BG63975B1 - Бензопиранопиролови и бензопиранопиридинови алфа-1 адренергични съединения - Google Patents

Бензопиранопиролови и бензопиранопиридинови алфа-1 адренергични съединения Download PDF

Info

Publication number
BG63975B1
BG63975B1 BG103553A BG10355399A BG63975B1 BG 63975 B1 BG63975 B1 BG 63975B1 BG 103553 A BG103553 A BG 103553A BG 10355399 A BG10355399 A BG 10355399A BG 63975 B1 BG63975 B1 BG 63975B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
butyl
benzopyran
compound
pyrrol
group
Prior art date
Application number
BG103553A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103553A (bg
Inventor
Michael Meyer
Robert Altenbach
Fatima Basha
William Carroll
Irene Drizin
James KERWIN
Michael Wendt
Anthony HAIGHT
Weijiang Zhang
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/980,130 external-priority patent/US6046207A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG103553A publication Critical patent/BG103553A/bg
Publication of BG63975B1 publication Critical patent/BG63975B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до -1 адренергични антагонисти, до -1 антагонистични състави и до метод заантагонизиране на -1 адренорецептори, приложими за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН). Съединението и неговите фармацевтичноприемливи соли имат обща формула, в която W означава бициклична хетероциклична пръстенна система.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови органични съединения и състави, които са алфа-1 (а-1) адренорецепторни антагонисти, по методи, за. получаване на такива съединения, до синтетични междинни съединения, използвани в тези методики до метод за инхибиране на алфа-1 адренорецептори и лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН), наричана също хипертрофия на простатата, или на други урологични болести като запушване на пикочния канал и неврогенен пикочен мехур, или гинекологични синдроми като дисменорея.
Предшестващо състояние на техниката
Адренергичните неврони играят важна роля в инервацията на сърцето, кръвоносните съдове и гладкомускулната тъкан. Съединения, които взаимодействат с адренорецепторните места на нервните клетки, могат да предизвикат различни физиологични отговори, включващи вазоконстрикция, вазодилатация и учестен или забавен сърдечен ритъм (хронотропен), контрактилитет на сърцето (инотропен) и метаболитна активност. В миналото са използвани различни адренергични съединения за повлияване на едни или други физиологични отговори. Много адренергични съединения обаче не притежават значителна селективност за постигане на желаните взаимодействия с адренергичните рецепторни места. Така тези съединения не показват висока степен на специфичност за различаване на адренорецепторните типове в адренергичните неврони, така че да се получи желаният физиологичен отговор отделно от други възможни, а може би и по-малко желани отговори на системата.
Доброкачествената хиперплазия на простатата (ВРН) е състояние, което се развива при мъже на средна и напреднала възраст и се отнася до доброкачествено нарастване на стромалните и епителиални елементи на простатата, свързани с остаряването. Симптомите на доброкачествената хиперплазия на простатата включват учестено уриниране, ноктурия, слаба струя на урината и затруднение или забавяне в началото на изтичането на урината. Хроничните последици от доброкачествената хиперплазия на простатата включват хипертрофия на гладкия мускул на пикочния мехур, неговата декомпенсация и увеличаване на инфекциите на пикочния тракт.
Обикновено доброкачествената хиперплазия на простатата започва в средата на петдесетте години и е най-честата причина за урологичните проблеми на мъжете в тази възраст. Заболяването е много рядко при мъже под 40 години, но при 60-годишните приблизително 50% имат хистологични данни за хиперплазия. Тя продължава да се увеличава с възрастта и на 80 години приблизително 80% от мъжете имат патологични показания за доброкачествена хиперплазия на простатата.
Макар че хиперплазията е обичайна находка у по-възрастните мъже, наличието на уринни симптоми е основната черта, която отличава простото анатомично увеличение на простатата от простатизма, който е клиничният синдром, при който пациентът изпитва значително затруднение при изтичането на урината. Не е необичайно възрастният мъж да има палпаторно увеличена простата, без да показва симптоми на простатизъм. Като перспектива за пациента обаче появата и развитието на уринарните симптоми е по-важно от простото наличие на увеличена простата.
Откриването през 70-те години (М. Caine, et al., Brit. J. Urol.f 47: 193-202 (1975)) на голям брой алфа-адренергични адренорецептори в гладкия мускул на простатната капсула и на шийката на пикочния мехур доведе до заключението, че съществува и статичен, и динамичен компонент при обструкцията на източването на мехура, свързана с доброкачествената хиперплазия на простатата. Статичният компонент се получава от прогресивната хиперплазия на простатата с възрастта, водеща до стеснение на уретрата, което предизвиква симптоми на уринно запушване. Към този по същество механичен проблем се наслагват различни по степен контракции на гладкия мускул, контролирани от симпатичната нервна система, които се влияят от различни фактори като стрес, студ и симпатикомиметични лекарствени вещества. Динамичният компонент е този, който обяснява честите флуктоации в симпотиме, наблюдавани при пациенти с простатизъм.
Най-ефективното лечение понастоящем на доброкачествената хиперплазия на простатата е хирургичният метод на трансуретрална резекция на простатата (TURP). Тъй като отстранява засегнатата тъкан (С. Chapple, Br. Med. Journal 304: 1198-1199 (1992)), методът е лечение, насочено към статичния и динамичния компонент на доброкачествената хиперплазия на простатата. Хирургичното лечение обаче е съпроводено със смъртност (1%) и неблагоприятни случаи (инконтиненция 2-4%, инфекции 5-10% и импотентност 5-10%). Затова много желателно би било едно неинвазивно алтернативно лечение.
Случайното клинично наблюдение, че инконтиненция на урината се развива у жени при антихипертензивно лечение с празозин (Т. Thien, К. Р. Delacre, F. М. J. Debruyne, R. А. Р. Koene, Br. Med. Journal, 622-623 (1978)) и експерименталната работа на Caine (цитиран по-горе) допринесоха за разбирането на потенциалната роля на селективното блокиране на алфа-1 адренорецертора при болести на долния уринарен тракт. Следващи изследвания в няколко групи документират функционалната роля на алфа-1 адренорецепторите, отнесена към алфа-2 адренорецепторите в стромата на простатата, давайки по такъв начин предполагаема молекулярна основа за използване на специфични алфа-1 адренорецепторни блокери в нехирургическото лечение на доброкачествената хиперплазия на простатата (С. R. Chapple, М. L. Aubry, S. James, М. Greengrass, G. Burnstock, R. T. Turner-Warwick, Br. J. Urol. 63: 487-496 (1989)). Клиничният ефект на α-l антагонисти при доброкачествената хиперплазия на простатата бе показан с някои неселективни α-l блокери, в това число терарозин (Hytrin®), празозин и доксазозин. Периоди на лечение от две до четири седмици с α-l адренорецепторни блокери показаха обективно подобрение в средното и максимално изтичане на урината (14-96%) със субективно подобрение на симптомите (R. A. Janknegt, С. R. Chapple, Eur. Urol. 24: 319-326 (1993)). По-продължителни изследвания с теразозин, индорамин, празозин и доксазозин показаха също значително подобрение в средното и максимално изтичане на урината със субективно подобрение на симптомите (R. A. Janknegt, цитиран по-горе, Н. Lepor, G. Knapp-Maloney,J. Urol. 145: 263А (1991), W. Chow, D. Hahn, D. Sandhu. Br. J. Urol. 65 36-38 (1990) и C. R. Chapple, T. J. Christmas, E. J. G. Milroy, Urol. Int. 45: 47-55 (1990)). Тези агенти обаче показват сходни дозоограничаващи странични ефекти: хипотензия, световъртеж и мускулна умора.
През последните години стана ясно, че доброкачествената хиперплазия на простатата и запушването на пикочния канал са клинично диференцирани и че сериозността на доброкачествената хиперплазия на простатата е свързана с редица фактори освен със запушването на пикочния канал (Lepor, Н., Alfa Blockade for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia (Алфа-блокада за лечение на доброкачествената хиперплазия на простатата) Urol. Clin. N. Amer., 22: 375-386, 1995.). Запушването на пикочния канал обаче може да бъде свързано с други урологични симптоми като нестабилност на детрузора (Rosier, P.F.W.M., J.J.M.C.H. de la Rosette, H. Wijkstra, Ph.E.V. Van Kerrebroeck u F.MJ. Debruyne, Is Detrusor Instability in Elderly Males Related to the Grade of Obstruction? (Свързана ли е нестабилността на детрузора у старите мъже със степента на запушване) Neurourol. Urodynam., 14: 625-633, 1995). Освен това ролята на екстрапростатни а-1 адренорецептори бе приета като важна в етиологията на симптомите на долния уринарен тракт, така че антагонизмът на тези рецептори в гръбначния мозък, ганглиите, нервните окончания, пикочния мехур и шийката на пикочния мехур или външния уретрален свинктер може да се окаже важна във фармакотерапията на урологичните състояния като запушване на пикочния канал и неврогенен пикочен мехур (Andersson, К-Е., Prostatic.и extraprostatic α-adrenoceptors: Contributions to the Lower Urinary Tract Symptoms in Benign Prostatic Hyperplasia (Простатни u екстрапростатни α-адренорецептори: принос в симптомите на долния пикочен тракт при доброкачествена хиперплазия на простатата)* Scand. J. Urol, и Nephrol., 30: 105-111,1996). Мнението, че жените притежават парауретрални жлези, които са сходни анатомично, хистологично и биохимично с мъжката простата (Gittes, R.F. and R.M. Nakamura, Female urethral syndrome: A female prostatitis? (Женски урешрален синдром; женски npocmamum?), Western J. Medicine, 164: 435-438,1996) подсказва потенциална роля на фармакотерапията с а-1 адренорецепторните антагонисти за подобряване на някои симптоми на женските уретрални синдроми. В допълнение α-адренорецепторите са от функционално значение за гладкомускулната контрактилност на матката (Miller, M.D. and J.M. Marshall, Uterine response to nerve stimulation: relation to hormonal status u catecholamines (Отговор на матката на нервна стимулация: връзка с хормоналния статус и катехоламините), Am. J. Physiol., 209: 859-863, 1965) и модулацията на симпатичните отговори на катехоламините се засилва чрез повишаване съдържанието на естрогени (Miller and Marshall, Uterine response to nerve stimulation: relation to. hormonal status u catecholamines (Отговор на матката на нервна стимулация: връзка с хормоналния статус и катехоламините), Am. J. Physiol., 209: 859-863, 1965). В съответствие с това наблюдение са данните, показващи повишено съдържание на α-адренорецепторни отговори и увеличена рецепторна гъстота вследствие прилагане на естроген при животни (Hoffman, В.В., T.N. Lavin, R.J. Lefkowitz and R.R. Ruffolo, Jr., Alfa adrenergic receptor subtypes in rabbit uterus: Mediation of myometrial contraction u regulation by estrogens (Алфа адренергични рецепторни подтипове в матка на заек: Медиация на миометриалната контракция и регулиране с естрогени), J. Pharmacol. Exp. Ther., 219: 290-295, 1981, и Roberts, J.M., Р.А. Insel and A. Goldfein, Regulation of myometrial adrenoreceptors and adrenergic response by sex steroids (Регулиране на миометриалните адренорецептори и адренергичния отговор чрез полови стероидни хормони, Mol. Pharmacol., 20: 52-58, 1981). Така хормоналното регулиране на а1 адренорецепторната чувствителнаст би могла да играе роля за повишаване контрактилността на матката при дисменореа, състояние, за което селективни а-1 адренорецепторни антагонисти биха могли да имат терапевтичен потенциал. С това съществува необходимост за уроселективен а-1 антагонист с понижени странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
В основното си изпълнение настоящето изобретение предоставя някои бензопиранопиролови и бензопиранопиридинови съединения и междинни съединения с формула I:
I или тяхна фармацевтично приемлива сол, където Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома и R3 е избран от групата, включваща
ο
където G и G' са избрани независимо от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил,
Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y’ е кислород или сяра, G' липсва.
V и V са избрани независимо един от друг от групата на азот и метин и U е пръстен, който е кондензиран към съседния му пръстен и е избран от групата, включваща (а) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ пет въглеродни атома; (Ь) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ четири въглеродни атома и един хетероатом, избран от групата, включваща азот, кислород и сяра; (с) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ три въглеродни атома и два хетероатома, избрани независимо един от друг от групата, включваща азот, кислород и сяра; (d) заместен или незаместен шестчленен пръстен, притежаващ шест въглеродни атома; (е) заместен или незаместен шестчленен пръстен, притежаващ 5 въглеродни атома и един хетероатом, избран от групата, включваща азот, кислород и сяра; (f) заместен или незаместен 6членен пръстен с 4 въглеродни атома и 2 хетероатома, избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра; и (g) заместен или незаместен 6-членен пръстен с 3 въглеродни атома и 3 хетероатома, избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра. 5-членните пръстени, които съдържат U, могат да имат 0, 1 или 2 двойни връзки. 6-членните пръстени, съдържащи U, могат да имат 0, 1, 2 или 3 двойни връзки. Пръстените (a)-(g) от групата, съдържаща U, могат да бъдат моно- или дизаместени със заместители, избрани независимо един от друг от алкил, алкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонил с 2 до 8 въглеродни атома, халоген, циклоалкил, арил и хетероциклил.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула I в комбинация с фармацевтично ефективен носител.
Изобретението се отнася и до използване на съединения съгласно изобретението за антагонизиране на алфа-1 адренорецепторното свързване в гостоприемник бозайник, вкл. човек, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от състав, съдържащ съединение с формула I. По-специално изобретението се отнася до използване на тези съединения за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата у бозайник, вкл. при хора, чрез прилагане на ефективно количество от съединение с формула I.
В едно изпълнение изобретението предоставя съединение с формула I
или негова фармацевтично приемлива сол, където Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил. А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома и R3 е избран от групата, включваща,
О
където G u G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил.
Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва,
V и V са избрани независимо един от друг от групата на азот и метин и U е пръстен, който е кондензиран към съседния му пръстен и е избран от групата, включваща (а) незаместен или заместен петчленен пръстен ?притежаващ пет въглеродни атома; (Ь) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ четири въглеродни атома и един хетероатом, избран от групата, включваща азот, кислород и сяра; (с) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ три въглеродни атома и два хетероатома, избрани независимо един от друг от групата, включваща азот, кислород и сяра; (d) заместен или незаместен шестчленен пръстен, притежаващ шест въглеродни атома; (е) заместен или незаместен шестчленен пръстен, притежаващ 5 въглеродни атома и един хетероатом, избран от групата, включваща азот, кислород и сяра, (f) заместен или незаместен 6членен пръстен, притежаващ 4 въглеродни атома и два хетероатома, избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра; и (g) заместен или незаместен 6-членен пръстен, притежаващ три
Въглеродни атома и три хетероатома, избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра. Петчленните пръстени, съдържащи U, могат да притежават 0, 1 или 2 двойни връзки. Шестчленните пръстени, съдържат U, могат да притежават 0, 1,2 или 3 двойни връзки. Пръстените (a)-(g) от групата, съдържаща U, могат да бъдат моно- или дизаместени със заместители, избрани независимо един от друг от групата, включваща алкил, алкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонил с два до осем въглеродни атома, халоген, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В едно предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула II:
в която R} и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил,
Y и Y са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва.
Р', Q, S' и Т са избрани независимо един от друг от групата, включваща азот и метин, при условие, че не повече от два от Р' Q, S' и Т могат да бъдат азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула III:
в която R} и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Р' и Т са азот, Q и S' са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер, или пролекарство на същото съединение.
В едно друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула IV:
в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Р е азот, Q, S' и Т са метин и R4 и R5 са избрани незаВисимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер, или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула V:
в която Rj u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Q е азот, Р' S' и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула VI:
VI
В която Ri u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, S' е азот, Р', Q и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула VII:
в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Т е азот,Р', Q и S’ са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула УШ:
в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Р', Q, S' и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула IX:
IX в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 1, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот,У е сяра, Р', Q, S', са метин, Т е азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула X:
в която R] и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 2, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот,Т е сяра, Р', Q u S' са метин, T е азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула XI:
в която R} и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 2, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е a3om,Y' е сяра, Q и S' са метин, Р' и Т са азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула XII:
XII в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата,
Включваща водород и алкокси, А е метилен, η е 1, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Υ е азот, У е сяра, Q и S' са метин, Р' и Т са азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула XIII:
XIII в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 1, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот,У е сяра, Q, S' и Т са метин, Р' е азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя съединение с формула XIV:
в която Rj u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, Y е азот, G е водород, Y' е сяра, Р' и Т са азот, Q е метин и S' е въглерод; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
Настоящото изобретение се отнася също и до съединения с формула I - XIV или техни соли, които са полезни като междинни съединения. Едно съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XV:
(ch2vnh
XV в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил,и п е 1 или 0.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XVI:
(CH^N Aryl
XVI в която Ri u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и п е 1 или 0.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XVII:
XVII (СН2)т^ nh2 в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, т е от 2 до 10 и п е 1 или 0.
По-предпочитано съединение, което е полезно като междинно съединение, е съединението с формула XVIII:
(CH2VNH
XVIII в която Ri u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и п е 1 или 0. Също така попредпочитано съединение с формула XVIII е съединението, притежаващо абсолютна стереохимия, която е 3aR и 9bR.
Друго по-предпочитано съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XIX:
XIX в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и п е 1 или 0. Също така попредпочитано съединение с формула IX е съединението, притежаващо абсолютна стереохимия, която е 3aR и 9bR.
Друго по-предпочитано съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XX:
(СН2)^Хч
XX (СН2)т^ nh2 в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, т е от 2 до 10 и η е 1 или 0. Също така по-предпочитано съединение с формула IX е съединението, притежаващо абсолютна стереохимия, която е 3aR и 9bR.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXI:
XXI в която U, Y', G' са съгласно дефинираното при формули I-XIV и R е алкил.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXII:
XXII в която U, Y', G' са съгласно дефинираното при формули I-XIV и R е алкил.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXIII:
XXIII в която U, Y, G’ и т са съгласно дефинираното при формули I-XIV и
R е алкил.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXIV:
в която Rz е алкил.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXV:
XXV, в която Rz е алкил:
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е
XXVI, в която X е халоген и R е избран от алкил и арилалкил.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXVII:
XX νπ.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXVIII:
/\ζ°\
\,ОСН(СН3)2
ОМе Ч. О
νο2
XXVIII.
Друго съединение, полезно като междинно съединение, е съединението с формула XXIX:
Настоящото изобретение се отнася също така и до метод за получаване на съединение с формула
или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение, където R1} R2, A, п, W, Y, G, Y, G', Р, Q, S, Т, R4 и R5, са съгласно дефинираното дотук; включващ етапи на:
а) Взаимодействие на съединение с формула
в която Ra е аминоалкил,
Ь) със съединение с формула
R !
χΝ
СЮС
RO:C
или в която R е алкил.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XIV в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до използване на съединения съгласно изобретението за антагонизиране на алфа-1 адренорецептори в гостоприемник бозайник, по-специално човек, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XIV.
Изобретението се отнася и до използване на съединения съгласно изобретението за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата в гостоприемник бозайник, по-специално човек, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XIV.
Изобретението се отнася и до използване на съединения съгласно изобретението за лечение на запушване на пикочния канал в гостоприемник бозайник, по-специално човек, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XIV.
Изобретението се отнася и до използване на съединения съгласно изобретението за лечение на неврогенен пикочен мехур в гостоприемник бозайник, по-специално човек, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XIV.
Изобретението се отнася и до използване на съединения съгласно изобретението за лечение на гладкомускулна контрактилност на матката в женски гостоприемник бозайник, поспециално човек, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формули I-XIV.
Съгласно изобретението използваните термини имат следните значения:
“Алкенил” означава въглеводород, съдържащ най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Алкениловите групи включват например винил (етенил), алил (пропенил), бутенил, 1-метил-2-бутен-
1-ил и други.
“Алкил” или “нисш алкил” означава право- или разклоненоверижни алкилови радикали, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, включвайки, но без да се ограничават до тях, метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2,2-диметилбутил, 2метилпентил, 2,2-диметилпропил, н-хексил и други.
“Алкиламино” означава RioNH-, като Rio е алкилова група, например етиламино, бутиламино и други.
“Алкилен” означава двувалентна група, получена от право- или разклоненоверижен наситен въглеводород с 2 до 10 въглеродни атома чрез отстраняване на два водородни атома, например метилен, 1,2-етилен, 1,1-етилен, 1,3-пропилен, 2,2диметилпропилен и др.
Терминът алкокси, както е използван тук, се отнася до RnO-, където R^ е алкилова група, както е дефинирана по-горе. Примерите за алкокси включват, но без да се ограничават до тях, метокси, етокси, трет-бутокси и др.
Терминът алкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е дефинирана преди това, прикачена към алкилов радикал, както е дефиниран преди това. Примерите за алкоксиалкил включват, но без да се ограничават до тях, метоксиметил, метоксиетил, изопропоксиметил и др.
Терминът алкоксиалкокси се отнася go R12O-R13O-, където R12 е алкил, a R13 е алкилен. Примерите за алкоксиалкокси включват метоксиметокси, метоксиетокси и др.
Терминът алкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася go Ri4O-C(O)-, където R14 е алкилова група. Примерите за алкоксикарбонил включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил и др.
Терминът алкилсулфонил се отнася go Rj_5S(O)2-, където R15 е алкилова група.
Терминът алкинил се отнася до право- или разклоненоверижен въглеводород, съдържащ въглерод-въглеродна тройна връзка. Примерите за алкинил включват -С=С-, -ОС-СЩ-, -ОС-СН(СНз)- и др.
Терминът амино, както е използван тук, се отнася go -NH2·
Терминът аминоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена аминогрупа (-NH2).
Терминът арил, както е използван тук, се отнася до моноили бициклична карбоциклична пръстенна система, притежаваща един или повече ароматни пръстена, включващи, но без да се ограничават до тях, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и др. Ариловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, избрани независимо един от друг от нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, хало, нитро, карбокси. алкоксикарбонил и карбоксамид.
Терминът арилалкил, както е използван тук, се отнася до арил, прикачен към изходната молекула чрез алкилов радикал.
Терминът карбоксамид, както е използван тук, се отнася до -C(O)NH2, където хидроксилната група на карбоксилната киселина е заместена с амин.
Терминът карбоксиалкил, както е използван тук, се отнася до карбоксилна група (-С(О)ОН), прикачена към алкилов радикал, според дефинираното преди това. Примерите за карбоксиалкил включват карбоксиметил, карбоксиетил и др.
Терминът цианоалкил, както е използван тук, се отнася до циано група (CN), прикачена към изходната молекула чрез алкилов радикал.
Терминът диалкиламино, както е използван тук, се отнася до RigRpN-, където R^ и Rp независимо един от друг са алкил, например диетиламино, метилпропиламино и др.
Терминът карбокси , както е използван тук, се отнася до карбоксикиселинен радикал -С(О)ОН.
Терминът циклоалкил, както е използван тук, се отнася до алифатна пръстенна система, притежаваща от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 3 пръстена, включваща, но без да се ограничава до тях, циклопропил, циклопентил, циклохексил, норборнил, адамантил и др. Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, избрани независимо един от друг от алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, хало, меркапто, нитро, карбоксалдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.
Терминът халоген или хало, както е използван тук, се отнася go I, Вг, С1 или F.
Терминът халоалкил, както е използван тук, се отнася до нисш алкилов радикал, според дефинираното по-горе, носещ наймалко един халогенен заместител, например хлорометил, флуороетил или трифлуорометил и др.
Термините хетероцикличен пръстен, хетероциклил или хетероцикъл както са използвани тук, се отнасят до 3- или 4членен пръстен, съдържащ хетероатом, избран от кислород, азот и сяра; или 5-, 6- или 7-членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, като хетероатомите са избрани независимо един от друг от азот, кислород и сяра. 5-членният пръстен има 0-2 двойни връзки, а 6- и 7-членният пръстен притежават 0-3 двойни връзки. Азотните атоми могат евентуално да бъдат кватернизирани. Терминът хетероциклил включва също бициклични групи, в които всеки от горните хетероцикличните пръстени е кондензиран към бензенов пръстен, или към циклохексанов пръстен, или към друг хетероцикличен пръстен (например индолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, бензофурил или бензотиенил и др.). Хетероциклите включват: азетидинил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил и бензотиенил.
Хетероциклите могат да бъдат незаместени или монозаместени със заместители, избрани независимо един от друг от хидрокси, хало, оксо (=0), алкиламино (RigN=, където R^g е нисша алкилова група), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, халоалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, -СООН, -SO3H и нисш алкил. Освен това азотсъдържаищте хетероцикли могат да бъдат защитени с N.
Терминът (хетероциклил)алкил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, както е дефинирана по-горе, прикачена към нисш алкилов радикал, както е дефиниран по-горе.
Терминът хидрокси, както е използван тук, се отнася до -ОН.
Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, който е прикачен към хидроксилна група.
Терминът метин, както е използван тук, се отнася до -снТерминът нитро, както е използван тук, се отнася до -NO2·
Терминът тиоалкокси, както е използван тук, се отнася до R19S-, където R19 е алкил. Примерите за тиоалкокси включват, но без да се ограничават до тях, метилтио, етилтио и др.
Под фармацевтично приемлива сол се имат предвид тези соли, които в медицинския смисъл на думата са подходящи да бъдат използвани в контакт с тъканите на хора и нисши животни, без да причиняват токсичност, възпаление, алергична реакция и др. и са с приемливо съотношение полза/puck. фармацевтично приемливи соли са известни в тази област на техниката, например, S.M. Berge, et al.
onucBam подробно фармацевтично приемливи соли в J. Pharm. Sciences, 66: 1-19 (1977), който източник е включен тук за позоваване. Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат използвани под формата на соли, получени от неорганични или органични киселини. Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно чрез взаимодействие на свободната базична група с подходяща органична киселина. Тези соли включват, но без да се ограничават до тях, следните: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2хидрокси-етансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, р-толуенсулфонат и ундеканоат. Също така базичните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани със средства като алкилхалогениди, например като метил-, етил-, пропил- и бутилхлорид, бромиди и йодиди; диалкилсулфати като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфати, дълговерижни халогениди като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориди, бромиди и йодиди, аралкилхалогениди като бензил- и фенетилбромиди и др. По този начин се получават водо- или маслоразтворими или диспергируеми продукти.
Примерите за киселини, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли? включват неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина и лимонена киселина. Базични присъединителни соли могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране или пречистване на съединенията с формула (I) или отделно чрез взаимодействие на карбоксилната киселинна група с подходяща база като хидроксида, карбоната или бикарбоната на фармацевтично приемлив метален катион или с амоняк или органичен първичен, вторичен или третичен амин, фармацевтично приемливи соли включват, но без да се ограничават до тях, катиони на базата на соли на алкални или алкалоземни метали, като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, алуминиеви и др., както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминови катиони, включвайки, но без да се ограничават до тях амониеви, тетраметиламониеви, тетраетиламониеви, метиламинови, диметиламинови, триметиламинови, триетиламинови, етиламинови и др. Други представителни органични амини, полезни за получаване на основни присъединителни соли^ включват диетиламин, етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин и др.
Терминът фармацевтично приемлив естер, както е използван тук, се отнася до естери, които in vivo се хидролизират и включват такива, които се разрушават в човешкото тяло, освобождавайки изходното съединение или негова сол. Подходящите естерни групи включват, например, такива, получени от фармацевтично приемливи алифатни карбоксилни киселини, поспециални алканови, алкенови, циклоалканови и алкандиови киселини, в които всяка алкилова или алкенилова група за предпочитане има не повече от 6 въглеродни атома. Примерите за определени естери включват формати, ацетати, пропионати, бутирати, акрилати и етилсукцинати.
Терминът фармацевтично приемливо пролекарство, както е използван тук, се отнася до пролекарства на съединенията от настоящото изобретение, които в медицинския смисъл на думата са подходящи за използване в контакт с тъкани на хора и нисши животни, без да причиняват токсичност, възпаление, алергична реакция и др., имат приемливо съотношение полза/puck и са ефективни по отношение на предвиденото им използване, както и амфотерните форми, когато това е възможно, на съединенията от изобретението. Терминът пролекарство се отнася до съединения, които се трансформират бързо in vivo, давайки изходното съединение с горната формула, например чрез хидролиза в кръвта. Пълно обсъждане се дава в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Пролекарства като нови системи) Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series u in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (Биообратими носители в лекарствената рецептура) American Pharmaceutical Association u Pergamon Press, 1987, като и двата източника са включени тук за позоваване.
Както е използван в настоящата спецификация и в приложените претенции терминът метаболитно отцепваща се група означава група, която се отцепва лесно in vivo от носещото я съединение, при което споменатото съединение след отцепване остава или става фармакологично активно. Метаболитно отцепващите се групи образуват клас от групи, реактивни по отношение на карбоксилната група на съединенията от настоящото изобретение и са известни на практикуващите в тази област. Те включват, но без да се ограничават до тях, групи например алканоил, като ацетил, пропионил, бутирил и др.; незаместен и заместен ароил като бензоил и заместен бензоил; алкоксикарбонил като етоксикарбонил; триалкилсилил като триметил- и триетилсилил; моноестери, получени с дикарбоксилни киселини, като сукцинил и др. Поради лекотата, с която метаболитно отцепващите се групи на съединенията от изобретението се отцепват in vivo, съединенията, носещи такива групи, действат като пролекарства на съединенията, агонисти на а36 адренорецептор. Съединенията, носещи метаболитно отцепВащи се групи, имат предимството, че могат да притежават подобрена биодостъпност в резултат на повишената разтворимост и/или скорост на абсорбция в сравнение с изходното съединение благодарение на присъствието на метаболитно отцепваща се група.
Съединенията от настоящото изобретение включват съединения, получени по неестествен или синтетичен път, в това число получаване in vitro и in situ, или като резултат от получаване in vivo, например метаболизъм in vivo.
В съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват асиметрични центрове. Настоящото изобретение обсъжда различните стереоизомери и смеси от тях. Отделните стереоизомери на съединенията от настоящото изобретение се получават чрез синтез от изходни вещества, съдържащи хирални центрове, или чрез получаване на смеси от енантиомерни продукти, последвано от разделяне, например чрез превръщане в смес от диастереомери и следващо разделяне чрез прекристализационни или хроматографски методи, или чрез директно разделяне на енантиомери върху хирални хроматографски колони. Изходните съединения за определената стереохимия са или търговски продукти или се получават по методите, описани подробно по-долу, и се разделят по известните от органичната химия методи.
Представителни съединения, попадащи в обхвата на формула I , включват:
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2с!]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bS)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3:4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9“Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l, 2.3,3a, 4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил]-6-хлороnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMugun-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMugun-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-1-(2-метоксиетил)nupa3UHo[2',3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2',3':4,5]тиено[3,238
0]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2\3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-iiuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2',3:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpajac-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксиnupugo[2',3':4,5]niueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH>
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлороnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопир ано [3,4-с]пирол-2-ил) бутил] -6-хлоропиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-[1]бензтиено[3,2-б]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-[1]бензтиено[3,2-б]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[5-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)пентил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[5-((3aR,9bR)-u,uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)пентил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-(4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2,4(Ш,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3',4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил] -7-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoii,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3',4':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2б]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-u,uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил] -8-метокси40 пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопир ано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил]-7-метоксипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3',2,:4,5]тиено[3,2п]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-94\4emokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метилпиридо[3',2':455]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-метоксипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu4,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил] -7 -хлоропиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2>4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-u,uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-фенилпиразино[2,3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3',4':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxiigpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метилnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4!5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-метоксипиридо[3',4':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-хлоропиридо[3',4':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано [3,4-с]пирол-2-ил) бутил]-8-фенил42 пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-изопропоксиnupugo[2',3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-guc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлоропиридо[4',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлороnupugo[4',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-0]пир11мидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]п11римидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бупи1л]-8-(3-пиридил)пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-(4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)nupa3UHo[2',3’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2}4(lHJ3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-u,uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-фурил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[2-((±)-цис-7-Метокси-1,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[3-((±)-цис-7-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)пропил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[2-((+)-цис-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4c]nupoA-2-uA)emuA]-[l]6eH3mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guOH, 3-[3-((±)-цис-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4c]nupoA-2-UA)nponuA]-[l]6eH3mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[2-((±)-цис-6-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[3-((±)-цис-6-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)пропил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидш1-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[2-((±)-цис-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)етил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((±)-цис-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)бутил]пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((±)-транс-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((±)-транс-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]44 бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3’:4,5]шиено[3,2- (1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-цис-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-
c] пирол-2-ил)бутил]пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион,
3-[4-((±)-транс-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-
d] nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-цис-8-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4c]nupoA-2-UA)6ymuA]-nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-цис-8-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[3-((±)-цис-8-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4c]nupOA-2-uA)nponuA]-nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[2-((±)-цис-8-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4c]nupOA-2-uA)emuA]-nupugo[2',3’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)дион,
3-[4-((±)-цис-8-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)бутил]-6,7-диметокси-хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((±)-транс-1,2ДЗа,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)бутил]-6,7-диметокси-хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((+)-цис-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)бутил]-6,7-диметокси-хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[3-((±)-транс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-б,7-диметокси-хиназолин45
2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[3-((±)-транс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-транс- 10-Memokcu- l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2с1]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-транс-10-Метокси-1Д4,4аД10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-6,7-диметокси-хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-транс-10-Метокси-1Д4,4аД10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-[1]бензтиено[3,2^]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((±)-транс-10-Метокси-1Д4,4аД10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[3-((±)-транс-10-Метокси-1Д4,4аД10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-[1]бензтиено[3,2^]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[2-((±)-транс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]6eH3onupaHo[3,4-c]nupugo-3-UA)emuA]-[l]6eH3mueHo[3,2-d]nupuMuguH2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[2-((±)-транс-10-Метокси-1Д4,4аД10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)етил]-6,7-диметокси-хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[3-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2'Д:4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[3-((4aR,10bS)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((4aR510bS)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2’,3:4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((4aR, 10bS)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)guOH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2',3’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH33H)-guOH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((4aS,10bR)-nipaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10h-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксиnupa3UHo[2',3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guOH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-7-хлоро47 nupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu- l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-7-метоксипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-(-цис-7-Хидрокси-9-метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3’:4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-mic-6-Xugpokcu-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(2-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион u
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[ljбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(4-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемлива сол, или естер, или пролекарство на същите.
