻吩并[2，3-b]哌嗪-6-甲酸乙酯(0.25g，1.05mmol)和实施例75B的产物(0.28g，1.0mmol)得到0.30g(62％)标题化合物：m.p.218-220℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.72(m，2H)，6.8(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.61(d，1H)，4.12(t，2H)，4.0(dd，1H)，3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.58(m，3H)，2.89(m，1H)，2.79(m，2H)，2.52(m，2H)，1.75(m，4H)，；MS(DCl/NH₃)m/e 480(M+H)⁺；C₂₄H₂₅N₅O₄S·HCl·2H₂O分析计算值：C，52.22；H，5.48；N，12.69；实测值：C，52.68；H，5.22；N，12.63。

实施例77

3-[3-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例77A(±)-顺-2-(3-氨基丙基)-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并

吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1D-E中所述的类似方法，用0.61mL(7.36mmol)3-溴丙腈，再用LiAlH₄和AlCl₃处理实施例75A的产物(1.26g，6.14mmol)得到0.85g(52％)标题化合物。

实施例77B

3-[3-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.25g，1.07mmol)和实施例78A的产物(0.26g，1.0mmol)得到0.23g(50％)标题化合物：¹HNMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.64(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.45(s，1H)，7.32(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.7(dd，1H)，6.61(d，1H)，4.2(m，1H)，4.13(t，2H)，3.98(m，3H)，3.73(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22(m，2H)，3.0(m，1H)，2.95(d，1H)，2.85(m，1H)，2.48(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 465(M+H)⁺；C₂₄H₂₄N₄O₄S·HCl·H₂O分析计算值：C，55.54；H，5.24；N，10.79；实测值：C，55.18；H，4.98；N，10.63。

实施例783-[2-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例78A(±)-顺-2-(2-氢基乙基)-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并

吡喃并[3，4-c]吡咯

按实施例1D-E中所述的类似方法，用0.34mL(5.36mmol)2-氯乙腈，再用LiAlH₄和AlCl₃处理实施例75A的产物(1.0g，4.88mmol)得到0.72g(59％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.1(br s，2H)，2.25-2.45(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，2.72(m，1H)，2.83(t，2H)，3.17(dd，1H)，3.28-3.45(m，2H)，3.75(dd，1H)，3.77(s，3H)，4.01(dd，1H)，6.63(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.81(d，1H)。

实施例78B

3-[2-((±)-顺-8-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.25g，1.07mmol)和实施例78A的产物(0.25g，1.0mmol)得到0.20g(44％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.7(dd，1H)，8.48(dd，1H)，8.3(bs，1H)，7.32(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.7(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.5-4.7(m，3H)，4.0(m，3H)，3.76(s，3H)，3.4(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 451(M+H)⁺；C₂₃H₂₂N₄O₄S·HCl·0.5H₂O分析计算值：C，55.70；H，4.88；N，11.30；实测值：C，55.61；H，4.66；N，11.19。

实施例79

3-[4-((±)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.28g，1.18mmol)和实施例73A的产物(0.28g，1.0mmol)得到中间体脲，再用1.5mL 1.0M KOtBu的20mL THF液处理得到标题化合物(0.19g，40％)：m.p.178-180℃(分解)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ7.44(s，1H)，7.06(t，1H)，6.48(m，2H)，6.42(s，1H)，4.06(m，3H)，4.0(m，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.83(m，1H)，3.8(s，3H)，3.48(m，1H)，3.2(m，1H)，2.58(m，3H)，2.3(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 482(M+H)⁺；C₂₆H₃₁N₃O₆S·HCl·2H₂O分析计算值：C，56.37；H，6.55；N，7.58；实测值：C，56.61；H，6.30；N，7.47。

实施例803-[4-((±)-反-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-

2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.27g，1.15mmol)和实施例71B的产物(0.25g，1.0mmol)得到中间体脲，再用1.5mL 1.0M KOtBu的20mL THF液处理得到标题化合物(0.12g，26％)：m.p.182-184℃：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ7.41(s，1H)，7.18(m，1H)，6.88(s，1H)，6.86(m，2H)，6.71(s，1H)，4.55(dd，1H)，4.18(t，1H)，4.08(t，2H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)，3.9(m，1H)，3.48(m，1H)，3.22(m，4H)，3.08(m，1H)，2.5(m，1H)，1.82(m，4H)；MS(DCl/NH₃)m/e 452(M+H)⁺；C₂₅H₂₉N₃O₅·HCl·H₂O分析计算值：C，59.34；H，6.37；N，8.32；实测值：C，59.12；H，6.21；N，7.82。

实施例813-[4-((±)-顺-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-

2-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2.4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.27g，1.15mmol)和实施例70A的产物(0.25g，1.0mmol)得到中间体脲，再用1.5mL 1.0M KOtBu的20mL THF液处理得到标题化合物(0.18g，39％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.3(b s，1H)7.46(s，1H)，7.08(m，2H)，6.88(m，2H)，6.39(s，1H)，4.08(m，3H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.72(m，1H)，3.38(m，2H)，3.21(m，1H)，2.72(m，1H)，2.52(m，2H)，2.28(m，2H)，1.75(m，2H)，1.62(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 452(M+H)⁺；C₂₅H₂₉N₃O₅·HCl·2H₂O分析计算值：C，57.19；H，6.1；N，8.00；实测值：C，56.63；H，6.08；N，7.51。

实施例82

3-[4-((±)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.28g，1.18mmol)和实施例72A的产物(0.28g，1.0mmol)得到中间体脲，再用1.5mL 1.0M KOtBu的20mL THF液处理得到标题化合物(0.38g，79％)：m.p.189-191℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ7.44(s，1H)，7.05(t，1H)，6.49(d，1H)，6.41(s，1H)，6.39(d，1H)，4.44(dd，1H)，4.1(m，3H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.76(s，3H)，3.6(m，1H)，2.99(t，1H)，2.78(m，4H)，2.58(t，1H)，2.3(m，1H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)；MS(DCl/NH₃)m/e 482(M+H)⁺；C₂₆H₃₁N₃O₆S·2HCl·2H₂O分析计算值：C，52.89；H，6.32；N，7.12；实测值：C，52.89；H，5.99；N，7.02。

