KR20000057418A

KR20000057418A - 벤조피라노피롤 및 벤조피라노피리딘 알파-1 아드레날린성화합물

Info

Publication number: KR20000057418A
Application number: KR1019990704990A
Authority: KR
Inventors: 메이어마이클디; 알텐바흐로버트제이; 바샤파티마; 캐롤윌리암에이; 드리진아이렌; 커윈제임스에프; 웬트마이클디; 헤이트앤소니알; 창웨이쟝
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2000-09-15
Also published as: BG103553A; TR199901883T2; AU5516998A; NO992661D0; CZ194499A3; DE69707497D1; CY2260B1; SK71799A3; PT942911E; AU735764B2; SK283580B6; ATE207071T1; WO1998024791A1; CN1246861A; BG63975B1; DK0942911T3; CN1130365C; JP2002504088A; DE69707497T2; CA2272330A1

Abstract

본 발명은 다음 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 Ⅰ

상기식에서,

W는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템이다.

당해 화합물은 α-1 아드레날린성 길항제이고 BPH의 치료에 유용하다. 또한, 본원에는 α-1 길항제 조성물, 및 α-1 부신수용체를 길항시키고 BPH를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

벤조피라노피롤 및 벤조피라노피리딘 알파-1 아드레날린성 화합물{Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine alpha-1 adrenergic compounds}

본원은 1996년 12월 6일자로 출원된 미국 특허원 제08/761,423호의 부분 연속 출원이다.

아드레날린성 뉴런은 심장, 혈관 및 평활근 조직의 신경지배에 있어서 중요한 역할을 하고 있다. 아드레날린성 신경세포 내에서 부신수용체 부위와 상호작용할 수 있는 화합물은 혈관수축, 혈관확장, 및 심박도수 증가 또는 감소(주기변동), 수축성(변력성) 및 대사 활성을 포함한 각종 생리학적 반응을 개시시킬 수 있다. 과거에는, 이들 반응과 기타 생리학적 반응에 영향을 미치는 각종 아드레날린성 화합물을 사용하였다. 그러나, 많은 아드레날린성 화합물은 아드레날린성 부신수용체 부위와 목적하는 상호작용을 수행할 수 있도록 해주는 실재적인 선택성을 지니고 있지 않다. 즉, 이들 아드레날린성 화합물은, 가능하기 하지만 아마도 덜 바람직한 기타 시스템 반응과 별개의 목적하는 생리학적 반응을 획득하기 위해서 아드레날린성 뉴런 내의 부신수용체 유형을 구별하는 고도의 특이성을 나타내지 못한다.

양성 전립선 과형성(BPH)은 중년 및 노년의 남성에게서 나타나는 질환 상태이고 노화와 연관된 전립선의 간질성 및 상피성 요소들의 양성 발육과도 현상을 지칭한다. BPH의 증상으로는 방뇨 횟수 증가, 야뇨증, 소변 줄기가 약해짐, 및 소변을 처음 볼때 잘나오지 않거나 한참 뒤에 나오는 현상이 있다. BPH의 만성적 증상으로는 방광 평활근이 비대해지고, 방광이 대상 기능장애되며, 요로 감염의 발생 횟수가 증가할 수 있다.

전형적으로, BPH는 50대 중반 연령부터 시작되고 이러한 연령의 남성에게서 나타나는 요로와 관련된 문제점의 가장 일반적인 원인이다. BPH는 40대 이전의 남성에게는 거의 찾아보기 힘들지만, 60대 남성에게서는 대략 50%가 BPH의 조직학적 특징을 나타낸다. 이러한 BPH의 이환률은 나이가 들어감에 따라 지속적으로 증가하게 되는데, 80대 남성의 80%가 BPH의 병리학적 특징을 나타낸다.

전립성 과형성이 나이가 많은 남성에게서 일반적으로 발견되는 현상이긴 하지만, 비뇨기과 증상의 존재 여부는, 환자가 배뇨를 실질적으로 하지 못하는 임상적 증상인 전립선증과 전립선의 단순한 해부학적 확대를 구별시켜주는데 필수적인 특징이다. 나이 많은 남성이 전립선증 증상을 나타내지 않으면서도 매우 뚜렷하게 확대된 전립선을 가지는 것은 일반적인 현상이다. 그러나, 환자의 시각으로부터 볼때에는, 비뇨기과 증상의 발생율 및 진행이 단순히 확대된 전립선이 존재하는 것보다 훨씬 더 중요하다.

전립선낭과 방광경(bladder neck)의 평활근에서 다수의 알파-아드레날린성 부신수용체에 관한 1970년대의 발견으로[참조: M. Caine, et al., Brit J. Urol., 47:193-202(1975)], BPH와 연관된 방광 출구 폐쇄증에 대한 정적 및 동적 성분 모두가 존재한다는 결론에 도달하게 되었다. 정적 성분은 노화에 따른 전립선은 진행성 과형성으로부터 비롯된 것이며, 이로써 요도가 좁아져서 비뇨기성 폐쇄증 증상이 야기된다. 이와 같은 본질적인 기전 상의 문제점에 덧붙일 수 있는 것은, 교감 신경계에 의해 조절되고 스트레스, 냉기 및 교감 신경흥분제 등의 요인에 의해 영향을 받는 다양한 정도의 평활근 수축이다. 이는 전립선증에 걸린 환자에게서 관찰되는 증상이 빈번하게 신속히 요동치는 것을 설명해주는 동적 성분이다.

현재 가장 효과적인 BPH 치료법은 전립선을 요도식 절제(TURP)시키는 외과적 수술방법이다. 이는 폐쇄성 조직을 제거하기 때문에[참조: C. Chapple, Br. Med. Journal 304:1198-1190 (1992)], BPH의 정적 및 동적 성분에 대해 지시된 치료법이다. 그러나, 이러한 외과적 치료법은 사망률(1%) 및 부작용(실금 2 내지 4%, 감염 5 내지 10% 및 발기부전 5 내지 10%)과 연관이 있다. 따라서, 비-침입성의 대체 요법이 간절히 요망된다.

프라조신으로 고혈압치료를 받고 있는 여성[참조: T.Thien, K.P. Delacre, F.M.J. Debruyne, R.A.P. Koene, Br. Med. Journal, 622-623 (1978)]에게서 요실금현상이 나타난다는 부수적인 임상적 관찰 및 카인(Caine)[상기 문헌 참조]의 실험 작업은 하부 요로 질환에 있어서의 선택적인 α-1 부신수용체 차단의 잠재적인 역할을 인식하는데 기여하였다. 몇몇 그룹에 의한 연속적인 연구 결과, 전립선의 간질성 구획에서 α-2 부신수용체에 관계가 있는 α-1 부신수용체의 작용적 역할을 입증함으로써, BPH의 비-외과적 처리시에 특이적 α-1 부신수용체 차단제를 사용하는 것에 대한 추정상의 분자 기준을 제공하게 되었다[참조: C.R. Chapple, M.L. Aubry, S.James, M.Greengrass, G.Burnstock, R.T. Turner-Warwick, Br. J. Urol. 63:487-496 (1989)]. BPH에서의 α-1 길항제의 임상적 효능은 테라조신(Hytrin^R), 프라조신, 및 독사조신을 포함한 몇몇 비-선택적인 α-1 차단제를 이용하여 입증하였다. α-1 부신수용체 차단제를 이용한 2 내지 4주 정도로 짧은 치료 주기 결과, 평균 및 최대 배뇨 속도에서 객관적인 증진을 나타냈고(14 내지 96%) 환자의 증상 스코어에서 주관적인 증진을 나타내었다[참조: R.A. Janknegt, C.R. Chapple, Eur. Urol. 24:319-326 (1993)]. 테라조신, 인도라민, 프라조신 및 독사조신을 이용하여 보다 오랜 시간 동안 연구한 결과, 배뇨 속도와 주관적인 증상 스코어에서 상당한 증진이 있는 것으로 유사하게 입증되었다[참조: R. A. Janknegt, 상기 참조; H.Lepor, G.Knapp-Maloney, J. Urol. 145:263A (1991), W.Chow, D. Hahn, D. Sandhu, Br. J. Urol. 65:36-38 (1990) and C. R. Chapple, T. J. Christmas, E.J.G. Milroy, Urol. Int. 45:47-55 (1990)]. 그러나, 이들 제제는 유사한 용량 제한 부작용, 즉 혈압강하, 현기증 및 근육 피로를 나타낸다.

최근 수년간, BPH와 방광 출구 폐쇄증(BOO)은 임상적으로 구별될 수 있으며, 임상적 BPH의 중증도는 BOO 이외의 수 많은 인자들과 관련이 있다는 사실이 명백하게 밝혀졌다[참조: Lepor, H., Alpha Blockade for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia, Urol. Clin. N. Amer., 22:375-386, 1995]. 예를 들면, BOO는 배뇨근 불안정과 같은 기타 비뇨기과 증상과 관련이 있을 수 있다[참조: Rosier, P.F.W.M., J.J.M.C.H. de la Rosette, H.Wijkstra, Ph.E.V. Van Kerrebroeck and F.M.J. Debruyne, Is Detrusor Instability in Elderly Males Related to the Grade of Obstruction, Neurourol. Urodynam., 14:625-633, 1995]. 또한, 전립선 외의 α-1 부신수용체의 역할은 하부 요로 증상의 병인학에서 중요한 것으로서 간주되었기 때문에, 척수, 신경절, 신경 말단, 방광 및 방광경 또는 외부 요도 괄약근에서의 이들 수용체의 길항 작용이 BOO 및 신경장해성 방광과 같은 비뇨기과 질환의 약물요법에 중요할 수 있다[참조: Andersson, K-E., Porstatic and extraprostatic α-adrenoceptors-Contributions to the Lower Urinary Tract Symptoms in Benign Prostatic Hyperplasia, Scand. J. Urol. and Nephrol., 30:105-111, 1996]. 여성이 남성의 전립선과 해부학적, 조직학적 및 생화학적 유사성을 지닌 요도방선을 보유하고 있다는 사실을 인식한다는 것은[참조: Gittes, R.F. and R.M. Nakamura, Female urethral syndrome: A female prostatitis, Western J. Medicine, 164:435-438, 1996] 여성의 비뇨기과 증상들 중의 몇몇 증상들을 완화시키기 위한 α-1 부신수용체 길항제 약물요법에 대한 잠재적인 역할을 제시하고 있다. 또한, α-부신수용체는 자궁에 있어서의 평활근 수축에 작용적으로 중요하고[참조: Miller, M.D. and J.M Marshall, Uterine response to nerve stimulation: relation to hormonal status and catecholamines, Am. J. Physiol., 209:859-863, 1965] 카테콜아민에 대한 교감신경성 반응의 조절은 에스트로겐의 수준을 상승시킴으로써 증진시킨다[참조: Miller and Marshall, Uterine response to nerve stimulation: relation to hormonal status and catecholamines, Am. J. Physiol., 209:859-863, 1965]. 이러한 관찰은 동물에게 에스트로겐을 투여한 후에 α-부신수용체 반응과 수용체 밀도 수준 증가를 나타내는 데이타와 일치한다[참조: Hoffman, B.B., T.N. Lavin, R.J. Lefkowitz and R.R. Ruffolo, Jr., Alpha adrenergic receptor subtypes in rabbit uterus: Mediation of myometrial contraction and regulation by estrogens, J. Pharmacol. Exp. Ther., 219:290-295, 1981, and Roberts, J.M., P.A. Insel and A. Goldfein, Regulation of myometrial adrenoreceptors and adrenergic response by sex steroids, Mol. Pharmacol., 20:52-58, 1981]. 따라서, α-1 부신수용체 민감도의 호르몬성 조절은 선택적인 α-1 부신수용체 길항제가 치료학적으로 효능이 있는 질환인 월경곤란증에서의 자궁 수축 증진에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 부작용을 저하시키는 "자궁선택적인" α-1 길항제가 요망된다.

발명의 요약

본 발명의 주요한 양태에서는, 본 발명이 다음 화학식 Ⅰ의 벤조피라노피롤 및 벤조피라노피리딘 화합물 및 중간체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

R₃은,,,,,,,,,,및로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

V 및 V'는 질소 및 메틴으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고

U는 이의 인접 환과 융합되는 환이며 (a) 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (b) 4개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (c) 3개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (d) 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; (e) 5개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; (f) 4개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; 및 (g) 3개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다

U를 구성하는 5원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다. U를 구성하는 6원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유할 수 있다. U를 구성하는 그룹의 환 (a) 내지 (g)는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐, 할로겐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료학적으로 유효한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물을 약제학적으로 유효한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 숙주 포유동물, 특히 사람에게서의 알파-1 부신수용체 결합을 길항시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써, 포유동물, 특히 사람에게서 BPH를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 알파-1(α-1) 부신수용체 길항제인 신규한 유기 화합물 및 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이들 방법에 이용된 합성 중간체, 및 알파-1 부신수용체를 억제하고 양성 전립선 과형성(이는 또한 양성 전립선 비대증으로 지칭됨), 또는 방광 출구 폐쇄증 및 신경장해성 방광 등의 기타 비뇨기과 질환 또는 월경곤란증 등의 부인과 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug)을 제공한다:

화학식 Ⅰ

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

R₃은,,,,,,,,,,및로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,

U는 이의 인접 환과 융합되는 환이며 (a) 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (b) 4개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (c) 3개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (d) 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; (e) 5개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; (f) 4개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; 및 (g) 3개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

P', Q, S' 및 T는 질소 및 메틴으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 P', Q, S' 및 T 중의 둘 이하는 질소일 수 있으며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

P' 및 T는 질소이고,

Q 및 S'는 메틴이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

P'는 질소이고,

Q, S' 및 T는 메틴이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

Q는 질소이고,

P', S' 및 T는 메틴이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

S'는 질소이고,

P', Q 및 T는 메틴이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

T는 질소이고,

P', Q 및 S'는 메틴이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅷ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

P', Q, S' 및 T는 메틴이고,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅸ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

P', Q 및 S'는 메틴이고,

T는 질소이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 Ⅹ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

P', Q 및 S'는 메틴이고,

T는 질소이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 ⅩⅠ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

Q 및 S'는 메틴이고,

P' 및 T는 질소이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 ⅩⅡ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

Q 및 S'는 메틴이고,

P' 및 T는 질소이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 ⅩⅢ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

A는 메틸렌이며,

n은 1이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

Q, S' 및 T는 메틴이고,

P'는 질소이며,

또다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 ⅩⅣ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:

상기식에서,

Y는 질소이고,

G는 수소이며,

Y'는 황이고,

P' 및 T는 질소이며,

Q는 메틴이고,

S'는 탄소이다.

본 발명은 또한, 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 중간체로서 유용한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다, 중간체로서 유용한 하나의 화합물은 다음 화학식 ⅩⅤ의 화합물이다:

상기식에서,

n은 1 또는 0이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅥ의 화합물이다:

상기식에서,

n은 1 또는 0이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅦ의 화합물이다:

상기식에서,

m은 2 내지 10이며,

n은 1 또는 0이다.

중간체로서 유용한 보다 바람직한 화합물은 다음 화학식 ⅩⅧ의 화합물이다:

상기식에서,

n은 1 또는 0이다.

또한, 더욱 바람직한 화학식 ⅩⅧ의 화합물은 3aR 및 9bR인 절대 입체화학을 지니고 있는 것이다.

중간체로서 유용한, 보다 바람직한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅨ의 화합물이다:

상기식에서,

n은 1 또는 0이다.

또한, 더욱 바람직한 화학식 ⅩⅨ의 화합물은 3aR 및 9bR인 절대 입체화학을 지니고 있는 것이다.

중간체로서 유용한, 보다 바람직한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩ의 화합물이다:

상기식에서,

m은 2 내지 10이며,

n은 1 또는 0이다.

또한, 더욱 바람직한 화학식 ⅩⅩ의 화합물은 3aR 및 9bR인 절대 입체화학을 지니고 있는 것이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물이다:

상기식에서,

U, Y', G'는 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ에서 정의된 바와 같고,

R은 알킬이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물이다:

상기식에서,

U, Y', G'는 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ에서 정의된 바와 같고,

R은 알킬이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물이다:

상기식에서,

U, Y', G' 및 m은 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ에서 정의된 바와 같고,

R은 알킬이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물이다:

상기식에서,

R_z는 알킬이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물이다:

상기식에서,

R_z는 알킬이다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물이다:

상기식에서,

X는 할로겐이고,

R은 알킬 및 아릴알킬 중에서 선택된다.

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물이다:

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물이다:

중간체로서 유용한 또다른 화합물은 다음 화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물이다:

본 발명은 또한, 다음 화학식의 화합물

[여기서, R_a는 아미노알킬이다]을 다음 화학식의 화합물[여기서, R은 알킬이다]과 반응시키는 단계를 포함하는, 다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 제조 방법에 관한 것이다:

또는

상기식에서,

R₁, R₂, A, n, W, Y, G, Y', G', P, Q, S, T, R₄및 R₅는 앞서 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물을 투여함으로써, α-1 부신수용체를 길항시킬 필요가 있는 숙주 포유동물, 특히 사람에게서 α-1 부신수용체를 길항시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물을 투여함으로써, BPH를 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물, 특히 사람에게서 BPH를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물을 투여함으로써, 방광 출구 폐쇄증(BOO)을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물, 특히 사람에게서 방광 출구 폐쇄증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물을 투여함으로써, 신경장해성 방광을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물, 특히 사람에게서 신경장해성 방광을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물을 투여함으로써, 자궁의 평활근 수축을 치료할 필요가 있는 암컷 숙주 포유동물, 특히 사람에게서 자궁의 평활근 수축을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어는 다음과 같은 의미를 지니고 있다:

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 그룹으로는, 예를 들면, 비닐(에테닐), 알릴(프로페닐), 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 지칭하며, 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 R₁₀NH-(여기서, R₁₀은 알킬 그룹이다), 예를 들면, 에틸아미노, 부틸아미노 등이다.

용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자를 제거함으로써 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 R₁₁O-(여기서, R₁₁은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다)이다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 지칭한다. 알콕시알킬의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시"는 R₁₂O-R₁₃O-(여기서, R₁₂는 알킬이고 R₁₃은 알킬렌이다)을 지칭한다. 알콕시알콕시의 예로는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 R₁₄O-C(O)-(여기서, R₁₄는 알킬 그룹이다)을 지칭한다. 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "알킬설포닐"은 R₁₅S(O)₂-(여기서, R₁₅는 알킬 그룹이다)을 지칭한다.

용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐의 예로는 -C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C≡C-CH(CH₃)- 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 아미노 그룹(-NH₂)에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 1개 이상의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 이의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등이 있다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 알킬 라디칼을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 아릴을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복스아미드"는 -C(O)NH₂(여기서, 카복실산 하이드록시 잔기가 아민으로 대체되었다)을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에 부착된 카복시 그룹(-C(O)OH)을 지칭한다. 카복시알킬의 예로는 카복시메틸, 카복시에틸 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 알킬 라디칼을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 시아노 그룹(-CN)을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노"는 R₁₆R₁₇N-(여기서, R₁₆및 R₁₇은 독립적으로 알킬이다)을 지칭하고, 예를 들면, 디에틸아미노, 메틸 프로필아미노 등이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 카복실산 라디칼, -C(O)OH를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소원자와 1 내지 3개의 환을 갖는 지방족 환 시스템을 지칭하고, 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐, 아다만틸 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 I, Br, Cl 또는 F를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환체를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 클로로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 질소 및 환 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 어떠한 3원 또는 4원 환; 또는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 환을 지칭한다. 이러한 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고 6원 및 7원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화시킬 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭"에는 또한, 상기 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환 또는 사이클로헥산 환 또는 또다른 헤테로사이클릭 환(예를 들면, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 벤조푸릴 또는 벤조티에닐 등)에 융합된 바이사이클릭 그룹이 포함된다. 헤테로사이클로는 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐 및 벤조티에닐이 있다.

헤테로사이클릭 화합물은 치환되지 않거나, 하이드록시, 할로, 옥소(=O), 알킬아미노(R₁₈N = 여기서, R₁₈은 저급 알킬 그룹이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -COOH, -SO₃H 및 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 또한, 질소 함유 헤테로사이클을 N-보호시킬 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클릭)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹에 부착된 알킬 라디칼을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "메틴은 -CH=을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO₂를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시"는 R₁₉S-(여기서, R₁₉는 알킬이다)를 지칭한다. 티오알콕시의 예로는 메틸티오, 에틸티오 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 철저한 의학적 판단하에서 해로운 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고 합리적인 이점/위험비가 균형이 잡힌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조문헌으로 삽입된 문헌[S.M.Berge et al., J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계 반응내에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 이들 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트 등의 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등의 아르알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성이거나 수 분산성 또는 오일-분산성 생성물을 수득한다.

약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산 등의 무기 산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산 등의 유기 산이 있다. 염기성 부가염은 화학식 Ⅰ의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계 반응내에서 제조될 수 있거나, 카복실산 작용기를 적합한 염기, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 반응시키거나, 상기 작용기를 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 알칼리 및 알칼리 토금속을 기준으로 한 양이온, 예를 들면, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민으로는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하고 이에는 사람 체내에서 용이하게 파열되어 모 화합물 또는 이의 염을 방출시키는 것이 포함된다. 적합한 에스테르 그룹으로는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알칸디오산(여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이상의 탄소 원자를 갖는다)으로부터 유도된 것이 있다. 특정한 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트가 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단하에서 해로운 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고 합리적인 이점/위험비로 균형 잡히며 의도하는 목적에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 지칭할 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "프로드럭"은, 예를 들면, 혈액 중에서의 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키는 화합물을 지칭한다. 이에 대한 철저한 논의가 문헌[참조: T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of thd A.C.S. Symposium Series, and in Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; 이들 둘다 본원에 참조문헌으로 삽입됨]에 제공되어 있다.

본원 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 대사적으로 절단 가능한 그룹이란, 이를 보유하고 있는 화합물로부터 생체내에서 용이하게 절단되는 잔기를 지칭하고, 상기 화합물은 절단 후에 약제학적으로 활성이 된다. 본 발명의 화합물의 카복실 그룹과 반응성인 부류의 그룹을 형성하는 대사적으로 절단 가능한 그룹은 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있다. 이들의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 알카노일; 벤조일 및 치환된 벤조일 등의 치환되지 않은 아로일 및 치환된 아로일; 에톡시카보닐 등의 알콕시카보닐; 트리메틸- 및 트리에틸실릴 등의 트리알킬실릴; 석시닐 등의 디카복실산과 형성된 모노에스테르가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사적으로 절단 가능한 그룹은 생체내에서 용이하게 절단되기 때문에, 이러한 그룹을 갖고 있는 화합물은 α-1 부신수용체 길항제 화합물의 프로-드럭으로서 작용한다. 이러한 대사적으로 절단 가능한 그룹을 갖는 화합물은, 이들이 대사적으로 절단 가능한 그룹의 존재로 통해서 모 화합물 상에 부여된 증진된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로서 생물학적 이용 효능이 증진될 수 있다는 점에서 이점을 지니고 있다.

