PT805812E - Antagonistas alfa-1-adrenergicos de hexa-hidrobenz¬e|isoindolo biciclicos substituidos - Google Patents

Antagonistas alfa-1-adrenergicos de hexa-hidrobenz¬e|isoindolo biciclicos substituidos Download PDF

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Fatima Z Basha
Michelle D Meyer
Robert J Altenbach
William A Carroll
Irene Drizin
James F Kerwin
Suzanne A Lebold
Edmund L Lee
Kevin B Sippy
Karin R Tietje
Diane M Yamamoto
John K Pratt
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Abbott Lab
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Description

86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT
DESCRIÇÃO “Antagonistas alfa-l-adrenérgicos de hexa-hidrobenz[e]isoindolo bicíclicos substituídos"
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido é uma continuação em parte do Pedido co-pendente n° de série 08/379.823 depositado em 27 de Janeiro de 1995.
Campo técnico O presente invento refere-se a novos compostos orgânicos e a composições que são antagonistas de adrenorreceptores alfa-1 (a-1), a processos para a preparação destes compostos, a intermediários sintéticos empregues nestes processos e a um método para a inibição de adrenorreceptores alfa-1 e para o tratamento da hiperplasia prostática benigna (BPH), também chamada hipertrofia prostática benigna.
Antecedentes do invento
Os neurónios adrenérgicos desempenham um papel principal na inervação do coração, vasos sanguíneos e tecido muscular liso. Compostos capazes de interactuarem com locais adrenorreceptores em nervos adrenérgicos podem iniciar uma variedade de respostas fisiológicas, incluindo vasoconstrição, vasodilatação e aumento ou diminuição do ritmo cardíaco (cronotrópico), contractibilidade (inotrópico) e actividade metabólica. No passado, foram utilizados vários compostos adrenérgicos para afectar estas e outras respostas fisiológicas. Contudo, muitos compostos adrenérgicos não possuem selectividade significativa para possibilitar interacções desejáveis com os locais receptores adrenérgicos. Ou seja, estes compostos adrenérgicos não apresentam um grau elevado de especificidade para a diferenciação de tipos de receptores nos neurónios adrenérgicos de modo a se conseguir uma resposta fisiológica desejada, em separado de outras respostas possíveis e, talvez, menos desejáveis do sistema. A hiperplasia prostática benigna (BPH) é uma condição que se desenvolve em machos de meia idade e de idade avançada e refere-se ao sobrecrescimento benigno dos elementos do estroma e epiteliais da próstata associado ao envelhecimento. Os sintomas de BPH incluem aumento na frequência de urinar, noctúria. um fraco fluxo de urina e hesitação ou demora no começo do fluxo urinário. Consequências crónicas de BPH podem incluir ί t 86 292 ΜΛ ΕΡ Ο 805 812 / PT Vg· 2 hipertrofia do músculo liso da bexiga, uma bexiga descompensada e uma incidência aumentada de infecção do tracto urinário.
Tipicamente, a BPH começa na idade ue meados dos cinquenta e é a causa mais comum de problemas do tracto urinário nos homens com esta idade. A BPH é aparentemente rara nos homens, antes dos 40 anos. mas aos 60 anos. aproximadamente 50% dos homens têm evidência histológica de BPH. A prevalência da BPH continua a aumentar com a idade, até que aos 80 anos, aproximadamente 80% dos homens têm evidência patológica de BPH.
Apesar da hiperplasia prostática ser uma descoberta comum nos homens idosos, a presença de sintomas urinários é a característica essencial que distingue o simples aumento anatómico da próstata do prostatismo, que é a síndroma clínica, em que o paciente experimenta uma obstrução significativa do fluxo urinário. Não é incomum os homens mais velhos terem uma próstata dilatada, palpável, sem apresentarem os sintomas de prostatismo. Contudo, na perspectiva do doente, a incidência e progressão de sintomas urinários são mais importantes do que a mera presença de uma próstata dilatada. A descoberta, nos anos 70, (M.Caine, et al., Brit. J. Urol., 47: 193-202 (1975)) de grande número de receptores alfa-adrenérgicos nos músculos lisos da cápsula prostática e colo da bexiga levou à conclusão de que existe um componente estático e um dinâmico na obstrução do escoamento da bexiga associados à BPH. O componente estático deriva da hiperplasia progressiva da próstata com o envelhecimento, conduzindo ao estreitamento da uretra o que provoca sintomas de obstrução urinária. Sobreposto a este problema mecânico essencial, está o grau variável de contracção do músculo liso, controlado pelo sistema nervoso simpático e que é afectado por factores como o “stress”, o frio e drogas simpatomiméticas. É este componente dinâmico que explica as flutuações frequentemente rápidas nos sintomas observados em doentes com prostatismo. O tratamento correntemente mais eficaz da BPH consiste no procedimento cirúrgico de ressecção transuretral da próstata (TURP), uma vez que remove o tecido obstructor (C. Chapple, Br. Med. Journal 304: 1198-1199 (1992)), é um tratamento dirigido aos componentes estático e dinâmico da BPH. Contudo, este tratamento cirúrgico está associado a taxas de mortalidade (1%) e a acontecimentos adversos (incontinência 2-4%, infecção 5-10% e impotência 5-10%). Um tratamento alternativo, não invasivo, seria assim muito desejável. A observação clínica acidental de que a incontinência urinária desenvolvida em mulheres durante o tratamento anti-hipertensor com prazosina (T. Thien, K.P. Delacre, F. 86 292 ΕΡ Ο 805 812 /ΡΤ MJ. Debruyne, R.A.P. Koene, Br. Med. Journal, 622-623 (1978)) e o trabalho experimental de Caine (op. cit.) contribuíram para o reconhecimento do papel potencial do bloqueio selectivo do adrenorreceptor a-1 em doenças do tracto urinário inferior. Estudos subsequentes de váriua giupos têm documentado o papel funcional dos adrenorreceptores a-1 relativamente aos adrenorreceptores a-2 no compartimento estromal da próstata, proporcionando assim uma base molecular possível para a utilização de bloqueadores específicos dos adrenorreceptores a-l no tratamento não cirúrgico da BPH (C.R. Chapple, M.L. Aubry, S. James, M. Greengrass, G. Bumstock, R.T. Tumer-YVarwick, Br. J. Urol., 63: 487-496 (1989)). A eficiência clínica de antagonistas de a-l na BPH foi evidenciada com vários bloqueadores não selectivos de a-l, incluindo terazosina (Hytrin™), prazosina e doxazosina. Períodos de tratamento, tão curtos como de duas a quatro semanas com bloqueadores dos adrenorreceptores a-l, mostraram melhorias objectivas nas taxas de fluxo urinário médio e máximo (14-96%) com melhorias subjectivas nos resultados sintomáticos dos pacientes (R.A. Janknegt, C.R. Chapple, Eur. Urol. 24: 319-326 (1993)). Estudos de maior duração com terazosina, indoramina, prazosina e doxazosina evidenciaram de modo semelhante melhorias significativas nas taxas de fluxo urinário e nos resultados sintomáticos subjectivos (R.A. Janknegt, op. cit., H. Lepor, G. Knapp-Maloney, J. Urol. 145: 263A (1991), W. Chow, D. Hahn, D. Sandhu, Br. J. Urol., 65: 36-38 (1990) e C.R. Chapple, T.J. Cliristmas, E.J.G. Milroy, Urol. Ins., 45: 47-55 (1990)). Contudo, estes agentes possuem efeitos secundários limitantes da dose, semelhantes: hipotensão, vertigem e fadiga muscular. Existe, assim, uma necessidade de um antagonista de a-l "urosselectivo", com limitações por efeitos secundários reduzidas.
Como arte anterior adicional, em WO 93/12754. WO 89/06645, WO 89/06534 e EP-A-0325963 descrevem-se 1.2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il-metilaminas, secundárias e terciárias, como antagonistas de alfa-2 para o tratamento da hipertensão. Em EP-0095666 descrevem-se tetra-hidro-benzo[e]isoindolinas como agentes adrenérgicos para o tratamento da hipertensão. A Patente US N° 5158953 descreve compostos 2-(substituinte)-metil-2,3-di-hidro-imidazo[l,2-c]-quinazolin-5(6H)-onas (-tionas) para o tratamento da hipertensão. Em WO 94/10989 descreve-se a utilização de 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilmetilaminas como compostos específicos para o receptor adrenérgico aic para o tratamento da hiperplasia prostática benigna. Yamada S. et al., J. Pharmacol. Exp. Tlter., Vol. 242, n° 1, páginas 326-330 (1987) descrevem o uso de um derivado sulfamoilfenetilamina como um antagonista dos adrenorreceptores alfa-1 para o tratamento da hipertrofia prostática benigna. Giardina W.J. et al., Drug Develop. Res., Vol. 28, páginas 56-64 (1993) descreve o efeito hipotensor ocular de um antagonista do adrenorreceptor a-2 que é 1.2,3,4-tetra-hidro-6-hidroxi-l-[(N-metilamino)-metil-N-fenetil]naftaleno-HCl. Lawson J.E. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.3. n° 4, páginas 561-564 (1993) descrevem um composto di-hidropiridina como uma
86 292 ΕΡΟ 805 812/PT combinação de antagonista de cálcio e do adrenorreceptor a-1 e descrevem o possível tratamento da hipertensão e de níveis lipídicos plasmáticos anormais.
Sumário do invento
Na sua concretização principal, o presente invento proporciona certos compostos de hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindolo de fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que n é um inteiro de 2 a 6.