Предпочитаните съединения, попадащи в обхвата на формула (1),включват:
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,20]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,248
d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2, J3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-nuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3\2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guOH, 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2’,3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]· бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3',2’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-1,2,3,3a, 4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-изопропоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, 3-[3-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu- l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил1-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2- (1]пиримидин:2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[lJбензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2- (1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHc-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[lJбензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксиnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенил50 пиразино[2',3':4,5]п1иено[3,2-(1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-puc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)nupa3UHo[2',3':4,5]thicno[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-puc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил)-8-(3-пиридил)nupa3UHo(2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupa3UHo[2',3':4,5]niueHo[352-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-фурил)nupa3UHo[2',3':4,5]niueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)nupa3UHo[2\3\4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-(-цис-7'Хидрокси-9-метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-c] пирол-2-ил) бутил] -8-фенилnupa3UHo[2',3’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, 3-[4-((3aR,9bR)-u,uc-6-Xugpokcu-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(2-хидроксифенил)~ пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диони
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(4-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемлива сол, или естер, или пролекарство на същите.
Следните съединения могат да бъдат получени по методите, описани в схемите за синтез и съдържащите се тук примери: 3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,3-^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,4^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4,3^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,2^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,3-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,4-Г)хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,2-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4,3-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,4-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,2-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4,3-11]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-бенз^]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-бенз[Ь]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-бенз [f | хиназолин-2,4( 1Н,ЗН)53 дион,
3-[4-((3aR,9bR)-puc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,3-Лхиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,3^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[3,4-£]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,3-^хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,5-{]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[34-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[3,4^]хиназол11н2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,3^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,5-§]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,459b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[3,4-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,5-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[4,5-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[5,4-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[4,5^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[5,4^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[4,5-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пириьтдино[5,4-11]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,3^]хш1азолин55
2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,4^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9h-xekcaxugpo-[lJ6eH3onupaHo[3,4-c]nupoA-2-uA)6ymuA]-nupugo[4,3-g]xuHa3OAUH2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3 3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,3-к|хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aSJ9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]6eH3onupaHo[3,4-c]nupOA-2-UA)6ymuA]-nupugo[3,4-f]xuHa3OAUH2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]6eH3onupaHo[3,4-c]nupoA-2-UA)6ymuA]-nupugo[3,2-f]xuHa3OAUH2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4,3-Лхиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[ljбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3,4-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]т1рол-2-ил)бутил]-пиридо[3,2-11]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-бенз^]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-бенз[Ь]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-бенз[Г]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,3-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил] -пиразино[2,3^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[3,4-£]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,3-Г] хиназолин57
2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9h-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил] -nupug азино[4,5-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)'mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[3,4^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,3^]хиназолш12,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,5^]хиназолш12,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aSJ9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,459b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[3,4-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,3-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридазино[4,5-11]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[4,5-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[5,4-Г]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[4,5^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[5,4^]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[4,5-11]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион u
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиримидино[5,4-Ь]хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемлива сол, или естер, или пролекарство на същите.
Представителни съединения от настоящото изобретение са оценени по отношение на тяхната способност да изместват празозина от неговия адренорецептор.
Анализ на свързването In vitro
По-нататък за обсъждането на алфа-1 адренорецепторните подтипове е следвано споразумението IUPHAR за използване на долни буквени индекси за определяне на молекулните клонове и горни буквени индекси за означаване на фармакологично дефинираните адренорецептори. Използвана е също така новата препоръчана номенклатура за алфа-1 (ocia, ац,, а^).
Представителни съединения от изобретението са оценявани по отношение на α-адренорецепторния им афинитет за свързване in vitro чрез използване на [зН]-празозин като радиолиганд и триклонирани а-1 адренорецептори, експресирани в LTK клетки: а-1а (говежди), α-lb (от хамстер) и α-ld (от плъх). Допълнително е измерен афинитетът на свързВане към фармакологично дефиниран а1А адренорецептор (от субмаксиларна жлеза на плъх).
cDNA клоновете, кодиращи α-l адренорецептори ( a-la, a-lb и а-Id) са получени от TULCO (Triangle Universities Licensing Consortium, Research Triangle Park, Северна Каролина) и са въведени в еукариотния експресионен вектор SnaB30. В този вектор експресията на адренорецепторен ген е под транскрипционния контрол на SV40 ранен промотор. Позитивният подбор на веществата е осъществен посредством устойчив на неомицин ген. фибробластни клетки от мишка (LTK) са трансфектирани с aj~ експресионни плазмиди и отгледани в модифицирана от Dulbecco среда на Eagle (DMEM), съдържаща 10% телешки зародишен серум и 30 μΜ G418. Генерирани са стабилни G418-ycmou4uBu парентални линии с успешна експресия на адренорецепторен протеин, наблюдавани посредством метода на радиолигандно свързване. В анализа за адренорецепторно свързване са скринирани стабилни единични клетъчни клонове, получени от паренталните линии, за да се идентифицират клонове, притежаващи голяма адренорецепторна плътност. За получаване на клетъчни мембрани за следващите изследвания за охарактеризиране на адренорецепторното свързване са използвани култури на клонираните линии, отгледани във въртящи се бутилки. Като негативен контрол са използвани клетъчни линии, съдържащи вектора SnaB30, експресиращ човешкия еритропротеинов ген.
За анализа на адренорецепторно свързване са използвани голям набор от мембранни препарати, за които 6 милиона клетки са посяти в малки (450 cm ) *Корнингови културални въртящи се бутилки. Към всака бутилка са прибавени 200 mL DMEM, съдържаща 10% телешки зародишен серум и 300 μΜ G418. Във всяка бутилка преди запечатването й е инжектирана газова смес (стерилна) от 95% въздух /5% СОг- След това бутилките са инкубирани при 37°С на въртяща се стоика за 5 дни. Клетките са подхранени с пресна среда след 3 дни култивиране.
На петия ден култивиране хранителната среда е отстранена от клетките, отгледани в бутилките и клетките са измити двукратно с PBS (Sigma, 120 тМ NaCl, 2.7 тМ КС1,10 тМ ИагНРОдИаЩРОд, pH = 7.4). Клетките са отделени от бутилките чрез инкубиране в продължение на 15 минути при 37°С в разтвор TrisEDTA (10 тМ Tris, 100 тМ NaCl, 1 тМ EDTA, pH = 7.4). Клетъчната суспензия от всяка бутилка е декантирана в тарирана центрофужна епруветка и държана в лед. За броенето на клетките са взети аликвоти от всяка клетъчна суспензия. Клетките са центрофугирани при 3000 X G в продължение на 5 минути при 2-4°С, измити са с PBS и отново центрофугирани. Надутайковата течност е декантирана и утайката е претеглена за определяне на мокрото тегло на клетките. Накрая клетките са измити в 40 обема 5 тМ Tris-HCl, 5 тМ EDTA, pH = 7.7 и центрофугирани при 40,000 X G в продължение на 10 минути. Клетките са хомогенизирани в 10 mL 50 тМ Tris-HCl, 5 тМ EDTA (pH = 7.4) и разредени до 40 mL/епруветка. Хомогенатите са центрофугирани при 40,000 X G за 10 минути. Надутайковата течност е декантирана и утайките са хомогенизирани отново в 50 тМ Tris-HCl (pH = 7.4) и центрофугирани,както преди това. Надутайковата течност е декантирана и хомогенатът е ресуспендиран в 6.25 обема (на грам мокро тегло) 50 тМ Tris-HCl и аликвоти от отлетите хомогенати са замразени в течен N2 и съхранявани при -70°С до анализирането им. За а-1А адренорецептори са използвани субмаксиларни жлези на плъх и са подготвени основно по описания метод (Michel, A. D., Loury, D. N. and Whiting, R. L., Brit. J. Pharmacol. 98: 83-889 (1989)).
Анализът за рецепторно свързване на α-l адренорецепторите е проведен, както е описано от Greengrass и Bremner (Еиг. J.
Pharmacol. 55: 323-326(1979)). Накратко, пластични Bioblocks™ (DBM Scientific, Валенция, Калифорния) са инкубирани при 25° в продължение на 50 минути с 500 цЬ мембранен хомогенат (разреден допълнително с още 96 обема [за клонирани адренорецептори, 12 обема за субмаксиларна жлеза] в 50 тМ Tris-HCl буфер (pH = 7.7 по време на анализа), 450 pL [3Н]празозин (0.2 пМ крайна концентрация, 75-85 Ci/mmole, DuPont-NEN Corp., Бостън, Масачузетц) и 50 pL или вода (за пълно свързване) или 10 μ№ фентоламин (крайна концентрация, за неспецифично свързване). Следва уравновесяване свързаните радиолиганди са разделени от свободните върху GF/B филтри (предварително накиснати в 0-5% полиетиленимин)?като е използван или Brandel, или Packard събирач на клетки. Радиоактивността е определена по стандартния метод за течна сцинтилация. Данните са анализирани?както е описано преди това (Hancock, A. A., Kyncl, J. J., Martin, Y. С. and DeBemargus, J. F., J. ReceptuAu. Res. 8: 23-46 (1988)).
Ивици от кучешка простата са използвани in vitro,както е описано преди това (Hieble, J.P., Boyce, A.J. and Caine, M., Fed. Proc., 45: 2609-2614 (1986))? за определяне на антагонистичната способност към контракции, предизвикани от фенилефрин.
Резултатите са показани в Таблица 1. Данните сочат, че съединенията от изобретението се свързват с а-1 адренорецептора и показват различна степен на специфичност за а-1а адренорецептора.
Таблица 1.
In vitro данни за свързването към а-1 Адренорецептори
Радиолигандно свързване (Ki, пМ)
1А (Плъх) 1а (Говедо) lb (Хамстер) Id (Плъх)
0.045
0.024
1.144
0.223
2 0.95 0.193 9.23 2.716
3 0.026 0.02 0.286 0.041
4 0.097 0.049 0.867 0.377
5 0.268 0.086 2.008 0.638
6 0.409 0.173 1.997 0.302
7 0.53 0.215 1.606 0.438
8 0.762 0.362 4.187 1.419
9 2.267 0.325 17.75 1.551
10 0.662 0.406 10.45 1.597
11 0.374 0.243 3.784 1.461
12 0.52 0.375 5.255 2.167
13 0.1 0.041 2.492 0.112
14 0.105 0.038 1.37 0.145
15 0.227 0.068 4.406 0.928
16 0.373 0.073 8.636 0.729
17 0.175 0.068 1.2475 0.19
18 0.284 0.069 5.055 0.79
19 0.059 0.025 1.13 0.108
20 0.208 0.038 3.505 0.439
21 0.03 0.018 0.326 0.03
22 0.196 0.031 1.163 0.138
23 0.743 0.046 0.973 0.639
24 5.37 0.616 5.557 4.512
25 0.061 0.03 0.591 0.039
26 0.09 0.022 0.376 0.017
27 0.121 0.044 0.974 0.094
28 0.273 0.092 3-694 0.195
29 0.252 0.095 3.69 0.466
30 0.264 0.066 2.673 0.222
31 0.224 0.06 4.787 0.344
32 1.011 0.093 9.952 0.86
33 0.811 0.082 10.451 0.701
34 0.474 0.079 3.367 0.339
35 0.312 0.057 5.121 0.436
36 0.539 0.124 2.854 0.36
37 0.264 0.069 3.343 0.195
38 0.376 0.057 5.63 0.897
39 0.343 0.226 31.915 2.145
40 22.845 3.015 33.778 7.123
41 0.069 0.031 0.603 0.041
42 0.073 0.028 0.829 0.066
43 0.114 0.037 1.485 0.063
44 0.043 0.043 0.622 0.081
45 0.125 0.066 1.341 0.104
46 0.353 0.033 2.577 0.114
47 0.245 0.038 2.402 0.189
49 0.037 0.007 0.129 0.019
48 0.475 0.048 5.749 0.467
50 1.934 0.335 20.787 0.391
51 1.188 0.064 0.868 0.371
52 3.981 1.083 13.575 0.597
53 0.872 0.037 9.419 0.664
54 0.077 0.187 1.004 0.173
55 0.111 0.103 1.458 0.02
56 0.614 0.078 10.202 1.307
57 0.682 0.078 19.3 0.507
58 0.273 0.188 2.079 0.039
59 0.166 0.049 6.74 0.257
60 0.187 0.078 14.155 1.821
61 0.152 0.15 8.851 0.336
62 982.857 52.015 1147.067 411.328
63 51.225 11.213 92.216 70.056
64 4.198 1.633 9.298 10.356
65 15.023 1.821 20.715 25.011
66 214.086 24.756 532.739 87.712
67 115.856 77.208 247.773 64.982
68 40.585 7.82 23.6 42.499
69 0.665 0.344 4.347 1.63
70 0.17 0.082 0.724 0.482
71 0.065 0.068 0.634 0.169
72 0.107 0.133 3.543 0.804
73 0.087 0.038 1.312 0.187
74 3.286 1.532 14.325 2.939
75 5.727 1.893 52.108 18.34
76 11.652 6.213 78.559 12.922
77 99.715 26.984 10000 105.832
78 0.297 0.122 1.883 0.478
79 0.199 0.174 0.821 0.361
80 0.442 0.17 2.504 0.765
81 0.045 0.052 0.192 0.108
82 0.577 0.361 4.898 1.577
83 0.383 0.217 3.069 0.807
84 0.479 0.617 4.916 1.123
85 0.419 0.336 1.886 0.566
86 0.54 0.202 1.707 0.398
87 0.371 0.227 2.857 0.704
88 0.188 0.11 0.791 0.259
89 0.133 0.038 0.111 0.061
90 0.323 0.135 2.294 0.439
91 0.102 0.066 1.459 0.495
-92 3.845 2.196 45.066 18.494
93 4.044 1.204 3.667 11.524
94 0.185 0.097 1.967 0.361
95 8.834 1.804 21.594 23.036
96 0.816 0.211 10.382 0.816
97 0.892 0.097 4.696 0.247
98 1.023 0.121 2.654 0.324
99 14.939 1.726 57.075 5.808
100 30.546 5.826 26.984 7.59
101 1.267 0.063 8.415 0.597
102 1.894 0.113 6.26 0.651
103 0.909 0.115 3.327 0.243
104 3.59 0.427 266 5.20
105 26.3 6.42 1620 55.9
Празозин 0.112 0.195 0.223 0.054
Теразозин 0.829 3.311 2.027 0.689
Доксазозин 0.423 0.912 0.793 0.231
Функционален антагонизъм при а-1 адренореиептори
За по-нататъшно охарактеризиране на съединенията са използвани функционални анализи, показателни за фармакологично дефинирани а-1 адренорецептори. Може да се направи съответствие между инхибирането на предизвикано от фенилефрин (РЕ) съкращаване на гладък мускул на кучешка простата и активиране на а-1А адренорецепторите. Инхибирането на индуцирано от фенилефрин (РЕ) съкращаване на далак на плъх е показателно за а-1В адренорецепторен антагонизъм, а инхибиране на индуцирано от фенилефрин (РЕ) съкращаване на vas deferens (дуктус деференс) на плъх съответства на а-1 А адренорецепторен антагонизъм (R. Р. Burt, С. R. Chapple and I. Marshall, Br. J. Pharmacol. 107: P324 (1992)). За всеки от тези модели кривите агонистична доза/отговор са повторени при нарастваща концентрация на тестваното вещество, така че да се получи кривата на Schild [log (EC^q -1) спрямо log (моларносш на тестваното съединение)] за определяне на рА2- Данните за празозин, теразозин и доксазозин фактически показват по-силен с цял порядък ефект върху гладкия мускул на далака.
Ивици от кучешка простата са използвани in vitro f както е описано преди това (Hieble, J.P., Boyce, A.J. and Caine, M., Fed Proc., 45: 2609-2614 (1986)) за определяне на антагонистичната способност към предизвикано от фенилефрин съкращаване.
Резултатите са показани на Таблица 2. Данните сочат, че съединенията от изобретението показват функционален антагонизъм към α-l адренорецептори.
Таблица 2,
Данни in vitro за функционален антагонизъм при α-l адренорецептори
Характеризиране in vitro (рА2)
Ex. No V. deferens Слезка на Простата на Аорта на
на плъх плъх куче плъх
1 8.69
2 7.95
3 9.43
13 9.8 8.39 9.91 10.39
17 9.95 7.96 9.2
18 9.13 7.71 9.34
25 9.92 8.7 10.86
26 10.34 8.5 9.15 10.18
28 9.39 8.36 9.71
29 9.36 7.91 9.3
30 9.6 7.67 9.33
31 9.64 7.85 9.1
32 9.46 7.24 9.31
33 9.02 7.83 9.15
34 9.23 8.12 9.19
35 8.9 7.96 9.13
36 9.27 8.09 9.43
37 9.69 8.03 9.64
38 9.55 7.71 8.94
39 9.79 6.83 8.52 7.89
40 8.52 6.12 8.35
41 9.45 8.4 10.77
42 9.59 8.56 10.41
43 7.66
44 9.96 8.35 10.4
45 9.59 8.89 9.68
46 9.79 8.12 9.81
47 8.95 7.95 9.69
49 8.14
48 7.4
50 10.35 6.5 8.45 9.41
51 9.2 7.47 9.74
53 9.31 7.2 8.97
54 7.31
63 6.65
64 6.92
65 7.76
66 7.48
67 6.83 7.33
68 7.02
69 6.91
70 8.2 7.06
74 9.1 8.19 9.03
81 7.41
85 8.6
87 8.67 7.14
88 8.74 7.14 8.09
95 7.72 8.58
97 8.81 7.76 8.6
Празозин 8.78 10.02 8.46 9.35
Теразозин 8.04 8.60 7.44 8.65
Доксазозин 8.69 9.51 7.59 8.97
Опрледеляне In Vivo на интрауретралното налягане (IUP) на кучета
Моделът на интрауретралното налягане (ШР) у стари кучета е приетият модел за определяне на ефекта от съкращаването на гладкия мускул на простатата върху уретралния тонус. Кучетата имат също така затворена простата, покриваща уретралния канал, което определя анатомичната им корелация с хората.
Кучета Beagle (от фермите Marshall), над 2-годишна Възраст, тежащи между 12 и 15 kg ? са анестизирани предварително интравенозно с натриев тиопентал 15 mg/kg (Pentothal™, Abbott) и след това са поставени под обща наркоза (изофлуран). Балонен катетер 7F Swan-Ganz (Multiflex - No. 41224-01, Abbott) се смазва с водоразтворим гел, вкарва се в уретралното отверстие и се придвижва около 40 cm при мъжките кучета (съответно по-малко при женските), докато балончето навлезе изцяло в пикочния мехур. Тогава балончето се надува с 1 mL въздух и катетерът се издърпва бавно до усещане на първото съпротивление при попадането му в шийката на пикочния мехур. Предварителни експерименти, завършващи с умъртвяване на кучетата след такова поставяне на катетера, потвърждават, че методът дава устойчиво позициониране на балона вътре в простатната уретра у мъжките кучета или при съответното разполагане у женските. Балонната част на катетера е свързана с преобразувател на налягането Gould Statham P23Dd, свързан с компютеризирана система (Modular Instruments, Inc., Малверн, Пенсилвания) за измерване на интрауретралното налягане (IUP).
След това кучетата са третирани с пропранолол за блокиране на β-адренорецепторния агонистичен ефект на тестваните агонисти. Кривите доза-отговор на ефекта на епинефрина (EPI) върху интрауретралното налягане е получен преди и след всяка от до 3 увеличаващи се дози от тествания антагонист (интравенозно). След всяка доза от антагониста се оставят петнадесет минути за уравновесяване^преди да се предизвика отговора на следващата доза антагонист. Нарастващото интрауретрално налягане, предизвикано при подаването на доза от антагонист, се оставя да спадне до базовата линия преди подаването на следващата доза. Дисоционната константа на оценявания антагонист (in vivo псевдо рА2) е определена посредством анализа на Schild (Brune, et al., Drug Development Research. 34:267-275 (1995).
Резултатите са показани в Таблица 3. Данните сочат, че съединенията от изобретението инхибират предизвикано от епинефрин нарастване на интрауретрално налягане.
Таблица 3»
Инхибиране на индуцирано от епинефрин нарастване на интрауретрално налягане у куче
Охарактеризиране In Vivo (псевдо рА2)
Експ. No. IUP
13 8.61
26 8.22
39 8.10
67 6.70
Празозин 7.88
Теразозин 6.91
Доксазозин 6.90
Модел на спонтанно хипертензивен плъх (SHR)
Моделът на спонтанно хипертензивен плъх като предистория е използван за предсказване на хипотензивните ефекти на а-1 адренорецепторни антагонисти. Спонтанно хипертонични мъжки плъхове са анестезирани и лявата феморална артерия и вена са катетеризирани за измерване на средното артериално налягане (MAP) и съответно за прилагане на лекарството. Артериалният катетер е свързан към преобразувател Gould Statham p23ID и са записвани вълнообразните криви на налягането. Средното артериално налягане (mm Hg) и сърдечният ритъм (HR, удара/минута) са определяни В непрекъснат режим при използване на сърдечно-съдов анализатор BUXCO. След 30 минути контролен период преди прилагане на дозата на всеки плъх интравенозно е подадена една доза от изследвания антагонист и средното артериално налягане и сърдечният ритъм са отчитани допълнително в продължение на 2.5 часа. Площта под кривата на хипотензивния отговор до 60 минути след даване на дозата (Т^о AUC) е определена чрез интегриране по правилото на трапеца на процентното изменение от контролните данни за артериалното налягане. Резултатите са изразени със стойността pEDso, която се определя от отрицателния log на дозата, предизвикваща хипотензивен отговор от -1250, който съставлява 50% от площта под кривата между спонтанно хипертензивните и нормотензивните плъхове.
Резултатите са показани в Таблица 4. Данните сочат, че съединенията от изобретението са слаби хипотензиви.
Таблица 4.
Анализ на спонтанно хипертензивен плъх
Охарактеризиране In Vivo (псевдо рА2)
Експ. No. SHR
13 6.15
26 6.4
39 5.2
67 4
97 5.9
Празозин 7.4
Теразозин 6.59
Доксазозин 6.74
.Фармацевтични състави
Настоящото изобретение предоставя също така и фармацевтични състави, които съдържат съединения от настоящото изобретение, формулирани заедно с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители, фармацевтичните състави могат да бъдат формулирани специално за орално прилагане в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално прилагане.
Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани на хора и други животни перорално, ректално, парентерално, интрацистернално, интраперитонеално, външно (като прахове, мазила и капки), бокално или като орален или назален спрей. Терминът парентерално прилагане, както е използван тук, се отнася до начини на прилагане, които включват интравенозно, мускулно, интраперитонеално, интрастернално, подкожно и интраартикуларно инжектиране и вливане.
фармацевтичните състави от това изобретение за парентерално инжектиране съдържат фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за превръщане в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии непосредствено преди употреба. Примерите за водни и неводни носители, разредители, разтворители или вехикулуми включват вода, етанол, полиоли (като глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликол и др.) и подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и инжекционни органични естери като етилолеат. Подходяща течливост може да се поддържа например чрез използването на покриващи частичките вещества като лецитин, чрез поддържане на необходимия размер на частичките в случая с дисперсия и чрез използването на повърхностно активни вещества.
Тези състави могат да съдържат също и добавки като консерванти, омокрящи средства, емулгатори и диспергатори. Предпазване от действието на микроорганизми може да се осигури чрез включване на различни противобактериални и противогъбични средства, например парабен, хлоробутанол, фенолсорбинова киселина и др. Може също да е желателно включването на изотонични средства като захари, натриев хлорид и др. Удължена адсорбция на инжекционната фармацевтична форма може да бъде предизвикана чрез включване на вещества, които забавят адсорбцията, като алуминиев моностеарат и желатин.
В някои случаи, с цел да се удължи ефектът от лекарственото средство, е желателно да се забави абсорбирането на лекарството от подкожната или мускулната инжекция. Това може да стане?като се използва течна суспензия на кристално или аморфно вещество в чиста вода. ТогаВа скоростта на абсорбция на лекарството зависи от скоростта на разтваряне, която на свой ред може да зависи от размера и формата на кристалите. Като друга възможност забавена адсорбция на парентерално прилаганата лекарствена форма се постига чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен вехикулум.
Инжекционни депо-форми се получават чрез създаване на микрокапсулирани матрици от лекарството в биологично разградими полимери като полилактид-полигликолид. В зависимост от съотношението лекарство: полимер и от естеството на използвания полимер, може да бъде контролирана скоростта на освобождаване на лекарството. Примерите за други биологично разграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Инжекционни депо-форми се получават също и чрез вкарване на лекарството В липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.
Инжещционните състави могат да бъдат стерилизирани например чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтварят или диспергират в стерилна вода или в други стерилни инжекционни среди непосредствено преди употреба.
Твърдите дозирани форми за перорално прилагане включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми активното съединение е смесено най-малко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) пълнители или разредители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина, Ь) свързващи вещества, например като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация, с) овлажнители като глицерол, d) дезинтегратори като агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат, е) задържащи разтварянето средства като парафин, f) ускоряващи абсорбцията вещества като кватернерни амониеви съединения, g) омокрящи средства, например като цетилов алкохол и глицерол моностеарат, h) абсорбенти като каолин и бентонит и i) мазилни вещества като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смес от тях. В случая с капсули, таблетки и хапчета, дозираната форма може да съдържа също и буфери.
Твърди състави от подобен тип могат да бъдат прилагани и като пълнеж на меки и твърди желатинови капсули, като за целта се използват ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и др.
Твърдите дозирани форми - таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и обвивки, като ентеросолвентни и други известни във фармацевтичната практика покрития. Те могат евентуално да съдържат създаващи непрозрачност вещества, а могат също и да бъдат с такъв състав, че да освобождават активния компонент(и) само или преференциално в някои участъци на храносмилателния тракт, евентуално по забавен начин. Примерите за такиВа вградени състаВи включват полимерни субстанции и восъци.
Ако е уместно^ активните съединения могат да бъдат също в микрогранулирана форма, в съчетание с един или повече от споменатите по-горе ексципиенти.
Течните дозирани форми за перорално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към активните съединения течните дозирани форми могат да съдържат традиционно използваните инертни разредители, например като вода или други разтворители, подобряващи разтварянето средства и емулгатори, като етилалкохол, изопропилалкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучено, фъстъчено, царевично, зародишно, маслинено, касторово или сусамено масло), глицерол, тетрахидрофурфурилалкохол, полиетиленгликоли и мастни киселинни естери на сорбитана, както и смеси от тях.
Наред с инертните разредители пероралните състави могат да включват и добавки като омокрящи вещества, емулгиращи и суспендиращи средства, подслаждащи, подобряващи вкуса и ароматизиращи вещества.
В допълнение към активните съединения суспензиите могат да съдържат суспендиращи средства, например етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитолови и сорбишанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар и трагакант, както и смес от тях.
Съставите за ректално прилагане са предимно супозитории, които могат да бъдат приготвени чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като какаово масло, полиетиленгликол или восък за свещички, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стопяват в ректума, освобождавайки активното съединение.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани също така и под формата на липозоми. Както е известно в практиката, липозоми се получават главно от фосфолипиди или други мастни вещества. Липозоми се получават от моно- или полиламеларни хидрирани течни кристали, диспергирани във водна среда. Могат да бъдат използвани всички нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, годни да образуват липозоми. Настоящите състави в липозомна форма могат да съдържат в допълнение към съединението от настоящото изобретение стабилизатори, консерванти, ексципиенти и др. Предпочитани липиди са фосфолипидите и фосфатидилхолините (лецитини) - както естествени, така и синтетични.
В практиката са известни методи за получаване на липозоми. Виж например Prescott, Ed., Methods in Cell Biology (Методи в клетъчната биология), Volume XIV. Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
Дозираните форми за повърхностно прилагане на съединение от това изобретение включват прахове, форми за пръскане, мазила и форми за инхалиране. Активното съединение се смесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и всякакви евентуално необходими консерванти, буфери или пропеланти. Очните състави, очните мазила, прахове и разтвори са също предвидени в обхвата на това изобретение.
Действителните дозировки на активните съставки във фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат променяни така, че да се получи количество от активното съединение(я), което е ефективно за получаване на необходимия терапевтичен отговор за определен пациент, състав и начин на прилагане. Избраната дозировка зависи от активността на отделното съединение, начина на прилагане, остротата на лекуваното състояние и състоянието и медицинската предистория на лекувания пациент. Въпрос на опит е обаче да се започне с пониски дози от съединението, в сравнение с необходимите за постигане на желания терапевтичен ефектни постепенно да се увеличат дозите до получаване на желания ефект.
Общо взето дозировките, които се прилагат перорално на бозайник, са от около 0.01 до около 50, за предпочитане от около 0.05 до около 5 mg от активното съединение на килограм телесно тегло на ден. Ако е необходимо, ефективната дневна доза може да бъде разделена на няколко дози, например от две до четири отделни дози на ден.
Методите за получаване на съединенията от изобретението са показани на Схеми 1-9. В следващите схеми R] и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил. В следващите схеми п= 1 или 2, т= 1-6, R= алкил и Y, G, G', U и U' са според дефинираното дотук.
Схема 1 илюстрира общия метод за получаване на съединенията от това изобретение. Вторичният амин 1 се превръща в съединенията от това изобретение (7) по един от двата общи метода. Алкилирането на 1 с халоалкилнитрил в присъствието на ненуклеофилна база, като етилдиизопропиламин, К2СО3 или др. дава междинен нитрил (2), който след това се редуцира с L1AIH4, AIH3, ВН3, каталитично хидрогениране или др., давайки междинния аминоалкилзаместен аналог 3. Третирането на този амин с хетероциклилизоцианат с обща формула 5 дава междинна уреа, която или спонтанно се циклизира до пиримидиндионовия продукт 7, или това става чрез базична циклизация.Алтернативно, когато R е различен от Н, карбамоилхлоридът 6 измества изоцианата 5. Алтернативно, вторичният амин 1 може да бъде подложен на взаимодействие с халоалкил хетероциклил уреа с обща формула 4 в присъствието на ненуклеофилна база като етилдиизопропиламин, К2СО3 или др.?до директното получаване на титулните съединения от изобретението (7).
Аминът 1, при който п=1, се получава, както е показано на Схема 2 (за цис-пръстенна кондензация)и Схема 3 (за транспръстенна кондензация). За цис-кондензационния продукт третирането на подходящия заместен кумарин 8 с азометилена дава прекурсора М-триметилсилилметил-И-метоксиметил бензиламин 9, от който се получава циклизираният продукт 10 избирателно като цис-изомер. Редукцията на лактона с L1AIH4, ВН3, ΑΙΗ3. L1BH4 или др. дава алкохола 11. Активирането на първичния алкохол като хлорид 12, бромид, мезилат или др., последвано от третиране с база като KOtBu, NaOMe, NaOH, К2СО3 или др.,води до циклизация до цис-кондензирано бензопиранопиролово ядро 13. Отстраняването на бензиловата група от амина, което най-удобно се постига чрез каталитично хидрогениране, дава цис-кондензирания вторичен амин 14.
За транс-кондензирания продукт третирането на подходящия заместен транс-цинамат 15 (Схема 3) с азометилена дава прекурсора №триметилсилилметил-№-метоксиметил-бензиламин 9, от който се получава циклизираният продукт 16 избирателно като транс-изомер. Редукцията на естера с L1AIH4, ВН3, AIH3 или други, последвана от хидролиза на фенолната защитна група, дава алкохола
17. Активирането на първичния алкохол като хлорид 18, бромид, мезилат или други, последвано от третиране с база като KOtBu, NaOMe, NaOH, К2СО3 или други f води до циклизация до транскондензираното бензопиранопиролово ядро 19. Отстраняването на бензиловата група от амина, което най-удобно се постига чрез каталитично хидрогениране, дава транс-кондензирания вторичен амин 20.
В едно предпочитано изпълнение на това изобретение заместването на азометинилидния прекурсор 21, получен от (R)-aметилбензиламин, с 9, получен от бензиламин, дава възможност за синтез на предпочитания (3aR, 9bR) амин 22 от 5-метоксикумарин (Схема 4) и на предпочитания (3aS, 9bR) амин 23 от етил 2-метокси6-метоксиметил-транс-синамата (Схема 5). В Схема 4 реагентите PPI13/CCI4 могат да бъдат заменени, като се използват метансулфонилхлорид и триетиламин.
В друго предпочитано изпълнение на това изобретение прекурсор на съединение с формула 1, в която п=2, (4aR,10bS)-mj)flHc10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин (28) се получава?както е показано на Схема 6. Имидът 24 се получава от етилов 2-метокси-6-метоксиметилцинамат и етилов N-бензиламидомалонат съгласно метода на Faruk и Martin, U. S. Patent No. 4,902,801. Редукцията с L1AIH4, AIH3, ВН3 или други, последвана от превръщане на първичния алкохол в подходяща отцепваща се група, като хлоро, бромо, мезилат или друга; хидролиза на защитения фенол и вътрешномолекулна циклизация, последвана от дебензилиране, дава рацемичния тр«нс-10-Метокси81
1,3,4)4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]-бензопирано[3.4-с]пиридин 25. Взаимодействието на вторичния амин с хирален хлороформат, като ментил-хлороформат, дава смес от диастереомерни карбамати, които могат да бъдат разделени по хроматографски път. Отстраняването след това на карбаматната група чрез третиране с н-BuLi дава енантиомерно разделения вторичен амин 28.
В друго предпочитано изпълнение на настоящото изобретение съединенията с формули I-XIV и формули XXI-XXV могат да бъдат получени както е показано на Схема 7. Кондензацията на фенилглиоксалмонооксима (30) с 2-аминомалононитрилтозилатна сол (31), последвана от редукция на получения пиразин N-okcug (32) с триетилфосфит, натриев бисулфит, трифенилфосфин или други, дава региоселективно 33. Диазотизирането на аминогрупата, последвано от заместване с CuBr, СиС1 или други, дава междинния хлоро- или бромопиразин (34), който при подпомогната от база кондензация с метилтиогликолат дава тиенопиразиновото междинно съединение (35). Като се използват други алкилтиогликолати като етил, н-пропил, н-алкил или заместени алкили^ се получават алтернативни тиенопиразинови междинни съединения с различаващи се алкилови групи в естера. Взаимодействието на тиенопиразиновото междинно съединение (35) с фосген, дифосген, трифосген или други, в присъствието на инертен разтворител дава изоцианата (36) с формула XXV.