본 발명의 화합물에는 시험관내 및 생체내 제조를 포함한, 비-천연 또는 합성 제조로부터 비롯되거나, 또는 생체내 제조, 예를 들면, 생체내 대사 결과로서 비롯되는 화합물이 포함된다.

본 발명의 화합물에 비대칭 중앙이 존재할 수 있다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 키랄 중앙을 함유하는 출발 물질로부터의 합성 과정에 의해 제조되거나, 또는 에난티오머성 생성물의 혼합물을 제조한 다음, 예를 들어, 부분입체이성체의 혼합물로 전환시킨 다음 재결정화 또는 크로마토그래피를 이용한 기술에 의해 분리시키거나 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 에난티오머를 직접적으로 분리시킴으로써 제조한다. 특정한 입체화학에 대한 출발 물질은 시판되고 있거나 또는 다음에 기재된 방법에 의해 제조하고 유기 화학 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분해한다.

화학식 Ⅰ의 범주에 속하는 대표적인 화합물은:

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bS)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-1-(2-메톡시에틸)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[5-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)펜틸]-[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[5-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)펜틸]-[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메틸-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-9-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메틸-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-9-메톡시-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-9-클로로-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-이소프로폭시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-푸릴)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-시스-7-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-시스-7-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-시스-6-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-시스-6-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[2-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)에틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-(-시스-7-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-6-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(2-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(4-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포함한다.

화학식 Ⅰ의 범주에 속하는 바람직한 화합물은:

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

본원에 포함된 합성 반응식과 실시예에 기재된 방법에 의해 다음 화합물:

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,4-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,2-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,4-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,2-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,4-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,2-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-벤즈[g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-벤즈[h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-벤즈[f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2,3-g퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[3,4-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,5-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[3,4-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,5-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[3,4-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,5-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[4,5-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[5,4-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[4,5-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[5,4-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[4,5-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[5,4-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,4-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,2-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,4-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,2-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,4-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3,2-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS, 9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-벤즈[g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-벤즈[h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-벤즈[f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[3,4-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,3-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,5-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[3,4-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,3-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,5-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[3,4-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리다지노[4,3-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리디지노[4,5-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[4,5-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[5,4-f]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[4,5-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[5,4-g]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[4,5-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리미디노[5,4-h]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제조할 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물을 대상으로 하여, 이의 부신수용체로부터 프라조신을 대체시키는 이들의 능력에 대해 평가한다.

시험관내 결합 검정

다음에서는, 알파-1 부신수용체 아유형을 논의할 목적으로, 분자 클론을 규정하기 위해 소문자를 사용하고 약리학적으로 규정된 부신수용체를 지시하기 위해 대문자를 사용하는 IUPHAR 협약을 따랐다. 더우기, 알파-1에 대해 새로이 권장된 명명법(α_1a, α_1b, α_1d)을 사용하였다.

본 발명의 대표적인 화합물을 대상으로 하여, 방사성 리간드로서의³[H]-프라조신과 LTK 세포에서 발현된 3가지 클론된 α-1 부신수용체, 즉 α-1a(소), α-1b(햄스터) 및 α-1d(랫트)를 이용하여 시험관내에서 α-부신수용체 결합 친화성을 평가한다. 부가적으로, 약리학적으로 규정된 α-1A 부신수용체(랫트 하악선)에 대한 결합 친화도를 측정한다.

α-1 부신수용체(α-1a, α-1b 및 α-1d)를 암호화하는 cDNA 클론을 TULCO(Triangle Universities Licensing Consortium, Research Triangle Park, NC)로부터 수득하고 진핵성 발현 벡터 SnaB30에 삽입한다. 이러한 벡터에서는, 부신수용체 유전자의 발현이 SV40 초기 프로머터의 전사 조절하에 있다. 네오마이신 내성 유전자에 의해 양성 약물 선별을 제공한다. 마우스 섬유아세포 세포(LTK)를 α₁발현 플라스미드로 형질감염시키고 10% 태아 송아지 혈청 및 30μM G418을 함유하는 둘벡코 변형 이글즈 배지(DMEM)에서 생장시킨다. 안정한 G418 내성 양친 주를 발생시키는데, 이때 방사성 리간드 결합 기술을 이용하여 모니터된 부신수용체 단백질의 발현은 성공적이다. 상기 양친 주로부터 유도된 안정한 단일 세포 클론을 부신수용체 결합 검정에서 스크리닝하여 고도의 부신수용체 밀도를 지닌 클론을 동정한다. 이와 같이 클로닝된 주의 롤러 병 배양물을 이용하여 부신수용체 결합 특징 확인 후속 연구에 사용하기 위한 세포막을 제공한다. 사람 에리트로포이에틴 유전자를 발현하는 SnaB30 벡터를 함유하는 세포주는 음성 대조군으로서 작용하였다.

부신수용체 결합 검정을 위해, 6백만개 세포를 작은(450㎠) 코닝 조직 배양 롤러 병에 시딩시킨 대규모 막 제제를 활용한다. 10% 태아 송아지 혈청과 300μM G418을 함유하는 DMEM 200ml를 각 롤러 병에 가한다. 95% 공기/5% CO₂기체 혼합물을 밀봉에 앞서 각 롤러 병에 주입한다. 이어서, 상기 병을 롤러 래크 상에서 37℃하에 5일 동안 배양한다. 배양한지 3일 후에 세포에 신선한 배지를 재-공급한다.

배양 5일째되는 날에, 롤러 병에서 생장시킨 세포로부터 성장 배지를 제거하고 이러한 세포를 PBS(Sigma, 120mM NaCl, 2.7mM KCl, 10mM Na₂HPO₄·NaH₂PO₄, pH=7.4)로 2회 세척한다. 세포를 트리스-EDTA 용액(10mM 트리스, 100mM NaCl, 1mM EDTA, pH=7.4)에서 37℃하에 15분 동안 배양함으로써 세포를 롤러 병으로부터 분리시킨다. 각 롤러 병으로부터의 세포 현탁액을 중량을 단 원심분리용 튜브 내로 경사제거하고 얼음 상에서 유지시킨다. 각 세포 현탁액의 등취량을 일반적으로 취하여 세포를 계수한다. 세포를 2 내지 4℃에서 5분 동안 3000 X G로 원심분리시키고, PBS로 세척한 다음, 재원심분리시킨다. 상등액을 따라 내고 펠릿을 칭량하여 세포의 습윤 중량을 결정한다. 세포를 40용적 5mM 트리스-HCl, 5mM EDTA, pH=7.7에서 최종적으로 세척하고 10분 동안 40,000 X G로 원심분리시킨다. 세포를 50mM 트리스-HCl, 5mM EDTA(pH=7.4) 10ml에서 균질화시키고 40ml/튜브가 되도록 희석시킨다. 균질물을 10분 동안 40,000 X G로 원심분리시킨다. 상등액을 따라 내고 펠릿을 50mM 트리스-HCl(pH=7.4)에서 재균질화시키고 앞서와 같이 원심분리시킨다. 상등액을 따라 내고 균질물을 50mM 트리스-HCl 6.25용적(습윤 중량 1g 당)에 재현탁시키고, 수집한 균질물의 분취량을 액체 N₂에서 동결시키고 검정시까지 -70℃로 저장한다. 랫트 하악선을 α-1 부신수용체에 대해 사용하고 문헌[참조: Michel, A.D., Loury, D.N. and Whiting, R.L., Brit. J. Pharmacol. 98:83-889 (1989)]에 기재된 바와 같이 제조한다.

α-1 부신수용체에 대한 수용체 결합 검정을 필수적으로 문헌[참조: Greengrass and Bremner, Eur. J. Pharmacol. 55:323-326 (1979)]에 기재된 바와 같이 수행한다. 간략하게 언급하면, 플라스틱 바이오블록™(DBM Scientific, Valencia, CA)을 25℃에서 50분 동안 막 균질물(50mM 트리스-HCl 완충액(검정시의 pH=7.7) 중에서 부가의 96용적[클론된 부신수용체의 경우에는, 하악선에 대해 12용적]으로 희석됨) 500㎕,³[H]-프라조신(0.2nM 최종 농도, 75 내지 85Ci/mmole, DuPont-NEN Corp., Boston, MA) 450㎕ 및 물(총 결합의 경우) 또는 10μM 펜톨아민(최종 농도, 비-특이적 결합의 경우) 50㎕와 함께 배양한다. 평형을 유지한 후, 결합된 방사성 리간드를 브랜델(Brandel) 또는 패카드(Packard) 세포 수거기를 사용하여 GF/B 필터(0.5% 폴리에틸렌이민에 예비침지시킴) 상에서 유리 리간드로부터 분리시킨다. 표준 액체 신틸레이션 기술을 이용하여 방사능을 결정한다. 앞서 기재된 바와 같이 데이타를 분석한다[참조: Hancock, A.A., Kyncl, J.J., Martin, Y.C. and DeBernardis, J.F., J.Receptor Res. 8:23-46 (1988)].

개의 전립선 스트립을 앞서 기재된 바와 같이 시험관내에서 사용하여[참조: Hieble, J.P., Boyce, A.J. and Caine, M., Fed. Proc., 45:2609-2614 (1986)], 페닐에피린 유도된 수축에 대한 길항제 효능을 결정한다.

그 결과가 표 1에 제시되어 있다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 α-1 부신수용체와 결합된다는 것을 나타내며 α-1a 부신수용체에 대한 다양한 특이도를 나타낸다.

α-1 부신수용체에서의 작용성 길항작용

약리학적으로 규정된 α-1 부신수용체를 표시하는 작용성 검정을 이용하여 화합물의 특징을 추가로 확인한다. 개의 전립선 평활근의 페닐에프린(PE)-유도된 수축의 억제는 α-1A 부신수용체 활성화와 상관이 있을 수 있다. 랫트 비장의 PE-유도된 수축의 억제는 α-1B 부신수용체 길항작용의 대표적인 것이고 랫트 수정관의 PE-유도된 수축의 억제는 α-1A 부신수용체 길항작용과 상관이 있다[참조: R.P. Burt, C.R. Chapple and I.Marshall, Br. J. Pharmacol. 107:P324 (1992)]. 이들 모델 각각의 경우, 실드(Schild) 플롯[log에 대한 log(EC₅₀-1)(시험 제제의 몰 농도)]을 유도하기 위해 증가 농도의 시험 제제에 대한 효능제 용량 반응 곡선을 반복하여 pA₂를 결정한다. 프라조신, 테라조신 및 독사조신에 대한 데이타는 실질적으로, 대략 크기순으로 비장 평활근에 대한 보다 강력한 효과를 나타낸다.

그 결과가 표 2에 제시되어 있다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 α-1 부신수용체의 작용성 길항작용을 나타낸다는 것을 제시하고 있다.

개에서의 요관내 압력(IUP)의 생체내 결정

나이가 든 개에서의 요관내 압력(IUP) 모델이 요도 톤에 대한 전립선 평활근 수축의 효과를 측정하도록 허용된 모델이다. 개는 또한, 요도 간(urethral shaft)을 덮고 있는 밀폐된 전립선을 갖고 있으므로 사람과 해부학적 상관 관계를 제공해준다.

2년 보다 더 나이가 들고 체중이 12 내지 15kg인 비글 도그(Marshall Farms)에 티오펜탈 나트륨 15mg/kg(Pentothal™, Abbott)을 정맥내 주사함으로써 예비-마취시킨 다음, 일반적인 마취(이소플루란) 하에 놓아둔다. 7F 스완-간즈(Swan-Ganz) 발룬 카테터(Multiflex-list no. 41224-01, Abbott)를 수용성 젤리로 윤활시키고, 요도 구멍에 삽입하고, 이러한 발룬 팁이 방광 내부에 잘 놓여질 때까지 숫커 도그에서 대략 40cm 정도 진행되었다(암컷에서는 비교적 덜하다). 이어서, 발룬을 실내 공기 1ml로 부풀리고, 방광경에서 공급되는 제1 저항선을 방금 통과한 후에 카테터를 서서히 철회시킨다. 이러한 위치 설정 후에 도그를 희생시킨 예비 실험 결과, 이러한 기술은 숫컷에서의 전립선 요도 내 또는 암컷에서의 상응하는 위치에 상기 발룬을 일관되게 위치시켜 준다는 것을 확인하였다. 이러한 카테터의 발룬 포트를, 요관내 압력(IUP)을 측정하기 위하여 컴퓨터 데이타 취득 시스템(Modular Instruments, Inc., Malvern, PA)과 인터페이스로 접속된 고울드 스타탐(Gould Statham P23Dd 변압기와 연결시킨다.

이어서, 도그를 프로프라놀롤로 처리하여 시험용 효능제의 β-부신수용체 길항 효과을 차단시킨다. 시험용 길항제의 용량을 증가시키면서 3회 이하 정도 각각 투여(정맥내)하기 전 및 후에 에핀에프린의 요관내 승압제 효과의 용량 의존성 곡선을 획득한다. 다음 효능제 용량 반응을 개시하기 전에 각 길항제 투여 후 15분 정도 평형을 유지시킨다. 소정의 효능제 용량에 의해 야기된 IUP의 증가로 인해, 다음 용량을 투여하기 전에 기선으로 회복되었다. 이와 같이 평가된 길항제 해리 상수(생체내 가짜 pA₂)를 실드 분석[참조: Brune, et al., Drug Development Research, 34:267-275 (1995)]에 의해 결정한다.

그 결과가 표 3에 제시되어 있다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 EPI 유도된 IUP 증가를 억제시킨다는 것을 지시하고 있다.

자발적으로 고혈압에 걸린 랫트(SHR) 모델

SHR 모델이 역사적으로, α-1 부신수용체 길항제의 혈압 강하 효과에 대한 예보자로서 사용되어 왔다. 자발적으로 고혈압에 걸린 숫컷 랫트를 마취시키고, 명균 동맥압(MAP) 및 약물 투여를 각각 측정하기 위하여 좌측 대퇴 동맥 및 정맥에 카테터를 꽂는다. 동맥성 카테터를 고울드 스타탐 p23ID 변환기에 연결하고 압력 파형을 기록한다. MAP(mm Hg)와 심박 도수(HR, 비트/분)를 BUXCO 심장혈관 분석기를 사용하여 온-라인으로 결정한다. 30분 간의 예비-용량 조절 기간 후, 각 랫트에 시험 길항제 소정의 1회 용량을 정맥내 투여하고 2.5시간이 더 지난 후에 MAP와 HR을 모니터한다. 투여후 60분 까지의 혈압 강하 반응 곡선하의 면적(T₆₀AUC)를, 대조군 동맥압 데이타셋트로부터의 변화율(%)의 사다리형 법칙 통합을 이용하여 결정한다. 그 결과가 pED₅₀값으로서 나타냈는데, 이는 SHR과 정상 혈압인 랫트 간의 곡선 하의 면적의 50%를 구성하는, -1250의 혈압 강하 반응을 유발시킨 용량의 -log로서 정의된다.

그 결과가 표 4에 제시되어 있다. 상기 결과는 본 발명의 화합물이 약하게 혈압 강하시킨다는 것을 제시하고 있다.

약제학적 조성물

본 발명은 또한, 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 고체 또는 액상 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 구체적으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 사람과 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 지망막하조내, 복강내, 국부(산제, 연고 또는 점적제에 의함), 볼내, 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구" 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 동맥내 주사 및 주입을 포함하는 투여 형태를 지칭한다.

비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균성의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균성의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트)가 있다. 예를 들면, 레시틴 등의 피복 물질을 사용하고, 분산제의 경우에 요구된 입자 크기를 유지하며, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.

이들 조성물은 또한, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 함유할 수도 있다. 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 봉입시킴으로써 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등의 등장성 제제를 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등의 방출을 지연시키는 제제를 혼입시킴으로써 주사 가능한 약제학적 형태의 흡수를 지연시킬 수 있다.

몇몇 경우에 있어서, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사액으로부터의 약물의 흡수를 느리게하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁제를 사용함으로써 수행할 수 있다. 이때, 약물의 흡수율은 결정 크기와 결정성 형태에 따라 결정될 수 있는 이의 용해율에 의존된다. 또다르게는, 비경구적으로 투여된 약물형의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다.

주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 등의 생분해 가능한 중합체 내에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 만든다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 이용된 특정한 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출율이 조절될 수 있다. 기타 생분해 가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사용 제형은 또한, 약물을 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획시킴으로써 제조한다.

주사용 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터로 여과시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균성의 주사용 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균성 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.

경구 투여용의 고형 투여형으로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고형의 투여형에서는, 당해 활성 화합물을 하나 이상의 불활성이고 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산 등의 충전제 또는 점증제, b) 카복시메틸 셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 슈크로즈 및 아카시아 등의 결합제, c) 글리세롤 등의 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨 등의 붕해제, e) 파라핀 등의 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등의 흡수제 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 윤활제, 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에는, 이러한 투여형이 완충제를 포함할 수도 있다.

유사한 유형의 고형 조성물은 락토즈 또는 밀크 당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캅셀제에서 충전제로서 이용할 수도 있다.

정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고형 투여형은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 장 피복재 및 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 유백제를 임의로 함유할 수 있고 또한, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 방출시키거나 이러한 부분에서 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매성 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

당해 활성 화합물은 또한, 경우에 따라 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여용 액상 투여형으로는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제가 있다. 이러한 액상 투여형은 활성 화합물 이외에, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 캐스터 오일, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에도, 상기 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료 등의 보조제를 포함할 수 있다.

현탁제는 활성 화합물 이외에도, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸드 등의 현탁화제 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실온에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.

본 발명의 화합물을 또한, 리포좀의 형태로 투여할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 배지에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 어떠한 비-독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 지질도 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.

리포좀을 형성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume ⅩⅣ, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et seq].

본 발명에 따르는 화합물의 국부 투여용 투여형으로는 산제, 분무제, 연고 및 흡입제가 있다. 활성 화합물을 멸균성 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 요구되는 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합한다. 안과용 제형, 눈 연고, 산제 및 용제가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.

본 발명의 약제학적 조성물 중에서의 활성 성분의 실제적인 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 획득하도록 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정한 화합물의 활성; 투여 경로; 치료받는 질환의 중증도; 및 치료받는 환자의 상태 및 이전 병력에 의해 결정될 것이다. 그러나, 목적하는 치료학적 효과를 달성하는데 요구되는 양보다 적은 수준의 화합물 용량부터 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 내에 속한다.

일반적으로, 1일 활성 화합물 약 0.01 내지 약 50, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5mg/체중 kg의 투여량을 포유동물 환자에게 경구 투여한다. 경우에 따라, 이러한 유효한 1일 투여량을 수회분 용량, 예를 들면, 1일 2 내지 4회의 별도 용량으로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 다음 반응식 1 내지 9에 제시되어 있다. 다음 반응식에서, R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 다음 반응식에서, n은 1 또는 2이고, m은 1 내지 6이며, R은 알킬이고, Y, G, G', U 및 U'는 앞서 정의된 바와 같다.

반응식 1은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정을 예시한 것이다. 2급 아민(1)을 두 가지 일반적인 방법 중의 한 방법에 의해 본 발명의 화합물(7)로 만든다. 화합물(1)을 비-친핵성 염기, 예를 들면, 에틸디이소프로필아민, K₂CO₃등의 존재하에서 할로알킬 니트릴로 알킬화하여 중간체 니트릴(2)을 생성시킨 다음, 이를 LiAlH₄, AlH₃, BH₃, 촉매적 수소화 등을 이용하여 환원시켜 중간체 아미노알킬 치환된 동족체(3)를 생성시킨다. 이 아민을 헤테로사이클릭 이소시아네이트(5)로 처리하여 중간체 우레아를 생성시키면, 이는 자발적으로 폐환되어 피리미딘디온 생성물(7)이 되거나 또는 염기 촉매작용 하에 상기 생성물(7)로 된다. 또다른 방법으로는, R이 H 이외인 경우, 카바모일 클로라이드(6)를 이소시아네이트(5)로 대체시킨다. 또 다르게는, 2급 아민(1)을 에틸디이소프로필아민, K₂CO₃등의 비-친핵성 염기의 존재하에서 할로알킬 헤테로사이클릭 우레아(4)와 반응시켜 본 발명의 표제 화합물(7)을 직접적으로 생성시킬 수 있다.

아민(1)(여기서, n은 1이다)은 반응식 2(시스 환 융합의 경우) 및 반응식 3(트랜스 환 융합의 경우)에 요약된 바와 같이 제조한다. 시스 융합된 생성물의 경우에는, 적절하게 치환된 쿠마린(8)을 아조메틴 일리드 전구체 N-트리메틸실릴메틸-N-메톡시메틸-벤질아민(9)으로 처리하면, 선택적으로 시스 이성체로서의 폐환된 생성물(10)이 생성된다. 이 락톤을 LiAlH₄, BH₃, AlH₃, LiBH₄등으로 환원시켜 알콜(11)을 생성시킨다. 이러한 1급 알콜을 클로라이드(12), 브로마이드, 메실레이트 등으로서 활성화시킨 다음, KOtBu, NaOMe, NaOH, K₂CO₃등의 염기로 처리하면 시스 융합된 벤조피라노피롤 핵(13)으로 폐환된다. 상기 아민으로부터 벤질 그룹을 제거하여(이는 촉매적 수소화 반응에 의해 가장 편리하게 달성된다) 시스 융합된 2급 아민(14)을 수득한다.

트랜스 융합된 생성물의 경우에는, 적절하게 치환된 트랜스 신나메이트(15)(반응식 3)을 아조메틴 일리드 전구체 N-트리메틸실릴메틸-N-메톡시메틸-벤질아민(9)으로 처리하면, 선택적으로 트랜스 이성체로서의 폐환된 생성물(16)이 생성된다. 이 에스테르를 LiAlH₄, BH₃, AlH₃등으로 환원시킨 다음, 페놀 보호 그룹을 가수분해시켜 알콜(17)을 생성시킨다. 이러한 1급 알콜을 클로라이드(18), 브로마이드, 메실레이트 등으로서 활성화시킨 다음, KOtBu, NaOMe, NaOH, K₂CO₃등의 염기로 처리하면 트랜스 융합된 벤조피라노피롤 핵(19)으로 폐환된다. 상기 아민으로부터 벤질 그룹을 제거하여(이는 촉매적 수소화 반응에 의해 가장 편리하게 달성된다) 트랜스 융합된 2급 아민(20)을 수득한다.