Ri e Ri são seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, halogeno, carboxi e alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono. W é seleccionado de entre o grupo consistindo em
em que R3 é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo não substituído e fenilo substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono e R4 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono. U, tomado em conjunto com os átomos de carbono aos quais está ligado forma um anel seleccionado de entre o grupo consistindo em (a) um anel de cinco membros não substituído ou substituído, com quatro átomos de carbono, duas ligações duplas e um heteroátomo seleccionado de entre o grupo consistindo em -N(R5)-, -O- e -S- em que R$ é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e o substituinte do anel é seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 5
fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono; (b) um anel de cinco membros, não substituído ou substituído, com três átomos de carbono, duas ligações duplas e dois heteroátomos seleccionados de entre o grupo consistindo em dois átomos de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto e um átomo de enxofre e um átomo de azoto, em que o substituinte do anel é seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano. nitro, carboxi. alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono; (c) um anel benzeno não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono metilenodioxi e etilenodioxi; e (d) um anel de seis membros não substituído ou substituído, com uma a três ligações duplas e um ou dois átomos de azoto, em que o substituinte do anel é seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
Numa concretização, o presente invento proporciona um composto de fórmula
(II) em que R|, R2, n, R3 e U são como definido anteriormente.
Noutra concretização, o presente invento proporciona um composto de fórmula
O Rt (ΠΙ)
86 292 EP Ο 805 812/PT 6 r
em que Ri, R2, n, R4 e U são definidos como anteriormente.
Ainda outra concretização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que vv é seieccionado de entre 0 grupo consistindo em
em que X é seieccionado de entre 0 grupo consistindo em -NfRs)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono, R(, e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e R;, é definido como anteriormente.
Ainda outra concretização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é seieccionado de entre o grupo consistindo em
em que X é seieccionado de entre 0 grupo consistindo em -N(R5)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono. R() e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e R4 é definido como anteriormente.
em que X é seleccionado de entre o grupo consistindo em -NíRj)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e R3 é definido como anteriormente.
Outra concretização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é seleccionado de entre o grupo consistindo em )r\ V/s· 3½ 0 R* 0 a. 0 R* o ^ 0 ^ KTV 0 R* w> 0 R4 e -K>" 0 .¾
86 292 ΕΡΟ 805 812/PT 8
em que X é seleccionado de entre o grupo consistindo em -N(RS)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e R4 é definido como anteriormente.
Amua uuiia cuuciciização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é
em que m é seleccionado de entre 1,2 e 3 e, quando m é 2 ou 3 Rg, em cada ocorrência, é seleccionado independentemente de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e, quando m é 2, metilenodioxi e etilenodioxi e R:, é definido como anteriormente.
Outra concretização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é
O R* em que m é seleccionado de entre 1,2 e 3 e. quando m é 2 ou 3 Rg, em cada ocorrência, é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com 9 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ um a seis átomos de carbono, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e, quando m é 2, metilenodioxi e etilenodioxi e R4 é definido como anteriormente.
Ainda noutra concretização, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é seleccionado de entre o grupo consistindo em (R»)o
e em que p é seleccionado de entre 1 e 2 e, quando p é 2, R» em cada ocorrência é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono e R3 é definido como anteriormente.
O R4 O H* O R4 e
O Rt
em que p é seleccionado de entre 1 e 2 e, quando p é 2 Rg, em cada ocorrência, é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono e R4 é definido como anteriormente.
Outra concretização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é seleccionado de entre o grupo consistindo em
em que Rio é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono e R4 é definido como anteriormente.
Outra concretização do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em
11 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT em que Rio é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono e R3 é definido como anteriormente.
Uma concretização preferida do presente invento proporciona um composto de fórmula (I) em que W é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em
O R4
e em que Ri. R2, n, m, R4, R&, R7 e Rs são definidos como anteriormente.
Uma concretização mais preferida do presente invento consiste num composto de fórmula (I) em que um de R| e R2 é alcoxi com um a seis átomos de carbono e 0 outro é hidrogénio, n é seleccionado de entre um inteiro de 2 a 4 e W é seleccionado de entre o grupo consistindo em
O FU e
O R4 ι
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ΕΡ Ο 805 812/PT 12 em que R|, R2, n, m, R4, R<„ R7 e Rg são definidos como anteriormente. O presente invento também se refere a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Reivindicação 1 em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável. O invento refere-se adicionalmente a um método de antagonismo de receptores a-1 num hospedeiro mamífero que necessite desse tratamento, em quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Reivindicação 1. O invento refere-se ainda a um método para o tratamento de BPH num hospedeiro mamífero que necessite de tal tratamento em quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Reivindicação 1.
Descricâo detalhada do invento
Tal como utilizado ao longo de toda esta descrição e nas reivindicações em anexo, os termos seguintes têm o significado especificado. O termo "alquilo", tal como aqui utilizado, refere-se a radicais alquilo lineares ou ramificados, incluindo, mas sem lhes estarem limitados, meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, l-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo e semelhantes. O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo, tal como definido anteriormente, ligado à porção molecular mãe através de um átomo de oxigénio. Exemplos de alcoxi incluem, mas sem lhes estarem limitados, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi e semelhantes. O termo "alcoxicarbonilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alcoxilo tal como definido anteriormente ligado à porção molecular mãe através de um grupo carbonilo. Exemplos de alcoxicarbonilo incluem, mas sem lhes estarem limitados, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e semelhantes. O termo "etilenodioxi". tal como aqui utilizado, refere-se a -O-CH7-CH2-O- que quando ligado a duas posições adjacentes de um anel benzeno, forma um anel de seis membros.
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Ο termo "metilenodioxi", tal como aqui utilizado, refere-se a -O-CH2-O- que quando ligado a duas posições adjacentes de um anel benzeno, forma um anel de 5 membros.
Por "sal farmaceuticamente aceitável " entendem-se aqueles sais que são, no âmbito do julgamento médico avisado, adequados para a utilização em contacto com os tecidos de humanos e de animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, indevidos, e que são compatíveis com uma razão benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descrevem em detalhe sais farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharm. Sciences, 66: 1-19 (1977). Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais podem ser preparados in situ durante 0 isolamento e purificação finais dos compostos do invento ou separadamente, por reacção da função base livre com um ácido orgânico adequado. Estes sais incluem, mas sem lhes estarem limitados, os seguintes: acetato, adipato. alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato. gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato. /Moluenossulfonato e undecanoato. Os grupos básicos contendo azoto também podem ser quatemizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, halogenetos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, halogenetos de araquilo como brometos de benzilo e fenetilo e outros. São assim obtidos produtos solúveis ou dispersáveis em água.
Exemplos de ácidos que podem ser empregues para a formação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais de adição de base podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos de fórmula (I) ou, separadamente, por reacção da função ácido carboxílico com uma base adequada, tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável ou com amónia ou uma amaina orgânica primária, secundária ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem lhes estarem limitados, catiões com base em metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, lítio. potássio, cálcio, magnésio, alumínio e semelhantes, bem como catiões amónio, amónio quaternário e amina não tóxicos, incluindo, mas sem lhes
86 292 ΕΡ Ο 805 812/ ΡΤ 14 estarem limitados, amónio, tetra-metilámonio, tetra-etilamónio, meti lamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes. Outras aminas orgânicas representativas, úteis para a formação de sais de adição de base incluem, dietilamina, eiiÍenodiamina, etanoiamina. dietanolamma, piperazina e semelhantes.
Nos compostos do presente invento podem existir centros assimétricos. O presente invento contempla os vários estereoisómeros e suas misturas. Compostos de partida com estereoquímica particular, estão disponíveis comercialmente ou são feitos pelos métodos detalhados a seguir e resolvidos por técnicas bem conhecidas na arte da química orgânica.