В друго предпочитано изпълнение на настоящото изобретение съединение с формули XV-XX може да бъде получено съгласно метода, показан на Схема 8. Активирането на свободния хидроксил на (37) като метансулфонат, толуенсулфонат, бензенсулфонат или други или като халогеноводород, последвано от нуклеофилно заместване с 2-бромо-или 2-йодорезорцинол монометилетер? дава етерното междинно съединение (40). Междинният етер (40), в който Х=Вг или I, може да бъде циклизиран чрез образуване на енолаша на лактама с металин амид (като KHMDS, LiHMDS, LDA, NaNH2, KNH2 или други) и подлагане на действието на метална сол (Си+, Си2+, Мп2+, Fe2+, Fe3+ и др.),аналогично на работата на McKillop (McKillop, J. Chem. Soc., Perkin Trans., I., 1993, 2433), включена тук изцяло за позоваване. Алтернативно, метален енолат на лактама (40) може да бъде подложен на действието на комплекс на преходен метал (като Pd/C или Р0(РРЬз)д) или комплекс на сол на преходен метал (соли на Pd2+, които могат да бъдат или да не бъдат включени в комплекси с фосфини, амини, или нитрили) с цел да се получи съединението (41), в което R е незаместена бензилова група. Освобождаването на 41 от защита може да стане в условията на каталитично хидрогениране. Алкилирането на 42 с халоалкилнитрил в присъствието на ненуклеофилна база, като етилдиизопропиламин, К2СОз или други, дава междинния нитрил (43), който след това се редуцира с използване на L1A1H4, AIH3, ВН3, каталитично хидрогениране или др., давайки междинния аминоалкилзаместен аналог (44).
В друго изпълнение на настоящото изобретение може да бъде получено лактамно междинно съединение, както е показано на Схема 9 ? чрез взаимодействие на 1-хидрокси-2-формалдехид-3-метоксибензен (45) в протонен разтворител, като изо-пропилалкохол или други, с третична аминна база, като 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, (DABCO) или други, и метилакрилат до получаване на хромена (47). Кондензацията на хромена с нитрометан в присъствието на ненуклеофилна база, като 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-епе (DBU) или калиев mpern-бутоксид или други, дава междинния нитроестер (48), който след това се редуцира до лактама (49) с използване на каталитично хидрогениране и на база като натриев метоксид или други.
Схема 1.
Схема 2.
Схема 3,
Схема 4,
H2/Pd
Схема 5.
РРЬз/ССЬ
Схема 6.
1) LiAlH4
2) РРН3, СОд
3) НС1, воден р-р
n-Bu Li n-Bu Li
3aS, lObR
3aR, lObS
Схема 7.
Схема 7b.
.CN
CN
1) NaNO2, AcOH(kam), H2O
2) TsCl, CH3CN
CN №=<ζ
CN
OTs^
CN
N=\
CN
55-61% om
PhCH2CHO
Фенил-SH
NaBO3
HSCH2CO2R
Схема 8.
Освобождаване от защита
BrC4H8CN
Схема 9.
OMe
Изложеното дотук може да бъде разбрано по-добре от гледна точка на следните примери, които са предоставени за илюстрация, но не и за ограничаване обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Използвани са следните съкращения: К2СО3 за калиев карбонат, LiAlH4 за литиевоалуминиев хидрид, AIH3 за алуминиев хидрат, ВН3 за боран, ВНз-DMS за боран-диметилсулфиден комплекс, DABCO за 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, DBU за 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-епе, DMF за диметилформамид, DMSO за диметилсулфоксид, Et3N за триетиламин, Et2<3 за диетилетер, EtOAc за етилацетат, EtOH за етанол, KOtBu за калиев трет7бутоксид, LDA за литиев диизопропиламид, МеОН за метанол, NaOMe за натриев метоксид, NaOH за натриев хидроксид, НС1 за солна киселина, Нз/Рс! за водород и паладиев катализатор, iPrOH за изопропилалкохол и THF за тетрахидрофуран, кат. TFA за каталитична трифлуорооцетна киселина, PPI13/CCI4 за трифенил фосфин/тетрахлорметан и н-BuLi за нбутиллитий.
Пример ΙΑ, (3aR,9bR)-^MC-9-Memokcu-2-(R)-a-MemuA6eH3UA-1.23,3af4,9bхексахидро-[1]-бензопиран[3,4-с]пирол-4-он
5-Метоксикумарин (22.3 g, 126 mmol) и трифлуорооцетна киселина (0.97 mL, 12.6 mmol) се смесват в CH2CI2 (200 mL) и се охлаждат до 0°С. Към разбърквания разтвор за 30 минути се прибавя N-MemokcuMemuA-N-mpuMemuACUAUAMemuA-(R)-a-MemuAбензиламин (63.4 g, 252 mmol). Реакционната смес се разбърква допълнително още 30 минути при 0°С, и след това 1 час при 25°С. Реакционната смес се промива с 5% NaHCO3, органичният слой се изсушава и изпарява. Полученото масло се суспендира в диетилетер и след 2 часа чрез филтруване се изолира съединението, посочено в заглавието. (15.4 g, 38%). гН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36 (d, ЗН),
2.41 (dd, 1Н), 3.04 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (1, 1H),
3.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
Пример IB. (3aR.9bR)4wc-9-Memokcu-2-(R)-a-MemuA6eH3UA-1.2.3.3a.4.9bхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Поилученият продукт от Пример 1А (15.3 g, 47 mmol) в THF (200 mL) се прибавя в продължение на 15 минути към суспензия от LiAlH4 (3.6 g, 94 mol) в THF (200 mL). След престояване 2 часа при 25°С реакционната смес се гаси (физерова обработка) и междинният разтвор се изолира чрез изпаряване на разтворителя. Алкохолът (15.2 g, 46 mmol) се смесва с трифенилфосфин (24.3 g, 93 mmol) в смес 4:1 от ацетонитрил и ССЦ и полученият разтвор се загрява до кипене в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява и полученият продукт се изолира като смес от съединението, посочено в заглавието, и междинен хлорофенол. Сместа се третира с 1М калиев трет-бутоксид (12 mmol) в THF (50 mL). Разтворителят се изпарява и продуктът се разделя между разреден воден разтвор на NaOH и етилацетат. Органичната фаза се изсушава и изпарява като дава след хроматографско пречистване
11.9 g (84%) от съединението, посочено в заглавието: 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36 (d, ЗН), 2.23-2.31 (т, 2Н), 2.59 (т, 1Н), 3.04 (dd, 1Н), 3.20 (q, 1Н), 3.23 (q, 1Н), 3.38 (q, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 3.81 (q, 1Н), 4.01 (q, 1Н), 6.41 (d, 1Н), 6.52 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н), 7.20-7.35 (т, 5Н).
Пример. 1С, (3aR,9bR)-M^c-9-Memokcu-l,2.3.3а,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример IB (7.7 g, 24.9 mmol) се разтваря в метанол (300 mL) и се прибавя паладиев хидроксид върху въглен (1.5 g). Реакционната смес се разбърква енергично под Н2 с налягане 1 атмосфера в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува и изпарява, давайки съединението, посочено в заглавието (4.6 g, 90%); ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.55 (т, 1Н), 2.67 (dd, 1Н),
2.80 (dd, 1Н), 3.21 (q, 1Н), 3.32 (dd, 1Н), 3.62 (dd, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 4.10 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.17 (t, 1Н); [a]D -95.7° (МеОН).
Пример 1D, (3aR,9bR)-uuc-2-(3-uuaHonponuA)-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo- [1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 1С (7.0 g, 34 mmol) се смесва с 4бромобутиронитрил (5.6 g, 37.5 mmol) и етилдиизопропиламин (8.9 mL, 51 mmol) в ацетонитрил (50 mL) и реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се гаси 6 5% воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с CH2CI2. Органичните екстракти се промиват с луга, изсушават се и се изпаряват. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография, давайки съединението, посочено в заглавието (7.5 g,
81%): ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.82 (m, 2Η), 2.30 (m, 2Н), 2.43 (t, 2Н), 2.45-2.65 (m, ЗН), 3.04 (dd, IH), 3.23-3.42 (m, 2H), 3.79 (dd, IH),
3.82 (s, 3H), 4.06 (dd, IH), 6.46 (d, IH), 6.54 (d, IH), 7.07 (t, IH).
Пример IE.
(3aR,9bR)-uuc-2-(4-aMUHQ6ymuA)-9-Memokcu-l,2,3r3a,4f9b-xekcaxugpo- [1]-бензопирано[3,4-с]пирол
L1AIH4 (7.8 g, 207 mmol) се суспендира в THF (200 mL) u ce охлажда go 0°C. Към суспензията на малки порции за 15 минути се прибавя AICI3 (9.2 g, 69 mmol). След това за 15 минути се прибавя продукта от Пример ID (7.5 g, 27.5 mmol) в THF (50 mL) и реакционната смес се оставя да се затопли до 25°С и се разбърква в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на 10.5 mL ЩО, 10.5 mL 15% воден разтвор на КОН и 42 mL ЩО. Реакционната смес се филтрува през целит и разтворителят се изпарява, давайки съединението, посочено в заглавието (6.6 g, 87%): ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.65-1.80 (т, 4Н), 2.19 (т, 1Н), 2.25 (dd, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.52 (t, 2Н), 3.14 (dd, 1Н), 3.18-3.30 (т, 2Н), 3.79 (dd, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 4.04 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н).
Пример 1F.
3-[4-((3aR,9bR-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3а,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2,.3':4,5]тиено[Зг2d]nupuMuguH-2,4( 1Н, ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат, получен по метода, описан в J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), (0.624 g, 3.00 mmol) и триетиламин (0.84 mL, 6.0 mmol) се разтварят в THF (20 mL) и към разтвора се прибавя 1.7 mL от 1.93М разтвор на фосген в толуен (3.3 mmol). След 2 часа се прибавя продукта от Пример 1Е (0.78 g, 2.8 mmol). След 4 часа реакционната смес се гаси 6 5% воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с СЩС12. Органичните екстракти се изсушават и изпаряват. Получената урея се разтваря в толуен (100 mL) и се загрява до кипене в продължение на 18 часа. Охладената реакционна смес се филтрува и получената свободна база на съединението, посочено в заглавието, се третира с безводна НС1 в етанол. Прибавянето на диетилетер води до кристализация на съединението, посочено в заглавието (0.76 g, 57%): температура на топене 241-243° (разлагане); ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.56-1.99 (т, 2Н), 1.71-1.83 (т, 2Н), 2.26 (t, J=9 Hz, 1Н), 2.34 (dd, J=6, 10 Hz, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.26 (dd, J=7, 10 Hz, 1H), 3.43 (q, J=8 Hz, 1H), 3.63 (t, J=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=l, 4 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) mte 479 (M+H)+ Анализ: изчислено за СгзНзбНдС^^НСЦНгСДо.гз'· С, 57.80; Н, 5.34; N, 10.78; получено: С, 57.72; Н, 5.46; N, 10.58.
Пример 1G.
Алтернативен синтез на (3aR.9bR)-^c-2-(4-aMUHo6vmuA)-9Метоксиг1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Към разтвор на 5-метоксикумарин в THF при 15°С се прибавя трифлуорооцетна киселина. Към него се добавя разтвор на Nметоксиметил-М-триметилсилилметил-(К)-а-метилбензиламин в трет4-бутилметилетер. След като завърши прибавянето*сместа се разбърква при 25°C в продължение на 1 час и тогава се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат, разбърква се в продължение на 1.5 часа при 5°С и се филтрува. Утайката от филтруването се промива с етилацетат и се изсушава, давайки (3aR,9bR)-quc-9-Memokcu-2-(R)-a-MemuA6eH3UA-l,2,3,3a,4,9bхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-4-он.
Смесват се литиев борохидрид и тетрахидрофуран и се охлаждат до температура под -10°С. Бавно се прибавя разтвор на пиролидинлактон В тетрахидрофуран f като температурата се поддържа под 0°С. Разтворът се разбърква при около 5°С за 1 час и след това се дестилира под вакуум. Към остатъка се прибавя метанол и сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Прибавя се разтвор на амониев хлорид във вода и реакционната смес се дестилира под вакуум при температура под 55°С. Остатъкът се екстрахира с толуен и толуеновият слой се промива с дестилирана вода. Тогава промитият толуенов слой се дестилира под вакуум при температура под 55°С.
Към толуена се прибавя тетрахидрофуран, охлажда се до 0±10°С и се прибавя триетиламин. Прибавя се метансулфонилхлорид в толуен и сместа се разбърква при 0±10°С в продължение на 1 час. Прибавя се разтвор на калиев трет-бутоксид в тетрахидрофуран и се разбърква при температура под 10°С в продължение на не повече от 1 час. Добавя се толуен и слоевете се промиват с амониев хлорид във вода и след това с дестилирана вода. След това проба от разтвора може да бъде концентрирана във вакуум.
Алтернативно, материалът може да бъде пречистен чрез концентриране във вакуум до масло, прибавяне на изопропанол и след това на безводен хлороводород в изопропанол. Разтворът се разбърква 3 часа при стайна температура и получената гъста суспензия се филтрува. Утайката от филтруването се промива с изопропанол и се изсушава в пещ при 35°С в продължение на 16 часа, давайки хидрохлоридната сол (3aR,9bR)-^wc-9-Memokcu-2-(R)-aметилбензил-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол.
Към разтвор на (3aR,9bR)-^«c-9-Memokcu-2-(R)-aметилбензил-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол хидрохлорид в етанол се прибавя 5% паладий върху въглен с 50% влажност. Колбата се продухва с водород и се загрява до 50°С при 50 psi в продължение на 16 часа. Катализаторът се филтрува и разтворителят се отстранява nog вакуум при около 40°С, давайки хидрохлоридната сол на (3aR,9bR)-^uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9bхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол.
Продуктът от Пример 1С (7.0 g, 34 mmol) се смесва с 4бромобутиронитрил (5.6 g, 37.5 mmol) и етилдиизопропиламин (8.9 mL, 51 mmol) в ацетонитрил (50 mL) и реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се гаси в 5% воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с (2¾¾ Органичните екстракти се промиват с луга, изсушават се и се изпаряват. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография, давайки (3aR,9bR)-^uc-2-(3-u,uaHonponuA)-9-Memokcu1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол.
Продухан с азот хидрогенатор се зарежда с Raney никел и метанол , алтернативно на метода от Пример 1Е. Гъстата суспензия се разбърква и се оставя да се утаи. Надутайковата течност се отстранява през сифон. След това остатъкът се разбърква отново с метанол и надутайковата течност отново се отстранява със сифон. Това се повтаря три-четири пъти. Тогава Raney никелът се прави на гъста суспензия с метанол и се прибавя разтвор на продукта от Пример 1D в метанол. Вътрешната температура се понижава до 0°С и се добавя амоняк.
Хидрогенаторът се продухва трикратно под налягане с водород и налягането се повишава до 50 psi. Разтворът се хидрогенира при около 25°С в продължение на 2 часа. След като завърши реакцията, катализаторът се филтрува през слой от целит и утайката се промива с метанол. Смесените филтрати тогава се прехвърлят към друг реактор и се дестилират под вакуум при температура под 40°С до сух остатък. Прибавя се толуен, последван от разтвор на натриев хидроксид във вода. Двуфазният разтвор се филтрува през слой от целит в друг реактор и слоевете се разделяш. Органичната фаза се промива с вода и толуенът се дестилира под вакуум при температура под 45°С, давайки първичния амин.
Пример Ш.
Синтез на съединение 40 от Схема 8
Към разтвор итаконова киселина (108.9 g, 0.83 mol) във вода (500 mL) се прибавя фенетиламин (101.4 g, 0.83 mol). Загрява се до кипене в продължение на 24 часа, охлажда се до стайна температура и течността се отдекантира. Тогава твърдата фаза се разтваря в 40% воден разтвор на етанол (800 mL) при кипене. Разтворът се охлажда бавно до стайна температура и се филтрува. Утайката от филтруването се промива с вода (200 mL), двукратно с етанол (по 200 mL) и се изсушава, давайки 82.1 g бяло твърдо вещество.
Разтвор на бялото твърдо вещество (82 g, 0.35 mol) в метанол (500 mL) се загрява до кипене с триметилортоформат (37.3 g, 0.35 mol) и сярна киселина (около 0.5 g) в продължение на 16 часа. Охлажда се до стайна температура и на порции се прибавя натриев борохидрид (26.48 g, 0.7 mol). Разтворът се загрява до кипене в продължение на 2 часа и се концентрира във вакуум до около 300 mL. Разтворът се разрежда с воден разтвор на амониев хлорид (200 mL) и се екстрахира с етилацетат (веднаж с 500 mL, 3 пъти с по 300 mL). Смесените органични слоеве се концентрират във вакуум до маслен остатък (34 g) от съединението (37), което е съпоставимо с докладваното преди това съединение (Domagala, J. Med. Chem., 1987, 30, 1711).
Към разтвор на алкохол, съединение (37) (30 g, 0.137 mol) в THF (300 mL) се прибавя триетиламин (13.84 g, 0.137 mol), последван от тозилхлорид (26.08 g, 0.137 mol). Разбърква се 14 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (300 mL) и се промива с 5% разтвор на натриев бикарбонат (400 mL) и двукратно с 1% разтвор на натриев бикарбонат (300 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум до маслен остатък от съединението (38): ХН NMR (CDCI3) δ 7.78 (d, 2Н, J=8Hz), 7.4-7.2 (т, 7Н), 5.45 (q, 1Н, J=6,5Hz), 4.0-3.9 (т, 2Н), 3.1-3.0 (т, 2Н), 2.65-2.5 (т, 1Н), 2.4 (d, 1Н, J=12Hz), 2.45 (s, ЗН), 2.15-2.05 (т, 1Н), 1.43 (d, ЗН, J=7Hz).
Към разтвор на 3-метоксифенол (100 g, 0.81 mol) в метиленхлорид (500 mL) при стайна температура се прибавя дихидропиран (184 mL, 2.01 mol) и пиридин р-толуенсулфонат (10.1 g, 0.04 mol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа?преди да се изгаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат (250 mL). Органичната фаза се разделя, а водната се екстрахира двукратно с метиленхлорид (250 mL). След това смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на NaCl (250 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум до масло (184 g).
Към полученото масло (10.45 g, 50 mmol) в хептан (210 mL) при 0°С се прибавя 1.6М бутиллитий (45 mL, 72 mmol). Разбърква се в продължение на 3 часа и тогава се гаси с разтвор на йод (22.1 g, 8.7 mmol) в етер (250 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С, гаси се с наситен разтвор на натриев бисулфат (200 mL) и се екстрахира с етер (3 х 250 mL). Смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев бисулфат (200 mL), наситен разтвор на NaCl (200 mL) и се изсушава над натриев сулфат. Концентрирането във вакуум дава масло. Суровото масло се разтваря в етанол (250 mL) и се прибавя пиридин р-толуенсулфонат. Сместа се загрява до 70°С в продължение на 1.5 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат (250 mL) и се промива с наситен разтвор на NaCl (250 mL). Водната фаза се екстрахира отново двукратно с етилацетат (250 mL). Органичните фази се смесват, изсушават се над натриеВ сулфат и се концентрират Във Вакуум до маслен остатък от съединението (39): MS (CI) m/z (относителен интензитет 250 ((М+1]+ + 100).
Към разтвор на 2-бромофенола (1.73 g, 10 mmol) В DMF (20 mL) при 0°С се прибавя калиеВ трет-бутоксид (1.12 g, 10 mmol). Разбърква се В продължение на 15 минути при 0°С преди прибавяне на съединението от пример 38 (3.73 g, 10 mmol). Сместа се загрява до 60°С В продължение на 16 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат (200 mL) и се измива двукратно с Вода (1 х 200 mL, 1 х 100 mL). Органичните фази се изсушават над натриеВ сулфат и се концентрират ВъВ Вакуум до около 20 mL. Те се разреждат 1:1 (обем/обем) с хептан и се прекарват през слой от силикагел (1.5 g). Елуатът се концентрира ВъВ Вакуум, давайки съединението (40) (3 g, 80%) под формата на масло.
Пример 2,
3-[4-((3aS.9bS)-uuc-9-Memokcu-L2.3,3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2'.3':4.5]тиено[3.2а]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 2А.
(За5.9Ь5)-1Ж'-9-Метокси-2-(8)-а-метилбензил-1.2.3,За.4,9Ьхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-4-он
5-Метоксикумарин и К-метоксиметил-М-триметилсилилметил-(8)-а-метилбензиламин се третират по аналогичен начин на описания В Пример 1А. ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.36 (d, ЗН), 2.41 (dd, 1Н), 3.04 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (1, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
Пример 2B, (3aS.9bS)-^uc-9-Memokcu-2-(S)-a-MemuA6eH3UA-l,2,3,3a,4f9b100 хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирод
Поилученият продукт от Пример 2А се третира по аналогичен начин на описания в Пример IB. NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.36 (d, ЗН), 2.23-2.31 (т, 2Н), 2.59 (т, 1Н), 3.04 (dd, 1Н), 3.20 (q, 1Н), 3.23 (q, 1Н), 3.38 (q, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 3.81 (q, 1Н), 4.01 (q, 1Н),
6.41 (d, 1Н), 6.52 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н), 7.20-7.35 (т, 5Н).
Пример 2С.
(3aS,9bS)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол
Продуктът от Пример 2В се третира по аналогичен начин на описания в Пример 1С. ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.55 (т, 1Н), 2.67 (dd, 1Н), 2.80 (dd, 1Н), 3.21 (q, 1Н), 3.32 (dd, 1Н), 3.62 (dd, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.81 (S, ЗН), 4.10 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.17 (t, 1Н); [<x]D МеОН +95.2°.
Пример 2D.
(3aS,9bS)-^c-2-(3-uuaHonponuA)-9-Memokcu-l,2,3,3а, 4,9Ь-хексахидро[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 2С се третира по аналогичен начин на описания в Пример 1D. гН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.82 (т, 2Н), 2.30 (т, 2Н), 2.43 (t, 2Н), 2.45-2.65 (т, ЗН), 3.04 (dd, 1Н), 3.23-3.42 (т, 2Н),
3.79 (dd, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н).
Пример 2Е. (За8,9Ь8)-ммс-2-(4-аминобутил)-9-Метокси-1,2.3,За,4,9Ь-хексахидро[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 2D се третира по аналогичен начин на описания в Пример 1Е. гН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.65-1.80 (т, 4Н),
2.19 (т, 1Н), 2.25 (dd, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.52 (t, 2Н), 3.14 (dd, 1Н), 3.18-
3.30 (т, 2Н), 3.79 (dd, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 4.04 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.54
101 (d, 1Н), 7.07 (t, 1H).
Пример 2F.
3-[4-((3aS,9bS)-uuc-9-Memokcu-l,2?3,3a,4r9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[Зг4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2, гЗ':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2.4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 2Е (0.800 g, 2.9 mmol) и метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.624 g, 3.00 mmol) се третират., както е описано в Пример 1F, давайки 1.1 g (79%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 241-243° (разлагане); ХН NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 1.56-1.99 (т, 2Н), 1.71-
1.83 (т, 2Н), 2.26 (t, J=9 Hz, 1Н), 2.34 (dd, J=6, 10 Hz, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 3.26 (dd, J=7,10 Hz, 1H), 3.43 (q, J=8 Hz, 1H), 3.63 (t, J=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=l, 4 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N404S.HC1.(H20)o.25: C, 57.80; H, 5.34; N, 10.78; получено: C, 57.85; H, 5.46; N, 10.65.
Пример 3. 3-[4-((3aS,9bR)-mpuHc-9-Memokcu-L2,3,3a?4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил')бутил-пиридо[2'.3':4.5]тиено[3.20]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример ЗА.
3-iR)-(2-Xugpokcu-6-Memokcu)4)eHUA-4-(S)-xugpokcuMemuA-N-(R)-aметилбензил-пиролидин
Етил-2-метокси-6-метоксиметил-цинамат (36 g, 160 mmol) и трифлуорооцетна киселина (1.23 mL, 16 mmol) се смесват в CH2CI2 (800 mL) и се охлаждат до 0°С. Към разбърквания разтвор за 30 минути се прибавя N-MemokcuMemuA-N-mpuMemuACUAUAMemuA-(R)-a102 метилбензиламин (80 g, 320 mmol) в 200 mL CH2CI2. Реакционната смес се разбърква допълнително още 2.5 часа при 0°С. Реакционната смес се промива с 5% NaHCOs, органичният слой се изсушава и изпарява. Суровият продукт се разтваря в THF (150 mL) и се прибавя към разбърквана суспензия от L1AIH4 (12.1 g, 320 mmol). Реакционната смес се гаси (физерова обработка), филтрува се през целит и се изпарява. Продуктът се разтваря в метанол (850 mL) и се прибавя 4N НС1 (120 mL). След загряване при кипене в продължение на 2 часа разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя между наситен разтвор на NaHCO3 и етилацетат. Органичните екстракти се изсушават и изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография, елуиране със смес 2:1 от диетилетер:хексан, при което се получават 22.1 g (42%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на по-бързо изтичащия диастереомер: NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.48 (d, ЗН),
1,81 (t, 1Н), 2.16 (т, 1Н), 2.36 (т, 1Н), 2.58 (t, 1Н), 3.05 (t, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 3.80 (dd, 1Н), 3.83 (s, ЗН), 6.38 (d, 1Н), 6.60 (d, 1Н), 7.05 (t, 1Н), 7.22-7.40 (т, 5Н), 12.62 (br s, 1Н).
Пример ЗВ.
(3aS,9bR)-m/^HC-9-Memokcu-2-(R)-a-MemuA6eH3UA-1.2.3?3a.4.9bхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример ЗА (22.1 g, 67.0 mmol) се разтваря в 290 mL смес 4:1 от ацетонитрил и ССЦ. Към разтвора се прибавя трифенилфосфин (35.4 g, 135 mmol) и реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 20 минути. Сместа се концентрира и прекарва през колона със силикагел, елуиран със смес 1:1 от хексан: диетилетер. Продуктът, който съдържа смес от съединението, посочено в заглавието, и хлорното междинно съединение, се разтваря в THF (300 mL) и се прибавят 41 mL 1.0М калиев трет-бутоксид в THF. След 18 часа тетрахидрофуранът се
103 изпарява и полученият продукт се разделя между IN NaOH и диетилетер. Органичните екстракти се изсушават и изпаряват и полученият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиране със смес 1:1 от хексан:диетилетер, при което се получават 13.2 g (63%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (d, ЗН), 2.28 (т, 1Н), 2.44 (dd, 1Н), 2.70-2.90 (т, 2Н), 3.54 (т, 1Н), 3.69 (s, ЗН), 3.70 (q, 1Н), 3.99 (dd, 1Н), 4.38 (dd, 1Н), 6.37 (d, 1Н), 6.47 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н), 7.20-7.40 (т, 5Н).
Пример ЗС. (3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3.3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример ЗВ (13.0 g, 42 mmol) се третиражакто е описано в Пример 1С, давайки 8.08 g (94%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.07 (br s, 1H),
2.24 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.06 (t, 1H); [α]δ МеОН -94.8°.
Пример 3D, (3aS ,9bR)-транс-2-(3-иианопропил)-9-Метокси-1.2.3,3 a.4,9bхексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Продуктът от Пример ЗС (8.0 g, 39 mmol), 4-бромобутиронитрил (6.3 g, 43 mmol) и диизопропилетиламин (7.6 g, 58 mmol) се третират f както е описано в Пример 1D, давайки 7.1 g (67%) 1 съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ
1.84 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 2.46 (t, 2Н), 2.55 (dd, 1Н), 2.70-2.85 (т, 4Н),
2.91 (dd, 1Н), 3.52 (т, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 4.45 (dd, 1Н), 6.39 (d, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 7.05 (t, 1Н).
Пример ЗЕ.
(3aS,9bR)-mpflHC-2-(4-aMUHo6ymuA)-9-Memokcu-l,2,3,3a,9b-xekcaxugpo104 [1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 3D (7.1 g, 26 mmol) се третира?както е описано в Пример 1Е, давайки 6.29 g (87%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.40-1.80 (т, 4Н),
2.32 (т, 1Н), 2.57 (t, 1Н), 2.62-2.90 (т, 4Н), 2.95 (t, 1Н), 3.60 (т, 1Н),
3.78 (s, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 4.45 (dd, 1Н), 6.40 (d, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н).
Пример 3F.
3-[4-((3aS,9bR)-m/)flHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[Зг4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5] тиено[Зг2d]nupuMuguH-2.4( 1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.800 g, 2.9 mmol) и метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.624 g, 3.00 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.70 g (50%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >255°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg (свободна база)) δ 1.42-1.54 (т, 2Н), 1.60-1.72 (т, 2Н), 2.04-2.18 (т, 1Н), 2.25-2.89 (т, 4Н), 3.10-3.48 (т, ЗН), 3.68 (s, ЗН),
3.95 (t, J=7 Hz, 2Н), 4.02 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J= 1, 5 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N404S.HC1.(H20)o.5: C, 57.30; H, 5.39; N, 10.69; получено: C, 57.08; H, 5.43; N, 10.80.
Пример 4.
3-[4-((3aR,9bS)-mpflHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2'гЗ':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( Ш,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 4A.
(ЗаЕ,9Ь5)-транс-2-(4-аминобутил)-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь105 xekcaxugpQz[.l]-6eH3Qnup.aHo[3,42C.]nupflA
Етил-2-метокси-б-метоксимешил-цинамаш u N-метоксиметил-М-триметилсилилметил-(8)-а-метилбензиламин ce третират no аналогичен начин на описания в Примери ЗА-Е: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.40-1.80 (т, 4Н), 2.32 (т, 1Н), 2.57 (t, 1Н), 2.62-2.90 (т, 4Н), 2.95 (t, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 4.45 (dd, 1Н), 6.40 (d, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н).
Пример 4В.
3-[4-((3aR,9bS)-mpgHc-9-Memokcu-lr2f3,3a.4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2'гЗ':4'.5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2.4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 4А (680 mg, 2.5 mmol) и метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (520 mg, 2.5 mmol) се третират,, както е описано в Пример 1F, давайки 0.75 g (63%): температура на топене >255°; *Н NMR (300 MHz, DMSO-dg (свободна база)) δ 1.42-
1.54 (т, 2Н), 1.60-1.72 (т, 2Н), 2.04-2.18 (т, 1Н), 2.25-2.89 (т, 4Н), 3.10-
3.48 (т, ЗН), 3.68 (s, ЗН), 3.95 (t, J=7 Hz, 2Н), 4.02 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=l, 5 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) mfe 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгбЩбПдОдЗ^НСЦЩС^о 25: С, 57.80; Н, 5.34; N, 10.78; получено: С, 57.45; Н, 5.35; N, 10.80.
Пример 5.
3-[4-((3aR,9bS)-mpaHc-9-Memokcu-1,2,3, За.4г9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил-6-хлоро-пиридо[2',3,:4,5]тиено[Зг2d]nupuMuguH-2.4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 5А.
Метил-3-амино-5-хлоротиено[3.2-Ь]пиридин-2-карбоксилати Метил-3-амино-7-хлоротиено[3.2-Ь]пиридин-2-карбоксилат
106
Към разтвор на З-хлоро-2-цианопиридин (40 g, 0.29 mol) в 500 mL оцетна киселина се прибавя на капки водороден пероксид (30%, 52 g, 0.45 mol). След разбъркване при 90°С в продължение на 18 часа реакционната смес се охлажда до 25°С и се прибавя на капки разтвор на натриев сулфит (57 g, 0.45 mol) в Н2О. Реакционната смес се концентрира за отстраняване излишъка от оцетна киселина и остатъкът се разделя между IM NaOH и СН2С12. Дихлорометановият слой се изсушава (MgSO4), филтрува, концентрира и прекристализира в EtOAc като дава 23 g (51%) З-хлоро-2цианопиридин-ЬГ-оксид. Полученият N-okcug (12.2 g, 79 mmol) се разтваря в DMF (160 mL) при 0°С. Прибавят се на порции метилтиогликолат (7.1 mL, 79 mmol), последван от натриев метоксид (8.5 g, 160 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива върху лед и получената твърда фаза се изолира чрез филтруване, промива се с вода, разтваря се в СН2С12, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира и прекристализира в EtOAc, като се получават 10.6 g (60%) метил-3амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-4-оксид карбоксилат. Пиридин-М-оксидът (10.6 g, 47 mmol) се смесва с фосфорен оксихлорид (100 mL). Реакционната смес се загрява до 80°С за 30 минути. Сместа се концентрира и разделя между СН2С12 и 5% воден разтвор на NaHCO3- Дихлорометановият слой се изсушава (MgSO4), филтрува, концентрира и хроматографира (5:1 хексан:EtOAc), като дава метил-3-амино-5-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (8.3 g, 73%): ХН NMR (300 MHz, CDCL3) δ 3.92 (s, ЗН), 6.15 (bs, 2H), 7.37 (d, IH), 7.99 (d, IH); MS (DCI/NH3) m/e 243 (M+H)+; последван от метил-3-амино-7-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (2.0 g, 18%): XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.93 (s, 3H), 6.20 (bs, 2H), 7.41 (d, IH), 8.54 (db, IH); MS (DCI/NH3) m/e 243 (M+H)+.
Пример 5B.
3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4f9b-xekcaxugpo-[l]107 бензопирано[3;4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлороnupugo[2',3':4,5.]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 4А (0.27 g, 1.0 mmol) и метил-3-амино7-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.12 g (24%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 265-267°; гН NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.63 (d, 1Н), 7.51 (d, Ш), 7.08 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.02-4.18 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 2.88-3.12 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C25H25N4O4SC1»2HC1: C, 51.25; H, 4.64; N, 9.56; получено: C, 51.28; H, 4.96; N, 9.45.
Пример 6.
3-[4-((3aR.9bS)-mpgHC-9-Memokcu-1.2.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиридо[2,.3,:4,5]тиено[3.2-д]пиримидин-2Д(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 4А (0.27 g, 1.0 mmol) и метил-3-амино-
5-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат се третират 7 както е описано в Пример 1F, давайки 0.10 g (19%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.1 (d, 1Н), 7.41 (d, Ш), 7.05 (t, 1H),
6.48 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.48 (m 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C25H25C1N4O4S*2HC1: C, 51.25; H, 4.64; N, 9.56; получено: C, 51.22; H, 4.77; N, 9.32.
Пример 7,
3-[4-((3aR,9bS)-m/KZHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиIOS пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 7A.