본 발명의 바람직한 양태에서는, (R)-α-메틸벤질 아민으로부터 유도된 아조메틴 일리드 전구체(21)를 벤질 아민으로부터 유도된 화합물(9)로 치환시키면, 5-메톡시쿠마린으로부터 바람직한 (3aR, 9bR) 아민(22)을 합성할 수 있고(반응식 4) 에틸 2-메톡시-6-메톡시메틸-트랜스-신나메이트로부터 바람직한 (3aS, 9bR) 아민(23)을 합성할 수 있다(반응식 5). 반응식 4에서는, 시약 PPh3/CC14를 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 대체시킬 수 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태에서는, n이 2인 화학식 Ⅰ의 화합물의 전구체, 즉 (4aR, 10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘(28)을 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조한다. 파루크(Faruk) 및 마틴(Martin)의 미국 특허 제4,902,801호의 방법에 따라서 에틸 2-메톡시-6-메톡시메틸 신나메이트 및 에틸 N-벤질아미도말로네이트로부터 이미드(24)를 제조한다. LiAlH₄, BH₃, AlH₃등으로 환원시킨 다음, 1급 알콜을 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 클로로, 브로모, 메실레이트 등으로 전환시키고; 보호된 페놀을 가수분해시키고 분자내 폐환시킨 다음, 탈벤질화시켜 라세미성 트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘(28)을 수득한다. 이러한 2급 아민을 메틸 클로로포르메이트 등의 키랄 클로로포르메이트와 반응시켜 부분입체이성체성 카바메이트의 혼합물을 수득한 다음, 이를 크로마토그래피를 이용하여 분리시킬 수 있다. 이를 n-BuLi로 처리함으로써 상기 카바메이트 그룹을 제거하여 에난티오머적으로 분해된 2급 아민(28)을 수득한다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태에서는, 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ의 화합물 및 화학식 ⅩⅩⅠ 내지 ⅩⅩⅤ의 화합물을 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 페닐글리옥살 모노 옥심(30)을 2-아미노말로노니트릴 토실레이트(31)과 축합시킨 다음, 이로써 생성된 피라진 N-옥사이드(32)를 트리에틸포스파이트, 중아황산나트륨, 트리페닐포스핀 등을 이용하여 환원시켜 레지오 선택적으로 화합물(33)을 수득한다. 아민 작용기를 디아조화한 다음, CuBr, CuCl 등으로 치환 반응시켜 중간체 클로로- 또는 브로모-피라진(34)을 수득하고, 이를 메틸티오글리콜레이트와의 염기 촉진된 축합 반응시키면, 티에노피라진 중간체(35)가 생성된다. 에틸, n-프로필, n-알킬 또는 치환된 알킬 등의 기타 알킬티오글리콜레이트를 사용하면, 상기 에스테르 상에 차별화된 알킬 그룹을 갖는 또다른 티에노피라진 중간체(35)가 생성될 것이다. 이러한 티에노피라진 중간체(35)를 불활성 용매의 존재하에서 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 등과 반응시키면 화학식 ⅩⅩⅤ의 이소시아네이트(36)가 생성된다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태에서는, 화학식 ⅩⅤ 내지 ⅩⅩ의 화합물을 반응식 8에 요약된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화합물(37)의 유리 하이드록실을 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 등, 또는 할라이드로서 활성화시킨 다음, 2-브로모- 또는 2-요오도레조르시놀 모노 메틸 에테르로 친핵성 치환 반응시켜 에테르 중간체(40)를 수득한다. X가 Br 또는 I인 상기 에테르 중간체(40)를, 금속 아미드(예를 들면, KHMDS, LiHMDS, LDA, NaNH₂, KNH₂등)로 락탐의 에놀레이트를 형성하고, 본원에 참조문헌으로 삽입된 문헌[참조: McKillop, J. Chem. Soc., Perkin Trans, I., 1993, 2433]의 작업과 유사하게 금속 염(Cu+, Cu2+, Mn2+, Fe2+, Fe3+ 등)에 노출시킴으로써 폐환시킬 수 있다. 또다른 방법으로는, R이 치환되지 않은 벤질 그룹인 화합물(41)을 제조하기 위해서, 락탐의 금속 에놀레이트(40)를 전이 금속 착물(예를 들면, Pd/C 또는 Pd(PPh₃)₄) 또는 전이 금속 염 착물(포스핀, 아민 또는 니트릴과 착물을 형성할 수 있거나 형성할 수 없는 Pd2+의 염)에 노출시킬 수 있다. 촉매적 수소화 조건을 이용하여 화합물(41)을 탈보호시킬 수 있다. 화합물(42)을 비-친핵성 염기, 예를 들면, 에틸디이소프로필아민, K₂CO₃등의 존재하에서 할로알킬 니트릴로 알킬화시켜 중간체 니트릴(43)을 수득하고, 이어서 LiAlH₄, BH₃, AlH₃, 촉매적 수소화 반응 등을 이용하여 환원시켜 중간체 아미노알킬 치환된 동족체(44)를 생성시킨다.

본 발명의 또다른 양태에서는, 이소-프로필 알콜 등의 양성자성 용매 중의 1-하이드록시-2-포름알데히드-3-메톡시벤젠(45)을 DABCO 등의 3급 아민 염기, 및 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 크로멘(47)을 생성시킴으로써, 락탐 중간체를 반응식 9에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 크로멘을 DBU 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등의 비-친핵성 염기의 존재하에서 니트로메탄과 축합시키면, 중간체 니트로에스테르(48)가 생성되고, 이어서 촉매적 수소화 반응과 염기, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 등을 이용하여 락탐(49)이 되게 환원시킨다.

앞서의 기재 내용은 본 발명을 예시할 목적으로 제공되었지만, 이에 의해 본 발명의 범주가 제한되지 않는 다음 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다.

다음 약어가 사용되었다: K₂CO₃는 탄산칼륨을 나타내고; LiAlH₄는 수소화 리튬 알루미늄을 나타내며; AlH₃는 알루미늄 하이드레이트를 나타내고; BH₃은 보란을 나타내며; BH₃·DMS는 보란 디메틸설파이드 착물을 나타내고; DABCO는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 나타내며; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 타내고; DMF는 디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고; Et₃N은 트리에틸아민을 나타내며; Et₂O는 디에틸 에테르를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내고; KOtBu는 칼륨 3급-부톡사이드를 나타내며; LDA는 리늄 디이소프로필아미드를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내며; NaOMe는 나트륨 메톡사이드를 나타내고; NaOH는 수산화나트륨을 나타내며; HCl는 염산을 나타내고; H₂/Pd는 수소 및 팔라듐 촉매를 나타내며; iPrOH는 이소프로필 알콜을 나타내고; THF는 테트라하이드로푸란 촉매를 나타내며; TFA는 촉매적 트리플루오로아세트산을 나타내고; PPh₃/CCl₄는 트리페닐 포스핀/사염화탄소를 나타내며; n-BuLi는 n-부틸리튬을 나타낸다.

실시예 1

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 1A

(3aR,9bR)-시스-9-메톡시-2-(R)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-4-온

5-메톡시쿠마린(22.3g, 126mmol)과 트리플루오로아세트산(0.97ml, 12.6mmol)을 CH₂Cl₂(200ml)에서 합하고 0℃로 냉각시킨다. 교반된 용액에 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-(R)-α-메틸벤질아민(63.4g, 253mmol)을 30분에 걸쳐 가한다. 이러한 반응물을 0℃에서 30분간 더 교반시킨 다음 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 5% NaHCO₃로 세척하고, 유기 층을 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 오일을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 2시간 후에 표제 화합물을 여과시켜 수집한다(15.4g, 38%).¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, 3H), 2.41 (dd, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (1, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).

실시예 1B

(3aR,9bR)-시스-9-메톡시-2-(R)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

THF(200ml) 중의 실시예 1A로부터 생성된 생성물(15.3g, 47mmol)을 THF(200ml) 중의 LiAlH₄(3.6g, 94mol)의 현탁액에 15분에 걸쳐 가한다. 25℃에서 2시간 후에, 반응물을 급냉시키고(피저 후처리), 용매를 증발시켜 중간체 알콜을 분리시킨다. 이러한 알콜(15.2g, 46mmol)을 아세토니트릴과 CCl₄의 4:1 혼합물에서 트리페닐포스핀(24.3g, 93mmol)과 합하고, 이로써 생성된 용액을 1시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 생성된 생성물을 표제 화합물과 중간체 클로로페놀의 혼합물로서 분리한다. 이 혼합물을 THF(50ml) 중의 1M 칼륨 t-부톡사이드(12mmol)로 처리한다. 용매를 증발시키고 생성물을 묽은 수성 NaOH와 에틸 아세테이트로 분별시킨다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜, 크로마토그래피적 정제 후에 표제 화합물을 11.9g(84%) 수득한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.20 (q, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (q, 1H), 4.01 (q, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).

실시예 1C

(3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1B로부터의 생성물(7.7g, 24.9mmol)을 메탄올(300ml)에 용해시키고 목탄상 수산화팔라듐(1.5g)을 가한다. 반응물을 H₂1기압 하에 18시간 동안 신속하게 교반시킨다. 반응물을 여과시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다(4.6g, 90%).¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.55 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.21 (q, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.17 (t, 1H); [α]_D-95.7˚(MeOH).

실시예 1D

(3aR,9bR)-시스-2-(3-시아노프로필)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1C로부터의 생성물(7.0g, 34mmol)을 아세토니트릴(50ml) 중의 4-브로모부티로니트릴(5.6g, 37.5mmol) 및 에틸디이소프로필아민(8.9ml, 51mmol)과 합하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 5% 수성 NaHCO₃에서 급냉시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 이로써 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 수득한다(7.5g, 81%).¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.82 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.45-2.65 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.23-3.42 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (t, 1H).

실시예 1E

(3aR,9bR)-시스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

LiAlH₄(7.8g, 207mmol)를 THF(200ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 이 현탁액에 AlCl₃(9.2g, 69mmol)을 소 분량씩 15분에 걸쳐 가한다. 이어서, THF(50ml) 중의 실시예 1D로부터의 생성물(7.5g, 27.5mmol)을 15분에 걸쳐 가하고, 반응물을 25℃로 가온시킨 다음, 1.5시간 동안 교반시킨다. 10.5ml H₂O, 10.5ml 15% 수성 KOH 및 42ml H₂O를 가함으로써, 상기 반응물을 급냉시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다(6.6g, 87%).¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.65-1.80 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (t, 1H).

실시예 1F

문헌[참조: J.Heterocyclic Chem., 24:85 (1987)]에 기재된 과정에 의해 제조된 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.624g, 3.00mmol), 및 트리에틸아민(0.84ml, 6.0mmol)을 THF(20ml)에 용해시키고, 이 용액에 톨루엔(3.3mmol) 중의 포스겐 1.93M 용액 1.7ml를 가한다. 2시간 후, 실시예 1E로부터의 생성물(0.78g, 2.8mmol)을 가한다. 4시간 후, 반응물을 5% 수성 NaHCO₃에서 급냉시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기 추출물을 건조시킨 다음 증발시킨다. 이로써 생성된 우레아를 톨루엔(100ml)에 용해시키고 18시간 동안 환류 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 표제 화합물의 유리 염기를 에탄올 중의 무수 HCl로 처리한다. 디에틸 에테르를 가하면 표제 화합물(0.76g, 57%)이 결정화된다: 융점 241-243℃(분해);¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.56-1.99 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.26 (t, J=9Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6, 10Hz, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.26 (dd, J=7, 10Hz, 1H), 3.43 (q, J=8Hz, 1H), 3.63 (t, J=8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J=4, 11Hz, 1H), 4.11 (t, J=7Hz, 1H), 6.43 (d, J=8Hz, 1H), 6.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (dd, J=4.8, 1H), 8.23 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 8.78 (dd, J=1, 4Hz, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.25에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.80; H, 5.34; N, 10.78.

실측치 : C, 57.72; H, 5.46; N, 10.58.

실시예 1G

(3aR,9bR)-시스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤의 또다른 합성

15℃에서 THF 중의 5-메톡시쿠마린의 용액에 트리플루오로아세트산을 가한다. 이에 t-부틸메틸 에테르 중의 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-(R)-α-메틸벤질아민의 용액을 가한다. 반응을 완료한 후, 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 여과시킨다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 (3aR,9bR)-시스-9-메톡시-2-(R)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-4-온을 수득한다.

수소화붕소 리튬과 테트라하이드로푸란을 합하고 -10℃ 미만으로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 중의 피롤리딘 락톤의 용액을 0℃ 이하의 온도로 유지시키면서 서서히 가한다. 이 용액을 대략 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 증류시킨다. 이 잔사에 메탄올을 가하고 내용물을 2시간 동안 환류시킨다. 수중 염화암모늄 용액을 가하고, 반응 혼합물을 55℃ 미만에서 진공하에 증류시킨다. 잔사를 톨루엔으로 추출하고 톨루엔 층을 증류수로 세척한다. 이어서, 이와 같이 세척시킨 층을 55℃ 미만에서 아래로 증류시킨다.

테트라하이드로푸란을 톨루엔에 가하고 0±10℃로 냉각시키며, 트리에틸아민을 가한다. 톨루엔 중의 메탄설포닐 클로라이드를 가하고 혼합물을 0±10℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 t-부톡사이드 용액을 가하고 10℃에서 1시간 이상 동안 교반시킨다. 톨루엔을 가하고 층들을 수중 염화암모늄으로 세척한 다음 증류수로 세척한다. 이어서, 용액 샘플을 진공하에 농축시킬 수 있다.

또다른 방법으로는, 이소프로판올을 가한 다음 이소프로판올 중의 무수 염화수소를 가하면서 진공하에 오일로 농축시킴으로써, 상기 물질을 정제시킬 수 있다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 생성된 슬러리를 여과시킨다. 필터 케이크를 이소프로판올로 세척하고 오븐 속에서 35℃ 하에 16시간 동안 건조시켜 (3aR,9bR)-시스-9-메톡시-2-(R)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

에탄올 중의 (3aR,9bR)-시스-9-메톡시-2-(R)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤 하이드로클로라이드의 용액에 50% 습윤된 탄소상 5% 팔라듐을 가한다. 플라스크를 수소로 퍼징하고 50psi에서 16시간 동안 50℃로 가열한다. 촉매를 여과시키고 용매를 대략 40℃에서 진공하에 제거하여 (3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

실시예 1C로부터의 생성물(7.0g, 34mmol)을 아세토니트릴(50ml) 중의 4-브로모부티로니트릴(5.6g, 37.5mmol) 및 에틸디이소프로필아민(8.9ml, 51mmol)과 합하고, 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 5% 수성 NaHCO₃에서 급냉시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 이로써 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 (3aR,9bR)-시스-2-(3-시아노프로필)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤을 수득한다.

실시예 1E에서의 공정에 대한 대체 공정으로, 질소 퍼징된 수소화기에 라니 닉켈과 메탄올을 채운다. 이 슬러리를 교반시키고 침강되도록 한다. 딥튜브를 통하여 상등액을 제거한다. 이어서, 잔사를 메탄올로 재슬러리화시키고 딥튜브를 이용하여 상등액을 다시 제거한다. 이를 3회 및 4회 반복한다. 이어서, 라니 닉켈을 메탄올로 슬러리화하고 에탄올 중의 실시예 1D로부터의 생성물 용액을 가한다. 내부 온도를 약 0℃로 냉각시키고 암모니아를 가한다. 상기 수소화기를 수소로 3회 가압 퍼징하고 50psi가 되도록 가압시킨다. 용액을 대략 25℃에서 2시간 동안 수소화시킨다. 반응이 완료되면, 촉매를 셀라이트 상을 통하여 여과시키고 필터 케이크를 메탄올로 세척한다. 이어서, 합한 여액을 또다른 반응기에 채우고 40℃ 미만에서 진공하에 증류시켜 잔사를 수득한다. 톨루엔을 가한 다음, 수중 수산화나트륨 용액을 가한다. 이상 용액을 셀라이트 패드를 통하여 또다른 반응기 내로 여과시키고 층들을 분리시킨다. 유기물을 물로 세척하고 톨루엔을 45℃ 미만에서 진공하에 증류시켜 1급 아민을 수득한다.

실시예 1H

반응식 8에서 화합물 40의 합성

물(500ml)과 이타콘산(108.9g, 0.83mol)의 용액에 펜에틸아민(101.4g, 0.83mol)을 가한다. 이를 24시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 액체를 따라 낸다. 이어서, 고체를 환류 하에 40% 수성 에탄올(800ml에 용해시킨다. 이 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 여과시킨다. 필터 케이크를 물(200ml)로 세척하고, 에탄올(각 200ml)로 2회 세척한 다음 건조시켜 백색 고체를 82.1g 수득한다.

메탄올(500ml) 중의 상기 백색 고체(82g, 0.35mol) 용액을 16시간 동안 트리메틸오르토포르메이트(37.3g, 0.35mol) 및 황산(약 0.5g)과 함께 환류 가열한다. 이를 실온으로 냉각시키고 수소화붕소 나트륨(26.48g, 0.7mol)을 적가한다. 이어서, 상기 용액을 2시간 동안 환류 가열하고, 진공하에 대략 300ml로 농축시킨다. 용액을 수성 염화암모늄(200ml)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(500ml로 1회, 300ml로 3회)로 추출한다. 합한 유기 층을 진공하에 농축시켜 화합물(37)의 오일(34g)을 수득하는데, 이러한 화합물은 앞서 보고된 화합물에 필적한다[참조: Domagala, J. Med. Chem., 1987, 30, 1711].

THF(300ml) 중의 알콜인 화합물(37)(30g, 0.137mol)의 용액에 트리에틸아민(13.84g, 0.137mol)을 가한 다음, 토실 클로라이드(26.08g, 0.137mol)를 가한다. 이를 실온에서 14시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석시키고 5% 중탄산나트륨(400ml)으로 세척한 다음 1% 중탄산나트륨(300ml)으로 2회 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물(38)의 오일을 수득한다:¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, 2H, J=8Hz), 7.4-7.2 (m, 7H), 5.45 (q, 1H, J=6.5Hz), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.65-2.5 (m, 1H), 2.4 (d, 1H, J=12Hz), 2.45 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J=7Hz).

메틸렌 클로라이드(500ml) 중의 3-메톡시페놀(100g, 0.81mol) 용액에 디하이드로피란(184ml, 2.01mol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10.1g, 0.04mol)를 실온에서 가한다. 포화 중탄산나트륨(250ml)로 급냉시키기 전에 상기 용액을 5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 유기물을 분리하고 수성물을 메틸렌 클로라이드(250ml)로 2회 추출한다. 이어서, 합한 유기물을 포화 NaCl(250ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 오일(184g)을 수득한다.

0℃에서 헵탄(210ml) 중의 상기와 같이 생성된 오일(10.45g, 50mmol)의 용액에 1.6M 부틸-리튬(45ml, 72mmol)을 가한다. 이를 3시간 동안 교반시킨 다음, 에테르(250ml) 중의 요오드(22.1g, 8.7mmol) 용액으로 급냉시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 포화 중황산나트륨(200ml)으로 급냉시키며, 기타 화합물(3 x 250ml)로 추출한다. 합한 유기물을 포화 중황산나트륨(200ml), 포화 NaCl(200ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 조 오일을 에탄올(250ml)에 용해시키고 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 에틸 아세테이트(250ml)로 희석시킨 다음, 포화 NaCl(250ml)로 세척한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(250ml)로 2회 다시 추출한다. 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물(39)의 오일을 수득한다: MS(CI)m/z(rel 세기 250([M+I]⁺100).

0℃에서 DMF(20ml) 중의 2-브로모페놀(1.73g, 10mmol)의 용액에 칼륨 3급 부톡사이드(1.12g, 10mmol)를 가한다. 실시예 38로부터의 화합물(3.73g, 10mmol)을 가하기 전에 상기를 0℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이를 16시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시킨 다음, 물로 2회 세척한다(1 x 200ml, 1 x 100ml). 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 대략 20ml를 수득한다. 이를 헵탄으로 1:1(v/v) 희석시키고 실리카 층(1.5g) 내로 통과시킨다. 용출액을 진공하에 농축시켜 화합물(40)(3g, 80%)을 오일로서 수득한다.

실시예 2

3-[4-((3aS,9bS)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 2A

(3aS,9bS)-시스-9-메톡시-2-(S)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-4-온

5-메톡시쿠마린과 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-(S)-α-메틸벤질아민을 실시예 1A에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, 3H), 2.41 (dd, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (1, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).

실시예 2B

(3aS,9bS)-시스-9-메톡시-2-(S)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 2A로부터 생성된 생성물을 실시예 1B에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (d, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.20 (q, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (q, 1H), 4.01 (q, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).

실시예 2C

(3aS,9bS)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 2B로부터의 생성물을 실시예 1C에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.55 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.21 (q, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.17 (t, 1H); [α]_DMeOH +95.2˚.

실시예 2D

(3aS,9bS)-시스-2-(3-시아노프로필)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 2C로부터의 생성물을 실시예 1D에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.82 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.45-2.65 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.23-3.42 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (t, 1H).

실시예 2E

(3aS,9bS)-시스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 2D로부터의 생성물을 실시예 1E에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.65-1.80 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (t, 1H).

실시예 2F

실시예 2E로부터의 생성물(0.800g, 2.9mmol)과 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.624g, 3.00mmol)를 실시예 1F에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 1.1g(79%) 수득한다: 융점 241-243℃(분해);¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.56-1.99 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.26 (t, J=9Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6, 10Hz, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.26 (dd, J=7, 10Hz, 1H), 3.43 (q, J=8Hz, 1H), 3.63 (t, J=8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J=4, 11Hz, 1H), 4.11 (t, J=7Hz, 1H), 6.43 (d, J=8Hz, 1H), 6.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (dd, J=4.8Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 8.78 (dd, J=1, 4Hz, 1H); MS(DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.25에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.80; H, 5.34; N, 10.78.

실측치 : C, 57.85; H, 5.46; N, 10.65.

실시예 3

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3A

3-(R)-(2-하이드록시-6-메톡시)페닐-4-(S)-하이드록시메틸-N-(R)-α-메틸벤질-피롤리딘

에틸 2-메톡시-6-메톡시메틸-신나메이트(36g, 160mmol)과 트리플루오로아세트산(1.23ml, 16mmol)을 CH₂Cl₂(800ml)에서 합하고 0℃로 냉각시킨다. 교반된 용액에 CH₂Cl₂200ml 중의 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-(R)-α-메틸벤질아민(80g, 320mmol)을 30분에 걸쳐 가한다. 이러한 반응물을 0℃에서 2.5시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 5% NaHCO₃로 세척하고, 유기 층을 건조시킨 다음 증발시킨다. 조 생성물을 THF(150ml)에 용해시키고 LiAlH₄(12.1g, 320mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. 반응물을 급냉시키고(피저 후처리), 셀라이트를 통해 여과시킨 다음 증발시킨다. 이 생성물을 메탄올(850ml)에 용해시키고, 4N HCl(120ml)을 가한다. 2시간 동안 환류 가열한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 NaHCO₃용액과 에틸 아세테이트로 분별시킨다. 유기 추출물을 건조시킨 다음 증발시킨다. 유기 추출물을 건조시킨 다음 증발시킨다. 조 생성물을 2:1 디에틸 에테르:헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화합물(22.1g, 42%)을 보다 신속하게 이동하는 부분입체이성체로서 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (d, 3H), 1.81 (t, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.58 (t, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 12.62 (br s, 1H).