实施例833-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二

酮盐酸盐

实施例83A(±)-反-N-苄基-3-乙酯基-4-(2-甲氧基-6-甲氧基甲基)苯基-哌啶-

2，5-二酮

根据Faruk和Martin的美国专利No.4,902,801的方法，用N-苄基酰氨基丙二酸乙酯处理2-甲氧基-6-甲氧基甲基-肉桂酸乙酯(13.2g，59.7mmol)得到标题化合物(8.34g，38％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.47-7.24(m，5H)，7.19(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.68(d，1H)，5.19(dd，2H)，4.88(s，2H)，4.70(d，2H)，4.25(dt，1H)，3.90(dq，2H)，3.78(s，3H)，3.41(dd，1H)，3.40(s，3H)，2.63(dd，1H)，0.87(t，3H)；MS(DCl/NH₃)m/e 442(M+H)⁺。

实施例83B

(±)-反-N-苄基-3-氯甲基-4-(2-羟基-6-甲氧基)苯基-哌啶

向LiAlH₄(2.45g，64.6mmol)的THF(250mL)溶液中在0℃下滴加实施例83A产物(9.50g，21.5mmol)的THF(50mL)溶液。将反应物温热至室温，然后回流3小时。将反应物冷却至0℃，通过连续加入水(4mL)、1M NaOH(4mL)和水(10mL)终止反应，搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤混合液，用EtOAc(500mL)漂洗。将有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩得到8.0g澄清油状物。将该油状物溶于甲醇(250mL)和浓HCl(15mL)中，回流下搅拌6小时。将混合液冷却，真空浓缩，将残留物在EtOAc和饱和NaHCO₃溶液中分配。分层，将水层用2x EtOAc提取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩得到7.0g澄清油状物。向该油状物的CCl₄(75mL)和CH₃CN(75mL)溶液中加入三苯膦(11.3g，43.1mmol)，将溶液回流1小时。将混合液冷却，真空浓缩，将残留物在SiO₂上用NH₃-饱和的35％ EtOAc/己烷层析得到标题化合物(5.30g，71％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ9.32(br s，1H)，7.35-7.22(m，5H)，6.96(dd，1H)，6.44(br d，2H)，3.72(s，3H)，3.51(dd，2H)，3.26(m，1H)，3.16(m，2H)，2.98(dt，1H)，2.85(m，2H)，2.24(m，1H)，1.93(m，1H)，1.78(m，1H)，1.39(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 346(M+H)⁺。

实施例83C

(±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡啶

向实施例83B产物(5.30g，15.3mmol)的THF(125mL)溶液中加入1.0M叔丁醇钾溶液(16mL)，将反应液回流2小时。将反应液冷却，倒入水中，用3x EtOAc提取。将提取液用MgSO₄干燥，真空浓缩得到4.7g澄清油状物。向该油状物和10％钯炭(2g)的MeOH(125mL)溶液中加入甲酸铵(4.7g，75mmol)，将溶液回流2小时。将反应混合液冷却，通过硅藻土小垫过滤，用EtOAc(200mL)漂洗。将滤液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到标题化合物(3.01g，90％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.07(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.36(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.55(dd，1H)，3.01(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(ddd，1H)，2.62(dt，1H)，2.51(dt，1H)，2.29(t，1H)，1.64(ddt，1H)，1.05(ddd，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e 220(M+H)⁺。

实施例83D

(±)-反-3-(2-氰基乙基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

将实施例83C的产物(340mg，1.55mmol)、3-溴丙腈(193μL，2.33mmol)和乙基二异丙基胺(675μL，3.88mmol)的乙腈(4mL)混合液回流18小时。将反应液冷却，在EtOAc和1M NaOH间分配。将有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩溶剂，将粗品产物在SiO₂上用EtOAc层析得到标题化合物(0.335g，79％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.03(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.38(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.63(t，1H)，3.04-2.86(m，3H)，2.65(m，4H)，2.41(m，1H)，2.16(m，1H)，1.81(m，2H)，1.18(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 273(M+H)⁺。

实施例83E

(±)-反-3-(3-氨基丙基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例1E中所述的方法，用7.5当量的LiAlH₄和2.5当量的AlCl₃处理实施例83D的产物(355mg，1.30mmol)得到标题化合物(0.347g，96％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.37(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1H)，2.96(m，2H)，2.89(m，1H)，2.57(m，2H)，2.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.77(m，1H)，1.66(t，1H)，1.51(m，2H)，1.17(m，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e277(M+H)⁺。

实施例83F3-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3.4-c]吡啶-3-基)丙基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二

酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(258mg，1.09mmol)和实施例83E的产物(250mg，0.905mmol)得到标题化合物(347mg，71％)：m.p.230℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ11.35(s，1H)，10.61(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(t，1H)，6.74(d，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.13(dd，1H)，3.98(m，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.63(m，1H)，3.58(m，2H)，3.10(m，4H)，2.84(m，1H)，2.76(m，1H)，2.24(m，1H)，2.19(m，2H)，1.57(m，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e482(M+H)⁺；C₂₆H₃₁N₃O₆·1.6HCl分析计算值：C，57.85；H，6.09；N，7.78；实测值：C，57.73；H，5.99；N，7.57。

实施例843-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(254mg，1.09mmol)和实施例83E的产物(250mg，0.904mmol)得到标题化合物(281mg，59％)：m.p.＞300℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，10.44(br s，1H)，8.83(d，1H)，8.78(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.53(d，1H)，6.42(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.03(m，2H)，3.76(s，3H)，3.64(m，1H)，3.59(m，2H)，3.24-3.02(m，4H)，2.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.22(m，1H)，2.13(m，2H)，1.53(m，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·1.35HCl分析计算值：C，56.89；H，5.22；N，10.62；实测值：C，57.03；H，5.06；N，10.45。

实施例853-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例85A

(±)-反-3-(3-氰基丙基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例83D中所述方法，用1.5当量的4-溴丁腈和2.5当量的乙基二异丙基胺处理实施例83C的产物(380mg，1.83mmol)得到标题化合物(0.38g，71％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.03(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.38(d，1H)，4.09(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1H)，2.93(m，3H)，2.39(m，2H)，2.08(m，1H)，1.74(m，3H)，1.30(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 287(M+H)⁺。