3-Амино-5-метокси-тиено[3.2-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Разтвор на 3-амино-5-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилат, (5 g, 21 mmol) и натриев метоксид (4.5 g, 82 mmol) в МеОН (150 mL) се загряват при кипене в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира и се разделя между EtOAc и разтвор на NaHCC^. Етилацетатният слой се изсушава (MgSO4), филтрува, концентрира и хроматографира (5:1 хексан: EtOAc), давайки 2.5 g (51%) от съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.80 (s, ЗН), 4.02 (s, ЗН), 6.05 (bs, 2Н), 6.89 (d, 1Н), 7.88 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)+
Пример 7B.
3-[4-((3aR,9bS)-m/>flHc-9-Memokcu-L2r3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиридо[2',3|:4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Към 0.10 g (0.42 mmol) от продукта от Пример 7A, разтворен в 10mL сух THF и охладен до 0°С се прибавя 2.2 екв. триетиламин (0.142 mL), последван от 0.23 ml 1.93М разтвор на фосген в толуен. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и тогава се прибавят 0.10 g (0.36 mmol) от продукта от Пример 4А. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и се разделя между воден разтвор на ИаНСОз и CH2CI2. Органичната фаза се изсушава концентрира и разтваря в THF. Прибавя се калиев третГбутоксид (0.8 mmol в THF). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се разделя между воден разтвор на ИаНСОз и CH2CI2. След хроматографско пречистване и превръщане в хидрохлоридната
109 сол, се изолираш 0.09 g (48%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 238-240°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.06 (d, IH), 7.05 (t, Ш), 6.9 (d, Ш), 6.48 (d, Ш), 6.39 (d, IH), 4.45 (dd, IH), 4.12 (t, IH), 4.03 (s, 3H), 4.02 (m, IH),
3.76 (s, 3H), 3.59 (q, IH), 2.96 (q, IH), 2.78 (m, 4H), 2.56 (m, IH), 2.31 (m, IH), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгбЩвЩС^-НСЬО.бНгО: С, 56.36; Н, 5.46; N, 10.11; получено: С, 56.56; Н, 5.41; N, 9.97.
Пример 8.
3-[4-((3aR,9bS)-mffgHC-9-Memokcu-lf2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксипиридо[2'.3':4,5]тиено[3;.2-б]пиримидин-2,4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 8А, 3-Амино-7-метокси-тиено[3.2-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Като се следва метода, описан в Пример 7А, от З-амино-7хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (2.0 g, 8.2 mmol) след хроматография с 1:1 хексан:ЕЮАс се получава 1.1 g (56%) от съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ
3.92 (s, ЗН), 4.05 (s, ЗН), 6.18 (bs, 2Н), 6.81 (d, 2Н), 8.52 (d, 2Н); MS (DCI/NH3) mte 239 (М+Н)+.
Пример 8В. 3-[4-((3aR,9bS)-m/?aHc-9-Memokcu-lf2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксипиридо[2'.3':4.5]тиено[3.2-б]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Към 0.24 g (1 mmol) от продукта от Пример 8А, разтварен в 10 ml сух THF и охладен до 0°С, се прибавя 2.2 еквив. триетиламин (0.37 mL), последван от 0.6ml 1.93М разтвор на фосген в толуен. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и след това се прибавя 0.276 g (1.00 mmol) от продукта от Пример 4А.
110
Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и се разделя между воден разтвор на NaHCO3 и CH2CI2. Органичната фаза се изсушава, концентрира и разтваря в THF. Прибавя се калиев третгбутоксид (1 mmol в THF). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и се разделя между воден разтвор на NaHCO3 и CH2CI2. След хроматографско пречистване и превръщане в дихидрохлоридната сол се изолират 0.26 g (49%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 191-193°; ХН NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.63 (d, 1Н), 7.1 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.15 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.0-3.3 (m, 6H), 2.52 (m, 1H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгбЩв^ОбЗ^НСЬНгО: С, 52.09; Н, 5.38; N, 9.34; получено: С, 51.85; Н, 5.47; N, 9.00.
Пример 9.
3-[4-((3aR,9bS)-znpaHc-9-Memokcu-1.2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил-8-фенилпиразино[2',3,:4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 9А.
2-Хлоро-ииано-фенилпиразин и 2-хлоро-3-циано-6-фенилпиразин
Смес от 5- и 6-фенил региоизомери на 2-хидрокси-Зкарбоксамидопиразини (7.2 g, 33.5 mmol), получени по метода на R.G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71:78 (1949) се смесва с фосфорен оксихлорид (56 mL, 586 mmol) и триетиламин (9.3 mL, 67 mmol) и се загрява до кипене в продължение на 2 часа. Сместа се изпарява, давайки черно масло, което се екстрахира с етер (3 х 100 mL); смесените екстракти се промиват с 300 ml 10% Na2CO3, след което водният слой се реекстрахира с етер. Смесените органични слоеве се обезцветяват с активен въглен и се филтруват през целит и изпаряват, давайки бяло твърдо вещество като смес 60:40 от 5- и
Ill
6-фенилните изомери; температура на топене (смес) 121-125°С. 1Н NMR (300 MHz CDCI3) δ 7.52 (т, 5Н максимум и минимум), 8.02 (d, 2Н (максимум), 8.11 (d, 2Н (минимум)), 9.0 (s, 1Н (максимум)), 9.05 (s, 1Н (минимум)). MS (DCI/NH3) т/е 215 (М)+.
Пример Ж Метил-7-амино-3-фенилтиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат
Продуктът от Пример 9А ( 1.20 g, 5.58 mmol) се третира последователно с метилтиоаликолат (0.65 g, 6.14 mmol) и натриев метоксид (0.60 g, 11.2 mmol) в безводен DMF (5 mL) и реакционната смес се разбърква при 25° в продължение на 1 час. Разрежда се с вода, полученият продукт се събира чрез филтруване и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с CH2CI2, давайки 0.80 g (първият елуиран изомер) (47%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.75 (s, ЗН), 6.25 (br s, 2H), 7.53 (m, ЗН), 8.09 (d, 2H), 9.09 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 286 (M+H)+
Пример 5C.
3-[4-((3aRf9bS)-mj>flHc-9-Memokcu-lr2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2'.3':4,5]тиено[3.2-а]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 4А (0.10 g, 0.42 mmol) и продуктът от Пример 9В (0.14 g, 0.43 mmol) се третират, както е описано В Пример 1F, давайки 0.03 g (13%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 9.18 (s, 1Н), 8.11 (т, 2Н), 7.6 (т, ЗН), 7.1 (t, 1Н), 6.5 (d, 1Н), 6.38 (d, 1Н), 4.5 (dd, 1Н), 4.18 (т, ЗН), 4.1 (т, 1Н), 3.8 (s, ЗН), 3.18 (т, 6Н), 2.5 (т, 1Н), 1.7-1.9 (т, 4Н); MS (DCI/NH3) т/е: 556 (М+Н)+; Анализ: изчислено за СзоЩд^ОдЗ^НСЬЗЩО: С, 57.36; Н, 5.46; N, 11.15; получено: С, 57.40; Н, 5.27; N, 10.79.
112
Пример 9D.
Алтернативен синтез на Метил-7-амино-3-фенилтиено[2,3Ь]пиразин-6-карбоксилат
В колба се поставят фенилглиоксим, 30 (44 g, 0.3 mol)), аминомалононитрилтозилатна сол, 31 (75 g, 0.3 mol) и 518 mL изопропанол. Сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 2 дни. Тогава реакционната смес се охлажда до 0°С за 4 часа и твърдата фаза се събира чрез филтруване. Продуктът се промива с 400 mL студен изопропанол и се изсушава в сушилня при 50°С в продължение на 14 часа, давайки 60 g (95% добив) от пиразина (32): ТН NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 9.18 (s, Ш), 8.08 (br s, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.52 7.40 (m, ЗН); 13CNMR (75.5 MHz, DMSOd6) δ 149.6,142.2,134.2,131.3,129.3,128.8,125.7,115.2,111.1.
В колба се поставят съединение 32 (60 g, 0.28 mol) и 230 mL (1.34 mol) триетилфосфит. Сместа се загрява до 100°С в продължение на 7.5 часа. Тогава разтворът се охлажда до температурата на околната среда и се гаси с 480 mL вода. Суспензията се разбърква в продължение на 12 часа и се филтрува. Утайката от филтруването се промива с 200 mL 10% разтвор на етанол във вода и се изсушава 24 часа във вакуумна сушилня при 40°С, давайки 53 g (95% добив) от съединението (33); ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.96 (s, 1Н), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.55-7.4 (m, 5H); 13CNMR(75.5 MHz, CDC13) δ 155.9, 145.0, 140.9, 135.2, 128.9, 128.6, 125.2, 116.1, 110.0; температура на топене 181.5°С.
В колба се поставят мед(П) бромид (67.3 g, 0.3 mol) и DMF (300 mL). Загрява се до около 60°С. Към загретия разтвор се прибавя 46.5 g (0.45 mol) трет-бутилизонитрил. След разбъркване в продължение на около 2-5 минути на порции се прибавя съединение 33 (58.85 g, 0.3 mol). Разбърква се 20 минути при 60°С. След това съдържанието на колбата се охлажда до около 15°С и се прехвърля в 2.5 L 5% солна
113 киселина, предварително охладена до 5°С. Разбърква се 20 минути и се екстрахира с 600 mL метиленхлорид. Водната фаза се екстрахира отново с 100 mL метиленхлорид и органичните фази се смесват. Смесените органични фази се промиват с 4 х 1 L вода и 300 mL луга. Тогава към органичните фази се прибавят 100 g натриев сулфат и 50 g силициев оксид. Сместа се разбърква и се филтрува. Утайката от филтруването се промива с метиленхлорид, за да се отдели продуктът. Сместа от филтрата и промивките се дестилира при не повече от 40°С до получаване на сух остатък. След изсушаване при 30°С под вакуум се получават 56.5g (72% добив) от съединението (34): ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8.95 (s, 1H), 8.048.01 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H); 13CNMR (75.5 MHz, DMSO-d6 δ 151.8, 143.8,140.4,133.2,132.2,131.5,129.5,127.1,114.8.
В колба се поставя натриев карбонат (5.03 g, 0.05 mol), метилтиогликолат (5.03 g, 0.05 mol) и 400 mL метанол. Към сместа се прибавя съединение 34 (13.01 g, 0.05 mol). Разбърква се при температурата на околната среда в продължение на 1 час и тогава се загрява до 50°С в продължение на 1.5 часа,преди да се охлади до 4°С за 2 часа. Твърдата фаза се изолира чрез филтруване, промива се със студен метанол (40 mL) и се изсушава, давайки 15.6 g от съединението, посочено в заглавието, заедно с примеси. Твърдото вещество се смесва със силикагел (29 g) и се промива с около 1.5 L метиленхлорид. Органичните фази се концентрират във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (35) (10.51 g): ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9.42 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 3H),
7.2 (br s, 2H), 3.87 (s, ЗН); температура на топене 197-198°C.
Пример 9E.
Алтернативен синтез на Метил-7-амино-3-фенилтиено[2,3Ь]пиразин-6-карбоксилат
Към гъста суспензия от дестилирана вода (25 mL),
114 малононитрил (72 g, 1.09 mol) и оцетна киселина (2.18 g, 0.036 mol) се прибавя натриев нитрит (75.3 g, 1.09 mol), разтворен във вода (300 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа и тогава бавно се прехвърля в разтвор на толуенсулфонилхлорид (200 g, 1.05 mol), разтворен в ацетонитрил (463 g), охладен до 12°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се гаси бавно във вода- (2.6 L). Получената гъста суспензия се разбърква при стайна температура и образуваната твърда фаза се филтрува и промива с вода (2 х 1 L) и след това с хептан (200 mL). Твърдото вещество се изсушава под вакуум, давайки съединението (50). (242 g, 92%) *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J=7 Hz), 7.35 (d, J=7 Hz), 2.41 (s 3H).
Пиролидин (10 g, 0.14 mol) и натриев сулфат (5 g) се поставят в колба и се охлаждат до <0°С. В колбата бавно се прибавя фенилацеталдехид (2.4 g, 0.02 mol), така че температурата да се подържа под <2°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува и твърдата фаза се промива с 10 ml хептан. Смесените филтрати се дестилират (<40°С) под вакуум до маслен остатък. Прибавя се хептан (30 mL) и отново се дестилира до маслен остатък. Крайният маслен продукт се смесва с диметилформамид (6 mL) и триетиламин (6.06 g, 0.06 mol). Сместа се прибавя бавно в колба, съдържаща съединение 50 (4.98 g, 0.02 mol) в DMF (20 mL) при 0°С ± 3°С. Тази реакционна смес се разбърква 30 минути при 0°С и тогава се прибавя тиофенол (2.4 g, 0.022 mol). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при температурата на околната среда?преди да се прибави вода (100 mL). Разбърква се 20 минути при стайна температура и твърдата фаза се филтрува. Утайката от филтруването се суспендира в 50 ml метанол, разбърква се 20 минути и се филтрува. Твърдата фаза се промива с 10 ml метанол и се изсушава, давайки сивкав твърд остатък от съединение (51) (2.98 g, 51%). ТН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.9 (s, 1Н),
115
8.0-7.9 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 6H).
Към разтвор на съединение (51) (2.89 g, 10 mmol) в оцетен анхидрид (25 mL) и хлорооцетна киселина (10 g, 106 mmol) при 0°С се прибавя 30% воден разтвор на водороден пероксид (10 g, 88 mmol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това се загрява 6 часа до 35°С. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (25 mL) и метанол (25 mL), разбърква се 30 минути при стайна температура и се филтрува. Утайката от филтруването се промива с 50% воден разтвор на метанол (40 mL) и се изсушава, давайки съединение (52) (2.9 g, 90%): *Н NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (IH, s), 8.21 ( 2H, dd, J=7.6, 1Hz), 8.07 ( 2H, dd, J=7.6, 1Hz), 7.83 (IH, dt, J=7.6, 1Hz), 7.73 (2H, m), 7.60 (3H, m); 13CNMR (DMSO-d6); δ 113.96, 126.13, 128.04, 129.01, 129.39, 129.81, 132.20,132.91, 135.24, 136.97,144.72, 153.14,154.21.
Суспензия от сулфона (52) (30 mg, 0.09 mmol), натриев карбонат (0.1 g, 0.9 mmol) и метилтиогликолат (20 mg, 0.19 mmol) в метанол (3 mL) се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 30 минути и след това 2 часа при 50°С. След концентриране във вакуум остатъкът се смесва със силикагел (1.5 g) и се елуира с метиленхлорид (50 mL). Концентрирането във вакуум дава съединението, посочено в заглавието (15 mg, 58%).
Пример 10.
3-[4-((3aR.9bS)-w9flHc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил-8-хлоропиразино[2'.3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 1.QA,
2-Хлоро-3-ииано-пиразин-4-оксид
2-Хлоро-З-цианопиразин (5.00 g, 35.94 mmol) се разтваря в 35 ml концентрирана H2SO4 под азот и се охлажда до 0°С. Към него на
116 порции се прибавяш 11.65 g (43.95 mmol) K2S2O8. Колбата е снабдена с тръбичка за изсушаване с СаС12. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 24 часа. След разделяне между CHCI3 и ледена вода, отделената водна фаза се екстрахира с CHCI3. Смесените органични фази се промиват с вода, наситен разтвор на NaHCC>3 и луга и се изсушават над MgSO4- След концентриране се получават 2.01 g (36%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество. *Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.12 (d, 1Н), 8.38 (d, 1H). MS (DCI/NH3) mle 173 (M+NH4) + .
Пример_10В» Етил-7-аминотиено[2.3-Ь]пиразин-6-карбоксилат-1-оксид Съединението, получено в Пример 10А (2.90 g, 18.64 mmol), се разтваря в 100 ml DMF под азот и се третира с етилтиогликолат (2.24 g, 18.64 mmol). След охлаждане на разтвора до 0°С, последният се третира с твърд NaOEt (2.54 g, 37.29 mmol), оставя се да се затопли до стайна температура и след това се разбърква в продължение на 13 часа. Реакционната смес се разделя между етилацетат и луга и слоевете се разделят. След екстрахиране на водната фаза с етилацетат смесените органични фази се промиват с вода и луга и се изсушава над MgSC>4. След концентриране се получава жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран със смес 2:1 и след това със смес 1:1 от хексани:етилацетат, давайки 3.50 g (78%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество: температура на топене 126-127°С; Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.40 (t, ЗН), 4.38 (q, 2Н), 7.25 (br s, 2H), 8.02 (d, 1H),
8.41 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+H)+, 257 (M+NH4)+; Анализ: изчислено за C9H9N3O3S: C, 45.18; Η, 3.79; N, 17.56; Получено: C, 44.94; Η, 3.77; N, 17.47.
117
Пример IOC.
Етил-7-амино-2-хлоро-тиено[2.3-Ь]пиразин-6-карбоксилат
Съединението, получено в Пример 88В (0.88 g, 3.68 mmol), се разтваря в 50 ml POCI3 под азот и се загрява до 95°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира и се разделя между етилацетат и вода. След екстрахиране на водната фаза с етилацетат смесените органични фази се промивт с вода, наситен разтвор на NaHCO3 и луга и се изсушават над ИазБОд. Концентрирането дава двукомпонентна смес, която се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел с градиентно елуиране със смес от 10:1 до 1:1 хексани:етилацетат ?като се получава 0.56 g (59%) от съединението, посочено в заглавието: NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 1.41 (t, ЗН), 4.40 (q, 2Н), 6.11 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 258 (M+H)+, 275 (M+NH4)+.
Пример 10D3-[4-((3aR,9bS)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиразино[2',3,:4,5]тиено[3.2-с1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът, получен в Пример 4А, (0.25 g, 0.95 mmol) и продуктът от Пример 10С (0.25 g, 1.1 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки 0.15 g (29%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 266-267°; NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.7 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.1 (t, 1H),
6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.02-3.32 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 514 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C25H25C1N4O4S«HC1*1.5H2O: C, 52.09; H, 5.07; N, 9.72; получено: C, 52.21; H, 4.87; N, 9.60.
118
Пример 11»
3-(4-((3 aR,9bS)-mpaHc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-1-(2-Метоксиетил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3_Н)-дион хидрохлорид
Пример 11 А.
Етил-7-(М-(2-метоксиетил)амино)тиено[2,3-Ь]пиразин-6карбоксилат
Етил-7-амино-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат (1.0 g, 4.48 mmol), получен по метода на Schneller и Clough, J. Het. Chem., 12:513 (1975), се третира с калиев бис(триметилсилил)амид (0.5М в толуен, 8.96 mL) в 15 ml THF при -70° С и се оставя да се затопли до стайна температура. Прибавя се 2-бромоетилметилетер (0.454 mL, 4.70 mmol) и реакционната смес се разбърква една нощ под N2 при 60°С. Сместа се охлажда и изпарява и след това се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран със смес 1:9 от етилацетат:хексани, което дава 0.640 g (51%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество: ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, ЗН), 3.3 (s, ЗН), 3.56 (t, 2H),
4.25 (q, 2H), 4.32 (t, 2H), 7.70 (br t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)+.
Пример 11B.
EmuA-7-(N-(2-MemokcuemuA)-N-xAopokap6aMQUAaMUHo)mueHo[2.3Ь]пиразин-6-карбоксилат
Продуктът от Пример 11А (0.620 g, 2.20 mmol) се подлага на взаимодействие с фосген (1.93М в толуен, 3.41 mL, 6.6 mmol) и триетиламин (0.767 ml. 5.5 mmol), при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.582 g, 81%), под формата на жълто масло: ХН NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 1.31 (t, ЗН), 3.3 (s, ЗН), 3.56 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.3 (q, 2H), 8.78 (2 синглета, 2Н); MS
119 (DCI/NH3) 344 (M+H)+
Пример 11С.
3-[4-((3aR,9bS)-m^>gw-9-Memokcu-L2,3.3ar4f9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил) бутил-1-( 2-Метоксиетил)пиразино[2',3,:4.5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 4А (0.25 g, 0.95 mmol) се загрява една нощ при кипене с 0.1 ml триетиламин и 0.27 g (0.82 mmol) от продукта от Пример ИВ. След обработка и хроматография се изолира 0.3 g (68%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на свободната му база. Продуктът се превръща в неговата HCl-сол и се прекристализира в етанол/етер, давайки титулното съединение: температура на топене 200-202°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.78 (d, 1Н), 8.7 (d, Ш), 7.1 (t, Ш),
6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.12 (t, 2H), 4.5 (dd, 1H), 4.05-4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 5H), 3.5 (m, 1H), 3.12 (m, 5H), 2.5 (m, 1H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 538(M+H)+; Анализ: изчислено за C27H3iN5O5S»HCl»0.75H2O: C, 55.19; H, 5.75; N, 11.92; получено: C, 55.19; H, 5.49; N, 11.88.
Пример 12.
3-[4-((3aR.9bS)-mp£WC-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2'.3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2.4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Етил-7-амино-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат (0.32 g, 1.35 mmol), получен no метода на Schneller u Clough, J. Het. Chem., 12: 513 (1975), и продуктът от Пример 4A (0.31 g, 1.13 mmol) се третират както е описано в Пример 1F, давайки 0.28 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на свободната му база. Продуктът се превръща в неговата HCl-сол и прекристализира в етанол/етер, давайки титулното съединение: температура на топене >250°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg (свободна база)) δ 8.98
120 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H),
4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 480(M+H)+; Анализ: изчислено за C24H25N5O4S.2HCbO.5H2O: C, 51.34; Η, 5.03; N, 12.47; получено: C, 51.34; Η, 4.95; N, 12.32.
Пример 13.
3-[4-((3aS,9bR)-m/?a»c-9-Memokcu-l,2.3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2l,3l:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lHr3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример 10С (0.27 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример ЗЕ (0.22 g, 0.8 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки 0.22 g (66%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >270°; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.61 (s, 1Н), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 514 (M+H)+; Анализ: изчислено за C24H24C1N504S«HC1»0.5H20: C, 51.52; H, 4.68; N, 12.52; получено: C, 51.89; H, 4.38; N, 12.17.
Пример 14, 3-[4-((3aS,9bR)-7nj>flHc-9-Memokcu-l,2,3r3a,4,9b-xekcaxugpo7[l^ бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2'.3':4.5]тиено[3.2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Етил-7-амино-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат (0.24 g, 1.0 mmol), получен no метода на Schneller u Clough, J. Het. Chem., 12: 513 (1975), и продуктът от Пример ЗЕ (0.22 g, 0.8 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.16 g (43%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 219-222°; *Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.62 (s, 1Н), 8.45 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 3H), 3.72
121 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.52 (m, 1H),
1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 480(M+H)+; Анализ: изчислено за
C24H25N5O4S.2HCI.O.5H2O: C, 51.34; Η, 4.96; N, 12.25; получено: C,
51.45; Η, 4.96; N, 12.25.
Пример 15.
3-[4-((3aR,9bR)-K^c-9-Memokcii-l,2,3,3a,4,9b7xekcaxu.gpo-[l].7. бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,,3':4,5]тиено[3,2(1]пиримидив-2,4(1Н,ЗН)-дион guxugpoxAopug
Етил-7-амино-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат (0.24 g, 1.0 mmol), получен no метода на Schneller u Clough. J. Het. Chem., 12: 513 (1975), и продуктът от Пример IE (0.2 g, 0.75 mmol) се третират* както е описано в Пример 1F, даВайки 0.11 g (32%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 220-222°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.7 (d, 1Н), 8.6 (d, 1H), 7.02 (t, 1H),
6.4 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.6-2.9 (m, 4H), 1.6-1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 480(M+H)+; Анализ: изчислено за C24H25N5O4S2HCI: C, 52.18; Η, 4.93; N, 12.68; получено: C, 52.56; Η, 4.99; N, 12.64.
Пример 16.
3-[4-((3aR.9bRWMC-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензо1шраво1Х4-с]пиррл-2-ил))бутилЬ8-хлоропиразино[2',3':4.5]тиено[3.2-0]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 10 С (0.27 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример 1Е (0.20 g, 0.73 mmol) се третират* както е описано в Пример 1F, давайки 0.29 g (77%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 220-222°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.68 (s, 1Н), 7.0 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 3H), 4.0 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.75 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 514 (M+H)+;
122
Анализ: изчислено за C24H24ClN5O4S»HCl«0.75H2O: С, 51.11; Н, 4.74; N, 12.42; получено: С, 51.09; Н, 4.75; N, 12.43.
Пример, 17.
3-[4-((3aS.9bR)-znpaHC-9-Memokcu-l,2.3r3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксипиридо[2|.>3,;4>5]тиено[3)2-д]пиримидин-2)4(1Н>ЗН)7диондихидрохлорид
Продуктът от Пример 8А (0.24 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример ЗЕ (0.276 g, 1.0 mmol) се третират^ както е описано в Пример 1F, давайки 0.26 g (51%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 173-174°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.64 (d, 1Н), 7.08 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.12 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m!e 509(M+H)+; Анализ: изчислено за C26H28N4O5S»2HCl»0.25H2O: C, 60.86; H, 5.60; N, 10.92; получено: C, 60.84; H, 5.41; N, 10.62.
Пример 18.
3-[4-((3aR,9bR)-z4Kc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-метоксиnupugo[2,,3':4.5]mueHo[3?2-d]nupuMuguH-2f4(lH,3H)-guoH дихидрохлорид
Продуктът от Пример 8А (0.30 g, 1.26 mmol) и продуктът от Пример IE (0.345 g, 1.25 mmol) се третират 7 както е описано в Пример 1F, давайки 0.37 g (58%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 204-206°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.64 (d, 1Н), 7.05 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.0-4.18 (m, 6H), 3.8 (s, 4H), 3.6 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C26H28N4O5S«2HC1*2H2O: C, 50.57; H, 5.55; N, 9.07; получено: C, 50.59; H, 5.74; N, 9.05.
123
Пример 19,
3-[4-((3aS.9bR)-mpaHc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлоропиридо[2!.3':4.5]тиено[3.2-б]пиримидин-2,4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 5А (0.24 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример ЗЕ (0.27 g, 1.0 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки 0.08 g (15%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 266-267°; NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.7 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.1 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.02-3.32 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 514(M+H)+; Анализ: изчислено за СззНгзСШдОдЗ-НСМ.бНзО: С, 52.09; Н, 5.07; N, 9.72; получено: С, 52.21; Н, 4.87; N, 9.60.
Пример 20.
3-[4-((3aR>9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлоропиридо[2|,3':4,5]тиецо[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 5А (0.24 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример IE (0.27 g, 1.0 mmol) се третират?както е описано в Пример 1F, давайки 0.125 g (25%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 180-182°; ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.63 (d, 1Н), 7.51 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H),
6.42 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.0 (dd, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (m, 1H),
1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H25CIN4O4S.HCI.O.75H2O: C, 53.34; Η, 4.92; N, 9.95; получено: C, 53.42; Η, 4.65; N, 9.55.
Пример 21»
3-[4-((3 aS.9bR)-mpflHC-9-Memokcu-l .2.3 .За.4,9Ь-хексахидро-[1]124 бензопирано[3?4-с]пирол-2-ил)бутил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидин2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.24 g, 0.97 mmol) и продуктът от Пример ЗЕ (0.18 g, 0.6 mmol) се третират f както е описано 8 Пример 1F, давайки 0.22 g (77%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.28 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.04 (t, 1Н), 6.46 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.0 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.0 (t, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.58 (t, 1H), 2.3 (m, Ш), 1.88 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 478 (M+H)+; Анализ: изчислено за C26H27N3O4S»HC1: C, 60.75; H, 5.49; N, 8.17; получено: C, 60.65; H, 5.31; N, 8.03.
Пример 22.
3-[4-((3aR,9bR)-z4uc-9-Memokcu-1,2,3.3a,4,9b-xekcaxugpo-[ 1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-[1]бензтиено[3,2^]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.13 g, 0.52 mmol) и продуктът от Пример IE (0.10 g, 0.36 mmol) се третират^ както е описано в Пример 1F, давайки 0.11 g (64%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 198-199°; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.22 (d, 1Н), 8.4 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.04 (t, 1H),
6.5 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.0 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.2 (m, 2H),
1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 478 (M+H)+; Анализ: изчислено за 026^7^3048^Cl: C, 60.75; H, 5.49; N, 8.17; получено: C, 60.62; H, 5.27; N, 8.03.
Пример 233-|5-((3aS,9bR)-mffflHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)пентил]-[1]бензтиено[3.2^]пиримидин125
2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 23 A, (3aS.9bR)-mpflHC-2-(4-uuaHo6ymuA)-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9bхексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Продуктът от Пример ЗС (0.12 g, 0.6 mmol), 5-хлоровалеронитрил (0.08 g, 0.69 mmol) и 1.0 mL етилдиизопропиламин се загряват 6 часа при кипене в 5 mL ацетонитрил. Разтворителят се изпарява и продуктът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава, изпарява и пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, давайки 0.11 g (64%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.05 (t, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 6.39 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (q, 1H), 2.92 (q, Ш), 2.68-2.88 (m, 4H), 2.57 (q, 1H), 2.42( t, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.71 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 287 (M+H)+.
Пример 23B.
(За5,9ЬВ)-транс-2-(5-аминопентил)-9-Метокси-1,2,3?За,4?9Ьхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Литиевоалуминиев хидрид (0.1 1 g, 2.88 mmol) се суспендира в етер и се прибавя разтвор на 0.13 g (0.96 mmol) алуминиев хлорид в етер. Тогава към реакционната смес се прибавя разтвор на продукта от Пример 23А (0.11 g, 0.38 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25° в продължение на 3 часа и продуктът се изолира (физерова обработка), давайки 0.10 g (90%) от съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.05 (t, 1Н), 6.49 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (q, 1H), 2.93 (q, 1H), 2.61-2.88 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.48 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 291 (M+H)+:
Пример 23C.
3-[5-((3aS,9bR)-mpgHc-9-Memokcu-l,2,3.3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]126 бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)пентил]-[1]бензтиено[3.2-Щпиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.10 g, 0.40 mmol) и продуктът от Пример 23В (0.11 g, 0.38 mmol) се третират 7 както е описано в Пример 1F, давайки 0.11 g (60%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 196-198°; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.22 (d, 1Н), 7.89 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.63-2.86 (m, 3H),
2.52 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 492 (M+H)+; Анализ: изчислено за C27H29N3O4S.HCl.H2O: C, 59.39: Η, 5.91; N, 7.69; получено: C, 59.83; Η, 5.71; N, 7.48.
Пример 24..
3-[5-((3aRf9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2f3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)пентил]-[1]бензтиено[3.2^]пиримидин2,4(1Н,ЗН).-дион хидрохлорид
Пример 24А, (3aR,9bR)-MMc-2-(4-uuaHo6ymuA)-9-Memokcu-l*2,33a,4af9b-xekcaxugpo[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 1С (0.10 g, 0.5 mmol), 5-хлоровалеронитрил (0.067 g, 0.57 mmol) и 1.0 mL етилдиизопропиламин се загряват 6 часа до кипене в 5 mL ацетонитрил. Разтворителят се изпарява и продуктът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава, изпарява и пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, давайки 0.08 g (58%) от съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.08 (t, 1Н), 6.51 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.06 (q, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.71 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 287 (M+H)+
127
Пример 24В.
(ЗаК.9ЬИ)-ццс-2-(5-аминопентил)-9-Метокси-1.2.3.3а,4..9Ь-хексахидро[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Литиевоалуминиев хидрид (0.10 g, 2.63 mmol) се суспендира В етер и се прибавя разтвор на 0.11 g (0.82 mmol) алуминиев хлорид в етер. Тогава към реакционната смес се прибавя разтвор на продукта от Пример 24А (0.08 g, 0.28 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25° в продължение на 3 часа и продуктът се изолира (физерова обработка), давайки 0.07 g (86%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.08 (t, IH), 6.51 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.03 (dd, IH), 3.8 (s, 3H), 3.78 (m, IH), 3.45 (m, 2H), 3.12 (q, IH), 2.68 (t, 2H), 2.6 (m, IH), 2.43 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.38 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 291 (M+H)+.
Пример 24C.
3-[5-((3aR,9bR)-uMc-9-Memokcu-1.2,3,3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)пентил]-[1]бензтиено[3,2^]пиримидин2,4( Ш,ЗН)-ди.он хидрохлорид
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.10 g, 0.40 mmol) и продуктът от Пример 24В (0.07 g, 0.24 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.08 g (69%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 128-130°; ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.12 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.4 (m, 2H), 7.08 (t, IH), 6.52 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.4 (m, 2H), 4.3 (m, IH), 4.04 (dd, IH), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, IH), 3.32 (m, 2H), 3.2 (m, IH), 2.7 (m, IH),
2.52 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.88 (m, IH), 1.62 (m, 411); MS (DCI/NH3) m/e 492 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгуНгрИзОдЗ^НСЛ-ЩО: С, 59.39; Н, 5.91; N, 7.69; получено: С, 59.47; Н, 5.94; N, 7.52.
Пример 25.
3-[4-((3aS.9bR)-mpQHc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]128 бензоиирано[.3>4-с]пирод.-2-ил)буп1ил]-8-хлор.оnupugo[2, r3':4r5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2.4(lH.3H)-guoHguxugpoxAOpug
Метил-3-амино-5-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат, получен^както е описано в Пример 6А (0.24 g, 1.0 mmol), и продуктът от Пример ЗЕ (0.20 g, 0.7 mmol) се третират?както е описано В Пример 1F, давайки 0.18 g (50%) от съединението, посочено В заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.1 (d, IH), 7.21 (d, IH), 7.02 (t, IH), 6.48 (d, IH), 6.38 (d, IH), 4.56 (dd, IH), 4.1 (m, 2H), 3.88 (m, IH), 3.73 (s, 3H),
3.3 (m, 2H), 2.85-3.12 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H25C1N4O4S*2HC1: C, 51.25; H, 4.64; N, 9.56; получено: C, 51.04; H, 4.58; N, 9.27.
Пример 26,
3-[4-((3aSf9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил-8-метоксиnupugo[2\.3':4.5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2.4(lH.3H)-guoH хидрохлорид
Метил-3-амино-5-метокси-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат, получен j както е описано в Пример 7А (0.20 g, 0.84 mmol), и продуктът от Пример ЗЕ (0.23 g, 0.84 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки 0.30 g (70%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.06 (d, IH), 7.05 (t, IH), 6.9 (d, IH),
6.48 (d, IH), 6.39 (d, IH), 4.45 (dd, IH), 4.12 (t, IH), 4.03 (s, 3H), 4.02 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, IH), 2.96 (q, IH), 2.78 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за C26H28N4O5S»HCl«0.25H2O: C, 56.82; H, 5.41; N, 10.19; получено; C, 56.68; H, 5.19; N, 10.09.