실시예 3B

(3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-2-(R)-α-메틸벤질-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3A로부터의 생성물(22.1g, 67.0mmol)을 아세토니트릴과 CCl₄의 4:1 혼합물 290ml에 용해시킨다. 이 용액에 트리페닐포스핀(35.4g, 135mmol)을 가하고 반응물을 80℃에서 20분 동안 가열한다. 반응물을 농축시키고, 1:1 헥산:디에틸 에테르로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 내로 통과시킨다. 표제 화합물과 클로로 중간체의 혼합물을 함유한 생성물을 THF(300ml)에 용해시키고 THF 중의 1.0M 칼륨 t-부톡사이드 41ml를 가한다. 18시간 후, 이러한 THF를 증발시키고, 이로써 생성된 생성물을 1N NaOH와 디에틸 에테르로 분별시킨다. 유기 추출물을 건조시킨 다음 증발시키고, 생성물을 1:1 헥산:디에틸 에테르로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 13.2g(63%) 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (d, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (q, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).

실시예 3C

(3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3B로부터의 생성물(13.0g, 42mmol)을 실시예 1C에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 8.08g(94%) 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.07 (br s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.06 (t, 1H); [α]_DMeOH-94.8˚.

실시예 3D

(3aS,9bR)-트랜스-2-(3-시아노프로필)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3C로부터의 생성물(8.0g, 39mmol), 4-브로모부티로니트릴(6.3g, 43mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.6g, 58mmol)을 실시예 1D에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 7.1g(67%) 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.84 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.70-2.85 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.05 (t, 1H).

실시예 3E

(3aS,9bR)-트랜스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3D로부터의 생성물(7.1g, 26mmol)을 실시예 1E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 6.29g(87%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.40-1.80 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.62-2.90 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.04 (t, 1H).

실시예 3F

실시예 3E로부터의 생성물(0.800g, 2.9mmol)과 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.624g, 3.00mmol)를 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.70g(50%) 수득한다: 융점 〉255℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆(유리염기))δ1.42-1.54 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.25-2.89 (m, 4H), 3.10-3.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (t, J=7Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10, 12Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4, 10Hz, 1H), 6.39 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 6.44 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 8.83 (dd, J=1, 5Hz, 1H); MS (DCI (NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.5에 대한 원소분석 :

계산치: C, 57.30; H, 5.39; N, 10.69.

실측치: C, 57.08; H, 5.43; N, 10.80.

실시예 4

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 4A

(3aR,9bS)-트랜스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

에틸 2-메톡시-6-메톡시메틸-신나메이트와 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-(S)-α-메틸벤질아민을 실시예 3A 내지 3E에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리한다.¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.40-1.80 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.62-2.90 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.04 (t, 1H).

실시예 4B

실시예 4A로부터의 생성물(680mg, 2.5mmol)과 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(520mg, 2.5mmol)를 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.75g(63%) 수득한다: 융점 〉255℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆(유리염기))δ1.42-1.54 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.25-2.89 (m, 4H), 3.10-3.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (t, J=7Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10, 12Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4, 10Hz, 1H), 6.39 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 6.44 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 8.83 (dd, J=1, 5Hz, 1H); MS (DCI (NH₃)m/e 479 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄S·HCl·(H₂O)_0.25에 대한 원소분석 :

계산치: C, 57.80; H, 5.34; N, 10.78.

실측치: C, 57.45; H, 5.35; N, 10.80.

실시예 5

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 5A

메틸 3-아미노-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 메틸 3-아미노-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

아세트산 500ml 중의 3-클로로-2-시아노피리딘(40g, 0.29mol)의 용액에 과산화수소(30%, 52g, 0.45mol)를 적가한다. 90℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고 H₂O 중의 아황산나트륨(57g, 0.45mol) 용액을 적가한다. 반응물을 농축시켜 아세트산 벌크를 제거하며 잔사를 1M NaOH와 CH₂Cl₂로 분별시킨다. CH₂Cl₂층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키며, 농축시킨 다음, EtOAc로부터 재결정화하여 3-클로로-2-시아노피리딘-N-옥사이드를 23g(51%) 제공한다. 이로써 생성된 N-옥사이드(12.2g, 79mmol)를 0℃에서 DMF(160ml)에 용해시킨다. 메틸 티오글리콜레이트(7.1ml, 79mmol)을 가한 다음, 나트륨 메톡사이드(8.5g, 160mmol)를 수 분획으로 나누어 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 얼음 위에 따라 붓고 생성된 고체를 여과시켜 수집하며, 물로 세척하고, CH₂Cl₂에 용해시키며, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키며, 농축시킨 다음 EtOAc로부터 재결정화한다. 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-4-옥사이드 카복실레이트 10.6g(60%)를 수득한다. 피리딘-N-옥사이드(10.6g, 47mmol)을 옥시염화인(100ml)과 혼합한다. 반응물을 80℃에서 30분 동안 가열한다. 반응물을 농축시키고 CH₂Cl₂와 5% 수성 NaHCO₃용액으로 분별시킨다. CH₂Cl₂층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키며, 농축시킨 다음 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc)하여 메틸 3-아미노-5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(8.3g, 73%)를 수득하고:¹H NMR (300MHz, CDCl3)d 3.92 (s, 3H), 6.15 (bs, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 243 (M+H)⁺;

이어서, 메틸 3-아미노-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(2.0g, 18%)를 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl3)d 3.93 (s, 3H), 6.20 (bs, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.54 (db, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 243 (M+H)⁺.

실시예 5B

실시예 4A로부터의 생성물(0.27g, 1.0mmol)과 메틸 3-아미노-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트를 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.12g(24%) 수득한다: 융점 265-267℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리염기))δ8.63 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.02-4.18 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 2.88-3.12 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 513 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅N₄O₄SCl·2HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 51.25; H, 4.64; N, 9.56.

실측치: C, 51.28; H, 4.96; N, 9.45.

실시예 6

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 4A로부터의 생성물(0.27g, 1.0mmol)과 메틸 3-아미노-5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트를 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.10g(19%) 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리염기))δ8.1 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 513 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅CIN₄O₄S·2HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 51.25; H, 4.64; N, 9.56.

실측치: C, 51.22; H, 4.77; N, 9.32.

실시예 7

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 7A

3-아미노-5-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

MeOH(150ml) 중의 3-아미노-5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(5g, 21mmol) 및 나트륨 메톡사이드(4.5g, 82mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 반응물을 농축시키고 EtOAc와 NaHCO₃용액으로 분별시킨다. EtOAc 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키며, 농축시킨 다음 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc)하여 표제 화합물을 2.5g(51%) 수득한다:¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ3.80(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.05(bs, 2H), 6.89(d, 1H), 7.88(d, 1H); MS(DCI/NH3) m/e 239(M+H)⁺.

실시예 7B

무수 THF 100ml에 용해되고 0℃로 냉각시킨 실시예 7A로부터의 생성물 0.10g(0.42mmol)에 트리에틸아민(0.142ml) 2.2당량을 가한 다음, 톨루엔 중의 1.93M 용액 0.23ml를 가한다. 반응물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 실시예 4A로부터의 생성물 0.10g(0.36mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, NaHCO₃와 CH₂Cl₂로 분별시킨다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키며 THF에 용해시킨다. 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 0.8mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, NaHCO₃와 CH₂Cl₂로 분별시킨다. 크로마토그래피를 이용하여 정제하고 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후, 표제 화합물 0.09g(48%)를 분리시킨다: 융점 238-240℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리염기))δ8.06 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅S·HCl·0.5H₂0에 대한 원소분석 :

계산치: C, 56.36; H, 5.46; N, 10.11.

실측치: C, 56.56; H, 5.41; N, 9.97.

실시예 8

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 8A

3-아미노-7-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

실시예 7A에 기재된 과정을 수행하여, 3-아미노-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(2.0g, 8.2mmol)는 1:1 헥산:EtOAc로의 크로마토그래피 후에 표제 화합물 1.1g(56%)을 제공한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ3.92 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.18 (bs, 2H), 6.81 (d, 2H), 8.52 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)⁺.

실시예 8B

무수 THF 10ml에 용해되고 0℃로 냉각시킨 실시예 8A로부터의 생성물 0.24g(1mmol)에 트리에틸아민(0.37ml) 2.2당량을 가한 다음, 톨루엔 중의 포스겐 1.93M 용액 0.6ml를 가한다. 반응물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 실시예 4A로부터의 생성물 0.276g(1.00mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, NaHCO₃와 CH₂Cl₂로 분별시킨다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키며 THF에 용해시킨다. 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, NaHCO₃와 CH₂Cl₂로 분별시킨다. 크로마토그래피를 이용하여 정제하고 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후, 표제 화합물 0.26g(49%)를 분리시킨다: 융점 191-193℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리염기))δ8.63 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.15 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.0-3.3 (m, 6H), 2.52 (m, 1H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅S·2HCl·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 52.09; H, 5.38; N, 9.34.

실측치: C, 51.85; H, 5.47; N, 9.00.

실시예 9

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 9A

2-클로로-3-시아노-5-페닐피라진 및 2-클로로-3-시아노-6-페닐피라진

문헌[참조: R.G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71:78 (1949)]의 방법에 의해 제조된 2-하이드록시-3-카복스아미도피라진(7.2g, 33.5mmol)의 5- 및 6-페닐 레지오아이소머의 혼합물을 옥시염화인(56ml, 586mmol) 및 트리에틸아민(9.3ml, 67mmol)과 합하고 2시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 증발시켜 흑색 오일을 수득하고, 이를 에테르로 추출하며(3 x 100ml); 합한 추출물을 10% Na₂CO₃300ml로 세척한 후, 수성 층을 에테르로 역추출시킨다. 합한 유기 층을 활성화 탄소로 탈색시키고 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 증발시켜 5- 및 6-페닐 이성체의 60:40 혼합물로서의 백색 고체를 수득한다; 융점(혼합물) 121-125℃.¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ7.52 (m, 5H 과반수 및 소수), 8.02 (d, 2H (과반수), 8.11 (d, 2H (소수)), 9.0 (s, 1H (과반수)), 9.05 (s, 1H (소수)). MS (DCI/NH₃) m/e 215 (M)+.

실시예 9B

메틸 7-아미노-3-페닐티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

실시예 9A로부터의 생성물(1.20g, 5.58mmol)을 무수 DMF(5ml) 중의 메틸 티오글리콜레이트(0.65g, 6.14mmol) 및 나트륨 메톡사이드(0.60g, 11.2mmol)로 순차적으로 처리하고 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 여과시켜 수집하며, CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 0.80g(먼저 용출되는 이성체)(47%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ3.75 (s, 3H), 6.25 (br s, 2H), 7.53 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), 9.09 (s, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 286 (M+H)⁺.

실시예 9C

실시예 4A로부터의 생성물(0.10g, 0.42mmol) 및 실시예 9B로부터의 생성물(0.14g, 0.43mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.03g(13%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리염기))δ9.18 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.18 (m, 6H), 2.5 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 556 (M+H)⁺;

C₃₀H₂₉N₅O₄S·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 57.36; H, 5.46; N, 11.15.

실측치: C, 57.40; H, 5.27; N, 10.79.

실시예 9D

메틸 7-아미노-3-페닐티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트의 또다른 합성

플라스크에 페닐글리옥심(30)(44g, 0.3mol) 및 아미노말로노니트릴 토실레이트 염(31)(75g, 0.3mol) 및 518ml 이소프로판올을 채운다. 이를 주위 온도에서 2일 동안 교반시킨다. 이어서, 반응물을 4시간 동안 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과시켜 수집한다. 생성물을 400ml 찬 이소프로판올로 세척하고 50℃의 오븐 속에서 14시간 동안 건조시켜 피라진(32)을 60g(95% 수율) 수득한다:¹H NMR (300MHz, DMSO d₆) δ 9.18 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.52-7.40(m, 3H);¹³C NMR (75.5MHz, DMSO-d₆) δ 149.6, 142.2, 134.2, 131.3, 129.3, 128.8, 125.7, 115.2, 111.1.

플라스크에 화합물(32)(60g, 0.28mol) 및 230ml(1.34mol) 트리에틸 포스파이트를 채운다. 이를 7.5시간 동안 100℃로 가열한다. 이어서, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고 물 480ml로 급냉시킨다. 슬러리를 12시간 동안 교반한 다음 여과시킨다. 필터 케이크를 10% 에탄올성 물 200ml로 세척하고 40℃하의 진공 오븐 속에서 24시간 동안 건조시켜 화합물(33)을 53g(95% 수율) 수득한다;¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.55-7.4 (m, 5H);¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ 155.9, 145.0, 140.9, 135.2, 128.9, 128.6, 125.2, 116.1, 110.0.; 융점 181.5℃.

플라스크에 구리(Ⅲ) 브로마이드(67.3g, 0.3mol), DMF(300ml)를 채운다. 이를 대략 60℃로 가열한다. 가열된 용액에 t-부틸이소니트릴 46.5g(0.45mol)을 가한다. 약 2 내지 5분 동안 교반시킨 후, 화합물(33)(58.85g, 0.3mol)을 적가한다. 이를 60℃에서 20분 동안 교반시킨다. 이어서, 내용물을 약 15℃로 냉각시키고 5℃로 예비냉각시킨 5% 염산 2.5l에 옮긴다. 이를 20분 동안 교반시키고 메틸렌 클로라이드 600ml로 추출시킨다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 100ml로 재추출하고 유기물을 합한다. 이러한 유기물을 물(4 x 1L)로 세척한 다음 염수 300ml로 세척한다. 황산나트륨 100g과 실리카 50g을 상기 유기물에 채운다. 이를 교반시킨 다음 여과시킨다. 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정하여 생성물을 제거한다. 이어서, 합한 여액과 세척물을 40℃ 이하에서 증류시켜 고체가 되게한다. 진공하에서 30℃하에 건조시켜 표제 화합물(34) 56.5g(72% 수율)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H);¹³C NMR (75.5MHz, DMSO-d₆δ151.8, 143.8, 140.4, 133.2, 132.2, 131.5, 129.5, 127.1, 114.8.

플라스크에 탄산나트륨(5.03g, 0.05mol), 메틸티오글리콜레이트(5.03g, 0.05mol) 및 400ml 메탄올을 채운다. 이에 화합물(34)(13.01g, 0.05mol)을 가한다. 이를 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 4℃에서 2시간 동안 냉각시키기 전에 1.5시간 동안 50℃로 가열한다. 이러한 고체를 여과시켜 수집하고 찬 메탄올(400ml)로 세척한 다음 건조시켜 불순한 표제 화합물 15.6g을 수득한다. 고체를 실리카 겔(29g)과 혼합하고 메틸렌 클로라이드 약 1.5L로 세척한다. 유기물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(35)(10.51g)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.2 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H); 융점 197-198℃.

실시예 9E

증류수(25ml), 말로노니트릴(72g, 1.09mol) 및 아세트산(2.18g, 0.036mol)의 슬러리에 물(300ml)에 용해된 아질산나트륨(75.3g, 1.09mol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 12℃로 냉각된 아세토니트릴(463g)에 용해된 톨루엔설포닐 클로라이드(200g, 1.05mol)의 용액에 서서히 옮긴다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 물(2.6L)로 서서히 급냉시킨다. 생성된 슬러리를 실온에서 교반시킨 다음 형성된 고체를 여과시키고, 물(2 x 1L)로 세척한 다음, 헵탄(200ml)로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜 화합물(50)(242g, 92%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCI₃) d 7.80 (d, J=7Hz), 7.35 (d, J=7Hz), 2.41 (s, 3H).

피롤리딘(10g, 0.14mole)과 황산나트륨(5g)을 플라스크에 가하고 〈0℃로 냉각시킨다. 페닐아세트알데히드(2.4g, 0.02mol)를 상기 플라스크에 서서히 가하여 온도를 〈2℃로 유지시킨다. 혼합물을 O/C에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 여과시키고 고체를 헵탄 10ml로 세척한다. 합한 여액을 진공하에 증류시켜(〈40℃) 오일을 수득한다. 헵탄(30ml)을 가한 다음 다시 오일로 증류시킨다. 최종 오일을 디메틸포름아미드(6ml) 및 트리에틸아민(6.06g, 0.06mol)과 혼합한다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃±3℃에서 DMF(20ml) 중의 화합물(50)(4.98g, 0.02mole)을 함유하는 플라스크에 가한다. 이러한 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 티오페놀(2.4g, 0.022mole)을 가한다. 물(100ml)을 가하기 전에 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 이를 실온에서 20분 동안 교반시키고 고체를 여과시킨다. 필터 케이크를 50ml 메탄올로 슬러리화하고 20분 동안 교반시킨 다음 여과시킨다. 고체를 메탄올 10ml로 세척하고 건조시켜 화합물(51)(2.98g, 51%)의 회색 고체를 수득한다:¹H NMR (300Mhz, CDCI₃) d 8.9 (s, 1H), 8.0-7.9 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 6H).

아세트산 무수물(25ml) 및 클로로아세트산(10g, 106mmol) 중의 화합물(51)(2.89g, 10mmol)의 용액에 0℃에서 30% 수성 과산화수소(10g, 88mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 6시간 동안 35℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25ml) 및 메탄올(25ml)로 희석시키며, 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 여과시킨다. 필터 케이크를 50% 수성 메탄올(40ml)로 세척한 다음 건조시켜 화합물(52)(2.9g, 90%)를 수득한다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.60 (1H, s), 8.21 (2H, dd, J=7.6, 1Hz), 8.07 (2H, dd, J=7.6, 1Hz), 7.83 (1H, dt, J=7.6, 1Hz), 7.73 (2H, m), 7.60 (3H, m);¹³C NMR (DMSO-d₆); δ 113.96, 126.13, 128.04, 129.01, 129.39, 129.81, 132.20, 132.91, 135.24, 136.97, 144.72, 153.14, 154.21.

메탄올(3ml) 중의 설폰(52)(30mg, 0.09mmol), 탄산나트륨(0.1g, 0.9mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(20mg, 0.19mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카(1.5g)와 배합하고 메틸렌 클로라이드(50ml)로 용출시킨다. 진공하에 농축시켜 표제 화합물(15mg, 58%)을 수득한다.

실시예 10

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 10A

2-클로로-3-시아노-피라진-4-옥사이드

2-클로로-3-시아노피라진(5.00g, 35.94mmol)을 질소 하에 진한 H₂SO₄35ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이에 K₂S₂O₈11.65g(42.95mmol)을 적가한다. 플라스크에 CaCl₂건조 튜브를 장착시키고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 24시간 동안 교반시킨다. CHCl₃와 빙수로 분별시킨 후, 분리된 수성 상을 CHCl₃로 추출한다. 합한 유기물을 물, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척한 다음 MgSO₄로 건조시킨다. 농축시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물 2.01g(36%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 173 (M+NH₄).⁺

실시예 10B

에틸-7-아미노티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트-1-옥사이드

실시예 10A로부터 생성된 화합물(2.90g, 18.64mmol)을 질소하에 DMF 100ml에 용해시키고 에틸 티오글리콜레이트(2.24g, 18.64mmol)로 처리한다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 이를 고체 NaOEt(2.54g, 37.29mmol)로 처리하여 실온으로 가온시킨 다음, 13시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수로 분별시키고 층들을 분리시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기물을 물, 염수로 세척한 다음 MgSO₄로 건조시킨다. 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트 2:1로 용출시킨 다음 1;1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 3.50g(78%)을 수득한다: 융점 126-127℃.¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.40 (t,3H), 4.38 (q,2H), 7.25 (br s,2H), 8.02 (d,1H), 8.41 (d,1H); MS (DCI/NH₃) m/e 240 (M+H)⁺, 257 (M+NH₄)⁺,

C₉H₉N₃O₃S에 대한 원소분석:

계산치: C, 45.18: H, 3.79; N, 17.56.

실측치: C 44.94; H, 3.77; N,17.47.

실시예 10C

에틸-7-아미노-2-클로로-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

실시예 88B로부터 생성된 화합물(0.88g, 3.68mmol)을 질소 하에 50ml POCl₃에 용해시키고 3시간 동안 95℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기물을 물, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 농축시켜 두 성분 혼합물을 수득하고, 이를 10:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 분리시켜 표제 화합물 0.56g(59%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.41 (t,3H), 4.40 (q,2H), 6.11 (br s,2H), 8.60 (s,1H); MS (DCI/NH₃) m/e 258 (M+H)⁺, 275 (M+NH₄)⁺.

실시예 10D

실시예 4A로부터의 생성물(0.25g, 0.95mmol) 및 실시예 10C로부터의 생성물(0.25g, 1.1mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.15g(29%)을 수득한다: 융점 266-267℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.7 (d,1H), 7.53 (d,1H), 7.1 (t,1H), 6.5 (d,1H), 6.4 (d,1H), 4.51 (dd,1H), 4.14 (t,2H), 3.78 (s,3H), 3.68 (m,1H), 3.55 (m,1H), 3.02-3.32 (m,5H), 2.58 (m,2H), 1.85 (m,4H); MS (DCI/NH₃) m/e 514 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅CIN₄O₄S·HCl·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 52.09; H, 5.07; N, 9.72.

실측치 : C, 52.21; H, 4.87; N, 9.60.

실시예 11

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-1-(2-메톡시에틸)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 11A

에틸 7-(N-(2-메톡시에틸)아미노)티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

문헌[참조: Schneller and Clough, J. Het. Chem., 12:513(1975)]의 방법에 의해 제조된 에틸 7-아미노-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(1.0g, 4.48mmol)를 -70℃에서 15ml THF 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중의 0.5M, 8.96ml)로 처리하고 실온으로 가온시킨다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.454ml, 4.70mmol)을 가하고 반응물을 60℃에서 N₂하에 밤새 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 증발시킨 다음, 1:9 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 0.640g(51%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 1.32 (t, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.32 (t, 2H), 7.70 (br t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)⁺.

실시예 11B

에틸 7-(N-(2-메톡시에틸)-N-클로로카바모일아미노)티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

실시예 11A로부터의 생성물(0.620g, 2.20mmol)을 포스겐(톨루엔 중의 1.93M, 3.41ml, 6.6mmol) 및 트리에틸아민(0.767ml, 5.5mmol)과 반응시켜 황색 오일로서의 표제 화합물(0.582g, 81%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz DMSO-d6) d 1.31 (t, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.3 (q, 2H), 8.78 (2단일선, 2H); MS (DCI/NH3) 344 (M+H)⁺.

실시예 11C

실시예 4A로부터의 생성물(0.25g, 0.95mmol)을 트리에틸아민 0.1ml 및 실시예 11B로부터의 생성물 0.27g(0.82mmol)과 함께 밤새 환류시킨다. 후처리 및 크로마토그래피한 후, 표제 화합물 0.3g(68%)을 이의 유리 염기로서 분리한다. 생성물을 이의 HCl-염으로서 전환시키고 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 200-202℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.78 (d,1H), 8.7 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.12 (t, 2H), 4.5 (dd, 1H), 4.05-4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 5H), 3.5 (m, 1H), 3.12 (m, 5H), 2.5 (m, 1H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 538 (M+H)⁺;

C₂₇H₃₁N₅O₅S·HCl·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 55.19; H, 5.75; N, 11.92.

실측치: C, 55.19; H, 5.49; N, 11.88.