Exemplos representativos de compostos incluídos no âmbito deste invento incluem: 3-[2-(c/s-9-metoxi-2,3,3 a,4,5,9b-hexa-hidro-[ lH]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-[ 1 H,3H]-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(cw-9-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-metiltieno-[3,2-d]-pirimidina-2,4 (lH,3H)-diona; 3-[2-(cfs-6-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-5- metiltieno-[2,3-d]-pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(m-6-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-tieno[3,2- d]-pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; cloridrato de 3-[2-(c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(cis-6-metoxi-2.3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-fenil- tieno[2,3-d]-pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(cw-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-tieno[3,4- d]-pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-8-metoxi-quinazolina-2,4( lH,3H)-diona; 3-[2-(m-ó-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-ii)etil]-6,7-dimetoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-cloro- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(c/s'-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-5-metil· quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(cís-6-metoxi-2.3,3 a,4.5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-7-carbometoxi-quinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona; 15 86 292
ΕΡ Ο 805 812 /PT 3-[2-(c/'s-6-metoxi-2,3,3a.4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-fluoro-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-nitro- 4uuiazuuiia-2,4(ÍK,3K)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-metoxi- quinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-(m-6-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7.8-trimetoxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a.4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-8-metil- quinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 678-dimetil-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(ci5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(c/.s-6-metoxi-2,3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- pirido[3,2-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(cis-6-metoxi-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-5-cloro- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2'(c/15'-6-metoxi-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(m-6-metoxi-2,3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-fluoro- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3r3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-quinazolina-2,4( lH,3H)-diona; 3-[2-(m-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[ lH]-benz[e]isoindoI-1 -il)etil]-pirido[4,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-nietil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6( 5 H, 7H)-diona; 3-[2-(czs-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6- metiltieno[2,3-d]pirimidina-2.4í 1 H,3H)-diona; 3-[2-(czs-6-metoxi-2,3,3a.4.579b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-lH-pirrolilo[2,3 -d]pirimidina-2,4( 3 H. 7H)-diona; 3-[2-(c!s-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7- feniltieno[3,2-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(cw-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-6-feniltieno[3,2-d]pirimidina-2,4( l H,3H)-diona; 3-[2-(c/í-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-dimetoxi- quinazolin-4(3H)-ona; ν 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 16
3-[2-(cz'5-6-hidroxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7-quinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-quinazolin-2(lH)-ona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-metilenodioxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-cw-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-etilenodioxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-cz.s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-cz'i'-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4 (lH,3H)-diona; 3-[2-(cz5-6-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-metoxi-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-m-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 3-[2-((3aR,9bR)-czs-6-metoxi-2,3,3a.4.5?9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-quinazolin-2(lH)-ona; 3-[2-(czs-6-metoxi-2,3,3a,4J.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- quinazolin-4(3H)-ona; 2-[2-(-cz'5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-l,3-diona; 2- [2-(-cz5-6-metoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6J-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina: 3- [2-(cz.s-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-2,4-pteridinodiona; 3-[2-(cz'5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-(3,4-dimetoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(cz.s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-tieno[2,3-d]pirimidina-2?4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(czs-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6-clorotieno[2,3-d]pirimidina-2.4(lH.3H)-diona; 3-[2-(cz.s-6-metoxi-2?3,3a,4.5;9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-6-dimetilaminocarbonil[2,3-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; >» 17 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT 3-[2-(cw-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol- l-il)etil]-oxazolo[5,4-d]pirimidina-5,7(4H,6H)-diona; 3-[2-(cw-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-7-amino-oxa7oIn[ 5,4-d]pirimidin 5 (6K)-ona, 1 -[2-(m-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-3,9-dimetil-[ 1 H]-purina-2,6-diona; 1- [2-(ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindoM-il)etil]- 3.7- dimetil-[7H]-imidazo[4,5-d]pirimidina-2,6-diona; 3-[4-(ds-9-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)butil]- 6.7- dimetoxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(dí-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7.8- dimetoxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-metoxi- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(d5-ó-metoxi-2,3,3a,4?5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7.8- dimetil-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(d5-6-metoxi-23,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-metil' sulfonilamino-quinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona; 3-[2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4:5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7.8- etilenodioxi-quinazolina-2,4( 1 FL3H)-diona; 3-[2-(d5-6-hidroxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 2- [2-(d5-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-4-amino- 6.7- dimetoxi-quinazolina; 3- [2-(d5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-cloro-7-metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(di'-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoíndol-l-il)etil]-6-metoxi-7-cloro-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(d5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-dimetilaminocarbonil-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(ds-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-ciano-quinazolina-2,4( 1 H,3 H)-diona; 3-[2-(/ra«x-9-metoxi-2?3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-[ lH.3H]-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(íra«5-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- tieno[3,2-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(/ra«5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-8- metoxi-quinazolina-2,4(lH.3H)-diona; ι 86 292 ΕΡ Ο 805 812/ ΡΤ 18 3-[2-(íra/js-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-(fraws-6-metoxi-2,3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-cloro-quinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-(rra/is-6-metoxi-2,3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-[ l H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-7-carbometoxi-quinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona; 3-[2-(rra/í5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7,8-trimetoxi-quinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-(/ra«5-6-metoxi-2,3-3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-1 -metilquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(rra«5'-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-(írans-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- metilenodioxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(íran5-6-metoxi-2,33a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- etilenodioxiquinazo lina-2,4( 1H ,3 H)-diona; 3-[2-(írart5-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-6,7-dimetoxiquinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(íran^-6-metoxi-2,3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6- metoxi-tieno[3,2]pirimidina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-carbamilquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-czs-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-(A^V-dimetil)carbamilquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b7?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,8-dicloro-7-metoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-cloro-6-metoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a7?,9b/?)-czs-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-1 -metil-6-cloro-7-metoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-czx-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-5,6-metilenodioxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a7?,9b7?)-czx-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-dimetilquinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-cz.s-6-metoxi-2,3.3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6-carbometoxitieno[2,3-d]pirimidina-2.4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-cz5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isomdol-l- i0etil]-6-carbometoxitieno[3,2-d]pirimidina-2.4(lH.3H)-diona; 19 86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ 3-[2-((3a^,9bi?)-ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-5-carboetoxi-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aJ?,9bi?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- 6 ~»ctGxi-7-feriinicnu[3,2<ijpirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-cd-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-liexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6-metoxi-7-etiltieno[3.2-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-ds-6-metoxi-2,3,3a,4J,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6-metoxi-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-cís-ó-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-metoxi-7-isopropiltieno[3,2-d] pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b/?)-m-6'metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6,7-dimetilquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-cd-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-carboxiquinazolina-2,4(lH;3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b7?)-d5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-carbo-isopropoxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-cd-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[IH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-acetamidoqumazolina-2,4(lH,3H)-diona; · 342-((3a/^9b7?)-d5-6MTietoxi-2 JJMJ^b-hexa-hidro-flHj-benztejisoindol-l-i^etilJ^-metanossulfamilquinazolina^^OHJPO-diona; 3-[2-((3ai?,9b£)-ds-6-metoxi-2.3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-c;5-6-metoxi-2.3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-(2-metilfenil)tieno[3.2d]pirimidina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-c/i'-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-(2-metoxifenil)tieno[3r2d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b/?)-m-6-metoxi-2.3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-dimetil-pirido[4,3d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-c/i,-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-2,4-pteridinodiona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-d5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)enl]-pirimidino[4,5d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a7?,9b/?)-cz.s-6-metoxi-2.3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-7-metoxiquinazolina-2,4 (1 H,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-ds-6-metoxí-2,3:3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-l-(2-metoxietil)-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3a^,9b/?)-dí-6-metoxi-2.3Ja,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-metilenodioxiquinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 86 292 ΕΡ Ο 805 812 /ΡΤ 20
3-[2-((3a/?,9b7?)-m-6-metoxi-2,3,3 a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-6,7-metilenodioxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; di-cloridrato de 3-[2-((3ai?,9W?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-((3ai?,9W?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7,8-dimetilpirido[3,2-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/.s-ó-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b£)-m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-carbometoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-carbo-isopropoxiquinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bi?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-carbopropoxiquinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-ii)etil]-7-nitroquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9W?)-czs-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-metoxi-8-metil-quinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-etoxi-8-metil-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9b7?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7,8-dimetilquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-d5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7,8-dimetoxiquinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-c/s-6-etoxi-2,3,3a,4,5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; e 3-[2-((3ai?,9bi?)-c/s-6-etil-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos preferidos são seleccionados de entre os que têm a fórmula (I) em que um de Ri e R? é alcoxi com um a seis átomos de carbono e o outro é hidrogénio, n é seleccionado de entre um inteiro de 2 a 4 e W é seleccionado de entre o grupo consistindo em 21 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT
em que m é seleccionado de entre 1, 2 e 3, R(, e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano. nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono, Rg em cada ocorrência é seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, halogeno. ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e, quando m é dois, metilenodioxi e etilenodioxi e Ra é definido como anteriormente e seleccionado de entre o grupo consistindo em: 3-[2-(m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz {ejisoindol-1 -il)etil]-8-metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz{e]isoindol-l-il)etil]-ó,7-dimetoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-l -il)etil]-7-cloro-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(as-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz{e]isoindol-l-il)etil]-7-carbometoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona: 3-[2-(cd-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz {e]isoindol-1 -il)etil]-6-metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-(ci5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz{e]isoindol-l-il)etil]-6,8- dimetil-quinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 22
3-[2-(c/í-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz{e]isoindol-l-il)etil]-l-metil-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-
;<-iu i 111 ui- 2,4( i H.jh )-(liona; 3-[2-((3aR,9bR)-m-ó-metoxi-2J,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6,7-etilenodioxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-dimetoxiquinazoIina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-dimetoxi-quinazolin-4(H)-ona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-c/5-6-meroxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-l-metil-7-metoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-a'x-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-l-(2-metoxietil)-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a7?,9bi?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-metilenodioxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-metilenodioxíquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/2,9b/?)-d5-6-metoxi-2,3,3a,4?5,9b-hexa'hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolina-4(3H)-ona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-((3ai?,9b7?)-m-6'metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7,8-dimetilpirido[3,2-d]pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-ci5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isomdol-l- il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a^,9bi?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-carbometoxiquinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-m-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindoi-l-il)etil]-7-carbo-isopropoxiquinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona; 3-[2-((3 a/?,9W?)-c*.s-6-metoxi-2,3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-7-carbopropoxiquinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)*m-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-nitroquinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona; 3-[2-((3a^,9b7?)-cz5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-metoxi-8-metil-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a2?,9bi?)-czs-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7-etoxi-8-metil-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 23 i r 86 292
EP 0 805 812 /PT 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l- il)etil]-7,8-dimetilquinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9W?)-c/s-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-ií)etil]-7,8 dimetcx:quinazcliriá-2,4(iH,5H)-diona; 3-[2-((3aR,9b7?)-cis-6-etoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4( 1 H,3 H)-diona e 3-[2-((3afl,9bi?)-c/.s-6-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-ó,7-dimetoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Foram avaliados compostos representativos do presente invento quanto à sua capacidade para deslocarem prazosina do seu receptor.
Ensaios de ligação in vitro
No que se segue, para os fins da discussão dos sub-tipos do receptor alfa-1, foi seguida a convenção IUPAC da utilização de letras minúsculas para a definição de clones moleculares e letras maiúsculas para indicar receptores definidos farmacologicamente. Para além disso, foi utilizada a nomenclatura recém-recomendada para alfa-1 (<X|a, an,, a^),
Foram avaliados compostos representativos do invento quanto à afinidade de ligação in vitro ao adrenorreceptor a, utilizando ['H]-prazosina como radioligando e três adrenorreceptores α-l clonados expressos em células LTK: α-l: a-la (bovino), a-lb (criceto) e a-ld (ratazana). Adicionalmente foi medida a afinidade de ligação contra o adrenorreceptor α-1 A definido farmacologicamente (glândula submaxilar da ratazana).
Os clones de ADNc que codificam os receptores-α-Ι (a-la, α-lb e a-ld) foram obtidos em TULCO (Triangle Universities Licensing Consortium, Research Triangle Park, NC) e foram inseridos no vector de expressão eucarótico SnaB30. Neste vector, a expressão do gene do receptor está sob o controlo transcricional de um promotor SV40 precoce. É proporcionada selecção positiva a droga por um gene de resistência à neomicina. Foram transfectados fibroblastos de ratazana (LTK) com os palsmídeos de expressão de al e foram desenvolvidas em meio de Eagle modificado com Dulbecco (DMEM) contendo 10% de soro de vitelo fetal e G418 30 μΜ. Foram geradas linhas-mãe G418, estáveis, sendo a expressão com sucesso de proteína monitorizada utilizando técnicas de ligação de radioligando. Foram separados clones estáveis, de célula única, derivados das linhas-mãe por ensaios de ligação a receptor, para a identificação de clones com elevada densidade de receptores. Foram utilizadas culturas em vaso rotativos das linhas clonadas para proporcionar membranas / 86 292 Tgj
ΕΡ Ο 805 812/PT celulares para estudos subsequentes de caracterização de ligação ao receptor. Uma linha celular contendo o vector SnaB30 expressando o gene da eritropoietina humana serviu como controlo negativo.