实施例85B

(±)-反-3-(4-氨基丁基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例83E中所述方法，用7.5当量的LiAlH₄和2.5当量的AlCl₃处理实施例85A的产物(380mg，1.33mmol)得到标题化合物(0.358g，93％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.37(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1H)，2.97(m，2H)，2.89(m，1H)，2.53(m，2H)，2.38(m，1H)，2.29(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.78(m，1H)，1.67(t，1H)，1.46(m，2H)，1.34(m，2H)，1.18(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e291(M+H)⁺。

实施例85C3-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.194g，1.09mmol)和实施例85B的产物(0.200g，0.69mmol)得到标题化合物(0.245g，59％)：m.p.251-254℃：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.76(br s，1H)，8.77(d，1H)，8.74(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.50(d，1H)，6.38(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.92(t，2H)，3.71(s，3H)，3.62(t，1H)，3.52(m，2H)，3.06(m，4H)，2.78(m，2H)，2.25(m，1H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H)，1.54(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e493(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₄S·2HCl分析计算值：C，51.88；H，5.19；N，9.31；实测值：C，52.24；H，5.52；N，9.32。

实施例863-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二

酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.196g，0.83mmol)和实施例85B的产物(0.200g，0.69mmol)得到标题化合物(0.140g，37％)：m.p.220℃：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ11.27(s，1H)，10.54(br s，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，1H)，6.68(s，1H)，6.50(d，1H)，6.39(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.87(t，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62(t，1H)，3.62(m，2H)，3.06(m，4H)，2.76(m，2H)，2.21(m，1H)，1.71(m，2H)，1.59(m，2H)，1.51(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e496(M+H)⁺；C₂₇H₃₃N₃O₆S·1.4HCl分析计算值：C，59.37；H，6.35；N，7.69；实测值：C，59.36；H，6.56；N，7.57。

实施例873-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.143g，58mmol)和实施例85B的产物(0.14g，0.48mmol)得到标题化合物(0.121g，48％)：m.p.＞305℃：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，10.44(br s，1H)，8.37(d，1H)，8.07(d，1H)，7.60(t，1H)，7.52(t，1H)，7.04(t，1H)，6.50(d，1H)，6.38(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.93(t，2H)，3.71(s，3H)，3.62(t，1H)，3.53(m，2H)，3.06(m，4H)，2.77(m，2H)，2.20(m，1H)，1.76(m，2H)，1.65(m，2H)，1.52(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e492(M+H)⁺；C₂₇H₂₉N₃O₄S·HCl分析计算值：C，61.41；H，5.73；N，7.96；实测值：C，61.16；H，5.48；N，7.79。

实施例883-[4-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.135g，0.58mmol)和实施例85B的产物(0.14g，0.48mmol)得到标题化合物(0.15g，54％)：m.p.＞325℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，10.65(br s，1H)，8.85(d，1H)，8.66(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.67(t，1H)，3.58(m，2H)，3.11(m，4H)，2.81(m，2H)，2.28(m，1H)，1.79(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e493(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O分析计算值：C，54.36；H，5.44；N，9.75；实测值：C，54.25；H，5.59；N，9.68。

实施例893-[3-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-h]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.177g，0.72mmol)和实施例83E的产物(0.165g，0.60mmol)得到标题化合物(0.187g，61％)：m.p.＞300℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.41(br s，1H)，8.43(d，1H)，8.13(d，1H)，7.66(t，1H)，7.57(t，1H)，7.08(t，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.02(m，2H)，3.76(s，3H)，3.63(m，1H)，3.59(m，2H)，3.23-3.03(m，4H)，2.86(m，1H)，2.77(m，1H)，2.22(m，1H)，2.13(m，2H)，1.54(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e478(M+H)⁺；C₂₆H₂₇N₃O₄S·1.0HCl分析计算值：C，60.75；H，5.49；N，8.17；实测值：C，60.48；H，5.50；N，8.02。

实施例903-[2-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡啶-3-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

实施例90A

(±)-反-3-(氰基甲基)-10-甲氢基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-

苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

向实施例83C的产物(0.80g，3.65mmol)和K₂CO₃(1.21g，8.8mmol)的丙酮(20mL)和水(2mL)溶液中加入氯乙腈(278μL，4.4mmol)，将溶液在回流下搅拌18小时。将反应液冷却，倒入盐水中，用3x EtOAc提取，将合并的提取液用MgSO₄干燥。真空浓缩溶剂，将粗产物在SiO₂上用30％ EtOAc/己烷层析得到标题化合物(0.55g，58％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.04(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.38(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.68(t，1H)，2.91(m，2H)，2.39(ddt，2H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，1.24(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 259(M+H)⁺。

实施例90B

(±)-反-3-(2-氨基乙基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-

[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

向LiAlH₄(285mg，7.50mmol)的Et₂O(25ml)溶液中滴加AlCl₃(333mg，2.50mmol)的Et₂O(10ml)溶液，将反应物搅拌10分钟。通过注射器加入实施例90A的产物(259mg，1.00mmol)的THF(10mL)溶液，将反应搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，通过连续加入水(2mL)、1MNaOH(4mL)和水(2mL)终止反应，搅拌1小时。将混合液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(100mL)和CHCl₃(100mL)漂洗。将有机层用盐水漂洗，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到标题化合物(0.225g，86％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.38(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.61(t，1H)，2.93(m，2H)，2.89(m，1H)，2.53(m，2H)，2.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.07(dt，1H)，1.79(m，1H)，1.62(m，2H)，1.19(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 263(M+H)⁺。

实施例90C3-[2-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡啶-3-基)乙基]-[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-

2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.158g，0.64mmol)和实施例90B的产物(0.140g，0.53mmol)得到标题化合物(0.143g，54％)：m.p.＞305℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.34(s，1H)，8.42(d，1H)，8.12(d，1H)，7.67(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.43(d，1H)，4.34(m，2H)，4.15(dd，1H)，3.85(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(t，1H)，3.42(m，2H)，3.15(m，2H)，2.98(m，1H)，2.82(m，1H)，2.20(m，1H)，1.54(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e464(M+H)⁺；C₂₅H₂₅N₃O₄S·HCl分析计算值：C，60.05；H，5.24；N，8.40；实测值：C，59.68；H，5.21；N，8.25。