실시예 12

3-[4-((3aR,9bS)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

문헌[참조: Schneller and Clough, J. Het. Chem., 12:513(1975)]의 방법에 의해 제조된 에틸 7-아미노-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.32g, 1.35mmol) 및 실시예 4A로부터의 생성물(0.31g, 1.13mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.28g을 이의 유리 염기로서 수득한다. 이 생성물을 이의 HCl-염으로 전환시키고 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆(유리 염기)) δ 8.98 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 480 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 51.34; H, 5.03; N, 12.47;

실측치: C, 51.34; H, 4.95, N, 12.32.

실시예 13

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 10C로부터의 생성물(0.27g, 1.0mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.22g, 0.8mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.22g(66%)을 수득한다: 융점 〉270℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.61 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 514 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₄CIN₅O₄S·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 51.52; H, 4.68; N, 12.52.

실측치: C, 51.89; H, 4.38; N, 12.17.

실시예 14

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

문헌[참조: Schneller and Clough, J. Het. Chem., 12:513(1975)]의 방법에 의해 제조된 에틸 7-아미노-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.24g, 1.0mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.22g, 0.8mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.16g(43%)을 수득한다: 융점 219-222℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₂(유리 염기)) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 3H), 3.72 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 480 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 51.34; H, 4.96; N, 12.25.

실측치: C, 51.45; H, 4.96, N, 12.25.

실시예 15

3-[4-((3aR,9bS)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

문헌[참조: Schneller and Clough, J. Het. Chem., 12:513(1975)]의 방법에 의해 제조된 에틸 7-아미노-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.24g, 1.0mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.2g, 0.75mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.11g(32%)을 수득한다: 융점 220-222℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.7 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.4 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.6-2.9 (m, 4H), 1.6-1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 480 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₅N₅O₄S·2HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 52.18; H, 4.93; N, 12.68;

실측치: C, 52.56; H, 4.99; N, 12.64.

실시예 16

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 10C로부터의 생성물(0.27g, 1.0mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.20g, 0.73mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.29g(77%)을 수득한다: 융점 220-222℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.68 (s,1H), 7.0 (t,1H), 6.48 (d,1H), 6.45 (d,1H), 4.28 (m,1H), 4.12 (m,3H), 4.0 (m,2H), 3.75 (s,3H), 3.6 (m,1H), 3.08 (m,3H), 2.9 (m,2H), 1.75 (m,4H); MS (DCI/NH₃) m/e 514 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₄ClN₅O₄S·HCl·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 51.11; H, 4.74; N, 12.42;

실측치: C, 51.09; H, 4.75; N, 12.43.

실시예 17

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 8A로부터의 생성물(0.24g, 1.0mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.276g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.26g(51%)을 수득한다: 융점 173-174℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.64 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.12 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅S·2HCl·0.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 60.86; H, 5.60; N, 10.92.

실측치: C, 60.84; H, 5.41; N, 10.62.

실시예 18

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 8A로부터의 생성물(0.30g, 1.26mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.345g, 1.25mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.37g(58%)을 수득한다: 융점 204-206℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.64 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.0-4.18 (m, 6H), 3.8 (s, 4H), 3.6 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅S·2HCl·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 50.57, H, 5.55; N, 9.07.

실측치: C, 50.59, H, 5.74; N, 9.05.

실시예 19

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 5A로부터의 생성물(0.24g, 1.0mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.27g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.08g(15%)을 수득한다: 융점 266-267℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.7 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.02-3.32 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 514 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 52.09; H, 5.07; N, 9.72.

실측치: C, 52.21; H, 4.87; N, 9.60.

실시예 20

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 5A로부터의 생성물(0.24g, 1.0mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.27g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.125g(25%)을 수득한다: 융점 180-182℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.63 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.1 (t,2H), 4.0 (dd, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 513 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치: C, 53.34; H, 4.92; N, 9.95.

실측치: C, 53.42; H, 4.65; N, 9.55

실시예 21

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.24g, 0.97mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.18g, 0.6mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.22g(77%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR(300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.0 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.0 (t, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.58 (t, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.88 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 478 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₇N₃O₄S·HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 60.75; H, 5.49; N, 8.17.

실측치: C, 60.65; H, 5.31; N, 8.03.

실시예 22

3-[4-((3aS,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.13g, 0.52mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.10g, 0.36mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.11g(64%)을 수득한다: 융점 198-199℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.0 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 478 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₇N₃O₄S·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 60.75; H, 5.49; N, 8.17.

실측치: C, 60.62, H, 5.27; N, 8.03.

실시예 23

3-[5-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)펜틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 23A

(3aS,9bR)-트랜스-2-(4-시아노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3C로부터의 생성물(0.12g, 0.6mmol), 5-클로로발레로니트릴(0.08g, 0.69mmol) 및 1.0ml 에틸디이소프로필아민을 5ml 아세토니트릴 중에서 6시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기 층을 건조시키고, 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.11g(64%) 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (q, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.68-2.88 (m, 4H), 2.57 (q, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.71 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 287 (M+H)⁺

실시예 23B

(3aS,9bR)-트랜스-2-(5-아미노펜틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

수소화알루미늄 리튬(0.11g, 2.88mmol)을 에테르에 현탁시키고, 에테르 중의 염화알루미늄 0.13g(0.96mmol)의 용액을 가한다. 이어서, 이러한 반응물에 실시예 23A로부터의 생성물(0.11g, 0.38mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 분리(피저 후처리)하여 표제 화합물을 0.10g(90%) 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.05 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (q, 1H), 2.93 (q, 1H), 2.61-2.88 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.48 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺:

실시예 23C

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.10g, 0.40mmol) 및 실시예 23B로부터의 생성물(0.11g, 0.38mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.11g(60%)을 수득한다: 융점 196-198℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.22 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.63-2.86 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 492 (M+H)⁺;

C₂₇H₂₉N₃O₄SㆍHClㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 59.39: H, 5.91; N, 7.69.

실측치 : C, 59.83; H, 5.71; N, 7.48.

실시예 24

3-[5-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)펜틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 24A

(3aR,9bR)-시스-2-(4-시아노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1C로부터의 생성물(0.10g, 0.5mmol), 5-클로로발레로니트릴(0.067g, 0.57mmol) 및 1.0ml 에틸디이소프로필아민을 5ml 아세토니트릴 중에서 6시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기 층을 건조시키고, 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.08g(58%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.08 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.06 (q, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.71 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 287 (M+H)⁺

실시예 24B

(3aR,9bR)-시스-2-(5-아미노펜틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

수소화알루미늄 리튬(0.10g, 2.63mmol)을 에테르에 현탁시키고, 에테르 중의 염화알루미늄 0.11g(0.82mmol)의 용액을 가한다. 이어서, 이러한 반응물에 실시예 24A로부터의 생성물(0.08g, 0.28mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 분리(피저 후처리)하여 표제 화합물을 0.07g(86%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.08 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.12 (q, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.38 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺.

실시예 24C

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.10g, 0.40mmol) 및 실시예 24B로부터의 생성물(0.07g, 0.24mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.08g(69%)을 수득한다: 융점 128-130℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기) δ 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 492 (M+H)⁺;

C₂₇H₂₉N₃O₄SㆍHClㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 59.39; H, 5.91; N, 7.69.

실측치 : C, 59.47; H, 5.94; N, 7.52.

실시예 25

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 6A에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 3-아미노-5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.24g, 1.0mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.20g, 0.7mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.18g(50%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR(300MHz, CDCl₃(유리 염기) δ 8.1 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 2.85-3.12 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 513 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅ClN₄O₄Sㆍ2HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.25; H, 4.64; N, 9.56.

실측치 : C, 51.04 ; H, 4.58; N, 9.27.

실시예 26

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 7A에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 3-아미노-5-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.20g, 0.84mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.23g, 0.84mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.30g(70%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.06 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.78 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅S·HCl·0.25H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.82; H, 5.41; N, 10.19.

실측치 : C, 56.68; H, 5.19; N, 10.09.

실시예 27

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 27A

2-시아노-3,5-디클로로피리딘

3,5-디클로로피리딘-N-옥사이드(10.0g, 61mmol), 트리메틸실릴시아나이드(25ml, 183mmol) 및 트리에틸아민(17ml, 122mmol)을 아세토니트릴(60ml)에서 합하고 6시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르와 5% 수성 NaHCO₃로 분별시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 증발시킨 다음, 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 10.0g(97%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 7.92 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).

실시예 27B

3-클로로-2-시아노-5-메톡시피리딘

실시예 27A로부터의 생성물(0.865g, 5.0mmol)을 THF(10ml)에 용해시키고 0.27g NaOMe을 가한다. 25℃에서 3시간 후, 반응물을 5% 수성 NaHCO₃용액에서 급냉시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 증발시키며, 70:30 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.27g(32%, 2번째 용출 성분) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.95 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).

실시예 27C

메틸 3-아미노-6-메톡시-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

실시예 27B로부터의 생성물(0.168g, 1.0mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(0.09ml, 1.0mmol)을 DMF(2ml)에서 합한다. 이 용액에 NaOMe 0.054g을 가한다. 1시간 후, 부가의 0.07g NaOMe를 가한다. 1시간이 더 지난 후에, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl에서 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 표제 화합물을 0.17g 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 3.90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6.15 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).

실시예 27D

실시예 27C로부터의 생성물(0.12g, 0.50mmol) 및 실시예 3E로부터의 생성물(0.15g, 0.47mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.12g(47%)을 수득한다: 융점 235-237℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.45 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅SㆍHClㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 55.46; H, 5.55; N, 9.95.

실측치 : C, 55.22; H, 5.30; N, 9.75.

실시예 28

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 1E로부터의 생성물(400mg, 1.5mmol), 3-아미노-카보메톡시티에노[3,2-b]피리딘(0.33g, 1.6mmol)[참조: J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)], Et₃N(0.50ml, 3.6mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 0.82ml, 1.6mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.38g(55%)을 수득한다: 융점 207-210℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.62-1.75 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.49-2.65 (m, 3H), 3.15 (bt, J=8 Hz, 1H), 3.39 (q, J=8 Hz, 1H), 3.50 (t, J=8 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (dd, J=4, 9 Hz, 1H), 4.22 (t, J=7 Hz, 2H), 6.41 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1, 5 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄Sㆍ(HCl)₂ㆍ(H₂O)_0.75에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 53.15; H, 5.26; N, 9.22.

실측치 : C, 53.37; H, 5.11; N, 9.74.

실시예 29

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 1E로부터의 생성물(400mg, 1.5mmol), 3-아미노-카보메톡시티에노[2,3-c]피리딘(0.33g, 1.6mmol)[참조: J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)], Et₃N(0.50ml, 3.6mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 0.82ml, 1.6mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.50g(72%)을 수득한다: 융점 212-214℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.61-1.76 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.50-2.67 (m, 3H), 3.15 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 4.23 (t, J=7Hz, 2H), 6.42 (d, J=8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04(t, J=8 Hz, 1H), 8.12(d, J=6 Hz, 1H), 8.71(d, J=6 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H); MS (DCI(NH₃) m/e 479 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄Sㆍ(HCl)₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 54.45; H, 5.12; N, 10.16.

실측치 : C, 54.05; H, 5.24; N, 10.05.

실시예 30

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 7A로부터의 생성물(0.30g, 1.26mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.35g, 1.26mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.37g(58%)을 수득한다: 융점 195-197℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기))δ 8.3 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₈N₄O₅SㆍHClㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 55.46; H, 5.55; N, 9.95.

실측치 : C, 55.40; H, 5.62; N, 9.58.

실시예 31

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 31A

에틸 7-아미노-2-메톡시-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

실시예 10C로부터의 화합물(0.700g, 2.72mmol)을 MeOH 75ml에 용해시키고, 고체 NaOMe(1.47g, 27.2mmol)로 처리하고 생성된 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl과 CHCl₃로 분별시킨다. 수성 상을 CHCl₃로 추출한 후, 합한 유기물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨다. 농축시켜 순수한 표제 화합물 0.500g(77%)을 황색 고체로서 수득한다: 융점 181-182℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.02 (br s, 2H), 8.30 (s, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 240 (M+H)⁺, 257 (M+NH4)⁺.

C₉H₉N₃O₃S 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 45.18; H, 3.79; N, 17.56.

실측치 : C, 45.25; H, 3.48; N, 17.41.

실시예 31B

실시예 31A로부터의 생성물(0.30g, 1.26mmol) 및 실시예 1E로부터의 생성물(0.35g, 1.26mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.33g(52%)을 수득한다: 융점 182-184℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆(유리 염기)) δ 8.58 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.68 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 510 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₇N₅O₅SㆍHClㆍ2H₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.59; H, 5.54; N, 12.03.

실측치 : C, 51.67; H, 5.43; N, 11.84.

실시예 32

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 32A

메틸 3-아미노-5-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트

3-시아노-2,6-디클로로피리딘(5.19g, 30mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(2.7ml, 30mmol)을 DMF(25ml)에서 합하고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이 반응물에 H₂O 12ml 중의 KOH(50ml)을 가한다. 0℃에서 1.5시간 후, 반응물을 H₂O(50ml)로 희석시키고 침전물을 수집한다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 1.48g(20%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ 3.92 (s, 3H), 5.90 (br s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).

실시예 32B

실시예 1E로부터의 생성물(0.414g, 1.5mmol) 및 실시예 32A로부터의 생성물(0.382g, 1.57mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.30g(25%)을 수득한다: 융점 201-205℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.6-1.9 (m, 4H), 2.2-2.44 (m, 2H), 2.5-5.8 (m, 4H), 3.1-3.9 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.18 (t, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.49 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 513 (515(M+H)⁺);

C₂₅H₂₆Cl₂N₄O₄SㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 52.91; H, 4.97; N, 9.87; Cl, 12.49.

실측치 : C, 53.17; H, 4.87; N, 9.52; Cl, 12.43.

실시예 33

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 33A

메틸 3-아미노-5-메톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트

나트륨 금속(0.46g, 20mmol)을 메탄올(20ml)에 가하고 금속성 나트륨이 소모될 때까지 반응시킨다. 이 용액에 실시예 32A로부터의 생성물(0.485g, 2.0mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl에서 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 0.410g(86%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.77 (d, 1H).

실시예 33B

실시예 1E로부터의 생성물(0.414g, 1.5mmol) 및 실시예 33A로부터의 생성물(0.375g, 1.57mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.480g(51%)을 수득한다: 융점 210-214℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.64-1.88 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 4H), 3.1-3.9 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 8.54 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)+;

C₂₅H₂₉ClN₄O₅SㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 55.46; H, 5.55; N, 9.95; Cl, 6.30.

실측치 : C, 55.64; H, 5.35; N, 9.91; Cl, 6.24.

실시예 34

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 1E로부터의 생성물(0.414g, 1.5mmol) 및 메틸 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.328g, 1.57mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.26g(34%)을 수득한다: 융점 195-200℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.68-1.9 (m, 4H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.85 (m, 4H), 3.2-3.9 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.77 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+;

C₂₅H₂₇ClN₄O₄SㆍH₂O 에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 56.33; H, 5.48; N, 10.51; Cl, 6.65.

실측치 : C, 56.32; H, 5.36; N, 10.42; Cl, 6.54.

실시예 35

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메틸-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 35A

메틸 3-아미노-5-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트

2-클로로-3-시아노-6-메틸 피리딘(1.5g, 9.8mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(0.88ml, 9.8mmol)을 DMF(7ml)에서 합한다. 이 용액에 H₂O 5ml 중의 KOH 1.0g을 가한다. 빙수를 가함으로써 반응물을 급냉시키고, 생성물을 여과시켜 수집하여 표제 화합물을 1.72g(79%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.90 (br s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).

실시예 35B

실시예 1E로부터의 생성물(0.414g, 1.5mmol) 및 실시예 35A로부터의 생성물(0.350g, 1.57mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.27g(34%)을 수득한다: 융점 215-220℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.68-1.9 (m, 4H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.2-3.9 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.17 (t, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.41 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 493 (M+H)⁺.

C₂₆H₂₉ClN₄O₄S·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 56.16; H, 5.80; N, 10.08; Cl 6.38.

실측치 :C, 56.00; H, 5.37; N, 10.01; Cl 5.99.

실시예 36

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-9-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 36A

메틸 3-아미노-4-메톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트

5℃에서 DMF(24ml) 중의 2-클로로-3-시아노-4-메톡시 피리딘(2.02g) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.1ml)에 KOtBu/THF(14.6ml)의 1.0M 용액을 가한다. 반응물을 5℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl에서 급냉시키고 고체를 수집하며, 물로 세척한 다음 흡인 건조시킨다. 이를 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 0.89g 수득한다.

실시예 36B

실시예 1E로부터의 생성물(0.414g, 1.5mmol) 및 실시예 36A로부터의 생성물(0.350g, 1.57mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.40g(44%)을 수득한다: 융점 180-200℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.61 (2H, br), 1.78 (2H, m), 2.23 (2H, br), 2.60 (3H, br), 3.20 (1H, br), 3.45 (2H, br), 3.75 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.10 (1H, t), 4.14 (3H, s), 6.44 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.04 (1H, t), 8.60 (1H, d), 8.90 (1H, br s); MS (DCl/NH₃) m/e 509.

C₂₆H₂₉ClN₄O₅S·HCl·(H₂O)₂·(C₄H₈O₂)_0.5에 대한 원소분석:

계산치 :C, 53.80; H, 5.97; N, 8.96; Cl 5.67.

실측치 :C, 53.54; H, 5.68; N, 8.92; Cl 5.73.

실시예 37

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 1E로부터의 생성물(0.357g, 1.25mmol) 및 실시예 6A로부터의 생성물(0.30g, 1.24mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.30g(47%)을 수득한다: 융점 196-198℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.15 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 1.76 (m, 4H); MS (DCl/NH₃) m/e 513(M+H)⁺ _.

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 51.09; H, 5.28; N, 9.25.

실측치 :C, 51.20; H, 5.33; N, 9.55.

실시예 38

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 38A

메틸 3-아미노-6-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

실시예 27A로부터의 생성물(3.46g, 20mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.8ml, 20mmol)을 THF(40ml)에서 합한다. 이 용액에 NaOMe 1.08g(20mmol)을 가한다. 1.5시간 후, 부가의 1.08g NaOMe를 가한 다음, 2시간이 더 지난 후에, 반응물을 5% 수성 NaHCO₃에서 급냉시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 증발시킨 다음 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 1.23g(25%) 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 3H), 6.20 (br s, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).

실시예 38B

실시예 1E로부터의 생성물(0.357g, 1.25mmol) 및 실시예 38A로부터의 생성물(0.30g, 1.24mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.29g(46%)을 수득한다: 융점 224-226℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.7 (m, 4H)

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl·0.75H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 53.22; H, 5.16; N, 9.39.

실측치 :C, 53.24; H, 5.04; N, 9.93.

실시예 39

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 1E로부터의 생성물(0.357g, 1.25mmol) 및 실시예 9B로부터의 생성물(0.356g, 1.25mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.35g(63%)을 수득한다: 융점 291℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.08 (s, 1H), 8.07 (dd, 2H), 7.58 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.8 (m, 4H)

MS (DCI/NH₃) m/e 556(M+H)⁺.

C₃₀H₂₉N₅SO₄·HCl에 대한 원소분석:

계산치 :C, 60.85; H, 5.10; N, 11.82; Cl 5.98.

실측치 :C, 60.50; H, 5.20; N, 11.69; Cl 6.07.

실시예 40

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 40A

3-시아노-2-클로로-6-페닐피라진

문헌[참조: Dick and Wood, J. Chem. Soc., 1379 (1955)]의 방법에 의해 제조된 3-카복스아미도-2-하이드록시-6-페닐피라진(7.56g, 35.13mmol)을 트리에틸아민(7.11g, 70.26mmol)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키며, POCl₃50ml에 용해시킨다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 생성된 흑색 오일을 5 x 100ml Et₂O로 추출하고 합한 추출물을 찬 10% Na₂CO₃250ml로 처리한다. 층들을 분리하고 유기 상을 물, 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 농축시켜 표제 화합물(3.20g, 42%)을 갈색 고체로서 수득한다. 융점: 143-145℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.57 (m, 3H), 8.10 (m, 2H), 9.05 (s, 1H) MS (DCI/NH₃) m/e 233(M+NH₄)⁺.

실시예 40B

에틸 7-아미노-3-페닐-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

실시예 40A로부터 생성된 화합물(1.00g, 4.65mmol)을 EtOH 20ml 중의 에틸 티오글리콜레이트(0.56g, 4.65mmol) 및 Na₂CO₃(0.49g, 4.65mmol)으로 처리한다. 조 생성물을 EtOH/H₂O로부터 재결정화하여 표제 생성물(1.19g, 86%)을 황녹색 고체로서 수득한다: 융점 173-175℃.¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.42 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 6.18 (br s, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 300(M+H)⁺.

실시예 40C

실시예 1E로부터의 생성물(0.357g, 1.25mmol) 및 실시예 40B로부터의 생성물(0.356g, 1.25mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.30g(59%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.13 (s, 1H), 8.18 (dd, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.45 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.78 (m, 4H) MS (DCI/NH₃) m/e 556(M+H)⁺.

C₃₀H₂₉N₅SO₄·HCl·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 58.20; H, 5.37; N, 11.31.

실측치 :C, 58.51; H, 5.31; N, 11.33.

실시예 41

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(210mg, 0.75mmol), 3-아미노-2-카보메톡시티에노[3,2-c]피리딘(0.17g, 0.83mmol)[참조: J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)], Et₃N(0.40ml, 2.9mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 0.43ml, 83mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.20g(56%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.72-1.93 (m, 4H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.74 (t, J=10Hz, 1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.16 (dd, J=8, 10Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.03 (dd, J=1, 10Hz, 1H), 4.21 (t, J=7Hz, 2H), 4.43 (dd, J=4, 10Hz, 1H), 6.36 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 6.46 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1, 6Hz, 1H), 8.61 (d, J=6Hz, 1H), 9.54 (d, J=1Hz, 1H). MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·(HCl)₂·H₂O·(CH₃OH)_0.5에 대한 원소분석:

계산치 :C, 52.31; H, 5.51; N, 9.57.

실측치 :C, 51.95; H, 5.22; N, 9.27.

실시예 42

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(200mg, 0.72mmol), 3-아미노-2-카보메톡시티에노[2,3-c]피리딘(0.16g, 0.79mmol)[참조: J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)], Et₃N(0.40ml, 2.9mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 0.41ml, 0.79mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.20g(58%)을 수득한다: 융점 221-223℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.76-1.96 (m, 4H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.89-3.11 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.04 (dd, J=1, 9Hz, 1H), 4.22 (t, J=7Hz, 2H), 4.45 (dd, J=4, 10Hz, 1H), 6.38 (d, J=8Hz, 1H), 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (t, J=8Hz, 1H), 8.10 (d, J=6Hz, 1H), 8.64 (d, J=6Hz, 1H), 9.19 (s, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·(HCl)₂·(H₂O)_0.75에 대한 원소분석:

계산치 :C, 53.15; H, 5.26; N, 9.92.

실측치 :C, 53.18; H, 5.18; N, 9.70.