Para ensaios de ligação ao receptor, foram utilizadas preparações de membrana em grande escala nas quais foram semeados 6 milhões de células em vasos de cultura rotativa pequenos (450 cm2) de Corning. Foram adicionados a cada vaso 200 ml de DMEM com 10% de soro de vitelo fetal e G418 300 μΜ. Antes da selagem foi injectada em cada vaso uma mistura gasosa de 95% de ar/5% de C02 (estéril). Os vasos foram, então, incubados a 37°C, durante 5 dias, num aparelho de rotação. As células foram re-alimentadas com meio fresco após 3 dias em cultura.
No quinto dia de cultura, o meio de crescimento foi removido das células desenvolvidas nos vasos e as células foram lavadas duas vezes com PBS (Sigma, NaCl 120 fflM, KC1 2,7 mM, Na2HP04-NaH2P04 10 mM, pH=7,4). As células foram separadas dos vasos por incubação durante 15 minutos, a 37°C, numa solução Tris-EDTA (Tris 10 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, pH=7.4). A suspensão celular de cada vaso foi decantada para tubos de centrífuga tarados e foi mantida em gelo. De um modo geral foi tomada uma alíquota de cada suspensão celular para contagem celular. As células foram centrifugadas a 3000xG durante 5 min., a 2-4°C. foram lavadas com PBS e recentrifugadas. O sobrenadante foi decantado e pelota foi pesada para a determinação do peso em húmido das células. As células foram lavadas uma última vez com 40 vol de Tris-HCl 5 mM, EDTA 5 mM, pH=7,7 e foram centrifugadas a 40.000xG durante 10 minutos. As células foram homogeneizadas em 10 ml de Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM (pH=7,4) e foram diluídas a 40 ml/tubo. Os homogheneizados foram centrifugados a 40.000xG durante 10 minutos. O sobrenadante foi decantado e as pelotas re-homogeneizadas em Tris-HCl 50 mM (pH=7,4) e foi centrifugado tal como anteriormente. O sobrenadante foi decantado e o homogeneizado foi ressuspenso em 6,25 volumes (por grama de peso em húmido) de Tris-HCl 50 mM e aliquotas dos homogeneizados reunidos foram congeladas em N2 líquido e foram armazenadas a -70°C até à altura do ensaio. Foram utilizadas glândulas submaxilares de ratazanas para receptores a-1A e foram preparadas essencialmente como descrito (Michel, A. D., Loury, D. N. e Whiting, R.L., Brit. J. Pharmacol. 98: 83-889 (1989)).
Foram realizados ensaios de ligação a receptor para receptores a-1 essencialmente como descrito por Greengrass e Bremner (Eur. J. Pharmacol. 55: 323-326 (1979)). Resumidamente, foram incubados Bioblocks™ de plástico (DBM Scientific, Valência, CA), a 25°C, durante 50 minutos, com 500 μΐ de homogeneizado de membrana (diluído com 96 volumes adicionais [para receptores clonados, 12 volumes para glândula submaxilar] em 25 86 292
ΕΡΟ 805 812/PT tampão Tris-HCl 50 mM (pH=7,7 na altura do ensaio), 450 μΐ de [3H]prazosina (concentração final 0,2 nM, 75-85 Ci/mmole, DuPont-NEN Corp., Boston, MA) e 50 μΐ de água (para a ligação total) ou pentolamina 10 μΜ (concentração final, para ligação não especifica). Depois do equilíbrio, o radioligando ligado foi separado do que estava livre em filtros GF/B (pré-humedecidos com polietileno-imina a 0,5%) utilizando um recolhedor de células Brandel ou Packard. A radioactividade foi determinada por técnicas comuns de cintilação líquida. Os dados foram analisados tal como descrito anteriormente (Hancock, A.A., Kincl, J. J., Martin, Y.C. e DeBemardis, J.F., J. Receptor Res. 8: 23-46 (1988)).
Foram usadas tiras de próstata canina, in vitro, tal como descrito anteriormente (Hieble, J.P., Boyce, A.J. e Caine, M., Fecl. Proc.. 45: 2609-2614 (1986)), para a determinação das potências antagonistas contra contracções induzidas por fenilefrina.
Os resultados são apresentados na Tabela 1. Os resultados mostram que os compostos do invento se ligam a um adrenorreceptor a-1 e mostram graus de especificidade variáveis para o receptor a-la. (Segue Tabela l) 26 86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ
Tabela 1 Dados in vitro para Ex.N0 α-1Α (Ratazana) (niM) a Ligação a Adrenorreceptores a-1 a-lb (Criceto) (nM) a-la (Bovino) (nM) a-ld (Ratazana) (nM) 1 1,012 1,84 0.212 0,893 2 0,847 1,28 0.182 0,707 3 2,468 3,65 0,443 2,381 4 3,704 3.803 1.489 2,681 5 1,392 1,631 0,268 0,919 6 16,588 11,806 2,149 15,92 7 14,912 14,186 2,812 55,718 8 0,481 1.015 0.203 0,517 9 0,845 2.273 0,19 1,155 10 0,666 10,601 0.149 3,384 11 0,57 2.708 0.042 0,584 12 1,891 1.038 0,501 1,132 13 0,971 1,982 0.254 0,97 14 0,318 1.936 0.086 2,051 15 1,341 2.48 0.239 1,96 16 8,027 15.407 1.225 2,715 17 1,377 4.952 0,318 1,12 18 1,704 17.385 0,579 5,66 19 0,371 1.4 0,048 0,814 20 2,731 16.279 0,425 2,863 21 1,19 3.31 0,472 1,995 22 2,732 6.471 0.939 2,153 23 0.604 1.017 0.052 0,711 24 1,414 3.103 0,311 1,783 25 0,931 1.622 0,199 0,952 26 0,407 1,326 0,089 1,333 27 4,435 10.576 2,872 28 43,665 66,695 10,098 42,764 29 3,437 9,292 0,978 2,88 30 1.205 2.587 0,483 1,671 31 0,302 0.426 0.124 0,599 32 7,773 11.349 0,139 4,403 33 1.349 24.279 16,595
27 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT
28 Γ 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT 76 0,836 1,315 0.509 1,278 77 0,448 1,987 0,106 0,976 78 0,612 5,756 0,333 4,565 79 0t666 1 1 /L Λ t, i υ*τ 0,204 0,619 80 0,091 1,316 0,021 0,892 81 0,037 0,662 0,017 0,676 83 1,44 17.896 0.236 6,388 84 0,491 0.337 0,101 0,396 85 0,051 0,09 0.087 0,218 86 32,507 127,341 6,305 26,998 87 9,217 12,588 3,111 5,496 88 26,013 30.814 5,132 17,437
Antagonismo funcional nos adrenorreceotores q-1
Foram usados ensaios funcionais indicativos de adrenorreceptores a-1 definidos farmacologicamente para a caracterização adicional dos compostos. A inibição de contracção induzida por fenilefrina (PE) do músculo liso da próstata canina pode ser correlacionada com a activação do adrenorreceptor a-1 A. A inibição da contracção induzida por PE do baço da ratazana é representativa de antagonismo do adrenorreceptor α-lB e a inibição da contracção induzida por PE no canal deferente da ratazana correlaciona-se com o antagonismo do adrenorreceptor a-1 A (R.P.Burt, C.R. Chapple e I. Marshall, Br. J. Pharmacol. 107: P324 (1992)). Para cada um destes modelos, foram repetidas curvas dose-resposta do agonista em função de concentrações crescentes do agente em teste para a derivação de um gráfico de Schild [log(EC3o-l) em função de log(molaridade do agente em teste)] para a determinação do pA2. Os dados para prazosina, terazosina e doxazosina evidenciam efectivamente um efeito mais potente sobre o músculo liso do baço por aproximadamente uma ordem de grandeza.
In vitro, foram utilizados tiras de próstata canina tal como descrito anteriormente (Elieble, J.P., Boyce, AJ. e Caine, M., Fed. Proc.. 45: 2609-2614 (1986)), para a determinação das potências antagonistas contra contracçòes induzidas por fenilefrina.
Os resultados são apresentados nas Tabelas 2a e 2b. Os resultados mostram que os compostos do invento exibem antagonismo funcional para adrenorreceptores α-1. 86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ
Dados ϊη vitro para antagonismo funcional nos adrenorreceptores a-1 pA2 pA2 pA2 Ex n° Canal Deferente Baço de Próstata de Ratazana Ratazana de Cão [a-1 A] [α-1Β] [a-1 A] 1 8,49 8 9,29 2 8,4 8.16 9,16 -> 8,33 7.91 8,68 5 8,19 8.36 9,16 8 8,52 8.26 9,34 9 8,62 8.05 9,39 10 8,04 6.89 8,97 11 8,69 8,92 12 8,07 8.17 7,67 13 8,12 8.37 9,07 j λ JJ 8,95 7.69 8,87 39 8,53 7.52 42 8,24 7.4 9,58 77 9,32 8.53 9,4 80 9,05 7,93 9,2 81 8,9 8.15 9,45 83 8,07 6.92 7,95 prazosina 8,78 9.51 7,59 terazosina 8,04 8.6 7,44 doxazosina 8,69 9,51 7,59
30 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT
Tabela 2b Dados in vitro para antagonismo funcional nos adrenorreceptores a-1 V XIo pA2 J- r-%*· j. iwoiuia UC [a-1 A] Ex. N” pA2 Próstata de Cão [a-1 A] 4 7,91 53 8,71 6 7,32 54 9,05 7 7,62 55 8,31 14 9.01 56 8,78 15 8,27 57 8,14 16 7.91 58 8,9 17 8,94 59 8,48 18 0° co 60 9,15 19 8,3 61 8,64 20 8,83 62 8,59 21 7,88 63 8,87 22 8,82 64 8,81 23 8.32 65 8,63 24 8,89 66 8,94 25 9.17 67 o,jj 26 9,23 68 8,28 27 8.63 69 9,24 28 8,32 70 8,95 29 8.91 71 8,45 30 8.94 72 8,57 31 8,63 73 8,91 32 7.47 74 8,77 34 8,98 75 9,18 35 7,06 76 8,73 36 8.27 77 9,4 37 9,62 78 8,03 38 9,64 79 9,01 44 8,27 80 9,2 46 9,24 81 9,45 47 8,79 83 7,95 48 8.19 84 8,09 49 7.92 85 8,55 50 9.2 87 8,89 51 7.85 88 8,73
π 86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ Τ%
31 J^C
Determinação in vivo da pressão intra-uretral (IUP) em cães O modelo de pressão intra-uretral (IUP) em caninos idosos é um modelo aceite para a
vimuvvUV \J\J nvúaculu liso da próstata sobre o tonus uretral. Os caninos também têm uma próstata que cobre a diáfise uretral proporcionando, assim, uma correlação anatómica com os humanos.