Пример 27,
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-1.2r3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метокси129 пиридо[2'.3':4?5]тиено[3 ,2-б]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
2-Циано-3>5-дихлоропиридин
3,5-Дихлоропиридин-?4-оксид (10.0 g, 61 mmol), триметилсилилцианид (25 mL, 183 mmol) и триетиламин (17 mL, 122 mmol) се смесват в ацетонитрил (60 mL) и се загряват до кипене в продължение на 6 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя между диетилетер и 5% воден разтвор на ИаНСОзОрганичната фаза се изсушава (MgSO4) и изпарява и полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 10.0 g (97%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.92 (d, 1Н), 8.58 (d, 1H).
Пример 27B.
3-Хлоро-2-циано-5-метоксш1иридин
Продуктът от Пример 27А (0.865 g, 5.0 mmol) се разтваря в THF (10 mL) и се прибавят 0.27 g NaOMe. След престояване 3 часа при 25°C реакционната смес се гаси 6 5% воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с диетилетер. Органичната фаза се изсушава и изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, елуиране с 70:30 хексани:етилацетат, давайки 0.27 g (32%, вторият елуиран компонент) от съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.95 (s, ЗН), 7.29 (d, 1Н), 8.28 (d, 1H).
Пример 27C.
Метил-3-амино-6-метокси-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Продуктът от Пример 27В (0.168 g, 1.0 mmol) и метилтиогликолат (0.09 mL, 1.0 mmol) се смесват в DMF (2 mL). Към разтвора се прибавят 0.054 g NaOMe. След 1 час се прибавят допълнително още 0.07 g NaOMe. След още 1 час реакционната смес се гаси в наситен воден разтвор на NH4CI и се екстрахира с
130 етилацетат. Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и изпарява, давайки 0.17 g от съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.90 (s, ЗН), 3.93 (s, ЗН), 6.15 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
Пример 27D.
3-[4-((3aS,9bR)-mpa/ic-9-MemQkcuzl,2,3^3a,4>9b.rxekcaxugpQ.-[l]бензопираноЦ?47с]пщ)ол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[2,,3t:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2.4(lH,3H)-guOH хидрохлорид
Продуктът от Пример 27С (0.12 g, 0.50 mmol) и продуктът от Пример ЗЕ (0.15 g, 0.47 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки 0.12 g (47%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 235-237°; ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.45 (d, 1Н), 7.6 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H),
3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгбЩвИдС^^НСЬЩО: С, 55.46; Н, 5.55; N, 9.95; получено: С, 55.22; Н, 5.30; N, 9.75.
Пример 28,
3-[4-((3aR.9bR)-^c-9-Memokcu-l,2,3,3a?4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-и.л)бутил]-пиридо[3241;4,5]тиено[3,2г d]nupuMuguH-2.4( 1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 1Е (400 mg, 1.5 mmol), З-амино-2карбометокситиено[3,2-с]пиридин (0.33 g, 1.6 mmol) (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), Et3N (0.50 mL, 3.6 mmol) и фосген (0.82 mL 1.93M разтвор в толуен, 1.6 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки 0.38 g (55%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 207-210°; ^Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.62-1.75 (т, 2Н), 1.80-1.92 (т, 2Н), 2.20-2.33 (т,
131
2Н), 2.49-2.65 (m, ЗН), 3.15 (bt, J=8 Hz, 1H), 3.39 (q, J=8 Hz, 1H), 3.50 (t, J=8 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (dd, J=4, 9 Hz, 1H), 4.22 (t, J=7 Hz, 2H), 6.41 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1, 5 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N4O4S.(HCl)2.(H2O)0.75: c, 53.15; H, 5.26; N, 9.22; получено: C, 53.37; H, 5.11;N, 9.74.
Пример 29.
3-[4-((3aR.9bR)-iwc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4'?3,:4.5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример IE (400 mg, 1.5 mmol), З-амино-2карбометокситиено[2.3-с]пиридин (0.33 g, 1.6 mmol) (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), Et3N (0.50 mL, 3.6 mmol) и фосген (0.82 mL 1.93M разтвор в толуен, 1.6 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки 0.50 g (72%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 212-214°; гН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.61-1.76 (т, 2Н), 1.81-1.93 (т, 2Н), 2.21-2.31 (т, 2Н), 2.50-2.67 (т, ЗН), 3.15 (dd, J=7, 9 Hz, 1Н), 3.36-3.55 (т, 2Н), 3.73-
3.82 (т, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 4.00 (dd, J=5,11 Hz, 1Н), 4.23 (t, J=7 Hz, 2H),
6.42 (d, J=8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=6 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N4O4S«(HC1)2: C, 54 .45; H, 5.12; N, 10.16; получено: C, 54.05; H, 5.24; N, 10.05.
Пример 30.
3-[4-((3aR,9bR)-_^uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l] бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[213';4,5]mueHO[3,2-d]nupuMuguH-2r4(lH,3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример 7А (0.30 g, 1.26 mmol) и продуктът от
132
Пример IE (0.35 g, 1.26 mmol) се третират, както е описано В Пример 1F, давайки 0.37 g (58%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 195-197°; *11 NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 8.3 (d, 1Н), 7.07 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за C26H28N4O5S.HCl.H2O: C, 55.46; Η, 5.55; N, 9.95; получено: C, 55.40; Η, 5.62; N, 9.58.
Пример 31.
3-[4-((3aR.9bR)-^^c-9-Memokcu-1.2,3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l] бензопирано[3,4-с]дир.ол-2-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
ПримерЗЕА, Етил-7-амино-2-метокси-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат
Съединението от Пример 10С (0.700 g, 2.72 mmol) се разтваря в 75 ml МеОН, третира се с твърд NaOMe (1.47 g, 27.2 mmol) и полученият разтвор се загрява при кипене в продължение на 12 часа. Реакционната смес се разделя между наситен разтвор на NH4CI и CHCI3. След екстрахиране на водната фаза с CHCI3 смесените органични фази се промиват с вода и след това с луга и се изсушават над №2804. Концентрирането дава 0.500 g (77%) от чистото съединение, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество: температура на топене 181-182°С; Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.92 (s, ЗН), 4.05 (s, ЗН), 6.02 (br s, 2H), 8.30 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+H)'+, 257 (М+ИЩ)*. Анализ: изчислено за C9H9N3O3S: С, 45.18; Н, 3.79; N, 17.56; Получено: С, 45.25; Н, 3.48; N, 17.41.
Пример 31В.
3-[4-((3aR.9bR)-z^c-9-Memokcu-1.2.3,3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]133 бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2’.3':4.5]тиено[3.2-с1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 31А (0.30 g, 1.26 mmol) и продуктът от Пример 1Е (0.35 g, 1.26 mmol) се третират;както е описано 6 Пример 1F, давайки 0.33 g (52%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 182-184°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6 (свободна база)) δ 8.58 (s, 1Н), 7.13 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H),
3.42 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.68 (m, 4H); MS (DCI/NH3) mle 510 (M+H)+;
Анализ: изчислено за С25Щ7М5О58«НС1«2ЩО: C, 51.59; H, 5.54; N, 12.03; получено: C, 51.67; H, 5.43; N, 11.84.
Пример 32.
3-[4-((3aRr9bR)-i{uc-9-Memokcu-1,2,3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l] [бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил-7-хлоро-пиридо[3',2,:4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 32A.
Метил-3-амино-5-хлоро-тиено[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксилат
3-Циано-2,6-дихлоропиридин (5.19 g, 30 mmol) и 2.7 mL (30 mmol) метилтиогликолат се смесват в DMF (25 mL) и разтворът се охлажда до 0°С. Към реакционната смес се прибавя КОН (3.0 g, 54 mmol) в 12 mL ЩО. След престояване 1.5 часа при 0°С реакционната смес се разрежда с ЩО (50 mL) и утайката се отделя. Продуктът се прекристализира в етилацетат/хексан, давайки 1.49 g (20%) от 1 съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ
3.92 (s, ЗН), 5.90 (br s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
Пример 32B.
3-[4-((3aR,9bR)-uMC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]134 бензопир ано[Х4-фирол-2-ил) бутил] - 7-хлоропиридо[3'.2':4.5]тиено[3.2-с1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.414 g, 1.5 mmol) и продуктът от Пример 32А (0.382 g, 1.57 mmol) се третират* както е описано в Пример 1F, давайки 0.30 g (25%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 201-205°; Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.6-1.9 (т, 4Н), 2.2-2.44 (т, 2Н), 2.5-5.8 (т, 4Н), 3.1-3.9 (т, 4Н), 3.78 (s, ЗН), 4.02 (dd, 1Н), 4.18 (t, 2Н), 6.42 (d, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 7.05 (t, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 8.49 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 513 (515 (М+Н)+); Анализ: изчислено за СгзЩбС^ИдС^З^НгО: С, 52.91; Н, 4.97; N, 9.87; С1,12.49; получено: С, 53.17; Н, 4.87; N, 9.52; С1,12.43.
Пример 33.
3-[4-((3aR.9bR)-[wc-9-Memokcu-1.2.3,3a.4.9b-xekcaxugpo41]r бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3'.2l:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lHf3H)-guoH хидрохлорид
Пример ЗЗА.
Метил-3-амино-5-метокси-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Метален натрий (0.46 g, 20 mmol) се прибавя към метанол (20 mL) и се оставят да реагират до изчерпване на металния натрий. Към разтвора се прибавя продукта от Пример 32А (0.485 g, 2.0 mmol) и реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси в наситен воден разтвор на NH4CI и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изсушава (MgSO^ и изпарява, давайки 0.410 g (86%) от съединението, посочено в заглавието: NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.88 (s, ЗН), 4.02 (s, ЗН), 6.74 (d, 1Н), 7.77 (d, 1H).
Пример 33B*
3-[4-((3aR,9bR)-^^c-9-Memokcu-l?2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo41]7 бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метокси135 nupugo[3'.2l:4.5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2.4(lH.3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.414 g, 1.5 mmol) и продуктът от Пример ЗЗА (0.375 g, 1.57 mmol) се третират^както е описано 6 Пример 1F, давайки 0.480 g (51%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 210-214°; ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.64-1.88 (т, 4Н), 2.2-2.4 (т, 2Н), 2.5-2.8 (т, 4Н), 3.1-3-9 (т, 4Н), 3.78 (s, ЗН), 4.02 (dd, 1Н), 4.07 (s, ЗН), 4.15 (t, 2Н), 6.44 (d, 1Н),
6.53 (d, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 8.54 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) mle 509 (М+Н)+: Анализ: изчислено за C25H29C1N4O5S»H2O: С, 55.46; Н, 5,55; N, 9.95; С1, 6.30; получено: С, 55.64; Н, 5.35; N, 9.91; С1, 6.24.
Пример 34.
3-[4-((3aR.9bR)4wc-9-Memokcu-1.2.3,3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3'.2':4.5]тиено[Зг2d]nupuMuguH-2,4( 1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.414 g, 1.5 mmol) и метил-3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.328 g, 1.57 mmol) се третират^ както е описано в Пример 1F, давайки 0.26 g (34%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 195-200°; *Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.68-1.9 (т, 4Н), 2.3-2.5 (т, 2Н), 2.5-2.85 (т, 4Н),
3.2-3.9 (т, 4Н), 3.79 (s, ЗН), 4.01 (dd, 1Н), 4.19 (t, 2Н), 6.42 (d, 1Н), 6.52 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 7.48 (dd, 1Н), 8.57 (т, 1Н), 8.77 (dd, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 497 (М+Н)+;
Анализ: изчислено за C25H27C1N4O4S*H2O: С, 56,33; Н, 5.48; N, 10.51; С1, 6.65; получено: С, 56.32; Н, 5.36; N, 10.42; С1, 6.54.
Пример 35.
3-[4-((3aR.9bR)-^uc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метилnupugo[3l,2':4,5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH хидрохлорид
136
Пример 35A.
Метил-3-амино-5-метил-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат
2- Хлоро-3-циано-6-метил-пиридин (1.5 g, 9.8 mmol) и метилтиогликолат (0.88 mL, 9.8 mmol) се разтварят в DMF (7 mL). Към разтвора за 30 минути се прибавя 1.0 g КОН в 5 mL ЩО. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на ледена вода и продуктът се отделя чрез филтруване, давайки 1.72 g (79%) от съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.88 (s, ЗН), 3.91 (s, ЗН), 5.90 (br s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
Пример 35B,
3- [4-((3aR.9bR)-^c-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3'Г2|:4,5]тиено[3,2-
d]nupuMugiiH.-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.414 g, 1.5 mmol) и продуктът от Пример 35А (0.350 g, 1.57 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки 0.27 g (34%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 215-20°; ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.68-1.9 (т, 4Н), 2.3-2.5 (т, 2Н), 2.5-2.8 (т, 4Н), 2.71 (s, ЗН),
3.2-3.9 (т, 4Н), 3.77 (s, ЗН), 4.02 (dd, 1Н), 4.17 (t, 2Н), 6.44 (d, 1Н), 6.53 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 8.41 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 493 (М+Н) + ; Анализ: изчислено за C26H29CIN4O4SH.5H2O: С, 56.16; Н, 5.80; N, 10.08; С1, 6.38; получено: С, 56.00; Н, 5.37; N, 10.01; С1,5.99.
Пример 36.
3-[4-((3aR,9bR)-t{Mc-9-Memokcu-lf2,3f3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-метоксипиридо[3'.2,:4.5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2?4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 36А
Метил-3-амино-4-метокси-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Към 2-хлоро-3-циано-4-метоксипиридин (2.02 g) и метил
137 тиогликолат (1.1 mL) 6 DMF (24 mL) при 5°C се прибавя 1.0M разтвор на KOtBu/THF (14.6 mL). Реакционната смес се разбърква 20 минути при 5° и след това 1 час при стайна температура, гаси се в наситен разтвор на NH4CI, твърдата фаза се събира, промива се с вода и се изсушава чрез изсмукване. Прекристализира се в EtOAc, давайки 0.89 g от съединението, посочено в заглавието.
Пример 36В, 3-[4-((3aRr9bR)-z^c-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[ljбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-метоксипиридо[3,,2':4,5]тиено[Зг2-(1]пириМидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.414 g, 1.5 mmol) и продуктът от Пример 36А (0.350 g, 1.57 mmol) се третират ?както е описано в Пример 1F, давайки 0.40 g (44%) от съединението, посочено в 1 заглавието: температура на топене 180-200°; Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.61 (2Н, br), 1.78 (2Н, т), 2.23 (2Н, br), 2.60 (ЗН, br), 3.20 (1Н, br), 3.45 (2Н, br), 3,75 (1Н, т), 3.81 (ЗН, s), 4.03 (1Н, dd), 4.10 (1Н, t), 4.14 (ЗН, s), 6.44 (1Н, d), 6.51 (1Н, d), 6.82 (1Н, d), 7.04 (1Н, t), 8.60 (1Н, d), 8.90 (1Н, br s); MS (DCI/NH3) mle 509; Анализ: изчислено за C26H29C1N405S.HC1.(H20)2-(C4H802)o.5: С, 53.80; Н, 5.97; N, 8.96; Q 5.67; получено: С, 53.54; Н, 5.68;· N, 8.92; С1, 5.73.
Пример 37.
3-[4-((3aR,9bR)-t^c-9-Memokcu-1.2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupugo[2'.3':4f5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2.4(lH.3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.357 g, 1.25 mmol) и продуктът от Пример 6А (0.30 g, 1.24 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки 0.30 g (47%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 196-198°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна основа)) δ 8.15 (d, 1Н), 7.47 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.48
138 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 1.76 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H25C1N4O4S»HC1*2H2O: C, 51.09; H, 5.28; N, 9.25; получено: C, 51.20; H, 5.33; N, 9.55.
Пример 38.
3-[4-((3aR.9bR)-uuc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлоропиридо^З^^тиеноЕЗД^пиримидин-^АНН.ЗНЗ-дион хидрохлорид
Пример. A,
Метил-3-амино-6-хлоро-тиено[3.2-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Продуктът от Пример 27А (3.46 g, 20 mmol) и метилтиогликолат (1.8 mL, 20 mmol) се смесват в 40 mL THF. Към разтвора се прибавят 1.08 g NaOMe (20 mmol). След 1.5 часа се добавят допълнително 1.08 g NaOMe. След още 2 часа реакционната смес се гаси 6 5% воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с диетилетер. Органичните екстракти се изсушават (MgSO4), изпаряват и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, давайки 1.23 g (25%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.92 (s, ЗН), 6.20 (br s, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).
Пример 38B.
3-[4-((3aR.9bRL^c-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpor[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-_7-хлор-0-nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guOH хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.357 g, 1.25 mmol) и продуктът от Пример 38A (0.30 g, 1.24 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки 0.29 g (46%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 224-226°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (т, 2Н), 7.13 (t, 1Н), 6.62 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.05 (dd,
139
IH), 3.96 (t, 2H), 3.82 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.95 (m, IH), 2.85 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.7 (m, 4H);
Анализ: изчислено за СгзЩбСМ^С^^НСЬО^ЩС): C, 53.22; H, 5.16;
N, 9.39; получено: C, 53.24; H, 5.04; N, 9.93.
Пример 39,
3-[4-((3aR.9bR)-z^c-9-Memokcu-1.2,3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фешлпиразино[2,,3':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.357 g, 1.25 mmol) и продуктът от Пример 9В (0.356 g, 1.25 mmol) се третират ?както е описано в Пример 1F, давайки след прекристализация в метанол 0.35 g (63%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 291°; NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 9.08 (s, IH), 8.07 (dd, 2H), 7.58 (m, ЗН), 6.88 (t, IH), 6.30 (d, IH), 6.20 (d, IH), 4.18 (m, 2H), 3.88 (dd, IH), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.72 (m, 3H),
2.6 (m, IH), 2.5 (m, IH), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 556 (M+H+); Анализ: изчислено за C3qH29N5SO4*HC1: C, 60.85; H, 5.10; N, 11.82; Cl, 5.98; получено: C, 60.50; H, 5.20; N, 11.69; Cl, 6.07.
Пример 40 4
3-[4-((3aR,9bR)-^Mc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-фенилпиразино[2|,3l:4.5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 4QA, 3-Циано-2-хлоро-6-фенилпиразин
3-Карбоксамидо-2-хидрокси-6-фенилпиразин (7.56 g, 35.13 mmol), получен по метода на Dick и Wood, J. Chem. Soc., 1379 (1955), се суспендира в триетиламин (7.11 g, 70.26 mmol), охлажда се до 0°С и се разтваря в 50 ml POCI3. Сместа се загрява при кипене в продължение на 3 часа? преди да се концентрира във вакуум Полученото черно
140 масло се екстрахира с 5 х 100 ml Et2O и смесените екстракти се третират с 250 ml студен 10% ИагСОз- Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с Вода и с луга и се изсушава над Na2SO4- След концентриране се получава съединението, посочено в заглавието, (3.20 g, 42%) под формата на жълто-кафяво твърдо вещество: температура на топене 143-145°С; Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.57 (т, ЗН), 8.10 (т, 2Н), 9.05 (s, 1Н): MS (DCI/NH3) т/е 233 (M+NH4)+.
Пример 4QB, Етил-7-амино-3-фенил-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат Съединението, получено в Пример 40А (1.00 g, 4.65 mmol), се третира с етилтиогликолат (0.56 g, 4.65 mmol) и ИагСОз (0.49 g,
4.65 mmol) в 20 ml EtOH. Прекристализацията на суровия продукт в EtOH/H2O дава съединението, посочено в заглавието (1.19 g, 86%) под формата на жълто-зелено твърдо вещество: температура на топене 173-175°С. ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.42 (t, ЗН), 4.41 (q, 2Н), 6.18 (br s, 2H), 7.55 (m, ЗН), 8.12 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). MS (DCI/ NH3) m/e 300 (M+H)+.
Пример 40C.
3-[4-((3aR,9bR)-qnc-9-Memokcu-l,23,3a,4ДЬ=хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-фенилпиразино[2',3': 4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.357 g, 1.25 mmol) и продуктът от Пример 40В (0.356 g, 1.25 mmol) се третират ?както е описано в Пример 1F, давайки 0.30 g (59%) от съединението, посочено в заглавието: *Η NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 9.13 (s, 1Н), 8.18 (dd, 2H), 7.79 (m, ЗН), 7.04 (t, 1H), 6.45 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.78 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 556 (M+H)+;
141
Анализ: изчислено за C3oH29N5S04»HC1»1.5H20: С, 58.20; Н, 5.37; N, 11.31; получено: С, 58.51; Н, 5.31; N, 11.33.
Пример 41, 3-[4-((3aS,9bR)-?n/>aHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4f9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил1бутил-пиридо[3'.4':4,5]шиено[3.2с1]пиримидин-2,4( 1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (210 mg, 0.75 mmol), З-амино-2карбометокситиено[3,2-с]пиридин (0.17 g, 0.83 mmol) (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), ΕίβΝ (0.40 mL, 2.9 mmol) и фосген (0.43 mL 1.93M разтвор в толуен, 0.83 mmol) се третират както е описано в Пример 1F, давайки 0.20 g (56%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене > 250°; ^Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.72-1.93 (т, 4Н), 2.29-2.43 (т, 1Н), 2.74 (t, J= 10 Hz, 1Н), 2.83-2.98 (т, 4Н), 3.16 (dd, J=8, 10 Hz, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 1, 10 Hz, 1H), 4.21 (t, J=7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=l, 6 Hz, 1H), 8.61 (d, J=6 Hz, 1H), 9.54 (d, J=1 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C25H26N404S»(HCl)2«H20»(CH30H)o5: C, 52.31; H, 5.51; N, 9.57; получено: C, 51.95; H, 5.22; N, 9.27.
Пример 42,
3-[4-((3aS,9bR)-nyMHc-9-Memokcu-L2,3,3a?4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[3,20]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (200 mg, 0.72 mmol), З-амино-2карбометокситиено[2,3-с]пиридин (0.16 g, 0.79 mmol) (J. Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), Et3N (0.40 mL, 2.9 mmol) и фосген (0.41 mL 1.93M разтвор в толуен, 0.79 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки 0.20 g (58%) от съединението, посочено В
142 заглавието: температура на топене 221-223°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.76-1.96 (т, 4Н), 2.37-2.50 (т, 1Н), 2.72-2.82 (т, 1Н), 2.89-3.11 (т, 4Н), 3.18-3.28 (т, 1Н), 3.73 (s, ЗН), 3.80-3.89 (т, 1Н), 4.04 (dd, J= 1,9 Hz, 1Н), 4.22 (t, J=7 Hz, 2H), 4.45 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8 Hz, Ш), 7.08 (t, J=8 Hz, 1H),
8.10 (d, J=6 Hz, 1H), 8.64 (d, J=6 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N4O4S*(HC1)2»(H2O)q 75: C, 53.15; H, 5.26; N, 9.92; получено: C, 53.18; H, 5.18; N, 9.70.
Пример 43.
3-[4-((3aS.9bR)-wpgHC-9-Memokcu-lf2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил-8-метоксиnupa3UHo[2,,3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.276 g, 1.00 mmol) и продуктът от Пример 31А (0.25 g, 1.05 mmol) се третират както е описано в Пример 1F, давайки 0.10 g (50%) от съединението, посочено в заглавието: *Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.02 (d, 1Н),
7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.76 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.42 (d, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C28H32N4O5S»HC1«5H2O: С, 56.04; Н, 6.05; N,
9.34; получено: С, 56.04; Н, 5.70; N, 9.14.
Пример 44.
3-[4-((3aS,9bR)-mj9QHC-9-Memokcu-lf2.3,3a,4.9b-xekcaxugpih[ljr бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3'.2,:4.5]тиено[3.2d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guOH хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.276 g, 1.0 mmol) и метил-3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.229 g, 1.1 mmol), както е описан в Пример 35А, се третират според описаното в Пример 1F, давайки 0.185 g (36%) от съединението, посочено в заглавието:
143 температура на топене 217-218°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ
1.6-1.8 (т, 4Н), 2.1-2.7 (т, 2Н), 2.8-3.5 (т, 5Н), 3.78 (s, ЗН), 3.97 (т, 2Н), 4.10 (q, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 4.56 (d, 1Н), 7.13 (t, 1Н),
7.65 (dd, 1Н), 8.75 (dt, 1Н), 8.84 (dd, 1Н), 10.55 (br s, 1Н), 12.74 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) m/e 4Ί9 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C25H27CIN4O4S4.5H2O: C, 55.39; Η, 5.57; Ν, 10.33; получено: С, 55.43; Η, 5.17; Ν, 10.32.
Пример 45.
3-[4-((3aS.9bR)-mpflttc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4f9b-xekcaxugpo-[l]хексахидро[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метил-пиридо[3,,2':4,5]тиено[3,2d]nupUMuguH-2.4(lH.3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.276 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример 35А (0.244 g, 1.1 mmol) се третират ? както е описано в Пример 1F, давайки 0.090 g (17%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 243-5°; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.6-1.8 (m, 4H), 2.1-2.7 (m,3H), 2.66 (s, ЗН), 2.8-3.8 (т, 6Н),
3.77 (s, ЗН), 3.96 (т, 2Н), 4.12 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.56 (d, 1Н), 7.12 (t, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 8.60 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т!е 493 (М+Н)+; Анализ: изчислено за СгбНг^М^С^^НгО: С, 57.08; Н, 5.71; N, 10.24; получено: С, 56.93; Н, 5.22; N, 9.94.
Пример 46.
3-[4-((3aS,9bR)-ynpgHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксипиридо[3,,2';4>5]ти£но[3,2-й]пиримидин-2>4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.248 g, 0.90 mmol) и продуктът от Пример ЗЗА (0.238 g, 1.0 mmol) се третират, както е описано В Пример 1F, давайки 0.301 g (61%) от съединението, посочено В заглавието: температура на топене 260-3°; Н NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 1.6-1.8 (т, 4Н), 2.1-2.7(т, ЗН), 2.8-3.6 (т, 6Н), 3.74 (s, ЗН),
144
3.95 (т, 2H), 3.97 (s, ЗН), 4.07 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.59 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за C26H29C1N4O5S»3/4H2O: C, 55.91; H, 5.50; N, 10.03; Cl, 6.35; получено: C, 55.75; H, 5.32; N, 10.00; Cl, 6.44.
Пример 47.
3-[4-((3aS,9bR)-7HpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4f9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3,,2l:4,5]mueHo[3?2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.248 g, 0.90 mmol) и продуктът от Пример 32А (0.242 g, 1.0 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки 0.285 g (58%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 245-50°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.6-1.8 (т, 4Н), 2.1-2.7 (т, 2Н), 2.8-3.6 (т, 5Н), 3.77 (s, ЗН), 3.8-4.2 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 4.10 (t, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 7.11 (t, 1Н), 7.78 (d, 1Н), 8.75 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) mle 513 (515 (М+Н)+); Анализ: изчислено за C25H26C12N404S-0.5H20»0.1HC1: С, 53.42; Н, 4.86; N, 9.97; С1, 13.24; получено: С, 53.25; Н, 7.73; N, 9.68; С1, 13.31.
Пример 48.
3-[4-((3aR,9bR)-^MC-9-Memokcu-lf2,3r3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-хлороnupugolS^'ASJmueHofS^-djnupuMuguH^AilHJHJ-guoH хидрохлорид
Пример 48А.
Метил-3-амино-4-хлоро-тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
Към 3-циано-2,4-дихлоропиридин (653 mg) и метилтиогликолат (340 ( pL) в DMF (12 mL) при 5°С се прибавя разтвор на 1.0М KOtBu/THF (4.5 mL). Реакционната смес се разбърква 20 минути при 5° и след това 1 час при стайна температура и се гаси в наситен разтвор на NH4CI, събира се твърдата утайка, промива се с
145 вода и се изсушава чрез изсмукване ? като дава 800 mg (88%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 48В.
3-[4-((3aR.9bR)-uuc-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-хлоропиридо[3,,4,:4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2?4(1Н?ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.276 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример 48А (0.242 g, 1.0 mmol) се третират; както е описано в Пример 1F, давайки 0.280 g (55%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.75 (4Н, br т), 2.40 (2Н, br),
2.65 (ЗН, br), 3.30 (IH, br), 3.50 (2Н, br), 3.80 (ЗН, s), 3.86 (IH, br), 4.02 (IH, dd), 4.10 (IH, t), 6.45 (IH, d), 6.52 (IH, d), 7.08 (IH, t), 7.79 (IH, d),
8.40 (IH, d); MS (С1(1МНз)) т/е 513 (М+Н)+; Анализ: изчислено за C25H25CIN4O4S.HCI: С, 52.49; Н, 4.89; N, 9.79; получено: С, 52.28; Н, 4.55; N, 9.44.
Пример 49.
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-метоксиnupugo[3,,4,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH фумарат
Примери42А.
Метил-3-амино-4-метокси-тиено[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
Продуктът от Пример 48А (1.2 g, 4.9 mmol) и натриев метоксид (1.0 g, 19 mmol) се загряват при кипене в 30 mL МеОН в продължение на 6 часа. Реакционната смес се разделя между вода и CH2CI2. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с CH2CI2. Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO4), филтруват се и се концентрират. Хроматографията върху силикагел (CH2CI2) дава 1.1 g (78%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, ЗН), 4.05 (s, ЗН),
146
6.96 (bs, 2H), 7.47 (d, J=6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=6 Hz, 1H); MS (DCI (NH3)) m/e 239 (M+H)+.
Пример. 49B.
3-[4-((3aS,9bR)-mj>flHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-9-метоксиnupugo[3l,4l:4,5l]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH фумарат
Продуктът от Пример IE (0.140 g, 0.50 mmol), продуктът от Пример 49А (0.145 g, 0.61 mmol), Et3N (0.18 mL, 1.3 mmol) и фосген (1.1 mL 1.93M разтвор в толуен, 2.1 mmol) се третират според описаното в Пример 1F, като в етапа на образуване на сол киселината се замества с фумарова, давайки 0.22 g (87%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 232233°; гН NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 1.60-1.84 (т, 4Н), 2.24-2.40 (т, 1Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 2.72-2.90 (т, 4Н), 2.95-3.03 (т, 1Н), 3.60-3.69 (т, 1Н), 3.76 (s, ЗН), 4.05 (dd, J=10, 11 Hz, 1Н), 4.11 (t, J=7 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.46 (dd, J=4, 9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=6 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 509 (M+H)+; Анализ: изчислено за C26H28N4O5S.C4H4O4.(H2O)0.25: C, 57.27; H, 5.21: N, 8.90: получено: C, 56.96: H, 4.95: N, 8.83.
Пример 50»
3-[4-((3aS,9bR)-mj7flHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2.4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.276 g, 1.0 mmol) и продуктът от Пример 9В (0.308 g, 1.08 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.41 g (73%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 9.03 (s, 1Н), 8.02 (т, 2Н), 7.58 (т, ЗН), 7.0 (t, 1Н), 6.4 (d, 1Н), 6.31 (d, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 4.05 (dd, 1Н), 3.85 (t, 2Н),
147
3.62 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.82 (m, 4H); MS (DC/NH3) m/e 556 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C3oH29N504S«HCl»2H20: C, 57.36; H, 5.46; N,
11.15; получено: C, 57.31; H, 5.23; N, 10.99.
Пример 51.
3-[4((3aS,9bR)-w«^-9-Memokcu-l,2,33aA9b-xekcaxugpo-[ll· бензопирано[Зг4-с]пирол-2-ил)бушил]-8-изопропоксипиридо[2'?3':4,5]тиено[Зг2-а]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 51 Ах
Изрпропил 3-амино-5-изопропокси-тиено[3.2-Ь]пиридин-2карбоксилат
Към 2-пропанол (150 mL) се прибавя метален Na (0.47 g, 20 mmol) и реакционната смес се загрява до кипене до пълното изчерпване на натрия. Към получения разтвор се прибавя метил-3амино-7-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (получен? както е описано в Пример 5А) (0.50 g, 2.06 mmol) и разтворът се загрява до кипене в продължение на 48 часа. Разтворителят се изпарява и продуктът се разделя между воден разтвор на NH4CI и CH2CI2. Органичната фаза се изсушава, концентрира се и полученият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 0.11 g (19%) от съединението, посочено в заглавието: NMR (300
MHz, CDCI3) 7.85 ( d, 1Н), 6.91 (d, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.38 (d, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 295 (M+H)+:
Пример 5 IB.
3-[4-((3aS.9bR)-mpaHC-9-Memokcu-1.2.3.3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-изопропоксиnupugo[2,.3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2f4(lH,3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.102 g, 0.37 mmol) и продуктът от Пример 51А (0.11 g, 0.37 mmol) се третират, както е описано в
148
Пример IF, давайки 0.10 g (50%) от съединението, посочено в заглавието: hl NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.02 (d, 1Н), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.76 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.42 (d, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C28H32N4O5S«HC1*1.5H2O: C, 56.04; H, 6.05; N, 9.34; получено: C, 56.04; H, 5.70; N, 9.14.
Пример 52.
3-[4-((3aS.9bR)-mpflHc-9-Memokcu-L2:3.3a:4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2,,3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH дихидрохлорид
Пример 52A.
Метил-3-амино-5-фенил-тиено[3.2-Ь]пиридин-2-карбоксилат Метил-3-амино-5-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат, получен както е описано в Пример 6А (0.243 g, 1.0 mmol), фенилборна киселина (0.134 g, 1.1 mmol) и триетиламин (0.20 mL) се прибавят под N2 към 3 mL DMF, съдържащ [1,1'-бис(дифенилрфосфино)фероцен]паладий(П) хлорид (1:1 комплекс с 0Η2Ο2). Сместа се разбърква при 90°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се охлажда и се разрежда с Et2O. Органичният слой се промива с Н2О и с луга, изсушава се (MgSO4), концентрира се и се хроматографира (2:1 СН2С12: хексан), давайки съединението, посочено в заглавието, (140 mg, 50%): *Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.93 (s, ЗН), 6.30 (bs, 2Н), 7.41-7.55 (т, ЗН), 7.84 (d, J=8 Hz, 1Н), 8.07-8.13 (m, ЗН); MS (DCI/NH3)) m/e 285 (M+H)+.
Пример 52B.