실시예 43

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.276g, 1.00mmol) 및 실시예 31A로부터의 생성물(0.25g, 1.05mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.10g(50%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.02 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.76 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.42 (d, 6H); MS (DCI/NH₃) m/e 537(M+H)⁺.

C₂₈H₃₂N₄O₅S·HCl·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 56.04; H, 6.05; N, 9.34.

실측치 :C, 56.04; H, 5.70; N, 9.14.

실시예 44

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.276g, 1.0mmol) 및 실시예 35A에 기재된 바와 같이 제조된 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.229g, 1.1mmol)를 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.185g(36%)을 수득한다: 융점 217-218℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.6-1.8 (m, 4H), 2.1-2.7 (m, 2H), 2.8-3.5 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.75 (dt, 1H), 8.84 (dd, 1H), 10.55 (br s, 1H), 12.74 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺.

C₂₅H₂₇ClN₄O₄S·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 55.39; H, 5.57; N, 10.33.

실측치 :C, 55.43; H, 5.17; N, 10.32.

실시예 45

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메틸-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.276g, 1.0mmol) 및 실시예 35A로부터의 생성물(0.244g, 1.1mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.090g(17%)을 수득한다: 융점 243-5℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.6-1.8 (m, 4H), 2.1-2.7 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.8-3.8 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 493(M+H)⁺.

C₂₆H₂₉ClN₄O₄S·H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 57.08; H, 5.71; N, 10.24.

실측치 :C, 56.93; H, 5.22; N, 9.94.

실시예 46

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.248g, 0.90mmol) 및 실시예 33A로부터의 생성물(0.238g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.301g(61%)을 수득한다: 융점 260-3℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.6-1.8 (m, 4H), 2.1-2.7 (m, 3H), 2.8-3.6 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.59 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺.

C₂₆H₂₉ClN₄O₅S·3/4H₂O에 대한 원소분석:

계산치 :C, 55.91; H, 5.50; N, 10.03; Cl 6.35

실측치 :C, 55.75; H, 5.32; N, 10.00; Cl 6.44

실시예 47

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.248g, 0.90mmol) 및 실시예 32A로부터의 생성물(0.242g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.285g(58%)을 수득한다: 융점 245-50℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.6-1.8 (m, 4H), 2.1-2.7 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.10 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.75 (d, 1H). MS (DCl/NH₃) m/e 513(515(M+H)⁺).

C₂₅H₂₆Cl₂N₄O₄S·0.5H₂O·0.1HCl에 대한 원소분석:

계산치 :C, 53.42; H, 4.86; N, 9.97; Cl 13.24.

실측치 :C, 53.25; H, 7.73; N, 9.68; Cl 13.31.

실시예 48

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-9-클로로-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 48A

메틸 3-아미노-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트

5℃에서 DMF(12ml) 중의 3-시아노-2,6-클로로피리딘(653mg) 및 메틸 티오글리콜레이트(340㎕)에 KOtBu/THF(4.5ml)의 1.0M 용액을 가한다. 반응물을 5℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl에서 급냉시키고 고체 침전물을 수집하며, 물로 세척한 다음 흡인 건조시켜 표제 화합물을 800mg(88%) 수득한다.

실시예 48B

실시예 1E로부터의 생성물(0.276g, 1.0mmol) 및 실시예 48A로부터의 생성물(0.242g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.280g(55%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.75 (4H, br m), 2.40 (2H, br), 2.65 (3H, br), 3.30 (1H, br), 3.50 (2H, br), 3.80 (3H, s), 3.86 (1H, br), 4.02 (1H, dd), 4.10 (1H, t), 6.45 (1H, d), 6.52 (1H, d), 7.08 (1H, t), 7.79 (1H, d), 8.40 (1H, d); MS (CI(NH₃)) m/e 513(M+H)⁺.

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·HCl에 대한 원소분석:

계산치 :C, 52.49; H, 4.89; N, 9.79

실측치 :C, 52.28; H. 4.55; N, 9.44

실시예 49

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-9-메톡시-피리도[3',4':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 푸마레이트

실시예 49A

메틸 3-아미노-4-메톡시-티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트

실시예 48A로부터의 생성물(1.2g, 4.9mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.0g, 19mmol)를 30ml MeOH에서 6시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물과 CH₂Cl₂로 분별시킨다. 층을 분리시키고 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시킨 다음 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 1.1g(78%) 수득한다.¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.96 (bs, 2H), 7.47 (d, J=6Hz, 1H), 8.07 (d, J=6Hz, 1H);

MS (DCI(NH₃)) m/e 239(M+H)⁺.

실시예 49B

실시예 1E로부터의 생성물(0.140g, 0.50mmol), 실시예 49A로부터의 생성물(0.145g, 0.61mmol), Et₃N(0.18ml, 1.3mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 1.1ml, 2.1mmol)을, 염 형성 단계에서 푸마르산으로 대체하면서 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.22g(87%)을 수득한다: 융점 232-233℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.60-1.84 (m, 4H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 4H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (dd, J=10, 11Hz, 1H), 4.11 (t, J=7Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.46 (dd, J=4, 9Hz, 1H), 6.39 (d, J=8Hz, 1H), 6.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H), 7.39 (d, J=6Hz, 1H), 8.16 (d, J=6Hz, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 509(M+H)⁺.

C₂₆H₂₈N₄O₅S·C₄H₄O₄·(H₂O)_0.25에 대한 원소분석:

계산치 :C, 57.27; H, 5.21; N, 8.90

실측치 :C, 56.96; H, 4.95; N, 8.83

실시예 50

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.276g, 1.0mmol) 및 실시예 9B로부터의 생성물(0.308g, 1.08mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.41g(73%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.03 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.0 (t, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 556(M+H)⁺.

C₃₀H₂₉N₅O₄S·HCl·2H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 57.36; H, 5.46; N, 11.15.

실측치 : C, 57.31; H, 5.23; N, 10.99.

실시예 51

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-이소프로폭시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 51A

이소프로필 3-아미노-5-이소프로폭시-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

Na 금속(0.47g, 20mmol)을 2-프로판올(150ml)에 가하고 나트륨 모두가 소모될 때까지 환류 가열한다. 이 용액에 메틸 3-아미노-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(실시예 5A에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.50g, 2.06mmol)을 가하고 용액을 48시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 생성물을 수성 NH₄Cl과 CH₂Cl₂로 분별시킨다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제시켜 표제 화합물을 0.11g(19%) 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.85 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.38 (d, 6H); MS (DCI/NH₃) m/e 295 (M+H)⁺.

실시예 51B

실시예 3E로부터의 생성물(0.102g, 0.37mmol) 및 실시예 51A로부터의 생성물(0.11g, 0.37mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.10g(50%)을 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.02 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.76(m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.42 (d, 6H); MS (DCI/NH₃) m/e 537 (M+H)⁺.

C₂₈H₃₂N₄O₅S·HCl·1.5H₂O에 대한 원소분석:

계산치 : C, 56.04; H, 6.05; N, 9.34.

실측치 : C, 56.04; H, 5.70; N, 9.14.

실시예 52

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 52A

메틸 3-아미노-5-페닐-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

실시예 6A로 기재된 바와 같이 제조된 메틸 3-아미노-5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.243g, 1.0mmol), 페닐보론산(0.134g, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(0.20ml)을 N₂하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(CH₂Cl₂과의 1:1 착물)를 함유하는 DMF 3ml에 가한다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 Et₂O로 희석시킨다. 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고 건조시키며(MgSO₄), 농축시킨 다음 크로마토그래피(2:1 CH₂Cl₂:헥산)하여 표제 화합물(140mg, 50%)을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.93 (s, 3H), 6.30 (bs, 2H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 3H); MS (DCI(NH₃)) m/e 285 (M+H)⁺.

실시예 52B

실시예 3E로부터의 생성물(0.21g, 0.75mmol), 실시예 52A로부터의 생성물(235mg, 0.83mmol), Et₃N(0.26ml, 1.9mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 0.5ml, 0.95mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.300g(72%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.59-1.71 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 2H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.59 (dd, J=9, 11 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 4H), 3.00 (dd, J=7, 9 Hz, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.00 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 4.18 (t, J=7 Hz, 2H), 4.38 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.92 (d, J=8 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 555 (M+H)⁺.

C₃₁H₃₀N₄O₄S·(HCl)₂·(H₂O)_0.5에 대한 원소분석:

계산치 : C, 58.49; H, 5.23; N, 8.80.

실측치 : C, 58.18; H, 5.23; N, 8.47.

실시예 53

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

실시예 53A

메틸 3-아미노-7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트

문헌[참조: J. Heterocyclic Chem., 15, 683 (1978)]에 기재된 바와 같이 제조된 3-클로로-4-시아노피리딘을 아세트산(15ml)에 용해시키고 30% H₂O₂(15ml)를 5분에 걸쳐 가한다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체 생성물(2.5g)을 여과시켜 수집하고 건조시킨다. 이어서, N-옥사이드를 DMF(50ml)에 용해시키고 메틸 티오글리콜레이트(1.45ml, 16mmol)를 가한다. 나트륨 메톡사이드(0.86g, 16mmol)를 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 얼음/물에 따라 붓고 생성물을 여과시켜 수집한 다음 건조시킨다. 생성된 고체를 POCl₃(40ml)에 현탁시키고, 1시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 얼음 상에서 급냉시키고, 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 수성 5% NaHCO₃로 수회 세척한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여(85:15 헥산:에틸 아세테이트) 마이너 이성체 (메틸-3-아미노-5-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트) 0.42g과 표제 화합물 1.0g을 수득한다.

실시예 53B

실시예 1E로부터의 생성물(0.42g, 1.5mmol), 실시예 53A로부터의 생성물(0.364g, 1.5mmol), Et₃N(0.5ml, 3.0mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 1.6ml, 3.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.26g(33%)을 수득한다: 융점 191℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.7-1.8 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.32-2.55 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.40-3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.46 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 513,515 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 56.55; H, 5.12; N, 10.55.

실측치 : C, 56.32; H, 5.03; N, 10.44.

실시예 54

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6-클로로-피리도[4',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

실시예 3E로부터의 생성물(0.42g, 1.5mmol), 실시예 53A로부터의 생성물(0.364g, 1.5mmol), Et₃N(0.5ml, 3.0mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 1.6ml, 3.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.31g(40%)을 수득한다: 융점 230℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.50-1.75 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.82 (m,4H), 3.07 (t, 1H), 3.1-3.9 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.50 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 513,515 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₅ClN₄O₄S·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.52; H, 5.02; N, 10.73.

실측치 : C, 57.33; H, 4.72; N, 10.73.

실시예 55

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 55A

메틸 2-아미노-5-메톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트

5℃에서 DMF(10ml) 중의 2-클로로-3-시아노-5-메톡시피리딘(0.53g) 및 메틸 티오글리콜레이트(280㎕)에 KOtBu/THF(3.8ml)의 1.0M 용액을 가한다. 반응물을 5℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 포화 NH₄Cl에서 급냉시키고 고체 침전물을 수집하며, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 0.53g(71%) 수득한다.

실시예 55B

실시예 3E로부터의 생성물(0.223g, 0.80mmol) 및 실시예 55A로부터의 생성물(0.192g, 0.80mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.315g(77%)을 수득한다: 융점 207-213℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.5 (2H, m), 1.65 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.57 (1H), 2.7 (4H, m), 2.9 (1H, t), 3.48 (1H, m), 3.7 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (2H), 4.02 (1H, dd), 4.4 (1H, dd), 6.4 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.02 (1H, t), 8.32 (1H, d), 8.56 (1H, d); MS (CI(NH₃)) m/e 509.

C₂₆H₂₉ClN₄O₅에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 54.59; H, 5.64; N, 9.79.

실측치 : C, 54.61; H, 5.60; N, 9.72.

실시예 56

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 56A

메틸 3-아미노-5-(3-피리딜)티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트

탈기된 DMF(5ml) 중의, 실시예 5A에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 3-아미노-5-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.252g), 디에틸 3-피리딜-보란(0.155g), Pd(dppf)Cl₂(0.082g) 및 K₂CO₃(420mg)의 용액을 1.5시간 동안 95℃로 가열하고, 냉각시킨 다음, 포화 NH₄Cl에서 급냉시키고, 고체 침전물을 수집하며 크로마토그래피(9:1 헥산/EtOAc)하여 표제 화합물을 0.24g(81%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.95 (3H, s), 6.30 (2H, br s), 7.45 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 8.70 (1H, dd), 9.32 (1H, br d).

실시예 56B

실시예 1E로부터의 생성물(0.127g, 0.46mmol) 및 실시예 56A로부터의 생성물(0.14g, 0.49mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.09g(33%)을 수득한다: 융점 210-211℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.3 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.41 (dt, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.0 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 556(M+H)⁺.

C₃₀H₂₉N₅SO₄·2HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.33; H, 4.97; N, 11.14.

실측치 : C, 57.04; H, 5.09; N, 10.89.

실시예 57

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 57A

메틸 7-아미노-2-(3-티에닐)티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트

탈기된 DMF 중의, 실시예 10C에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 7-아미노-2-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트(0.190g), 티오펜-3-보론산(0.100g), Pd(dppf)Cl₂(0.032g) 및 트리에틸아민(0.22ml)의 용액을 4시간 동안 95℃로 가열하고, 냉각시킨 다음, 물에서 급냉시키고, 1:1 Et₂O/EtOAc로 추출한다(3 x). 유기물을 물로 3회 세척하고 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키며 용매를 증발시켜 표제 화합물을 0.200g(88%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.95 (3H, s), 6.23 (2H, br s), 7.50 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 9.00 (1H, s).

실시예 57B

실시예 1E로부터의 생성물(0.127g, 0.46mmol) 및 실시예 57A로부터의 생성물(0.13g, 0.45mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.09g(36%)을 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.06 (s, 1H), 8.1 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.45 (dd, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 562(M+H)⁺.

C₂₈H₂₇N₅O₄S₂·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 53.00; H, 5.09; N, 11.04.

실측치 : C, 52.78; H, 4.84; N, 10.72.

실시예 58

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.127g, 0.46mmol) 및 실시예 56A로부터의 생성물(0.14g, 0.49mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.095g(35%)을 수득한다: 융점 238-241℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.34 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 456(M+H)⁺.

C₃₀H₂₉N₅SO₄·3HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.40; H, 5.18; N, 9.99.

실측치 : C, 51.24; H, 5.23; N, 9.82.

실시예 59

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 3E로부터의 생성물(0.13g, 0.44mmol) 및 실시예 57A로부터의 생성물(0.13g, 0.45mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.045g(17%)을 수득한다:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.09 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7 (81, J=d Hz, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 562(M+H)⁺.

실시예 60

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 60A

메틸 7-아미노-2-(3-피리딜)티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트

탈기된 DMF(10ml) 중의, 실시예 10C에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 7-아미노-2-클로로-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.468g), 디에틸 3-피리딜-보란(0.293g), Pd(dppf)Cl₂(0.157g) 및 K₂CO₃(0.800g)의 용액을 1.5시간 동안 95℃로 가열하고, 냉각시킨 다음, 포화 NH₄Cl에서 급냉시키고, 고체 침전물을 수집하며, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.44g(80%) 수득한다;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.87 (3H, s), 7.25 (2H, br s), 7.6 (1H, dd), 8.75 (2H, m), 9.49 (1H, s), 9.58 (1H, m).

실시예 60B

실시예 3E로부터의 생성물(0.24g, 0.87mmol) 및 실시예 60A로부터의 생성물(0.25g, 0.87mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.14g(29%)을 수득한다: 융점 235-240℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.9 (4H, br m), 2.4 (4H, br m), 3.05 (1H, br m), 3.10 (3H, br m), 3.65 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.03 (1H, t), 4.19 (2H, t), 4.40 (1H, dd), 6.38 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.45 (1H, dd), 8.40 (1H, dt), 8.80 (1H, dd), 9.05 (1H, s), 9.36 (1H, d); MS(CI(NH₃)) m/e 557.

C₂₉H₂₈N₆O₆S·1.75HCl·2.75H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.99; H, 5.30; N, 12.54; Cl, 9,26.

실측치 : C, 51.78; H, 5.12; N, 12.20; Cl, 9.14.

실시예 61

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 1E로부터의 생성물(0.18g, 0.65mmol) 및 실시예 60A로부터의 생성물(0.165g, 0.58mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.18g(56%)을 수득한다: 융점 190-205℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.84 (4H, br m), 2.7-3.05 (6H, br m), 3.5 (4H, br m), 3.72 (3H, s), 3.87 (1H, br d), 4.10 (2H, br m), 4.22 (1H, br m), 6.20 (1H, br s), 6.34 (1H, br d), 6.93 (1H, br t), 7.55 (1H, dd), 8. 41 (1H, dt), 8.88 (1H, dd), 9.12 (1H, s), 9.34 (1H, d), MS (CI(NH₃)) m/e 557.

C₂₉H₂₈N₆O₄S·1.7HCl·2.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 52.48; H, 5.27; N, 12.66; Cl, 9.08.

실측치 : C, 52.21; H, 5.11; N, 12.42; Cl, 8.80.

실시예 62

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-푸릴)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 62A

메틸 7-아미노-2-(3-푸릴)티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트

실시예 10C에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 7-아미노-2-클로로-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.300g, 1.23mmol), β-푸란보론산(0.207g, 1.85mmol)의 용액을 무수 DMF 12ml에 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸아민(0.26ml, 1.85mMol, 1.5당량), DPPP(153mg, 0.37mMol, 0.3당량) 및 Pd(OAc)2(83mg, 0.37mMol, 0.3당량)을 가한 다음, 2시간 동안 90℃로 가열한다. 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 3:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득한다(93mg);¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ7.02(m, 1H), 7.57(t, J=3.0Hz, 1H), 8.15(m, 1H), 8.83(s, 1H).

실시예 62B

실시예 1E로부터의 생성물(0.097g, 0.35mmol), 실시예 62A로부터의 생성물(0.073g, 0.27mmol), Et₃N(0.1ml, 0.68mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 0.7ml, 1.4mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.040g(26%)을 수득한다: 융점 183-186℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ1.61-1.80 (m, 5H), 2.70-2.81 (m, 1H), 1.81-2.96 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 2H), 6.51 (d, J=8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8Hz, 1H), 7.14 (t, J=8Hz, 1H), 7.29 (d, J=2Hz, 1H), 7.92 (d, J=2Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.35 및 10.55 (bs 및 bs, 1H), 12.75 (bs, 1H); MS (CI(NH3)) m/e 546에서 (M+H)⁺

C₂₈H₂₇N₅O₅S·(HCl)₂에 대한 원소분석 :

계산치: C, 54.37; H, 4.73; N, 11.32.

실측치: C, 54.48; H, 5.03; N, 11.13.

실시예 63

3-[2-((±)-시스-7-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 63A

(±)-시스-7-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 7-메톡시-쿠마린 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민으로부터 수행한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.92 (br s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.17 (q, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (t, 1H), 4.10 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H).

실시예 63B

실시예 63A로부터의 생성물(0.41g, 2.00mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(2-클로로에틸)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(0.654g, 2.00mmol), 및 에틸디이소프로필아민(0.44ml, 2.5mmol)을 DMSO(3ml)에 용해시키고 반응물을 3시간 동안 100℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 10ml를 가한다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50% 수성 DMF로부터 재결정화하며, 생성된 생성물을 에탄올 중의 과량의 무수 HCl로 처리한다. 무수 에테르를 가한 후, 표제 화합물을 수집하여 0.337g을 수득한다: 융점 204-7℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ2.75-2.9 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 2H), 3.4-3.7 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.85-4.4 (m, 6H), 6.44 (dd, J=1, 6.57, m Hz, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.12 (b, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.68 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 450 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₄ClN₃O₄S에 대한 원소분석 :

계산치: C, 59.32; H, 4.98; N, 8.65.

실측치: C, 59.06; H, 5.06; N, 8.45.

실시예 64

3-[3-((±)-시스-7-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 63A로부터의 생성물(0.41g, 2.00mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(3-클로로프로필)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(0.750g, 2.20mmol)을 실시예 63에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.296g을 수득한다: 융점 220-2℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ1.95-2.15 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.1-3.7 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.91-4.17 (m, 4H), 6.42 (d, 1H), 6.55 (dd, J=1, 7.56, t Hz, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.59 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 464 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₆ClN₃O₄S·1/2H2O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 58.99; H, 5.34; N, 8.25.

실측치: C, 59.10; H, 5.25; N, 8.09.

실시예 65

3-[2-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 65A

(±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-메톡시-쿠마린 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민으로부터 수행한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.55 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.21 (q, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.17 (t, 1H).

실시예 65B

3-[3-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 65A로부터의 생성물(515mg, 2.5mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(2-클로로에틸)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(915mg, 2.8mmol), 및 에틸디이소프로필아민(1.0ml)을 실시예 63B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.200g(18%)을 수득한다: 융점 224-228℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ2.40-2.53 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.81-3.01 (m, 2H), 3.30 (dd, J=7, 9 Hz, 1H), 3.43 (q, J=8 Hz, 1H), 3.58 (t, J=9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (dd, J=9, 11 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7 Hz, 2H), 6.39 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.40 (t, J=8Hz, 1H), 7.54 (t, J=8Hz, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH₃))m/e 450에서 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₃N₃O₄S·HCl·(H₂O)0.5에 대한 원소분석 :

계산치: C, 58.24; H, 5.09; N, 8.49.

실측치: C, 57.90; H, 4.76; N, 8.24.

실시예 66

3-[3-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 65A로부터의 생성물(500mg, 2.4mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(3-클로로프로필)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(1.7g, 5.0mmol), 및 에틸디이소프로필아민(1.0ml)을 실시예 63B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 300mg(27%)을 수득한다: 융점 197-199℃;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ2.08-2.20 (m, 2H), 2.87-3.01 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 3H), 3.69 (q, J=8 Hz, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (dd, J=7, 12 Hz, 1H), 4.02-4.20 (m, 5H), 6.51 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8 Hz, 1H), 7.54(t, J=8 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH₃))m/e 464에서 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₅N₃O₄S·HCl·CH₃OH에 대한 원소 분석 :

계산치: C, 58.69; H, 5.68; N, 7.90.

실측치: C, 58.43; H, 5.23; N, 7.93.

실시예 67

3-[2-((±)-시스-6-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 67A

(±)-시스-6-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 8-메톡시-쿠마린 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민으로부터 수행한다;

실시예 67B

실시예 67A로부터의 생성물(600mg, 2.9mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(2-클로로에틸)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(1.2g, 3.7mmol), 및 에틸디이소프로필아민(1.5ml)을 실시예 63B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 320mg(24%)을 수득한다: 융점 251-254℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ2.43-2.52 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.90 (t, J=7 Hz, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.51 (t, J=8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=8, 11 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.81 (t, J=8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH₃))m/e 450에서 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₃N₃O₄S·HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 59.32; H, 4.98; N, 8.65.

실측치: C, 59.18, H, 5.06; N, 8.54.