实施例913-[2-((±)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)乙基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二

酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.152g，0.64mmol)和实施例90B的产物(0.140g，0.53mmol)得到标题化合物(0.060g，22％)：m.p.291-292℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ11.44(s，1H)，10.09(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.72(s，1H)，6.55(d，1H)，6.42(d，1H)，4.30(m，2H)，4.14(dd，1H)，3.85(m，2H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.71(t，1H)，3.42(m，2H)，3.15(m，2H)，2.95(m，1H)，2.81(m，1H)，2.16(m，1H)，1.50(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 468(M+H)⁺；C₂₄H₂₉N₃O₆·1.25HCl分析计算值：C，58.52；H，5.94；N，8.19；实测值：C，58.79；H，6.00；N，8.01。

实施例923-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例92A(4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-4-基氨基甲酸酯和(4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-4-基氨基

甲酸酯

向实施例83C的产物(3.16g，14.41mmol)和乙基二异丙基胺(5.02mL，28.8mmol)的CH₂Cl₂(200mL)溶液中在0℃下加入(+)-氯甲酸酯(3.71mL，17.3mmol)。将溶液温热至23℃，搅拌3小时。然后将反应物倾入1M NaOH中，分层，将水层用3x Et₂O提取。将合并的提取液用MgSO₄干燥。真空浓缩溶剂，将粗产物在SiO₂上用10％ EtOAc/己烷层析得到非对映异构体混合物(5.30g，92％)。在制备手性HPLC柱上分离该两种非对映异构体的1∶1混合物。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.04(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.39(d，1H)，4.46(m，1H)，4.10(m，3H)，3.74(s，3H)，3.61(t，1H)，2.94(m，2H)，2.63(m，2H)，1.89(m，2H)，1.83(m，1H)，1.62(m，3H)，1.41(m，1H)，1.36(m，1H)，1.00(m，4H)，0.87(m，6H)，0.72(m，3H)；MS(DCl/NH₃)m/e 402(M+H)⁺。

实施例92B(4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡啶

向实施例92A较慢移动的非对映异构体(4aS，10bR)(2.38g，5.93mmol)的THF(125mL)溶液中在0℃下滴加1.6M n-BuLi(15.0mL，24.0mmol)，将反应物搅拌15分钟。用1M NaOH终止反应，倒入盐水中，用3x EtOAc和2x CH₂Cl₂提取。将合并的提取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩溶剂，将粗产物在SiO₂上用NH₃饱和的5％ MeOH/CH₂Cl₂层析得到标题化合物(1.07g，82％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.36(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.55(dd，1H)，3.01(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(ddd，1H)，2.62(dt，1H)，2.51(dt，1H)，2.29(t，1H)，1.64(ddt，1H)，1.05(ddd，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e220(M+H)⁺。

实施例92C(4aS，10bR)-反-3-(3-氨基丙基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-

2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例83D和83E所述处理实施例92B的产物得到标题化合物：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.37(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.62(t，1H)，2.96(m，2H)，2.89(m，1H)，2.57(m，2H)，2.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.77(m，1H)，1.66(t，1H)，1.51(m，2H)，1.17(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 277(M+H)⁺。

实施例92D3-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(107mg，0.456mmol)和实施例92C的产物(105mg，0.380mmol)得到标题化合物(135mg，64％)：m.p.235℃：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.66(br s，1H)，8.86(d，1H)，8.68(d，1H)，7.68(dd，1H)7.09(t，1H)，6.53(d，1H)，6.41(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.00(m，2H)，3.76(s，3H)，3.63(m，1H)，3.59(m，2H)，3.21-3.03(m，4H)，2.86(m，1H)，2.76(m，1H)，2.28(m，1H)，2.12(m，2H)，1.56(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·2.0HCl·0.5H₂O分析计算值：C，53.57；H，5.22；N，10.00；实测值：C，53.35；H，5.05；N，9.92.[α]_D ^250℃＝-79.4°.

实施例933-[3-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例93A(4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡啶

向实施例92A较快移动的非对映异构体(4aR，10bS)(2.27g，5.74mmol)的THF(125mL)溶液中在0℃下滴加1.6M n-BuLi溶液(15.0mL，24.0mmol)，将反应物搅拌15分钟。用1M NaOH终止反应，倒入盐水中，用3x EtOAc和2x CH₂C_l2提取。将合并的提取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩溶剂，将粗产物在SiO₂上用NH₃饱和的5％ MeOH/CH₂Cl₂层析得到标题化合物(0.96g，80％)。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.36(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.55(dd，1H)，3.01(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(ddd，1H)，2.62(dt，1H)，2.51(dt，1H)，2.29(t，1H)，1.64(ddt，1H)，1.05(ddd，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e220(M+H)⁺。

实施例93B(4aR，10bS)-反-3-(3-氨基丙基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-

2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例83D和83E所述处理实施例93A的产物得到标题化合物：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.37(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1H)，2.96(m，2H)，2.89(m，1H)，2.57(m，2H)，2.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.77(m，1H)，1.66(t，1H)，1.51(m，2H)，1.17(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 277(M+H)⁺。

实施例93C3-[3-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2.4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.116g，0.495mmol)和实施例93B的产物(0.114g，0.413mmol)得到标题化合物(0.091g，39％)：m.p.235℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.66(br s，1H)，8.86(d，1H)，8.68(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.53(d，1H)，6.41(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.00(m，2H)，3.76(s，3H)，3.63(m，1H)，3.59(m，2H)，3.21-3.03(m，4H)，2.86(m，1H)，2.76(m，1H)，2.28(m，1H)，2.12(m，2H)，1.56(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e479(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·2.OHCl·H₂O分析计算值：C，52.73；H，5.31；N，9.84；实测值：C，52.59：H，5.04；N，9.75。[α]_D ^25.0℃＝+77.7°。

实施例943-[4-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例94A(4aR，10bS)-反-3-(4-氨基丁基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-