Foram pré-anestesiados cães beagle (Marshall Farms), com mais de 2 anos de idade e pesando entre 12 a 15 Kg, com tiopental de sódio 15 mg/kg i.v. (Pentothaí™, Abbott) e, depois, foram mantidos em anestesia geral (isoflurano). Um catéter de balão 7F, Swan-Ganz, (Multiflex-n0 de catálogo 41224-01, Abbott) foi lubrificado com uma geleia solúvel em água, foi inserido, em cães macho, no orifício uretral e foi avançado aproximadamente 40 cm (consideravelmente menos nas fêmeas) até a ponta do balão estar colocada bem no interior da bexiga. O balão foi depois insuflado com 1 ml de ar ambiente e o catéter foi retirado lentamente até passar a primeira resistência que é sentida no colo da bexiga. Experiências preliminares em cães que foram sacrificados após esta colocação confirmaram que esta técnica resulta em posicionamentos consistentes do balão na uretra prostática nos machos ou na localização correspondente nas fêmeas. O porto do balão do catéter foi ligado a um transdutor de pressão Gould Staham P23Dd com interface a um sistema de aquisição de dados computadorizado (Modular Instruments, Inc.. Malvem, PA) para medição da pressão intra-uretal (IUP).
Os cães foram então tratados com propranolol para o bloqueio dos efeitos agonistas do adrenorreceptor β dos agonistas em teste. Foram obtidas curvas dose-resposta do efeito pressor intra-uretral da epinefrina (EPI) antes e depois de cada uma de até 3 doses crescentes de um antagonista em teste (i.v). Foram considerados quinze minutos após cada dose de antagonista para equilíbrio antes da dose-resposta ao agonista seguinte ser iniciada. O aumento na IUP provocado por uma dada dose de agonista foi deixado voltar à linha de base antes de ser administrada a dose seguinte. A constante de dissociação do antagonista estimada (in vivo pseudo pA?) foi determinada por análises de Schild (Brune, et ai, Drug Development Research (1995) no prelo).
Os resultados são apresentados na Tabela 3. Os resultados indicam que os compostos do invento inibem aumentos na IUP induzidos por EPI. 32 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Tabela 3
Inibição do aumento na IUP canina induzida por EPI
Modelo da ratazana espontaneamente hipertensa (SHR)
Historicamente, o modelo SHR foi utilizado como um meio de previsão para os efeitos hipotensores de antagonistas do adrenorreceptor a-I. Foram anestesiadas ratazanas macho, espontaneamente hipertensas, e a artéria e veia femural esquerdas foram cateterizadas para a medição da pressão arterial média (MAP) e para administração da droga, respectivamente. O catéter arterial foi ligado a um transductor Gould Statham p23ID e foi registada a forma de onda de pressão. Foram determinados a MAP (mm Hg) e a taxa cardíaca (HR, batimentos/min.) utilizando um BUXCO Cardiovascular Analyser, em-linha. Após um período de 30 minutos de controlo de pré-dose, foi administrada i.v. a cada ratazana uma dose de um antagonista em teste e a MAP e o HR foram monitorizados durante mais 2,5 horas. Foi determinada a área sob curva de resposta hipotensa até 60 minutos após dosagem (Tôo AUC) utilizando uma regra de integração trapezoidal da percentagem de variação entre o conjunto de dados de pressão arterial de controlo.
Os resultados são apresentados na Tabela 4. Os resultados mostram que os compostos do invento são fracamente hipotensores.
86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ Λ
JJ
Tabela 4
Ensaio da ratazana espontaneamente hipertensa (SHR)
Exemplo SHR pseudo pA2 1 6,34 | 2 6,08 o 5.29 5 5,9 8 6,34 9 6 i 10 4,8 12 5,22 13 5,44 prazosina 7.4 terazosina 6,59 doxazosina 6,74
Composições farmacêuticas O presente invento também proporciona composições farmacêuticas que compreendem compostos do presente invento formulados em conjunto com um ou mais portadores não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas em forma sólida ou líquida para administração oral, para injecção parentérica ou para administração rectal.
As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, rectalmente, parentericamente, intracistemalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos ou gotas), bucalmente ou como um pulverizador oral ou nasal. O termo administração "parentérica" tal como aqui utilizado refere-se a modos de administração que incluem injecção intravenosa, intramuscular, intraestemal, subcutânea, intra-articular e infusão.
Composições farmacêuticas deste invento para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição, imediatamente antes da utilização, em soluções ou dispersões injectáveis. Exemplos de portadores, diluentes, solventes ou veículos adequados aquosos e não aquosos, incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e suas misturas 34 86 292 ΕΡΟ 805 812/PT adequadas, óleos vegetais (tal como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida pela utilização, por exemplo, de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho da partícula requerido no caso de dispersões e nela iitilimrao de tensicactivcs.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais como agentes conservantes, de humidificação, agentes emulsionantes e agentes de dispersão. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como mono-estearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito da droga, é desejável retardar a absorção da droga quando administrada por injecçào subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A velocidade de absorção da droga depende então da sua velocidade de dissolução que por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Altemativamente, absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão da droga num veículo oleoso.
Formas de depósito injectáveis são feitas por formação de matrizes microcapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis, tal como polilactido-poliglicólido. Dependendo da razão droga para polímero e da natureza do polímero particular empregue, a velocidade de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Também são preparadas formulações de depósito injectáveis por aprisionamento da droga em lipossomas ou em micro-emulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou noutro meio estéril injectável imediatamente antes da utilização.
Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólida, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como 35 86 292 ΕΡ Ο 805 812 /ΡΤ citro de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou diluentes, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilceiulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica, c) humectantes tais como glir.prol, d) agentes dc dcsinícgiaçãu tais como agar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, como parafina, 0 aceleradores de absorção, como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes como. por exemplo, álcool cetílico e mono-estearato de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila bentonítica e i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Também podem ser empregues composições sólidas de tipo semelhante como enchimento de cápsulas de gelatina moles e duras, utilizando excipientes como lactose ou açúcar lácteo, bem como polietilenoglicóis de elevada massa molecular e semelhantes.
As formas de dosagem sólida de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Podem, opcionalmente, conter agentes de opacificação e podem, também, ter uma composição tal que libertam o(s) ingrediente(s) activo(s) apenas ou preferencialmente, em certas partes do tracto intestinal, opcionalmente, de um modo demorado. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas, incluem substâncias e ceras poliméricas.
Os compostos activos também podem estar em forma micro-encapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes mencionados anteriormente.
Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos activos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comummente utilizados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo. propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleo de semente de algodão, amendoim, milho, germén, rícino, sésamo e azeite), glicerol, álcool tetra-hidrofurfúrilico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo e sorbitano e suas misturas.
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Para além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvante tais como, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
As suspensões, para além dos compostos activos. podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados. éteres de polioxietileno-sorbitol e de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, tragacanto e suas misturas.
Composições para administração rectal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos deste invento com excipientes ou portadores adequados, não irritantes, tais como manteiga de cacau, polietiloglicol ou uma cera de supositório que estão sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, que se derretem no recto e libertam o composto activo.
Compostos do presente invento também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou de outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos, hidratados, mono ou multilamelares que são dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido não tóxico, físiologicamente aceitável e metabolizável, capaz de formar lipossomas. As presentes composições em forma de lipossoma podem conter, para além de um composto do presente invento, estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas) tanto naturais como sintéticos. São conhecidos na arte métodos para a formação de lipossomas, ver por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV. Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós, pulverizadores, unguentos e inalantes. O composto activo é misturado em condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e qualquer conservantes, tampões ou propulsores necessários, que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, unguentos para os olhos, pós e soluções também estão contemplados como estando dentro do âmbito deste invento.
Os níveis de dosagem reais dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem ser variados de modo a ser obtida uma quantidade do(s) composto(s) 37 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT activo(s) que seja eficaz para conseguir a resposta terapêutica desejada para um doente, composições e modo de administração particulares. O nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condicão em tratamento ? condição c histúiia clínica do doente em tratamento. Contudo, está dentro da experiência da arte começar com doses do composto a níveis mais baixos do que o requerido para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser atingido.
Geralmente, são administrados, oralmente, por dia, a um doente mamífero, níveis de dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 50, mais preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg de composto activo por quilograma de peso corporal. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração, e.g. duas a quatro doses separadas por dia.