실시예 68

3-[3-((±)-시스-6-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 67A로부터의 생성물(500mg, 2.4mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(3-클로로프로필)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(1.7g, 5.0mmol), 및 에틸디이소프로필아민(1.5ml)을 실시예 63B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 610mg(54%)을 수득한다: 융점 191-195℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ1.95-2.07 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 3H), 3.21 (dd, J=8, 9 Hz, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.76 (dd, J=8, 11 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 4.27 (t, J=7 Hz, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.80 (t, J=8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH₃))m/e 464에서 (M+H)⁺;

C₂₄H₂₅N₃O₄S·HCl·(H₂O)0.25에 대한 원소분석 :

계산치: C, 59.52; H, 5.29; N, 8.33.

실측치: C, 59.17; H, 5.22; N, 8.24.

실시예 69

3-[2-((±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 69A

(±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로 쿠마린 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민으로부터 수행한다.

실시예 69B

실시예 69A로부터의 생성물(540mg, 2.8mmol), 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993)]에 기재된 과정에 의해 제조된 N-(2-클로로에틸)-N'-[3-[(2-메톡시카보닐)벤조티에닐]]-우레아(0.89g, 3.6mmol), 및 에틸디이소프로필아민(1.5ml)을 실시예 63B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 410mg(35%)을 수득한다: 융점 256-257℃;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ3.00-3.13 (m, 1H), 3.23-3.70 (m, 3H), 3.58 (t, J=6 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.87-4.20 (m, 2H), 4.03 (dd, J=6, 12 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 4.41 (t, J=6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.18 (dt, J=2, 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH₃))m/e 420에서 (M+H)⁺;

C₂₃H₂₁N₃O₃S·HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 60.59; H, 4.86; N, 9.22.

실측치: C, 60.38; H, 4.83; N, 9.14.

실시예 70

3-[4-((±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 70A

(±)-시스-2-(4-아미노부틸)-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 69A로부터의 생성물(1.0g, 5.71mmol)을 실시예 1D 및 1E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 1.1g(98%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.4-1.8 (m, 6H), 2.20 (dd, 1H), 2.27 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.12 (m, 1H).

실시예 70B

실시예 70A로부터의 생성물(0.24g, 1mmol) 및 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.30g, 1.2mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.20g(44%)을 수득한다: 융점 203-205℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ8.78 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (q, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.78 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 449(M+H)⁺;

C₂₄H₂₄N₄O₃S·2HCl·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 53.43; H, 5.23; N, 10.39.

실측치: C, 53.24; H, 4.83; N, 10.25.

실시예 71

3-[4-((±)-트랜스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 71A

(±)-트랜스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로, 에틸 2-메톡시메틸-신나메이트 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민을 처리한다.

실시예 71B

(±)-트랜스-2-(4-아미노부틸)-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 71A로부터의 생성물(1.22g, 6.97mmol)을 실시예 1D 및 1E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.58g(34%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.45-1.8 (m, 6H), 2.29 (m, 1H), 2.60-2.83 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.39 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.50 (dd, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.13 (m, 1H).

실시예 71C

실시예 71B로부터의 생성물(0.24g, 1mmol) 및 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.35g, 1.35mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.18g(38%)을 수득한다: 융점 〉205℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ8.78 (d, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.55 (dd, 1H), 4.12 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 452(M+H)⁺;

C₂₄H₂₄N₄O₃S·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 58.35; H, 5.30; N, 11.34.

실측치: C, 58.43; H, 4.97, N, 11.34.

실시예 72

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 72A

(±)-트랜스-2-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 3A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로, 에틸 2-메톡시-6-메톡시메틸-신나메이트 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민을 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.07 (br s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.06 (t, 1H).

실시예 72B

(±)-트랜스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 72A로부터의 생성물(1.2g, 4.75mmol)을 실시예 3D 및 3E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 1.0g(64%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.40-1.80 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.62-2.90 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.04 (t, 1H).

실시예 72C

실시예 72B로부터의 생성물(0.28g, 1.0mmol) 및 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.27g, 1.15mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.22g(46%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆(유리 염기)) δ1.42-1.54 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.25-2.89 (m, 4H), 3.10-3.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (t, J=7 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=1, 5 Hz, 1H); MS (DCI(NH₃))m/e 479 (M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 53.57; H, 5.21; N, 10.00.

실측치: C, 53.49; H, 5.35; N, 9.88.

실시예 73

3-[4-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 73A

(±)-시스-2-(4-아미노부틸)-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-메톡시쿠마린 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민을 처리한다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.55 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.21 (q, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.17 (t, 1H).

실시예 73B

실시예 73A로부터의 생성물(0.2g, 1.0mmol)을 실시예 1D 및 1E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.08g(29%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.65-1.80 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (t, 1H).

실시예 73C

실시예 73B로부터의 생성물(0.28g, 1.0mmol) 및 메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.27g, 1.15mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.20g(42%)을 수득한다: 융점 198-200℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ1.56-1.99 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.26 (t, J=9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=6, 10 Hz, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.26 (dd, J=7, 10 Hz, 1H), 3.43 (q, J=8 Hz, 1H), 3.63 (t, J=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J=4, 11Hz, 1H), 4.11 (t, J=7Hz, 1H), 6.43 (d, J=8Hz, 1H), 6.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (dd, J=4, 8Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 8.78 (dd, J=1, 4Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 53.57; H, 5.21; N, 10.00.

실측치: C, 53.41; H, 5.24; N, 9.88.

실시예 74

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

문헌[참조: Schneller and Clough, J. Het. Chem., 12:513(1975)]의 방법에 의해 제조된 에틸 7-아미노-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.25g, 1.0mmol) 및 실시예 72B로부터의 생성물(0.28g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.18g(38%)을 수득한다: 융점 193-195℃;¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆(유리 염기)) δ 8.98 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 4809(M+H)⁺;

C₂₄H₂₅N₅SO_4.2HCl.2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 48.98; H, 5.31; N, 11.90.

실측치: C, 48.48; H, 5.80; N, 11.94.

실시예 75

3-[4-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 75A

(±)-시스-2-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1A 내지 C에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-메톡시쿠마린 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸-벤질아민을 처리한다.

실시예 75B

(±)-시스-2-(4-아미노부틸)-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 75A로부터의 생성물(1.0g, 4.9mmol)을 실시예 1D 및 1E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 0.72g(54%) 수득한다.

실시예 75C

메틸 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.25g, 1.07mmol) 및 실시예 75B로부터의 생성물(0.26g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하 표제 화합물 0.20g(46%)을 수득한다: 융점 203-204℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.72 (dd, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺;

C₂₅H₂₆N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 53.57; H, 5.22; N, 10.00.

실측치: C, 53.81; H, 5.06; N, 9.91.

실시예 76

3-[4-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

문헌[참조: Schneller and Clough, J. Het. Chem., 12:513(1975)]의 방법에 의해 제조된 에틸 7-아미노-티에노[2,3-b]피라진-6-카복실레이트(0.25g, 1.05mmol) 및 실시예 75B로부터의 생성물(0.28g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.30g(62%)을 수득한다: 융점 218-220℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.72 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.0 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.75 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 480(M+H)⁺;

C₂₄H₂₅N₅O₄S·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 52.22; H, 5.48; N, 12.69.

실측치: C, 52.68; H, 5.22; N, 12.63.

실시예 77

3-[3-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)프로필]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 77A

(±)-시스-2-(3-아미노프로필)-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 75A로부터의 생성물(1.26g, 6.14mmol)을 실시예 1D 및 1E에 기재된 바와 유사한 방식으로, 3-브로모프로피오니트릴 0.61ml(7.36mmol)로 처리한 다음, LiAlH₄및 AlCl₃로 처리하여 표제 화합물을 0.85g(52%) 수득한다.

실시예 77B

메틸 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.25g, 1.07mmol) 및 실시예 77A로부터의 생성물(0.26g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.23g(50%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.64 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.48 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 465(M+H)⁺;

C₂₄H₂₄N₄O₄S·HCl·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 55.54; H, 5.24; N, 10.79.

실측치: C, 55.18; H, 4.98; N, 10.63.

실시예 78

3-[2-((±)-시스-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)에틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 78A

(±)-시스-2-(2-아미노에틸)-8-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 75A로부터의 생성물(1.0g, 4.88mmol)을 실시예 1D 및 1E에 기재된 바와 유사한 방식으로, 2-클로로아세토니트릴 0.34ml(5.36mmol)로 처리한 다음, LiAlH₄및 AlCl₃로 처리하여 표제 화합물을 0.72g(59%) 수득한다;¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.1 (br s, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H).

실시예 78B

메틸 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.25g, 1.07mmol) 및 실시예 78A로부터의 생성물(0.25g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.20g(44%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.7 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.3 (bs, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.0 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 451(M+H)⁺;

C₂₃H₂₂N₄O₄S·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 55.70; H, 4.88; N, 11.30.

실측치: C, 55.61; H, 4.66; N, 11.19.

실시예 79

3-[4-((±)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(0.28g, 1.18mmol) 및 실시예 73A로부터의 생성물(0.28g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 중간체 우레아를 수득하고, 이를 20ml THF 중의 1.0M KOtBu 1.5ml로 처리하여 표제 화합물 0.19g(40%)을 수득한다: 융점 178-180℃(분해);¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 7.44 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.06 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 482(M+H)⁺;

C₂₆H₃₁N₃O₆·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 56.37; H, 6.55; N, 7.58.

실측치: C, 56.61; H, 6.30; N, 7.47.

실시예 80

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(0.27g, 1.15mmol) 및 실시예 71B로부터의 생성물(0.25g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 중간체 우레아를 수득하고, 이를 20ml THF 중의 1.0M KOtBu 1.5ml로 처리하여 표제 화합물 0.12g(26%)을 수득한다: 융점 182-184℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 7.41 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH₃) m/e 452(M+H)⁺;

C₂₅H₂₉N₃O₅·HCl·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 59.34; H, 6.37; N, 8.32.

실측치: C, 59.12; H, 6.21; N, 7.82.

실시예 81

3-[4-((±)-시스-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(0.27g, 1.15mmol) 및 실시예 70A로부터의 생성물(0.25g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 중간체 우레아를 수득하고, 이를 20ml THF 중의 1.0M KOtBu 1.5ml로 처리하여 표제 화합물 0.18g(39%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.3 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.62 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 452(M+H)⁺;

C₂₅H₂₉N₃O₅·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 57.19; H, 6.1; N, 8.00.

실측치: C, 56.63; H, 6.08; N, 7.51.

실시예 82

3-[4-((±)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(0.28g, 1.18mmol) 및 실시예 72A로부터의 생성물(0.28g, 1.0mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 중간체 우레아를 수득하고, 이를 20ml THF 중의 1.0M KOtBu 1.5ml로 처리하여 표제 화합물 0.38g(79%)을 수득한다: 융점 189-191℃;¹H NMR (300MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 7.44 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.1 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.58 (t, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 482(M+H)⁺;

C₂₆H₃₁N₃O₆·2HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 52.89; H, 6.32; N, 7.12.

실측치: C, 52.89; H, 5.99; N, 7.02.

실시예 83

3-[3-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 83A

(±)-트랜스-N-벤질-3-카보에톡시-4-(2-메톡시-6-메톡시메틸)페닐-피페리딘-2,5-디온

에틸 2-메톡시-6-메톡시메틸-신나메이트(13.2g, 59.7mmol)를 파루크(Faruk) 및 마틴(Martin)의 미국 특허 제4,902,801호의 방법에 따라서 에틸 N-벤질아미도말로네이트로 처리하여 표제 화합물 8.34g(39%)을 수득한다:¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.47-7.24 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.19 (dd, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.25 (dt, 1H), 3.90 (dq, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.63 (dd, 1H), 0.87 (t, 3H). MS (DCI/NH₃) m/e 442(M+H)⁺.

실시예 83B

(±)-트랜스-N-벤질-3-클로로메틸-4-(2-하이드록시-6-메톡시)페닐-피페리딘

THF(250ml) 중의 LiAlH₄(2.45g, 64.6mmol)의 용액에 THF(50ml) 중의 실시예 83A로부터의 생성물(9.50g, 21.5mmol) 용액을 0℃에서 적가한다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 물(4ml), 1M NaOH(4ml), 및 물(10ml)을 연속적으로 가함으로써 급냉시키고 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 EtOAc(500ml)로 세정한다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 응축시켜 청정한 오일 8.0g을 수득한다. 이 오일을 메탄올(250ml) 및 진한 HCl(15ml)에 흡수시키고 6시간 동안 환류 교반시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 응축시키며, 잔사를 EtOAc와 NaHCO₃의 포화 용액으로 분별시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 2 x EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 진공하에 응축시켜 청정한 오일을 7.0g 수득한다. CCl₄(75ml) 및 CH₃CN(75ml) 중의 상기 오일의 용액에 트리페닐포스핀(11.3g, 43.1mmol)을 가하고 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 응축시키며, 잔사를 NH₃-포화 35% EtOAc/헥산을 사용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(5.30g, 71%)을 수득한다;¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 9.32 (br s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.96 (dd, 1H), 6.44 (br d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.98 (dt, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 346(M+H)⁺.

실시예 83C

(±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

THF(125ml) 중의 실시예 83B로부터의 생성물(5.30g, 15.3mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드의 1.0M 용액(16ml)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 물에 따라 붓고, 3x EtOAc로 추출한다. 이러한 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 응축시켜 청정한 오일을 4.7g 수득한다. MeOH(125ml) 중의 상기 오일 및 탄소상 10% Pd(2g)의 용액에 암모늄 포르메이트(4.7g, 75mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 작은 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc(200ml)로 세정한다. 여액을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 응축시켜 표제 화합물(3.01g, 90%)을 수득한다;¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 220(M+H)⁺.

실시예 83D

(±)-트랜스-3-(2-시아노에틸)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

아세토니트릴(4ml) 중의 실시예 83C로부터의 생성물(340mg, 1.55mmol), 3-브로모프로피오니트릴(193㎕, 2.33mmol) 및 에틸디이소프로필아민(675㎕, 3.88mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 1M NaOH로 분별시킨다. 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 응축시키며, 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.335g, 79%)을 수득한다.¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.03 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.18 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 273(M+H)⁺.

실시예 83E

(±)-트랜스-3-(3-아미노프로필)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 83D로부터의 생성물(355mg, 1.30mmol)을 실시예 1E에 기재된 과정에 의해 LiAlH₄7.5당량 및 AlCl₃2.5당량으로 처리하여 표제 화합물(0.347g, 96%)을 수득한다;¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (t, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.17 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 277(M+H)⁺.

실시예 83F

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(258mg, 1.09mmol) 및 실시예 83E로부터의 생성물(250mg, 0.905mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 347mg(71%)을 수득한다: 융점 230℃;¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.57 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 482(M+H)⁺.

C₂₆H₃₁N₃O₆·1.6HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 57.85; H, 6.09; N, 7.78.

실측치: C, 57.73; H, 5.99; N, 7.57.

실시예 84

3-[3-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(254mg, 1.09mmol) 및 실시예 83E로부터의 생성물(250mg, 0.904mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 281mg(59%)을 수득한다: 융점 〉300℃;¹H NMR (300MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.24-3.02 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.53 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·1.35HCl에 대한 원소분석 :

계산치: C, 56.89; H, 5.22; N, 10.62.

실측치: C, 57.03; H, 5.06; N, 10.45.

실시예 85

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 85A

(±)-트랜스-3-(3-시아노프로필)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 83C로부터의 생성물(380mg, 1.73mmol)을 실시예 83D에 기재된 과정에 의해 4-브로모부티로니트릴 1.5당량 및 에틸디이소프로필아민 2.5당량으로 처리하여 표제 화합물(0.38g, 71%)을 수득한다.¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.03 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 287 (M+H)⁺.

실시예 85B

(±)-트랜스-3-(4-아미노부틸)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 85A로부터의 생성물(380mg, 1.33mmol)을 실시예 83E에 기재된 과정에 의해 LiAlH₄7.5당량 및 AlCl₃2.5당량으로 처리하여 표제 화합물(0.358g, 93%)을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (t, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.18 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺.

실시예 85C

메틸 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.194g, 1.09mmol) 및 실시예 85B로부터의 생성물(0.200g, 0.69mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.245g(59%)을 수득한다: 융점 251-4℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 493 (M+H)⁺.

C₂₆H₂₈N₄O₄S·2HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.88; H, 5.19; N, 9.31.

실측치 : C, 52.24; H, 5.52; N, 9.32.

실시예 86

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(0.196g, 0.83mmol) 및 실시예 85B로부터의 생성물(0.200g, 0.69mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.140g(37%)을 수득한다: 융점 220℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.51 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 496 (M+H)⁺.

C₂₇H₃₃N₃O₆·1.4HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 59.37; H, 6.35; N, 7.69.

실측치 : C, 59.36; J, 6.56; N, 7.57.

실시예 87

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.143g, 58mmol) 및 실시예 85B로부터의 생성물(0.14g, 0.48mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.121g(48%)을 수득한다: 융점 〉305℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 492 (M+H)⁺.

C₂₇H₂₉N₃O₄S·HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 61.41; H, 5.73; N, 7.96.

실측치 : C, 61.16; H, 5.48; N, 7.79.

실시예 88

3-[4-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.135g, 0.58mmol) 및 실시예 85B로부터의 생성물(0.14g, 0.48mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.15g(54%)을 수득한다: 융점 〉325℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 493 (M+H)⁺.

C₂₆H₂₈N₄O₄S·2HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 54.36; H, 5.44; N, 9.75.

실측치 : C, 54.25; H, 5.59; N, 9.68.

실시예 89

3-[3-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.177g, 0.72mmol) 및 실시예 83E로부터의 생성물(0.165g, 0.60mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.187g(61%)을 수득한다: 융점 〉300℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.22-3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 478 (M+H)⁺.

C₂₆H₂₇N₃O₄S·1.0HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 60.75; H, 5.49; N, 8.17.

실측치 : C, 60.48; H, 5.50; N, 8.02.

실시예 90

3-[2-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)에틸]-[1]벤즈티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 90A

(±)-트랜스-3-(시아노메틸)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

아세톤(20ml)과 물(2ml) 중의 실시예 83C로부터의 생성물(0.80g, 3.65mmol) 및 K₂CO₃(1.21g, 8.8mmol)의 용액에 클로로아세토니트릴(278㎕, 4.4mmol)을 가하고, 용액을 18시간 동안 환류하에 교반시킨다. 반응물을 냉각시키고 염수에 따라 부으며, 용액을 3 x EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 응축시키고, 조 생성물을 30% EtOAc/헥산을 사용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.55g, 58%)을 수득한다.¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.04 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.39 (ddt, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 259 (M+H)⁺.

실시예 90B

(±)-트랜스-3-(2-아미노에틸)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

Et₂O(25ml) 중의 LiAlH₄(285mg, 7.50mmol)의 용액에 Et₂O(10ml) 중의 AlCl₃(333mg, 2.50mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 10분 동안 교반시킨다. THF(10ml) 중의 실시예 90A로부터의 생성물(259mg, 1.00mmol)의 용액을 주사기를 통해 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 ℃로 냉각시키고 물(2ml), 1M NaOH(4ml) 및 물(4ml)을 연속적으로 가하여 급냉시킨 다음 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 EtOAc(100ml) 및 CHCl₃(100ml)로 세정한다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 표제 화합물(0.225g, 86%)을 수득한다.¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (dt, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.19 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 263 (M+H)⁺.

실시예 90C

메틸 3-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(0.158g, 0.64mmol) 및 실시예 90B로부터의 생성물(0.140g, 0.53mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.143g(54)을 수득한다: 융점 〉305℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (t, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.54 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 464 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₅N₃O₄S·HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 60.05; H, 5.24; N, 8.40.

실측치 : C, 59.68; H, 5.21; N, 8.25.

실시예 91

3-[2-((±)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)에틸]-6,7-디메톡시-퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(0.152g, 0.64mmol) 및 실시예 90B로부터의 생성물(0.140g, 0.53mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.060g(22%)을 수득한다: 융점 291-2℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (t, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.50 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 468 (M+H)⁺.

C₂₄H₂₉N₃O₆·1.25HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 58.52; H, 5.94; N, 8.19.

실측치 : C, 58.79; H, 6.00; N, 8.01.

실시예 92

3-[3-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 92A

(4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘-4-메틸 카바메이트 및 (4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘-4-메틸 카바메이트

CH₂Cl₂(200ml) 중의 실시예 83C로부터의 생성물(3.16g, 14.41mmol) 및 에틸디이소프로필아민(5.02g, 28.8mmol)의 용액에 (+)-메틸 클로로포르메이트(3.71ml, 17.3mmol)을 0℃에서 가한다. 반응물을 23℃로 가온시키고 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 1M NaOH에 따라 부으며, 층을 분리하고, 수성 층을 3 x Et₂O로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 응축시키고, 조 생성물을 10% EtOAc/헥산을 사용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체의 혼합물(5.30g, 92%)을 수득한다. 두 부분입체이성체의 1:1 혼합물을 제조용 키랄 HLPC 칼럼 상에서 분리한다.¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.04 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.00 (m, 4H), 0.87 (m, 6H), 0.72 (m, 3H). MS (DCI/NH₃) m/e 402 (M+H)⁺.

실시예 92B

(4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

THF(125ml) 중의, 보다 느리게 이동하는 실시예 92A로부터의 부분입체이성체 (4aS,10bR)(2.38g, 5.93mmol)의 용액에 1.6M n-BuLi(15.0ml, 24.0mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응물을 1M NaOH로 급냉시키고, 염수에 따라 부으며, 3 x EtOAc 및 2 x CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 응축시키며, 조 생성물을 NH₃-포화된 5% MeOH/CH₂Cl₂을 이용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.07g, 82%)을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 220 (M+H)⁺.

실시예 92C

(4aS,10bR)-트랜스-3-(3-아미노프로필)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 92B로부터의 생성물을 실시예 83D 및 83E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (t, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.17 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 277 (M+H)⁺.

실시예 92D

메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(107mg, 0.456mmol) 및 실시예 92C로부터의 생성물(105mg, 0.380mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 135mg(64%)을 수득한다: 융점 235℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ12.72 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 479 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·2.0HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 53.57; H, 5.22; N, 10.00.

실측치 : C, 53.35; H, 5.05; N, 9.92.

[α]_D ^25.0℃=-79.4°.

실시예 93

3-[3-((4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 93A

(4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

THF(125ml) 중의, 보다 빠르게 이동하는 실시예 92A로부터의 부분입체이성체 (4aR,10bS)(2.27g, 5.74mmol)의 용액에 1.6M n-BuLi(15.0ml, 24.0mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응물을 15분 동안 교반시킨다. 반응물을 1M NaOH로 급냉시키고, 염수에 따라 부으며, 3 x EtOAc 및 2 x CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 응축시키며, 조 생성물을 NH₃-포화된 5% MeOH/CH₂Cl₂을 이용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.96g, 80%)을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 220 (M+H)⁺.

실시예 93B

(4aR,10bS)-트랜스-3-(3-아미노프로필)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 93A로부터의 생성물을 실시예 83D 및 83E에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (t, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.17 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 277 (M+H)⁺.