3-[4-((3aS,9bR)-m/7aHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенил149 nupugo[2,.3,:4.5]mueHQ[3.2-d]nupuMuguH-2.4(lH,3H)-guoH дихидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.21 g, 0.75 mmol), продуктът от Пример 52А (235 mg, 0.83 mmol), Et3N (0.26 mL, 1.9 mmol) и фосген (0.5 mL 1.93M разтвор в толуен, 0.95 mmol) се третират*както е описано в Пример 1F, давайки 0.300 g (72%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене > 250°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 1.59-1.71 (т, 2Н), 1.74-1.87 (т, 2Н), 2.19-2.34 (т, 1Н), 2.59 (dd, J=9, 11 Hz, 1Н), 2.72-2.84 (m, 4H), 3.00 (dd, J=7, 9 Hz, 1H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.00 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 4.18 (t, J=7 Hz, 2H), 4.38 (dd, J=4, 10 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=l,8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 1,8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.92 (d, J=8 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) m/e 555 (M+H)+;
Анализ: изчислено за СзхНзо^С^ДНО^ЧЩО^ 5: C, 58.49; H, 5.23; N, 8.80; получено: C, 58.18; H, 5.23; N, 8.47.
Пример 53«
3-[4-((3aR.9bR)-UMC-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлоропиридо[4’.3,:4.5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион
Пример 53A.
Метил-3-амино-7-хлоро-тиено[2.3-с]пиридин-2-карбоксилат
З-Хлоро-4-цианопиридин, получен ? както е описано в J. Heterocyclic Chem., 15, 683 (1978), (2.9 g, 21 mmol) се разтваря в оцетна киселина (15 mL) и за 5 минути се прибавя 30% Н2О2 (15 mL). Реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура полученият бял твърд продукт (2.5 g) се изолира чрез филтруване и се изсушава. Nоксидът се разтваря в DMF (50 mL) и се прибавя метилтиогликолат (1.45 mL, 16 mmol). След това се добавя натриев
150 метоксид (0.86 g, 16 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, излива се в смес лед/вода и продуктът се отделя чрез филтруване и се изсушава. Полученият сух остатък се суспендира в POCI3 (40 mL) и се загрява при кипене в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси върху лед, екстрахира се с етер и органичните екстракти се измиват неколкократно с 5% воден разтвор на NaHCO3. Колонната хроматография върху силикагел (85:15 хексан:етилацетат) дава 0.42 g от второстепенния изомер (метил-3-амино-5-хлоро-тиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат) и 1.05 g от съединението, посочено в заглавието.
ПримерЛЗВ,
3-[4-((3aR,9bR)-qt/c-9-Memokcu-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлоропиридо[4,,3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион
Продуктът от Пример IE (0.42 g, 1.5 mmol), продуктът от Пример 53А (0.364 g, 1.5 mmol), Et3N (0.5 mL, 3.0 mmol) и фосген (1.6 mL 1.93M разтвор в толуен, 3.0 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки 0.26 g (33%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 191°; NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.7-1.8 (т, 2Н), 1.8-1.9 (т, 2Н), 2.32-2.55 (т, 2Н), 2.60-
2.80 (т, ЗН), 3.27 (т, 1Н), 3.40-3.90 (т, 4Н), 3.78 (s, ЗН), 4.01 (dd, 1Н),
4.19 (t, 2Н), 6.43 (d, 1Н), 6.48 (d, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 8.04 (d, 1Н), 8.46 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 513. 515 (М+Н)+; Анализ: изчислено за C25H25CIN4O4S.H2O: С, 56.55; Н, 5.12; N, 10.55; получено: С, 56.32; Н, 5.03; N, 10.44.
Пример 54,
3-[4-((3aS,9bR)-m^Hc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-6-хлоро-пиридо[4',3':4,5]тиено_[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH
151
Продуктът от Пример ЗЕ (0.42 g, 1.5 mmol), продуктът от Пример 53А (0.364 g, 1.5 mmol), ΕίβΝ (0.5 mL, 3.0 mmol) и фосген (1.6 mL 1.93M разтвор в толуен, 3.0 mmol) се третират ? както е описано в Пример 1F, давайки 0.31 g (40%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 230°; Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50-1.75 (т, 4Н), 2.18 (т, 1Н), 2.66 (t, 1Н), .2.82 (т, 4Н), 3.07 (t, 1Н), 3.1-3.9 (т, 5Н), 3.71 (s, ЗН), 3.95 (т, 2Н), 4.05 (dd, 1Н), 4.42 (dd, 1Н), 6.40 (d, 1Н), 6.47 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н), 8.21 (d, 1Н), 8.50 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 513,515 (М+Н)+; Анализ: изчислено за C25H25C1N4O4S-0.5H2O: С, 57.52; Н, 5.02; N, 10.73; получено: С, 57.33; Н, 4.72; N, 10.73.
Пример 55.
3-[4-((3aS.9bR)-m^HC-9-Memokcu-1.2.3,3a.4r9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[3,.2':4.5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Пример_55А.
Метил-2-амино-5-метокси-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Към 2-хлоро-3-циано-5-метоксипиридин (0.53 g) и метилтиогликолат (280 pL) в DMF (10 mL) при 5°С се прибавя 1.0М разтвор на KOtBu/THF (3.8 mL). Реакционната смес се разбърква 20 минути при 5°С и след това 2 часа при стайна температура, гаси се в наситен разтвор на NH4CI, твърдата утайка се изолира, промива се с вода и се изсушава, давайки 0.53 g (71%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 55В.
3-[4-((3aSJbRLmpaHC-9-Memokcu-1.2.33a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиридд[31>2,:4>5]тиено[3,2-б]пиримидин-2)4(1Н,ЗН)-дионхидршлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.223 g, 0.80 mmol) и продуктът от
152
Пример 55А (0.192 g, 0.80 mmol) се третират?както е описано 6 Пример 1F, давайки 0.315 g (77%) от съединението, посочено В заглавието: температура на топене 207-213°; ^Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (2H, т), 1.65 (2Н, т), 2.12 (1Н, т), 2.57 (1Н), 2.7 (4Н, т), 2.9 (1Н, t), 3.48 (1Н, т), 3.7 (ЗН, s), 3.92 (ЗН, s), 3.94 (2Н), 4.02 (1Н, dd), 4.4 (1Н, dd), 6.4 (1Н, d), 6.45 (1Н, d), 7.02 (1Н, t),. 8.32 (1Н, d), 8.56 (1Н, d); MS (C1(NH3)) m/e 509; Анализ: изчислено за C26H29CIN4O5: С, 54.59; Н, 5.64; N, 9.79; получено: С, 54.61; Н, 5.60; N, 9.72.
Пример 56.
3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3.3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-Ь]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 56А.
Метил-3-амино-5-(3-пиридил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат
Разтвор на метил-3-амино-5-хлоро-тиено[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилата, получен, както е описано в Пример 5А (0.252 g), диетил-3-пиридил-боран (0.155 g), Ρά[1,Γ-6υο^φεΗΐΐΛρφθΰφυΗθ)фероцен]С12 (0.082 g) и К2СО3 (420 mg) в обезвъздушен DMF (5 mL) се загрява до 95°С в продължение на 1.5 часа, охлажда се, гаси се в наситен разтвор на NH4CI, получената твърда утайка се отделя и се хроматографира в смес 9:1 хексан/EtOAc, давайки 0.24 g (81%) от съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ
3.95 (ЗН, s), 6.30 (2Н, br s), 7.45 (1Н, dd), 7.86 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 8.70 (1H, dd), 9.32 (1H, br d).
Пример 56B.
3-[4-((3aR.9bR)-MMC-9-Memokcu-l,2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupugo[2,.3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH.3H)-guoH дихидрохлорид
153
Продуктът от Пример IE (0.127 g, 0.46 mmol) и продуктът от Пример 56А (0.14 g, 0.49 mmol) се третират ? както е описано β Пример 1F, даВайки 0.09 g (33%) от съединението, посочено В заглаВието: температура на топене 210-211°; Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.3 (d, 1Н), 8.73 (dd, 1H), 8.41 (dt, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.0 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (DC/NH3) m/e 556 (M+H)+; Анализ: изчислено за C3qH29N5SO4»2HC1: C, 57.33; H, 4.97; N, 11.14; получено: C, 57.04; H, 5.09; N, 10.89.
Пример 57.
3-[4-((3aRf9bR)-m/c-9-Memokcu-lf2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2г4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 57A.
Метил-7-амино-2-(3-тиенил)тиено[2.3-Ь]пиразин-6-карбоксилат
РазтВор на метил-7-амино-2-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиразин-6карбоксилата, получен ?както е описано В Пример 10С (0.190 g), тиофен-3-борна киселина (0.100 g), Рб[1,1'-бис(дифенилрфосфино)фероцен]С12 (0.032 g) и триетиламин (0.22 mL) В обезВъздушен DMF се загряВат до 95°С В продължение на 4 часа, охлаждат се, гасят се ВъВ Вода и се екстрахират с 1:1 Et2O/EtOAc (3 х). Органичните фази се промиВат трикратно с Вода и с луга, изсушават се (Na2SO4), филтруВат се и разтворителят се изпаряВа, даВайки 0.200 g (88%) от съединението, посочено В заглаВието: Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.95 (ЗН, s), 6.23 (2Н, br s), 7.50 (1Н, dd), 7.79 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 9.00 (1H, s).
154
Пример 57В,
3-[4-((3aR,9bR)-^c-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)пиразино[2'.3|:4.5]тиено[3.2-0]пиримидин-2,4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.127 g, 0.46 mmol) и продуктът от Пример 57А (0.13 g, 0.45 mmol) се третират,както е описано 6 Пример 1F, давайки 0.09 g (36%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 9.06 (s, 1Н),
8.1 (dd, 1Н), 7.78 (dd, Ш), 7.53 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.45 (dd, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.3 (m, 1H),
2.72 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 562 (M+H)+; Анализ: изчислено за C2sH27N5O4S2.HCl.2H2O: C, 53.00; H, 5.09; N, 11.04; получено: C, 52.78; H, 4.84; N, 10.72.
Пример J8,
3-[4-((3aS.9bR)-m/PQHC-9-Memokcu-1.2.3.3a.4.9b-xekcaxugpo-[ 1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupugo[2,,3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH трихидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.127 g, 0.46 mmol) и продуктът от Пример 56А (0.14 g, 0.49 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки 0.095 g (35%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 238-241° NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 9.34 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.41 (d, 1H),
4.66 (dd, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 456 (M+H)+; Анализ: изчислено за Q0H29N5SO4.HCl.2H2O: C, 51.40; Η, 5.18; N, 9.99; получено: C, 51.24; Η, 5.23; N, 9.82.
155
Пример 59.
3-[4-((3aS.9bREm^flBC-9-Memokcu-1.2.3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)пиразино[2'.3':4.5]тиено[3,2-б]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.13 g, 0.44 mmol) и продуктът от Пример 57А (0.13 g, 0.45 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки 0.045 g (17%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 9.09 (s, 1Н),
8.12 (d, 1H), 7 (81, J=d Hz, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.51 (d, 1H),
6.42 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05 (m, 2H),
1.95 (m, 2H); MS (DCI/NH3) mle 562 (M+H)+
Пример 60.
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3f3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)пиразино[2,.3,:4.5]тиено[3.2-6]пиримидин-2.4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 60A.
Метил-7-амино-2-(3-пиридинптиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат
Разтвор на метил-7-амино-2-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиразин-6карбоксилата, получен,както е описано в Пример 10С (0.468 g), диетил(3-пиридил)боран (0.293 g), Рб[1,Г-бис(дифенилрфосфино)фероцен]С12 (0.157 g) и К2СО3 (0.800 g) в обезвъздушен DMF (10 mL) се загряват до 95°С в продължение на 1.5 часа, охлаждат се, гасят се в наситен разтвор на NH4CI, получената тВърда утайка се отделя, промива се с вода и се изсушава. Пречистването чрез колонна хроматография върху силикагел дава 0.44 g (80%) от съединението, посочено в заглавието. ХН NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (ЗН, s), 7.25 (2Н, br
156
s), 7.6 (IH, dd), 8.75 (2H, m), 9.49 (IH, s), 9.58 (IH, m).
Пример. 60B.
3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupa3UHo[2',3,:4,5]mueHo[3r2-d]nupuMuguH-2,4(lHf3H)-guoH дихидрохлорид
Продуктът от Пример ЗЕ (0.24 g, 0.87 mmol) и продуктът от Пример 60А (0.25 g, 0.87 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки 0.14 g (29%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 235-240°; ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.9 (4Н, br т), 2.4 (4Н, br т), 3.05 (IH, br т), 3.10 (ЗН, br т),
3.65 (1Н, т), 3.74 (ЗН, s), 4.03 (IH, t), 4.19 (2Н, t), 4.40 (IH, dd), 6.38 (IH, d), 6.46 (IH, d), 7.07 (IH, t), 7.45 (IH, dd), 8.40 (IH, dt), 8.80 (1Н, dd), 9.05 (IH, s), 9.36 (IH, d); MS (С1(ИНз)) т/е 557; Анализ: изчислено за C29H28N6O6S»1.75HC1»2.75H2O: С, 51.99; Н, 5.30; N, 12.54: С1, 9.26; получено: С, 51.78; Н, 5.12; N, 12.20; С1, 9.14.
, Пример 61,
3-[4-((3aR,9bR)-uMc-9-Memokcu-lr2,3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupa3UHo[2'f3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guOH дихидрохлорид
Продуктът от Пример 1Е (0.18 g, 0.65 mmol) и продуктът от Пример 60А (0.165 g, 0.58 mmol) се третират ? както е описано в Пример 1F, давайки 0.18 g (56%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 190-205°; ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.84 (4Н, br т), 2.7-3.05 (6Н, br т), 3.5 (4Н, br т), 3.72 (ЗН, s),
3.87 (IH, br d), 4.10 (2Н, br т), 4.22 (IH, br т), 6.20 (IH, br s), 6.34 (IH, br d), 6.93 (IH, br t), 7.55 (IH, dd), 8.41 (IH, dt), 8.80 (IH, dd), 9.12 (IH, s), 9.34 (IH, d); MS (01(14¾)) m/e 557; Анализ: изчислено за
157
C29H28N6O4S.1.7HC1.2.5H2O: C, 52.48; H, 5.27; N, 12.66; Cl, 9.08; получено: C, 52.21; H, 5.11; N, 12.42; Cl, 8.80.
Пример 62,
3-[4-((3aR,9bR)-r<«c-9-Memokcu-lf2,3r3a,4f9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-фурил)пиразино[2\3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 62А.
Метил-7-амино-2-(3-фурил)тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат
Разтвор на метил-7-амино-2-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиразин-6карбоксилата, получен,както е описано в Пример 10С (0.300 g, 1.23 mmol), и β-фуранборна киселина (0.207 g, 1.85 mmol) се разтварят в 12 mL безводен DMF. Към този разтвор се прибавя триетиламин (0.26 mL, 1.85 mMol, 1.5 еквив.), DPPP (153 mg, 0.37тто1, 0.3 еквив.) и Pd(OAc)2 (83 mg, 0.37mmol, 0.3 еквив.), след което сместа се загрява до 90°С в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява и полученият остатък се хроматографира (S1O2, 3:1 хексани/ етилацетат), при което се получава продуктът под формата на бледожълто твърдо вещество (93 mg): ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.02 (т, 1Н), 7.57 (t, J = 3.0 Hz, 1Н), 8.15 (т, 1Н), 8.83 (s, Ш).
Пример 62Βα
3-[4-((3aR.9bR)-HMc-9-Memokcu-1.2.3.3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-фурил)пиразино[2,,3,:4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример IE (0.097 g, 0.35 mmol), продуктът от Пример 62А (0.073 g, 0.27 mmol), ΕΐβΝ (0.1 mL, 0.68 mmol) и фосген (0.7 mL 1.93M разтвор в толуен, 1.4 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки 0.040 g (26%) от съединението,
158 посочено В заглавието: температура на топене 183-186°; Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8 1.61-1.80 (т, 5Н), 2.70-2.81 (т, 1Н), 1.81-2.96 (т, 2Н), 3.12-3.33 (т, 2Н), 3.37-3.53 (т, 1Н), 3.77-3.93 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 3.93-4.02 (т, 2Н), 4.02-4.15 (т, 2Н), 6.51 (d, J=8 Hz, 1Н), 6.61 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.35 u 10.55 (bs u bs, 1H), 12.75 (bs, 1H); MS (С1(ИНз)) m/e (M+H)+ npu 546; Анализ: изчислено за C28H27N5O5S.(HC1)2: C, 54.37; H, 4.73; N, 11.32; получено: C, 54.48; H, 5.03; N, 11.13.
Пример 63.
3-[2-((±)-цис-Метокси-1,2,3,3a,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3.2-с1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 63А.
(+)-иис-7-Метокси-1,2,З.За,4г9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Получава се от 7-метокси-кумарин и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилил-метил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери 1А-С: ГН NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.92 (br s, Ш), 2.60 (m, Ш), 2.81 (m, 2H), 3.17 (q, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H),
3.78 (t, 1H), 4.10 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H).
Пример 63B, 3-[2-((±)-цис-7-Метокси-1,2,3,За,4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3,2^]пиримидин-2Л(1Н.-ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 63А (0.41 g, 2.00 mmol), N-(2хлороетил)->Г-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (0.654 g, 2.00 mmol), получена по метода, описан в Eur. J. Med. Chem., 28: 499504 (1993) и етилдиизопропиламин (0.44 mL, 2.5 mmol) се разтварят в диметилсулфоксид (3 mL) и реакционната смес се загрява до 100°С в
159 продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 10 mL вода. Продуктът се изолира чрез филтруване, прекристализира се в 50% воден разтвор на диметилформамид и полученият продукт се третира с излишък от безводна НС1 в етанол. След прибавянето на безводен етер се изолира съединението, посочено в заглавието, като се получават 0.337 g: температура на топене 204-7° *Н NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 2.75-2.9 (т, 1Н), 2.9-3.2(т, 2Н), 3.4-3.7 (т, ЗН), 3.71 (s, ЗН), 3.85-4.4 (т, 6Н), 6.44 (dd, J= 1, 6.57, т Hz, 1Н), 7.10 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.12 (b, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.68 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 450 (M+H)+; Анализ: изчислено за C24H24CIN3O4S: C, 59.32; Η, 4.98; Ν, 8.65; получено: С, 59.06; Η, 5.06; Ν, 8.45.
Пример 64, 3-[3-(±)-цис-7-Метокси-1.2.3.3аг4г9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[Зг4с]пирол]-2-ил)пропил-[1]бензтиено[3.2^]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 63А (0.41 g, 2.00 mmol), N-(3хлоропропил)-Н'-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (0.750 g,
2.20 mmol), получена по метода, описан в Eur. J. Med. Chem., 28: 499504 (1993), се третират^както е описано в Пример 63, давайки 0.296 g от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 220-2°; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.15 (т, 2Н), 2.7-3.0 (т, ЗН), 3.1-3.7 (т, 4Н), 3.70 (s, ЗН), 3.86 (т, 1Н), 3.91-4.17 (т, 4Н), 6.42 (d, 1Н), 6.55 (dd, J= 1, 7.56, t Hz, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.59 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 464 (M+H)+; Анализ: изчислено за C24H26CIN3O4S.I/2H2O: C, 58.99; Η, 5.34; Ν, 8.25; получено: С, 59.10; Η,. 5.25; Ν, 8.09.
Пример 65.
3-[2-Я±Т1шс-9-Мепк)кси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[Зг4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3.2-0]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион
160 хидрохлорид
Пример 65А.
(±)-uuc-9-Memokcu-1.2,3r3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-.с]пирод
Получава се от 5-метокси-кумарин и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилилметил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери 1А-С. ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.55 (т, 1Н), 2.67 (dd, 1Н), 2.80 (dd, 1Н), 3.21 (q, 1Н), 3.32 (dd, 1Н), 3.62 (dd, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 4.10 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.17 (t, 1Н).
Пример 65В.
3-[2-((±)-цис-9-Метокси-1,2?3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4c]nupoA-2-uA]emuA]-[l]6eH3mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(l НгЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 65А (515 mg, 2.5 mmol), N-(2хлороетил)-М'-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (915 mg, 2.8 mmol), получена по метода, описан в Eur. J. Med. Chem., 28: 499-504 (1993) и етилдиизопропиламин (1.0 mL) се третират; както е описано в Пример 63В, давайки 0.200 g (18%) от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 224-228°; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 2.40-2.53 (т, 2Н), 2.56-2.68 (т, 1Н), 2.81-3.01 (т, 2Н), 3.30 (dd, J=7, 9 Hz, 1Н), 3.43 (q, J=8 Hz, 1H),
3.58 (t, J=9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (dd, J=9, 11 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=5,11 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7 Hz, 2H), 6.39 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8 Hz, 1H),
7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH3)) m/e (M+H)+ npu 450; Анализ: изчислено за СгдИгз^ОдЗ^НСЦ^О^ 5: С, 58.24; Н, 5.09; N, 8.49; получено: С, 57.90; Н, 4.76; N, 8.24.
Пример 66.
3-[3-((±)-цас-9-Метокси-1?2ДЗа,4?9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4
161
с]пирол-2-ил)пропил]-[1]бензтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 65А (500 mg, 2.4 mmol), N-(3хлоропропил)-М'-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (1.7 g, 5.0 mmol), получена по метода, описан в Eur. J. Med. Chem.. 28: 499-504 (1993) и етилдиизопропиламин (1.0 mL) се третират * както е описано в Пример 63В, давайки 300 mg (27%) от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 197-199°; 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.08-2.20 (т, 2Н), 2.87-3.01 (т, 1Н), 3.14-3.45 (т, ЗН), 3.69 (q, J=8 Hz, 1Н), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (dd, J=7, 12 Hz, 1H), 4.02-4.20 (m, 5H), 6.51 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH3)) m/e (M+H)+ npu 464; Анализ: изчислено за СгзЩзМзС^^НСЬСНзОН: С, 58.69; Н, 5.68; N, 7.90; получено: С, 58.43; Н, 5.23; N, 7.93.
Пример ..6.7« 3-[2-((±)-ццс-6-Метокси-1,2ДЗа,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3,2-б]пиримидин-2г4(1НгЗН)-дион хидрохлорид
Пример 67А, (±)-ццс-6-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Получава се от 8-метокси-кумарин и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилилметил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери 1А-С.
Пример 67В. 3-[2-((±)-цмс-6-Метокси-1.2Г3ГЗа.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-[1]бензтиено[3.2-б]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
162
Продуктът от Пример 67А (600 mg, 2.9 mmol), N-(2хлороетил)-М'-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (1.2 g, 3.7 mmol), получена по метода, описан В Eur. J. Med. Chem., 28:499-504 (1993) и етилдиизопропиламин (1.5 mL) се третират ч както е описано в Пример 63В, давайки 320 mg (24%) от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 251-254°; 1Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 2.43-2.52 (т, 2Н), 2.67-2.79 (т, 1Н), 2.90 (t, J=7 Hz, 2Н), 3.32-3.45 (т, 2Н), 3.51 (t, J=8 Hz, 1Н), 3.82 (dd, J=8, 11 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, J=5, 9 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.81 (t, J=8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8 Hz, 1H),
7.55 (t, J=8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8 Hz, 1H): MS (СЦЬГНз)) mle (M+H) npu 450; Анализ: изчислено за C24H23N3O4S.HCI: C, 59.32; Η, 4.98; Ν, 8.65; получено: С, 59.18; Η, 5.06; Ν, 8.54.
Пример 68, 3-[3-(±)-цис-6-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4фирол22-ил)прош1л]-[1]бензтиенаДД-сЦ1шримидин-2)4(Ш)ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 67А (500 mg, 2.4 mmol), N-(3хлоропропил)-№-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (1.7 g, 5.0 mmol), получена по метода, описан в Eur. J. Med. Chem., 28: 499-504 (1993), и етилдиизопропиламин (1.5 mL) се третират^ както е описано в Пример 63В, давайки 610 mg (54%) от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 191-195°; гН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.95-2.07 (т, 2Н), 2.20-2.34 (т, 2Н), 2.57-2.74 (т, ЗН), 3.21 (dd, J=8, 9 Hz, 1Н), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.76 (dd, J=8, 11 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 4.27 (t, J=7 Hz, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.80 (t, J=8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H),
7.56 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1H); MS (CI(NH3)) mle (M+H)+ npu 464;
Анализ: изчислено за C24H25N304S»HCl»(H20)o 25: C, 59.52; H, 5.29; N,
163
8.33; получено: С, 59.17; Н, 5.22; N, 8.24.
Пример 69, 3-[2-((±)-иис-К2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)етил] [1]бензтиено[3,2-с1]пиримидин-2?4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 69А, (+)-иис-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Получава се от кумарин и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилилметил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери 1А-С.
Пример 69В« 3-[2-((±)-иис-1,2,ЗДа,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)етил]-[1] бензтиено[3.2-0]пиримидин-2.4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 69А (540 mg, 2.8 mmol), N-(2хлороетил)-№-[3-[(2-метоксикарбонил)бензотиенил]]-уреа (0.89 g, 3.6 mmol), получена по метода, описан в Eur. J. Med. Chem., 28: 499-504 (1993), и етилдиизопропиламин (1.5 mL) се третират; както е описано в Пример 63В, даВайки 410 mg (35%) от съединението, посочено в заглаВието: температура на топене 256-257°; н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.00-3.13 (т, 1Н), 3.23-3.70 (т, ЗН), 3.58 (t, J=6 Hz, 1Н), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.87-4.20 (m, 2H), 4.03 (dd, J=6, 12 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 4.41 (t, J=6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.18 (dt, J=2, 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 7.51-
7.58 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8 Hz, 1H); MS (С1(ЬГНз)) m/e (M+H)+ npu 420; Анализ: изчислено за C23H21N3O3S.HCI: C, 60.59; Η, 4.86; Ν, 9.22; получено: С, 60.38; Η, 4.83; Ν, 9.14.
164
Пример 70.
3-[4-((±)-ммс-1,2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3_.4-с]т1рол-2ил)бутил]-пиридо[2,.3,:4.5]шиено[3.2-с1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример70А.
(±)-иис-2-(4-аминобутил)-1?2ДЗаД9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Продуктът от Пример 69А (1.0 g, 5.71 mmol) се третира както е описано в Примери ID и IE, давайки 1.1 g (98%) от съединението, посочено в заглавието: ^Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ
1.4-1.8 (m, 6Η), 2.20 (dd, 1Н), 2.27 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H),
7.12 (m, 1H).
Пример 70B, 3-[4-((±)-цис-1.2.3.3аД9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол-2ил)бутил]пиридо[2',3’:4.5]тиено[3.2^]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 70А (0.24 g, 1 mmol) и метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.30 g, 1.2 mmol) се третират както е описано в Пример 1F, давайки 0.20 g (44%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 203-205°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.78 (d, 1Н), 8.28 (d, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.92 (m, 1H),
3.82 (m, 1H), 3.68 (q, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 1.78 (m, 4H); MS (DCI/NH3) mle 449 (M+H)+; Анализ: изчислено за
C24H24N4O3S.2HCl.H2O: C, 53.43; Η, 5.23; Ν, 10.39; получено: С, 53.24; Η, 4.83; Ν, 10.25.
Пример-71, 3-[4-((±)-/пт7анс-1Г2,3,За,4Г9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3?4-с]пирол165
2- uA)6ymuA]nupugo[2'.3,:4.5]mueHo[3f2-d]nupuMuguH-2?4(lH.3H)-guoH хидрохлорид
ПримерЛА, (±)-т2рднс-1.23.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Етил-2-метоксиметил-цинамаш и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилилметил-бензиламин се третират, по аналогичен начин на описания в Примери ЗА-С.
Пример 71В.
(±)-упранс-2-(4-аминобутил)- l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[ 1]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 71 А (1.22 g, 6.97 mmol) се третира^ както е описано в Примери ID и IE, давайки 0.58 g (34%) от съединението, посочено в заглавието: NMR (300 MHz, CDC13) δ
1.45-1.8 (т, 6Н), 2.29 (т, 1Н), 2.60-2.83 (т, 6Н), 2.95 (т, 2Н), 3.39 (dd, 1Н), 4.12 (dd, 1Н), 4.50 (dd, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 6.91 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н).
Пример_71С.
3- [4-((±)-трднс-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол2-ил)бутил]пиридо[2'.3’:4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2,4(1Н?ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 71В (0.24 g, 1.0 mmol) и метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.35 g, 1.35 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.18 g (38%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.78 (d, 1Н), 8.3 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H),
7.53 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.55 (dd, 1H), 4.12 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.85 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+; Анализ: изчислено за C24H24N4O3S»HCl«0.5H2O: C, 58.35; H, 5.30; N, 11.34; получено: C,
166
58.43; Η, 4.97; Ν, 11.34.
Пример 723-[4-((±)-трднс-9-Метокси-1,2.3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[Зг4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-
d]nupuMuguH-2?4(lH?3H)-guoH дихидрохлорид
Пример 72А.
(±)-т/?днс-2-9-Метокси-1,2.3.3а.4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Получава се от етил-2-метокси-6-метоксиметил-цинамат и И-метоксиметил-Н-триметилсилилметил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери ЗА-С: ^Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.07 (br s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.84 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.06 (t, 1H).
Пример 72B, (±)-транс-2-(4-аминобутил)-9-Метокси-1,2,3,Заг4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 72А (1.2, 4.75 mmol) се третира както е описано в Примери 3D-E, давайки 1.0 g (64%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.40-1.80 (т, 4Н),
2.32 (т, 1Н), 2.57 (t, 1Н), 2.62-2.90 (т, 4Н), 2.95 (t, 1Н), 3.60 (т, 1Н),
3.78 (s, ЗН), 4.06 (dd, 1Н), 4.45 (dd, 1Н), 6.40 (d, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 7.04 (t, 1Н).
Пример 72С, 3-[4-((+)-транс-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1] бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил1]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3.2б-]пиримидин-2,4( Ш,ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 72В (0.28 g, 1.0 mmol) и метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.27 g, 1.15 mmol) се третират *
167 както е описано в Пример 1F, давайки 0.22 g (46%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >250°; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6 (свободна база)) δ 1.42-1.54 (т, 2Н), 1.60-1.72 (т, 2Н), 2.04-2.18 (т, 1Н), 2.25-2.89 (т, 4Н), 3.10-3.48 (т, ЗН), 3.68 (s, ЗН), 3.95 (t, J=7 Hz, 2Н), 4.02 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=4, 10 Hz, 1H),
6.39 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=l. 5 Hz, 1H); MS (DCI(NH3)) mle 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N4O4S.2HC1.0,5H2O: C, 53.57; H, 5.21; N, 10.00; получено: C, 53.49; H, 5.35; N, 9.88.
Пример 73,
3-[4-((±)-цис-9-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2'.3':4.5]тиено[3.2Щ]пиримидин2,4( 1Н,ЗН)-диондихидрохлорид
Пример 73А.
(±)-цмс-2-[4-аминобутил)-9-Метокси-1,2.3.3а,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Получава се от 5-метоксикумарин и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилилметил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери 1А-С: 1 Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.55 (т, 1Н), 2.67 (dd, 1Н), 2.80 (dd, 1Н), 3.21 (q, 1Н), 3.32 (dd, 1Н), 3.62 (dd, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 4.10 (dd, 1Н), 6.46 (d, 1Н), 6.55 (d, 1Н), 7.17 (t, 1Н).
(±)чшс-2-(4-аминобутил)-9-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 73А (0.2,1.0 mmol) се третира както е описано в Примери 1D-E, давайки 0.08 g (29%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.65-1.80 (т, 4Н), 2.19 (т, 1Н), 2.25 (dd, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.52 (t, 2Н), 3.14 (dd, 1Н), 3.18168
3.30 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 (t, 1H).
Пример 73C. 3-[4-((±)-цмс-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3..4c]nupoA-2-uA)6ymuA]-nupugo[2l,3l:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH2,4(1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 73B (0.28 g, 1.0 mmol) u метил-3-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.27 g, 1.15 mmol) се третират? както е описано В Пример 1F, давайки 0.20 g (42%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 198-200°; Н NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 1.56-1.99 (т, 2Н), 1.71-1.83 (т, 2Н), 2.26 (t, J=9 Hz, 1Н), 2.34 (dd, J=6, 10 Hz, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H),
3.26 (dd, J=7,10 Hz, 1H), 3.43 (q, J=8 Hz, 1H), 3.63 (t, J=8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J=4,11 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7 Hz, 1H),
6.43 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=l,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C25H26N4O4S»2HCl«0,5H2O: C, 53.57; H, 5.21; N, 10.00; получено: C, 53.41; H, 5.24; N. 9.88.
Пример. 74,
3-[4-((+)-транс-9-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидр.о-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиразино[2,,3':4,5]тиено[3,2д]пирими.дин-2,4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Етил-7-амино-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат (0.25 g, 1.0 mmol), получен no метода на Schneller и Clough, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) и продуктът от Пример 72B (0.28 g, 1.0 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки 0.18 g (38%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 193-195°; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6 (свободна база)) δ 8.98 (d, 1Н), 8.89 (d, Ш), 7.11
169 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H),
3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (m, 5H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 4809 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C24H25N5SO4«2HC1*2H2O: C, 48.98; H, 5.31; N, 11.90; получено: C, C48.48; H, 5.80; N, 11.94.
Пример 75,
3-[4-((±)-иис_-8-Метокси-К2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4с]пирол-2-ил]-бутил]циридо[3,.2,:4.5]тиено[3,2-б]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 75 А.
(±)-цис-2-8-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с|пирод
Получава се от 6-метоксикумарин и N-MemokcuMemuA-Nтриметилсилилметил-бензиламин по аналогичен начин на описания в Примери 1А-С.
Пример 75В.
(±)-ццс-2-(4-аминобутил)-8-Метокси-1,2,3?За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3.4-с]пирол
Продуктът от Пример 75А (1.0 g, 4.9 mmol) се третира?както е описано в Примери 1D-E, давайки 0.72 g (54%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 75С.
3-[4-((±)-гщс-8-Метокси-1.2.3.3аГ4Г9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[3'.2':4.5]тиено[3.2-0]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.25 g, 1.07 mmol) и продуктът от Пример 75В (0.26 g, 1.0 mmol) се третират; както е описано в Пример 1F, давайки 0.20 g (46%) от съединението,
170 посочено в заглаВието: температура на топене 203-204°; Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.72 (dd, IH), 8.6 (d, IH), 8.38 (bs, IH), 7.41 (dd, IH), 6.82 (d, IH), 6.71 (dd, IH), 6.6 (d, IH), 4.12 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.78 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, IH), 2.92 (m, IH), 2.85 (m, Ш), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+; Анализ: изчислено за C25H26N4O4S»2HCl»0,5H2O: С, 53.57; Η, 5.22; Ν, 10.00; получено: С, 53.81; Η, 5.06; Ν, 9.91.