Embora os compostos do invento possam ser administrados como o único agente farmacêutico activo, eles também podem ser utilizados em combinação com um inibidor da 5-a-redutase. Um inibidor da 5-a-redutase particularmente preferido para utilização em co-administração com compostos do presente invento é o composto com o nome genérico finasterida. São apresentados nos Esquemas I-VI métodos para a preparação dos compostos do invento . Nos esquemas seguintes, R| e IU são independentemente hidrogénio, alcoxi, hidroxi, alquilo, halogeno, carboxi ou alcoxicarbonilo. O esquema I ilustra o método geral para a preparação dos compostos do invento. O composto L preparado pelo método descrito na Patente US N° 4618683, que é aqui incorporada por referência, é feito reagir com cloroacetonitrilo em condições básicas moderadas (por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina e semelhantes) para proporcionar o composto cianometilo 2. O nitrilo é dissolvido num solvente inerte (por exemplo, THF, éter e semelhantes) e tratado com um agente redutor (por exemplo, hidreto-aluminato de lítio, diborano ou hidrogenação catalítica e semelhantes) para originar o composto etileno-diamina 3. A diamina é feita reagir com o isocianato 4 do composto aromático U, preparado a partir da amina aromática por tratamento com fosgénio ou trifosgénio, para originar a pirimidina-diona 5.
Altemativamente, como mostrado no Esquema II, a diamina pode ser preparada tomando o diéster 6, preparado pelo método descrito na Patente US N° 5049564, que é aqui incorporada por referência, num solvente inerte (por exemplo, THF ou éter e semelhantes) e 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ reduzindo ο diéster com um agente redutor (por exemplo hidreto-aluminato de lítio ou diborano e semelhantes) para originar o diol 7. O diol é feito reagir com um reagente adequado para a formação de grupos que se despedem (por exemplo, um mesilato ou tosilato e semelhantes) originando o composto 2. C tratanicuiu, com aquecimento, do composto 8 com a diamina adequada (EEN-ICIUVNH? ou sintào) origina a pirrolidina-amina 9. O composto 9 pode ser adicionalmente elaborado pelo método descrito no Esquema I para originar o composto final 10.
Os compostos do invento também podem ser preparados pelos procedimentos ilustrados no Esquema III. O composto 4a é feito reagir com um isocianato de halogenoalquilo (por exemplo, de isocianato 2-cloroetilo) pelos procedimentos descrito em Eur. J. Med. Chem. 28: 499 (1993), que é aqui incorporado por referência, para originar a halogeno-alquil-ureia Π_. O composto 1, tal como descrito anteriormente no Esquema I, é feito reagir com o composto J_1 para originar o produto final 5. A preparação de intermediários quirais cis é mostrada no Esquema IV. O ácido di-hidronafíaleno-l-carboxílico \1 é esterifícado (por exemplo, utilizando diazometano ou álcool com um vestígio de ácido sulfurico) para originar o composto _L3. O tratamento do éster α,β-insaturado com cianeto de lítio em DMF e ácido acético origina o composto ciano 14. O éster de nitrilo é hidrolizado (por exemplo, utilizando KOH em etanol/água) para originar o ácido dicarboxílico jj5. O tratamento do di-ácido com anidrido acético, em refluxo, origina os anidridos cíclicos 16a e 16b. Os anidridos são feitos reagir com (S)-(-)-a-metilbenzilamina opticamente activa para originar tanto o composto (3aR,9bR) J_8 como o composto (3aS,9bS) Γ7 como uma mistura de imidas separáveis por cristalização. Os compostos Π e 18 são reduzidos (por exemplo, com diborano) para originar os compostos de N-pirrolidina substituída correspondentes J_9 e 20. A hidrogenaçào catalítica proporciona os intermediários quirais 21 e 22. Estas pirrolidinas podem ser elaboradas adicionalmente pelos procedimentos descritos nos Esquemas I e III para originar os produtos finais.
Uma concretização preferida é mostrada no Esquema V. O composto 23 no qual R é um grupo protector de carboxi é feito reagir com isocianato de 2-cloroetilo para originar a ureia 24. O composto 24 é feito reagir com o composto 25 num solvente, tal como DMSO, na presença de uma base não nucleófila, tal como di-isopropiletilamina para originar o produto acoplado de anel fechado 27.
Uma outra concretização preferida é mostrada no Esquema VI. A amina aromática com o carboxi protegido 28 é feita reagir com trifosgénio para originar o isocianato 29. O isocianato é feito reagir com a amina 30, preparada pelo procedimento descrito no Esquema I ou II, para ciclizaçào e acoplamento num passo para originar o composto 3L
39 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Esquema I
5 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 40
Esquema II
1£ 41
Esquema III Ο
’Γ Ο
5
86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 43
Esquema IV (continuação)
22 21
86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 44
Esquema V
12
45 86 292 ΕΡΟ 805 812/PT
HjN RO
Ύ^Υ Esquema VI CHj 1 0 o // n t ch3 I 0 ch3 s 0 CHa 2a 22 OCHj
CCHj ca
21 O anterior pode ser melhor compreendido por referência aos exemplos seguintes que sào proporcionados para ilustração.
Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: BH3*DMS para complexo borano-dimetilsulfureto, DMF para dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EtíN para trieltilamina, Et20 para éter dietíiico, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, KOtBu para terc-butóxido de potássio, LDA para di-isopropilamideto de lítio, MeOH para metanol, NaOEt para etóxido de sódio, iPrOH para álcool isopropílico e THF para tetra-hidrofurano.
Exemplo 1
Cloridrato de 3-í2-cis-9-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lH1-benzfelisoindol-l-iDetiri-
[ lH,3Hl-quinazolina-2.4nH,3H~)-diona Exemplo IA c^-6-metoxi-(2-cianometilV2.3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindolo
Combinaram-se cA-6-metoxi-2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindolo (2,39 g, 10 mmol), preparado pelos procedimentos descritos na Patente US N° 4618683, que é aqui incorporada por referência, e cloro-acetonitrilo (0,67 ml, 10,6 mmol) com 10 ml de acetonitrilo e 5 ml de etildi-isopropilamina e aqueceu-se durante 1 hora, a 70°C. A reacçào 46 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ foi extinta com NaHCOj a 5% e foi extractada com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos foram lavados com água (2x) e salmoura (Ix), secos (Na^SCU) e foram evaporados para originar 2,20 g do composto em título como um sólido branco sujo (90%). *H RMN ΠΠΠ MHz, CDC!5) δ 1,60 (m, 211), 1,30 (m, iH), 2,08 (m. 3H), 2,77 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,48 (1,1H), 3,64 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,70, (d, 1H), 6,74, (d. 1H), 7,12 (t, 1H).
Exemplo 1B c/5-6-metoxi-r2-(2-amino-etin)-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-nHl-benzre1isoindolo
Suspendeu-se L1AIH4 (2,40 g, 62 mmol) em THF (100 ml) e arrefeceu-se a 0°C. O composto resultante do Exemplo IA (2.20 g, 9,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e foi adicionado gota a gota à suspensão de L1AIH4 anterior. A reacção foi então agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente, foi extinta por adição de H2O (2,2 ml), NaOH a 15% (2,2 ml) e H2O (6,6 ml), filtrada através de celite, lavada com várias porções de THF quente e 0 solvente foi evaporado para originar o composto em título (2,15 g, 93%) como um óleo incolor. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,50 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (t, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,67 (d. 1H), 6,75 (d, 1H), 7,11 (t, 1H).
Exemplo 1C
Cloridrato de 3-í2-m-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-f 1 Hl-benzfelisoindol-1 -iPetill- riH.3H1-quinazolina-2.4( lH.3H)-diona O 2-carboetoxi-fenilisocianato (0,20 g, 1,0 mmol) foi preparado por reacção de 2-carboetoxianilina e trifosgénio em tolueno ao refluxo, seguido-se remoção do solvente in vacuo. O isocianato e 0 composto resultante do Exemplo 1B (0,24 g, 1,0 mmol) foram combinados (juntos) com 40 ml de tolueno e foram aquecidos ao refluxo durante 3 horas. O produto foi depois submetido a partição entre NaHCO;, a 5% e acetato de etilo quente e a fase orgânica foi seca (K2CO3) e evaporada. O produto resultante foi convertido no seu sal cloridrato e foi recristalizado com etanol-éter para originar 0,12 g do composto em título como um sólido branco. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d. 1H), 7,65 (t, 1H), 7,12-7.27 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,72 (dd, 2H), 4,02 (t. 2H), 3,73 (s, 3H), 3,12-3,3 (s, 3H), 2,52-2,65, (m, 3H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 1,57-1.68 (m. 1H), 1,37-1,5 (m, 1H). Análise calculada para C23H25N30yHCTH20: C, 61.95; H, 6,33; N, 9,42. Determinado: C, 61.94; H, 6,10; N; 9,18. 47 f 86 292
EP Ο 805 812/PT
Exemplo 2
Cloridrato de 3-í2-(c/5-6-metoxi-2.3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-rIHl-benzfelisoindol-l-iDetiri-7-metiltienor3.2-d1pirimidina-2.4r 1 H.3Hl-diona O 3-isocianato de 2-carbometoxi-4-metil-tiofeno (0.22 g, 1,1 mmol), preparado a partir da amina e de trifosgénio pelo procedimento descrito no Exemplo 1C e o composto resultante do Exemplo 1B (0,24 g, 1,0 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0,12 g do composto em título como um sólido branco, p.f. 255-257°C. 'H RMN (300 MHz, CDC1.0 da base livre δ 1,46-1,58 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,28 (d, 3H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,64-2,90 (m, 3H), 3,36-3,50 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,31 (d, 1H). MS (DCI/NHj) m/e 412 (M+H)"'". Análise calculada para C22H2jN’O3S.HC1.0,5H2O: C, 57,82; H, 5,96; N, 9,19. Determinado: C, 58,01; H, 5,95; N; 9,08.