2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例85A和85B所述处理实施例93A的产物得到标题化合物：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.37(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1H)，2.97(m，2H)，2.89(m，1H)，2.53(m，2H)，2.38(m，1H)，2.29(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.78(m，1H)，1.67(t，1H)，1.46(m，2H)，1.34(m，2H)，1.18(m，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e291(M+H)⁺。

实施例94B3-[4-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.087g，0.372mmol)和实施例92A的产物(0.090g，0.310mmol)得到标题化合物(0.080g，43％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，10.65(br s，1H)，8.85(d，1H)，8.66(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.67(t，1H)，3.58(m，2H)，3.11(m，4H)，2.81(m，2H)，2.28(m，1H)，1.79(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 493(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₄S·2.OHCl·2.OH₂O分析计算值：C，51.92；H，5.70；N，9.31；实测值：C，52.27；H，5.56；N，9.24.[α]_D25.0℃＝+83.2°。

实施例953-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

实施例95A(4aS，10bR)-反-3-(4-氨基丁基)-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-

2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶

按实施例85A和85B所述处理实施例92B的产物得到标题化合物：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.02(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.37(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1H)，2.97(m，2H)，2.89(m，1H)，2.53(m，2H)，2.38(m，1H)，2.29(m，2H)，2.01(dt，1H)，1.78(m，1H)，1.67(t，1H)，1.46(m，2H)，1.34(m，2H)，1.18(m，1H)。MS(DCl/NH₃)m/e291(M+H)⁺。

实施例95B3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理3-氨基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.097g，0.413mmol)和实施例95A的产物(0.100g，0.344mmol)得到标题化合物(0.114g，55％)：¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，10.65(br s，1H)，8.85(d，1H)，8.66(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.67(t，1H)，3.58(m，2H)，3.11(m，4H)，2.81(m，2H)，2.28(m，1H)，1.79(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 493(M+H)⁺；C₂₆H₂₈N₄O₄S·2.0HCl·2.0H₂O分析计算值：C，51.92；H，5.70；N，9.31；实测值：C，51.48；H，5.62；N，9.05.[α]_D ^25.0℃＝-82.4°。

实施例963-[4-((4aR，10bS)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例10C的产物(0.106g，0.372mmol)和实施例94A的产物(0.090g，0.310mmol)得到标题化合物(0.020g，11％)：m.p.253-254℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，10.45(br s，1H)，9.02(s，1H)，7.09(t，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.67(t，1H)，3.57(m，2H)，3.11(m，4H)，2.81(m，2H)，2.25(m，1H)，1.78(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 528(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₅O₄SCl·2.0HCl·0.5H₂O分析计算值：C，49.23；H，4.79；N，11.48；实测值：C，48.95；H，4.77；N，11.22，[α]_D ^25.0℃＝+57.6°。

实施例973-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例10C的产物(0.189g，0.667mmol)和实施例95A的产物(0.176g，0.606mmol)得到标题化合物(0.192g，55％)：m.p.254-255℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，10.45(br s，1H)，9.02(s，1H)，7.09(t，1H)，6.54(d，1H)，6.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.67(t，1H)，3.57(m，2H)，3.11(m，4H)，2.81(m，2H)，2.25(m，1H)，1.78(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 528(M+H)⁺；C₂₅H₂₆N₄O₄S·2.0HCl·3.0H₂O分析计算值：C，45.84；H，5.23；N，10.69；实测值：C，45.47；H，5.03；N，10.51。[α]_D ^25.0℃＝-58.4°。

实施例983-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例7A的产物(0.24g，1.00mmol)和实施例95A的产物(0.276g，1.00mmol)得到标题化合物(0.30g，57％)：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.04(d，1H)，7.03(t，1H)，6.98(d，lH)，6.46(d，lH)，6.41(d，1H)，4.12(t，2H)，4.08(dd，lH)，4.04(s，3H)，3.79(s，3H)，3.67(m，1H)，3.08(m，1H)，2.98(m，2H)，2.42(m，3H)，2.13(m，lH)，2.02(m，1H)，1.76(m，3H)，1.62(m，2H)，1.38(m，lH)；MS(DCl/NH₃)m/e 523(M+H)⁺；C₂₇H₃₀N₄O₅S·HCl·0.5H₂O分析计算值：C，57.09；H，5.68；N，9.86；实测值：C，57.0l；H，5.43；N，9.64。

实施例993-[4-((4aS，l0bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例lF中说明的方法处理实施例3lA的产物(0.167g，0.70mmol)和实施例95A的产物(0.195g，0.70mmol)得到标题化合物(0.29g，78％)：m.p.220-224℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ8.39(s，1H)，7.04(t，1H)，6.46(d，lH)，6.4l(d，1H)，4.11(m，3H)，4.08(s，3H)，3.79(s，3H)，3.67(t，1H)，3.08(m，1H)，2.98(m，2H)，2.42(m，3H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.78(m，3H)，1.6(m，2H)，1.4(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 524(M+H)⁺；C₂₆H₂₉N₅O₅S·HCl·2H₂O分析计算值：C，52.39；H，5.75；N，11.75；实测值：C，52.59；H，5.70；N，11.65。

实施例1003-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例9B的产物(0.16g，0.56mmol)和实施例95A的产物(0.154g，0.56mmol)得到标题化合物(0.17g，53％)：m.p.＞250℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ9.16(s，1H)，8.08(m，2H)，7.59(m，3H)，7.02(t，1H)，6.42(d，1H)，6.38(d，1H)，4.18(m，2H)，3.93(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.6(t，1H)，3.18(m，1H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，2.5(m，2H)，2.41(m，1H)，2.16(m，1H)，1.97(m，1H)，1.8(m，3H)，1.76(m，2H)，1.18(m，1H)；MS(DCl/NH₃)m/e 570(M+H)⁺；C₃₁H₃₁N₅O₄S·HCl·1.5H₂O分析计算值：C，58.81；H，5.57；N，11.06；实测值：C，58.69；H，5.52；N，11.03。