실시예 93C

메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.116g, 0.495mmol) 및 실시예 93B로부터의 생성물(0.114g, 0.413mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.091g(39%)을 수득한다: 융점 235℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 479 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·2.0HCl·H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 52.73; H, 5.31; N, 9.84.

실측치 : C, 52.59; H, 5.04; N, 9.75.

[α]_D25.0℃ = +77.7°.

실시예 94

3-[4-((4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 94A

(4aR,10bS)-트랜스-3-(4-아미노부틸)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 93A로부터의 생성물을 실시예 85A 및 85B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (t, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.18 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺.

실시예 94B

메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.087g, 0.372mmol) 및 실시예 94A로부터의 생성물(0.090g, 0.310mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.080g(43%)을 수득한다:¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 493 (M+H)⁺.

C₂₆H₂₈N₄O₄S·2.0HCl·2.0H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.92; H, 5.70; N, 9.31.

실측치 : C, 52.27; H, 5.56; N, 9.24.

[α]_D25.0℃ = +83.2°.

실시예 95

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 95A

(4aS,10bR)-트랜스-3-(4-아미노부틸)-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리딘

실시예 92B로부터의 생성물을 실시예 85A 및 85B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (t, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.18 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺.

실시예 95B

메틸 3-아미노-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.097g, 0.413mmol) 및 실시예 95A로부터의 생성물(0.100g, 0.344mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.114g(55%)을 수득한다:¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 493 (M+H)⁺.

C₂₆H₂₈N₄O₄S·2.0HCl·2.0H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.92; H, 5.70; N, 9.31.

실측치 : C, 51.48; H, 5.62; N, 9.05.

[α]_D25.0℃ = -82.4°

실시예 96

3-[4-((4aR,10bS)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 10C로부터의 생성물(0.106g, 0.372mmol) 및 실시예 94A로부터의 생성물(0.090g, 0.310mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.020g(11%)을 수득한다: 융점 253-4℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 528 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₅O₄SCl·2.0HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치: C, 49.23; H, 4.79; N, 11.48.

실측치: C, 48.95; H, 4.77;, N, 11.22.

[α]_D25.0℃ = +57.6°

실시예 97

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 10C로부터의 생성물(0.189g, 0.667mmol) 및 실시예 95A로부터의 생성물(0.176g, 0.606mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.192g(55%)을 수득한다: 융점 254-5℃;¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/e 528 (M+H)⁺.

C₂₅H₂₆N₄O₄S·2.0HCl·3.0H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 45.84; H, 5.23; N, 10.69.

실측치 : C, 45.47; H, 5.03; N, 10.51.

[α]_D25.0℃ = -58.4°

실시예 98

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 7A로부터의 생성물(0.24g, 1.00mmol) 및 실시예 95A로부터의 생성물(0.276g, 1.00mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.30g(57%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.04 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 523 (M+H)⁺;

C₂₇H₃₀N₄O₅S·HCl·0.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.09; H, 5.68; N, 9.86.

실측치 : C, 57.01; H, 5.43; N, 9.64.

실시예 99

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 31A로부터의 생성물(0.167g, 0.70mmol) 및 실시예 95A로부터의 생성물(0.195g, 0.70mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.29g(78%)을 수득한다: 융점 220-224℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 8.39 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.11 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 524 (M+H)⁺;

C₂₆H₂₉N₅O₅S·HCl·2H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 52.39; H, 5.75; N, 11.75.

실측치 : C, 52.59; H, 5.70; N, 11.65.

실시예 100

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 9B로부터의 생성물(0.16g, 0.56mmol) 및 실시예 95A로부터의 생성물(0.154g, 0.56mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.17g(53%)을 수득한다: 융점 〉250℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 9.16 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.02 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.6 (t, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.18 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 570(M+H)⁺.

C₃₁H₃₁N₅SO₄·HCl·1.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 58.81; H, 5.57; N, 11.06.

실측치 : C, 58.69; H, 5.52; N, 11.03.

실시예 101

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디하이드로클로라이드

실시예 95B로부터의 생성물(0.145g, 0.50mmol) 및 실시예 52A로부터의 생성물(0.15g, 0.53mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.230g(80%)을 수득한다: 융점 〉255℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃(유리 염기)) δ 1.35 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 3H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.12 (dd, J=3, 12Hz, 1H), 2.36-2.50 (m, 3H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.63 (dd, J=10, 11Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (dd, J=3, 10Hz, 1H), 4.18 (t, J=7Hz, 2H), 6.39 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 6.45 (dd, J=1, 8Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.27 (d, J=9Hz, 1H); MS(CI(NH₃)) m/e 569에서 (M+H)⁺;

C₃₂H₃₂N₄O₄S·(HCl)₂·(H₂O)_0.5에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 59.07; H, 5.42; N, 8.61.

실측치 : C, 59.04; H, 5.53; N, 8.35.

실시예 102

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 95B로부터의 생성물(0.290g, 1.0mmol) 및 메틸 3-아미노-6-클로로-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.242g, 1.00mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.375g(66%)을 수득한다: 융점 236℃(분해);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.4-1.6 (m, 2H), 1.6-1.85 (n, 4H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.7-3.6 (m, 6H), 3.66 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.77 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 527 (529 (M+H)+);

C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄S·1.25H20에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 53.29; H, 5.25; N, 9.56; Cl, 12.10.

실측치 ; C, 53.26; H, 5.28; N, 9.27; Cl, 11.82.

실시예 103

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드

실시예 95B로부터의 생성물(0.290g, 1.0mmol) 및 메틸 3-아미노-6-메톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(0.238g, 1.00mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.315g(56%)을 수득한다: 융점 224℃(분해);¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 1.4-1.6 (m, 2H), 1.6-1.85 (m, 4H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.7-3.6 (m, 6H), 3.67 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 8.58 (d, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 523 (M+H)+;

C₂₇H₃₁ClN₄O₅S·1.4H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 54.65; H, 5,78; N, 9.44; Cl, 7.47.

실측치 : C, 54.52, H, 5.91; N, 9.31; Cl, 7.55.

실시예 104

3-[4-(-시스-7-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

실시예 104A

3-[4-(-시스-7-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

무수 DMF(10ml) 중의 문헌[참조: Monatsh, Chem., 1333, (1988)]에 기재된 바와 같이 제조된 7-하이드록시-5-메톡시쿠마린(300mg, 1.6mmol)의 용액을 수소화나트륨(70mg, 1.7mmol)의 60% 현탁액으로 처리하고, 1시간 동안 교반시키며, 벤질 브로마이드(0.37ml, 3.1mmol)로 처리한 다음 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르(100ml)로 희석시키고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO₄), 여과시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄을 이용한 다음 25:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 중간체 벤질화 유도체 420mg(95%)을 수득한다.

디클로로메탄(5ml) 중의 7-벤질옥시-5-메톡시쿠마린(0.42g, 1.5mmol)의 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산(디클로로메탄 중의 1M 용액 0.15ml)로 처리하고, 디클로로메탄(5ml) 중의 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴메틸벤질아민(750mg, 3.0mmol)의 용액으로 적가 처리한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키며(MgSO₄), 여과시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 THF(5ml)에 용해시키고, THF(10ml) 중의 수소화알루미늄 리튬(115mg, 3.0mmol)의 교반된 현탁액에 가하며, 1시간 동안 교반시키고, 황산나트륨 데카하이드레이트(5g)로 수 분획으로 나누어 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시킨 다음 농축시킨다. 2:1 에틸 아세테이트:헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 중간체 디올을 620mg(96%) 수득한다.

아세토니트릴(16ml)와 사염화탄소(4ml)의 혼합물 중의 디올(0.60g, 1.4mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(0.73g, 2.8mmol)으로 처리하고, 10분 동안 환류 가열하며, 주위 온도로 냉각시키고 농축시킨다. 암모니아로 포화시킨 2:1 디에틸 에테르:헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 중간체 클로로-페놀 530mg(92%)을 수득한다. 이러한 클로로페놀(530mg, 1.3mmol)을 THF(30ml)에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(THF 용액 중의 1M 3ml)로 처리하며, 1시간 동안 교반시키고, 농축시키며, 디클로로메탄(100ml)으로 처리하고, 물(25ml)로 세척하며, 건조시키고(MgSO₄), 여과시킨 다음 농축시켜 폐환 생성물을 0.40g(76%) 수득한다. 메탄올(20ml) 중의 상기 생성물(0.40g, 0.96mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.070g)의 현탁액을 수소 대기압하에 16시간 동안 교반시킨다. 이러한 대기를 질소로 교체하고, 탄소상 팔라듐을 여과시켜 제거하고 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 8:1:1 에틸 아세테이트:물:포름산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 불순한 생성물을 수득하고, 이를 암모니아로 포화된 디클로로메탄 중의 40% 에탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 다시 정제하여 표제 화합물을 0.060g(28%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d 2.25-2.39 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.89 (q, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H), 5.86 (d, J=1Hz, 2H), 5.99 (d, J=1Hz, 2H), 9.23 (bs, 1H); MS (DCI/NH₃) m/e 222 (M+NH₄)⁺.

실시예 104B

DMF(1.5ml) 중의 실시예 104A로부터의 생성물(60mg, 0.27mmol)의 용액을 4-브로모부티로니트릴(0.030ml, 0.30mmol) 및 중탄산나트륨(25mg, 0.30mmol)로 처리하고, 3시간 동안 70℃로 가열한 다음 농축시킨다. 암모니아로 포화된 디클로로메탄 중의 2% 에탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 중간체 니트릴을 70mg(90%) 수득한다.

디에틸 에테르(3ml)와 THF(3ml)의 혼합물 중의 수소화알루미늄 리튬(70mg, 1.8mmol)의 현탁액을 디에틸 에테르(3ml) 중의 수소화알루미늄(81mg, 0.61mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반시키며, 니트릴(70mg, 0.24mmol)로 처리하며, 2시간 동안 교반시키고, 물(0.080ml)로 처리하며, 4M 수산화나트륨(0.080ml)로 처리하고, 물(0.24ml)로 처리하며, 15분 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 12:5:3 에틸 아세테이트:포름산:물을 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 1급 아민 생성물의 포름산 염을 제공한다.

THF(5ml) 중의 실시예 9B로부터의 생성물(82mg, 0.29mmol)의 용액을 중탄산나트륨(100mg, 1.2mmol), 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 용액 3.75ml)로 처리하고, 1시간 동안 교반시키며, 농축시키고 고진공하에 60℃에서 1시간 동안 건조시키며 주위 온도로 냉각시킨다. 잔사를 DMF(4.5ml) 중의 1급 아민 중간체의 현탁액으로 처리하고, 1시간 동안 교반시키며, 질소 하에 30분 동안 150℃로 가열한 다음 농축시킨다. 잔사를 암모니아로 포화된 디클로로메탄 중의 10% 에탄올에 이어서 20% 에탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 60mg(43%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d 1.42-1.54 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.99 (t, 1H), 3.10 (q, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 3H), 5.84 (d, J=1Hz, 2H), 5.98 (d, J=1Hz, 2H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.40-8.47 (m, 2H), 9.24 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 572 (M+H)⁺; 570 (M-H)^_.

실시예 105

3-[4-(3aR,9bR)-시스-6-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

실시예 105A

(3aR,9bR)-시스-6-브로모-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 1C로부터의 생성물의 HCl 염(1g, 4.14mmol)을 포름산에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며 Br₂(0.68g, 4.25mmol)을 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 용매를 증발시키고, 생성물을 1N NaOH/CH₂Cl₂로 분별시킨다. 유기 추출물을 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성된 생성물을 NH₄OH로 포화된 5% EtOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.45g(38%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 2.58 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.24 (q, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H); MS (DCI(NH₃)) m/e 284 (M+H)⁺.

실시예 105B

(3aR,9bR)-시스-6-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

실시예 105A로부터의 생성물(0.45g, 1.6mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시키고 디-t-부틸-디카보네이트(0.69g, 3.2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 증발시키고 잔사를 1:1 헥산:EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 t-BOC-보호된 생성물(0.42g)을 수득한다. -78℃로 냉각된 THF 중의 t-BOC-보호된 생성물(0.18g, 0.46mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5M n-BuLi 용액 0.22ml를 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고 트리이소프로필 보레이트(0.11g, 0.59mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 아세트산(0.55mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, H₂O₂(0.78mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, NH₄Cl 용액 내로 급냉시키고, CH₂Cl₂로 추출한다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 t-BOC 보호된 표제 화합물(0.8g)을 수득한다. CH₂Cl₂중의 t-BOC 보호된 표제 화합물(0.12g, 0.37mmol)의 용액에 CF₃COOH를 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 2% EtOH/CH₂Cl로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.08g 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 2.67 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.74 (d, 1H);

실시예 105C

(3aR,9bR)-시스-2-(3-시아노프로필)-6-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

DMF(2ml) 중의 실시예 105B의 생성물(0.075g, 0.34mmol)에 NaHCO₃(0.032g, 0.38mmol) 및 4-브로모부티로니트릴(0.056g, 0.38mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 암모니아로 포화된 2% EtOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 0.086g(88%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.82 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.6 (m, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 5.15 (d, 1H), 6.73 (d, 1H).

실시예 105D

(3aR,9bR)-시스-2-(4-아미노부틸)-6-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤

THF 중의 실시예 105C의 생성물(0.084g, 0.3mmol)을 THF 중의 LiAlH₄(0.085g, 2.3mmol) 및 에테르 중의 AlCl₃(0.1g, 0.75mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 피저 후처리한 후, 표제 화합물을 0.075g(88%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d1.48-1.7 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.84-33.95 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.73 (d, 1H).

실시예 105E

실시예 105D로부터의 생성물(0.084g, 0.3mmol) 및 실시예 9B로부터의 생성물(0.087g, 0.3mmol)을 실시예 1F에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 0.03g(17%)을 수득한다:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.08 (m, 2H), 9.12 (s, 1H); MS (ESI) m/e 572 (M+H)^+S.

실시예 106

3-[4-(3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(2-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

DMF(2ml) 중의 실시예 16으로부터의 생성물(0.075g, 0.136mmol) 용액에 Pd(dppf)Cl₂(0.03g, 0.034mmol), 2-(벤질옥시)벤젠보론산(0.033g, 0.145mmol) 및 트리에틸아민(0.05ml)을 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 이를 물로 증류시키고, 형성된 침전물을 여과 제거한다. 여액을 EtOAc로 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 암모니아로 포화된 5% 에탄올/CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 0.05g(55%) 수득한다. CH₃OH(2ml) 중의 상기 생성물(0.08g, 0.12mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(0.07g) 및 Pd/C(0.07g)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 이를 여과시키고 증발시킨 잔사를 NH₄OH로 포화된 10% EtOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 0.022g(32%) 수득한다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.8 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H); MS (ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

실시예 107

3-[4-(3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

실시예 16의 생성물(0.07g, 0.105mmol) 및 3-(벤질옥시)벤젠보론산을 실시예 106에 기재된 바와 같이 처리하여 벤질-보호된 생성물을 0.03g(43%) 수득한다. CH₃COOH 중의 상기 생성물(0.015g, 0.02mmol)의 용액에 H₂SO₄몇 방울을 가하고, 용액을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 중화시키며 CH₂Cl₂/CH₃OH로 추출하여 표제 화합물을 0.003g(26%) 수득한다:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.52 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); MS (ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

실시예 108

3-[4-(3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(4-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

실시예 16의 생성물(0.07g, 0.105mmol) 및 문헌[참조: Tetr. Lett., 331, 27 (1990)]에 기재된 과정에 의해 제조된 4-(메톡시메틸옥시)페닐 보론산(0.02g, 0.11mmol)을 실시예 106에 기재된 바와 같이 처리하여 MOM-보호된 생성물을 0.029g(45%) 수득한다. CH₃OH/THF 중의 상기 생성물(0.11g, 0.17mmol)의 용액에 2N HCl(0.2ml)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 증발시키고 NaHCO₃용액과 CH₂Cl₂/CH₃OH에서 분별시켜 표제 화합물을 0.005g(51%) 수득한다;¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.12 (s, 1H); MS(ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

전술한 내용은 본 발명을 예시하기 위한 것이며 이로써 본 발명이 본원에 앞서 기재된 화합물로 제한되지는 않는다. 당해 분야의 숙련인에게 명백한 각종 변화 및 변형이 첨부된 청구의 범위에 규정된 본 발명의 범위 및 요지 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims

다음 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug).

화학식 Ⅰ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

R₃은,,,,,,,,,,및로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

V 및 V'는 질소 및 메틴으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고

U는 이의 인접 환과 융합되는 환이며 (a) 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (b) 4개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (c) 3개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 5원 환; (d) 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; (e) 5개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; (f) 4개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환; 및 (g) 3개의 탄소 원자를 갖고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 6원 환으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; U를 구성하는 5원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있고; U를 구성하는 6원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유할 수 있으며; U를 구성하는 그룹의 환 (a) 내지 (g)는 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐, 할로겐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.
제1항에 있어서, U를 포함하는 5원 및 6원 환이 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 화합물.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅱ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

P', Q, S' 및 T는 질소 및 메틴으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 P', Q, S' 및 T 중의 둘 이하는 질소일 수 있으며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅲ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

P' 및 T는 질소이고,

Q 및 S'는 메틴이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅳ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

P'는 질소이고,

Q, S' 및 T는 메틴이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅴ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

Q는 질소이고,

P', S' 및 T는 메틴이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅵ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

S'는 질소이고,

P', Q 및 T는 메틴이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅶ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

T는 질소이고,

P', Q 및 S'는 메틴이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅷ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅷ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1 또는 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G 및 G'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 알킬설포닐 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y 및 Y'는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 Y가 산소 또는 황이면, G는 존재하지 않고 Y'가 산소 또는 황이면, G'가 존재하지 않으며,

P', Q, S' 및 T는 메틴이고,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-이소프로폭시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[3-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-푸릴)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅸ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅸ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

P', Q 및 S'는 메틴이고,

T는 질소이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제11항에 있어서,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-이소프로폭시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 Ⅸ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 다음 화학식 Ⅹ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 Ⅹ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

P', Q 및 S'는 메틴이고,

T는 질소이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제13항에 있어서,

3-[3-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)프로필]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 Ⅹ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅠ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 ⅩⅠ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 2이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

Q 및 S'는 메틴이고,

P' 및 T는 질소이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제15항에 있어서,

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((4aS,10bR)-트랜스-10-메톡시-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-[1]-벤조피라노[3,4-c]피리도-3-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 ⅩⅠ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅡ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 ⅩⅡ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

Q 및 S'는 메틴이고,

P' 및 T는 질소이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제17항에 있어서,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-클로로-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-메톡시-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피리도[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-피리딜)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-푸릴)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-티에닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-(-시스-7-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-6-하이드록시-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(2-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(3-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-(4-하이드록시페닐)-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 ⅩⅡ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅢ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 ⅩⅢ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

A는 메틸렌이며,

n은 1이고,

W는 탄소수 2 내지 10의 알킬렌이며,

G는 수소이고,

G'는 존재하지 않으며,

Y는 질소이고,

Y'는 황이며,

Q, S' 및 T는 메틴이고,

P'는 질소이며,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택된다.
제19항에 있어서,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-메톡시-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 및

3-[4-((3aS,9bR)-트랜스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-7-클로로-피리도[3',2':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학식 ⅩⅢ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅣ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.

화학식 ⅩⅣ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

Y는 질소이고,

G는 수소이며,

Y'는 황이고,

P' 및 T는 질소이며,

Q는 메틴이고,

S'는 탄소이다.
제21항에 있어서, 3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화학식 ⅩⅣ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제22항에 있어서, 3-[4-((3aR,9bR)-시스-9-메톡시-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-[1]-벤조피라노[3,4-c]피롤-2-일)부틸]-8-페닐-피라지노[2',3':4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드인 화학식 ⅩⅣ의 화합물.
다음 화학식 ⅩⅤ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅤ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

n은 1 또는 0이다.
다음 화학식 ⅩⅥ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅥ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

n은 1 또는 0이다.
다음 화학식 ⅩⅦ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅦ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

m은 2 내지 10이며,

n은 1 또는 0이다.
제24항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅧ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅧ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

n은 1 또는 0이다.
제27항에 있어서, 절대 입체화학이 3aR 및 9bR인 화합물.
제25항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅨ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅨ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

n은 1 또는 0이다.
제29항에 있어서, 절대 입체화학이 3aR 및 9bR인 화합물.
제26항에 있어서, 다음 화학식 ⅩⅩ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅩ

상기식에서,

R₁및 R₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 카복시, 카복시알킬, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,

m은 2 내지 10이며,

n은 1 또는 0이다.
제31항에 있어서, 절대 입체화학이 3aR 및 9bR인 화합물.
다음 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅩⅠ

상기식에서,

U, Y' 및 G'는 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ에서 정의된 바와 같고,

R은 알킬이다.
다음 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅩⅡ

상기식에서,

U, Y' 및 G'는 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ에서 정의된 바와 같고,

R은 알킬이다.
다음 화학식 ⅩⅩⅢ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 ⅩⅩⅢ

상기식에서,

U, Y', G' 및 m은 화학식 Ⅰ 내지 ⅩⅣ에서 정의된 바와 같고,

R은 알킬이다.
다음 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물.

화학식 ⅩⅩⅣ

상기식에서,

R_z는 알킬이다.
다음 화학식 ⅩⅩⅤ의 화합물.

화학식 ⅩⅩⅤ

상기식에서,

R_z는 알킬이다.
다음 화학식 ⅩⅩⅥ의 화합물.

화학식 ⅩⅩⅥ

상기식에서,

X는 할로겐이고,

R은 알킬 및 아릴알킬 중에서 선택된다.
다음 화학식 ⅩⅩⅦ의 화합물.

화학식 ⅩⅩⅦ
다음 화학식 ⅩⅩⅧ의 화합물.

화학식 ⅩⅩⅧ
다음 화학식 ⅩⅩⅨ의 화합물.

화학식 ⅩⅩⅨ
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, α-1 부신수용체(adrenoreceptor)를 길항시킬 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 α-1 부신수용체를 길항시키는 방법.
치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, α-1 부신수용체를 길항시킬 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 α-1 부신수용체를 길항시키는 방법.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 양성 전립선 과형성(BPH)을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 BPH를 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 양성 전립선 과형성(BPH)을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 BPH를 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 방광 출구 폐쇄증(BOO)을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 방광 출구 폐쇄증을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 방광 출구 폐쇄증(BOO)을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 방광 출구 폐쇄증을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 신경장해성 방광을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 신경장해성 방광을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 신경장해성 방광을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 신경장해성 방광을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 자궁의 평활근 수축을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 자궁의 평활근 수축을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 자궁의 평활근 수축을 치료할 필요가 있는 숙주 포유동물에게서 자궁의 평활근 수축을 치료하는 방법.
a) 화학식[여기서, R_a는 아미노알킬이다]의 화합물을

b) 화학식또는[여기서, R은 알킬이다]의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 제조 방법.

화학식 Ⅰ

상기식에서,

R₁, R₂, A, n, W, Y, G, Y', G', P, Q, S, T, R₄및 R₅는 앞서 정의된 바와 같다.