Exemplo 3
Cloridrato de 3-r2-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH1-benzíe1isoindol-l-il)etill- tienor2.3-d1pirimidina-2.4riH.3H1-diona O 2-amino-3-carboetoxitiofeno, preparado pelo método de Gewald, Chem. Ber. 98:3571 (1965), foi tratado com isocianato de 2-cloroetilo pelos procedimentos descritos por Romeo, et al. em Eur. J. Med. Chem. 28: 499-504 (1993). A ureia resultante (0,67 g, 2,4 mmol) e cA-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindolo (0,45 g, 2,2 mmol) preparado pelos procedimentos descritos na Patente US N° 4618683, que é aqui incorporada por referência, e 0,4 ml de di-isopropiletilamina em DMSO (1 ml) foram aquecidos durante 1,5 horas a 100°C. A reacção foi extinta com EBO e extractada com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo resultando num f intermediário éster-ureia que foi tratado com 0,25 ml de KOtBu 1.0 M em etanol (2 ml) ao refluxo durante 0,5 horas. Após purificação por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo-etanol 95:5 e conversão no seu sal de HC1 foi obtido o composto em título (0,30 g, 54%) como um sólido branco. P.f 192-194°C. 'H RMN (500 MHz, DMSO-cU) δ 1,53-1,63 (m, 1H), 1,75-182 (m, 1H), 2,38-2.55 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,91-3,05 (m, 1H), 3,33-3,54 (m, 3H), 3,71-3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,93-4,24 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 398 (M-H)+. Análise calculada para C2iH23N3C>3S.HC1.0,25H2C): C, 57,53; H. 5,63; N. 9,58. Determinado: C, 57,48; H, 5,68; N; 9,43 48 c 86 292
EPO 805 812/PT
Exemplo 4
Cloridrato de 3-í2-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-l-il~)etin-5-metiltienor2.3-d]pirimidina-2.4r 1 H.3Hl-diona O 2-amino-3-carboxietoxi-4-metiltiofeno foi tratado com isocianato de 2-cloroetilo através do método descrito no Exemplo 3. A ureia resultante (0,35 g, 1,2 mmol) e cis-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindolo (0.23 g, 1,1 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 3 para originar o composto em título (0,11 g, 41%), que foi obtido como um sólido branco, p.f. 179-181 °C. 'H RMN (500 MHz, DMSO-d0) δ 1,40-1,48 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 1H), 2,12-2,19 (m, IH), 2,24 (dd, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 3H), 3,13 (t, 1H), 3,23-3.30 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) 3,94 (t, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,74 (d. 1H), 7,08 (t, 1H). MS (DCl/NH3) m/e 412 (M+H)+. Análise calculada para C22H25N30:,S HC1-2H:0: C, 54.59; H. 6,25; N, 8,68. Determinado: C, 54,30; H, 5,64; N; 8,47.
Exemplo 5
Cloridrato de 3-r2-m-6-metoxi-2.3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre1isoindol-l-il)etill- tienor3.2-d1pirimidina-2.4r 1 H,3H1-diona O 3-amino-2-carboetoxitiofeno foi tratado com 0.33 equivalente de trifosgénio pelo método descrito no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,21 g, 1,15 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,24 g, 1,0 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0 composto em título (0,12 g, 28%) como um sólido branco. P.f. 190-192°C. 'H RMN (300 MHz, CDCri) δ 1,55-1,68 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 1H), 2,70-2,83 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,39-3.50 (m, 2H), 3,67 (q, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,08-4,30 (m, 2H), 4,37 (t, 2H), 6,74 (t. 2H), 6,84 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,17 (s largo, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 398 (M-rH)~ Análise calculada para CnH^OsS-HCl-OJS^O: C, 56.37; H, 5,74; N, 9,39. Determinado: C, 56,32; H, 5,86; N; 8.90.
Exemplo 6
Cloridrato de 3-[2-ds-6-metoxi-2-3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-í lHl-benzre1isoindol-l-il)etil1-5-fenil-tieno[2.3-dlpirimidina-2.4riH.3H1-diona O 2-amino-3-carboetoxi-4-feniltiofeno, preparado pelo procedimento de Gewald et al., Chem. Ber. 94: 99 (1966) foi tratado com isocianato de 2-cloro-etilo pelos procedimentos descritos por Romeo, et al. em Eur. J. Med. Chem., 28: 499-504 (1993). A ureia resultante (0,59 g, 1,65 mmol) e m-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-[lH]-benz[e]isoindolo 49 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ (0,31 g, 1,5 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 3 para originar o composto em título (0,15 g, 42%) como um sólido branco. P.f. 176-178°C. 'H RMN (400 MHz, DMSO-dó) δ 1,49-1,58 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, III), 2,65-2,73 (m, IH), 2,70-2.93 (m, 1H), 3,12-3,52 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,71-3,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,05-4,14 (m. 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79, (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,41 (dd, 2H). MS (DC1/NH3) m/e 474 (M+H)+. Análise calculada para C27H27N303S-HC1-H20: C, 61,41; H, 5,73; N, 7,96. Determinado; C, 61,80; H, 5,83; N; 7,81
Exemplo 7
Cloridrato de 3-r2-c^-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzíelisoindol-l-il)etill-6-fenil-tienoí2,3-dlpirimidina-2.4riH,3H1-diona O 2-amino-3-carboetoxi-5-feniltiofeno, preparado pelo procedimento de Gewald et ai, Chem. Ber., 94: 99 (1966), foi tratado com isocianato de 2-cloroetilo pelos procedimentos descritos em Eur. J. Meei. Chem., 28; 499-504 (1993). A ureia resultante (0,42 g, 1,45 mmol) e c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-[lH]-benz[e]isoindolo (0,22 g, 1,1 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 3 para originar 0 composto em título (0,11 g, 42%) como um sólido branco. P.f 248-250°C (dec.) 'H RMN (500 MHz, DMSO-do) δ 1,53-1,64 (m. 1H), 1.74-1,83 (m, 1H), 2,38-2,52 (m, IH), 2,62-2,78 (m, 2H), 2,94-3,06 (m, 1H), 3,28-3,34 (m. 1H), 3,40-3,54 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79-4,03 (m, 1H), 4.08-4,26 (m, 3H), 6,75 (s largo, IH), 6,83 (d, 1H), 7,16. (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,61 (s, IH), 7,67 (d, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 474 (M+Hf. Análise calculada para €:7Η27Ν3θ35Ήα·0,5Η2Ο: C, 62,48; H, 5,63; N, 8,10. Determinado: C, 62,39; H, 5,58; N; 8.04.
Exemplo 8
Cloridrato de 3-r2-d5,-6-metoxi-2.3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-riHl-benzlelisoindol-l-il)etill- tienol3.4-d1pirimidina-2.4r 1 H,3 H]-diona O 3-amino-4-carboetoxitiofeno, preparado pelo método de Baker et al., J. Org. Chem., 18: 138 (1953), foi tratado com 0,33 equivalente de trifosgénio. O isocianato resultante (0,29 g, 1,6 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,30 g, 1,2 mmol) foram tratados pelo procedimento descrito no Exemplo IC para originar o composto em título (0,15 g, 45%) como um sólido branco. P.f. 205-210°C. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1.54-1,88 (m, IH), 1,82-1,94 (m, IH), 2,52-2,65 (m, IH), 2,71-2,86 (m, 4H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,66-3,79 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,98-4,18 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,55 (d, IH), 6,71 (d, IH), 6,77 (d, IH), 7,13 (t. IH), 8,10 (d, IH). MS (DCI/NH3) m/e 398 (M+H)+. Análise
50 t r 86 292 EP 0 805 812/PT calcul. para C2iH23N303S-HCH,5H20: C, 54,72; H, 5,90; N, 9,12. Determinado: C, 54,89; H, 5; N; 8,73.
Exemplo 9
Cloridrato de 3-[2-c/5-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-í 1 HI-benzfelisoindol-l-iDetill- 8-metoxi-quinazolina-2.4riH.3Hl-diona A 2-metoxi-6-carboetoxianilina foi tratada com 0.33 equivalente de trifosgénio. O isocianato resultante (0,30 g, 1,1 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,25 g, 1,0 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,15 g, 33%) como um sólido branco. P.f 233-235°C. 'H RMN (300 MHz, CDCI3 da base livre 5 7,68 (dd, 1H), 7,08-7,2 (m, 3H), 6,75 (t, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,1-4,28 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (q, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,7-2,98 (m, 4H), 2,51-2,63 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+. .Análise calculada para 024Η27Ν304·Η01,25Η20: C, 59,94; H, 5,83; N, 8,74. Determinado: C, 60,06; H, 5,74; N; 8,73.
Exemplo 10
Cloridrato de 3-r2-czs-6-metoxi-2,3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre1isoindol-l-il)etin-6,7-dimetoxi-quinazolina-2.4f 1 H,3H1-diona A 2-carboetoxi-4,5-dimetoxianilina foi tratada com 0,33 equivalente de trifosgénio. O isocianato resultante (0,55 g, 2.2 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 1B (0,49 g, 2,0 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,60 g, 66%) como um sólido branco. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d^) δ 7,3 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,7-6,9 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 3H), 3,9-4,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,58 (m, 4H), 2,92-3,6 (m, 2H), 2,6-2,85 (m, 2H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1.52-1,68 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 452 (M+H)\ Análise calculada para C2sH29N305-HC1: C, 61,53; H, 6,20; N, 8,61. Determinado: C, 61,29; H, 6,28; N; 8,45.
Exemplo 11
Cloridrato de 3-r2-cA-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-ri Hl-benzíelisoindol-l-iDetill- 7-cloro-quinazolina-2.4r 1 H,3H1-diona A 2-carboetoxi-5-cloroanilina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,26 g, 1,25 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,25 g, 1,0 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em titulo (0,12 g, 25%) como um sólido
I
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86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 51 branco. P.f >250°C (dec.). 'Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (t. 1H), 6,84 (m, 1H), 6,75 (t, IH), 3,95-4,3 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,58 (m, 4H), 2,92-3,1 (m, 2H), 2,6-2,85 (m, 2H), 1,7-1,86 (m, 1H), 1,52-1,68 (m. 1H). MS (DCI/NH3) m/e426 (Ινί-τΗ)4·. Anáiise calculada para Ε’23Η24Ν3030·ΗΕ1·0.25Η20: C, 59,17; H, 5,51; N, 9,00. Determinado: C, 59,10; H, 5,52; N; 8,95.