实施例1013-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩

并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮二盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例95B的产物(0.145g，0.50mmol)和实施例52A的产物(0.15g，0.53mmol)得到0.230g(80％)标题化合物：m.p.＞255℃；¹HNMR(300MHz，CDCl₃(游离碱))δ1.35(dd，J＝3，12Hz，1H)，1.58-1.72(m，2H)，1.72-1.87(m，3H)，1.91-2.05(m，1H)，2.12(dd，J＝3，12Hz，1H)，2.36-2.50(m，3H)，2.89-3.02(m，2H)，3.04-3.13(m，1H)，3.63(dd，J＝10，11Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.03(dd，J＝3，10Hz，1H)，4.18(t，J＝7Hz，2H)，6.39(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.45(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，8.05-8.11(m，2H)，8.27(d，J＝9Hz，1H)；MS(Cl(NH₃))m/e 569(M+H)⁺；C₃₂H₃₂N₄O₄S·(HCl)₂·(H₂O)_0.5分析计算值：C，59.07；H，5.42；N，8.61；实测值：C，59.04；H，5.53；N，8.35。

实施例1023-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并

[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例95B的产物(0.290g，1.0mmol)和3-氨基-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.242g，1.00mmol)得到0.375g(66％)标题化合物：m.p.236℃(分解)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.4-1.6(m，2H)，1.6-1.85(m，4H)，2.04-2.24(m，2H)，2.7-3.6(m，6H)，3.66(t，2H)，3.77(s，3H)，3.95t，2H)，4.15(m，1H)，6.41(d，1H)，6.52(d，1H)，7.07(t，1H)，7.78(d，1H)，8.77(d，1H)；MS(DCI/NH₃)m/e 527(529(M+H)⁺)；C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄S·1.25H₂O分析计算值：C，53.29；H，5.25；N，9.56；Cl，12.10；实测值：C，53.26；H，5.28；N，9.27；Cl，11.82。

实施例1033-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐

按实施例1F中说明的方法处理实施例95B的产物(0.290g，1.0mmol)和3-氨基-6-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.238g，1.00mmol)得到0.315g(56％)标题化合物：m.p.224℃(分解)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.4-1.6(m，2H)，1.6-1.85(m，4H)，2.04-2.15(m，2H)，2.7-3.6(m，6H)，3.67(t，2H)，3.77(s，3H)，3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.15(m，1H)，6.41(d，1H)，6.54(d，1H)，7.07(d，1H)，7.08(t，1H)，8.58(d，1H)；MS(DCI/NH₃)m/e 523(M+H)⁺；C₂₇H₃₁ClN₄O₅S·1.4H₂O分析计算值：C，54.65；H，5.78；N，9.44；Cl，7.47；实测值：C，54.52；H，5.91；N，9.31；Cl，7.55。

实施例1043-[4-(-顺-7-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

实施例104A3-[4-(-顺-7-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并

[3，4-c]吡咯

将按Monatsh，Chem.，1333，(1988)中所述制备的7-羟基-5-甲氧基香豆素(300mg，1.6mmol)的干燥DMF(10mL)溶液用60％氢化钠(70mg，1.7mmol)的分散液处理，搅拌1小时，用苄基溴(0.37mL，3.1mmol)处理，搅拌1小时。将混合液用乙醚(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将残留物在硅胶上先用二氯甲烷再用25∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯纯化得到420mg(95％)中间体苄基化的衍生物。

将0℃的7-苄氧基-5-甲氧基香豆素(0.42g，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用三氟乙酸(0.15mL的1M二氯甲烷液)处理，用N-甲氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基苄胺(750mg，3.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加处理，室温下搅拌1小时。将混合液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将残留物溶解于THF(5mL)中，滴加到搅拌的氢化铝锂(115mg，3.0mmol)的THF(10mL)混悬液中，搅拌1小时，分次加入的无水硫酸钠(5g)处理。将混合液用乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩。在硅胶上用2∶1乙酸乙酯∶己烷纯化得到620mg(96％)中间体二醇。

将该二醇(0.60g，1.4mmol)的乙腈(16mL)和四氯化碳(4mL)混合液中的溶液用三苯膦(0.73g，2.8mmol)处理，加热回流10分钟，冷却至室温，浓缩。在硅胶上使用用氨饱和的2∶1乙醚∶己烷纯化得到530mg(92％)中间体氯代苯酚。将该氯代苯酚(530mg，1.3mmol)溶解于THF(30mL)中，用叔丁醇钾(3mL的1M THF液)处理，搅拌1小时，浓缩，用二氯甲烷(100mL)处理，用水(25mL)洗，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩得到0.40(76％)环合的产物。将该产物(0.40g，0.96mmol)和10％钯炭(0.070g)的甲醇(20mL)混悬液在氢气下搅拌16小时。用氮气替换氢气，过滤除去钯炭，将混合液浓缩。在硅胶上用8∶1∶1乙酸乙酯∶水∶甲酸将残留物纯化得到不纯产物，在硅胶上使用用氨饱和的40％乙醇的二氯甲烷液再纯化得到0.060g(28％)标题化合物：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.25-2.39(m，1H)，2.34(dd，1H)，2.48-2.55(m，1H)，2.89(q，1H)，3.10(dd，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.49(t，1H)，3.70(s，3H)，3.98(dd，1H)，5.86(d，J＝1Hz，2H)，5.99(d，J＝1Hz，2H)，9.23(bs，1H)；MS(DCI/NH₃)m/e 222(M+NH₄)⁺。

实施例104B3-[4-(-顺-7-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]

嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将实施例104A的产物(60mg，0.27mmol)的DMF(1.5mL)溶液用4-溴丁腈(0.030mL，0.30mmol)和碳酸氢钠(25mg，0.30mmol)处理，在70℃下加热3小时，浓缩。在硅胶上使用用氨饱和的2％乙醇的二氯甲烷液纯化得到70mg(90％)中间体腈。

将氢化铝锂(70mg，1.8mmol)的乙醚(3mL)和THF(3mL)中的混悬液用氯化铝(81mg，0.61mmol)的乙醚(3mL)液处理，搅拌1小时，用该腈(70mg，0.24mmol)处理，搅拌2小时，用水(0.080mL)处理，用4M氢氧化钠(0.080mL)处理，用水(0.24mL)处理，搅拌15分钟，浓缩。将残留物在硅胶上用12∶5∶3乙酸乙酯∶甲酸∶水纯化得到该伯胺产物的甲酸盐。