Пример 76 3-[4-((±)-т/с-8-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)бутил]пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-Д|пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Етил-7-амино-тиено[2,3-Ь]пиразин-6-карбоксилат (0.25 g, 1.05 mmol), получен по метода на Schneller и Clough. J. Het. Chem., 12: 513 (1975) и продуктът от Пример 75В (0.28 g, 1.0 mmol) се третират както е описано в Пример 1F, давайки 0.30 g (62%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 218-220°; ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.72 (т, 2Н), 6.8 (d, 1Н), 6.68 (dd, 1Н), 6.61 (d, 1Н), 4.12 (t, 2Н), 4.0 (dd, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 3.75 (s, ЗН),
3.58 (т, ЗН), 2.89 (т, 1Н), 2.79 (т, 2Н), 2.52 (т, 2Н), 1.75 (т, 4Н); MS (DCI/NH3) т/е 480 (М+Н)+;
Анализ: изчислено за C24H25N5O4S»HC1»2H2O: С, 52.22; Н, 5.48; N, 12.69; получено: С, 52.68; Н, 5.22; N, 12.63.
Пример 77.
3-[3-((±)-цмс-8-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4с]пирол-2-ил)пропил]пиридо[3|.2,:4.5]тиено[3.2-0]пиримидин_2,4(1Н,ЗН).-.дион хидрохлорид
Пример 77А.
(±)-ццс-2-(3-аминопропил)-8-Метокси-1.2.3.3аД9Ь-хексахидрОг[1]7 бензопирано[3,4-с]пирол
171
Продуктът от Пример 75А (1.26 g, 6.14 mmol) се третира с
0.61 mL (7.36 mmol) З-бромопропионитрил, последван от LiAlH4 и
AICI3 по аналогичен начин на описания в Примери 1D-E, давайки
0.85 g (52%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 77В.
3-[3-((±)-иис-8-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4с]пирол-2-ил)пропил]-пиридо[3'Г2':4.5]тиено[3.2-с1]пиримидин2.4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.25 g, 1.07 mmol) и продуктът от Пример 78А (0.26 g, 1.0 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки 0.23 g (50%) от съединението, посочено в заглавието: гН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.64 dd, 1Н), 8.43 (dd, Ш), 8.45 (s, Ш), 7.32 (dd, Ш), 6.82 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.85 (m, 1H),
2.48 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 465 (M+H)+; Анализ: изчислено за C24H24N4O4S.HCl.H2O: C, 55.54; Η, 5.24; N, 10.79; получено: C, 55.18; Η, 4.98; N, 10.63.
Пример 78» 3-[2-((±)-ццс-8-Метокси-1.2.3.3а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-пиридо[3'.2’:4.5]тиено[3.2-б]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)дион хидрохлорид
ПримерА8А, (±)-ццс-2-(2-аминоетил)-8-Метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 75А (1.0 g, 4.88 mmol) се третира с 0.34 mL (5.36 mmol) 2-хлороацетонитрил, последван от L1AIH4 и AICI3 по аналогичен начин на описания в Примери 1D-E, давайки 0.72 g (59%) от съединението, посочено в заглавието: Н NMR (300 MHz, CDCI3)
172 δ 2.1 (br s, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.72 (m, Ш), 2.83 (t, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H).
Пример. 78B, 3-[2-((±фж-8-Метокси-1.23,За.4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4с]пирол-2-ил)етил]-пиридо[3,,2|:4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионхидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.25 g, 1.07 mmol) и продуктът от Пример 78А (0.25 g, 1.0 mmol) се третират^ както е описано в Пример 1F, давайки 0.20 g (44%) от съединението, посочено в заглавието: NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ
8.7 (dd, 1Н), 8.48 (dd, 1Н), 8.3 (bs, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.0 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H); MS (DCI/NH3) mle 451 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгзЩгНдС^^НСЬО.ЗЩО: С, 55.70; Н, 4.88; N, 11.30; получено: С, 55.61; Н, 4.66; N, 11.19.
Пример 79·.
3-[4-((±)-(щс-9-Метокси-1.2.3,За.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано(3,4с]пирол-2-ил)бутил]-6;7-диметокси-хиназолин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (0.28 g, 1.18 mmol) и продуктът от Пример 73А (0.28 g, 1.0 mmol) се третират,както е описано в Пример lF;go получаване на междинната уреа, която се обработва с 1.5 mL 1.0М KOtBu в 20 mL THF, давайки съединението, посочено в заглавието (0.19 g, 40%): температура на топене 178-180° (разлагане); *Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 7.44 (s, 1Н), 7.06 (t, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.06 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (DCI/NH3) mle 482
173 (М+Н)+; Анализ: изчислено за СгбНз^зОб-НО^НгО: С, 56.37; Н, 6.55; N, 7.58; получено: С, 56.61; Н, 6.30; N, 7.47.
Пример 80. 3-[4-((±)-т/?йнс-1.2.33а.4.9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол-
2- ил)бутил]-6?7-димешокси-хиназолин-2.4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (0.27 g, 1.15 mmol) и продуктът от Пример 71В (0.25 g, 1.0 mmol) се третират?както е описано в Пример 1Р?до получаване на междинната уреа, която се обработва с 1.5 mL 1.0М KOtBu в 20 mL THF, давайки съединението, посочено в заглавието (0.12 g, 26%): температура на топене 182184°; ^NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 7.41 (s, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.86 (т, 2Н), 6.71 (s, 1Н), 4.55 (dd, 1Н), 4.18 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.82 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгбНгдМзОб-НСЬНгО: С, 59.34; Н, 6.37; N, 8.32; получено: С, 59.12; Н, 6.21; N, 7.82.
Пример 81 г
3- [4-((±)-цмс-1.2гЗгЗа,4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2ил)бутил]-6,7-диметокси-хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (0.27 g, 1.15 mmol) и продуктът от Пример 70А (0.25 g, 1.0 mmol) се третират, както е описано в Пример lF?go получаване на междинната уреа, която се обработва с 1.5 mL l.OM KOtBu в 20 mL THF, давайки съединението, посочено в заглавието (0.18 g, 39%): ХН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.3 (b s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 6.88 (т, 2Н),
6.39 (s, 1Н), 4.08 (т, ЗН), 3.96 (s, ЗН), 3.94 (s, ЗН), 3.72 (т, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.21 (т, 1Н), 2.72 (т, 1Н), 2.52 (т, 2Н), 2.28 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н); MS (DCI/NH3) т/е 452 (М+Н)+;
Анализ: изчислено за СгбНгдНзОб-НО^ЩО: С, 57.19; Н, 6.1; N, 8.00;
174 получено: С, 56.63; Н, 6.08; N, 7.51.
Пример 82 3
3-[4-((±)-трднс-9-Метокси-1.2,3,3aA.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил^-6,7-диметокси-хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (0.28 g, 1.18 mmol) и продуктът от Пример 72А (0.28 g, 1.0 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, до получаване на междинната уреа, която се обработва с 1.5 mL 1.0М KOtBu в 20 mL THF, давайки съединението, посочено в заглавието (0.38 g, 79%): температура на топене 189191°; ХН NMR (300 MHz, CDC13 (свободна база)) δ 7.44 (s, 1Н), 7.05 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.1 (m, 3H),
3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.58 (t, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 482 (M+H)+; Анализ: изчислено за С2бНз1КзОб«2НС1»2Н2О: С, 52.89; Н, 6.32; N, 7.12; получено: С, 52.89; Н, 5.99: N, 7.02.
Пример _83
3-[3-((±)-транс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)пропил]-6.7-диметокси-_хиназолинь 2,4(Ш,ЗН)-дион. хидрохлорид
Пример 83 А > (±)-иу?анс-Н-бензил-3-карбоетокси-4-(2-метокси-.6= метоксиметил)фенил-пиперидин-2,5-дион
Етил-2-метокси-6-метоксиметил-цинамат (13.2 g, 59.7 mmol) се третира с етил N-бензиламидомалонат съгласно метода на Faruk и Martin, U. S. Patent N0. 4,902,801, давайки съединението, посочено в заглавието (8.34 g, 38%). ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.47-7.24 (т, 5Н), 7.19 (dd, 1Н), 6.71 (d, 1Н), 6.68 (d, 1Н), 5.19 (dd, 2Н), 4.88 (s, 2Н), 4.70 (d, 2Н), 4.25 (dt, 1Н), 3.90 (dq, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.41 (dd, 1Н), 3.40
175 (s, ЗН), 2.63 (dd, 1H), 0.87 (t, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.
Пример 83B, (+)-транс-М-бензил-3-хлорометил-4-(2-хидрокси-6-метокси)фенилпиперидин
Към разтвор на L1AIH4 (2.45 g, 64.6 mmol) в THF (250 mL) се прибавя на капки при 0°С разтвор на продукта от Пример 83А (9.50 g, 21.5 mmol) в THF (50 mL). Реакционната смес се затопля до стайна температура и тогава се загрява при кипене в продължение на 3 часа. Охлажда се до 0°С, гаси се чрез последователно прибавяне на вода (4 mL), IM NaOH (4 mL) и вода (10 mL) и се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се филтрува през слой от целит и се промива с EtOAc (500 mL). Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира във вакуум, давайки 8.0 g бистро масло. Маслото се разтваря в метанол (250 mL) и концентрирана НС1 (15 mL) и се разбърква при кипене в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда, концентрира се във вакуум и остатъкът се разделя между EtOAc и наситен разтвор на ИаНСОз. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира двукратно с EtOAc. Смесените органични слоеве се изсушават над MgSO4 и се концентрират във вакуум, давайки 7.0 g бистро масло. Към разтвор на това масло в CCI4 (75 mL) и CH3CN (75 mL) се прибавя трифенилфосфин (11.3 g, 43.1 mmol) и разтворът се загрява при кипене в продължение на 1 час. Сместа се охлажда и се концентрира във вакуум и остатъкът се хроматографира върху S1O2 с използване на 35% EtOAc/хексани, наситени с NH3, при което се получава съединението, посочено в заглавието (5.30 g, 71%). ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.32 (br s, 1H), 735-7.22 (m, 5H), 6.96 (dd, 1H), 6.44 (br d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.98 (dt, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78 (m, 1H),
1.39 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 346 (M+H)+.
\Ί6
Пример 83C (±Утранс- 10-Метокси-1Д4,4аД10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридин
Към разтвор на продукта от Пример 83В (5.30 g, 15.3 mmol) в THF (125 mL) се прибавя 1.0М разтвор на калиев трет.-бутоксид (16 mL) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда, излива се върху вода и се екстрахира трикратно с EtOAc. Екстрактите се изсушават над MgSC>4 и се концентрират във вакуум, давайки 4.7 g бистро масло. Към разтвор на маслото и 10% Pd върху въглен (2 g) в МеОН (125 mL) се прибавя амониев формат (4.7 g, 75 mmol) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда, филтрува се през малък слой от целит и се промива с EtOAc (200 mL). филтратът се изсушава над Na2SO4 и се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (3.01 g, 90%). ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1Н), 6.48 (d, 1Н), 6.36 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 220 (M+H)+.
Пример 83D= (±)-трд«с-3-(2-Пианоетил)-10-Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин
Смес от продукта от Пример 83С (340 mg, 1.55 mmol), 3бромопропионитрил (193 pL, 2.33 mmol) и етилдиизопропиламин (675 pL, 3.88 mmol) в ацетонитрил (4 mL) се загрява при кипене в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда и се разделя между EtOAc и IM NaOH. Органичният слой се изсушава над MgSO^ разтворителят се кондензира във вакуум и суровият продукт се хроматографира върху S1O2 с използване на EtOAc, при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.335 g, 79%).
177
NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.03 (dd, IH), 6.49 (d, IH), 6.38 (d, IH), 4.08 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, IH), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.41 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.81 (m, 2H), 1.18 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/e 273 (M+H)+.
Пример 83Ej (±)-транс-3-(3-Аминопропил)-10-Метокси-1гЗ,4,4а,5,10Ь-хексахидро2H-[1] бензопирано[3,4-с]пиридин
Продуктът от Пример 83D (355 mg, 1.30 mmol) се третира с
7.5 еквивалента L1AIH4 и 2.5 еквивалента AICI3 по метода, описан в Пример 1Е, давайки съединението, посочено в заглавието (0.347 g, 96%). ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, IH), 6.48 (d, IH), 6.37 (d, IH), 4.08 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, IH), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, IH),
2.57 (m, 2H), 2.39 (m, IH), 2.33 (m, 2H), 2.01 (dt, IH), 1.77 (m, IH), 1.66 (t, IH), 1.51 (m, 2H), 1.17 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/e 277 (M+H)+.
Пример 83F.
3-[3-((±)-т/?(шс-10-Метокси-1.3,4,4а.5Д0Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)пропил]-6,7-диметокси-хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (258 mg, 1.09 mmol) и продуктът от Пример 83Е (250 mg, 0.905 mmol) се третират^както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (347 mg, 71%): температура на топене 230°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, IH), 10.61 (br s, IH), 7.31 (s, IH), 7.08 (t, IH), 6.74 (s, IH), 6.54 (d, IH), 6.42 (d, IH), 4.13 (dd, IH), 3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H),
3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.84 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.24 (m, IH), 2.19 (m, 2H), 1.57 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/e 482 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Сзв^^О^И-бНО: С, 57.85; Н, 6.09; N, 7.78. Получено: С, 57.73; Н, 5.99; N, 7.57.
178
Пример .84.
3-[3-ff±)-mpflHc-10-Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопира1-ю[3.4-с]пиридо-3-ил1пропил]-пиридо[3'.2':4.5]тиено[3.2-
d]mipuMuguH-2,4(lH,3H)-guoii хидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (254 mg, 1.09 mmol) и продуктът от Пример 83Е (250 mg, 0.904 mmol) се третират,както е описано 8 Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (281 mg. 59%): температура на топене >300°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H),10.44 (br s, 1H),
8.83 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.24-3.02 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H),
1.53 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. Анализ: изчислено за C25H26N4O4S-1.35HC1: C, 56.89; H, 5.22; N, 10.62. Получено: C, 57.03;
H, 5.06; N, 10.45.
ПримерЖ [3-[4-((±)-т^>анс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]7 бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[3,,2':4Л]тиено[3!2-
d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH дихидрохлорид
Пример 85А, (+)-тл>д^с-3-(3-Цианопропил- 10-Метокси-1.3.4,4а.5 Д Ob-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3.4-с]пиридин
Продуктът от Пример 83С (380 mg, 1.73 mmol) се третира с
I. 5 еквивалента 4-бромобутиронитрил и 2.5 еквивалента етилдиизопропиламин по метода, описан в Пример 83D, давайки съединението, посочено в заглаВието (0.38 g, 71%). Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.03 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.09 (dd, 1H),
3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 287 (M+H)+.
179
Пример 85В, (±)-трднс-3-(4-Аминобутил)- 10-Метокси- 1.3.4.4а.5.10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3, 4-с]пиридин
Продуктът от Пример 85А (380 mg, 1.33 mmol) се третира с
7.5 еквивалента L1AIH4 и 2.5 еквивалента AICI3 по метода, описан в Пример 83Е, давайки съединението, посочено в заглавието (0.358 g, 93%). ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, Ш), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 1H),
2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (t, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.18 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 291 (M+H)+
Пример 85C.
3-[4-((±)-игрднс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[3'.2|:4Т5]тиено[3.2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.194 g, 1.09 mmol) и продуктът от Пример 85В (0.200 g, 0.69 mmol) се третират както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.245 g, 59%): температура на топене 2514°С; ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H),
4.12 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 493 (M+H)+
Анализ: изчислено за C26H2gN4O4S*2HCl: C, 51.88, H, 5.19; N, 9.31. Получено: C, 52.24: H, 5.52; N, 9.32.
Пример 86 x
3-[4-((±)-щрднс-10-Метокси-1,3,4,4а,5,1 0Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-6,7-диметокси-хиназолин180
2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (0.196 g, 0.83 mmol) и продуктът от Пример 85В (0.200 g, 0.69 mmol) се третират?както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.140 g, 37%): температура на топене 220°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.79 (s, 3H),
3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.51 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 496 (M+H)+.
Анализ: изчислено за С27НззНзОб«1.4НС1: С, 59.37; Н, 6.35; N, 7.69. Получено: С, 59.36; Н, 6.56; N, 7.57.
Пример 87.
3-[4-((±)-транс-10-Метокси-1гЗ,4.4а.5.10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)бутил]-[1]бензтиено[3.2-_д]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.143 g, 58 mmol) и продуктът от Пример 85В (0.14 g, 0.48 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.121 g, 48%): температура на топене >305°С. Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 492 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C27H29N3O4S»HC1: C, 61.41; H, 5.73; N, 7.96. Получено: C, 61.16; H, 5.48; N, 7.79.
Пример 88л
3-[4-((+)-транс- 10-Метокси- 1.3.4.4a.5.10Ь-хексахидро-2Н-[1]181 бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2',3,:4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2.4( 1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.135 g, 0.58 mmol) и продуктът от Пример 85В (0.14 g, 0.48 mmol) се третират?както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.15 g, 54%): температура на топене >325°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), MS (DCI/NH3) mle 493 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C26H28N4O4S»2HCl»0.5H2O: C, 54.36; H, 5.44; N, 9.75. Получено: C, 54.25; H, 5.59; N, 9.68.
Пример 89.
3-[3-((±)-mj^wc-10-Memokcu-1.3.4f4ar5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[ЗА-с]пиридо-3-ил)пропил]-[1]бензтиено[3,2-0]пиримидин24UH>3H)-guoiLxuflpQXAQpug
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.177 g, 0.72 mmol) и продуктът от Пример 83E (0.165 g, 0.60 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки съединението, описано в заглавието (0.187 g, 61%): температура на топене >300°С. Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 3-76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.22-3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), MS (DCI/NH3) mle 478 (M+H)+. Анализ: изчислено за C26H27N3O4S.I.OHCI: C, 60.75; Η, 5.49; N, 8.17. Получено: C, 60.48; Η, 5.50; N, 8.02.
182
Пример 90«
3-[2-((±)-тр<2нс-10-Метокси-1,3.4,4а,5Д0Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)етил]-[1]бензтиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Пример 90А, (±)-транс-3-(Цианометил)-10-Метокси-1.3.4.4а.5.10Ь-хексахидро-2Н[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин
Към разтвор на продукта от Пример 83С (0.80 g, 3.65 mmol) и К2СО3 (1.21 g, 8.8 mmol) в ацетон (20 mL) и вода (2 mL) се прибавя хлороацетонитрил (278 pL, 4.4 mmol) и разтворът се разбърква при кипене в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда и се излива в луга, разтворът се екстрахира трикратно с EtOAc и смесените екстракти се изсушават над MgSOzp Разтворителят се кондензира във вакуум и суровият продукт се хроматографира върху S1O2 с използване на 30% EtOAc/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (0.55 g, 58%). ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.04 (dd, 1Н), 6.50 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.39 (ddt, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 259 (M+H)+.
Пример 90B.
(±)-транс-3-(2-Аминоетил)- 10-Memokcu- l,3,4,4a,5,1 0Ь-хексахидро-2Н[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин
Към разтвор на LiAlH4 (285 mg, 7.50 mmol) в Et20 (25 mL) се прибавя на капки разтвор на AICI3 (333 mg, 2.50 mmol) в Et20 (10 mL) и реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути. Със спринцовка се добавя разтвор на продукта от Пример 90А (259 mg, 1.00 mmol) в THF (10 mL) и реакционната смес се разбърква 1 час. Реакционната смес се охлажда до 0°С, гаси се чрез последователно
183 прибавяне на вода (2 mL), IM NaOH (4 mL) и вода (4 mL) и се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се филтрува през слой от целиш и се промива с EtOAc (100 mL) и CHCI3 (100 mL). Органичният слой се промива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (0.225 g, 86%). *Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (dt, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 263 (M+H)+.
Пример 90C.
3-[2-((±)-транс- 10-Метокси-1.3.4.4a.5.10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)етил]-[1]-бензтиено[3.2^]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-3-амино-бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилат (0.158 g, 0.64 mmol) и продуктът от Пример 90В (0.140 g, 0.53 mmol) се третират^ както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.143 g, 54%): температура на топене >305°С. Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, Ш), 10.34 (s, Ш), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (t, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 464 (M+H)+. Анализ: изчислено за C25H25N3O4S.HCI: C, 60.05; Η, 5.24; N, 8.40. Получено: C, 59.68; Η, 5.21; N, 8.25.
Пример 91.
3-(2-( (+)-транс-10- Метокси-1,3,4,4аГ5Д 0Ь-хексахидро-2Н-[ 1]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)етил]-6,7-диметокси-хиназолин2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Метил-2-амино-4,5-диметоксибензоат (0.152 g, 0.64 mmol) и
184 продуктът от Пример 90В (0.140 g, 0.53 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.060 g, 22%): температура на топене 291-2°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, IH), 10.09 (s, IH), 7.30 (s, IH), 7.09 (dd, IH), 6.72 (s, IH), 6.55 (d, IH), 6.42 (d, IH), 4.30 (m, 2H), 4.14 (dd, IH), 3.85 (m, 2H),
3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (t, IH), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, IH), 2.81 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.50 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/e 468 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C24H29N3O64.25HCI: C, 58.52; Η, 5.94; Ν, 8.19. Получено: С, 58.79; Η, 6.00; Ν, 8.01.
Пример 92.
3-[3-((4aS,10bR)-yn/><zHc-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2'.3':4.5]тиено[3.2d]nupuMuguH-2f 4( 1Н,.ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 92А.
(4aS, 10bR)-mpaHc-10-Memokcu- 1.3.4.4af5.10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3.4-с]пиридин-4-ментилкарбамат и (4aR,10bS)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-4-ментилкарбамат
Към разтвор на продукта от Пример 83С (3.16 g, 14.41 mmol) и етилдиизопропиламин (5.02 mL, 28.8 mmol) в СН2С12 (200 mL) при 0°С се прибавя (+)-ментилхлороформат (3.71 mL, 17.3 mmol). Реакционната смес се затопля до 23°С и се разбърква в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се излива в IM NaOH, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира трикратно с Et2O. Смесените органични слоеве се изсушават над MgSC>4, разтворителят се кондензира във вакуум и суровият продукт се хроматографира върху SiO2 с използване на 10% EtOAc/хексани, при което се получава смес от диастереомери
185 (5.30 g, 92%). Сместа от двата диастереомера в съотношение 1:1 се разделя на препаративна хирална колона за HLPC. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.04 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.00 (m, 4H), 0.87 (m, 6H), 0.72 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 402 (M+H)+.
Пример 92B.
(4aS.10bR)-mpaHC-10-Memokcu-1.3.4.4a.5r10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридин
Към разтвор на (4aS, 10bR), по-бавно придвижващият се изомер от Пример 92А, (2.38 g, 5.93 mmol) в THF (125 mL) на капки при 0°С се прибавя разтвор на 1.6М n-BuLi (15.0 mL, 24.0 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с IM NaOH, излива се в луга и се екстрахира с Зх EtOAc и 2х CH2CI2. Смесените екстракти се изсушават над Na2SO4, разтворителят се кондензира във вакуум и суровият продукт се хроматографира върху S1O2 с използване на 5% МеОН/СЩОД, наситени с NH3, при което се получава съединението, посочено в заглавието (1.07 g, 82%); ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd, 1H), MS (DCI/NH3) mle 220 (M+H)+
Пример 92C, (4aS, 1 ОЬК)-т^днс-З-(З-Аминопропил)- 10-Memokcu- 1.3,4.4a.5.10bхексахидро-2Н-[1]-бензопирано[3.4-с]пиридин
Продуктът от Пример 92В се третира,както е описано в Примери 83 D и 83Е, давайки съединението, посочено в заглавието;
186 LH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (t, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 277 (M+H)+.
Пример 92D. 3-[3-((4aS.10bR)-mpflHc-10-Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2f4( 1Н,ЗН)дион дихидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (107 mg, 0.456 mmol) и продуктът от Пример 92C (105 mg, 0.380 mmol) се третират 7 както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (135 mg, 64%); температура на топене 235°С; ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, Ш), 10.66 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.41 (d, 1H),
4.14 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.213.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. Анализ: изчислено за C25H26N4O4S.2.OHCI.O.5H2O: C, 53.57; Η, 5.22; N, 10.00. Получено: C, 53.35; Η, 5.05; N, 9.92. [a]D 25 0°C = -79.4°.
Пример 93. 3-[3-((4aR.10bS)-mpflHC-10-Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил-пиридо[2'.3':4.5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример .93A (4aRr10bS)-7HpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpor2H--[l]_бензопирано[3,4-с]пиридин
Към разтвор на (4aR, 10bS), по-бързо придвижващият се изомер от Пример 92А (2.27 g, 5.74 mmol) в THF (125 mL) на капки при 0°С се прибавя разтвор на 1.6М n-BuLi (15.0 mL, 24.0 mmol) и
187 реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с IM NaOH, излива се в луга и се екстрахира с 3 х EtOAc и 2 х CH2CI2. Смесените екстракти се изсушават над Na2SO4, разтворителят се изпарява във вакуум и суровият продукт се хроматографира върху S1O2 с използване на 5% МеОН/СЩОг, наситени с NH3, давайки съединението, посочено в заглавието (0.96 g, 80%); ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1Н),
6.48 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 220 (M+H)+.
Пример 93В» (4aR, ЮЬБУтрднс-З-ГЗ-Аминопропил)-lQ-Memokcu-1,3.4,4a.5.10bхексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридин
Продуктът от Пример 93А се третира*както е описано в Примери 83D и 83Е, давайки съединението, посочено в заглавието; ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (t, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.17 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 277 (M+H)+.
Пример 93C.
3-[3-((4aR.10bS)-mpgftc-10-Memokcu-lr3A4ar5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2'.3':4.5] тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.116 g, 0.495 mmol) и продуктът от Пример 93В (0.114 g, 0.413 mmol) се третират, както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.091 g, 39%): температура на топене 235°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.41 (d, 1H),
188
4.14 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.213.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. Анализ: изчислено за C25H26N4O4S.2.0HCl.H2O: C, 52.73; H, 5.31; N, 9.84. Получено: C. 52.59; H, 5,04; N, 9.75. [a]D 25‘°°C = +77.7°.
Пример 94. 3-[4-((4aR,10bS)-mJDfl»c-10-Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H[1]-бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)бутил]пиридо[2'.3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2.4(1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 94A, (4aR, 10bS)-mpaHC-3-(4-AMUHo6ymuA)- 10-Memokcu-1,3,4,4a,5,10bхексахидро-2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин
Продуктът от Пример 93А се третира? както е описано в Примери 85А и 85В, давайки съединението, посочено в заглавието; ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1Н), 6.48 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (t, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 291 (M+H)+.
Пример 94B,
3-[4-((4aR,10bS)-rapaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопиранорЛ-фиридо-З-ил^бутил^пиридо^.З^.ЗДтиеноЩd]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион дихидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.087 g, 0.372 mmol) и продуктът от Пример 94A (0.090 g, 0.310 mmol) се третират?както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.080 g, 43%): ^Н NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H),
189
7.09 (t, IH), 6.54 (d, IH), 6.42 (d, IH), 4.17 (dd, IH), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, IH), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (m, IH),
1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/e 493 (M+H)+. Анализ: изчислено за СгбНззЩС^^.ОНСЛ^.ОНгО: С, 51.92; Н, 5.70; N, 9.31. Получено: С, 52.27; Н, 5.56; N, 9.24. [a]D 25 0°C = +83.2°.
Пример 95. 3-[4-((4aS.l0bR)-mpg«c-l0-Memokcu-1.3.4.4a.5.l0b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3.4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[21.3,:4.5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н.ЗН)-дион дихидрохлорид
Пример 95А.
(4aS.10bR)-m^HC-3-(4-AMUHo6ymuA)-10-Memokcu-1.3.4,4a,5r10bхексахидро-2Н-[1]-бензопирано[3.4-с]пиридин
Продуктът от Пример 92В се третира^ както е описано 6 Примери 85А и 85В, давайки съединението, посочено в заглавието; ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, IH), 6.48 (d, Ш), 6.37 (d, IH), 4.08 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, IH), 2.97 (m, 2H), 2.89 (m, IH), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.29 (m, 2H), 2.01 (dt, IH), 1.78 (m, IH), 1.67 (t, IH), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.18 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/e 291 (M+H)+
Пример 95B. 3-[4-((4aS.10bR)-m^aHc-10--Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-пиридо[2',3,:4г5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH дихидрохлорид
Метил-3-амино-тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.097 g, 0.413 mmol) и продуктът от Пример 95A (0.100 g, 0.344 mmol) се третират f както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.114 g, 55%): NMR (300 MHz, DMSO) δ
12.68 (s, IH), 10.65 (br s, IH), 8.85 (d, IH), 8.66 (d, IH), 7.68 (dd, IH), 7.09 (t, IH), 6.54 (d, IH), 6.42 (d, IH), 4.17 (dd, IH), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s,
190
ЗН), 3.67 (t, 1Н), 3.58 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.28 (m, 1H),
1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H). MS (DCI/NH3) mle 493 (M+H)+ Анализ: изчислено за C26H28N4O4S-2.OHCl-2.OH2O: С, 51.92; Н, 5.70; N, 9.31. Получено: С, 51.48; Н. 5.62; N, 9.05. [a]D 25O°C = -82.4°
ПримерДб3-[4-((4aRr10bS)-m^flHC-10-Memokcu-l,3r4r4ar5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-хлоропиразино[23':4.5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2,4(1НгЗН)-дион дихидрохлорид
Продуктът от Пример 10С (0.106 g, 0.372 mmol) и продуктът от Пример 94А (0.090 g, 0.310 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.020 g, 11%): температура на топене 253-4°С. *Н NMR (300 MHz, DMSO) δ
12.92 (s, 1Н), 10.45 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.57 (m, 2H),
3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH3) mle 528 (M+H)+ Анализ: изчислено за C25H26N5O4SCI.2.OHCI.O.5H2O: C, 49.23; Η, 4.79; Ν, 11.48. Получено: С, 48.95; Η, 4.77; Ν, 11.22. [a]D 25’°°C = +57.6°.
Пример 97> 3-[4-((4aSJ10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5.10b-xekcaxugpo_-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2,.3,:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2.4(lH.3H)-guOH дихидрохлорид
Продуктът от Пример 10С (0.189 g, 0.667 mmol) и продуктът от Пример 95А (0.176 g, 0.606 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.192 g, 55%): температура на топене 254-5°С. ХН NMR (300 MHz, DMSO) δ
12.92 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.42
191 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.57 (m, 2H),
3.11 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 528 (M+H)+. Анализ: изчислено за C25H26N4O4S.2.OHCI.3.OH2O: C, 45.84; Η, 5.23; Ν, 10.69. Получено: С. 45.47; Η, 5.03; N. 10.51. [a]D 25 0°C = -58.4°.
Пример 98, 3-[4-((4aS.10bR)-mJpaHC-10-Memokcu-1.3.4.4a,5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксиnup.ugo[X3';4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH>3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример 7А (0.24 g, 1.00 mmol) и продуктът от Пример 95А (0.276 g, 1.00 mmol) се третират, както е описано В Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.30 g, 57%): температура на топене >250°; ТН NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.04 (d, 1Н), 7.03 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.46 (d, 1H),
6.41 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H),
1.76 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+; Анализ: изчислено за СгуНзо^С^-НСЬО.бЩО: С, 57.09; Н, 5.68; N, 9.86; получено: С, 57.01;Н, 5.43; N, 9.64.
Пример 99.
3-[4-((4aS, 10bR)-mpQ»c- 10-Метокси- 1.3.4.4а.5.10Ь-хексахидро-2Н-[1]бензопирано[3,4-с]пиридо-3г.ил)бутил]^8.-метоксипиразино[2'.3|:4.5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 31 А (0.167 g, 0.70 mmol) и продуктът от Пример 95А (0.195 g, 0.70 mmol) се третират,както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.29 g, 78%): температура на топене 220-224°; JH NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 8.39 (s, 1Н), 7.04 (t, 1Н), 6.46 (d, 1H), 6.41 (d, 1H),
4.11 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m,
192
2Н), 2.42 (m, ЗН), 2.15 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н), 1.78 (m, ЗН), 1.6 (m, 2Н),
I. 4 (m, 1Н); MS (DCI/NH3) m/e 524 (M+H)+; Анализ: изчислено за C26H29N5O5S.HCl.2H2O: C, 52.39; Η, 5.75; Ν, 11.75; получено: С, 52.59; Η, 5.70; Ν, 11.65.
Пример-ЮО· 3-[4-((4aS,10bR)-7727?flwc-10-Meniokcu-lr3,4,4a?5,10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бушил]-8-фенилпиразино[2'гЗ':4.5]тиено[3.2-сГ|пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 9В (0.16 g, 0.56 mmol) и продуктът от Пример 95А (0.154 g, 0.56 mmol) се третират? както е описано в Пример 1F, давайки съединението, посочено в заглавието (0.17 g, 53%): температура на топене >250°; ^Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 9.16 (s, 1Н), 8.08 (т, 2Н), 7.59 (т, ЗН), 7.02 (t, 1Н),
6.42 (d, 1Н), 6.38 (d, 1Н), 4.18 (т, 2Н), 3.93 (dd, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 3.6 (t, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 3.07 (т, 1Н), 2.93 (т, 1Н), 2.5 (т, 2Н), 2.41 (т, 1Н), 2.16 (т, 4Н), 1.97 (т, 1Н), 1.8 (т, ЗН), 1.76 (т, 2Н), 1.18 (т, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 570 (М+Н)+;
Анализ: изчислено за СзхИз^ЗОдЛСМАЩО: С, 58.81; Н, 5.57; N,
II. 06: получено: С, 58.69; Н, 5.52; N, 11.03.
Пример-ЮВ 3-[4-((4aS,10bR)-mpaHc-10-Memokcu-l,3,4,4а,5,10Ь-хексахидро-2Н-[1] бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2',3l:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guQH дихидрохлорид
Продуктът от Пример 95В (0.145 g, 0.50 mmol) и продуктът от Пример 52А (0.15 g, 0.53 mmol) се третират ?както е описано в Пример 1F, давайки 0.230 g (80%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене >255°; *Н NMR (300 MHz, CDCI3 (свободна база)) δ 1.35 (dd, J=3, 12 Hz, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 3H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.12 (dd, J=3, 12 Hz, 1H), 2.36-2.50
193 (m, ЗН), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.63 (dd, J=10, 11 Hz, 1H),
3.77 (s, 3H), 4.03 (dd, J=3, 10 Hz, 1H), 4.18 (t, J=7 Hz, 2H), 6.39 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.93 (d, J=9 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.27 (d, J=9 Hz, 1H); MS (CI(NH3)) mle (M+H)+ npu 569;
Анализ: изчислено за СзгНзг^С^^НСДгЧЩО)/) 5: С, 59.07; Н, 5.42; N, 8.61; получено: С, 59.04; Н, 5.53; N, 8.35.
Пример 102»
3-[4-((4aST0bR)-mpaHc40-Memokcu-lr3r4r4a,5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-7-хлоропиридо[3,,2,:4>5]тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н>ЗН)-дион хидрохлорид
Продуктът от Пример 95В (0.290 g, 1.0 mmol) и метил-3амино-6-хлоро-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.242 g, 1.00 mmol) се mpemupamjkakmo е описано В Пример 1F, давайки 0.375 g (66%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 236° (разлагане); *Н NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1.4-1.6 (т, 2Н), 1.6-1.85 (η, 4Н), 2.04-2.24 (т, 2Н), 2.7-3.6 (т, 6Н), 3.66 (t, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.95 (t, 2Н), 4.15 (т, 1Н), 6.41 (d, 1Н), 6.52 (d, 1Н), 7.07 (t, 1Н), 7.78 (d, 1Н),
8.77 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 527 (529 (М+Н)+); Анализ: изчислено за C26H28CI2N4O4S.I.25H2O: С, 53.29; Н, 5.25; N, 9.56; С1, 12.10; получено: С, 53.26; Н, 5.28; N, 9.27; С1,11.82.
Пример 103. 3-[4-((4aS.10bR)-mpa«c-10-Memokcu-1.3.4.4a.5.10b-xekcaxugpo-2H-[l]бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3,.2,:4.5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2,4(lH.3H)-guoH хидрохлорид
Продуктът от Пример 95В (0.290 g, 1.0 mmol) и метил-3амино-6-метокси-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат (0.238 g, 1.00 mmol) се третират;както е описано в Пример 1F, давайки 0.315 g (56%) от съединението, посочено в заглавието: температура на
194 топене 224° (разлагане); ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.4-1.6 (т, 2Н), 1.6-1.85 (т, 4Н), 2.04-2.15 (т, 2Н), 2.7-3.6 (т, 6Н), 3.67 (t, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.96 (т, 2Н), 3.98 (s, ЗН), 4.15 (т, 1Н), 6.41 (d, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.08 (t, 1Н), 8.58 (d, 1Н); MS (DCI/NH3) т/е 523 (М+Н)+; Анализ: изчислено за СгуНз^^С^ИЛИгО: С, 54.65; Н, 5.78; N, 9.44; С1, 7.47; получено: С, 54.52; Н, 5.91; N, 9.31;С1, 7.55.
Пример 104.
3-[4-(-цмс-7-Хидрокси-9-метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5.]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион
Пример 1Q4A,
3-[4-(-цмс-7-Хидрокси-9-метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Разтвор на 7-хидрокси-5-метоксикумарин (300 mg, 1.6 mmol), получен,както е описано в Monatsh. Chem,, 1333, (1988), в сух DMF (10 mL) се третира с 60% дисперсия от натриев хидрид (70 mg, 1.7 mmol), разбърква се 1 час, третира се с бензилбромид (0.37 mL, 3.1 mmol) и се разбърква в продължение на 1 час. Сместа се разрежда с диетилетер (100 mL), промива се с вода, промива се с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Пречистването на остатъка върху силикагел с използване на дихлорометан и след това на смес 25:1 дихлорометан:етилацетат дава 420 mg (95%) от междинното бензилирано производно.
Разтвор на 7-бензилокси-5-метоксикумарин (0.42 g, 1.5 mmol) в дихлорометан (5 mL) се третира при 0°С с трифлуороцетна киселина (0.15 mL 1М разтвор в дихлорометан), третира се на капки с разтвор на М-метоксиметил-М-триметилсилилметилбензиламин (750 mg, 3.0 mmol) в дихлорометан (5 mL) и се разбърква в продължение на 1 час при температурата на околната среда.
195
Сместа се разрежда с дихлорометан, промива се с разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се (MgSOA филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в THF (5 mL), прибавя се на капки към разбърквана суспензия от литиевоалуминиев хидрид (115 mg, 3.0 mmol) в THF (10 mL), разбърква се 1 час и се третира на порции с натриев сулфат декахидрат (5 g). Сместа се разрежда с етилацетат, филтрува се и се концентрира. Пречистването върху силикагел с използване на смес 2:1 етилацетат:хексан дава 620 mg (96%) от междинния диол.
Разтвор на диола (0.60 g, 1.4 mmol) в смес от ацетонитрил (16 mL) и тетрахлорметан (4 mL) се третира с трифенилфосфин (0.73 g, 2.8 mmol), загрява се до кипене в продължение на 10 минути, охлажда се до температурата на околната среда и се концентрира. Пречистването върху силикагел с използване на смес 2:1 диетилетер:хексан, наситена с амоняк, дава 530 mg (92%) от междинния хлоро-фенол. Хлоро-фенолът (530 mg, 1.3 mmol) се разтваря в THF (30 mL), третира се с калиев трещ-бутоксид (3 mL 1М разтвор в THF), разбърква се в продължение на 1 час, концентрира се, третира се с дихлорометан (100 mL), промива се с вода (25 mL), изсушава се (MgSO^, филтрува се и се концентрира, давайки 0.40 g (76%) от циклизирания продукт. Суспензия от този продукт (0.40 g, 0.96 mmol) и 10% паладий върху въглен (0.070 g) в метанол (20 mL) се разбърква във водородна атмосфера в продължение на 16 часа. Водородната атмосфера се сменя с азотна, отстранява се чрез филтруване катализаторът - паладий върху въглен, и сместа се концентрира. Пречистването на остатъка върху силикагел с използване на смес 8:1:1 етилацетат:вода: мравчена киселина дава онечистен продукт, който се пречиства отново върху силикагел с използване на 40% етанол в дихлорометан, наситен с амоняк, като дава 0.060 g (28%) от съединението, посочено в заглавието: NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 2.25-2.39 (т,
196
IH), 2.34 (dd, IH), 2.48-2.55 (m, IH), 2.89 (q, IH), 3.10 (dd, IH), 3.33-
3.42 (m, IH), 3.49 (t, IH), 3.70 (s, 3H), 3.98 (dd, IH), 5.86 (d, J=1 Hz, 2H), 5.99 (d, J=1 Hz, 2H), 9.23 (bs, IH); MS (DCI/NH3) m/e 222 (M+NH4)+.
Пример 104B.
3-[.4-(7Цмс-7-Хидрокси-9-метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2'.3':4.5]mueHo[3.2-d]nupuMuguH-2.4(lH.3H)-guoH
Разтвор на продукта от Пример 104А (60 mg, 0.27 mmol) в DMF (1.5 mL) се третира с 4-бромобутиронитрил (0.030 mL, 0.30 mmol) и натриев бикарбонат (25 mg, 0.30 mmol), загрява се в продължение на 3 часа при 70°С и се концентрира. Пречистването с използване на силикагел и 2% етанол в дихлорометан, наситен с амоняк, дава 70 mg (90%) от междинния нитрил.
Суспензия от литиевоалуминиев хидрид (70 mg, 1.8 mmol) в смес на диетилетер (3 mL) и THF (3 mL) се третира с алуминиев хлорид (81 mg, 0.61 mmol) в диетилетер (3 mL), разбърква се 1 час, третира се с нитрила (70 mg, 0.24 mmol), разбърква се 2 часа, третира се с вода (0.080 mL), третира се с 4М натриев хидроксид (0.080 mL), третира се с вода (0.24 mL), разбърква се 15 минути и се концентрира. Пречистването на остатъка с използване на силикагел и смес 12:5:3 етилацетат:мравчена киселина:вода дава солта на първичния аминен продукт с мравчена киселина.
Разтвор на продукта от Пример 9В (82 mg, 0.29 mmol) в THF (5 mL) се третира с натриев бикарбонат (100 mg, 1.2 mmol) и след това с фосген (3.75 mL 1.93М разтвор в толуен), разбърква се 1 час, концентрира се, изсушава се в продължение на 1 час при 60°С в дълбок вакуум и се охлажда до температурата на околната среда. Остатъкът се третира със суспензия от междинното първично аминово съединение в DMF (4.5 mL), разбърква се 1 час, загрява се 30
197 минути go 150°С nog азот и се концентрира. Пречистването на остатъка с използване на силикагел и 10% и след това 20% етанол в дихлорометан, наситен с амоняк, дава 60 mg (43%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.54 (т, 2Н), 1.58-1.71 (т, 2Н), 2.14-2.25 (т, 2Н), 2.38-2.51 (т, 2Н), 2.99 (t, 1Н), 3.10 (q, 1Н), 3.17-3.26 (т, 1Н), 3.39-3.49 (т, 1Н), 3.62 (t, 1Н), 3.69 (s, ЗН), 3.90-4.00 (т, ЗН), 5.84 (d, J=1 Hz, 2Н), 5.98 (d, J=1 Hz, 2H), 7.53-
7.65 (m, 3H), 8.40-8.47 (m, 2H), 9.24 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H); MS (ESI) mle 572 (M+H)+; 570 (M-H)'.
Пример 105. 3-[4-((3aR.9bR)-M«c-6-Xugpokcu-9-Memokcu-l,2f3f3af4r9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2l,3l:4f5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lHr3H)-guoH
Пример 105 A, (3aR.9bR)-KKC-6-EpoMO-9-Memokcu-lr2.3,3a.4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол
Хидрохлоридната сол на продукта от Пример 1С (1 g, 4.14 mmol) се разтваря в мравчена киселина, охладена до 0°С и се прибавя Вг2 (0.68 g, 4.25 mmol). Реакционната смес се разбърква1 час при 0°С, след което разтворителят се изпарява и продуктът се разделя в смес IN NaOH/CH2C12. Органичните екстракти се изсушават и се концентрират. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 5% ЕЮН/СЩС^ наситен с разтвор на NH4OH, давайки 0.45 g (38%) от съединението, посочено в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.58 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.84 (dd, 1Н), 3.24 (q, 1Н), 3.32 (dd, 1Н), 3.62 (dd, 1Н), 3.80 (т, 1Н), 3.81 (s, ЗН), 6.38 (d, 1Н), 7.32 (d, 1Н); MS (DCI(NH3)) m/e 284 (М+Н)+
198
Пример 105В« (3aR.9bRl-iwc-6-Xugpokcu -9-метокси-1,2,3,За,4,9Ь-хексахидро-[1]бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 105А (0.45 g, 1.6 mmol) се разтваря в CH2CI2 и се прибавя ди-трегп-бутил-дикарбонат (0.69 g, 3.2 mmol). След разбъркване на реакционната смес 1 час при стайна температура тя се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран със смес 1:1 хексанг EtOAc, давайки защитен с трет-ВОС продукт (0.42 g ). Към разтвора на трет-ВОС-защитения продукт (0.18 g, 0.46 mmol) в THF, охладен до -78°С, се прибавят 0.22 mL 2.5М разтвор на н-BuLi в хексан. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1 час и се прибавя триизопропилборат (0.11 g, 0.59 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. След това към реакционната смес се прибавя оцетна киселина (0.55 mmol), последвана от прибавяне на Н2О2 (0.78 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след това се гаси в разтвор на NH4CI и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира, давайки защитеното с третВОС съединение от заглавието (0.8 g). Към разтвора на трет-ВОСзащитеното съединение от заглавието (0.12 g, 0.37 mmol) в CH2CI2 се прибавя CF3COOH и реакционната смес се разбърква една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, елуиране с 2% ЕЮН/СЩСк което дава 0.08 g от съединението, посочено в заглавието. ^Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ
2.67 (т, 1Н), 2.82 (dd, 1Н), 2.97 (dd, 1Н), 3.39 (т, 2Н), 3.62 (dd, 1Н),
3.78 (т, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 3.81 (т, 1Н), 4.18 (dd, 1Н), 6.37 (d, 1Н), 6.74 (d, 1Н);
199
Пример 105С.
(ЗаКг9ЬК)-ммс-2-(3-цианопропил)-6-Хидрокси -9-мешокси1.2.3,За.4,9Ь-хексахидро-[1]-бензопирано[3.4-с]пирол
Към продукта от Пример 105В (0.075 g, 0.34 mmol) в DMF (2 тТ,) се прибавят ИаНСОз (0.032 g, 0.38 mmol) и 4-бромобутиронитрил (0.056 g, 0.38 mmol). Реакционната смес се загрява при 90°С в продължение на 3 часа и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 2%EtOH/CH2C12, наситен с амоняк, давайки 0.086 g (88%) от съединението, посочено в заглавието. *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,82 (т, 2Н), 2.26 (т, 2Н),
2.43 (t, 2Н), 2.6 (т, ЗН), 3.39 (т, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 3.87 (т, 1Н), 4.12 (dd, 1Н), 5.15 (d, 1Н), 6.73 (d, 1H).
Пример 105D. (ЗаКГ9ЬК)-иис-2-(4-аминобутил)-6-Хидрокси-9-метокси-1,2,3,За,4Г9Ьхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол
Продуктът от Пример 105С (0.084 g, 0.3 mmol) в THF се прибавя към разтвора на L1AIH4 (0.085 g, 2.3 mmol) в THF и AICI3 (0.1 g, 0.75 mmol) в етер. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, давайки след физерова обработка 0.075 g (88%) от съединението, посочено в заглавието. Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.48-1.7 (т, 4Н), 2.38 (т, 1Н), 2.43 (т, ЗН),
2.73 (т, 2Н), 3.06 ( т, 1Н), 3.39 (т, 2Н), 3.47 (т, 1Н), 3.77 (s, ЗН), 3.84 -
33.95 (т, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 6.38 (d, 1Н), 6.73 (d, 1Н).
Пример 105Е. 3-[4-((3aR.9bR)-MMc-6-Xugpokcu-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2'.3':4.5]тиено[3.2^]пиримидин-2,4(1НГЗН)-дион
Продуктът от Пример 105D (0.084 g, 0.3 mmol) и продуктът от Пример 9В (0.087 g, 0.3 mmol) се третират,както е описано в
200
Пример IF? go получаване на 0.03g (17%) от съединението, посочено в заглавието. ХН NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.72 (т, 2Н), 1.81 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.57 (т, 1Н), 2.73 (т, ЗН), 3.32 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н) 3.7 (s, ЗН), 3.86 (т, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 4.15 (т, 2Н), 6.28 (d, 1Н), 6.67 (d, 1Н), 7.55 (т, ЗН), 8.08 (т, 2Н), 9.12 (s, 1Н); MS (ESI)m/e 572 (M+H)+S.
Пример 106.
3-[4-((3aR.9bR)-MMc-9-Memokcu-l,2,3.3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3?4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(2-хидроксифенил)nupa3UHo[2',3,:4,5]mueHo[3f2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH
Към разтвора на продукта от Пример 16 (0.075 g, 0.136 mmol) в DMF (2 mL) се прибавя Pd[l,Γ-бuc(guφeнuлpφocφuнo)-φepoцeн]C12 (0.03 g, 0.034 mmol), 2-(бензилокси)бензенборна киселина (0.033 g, 0.145 mmol) и триетиламин (0.05 mL). Реакционната смес се загрява при 90°С в продължение на 3 часа. След това се разрежда с вода и образуваната утайка се филтрува. филтратът се екстрахира с EtOAc, изсушава се над MgSO4 и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с 5% етанол/СЩС^, наситен с амоняк, давайки 0.05 g (55%) масло. Към разтвора на този продукт (0.08 g, 0.12 mmol) в СН3ОН (2 mL) се прибавя амониев формат (0.07 g) и Pd/C (0.07 g). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа, след което се филтрува и полученият след изпаряване остатък се хроматографира върху силикагел, елуиран с 10% ЕЮН/СН2С12/наситен с NH4OH, давайки 0.022 g (32%) от съединението, посочено в заглавието: ХН NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.8 (т, 4Н), 2.5 (т, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 2.8 (т, ЗН), 3.58 (т, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.82 (т, 2Н), 3.88 (dd, 1Н), 4.28 (т, 2Н), 6.45 (т, 2Н), 7.06 (т, ЗН), 7.42 (t, 1Н), 7.92 (dd, 1Н),9.33 (s, 1Н); MS (ESI)m/e 572 (М+Н)+.
201
Пример 107,
3-[4-((3aR.9bR)-aac-9-Memokcu-1,2.3,3 а, 4,9b-xekcaxugpo-[ 1]бензопирано[3.4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-хидроксифенил)пиразино[2, гЗ':4.5]тиено[3.2-(1]пиримидин-2.4(1Н.ЗН)-дион
Продуктът от Пример 16 (0.07 g, 0.105 mmol) и З-(бензилокси)бензенборна киселина се третират,както е описано в пример 106, давайки 0.03 g (43%) бензилзащитен продукт. Към разтвора на този продукт (0.015 g, 0.02 mmol) в СН3СООН се прибавят няколко капки H2SO4 и разтворът се загрява при кипене в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се охлажда, неутрализира се и се екстрахира с CH2CI2/CH3OH, давайки 0.003 g (26%) от съединението, посочено в заглавието: ТН NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.81 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 3.03 (т, 2Н), 3.25(т, 2Н), 3.8 (s, ЗН), 3.82 (т, 2Н), 4.0 (т, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 6.52 (т, ЗН), 7.12 (т, ЗН),
7.42 (t, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н); MS (ESI)m/e 572 (М+Н)+ .
Пример 108,
3-[4-((3aR.9bR)-^ac-9-Memokcu-1.2.3.3a.4f9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил)-8-(4-хидроксифенил)пиразино[2'.3':4.5]тиено[3.2-с1]пиримидин-2,4(1Н.ЗН)-дион
Продуктът от Пример 16 (0.07 g, 0.105 mmol) и 4-(метоксиметилокси)фенилборна киселина (0.02 g, 0.11 mmol), получена по метода, описан в Tetr. Lett., 31, 27, (1990), се третират Дакто е описано в Пример 106, давайки 0.029 g (45%) МОМ-защитен продукт. Към разтвора на този продукт (0.11 g, 0.17 mmol) в CH3OH/THF се прибавя 2N НС1 (0.2 mL) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява и се разделя между разтвор на ИаНСОз и CH2CI2/CH3OH, давайки 0.005 g (51%) от съединението, посочено в заглавието. ХН NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1.81 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 2.88 (т, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 3.22(т, 2Н), 3.65 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 3.82 (s, ЗН), 3.9 (т,
202
IH), 4.25 (m, IH), 4.42 (m, IH), 6.52 (m, 2H), 7.38 (m, 2H),7.49(m, IH),
7.9 (t, IH), 8.09 (d, 1H),9.12 (s, IH); MS (ESI)m/e 572 (M+H)+ .
Горните примери са само илюстрация на изобретението и нямат за цел да го ограничат до разкритите съединения. Всичките вариации и изменения, които са безспорни за специалиста в тази област, попадат в обхвата и предмета на изобретението, дефинирани в приложените претенции.

Claims (49)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото, където Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома и R3 е избран от групата, включваща,
    О
    204 където G u G’ са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил,
    Y и У са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва,
    V и V са избрани независимо един от друг от групата на азот и метин и U е пръстен, кондензиран към съседния му пръстенни е избран от групата, включваща (а) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ 5 въглеродни атома; (Ь) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ четири въглеродни атома и един хетероатом, избран от групата, включваща азот, кислород и сяра; (с) незаместен или заместен петчленен пръстен, притежаващ три въглеродни атома и два хетероатома, избрани незаВисимо един от друг от групата, включваща азот, кислород и сяра; (d) заместен или незаместен шестчленен пръстен, притежаващ шест въглеродни атома; (е) заместен или незаместен шестчленен пръстен, притежаващ 5 въглеродни атома и един хетероатом, избран от групата, включваща азот, кислород и сяра; (f) заместен или незаместен 6членен пръстен, притежаващ 4 въглеродни атома и два хетероатома, избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра; и (g) заместен или незаместен 6 членен пръстен, притежаващ три
    205 въглеродни атома и три хетероатома, избрани от групата, включваща азот, кислород и сяра', петчленните пръстени, които съдържат U, могат да притежават 0, 1 или 2 двойни връзки; шестчленните пръстени, съдържащи U, могат да притежават 0, 1, 2 или 3 двойни връзки ;пръстените (a)-(g) от групата, съдържаща U, могат да бъдат моно- или дизаместени със заместители, избрани независимо един от друг от групата, включваща алкил, алкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонил с два до осем въглеродни атома, халоген, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където посоченият пет- и шестчленен пръстен, съдържащ Цима най-малко 1 двойна връзка.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил,
    Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата,
    206 включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y е кислород или сяра, G' липсва,
    Р', Q, S' и Т са избрани независимо един от друг от групата, включваща азот и метин, при условие, че не повече от два от Р' Q, S' и Т могат да бъдат азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Р' и Т са азот, Q и S' са метин и R4 и R
  5. 5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или
    207 фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
    в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y* са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Р' е азот, Q, S' и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1 с формула
    208
    6 която Rj u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и У' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато У е кислород или сяра, G липсва и когато У е кислород или сяра, G' липсва, Q е азот, Р' S' и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил,
    209 халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, η е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Υ и Υ' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Υ е кислород или сяра, G липсва и когато Υ е кислород или сяра, G' липсва, S' е азот, Р', Q и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която R] и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома, G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y е кислород или сяра, G'
    210 липсва, Т е азот, Р', Q и S' са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, А е метилен, п е 1 или 2, W е алкилен с от 2 до 10 въглеродни атома. G и G' са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, алкилсулфонил и аминоалкил, Y и Y' са избрани независимо един от друг от групата, включваща кислород, азот и сяра, при условие, че когато Y е кислород или сяра, G липсва и когато Y' е кислород или сяра, G' липсва, Р', Q, S' и Т са метин и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1 с формула I, избрано от групата, включваща:
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2211
    d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,20]пиримидин-2}4( 1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2.4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4.((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3.3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлороnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    212
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2\3’:4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-изопропоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[3-((4aS,10bR)-mpaHc-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4aJ5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2'.3':4.5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метокси213 nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((4aS, 10bR)-mpaHC- 10-Memokcu-1,3,4,4a,5, lOb-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-puc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4.9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил]-8-(3-тиенил)nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-(l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил-8-(3-пиридил)nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-u,uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJбензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-фурил)nupa3UHo[2'.3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион, u
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)nupa3UHo[2',3’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
    И. Съединение съгласно претенция 1 с формула
    214 в която Ri u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 1, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот, Y' е сяра, Р', Q, S', са метин, Т е азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  11. 12. Съединение с формула IX съгласно претенция 11, където посоченото съединение е избрано от групата на:
    3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2(1]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR.9bR)-4uc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил) бутил]-8-хлоропиридо[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-изопропоксиnupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион, и
    215
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
    в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 2, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот, Т е сяра, Р', Q и S' са метин, Т е азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  12. 14. Съединение с формула X съгласно претенция 13, избрано от групата, включваща:
    3-[3-((4aS,10bR)-mpaHc-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)пропил]-пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2б]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2^]т1римидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((4aS, 10bR)-mpaHC- 10-Метокси-1,3,4,4а,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метокси216 пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4( 1Н,ЗН)-дион, u
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHc-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo-2H[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилпиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  13. 15. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 2, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот, Y' е сяра, Q и S' са метин, Р' и Т са азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  14. 16. Съединение с формула XI съгласно претенция 15, където посоченото съединение е избрано от групата, включваща:
    3-[4-((4aS,10bR)-mpaHC-10-Memokcu-l,3,4,4a,5,10b-xekcaxugpo2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, и
    3-[4-((4aS, 10bR)-mpaHC- 10-Метокси-1,3,4,4а,5, ЮЬ-хексахидро2Н-[1]-бензопирано[3,4-с]пиридо-3-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на
    217 същото съединение.
  15. 17. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 1, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот, Y е сяра, Q и S' са метин, Р' и Т са азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  16. 18. Съединение с формула XII съгласно претенция 17, където посоченото съединение е избрано от групата, включваща:
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-Huc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-хлоропиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-(1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-nuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-с1]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    218
    3-[4-((3aS.9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-метоксипиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1 Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a.4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupugo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-пиридил)nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-фурил)nupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-тиенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2^]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-(-цис-7-Хидрокси-9-метокси-1,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-6-Xugpokcu-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9bхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенил219 пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-i4Hc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(2-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-i<MC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(3-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, u
    3-[4-((3aR,9bR)-qwc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-(4-хидроксифенил)пиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион, или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  17. 19. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, А е метилен, п е 1, W е алкилен с 2 до 10 въглеродни атома, G е водород, G' липсва, Y е азот, Y' е сяра, Q, S' и Т са метин, Р' е азот и R4 и R5 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, циклоалкил, арил и хетероциклил; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  18. 20. А съединение с формула XIII съгласно претенция 19, където посоченото съединение е избрано от групата, включваща:
    3-[4-((3aR,9bR)-nuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[lJ220 бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион,
    3-[4-((3aR,9bR)-nuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH,
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHC-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-метоксиnupugo[3',2':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4( 1Н,ЗН)-дион u
    3-[4-((3aS,9bR)-mpaHc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-7-хлороnupugo[3\2’:4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH, или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  19. 21. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород и алкокси, Y е азот, G е водород, Y' е сяра, F и Т са азот, Q е метин и S' е въглерод; или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  20. 22. Съединение с формула XIV съгласно претенция 2, където посоченото съединение е
    221
    3-[4-((3aR,9bR)-uuc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9b-xekcaxugpo-[l]бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилпиразино[2',3':4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион;
    или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото съединение.
  21. 23. Съединение с формула XIV съгласно претенция 22, където посоченото съединение е 3-[4-((3aR,9bR)-puc-9-Memokcu-l,2,3,3a,4,9bхексахидро-[1]-бензопирано[3,4-с]пирол-2-ил)бутил]-8-фенилnupa3UHo[2',3':4,5]mueHo[3,2-d]nupuMuguH-2,4(lH,3H)-guoH хидрохлорид.
  22. 24. Съединение с формула (CH2VNH
    XV в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и п е 1 или 0; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  23. 25. Съединение с формула ;
    (CH2VN Aryl
    XVI в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси,
    222 алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и η е 1 или 0; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
    XVII
    ΝΗ2 в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, т е от 2 до 10 и п е 1 или 0; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  24. 27. Съединение с претенция 24 с формула (CH2VNH
    XVIII в която Rj и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и п е 1 или 0; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  25. 28. Съединение съгласно претенция 27, където абсолютната стереохимия е 3aR и 9bR.
  26. 29. Съединение съгласно претенция 25 с формула
    223 (CH^N Aryl
    XIX β която Ri u R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил и п е 1 или 0; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  27. 30. Съединение съгласно претенция 29, където абсолютната стереохимия е 3aR и 9bR.
  28. 31. Съединение съгласно претенция 26 с формула
    XX nh2 в която Ri и R2 са избрани независимо един от друг от групата, включваща водород, алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкокси, алкоксикарбонил, хидрокси, хидроксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, халоген, нитро, амино и аминоалкил, т е от 2 до 10 и п е 1 или 0; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  29. 32. Съединение съгласно претенция 31, където абсолютната стереохимия е 3aR и 9bR.
  30. 33. Съединение с формула
    224
    XXI
    6 която U, Y', G' са съгласно дефинираното във формули I-XIV и R е алкил; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  31. 34. Съединение с формула
    ХХП в която U, Y', G' са съгласно дефинираното във формули I-XTV и R е алкил; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  32. 35. Съединение с формула
    ХХШ в която U, Y, G’ и т са съгласно дефинираното във формули I-XIV и R е алкил; или фармацевтично приемлива сол на същото съединение.
  33. 36. Съединение с формула
    225
    XXIV в която Rz е алкил.
  34. 37. Съединение с формула
    В която Rz е алкил:
  35. 38. Съединение с формула XXVI:
    в която X е халоген и R е избран от алкил и арилалкил.
  36. 39. Съединение с формула XXVII:
    О
    226
  37. 40. Съединение с формула XXVIII:
  38. 41. Съединение с. формула XXIX:
    42. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител. 43. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение
    съгласно претенция 22 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  39. 44. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за антагонизиране на а-1 адренорецептори в бозайник гостоприемник.
  40. 45. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 22 за антагонизиране на а-1 адренорецептори в бозайник гостоприемник.
    227
  41. 46. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН) у бозайник гостоприемник.
  42. 47. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 22 за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН) у бозайник гостоприемник,
  43. 48. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за лечение на запушване на пикочния канал (ВОО) у бозайник гостоприемник.
  44. 49. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 22 за лечение на запушване на пикочния канал (ВОО) у бозайник гостоприемник.
  45. 50. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция Ί за лечение на неврогенен бъбрек у бозайник гостоприемник.
  46. 51. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 22 за лечение на неврогенен бъбрек у бозайник гостоприемник.
  47. 52. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за лечение на гладкомускулна контрактилност на матката у бозайник гостоприемник.
  48. 53. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 22 за лечение на неврогенен бъбрек у бозайник гостоприемник.
  49. 54. Метод за получаване на съединение с формула I
    228 или фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство на същото, където Rp R2, A, n, W, Y, g, Y’, G’, Р, Q, S, Т, R4 и Rs са съгласно дефинираното преди това, характеризиращ се с това, че включва етапи на:
    а) взаимодействие на съединение с формула (CH^NRa в която Ra е аминоалкил,
    Ь) със съединение с формула или в която R е алкил.
BG103553A 1996-12-06 1999-07-05 Бензопиранопиролови и бензопиранопиридинови алфа-1 адренергични съединения BG63975B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76142396A 1996-12-06 1996-12-06
US08/980,130 US6046207A (en) 1996-12-06 1997-11-26 Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adrenergic compounds
PCT/US1997/022279 WO1998024791A1 (en) 1996-12-06 1997-12-04 Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine alpha-1 adrenergic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103553A BG103553A (bg) 2000-06-30
BG63975B1 true BG63975B1 (bg) 2003-08-29

Family

ID=27116981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103553A BG63975B1 (bg) 1996-12-06 1999-07-05 Бензопиранопиролови и бензопиранопиридинови алфа-1 адренергични съединения

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0942911B1 (bg)
JP (1) JP2002504088A (bg)
KR (1) KR20000057418A (bg)
CN (1) CN1130365C (bg)
AT (1) ATE207071T1 (bg)
AU (1) AU735764B2 (bg)
BG (1) BG63975B1 (bg)
CA (1) CA2272330A1 (bg)
CY (1) CY2260B1 (bg)
CZ (1) CZ194499A3 (bg)
DE (1) DE69707497T2 (bg)
DK (1) DK0942911T3 (bg)
ES (1) ES2168682T3 (bg)
NO (1) NO992661L (bg)
NZ (1) NZ335711A (bg)
PT (1) PT942911E (bg)
SK (1) SK283580B6 (bg)
TR (1) TR199901883T2 (bg)
WO (1) WO1998024791A1 (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019314A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Abbott Laboratories Process for preparing substituted pyrazine compounds
TW536402B (en) 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
ID28451A (id) * 1998-10-06 2001-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Trisiklik piperidin-δ3 sebagai bahan farmasi
UA69420C2 (uk) * 1998-10-06 2004-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ
US6172260B1 (en) 1998-12-31 2001-01-09 Eastman Kodak Company Preparation of high dye-yield couplers and intermediates useful therein
AR022229A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
JP2001288115A (ja) * 2001-02-07 2001-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 下部尿路症治療剤
WO2006065555A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-adrenergic blockers for the treatment of dysmenorrhea
US20220142914A1 (en) * 2018-10-17 2022-05-12 Austin Research Labs Corp. Suspension formulations of high load dispersions
CN110759878B (zh) * 2019-10-29 2021-04-09 西安瑞联新材料股份有限公司 一种苯基四氢呋喃醚类化合物的合成方法
TW202400018A (zh) * 2022-06-21 2024-01-01 日商組合化學工業股份有限公司 使用鹵乙酸之碸衍生物的製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888946A (en) * 1971-03-17 1975-06-10 Little Inc A Pyrano benzopyrans
US4117140A (en) * 1975-02-10 1978-09-26 Brown Richard E Bronchodilating piperidinoethyl benzopyranopyridinones
AU560459B2 (en) * 1982-06-01 1987-04-09 Abbott Laboratories Tetrahydro-benzo(e) isoindolines
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ194499A3 (cs) 1999-11-17
EP0942911A1 (en) 1999-09-22
SK71799A3 (en) 2000-01-18
DK0942911T3 (da) 2002-12-02
CY2260B1 (en) 2003-07-04
BG103553A (bg) 2000-06-30
DE69707497D1 (de) 2001-11-22
EP0942911B1 (en) 2001-10-17
SK283580B6 (sk) 2003-09-11
ES2168682T3 (es) 2002-06-16
NO992661L (no) 1999-07-30
JP2002504088A (ja) 2002-02-05
DE69707497T2 (de) 2002-07-11
TR199901883T2 (xx) 1999-12-21
CA2272330A1 (en) 1998-06-11
WO1998024791A1 (en) 1998-06-11
NO992661D0 (no) 1999-06-02
ATE207071T1 (de) 2001-11-15
CN1130365C (zh) 2003-12-10
PT942911E (pt) 2002-04-29
KR20000057418A (ko) 2000-09-15
AU735764B2 (en) 2001-07-12
CN1246861A (zh) 2000-03-08
AU5516998A (en) 1998-06-29
NZ335711A (en) 2000-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106536503B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP0808318B1 (en) Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JP2021130712A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US5891882A (en) Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds
CN104910137B (zh) Cdk激酶抑制剂
AU2007352397B2 (en) Viral inhibitors
CA2935071A1 (en) Piperidine-dione derivatives
PT805812E (pt) Antagonistas alfa-1-adrenergicos de hexa-hidrobenz¬e|isoindolo biciclicos substituidos
WO2010130842A1 (en) Thieno [2, 3-b] pyridine derivatives as viral replication inhibitors
KR20130086520A (ko) 스피로시클릭 화합물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서 용도
US9765056B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP4031547A1 (en) Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
PT2356123E (pt) Espiro-5,6-di-hidro-4h-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[ e]azulenos
TW202019939A (zh) 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物
CN117980307A (zh) 取代的三环类化合物作为parp抑制剂及其应用
BG63975B1 (bg) Бензопиранопиролови и бензопиранопиридинови алфа-1 адренергични съединения
CN112321590A (zh) 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为tlr8激动剂
CN104557913B (zh) 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
EP0781774B1 (en) Prolactin production inhibitory agents
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CN112028891A (zh) 腺苷受体拮抗剂
CA3191001A1 (en) Synthesis of quinazoline compounds
US5276025A (en) Heterobicyclic sulfonamides
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物