将实施例9B的产物(82mg，0.29mmol)的THF(5mL)溶液用碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)处理，再用光气(3.75mL的1.93M的甲苯液)处理，搅拌1小时，浓缩，在60℃下高真空干燥1小时，冷却至室温。将残留物用该伯胺中间体的DMF(4.5mL)混悬液处理，搅拌1小时，通氮气下加热至150℃ 30分钟，浓缩。将残留物在硅胶上使用用氨饱和的10％后用20％乙醇的二氯甲烷液纯化得到60mg(43％)标题化合物：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.42-1.54(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，2.14-2.25(m，2H)，2.38-2.51(m，2H)，2.99(t，1H)，3.10(q，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.62(t，1H)，3.69(s，3H)，3.90-4.00(m，3H)，5.84(d，J＝1Hz，2H)，5.98(d，J＝1Hz，2H)，7.53-7.65(m，3H)，8.40-8.47(m，2H)，9.24(bs，1H)，9.51(s，1H)，12.60(bs，1H)；MS(ESI)m/e572(M+H)⁺；570(M-H)^-。

实施例1053-[4-((3aR，9bR)-顺-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

实施例105A(3aR，9bR)-顺-6-溴-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃

并[3，4-c]吡咯

将实施例1C产物的HCl盐(1g，4.14mmol)溶解于甲酸中，冷却至0℃，加入Br₂(0.68g，4.25mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时，蒸发溶剂，将产物在1N NaOH/CH₂Cl₂中分配。将有机提取液干燥，浓缩。得到的产物经硅胶柱层析纯化，用NH₄OH饱和的5％EtOH/CH₂Cl₂洗脱得到0.45g(38％)标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.58(m，1H)，2.64(m，1H)，2.84(dd，1H)，3.24(q，1H)，3.32(dd，1H)，3.62(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.81(s，3H)，6.38(d，1H)，7.32(d，1H)；MS(DCI(NH₃))m/e284(M+H)⁺。

实施例105B(3aR，9bR)-顺-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡

喃并[3，4-c]吡咯

将实施例105A的产物(0.45g，1.6mmol)溶解于CH₂Cl₂中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.69g，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1己烷∶EtOAc洗脱得到t-BOC保护的产物(0.42g)。向冷却至-78℃的t-BOC保护的产物(0.18g，0.46mmol)的THF溶液中加入0.22mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液。将反应混合液在-78℃下搅拌1小时，加入硼酸三异丙基酯(0.11g，0.59mmol)。将反应混合液温热至室温，搅拌2小时。向该反应混合液中加入乙酸(0.55mmol)，再加入H₂O₂(0.78mmol)。将反应混合液室温下搅拌16小时，然后倒入NH₄Cl溶液中终止反应，用CH₂Cl₂提取。将有机层用MgSO₄干燥，浓缩得到t-BOC保护的标题化合物(0.8g)。向t-BOC保护的标题化合物(0.12g，0.37mmol)的CH₂Cl₂溶液中加入CF₃COOH，将反应混合液搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物经柱层析纯化，用2％ EtOH/CH₂Cl₂洗脱得到0.08g标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.67(m，1H)，2.82(dd，1H)，2.97(dd，1H)，3.39(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，3.81(m，1H)，4.18(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.74(d，1H)。

实施例105C(3aR，9bR)-顺-2-(3-氰基丙基)-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-

六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

向实施例105B产物(0.075g，0.34mmol)的DMF(2ml)溶液中加入NaHCO₃(0.032g，0.38mmol)和4-溴丁腈(0.056g，0.38mmol)。将反应混合液于90℃下加热3小时，蒸发溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化，用氨饱和的2％ EtOH/CH₂Cl₂洗脱得到0.086g(88％)标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.82(m，2H)，2.26(m，2H)，2.43(t，2H)，2.6(m，3H)，3.39(m，2H)，3.75(s，3H)，3.87(m，1H)，4.12(dd，1H)，5.15(d，1H)，6.73(d，1H)。

实施例105D(3aR，9bR)-顺-2-(4-氨基丁基)-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-

六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯

将实施例105C产物(0.084g，0.3mmol)的THF液加入到LiAlH₄(0.085g，2.3mmol)的THF和AlCl₃(0.1g，0.75mmol)的乙醚溶液中。将反应混合液于室温下搅拌3小时，经Fieser处理得到0.075g(88％)标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.48-1.7(m，4H)，2.38(m，1H)，2.43(m，3H)，2.73(m，2H)，3.06(m，1H)，3.39(m，2H)，3.47(m，1H)，3.77(s，3H)，3.84-3.95(m，2H)，4.05(m，1H)，6.38(d，1H)，6.73(d，1H)。

实施例105E3-[4-((3aR，9bR)-顺-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

按实施例1F中说明的方法处理实施例105D的产物(0.084g，0.3mmol)和实施例9B的产物(0.087g，0.3mmol)得到0.03g(17％)标题化合物：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.72(m，2H)，1.81(m，1H)，2.45(m，1H)，2.57(m，1H)，2.73(m，3H)，3.32(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(s，3H)，3.86(m，1H)，4.06(m，1H)，4.15(m，2H)，6.28(d，1H)，6.67(d，1H)，7.55(m，3H)，8.08(m，2H)，9.12(s，1H)；MS(ESI)m/e 572(M+H)^+S。

实施例1063-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(2-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

向实施例16产物(0.075g，0.136mmol)的DMF(2ml)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(0.03g，0.034mmol)、2-(苄氧基)苯硼酸(0.033g，0.145mmol)和三乙胺(0.05mL)。将反应混合液于90℃下加热3小时。然后用水稀释，滤掉形成的沉淀。将滤液用EtOAc提取，用MgSO₄干燥，蒸发溶剂。将残留物经硅胶层析纯化，用氨饱和的5％ EtOH/CH₂Cl₂洗脱得到0.05g(55％)的油状物。向该产物(0.08g，0.12mmol)的CH₃OH(2ml)溶液中加入甲酸铵(0.07g)和Pd/C(0.07g)。将反应混合液回流2小时。然后过滤，蒸发，将残留物经硅胶层析纯化，用NH₄OH饱和的10％ EtOH/CH₂Cl₂洗脱得到0.022g(32％)的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.8(m，4H)，2.5(m，1H)，2.58(m，1H)，2.8(m，3H)，3.58(m，2H)，3.78(s，3H)，3.82(m，2H)，3.88(dd，1H)，4.28(m，2H)，6.45(m，2H)，7.06(m，3H)，7.42(t，1H)，7.92(dd，1H)，9.33(s，1H)。MS(ESI)m/e572(M+H)⁺。

实施例1073-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

按实施例106中所述处理实施例16的产物(0.07g，0.105mmol)和3-(苄氧基)苯硼酸得到0.03g(43％)苄基保护的产物。向该产物(0.015g，0.02mmol)的CH₃COOH溶液中加入几滴H₂SO₄，将溶液回流0.5小时。将反应混合液冷却，中和，用CH₂Cl₂/CH₃OH提取得到0.003g(26％)的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.25(m，1H)，2.62(m，1H)，2.85(m，1H)，3.03(m，2H)，3.25(m，2H)，3.8(s，3H)，3.82(m，2H)，4.0(m，2H)，4.42(m，1H)，6.52(m，3H)，7.12(m，3H)，7.42(t，1H)，7.85(s，1H)，9.11(s，1H)；MS(ESI)m/e 572(M+H)⁺。

实施例1083-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(4-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻

吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

按实施例106中所述处理实施例16的产物(0.07g，0.105mmol)和通过在Tetr.Lett.，31，27(1990)中所述制备的4-(甲氧基甲氧基)苯基硼酸(0.02g，0.11mmol)得到0.029g(45％)MOM-保护的产物。向该产物(0.11g，0.17mmol)的CH₃OH/THF溶液中加入2N HCl(0.2ml)，将反应混合液回流1小时。将反应液蒸发，在NaHCO₃溶液和CH₂Cl₂/CH₃OH间分配得到0.005g(51％)的标题化合物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.25(m，1H)，2.65(m，1H)，2.88(m，1H)，3.08(m，2H)，3.22(m，2H)，3.65(m，1H)，3.73(m，1H)，3.82(s，3H)，3.9(m，1H)，4.25(m，1H)，4.42(m，1H)，6.52(m，2H)，7.38(m，2H)，7.49(m，1H)，7.9(t，1H)，8.09(d，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI)m/e572(M+H)⁺。

上述内容仅用于说明本发明，并不限制本发明于所公开的化合物。对本领域技术熟练人员而言显而易见各种改变及变化都包括在附带的权利要求书所定义的本发明的范围和性质内。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、或前体药物：

和

V和V’独立选自：氮和次甲基，U是与其邻近环稠合的环，其选自：(a)具有5个碳原子的非取代或取代的5元环；(b)具有4个碳原子以及一个选自氮、氧和硫的杂原子的非取代或取代的5元环；(c)具有3个碳原子以及2个选自氮、氧和硫的杂原子的非取代或取代的5元环；(d)具有6个碳原子的取代或非取代的6元环；(e)具有5个碳原子以及一个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环；(f)具有4个碳原子以及2个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环；和(g)具有3个碳原子以及3个选自氮、氧和硫的杂原子的取代或非取代的6元环。构成U的5元环可含有0、1或2个双键。构成U的6元环可含有0、1、2或3个双键。构成U的环(a)-(g)的基团可由独立选自烷基、烷氧基、氰基、硝基、羧基、2-8个碳原子的烷氧基羰基、卤素、环烷基、芳基及杂环的取代基单或双取代。

2.权利要求1的化合物，其中该组成U的5和6元环含有至少一个双键。

3.根据权利要求1的式II化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，

4.根据权利要求1的式III化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，P’和T是氮，Q和S’是次甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

5.根据权利要求1的式IV化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，P’是氮，Q、S’和T是次甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

6.根据权利要求1的式V化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，Q是氮，P’、S’和T是次甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

7.根据权利要求1的式VI化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，S’是氮，P’、Q和T是次甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

8.根据权利要求1的式VII化合物或其药学上可接受的盐、酯、或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，T是氮，P’、Q和S’是次甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

9.根据权利要求1的式VIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，A是亚甲基，n是1或2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G和G’独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、烷基磺酰基和氨基烷基，Y和Y’独立选自：氧、氮和硫，条件是当Y是氧或硫时，G不存在，而Y’是氧或硫时，G’不存在，P’、Q、S’和T是次甲基，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

10.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，选自：3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-异丙氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-呋喃基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

11.根据权利要求1的式IX化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是1，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，P’、Q、S’是次甲基，T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

12.根据权利要求11的式IX化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中该化合物选自：3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-异丙氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

13.根据权利要求1的式X化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，P’、Q和S’是次甲基，T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

14.根据权利要求13的式X化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中该化合物选自：3-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丙基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

15.根据权利要求1的式XI化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是2，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，Q和S’是次甲基，P’和T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

16.根据权利要求15的式XI化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中该化合物选自3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

17.根据权利要求1的式XII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是1，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，Q和S’是次甲基，P’和T是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

18.根据权利要求17的式XII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中该化合物选自：3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-氯-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-甲氧基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡啶并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-吡啶基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-呋喃基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-噻吩基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-(-顺-7-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-6-羟基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(2-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(3-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-(4-羟基苯基)-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

19.根据权利要求1的式XIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，A是亚甲基，n是1，W是2-10个碳原子的亚烷基，G是氢，G’不存在，Y是氮，Y’是硫，Q、S’和T是次甲基，P’是氮，R₄和R₅独立选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、环烷基、芳基和杂环。

20.根据权利要求19的式XIII化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中该化合物选自：3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-甲氧基-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

21.根据权利要求1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：

其中R₁和R₂独立选自：氢和烷氧基，Y是氮，G是氢，Y’是硫，P’和T是氮，Q是次甲基，S’是碳。

22.根据权利要求21的式XIV化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中该化合物是3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。

23.根据权利要求22的式XIV化合物，其中该化合物是3-[4-((3aR，9bR)-顺-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-[1]-苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-8-苯基-吡嗪并[2’，3’：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐。

24.根据式XV的化合物或其药学上可接受的盐：其中R₁和R₂独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、卤素、硝基、氨基和氨基烷基，n是1或0。

25.根据式XVI的化合物或其药学上可接受的盐：