Exemplo 12
Cloridrato de 3-r2-m-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-ílH1-benzfe1isoindol-l-il')etin-5- metil-quinazolina-2,4riH.3H1-diona A 2-carbometoxi-3-metilamina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,28 g, 1,4 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,28 g, 1,1 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,16 g, 28%) como um sólido branco. P.f. 178-180°C. 'H RMN (300 MHz, CDCk) da base livre δ 7,38 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,92 (dd, 2H), 6,72 (dd, 2H), 4,12-4,42 (m, 4H), 3,82 (s, J-3, 3,68, q Hz, 1H), 3,4-3,58 (m 2H), 2,93-3,06 (m, 2H), 2,7-2,85 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,51-2,65 (m, 1H), 1,87-2,0 (m, 1H), 1,53-1,7 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 406 (M+H)\ Análise calcul. para C24H27N303-HC1-H20: C, 62,67; H, 6,57; N, 9,14. Determinado: C, 62,72; H, 6,17; N; 9,08.
Exemplo 13
Cloridrato de 3-l~2-fí3aR.9bR)-cA-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-rlHl-benzlelisoindol-l-il)etin-tienor2.3-dlpirimidina-2.4riH.3Hl-diona
Exemplo 13A Éster metílico do ácido 5-metoxi-3.4-di-hidronaftaleno-l-carboxílico O ácido 5-metoxí-3,4-di-hidronaftaleno-l-carboxílico (100 g, 490 mmol) foi dissolvido em 800 ml de metanol e 20 ml de H2S04 a 96% e foi aquecido ao refluxo durante 18 horas. A reacção foi depois arrefecida e evaporada sob pressão reduzida até um volume de 100 ml e foi extinta com gelo. A mistura aquosa foi extractada com éter dietílico (3 x 100 ml), a fase orgânica foi lavada com água, NaHC03 aquoso a 5%, salmoura e, depois, foi seca (MgS04) e evaporada para originar 101 g (94%) do composto em título como um óleo incolor. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,36 (m, 2H), 2,7S (t. 3H), 3,83 (s, 6H), 6,82 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,40 (t, 1H). 52 f 86 292
EP 0 805 812/PT
Exemplo 13B
Ester metilico do ácido 5-metoxi-2-ciano-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno-l-carboxílico
Foi preparada uma solução de 11UU ml de LiCN 0.5 M (550 mmol) em DMF e ácido acético (27,7 ml, 483 mmol). O produto resultante do exemplo 13A (101 g, 0,460 mmol) foi dissolvido em 100 ml de DMF e foi adicionado à solução anterior durante 15 minutos. A solução foi agitada a 25°C, durante 3,5 horas e depois foi vertida em gelo/H20 (5000) ml). A mistura aquosa foi extractada com éter (3 x 500 ml) e os extractos orgânicos foram lavados com Η20 e salmoura, secos (MgSOj) e foram evaporados até secura para originar 103,4 g (92%) de um óleo amarelo claro como uma mistura de isómeros cis e trans do produto desejado. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,00-2,38 (m, 2H), 2,50-3,10 (m, 2H), 3,30-3,52 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 6,77 (d. 1H), 6,89 (d, 1H), 7,27 (m, 1H).
Exemplo 13C
Acido 5-metoxi-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno-1.2-dicarboxílico O éster nitrílico resultante do Exemplo 13B (103 g, 422 mmol) foi dissolvido em 700 ml de etanol e 700 ml de KOH aquoso a 45% e a reacçào foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. A solução arrefecida foi diluída com 1.5 kg de gelo e acidificada a pH 1 com HC1 aquoso concentrado. O produto resultante foi recolhido por filtração, lavado com H20 (3 x 200 ml) e seco sob vácuo para originar 65,3 g (62%) do composto em título como um sólido branco. P.f. 200-201°C. 'H RMN (300 MHz. CDiOD) δ 1,85 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,80 (s. 3H), 4,05 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,11 (t, 1H).
Exemplo 13D
Anidrido 5-metoxi-l.2.3.4-tetra-hidronaftaleno-l.2-dicarboxílico O composto resultante do Exemplo 13C (65,3 g, 260 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (400 ml) e foi aquecido ao refluxo durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o sólido resultante foi triturado com hexano:éter dietílico 1:1 e depois foi recolhido e seco para originar 48,9 g (81%) do composto em título como um sólido branco. P.f. 138-140°C. 'H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1.97 (m. IH), 2,28 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4.32 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,27 (t, 1H).
I 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 53
Exemplo 13Ε (3aR.9bR)-6-metoxi-ffS)-a-metilbenziD-2,3.3a,4.5.9b-flHl-hexa-hidrobenzrelisoindolo-l,3-diona e (SaS.ObSTõ-metoxi-fíSya-metilbenziD-I.ã.ãaAõ^b-riHl-hexa-hidrobenzfelisoindolo- U-diona O composto resultante do Exemplo 13D (48,8 g, 210 mmol) foi combinado com (S)-(-)-a-metilbenzilamina (28,1 g, 0,230 mmol) em xileno (200 ml) e a reacção foi aquecida ao refluxo com remoçào de água (condensador de Dean Stark) até ter sido removida a quantidade teórica de água. A reacção foi depois arrefecida e diluída com acetato de etilo (300 ml). A solução resultante foi lavada com HC1 aquoso a 5%. NaHCOj aquoso a 5% e salmoura, foi seca (MgS04) e evaporada até secura. O sólido oleoso resultante foi triturado com éter dietílico e o composto cristalino em título resultante foi recolhido (28,14 g, 81%) do produto (3aR,9bR). P.f. 148-150°C. *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,75 (d, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 5,49 (q, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,17-7,45 (m, 7H). Por arrefecimento das águas-mães foi obtida uma segunda colheita (16,8 g 48%) e mostrou-se ser o produto (3aS,9bS). P.f. 101-103°C. Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,78 (d, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 5,48 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7,17-7,42 (m, 7H).
Exemplo 13F
Cloridrato de (3aR,9bR)-6-metoxi-((S)-a-metilbenzil)-2.3,3a.4.5,9b-riHI-hexa- hidrobenzfel-isoindolo O composto (3aR,9bR) resultante do Exemplo 13E (28,0 g, 83,5 mmol) foi dissolvido em THF (100 ml) e adicionado, durante 5 minutos, a uma solução 1,0 M de BH3 em THF. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas e, depois, foi arrefecida a 25°C. Foi-lhe adicionado cautelosamente metanol (100 ml) e depois da libertação de H ter cessado, o solvente foi evaporado a pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em metanohálcool isopropílico 2:1 saturado com HC1 (g) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo, o sólido resultante foi triturado com etanohéter dietílico 1:1 e o composto em título (25,8 g, 90%) foi recolhido por filtração. P.f. 229-231°C. lH RMN (300 MHz, CDC13) da base livre δ 1.38 (d, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 2,07 (dd, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,40-2,72 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,21 (q, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,77 (d, IH), 7,11 (t, IH), 7,19-7,38 (m, 5H).
54 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo I3G
Cloridrato de (3aR,9bR)-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-f 1 Hl-hexa-hidrobenzlelisoindolo O composto ícauliame do Exempio lõh (25.7 g, 74,7 mmol) foi dissolvido em metanol (700 ml) e foi-lhe adicionado Pd/C a 10% (5.9 g). A reacção foi hidrogenada a 4 atmosferas de hidrogénio à temperatura ambiente, durante 24 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado para originar 15,9 g (89%) do composto em título como um sólido branco. P.f. 223-225°C. 'H RMN (300 MHz, CD3OD) Ó 1,60 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16 (t, 1H). [a]D20= -22,0° (c=l,39, iMeOH, base livre).
Exemplo 13H
Cloridrato de 3-[2-(3aR.9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-f 1 Hl-benzíelisoindol-l-il)etil1-tienor2.3-d1pirimidina-2.4(lH.3HVdiona O 2-amino-3-carboxitiofeno, preparado pelo método de Gewald, Chemische Berichte, 98: 3571 (1965) foi tratado com isocianato de 2-cloroetilo pelos procedimentos descritos em Eur. J. Med. Chem. 28: 499 (1993). A ureia resultante (1.65 g, 6,0 mmol) e o produto do Exemplo 13G (1,10 g, 5,4 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 3 para originar 0,91 g (39%) do composto em título como um sólido branco. P.f. 179-L82°C. (dec.). 'H RMN (300 MHz, CDCh) Ó 1,52-1,66 (m, 1H), 1,80-1,92 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 3H), 2,69-2,83 (m, 2H), 3,18-3,38 (m, 2H), 3,59-3,70 (m. 1H), 3,82 (s, 3H), 3,96-4,10 (m, 2H), 4,30 (bt, 2H), 6,49 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,13 (t, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 398 (M+H)+. Análise calculada para C.iftjNjOjS-HCH^O: C, 54,72; H, 5.90; N, 9,12. Determinado: C, 55,03; H, 6,03: N, 8,83.
Exemplo 131 (3aR.9bRl-2-cianometil-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-ílH1-hexa-hidrobenzíelisoindolo O composto resultante do Exemplo 13G (2,39 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em H2O, basificada a pH 12 com solução aquosa de NaOH e foi extractado com 3 x CH2CI2. Os extractos orgânicos foram secos (K2CO3) e foram evaporados para originar 1,96 g (9,64 mmol) da base livre. A base livre dissolvida em CH3CN (10 ml) e di-isopropiletilamina (5 ml) foram adicionados 0,67 ml (10,6 mmol) de cloroacetonitrilo. A reacção foi aquecida durante 1 hora a 70°C, extinta com NaHC03 a 5% e extractada com acetato de etilo (2x). Os extractos orgânicos foram lavados com água (2x) e salmoura (lx), secos (Na2S04) e evaporados para originar 2,20 g do composto em título como um sólido branco sujo
(90,5%). 'Η RMN (300 ΜΗζ, CDC13) δ 1,60 (m, 2Η), 1,80 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,48 (q, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,12 (t, 1H).
Exemplo 13J í3aR.9bR)-2-aminoetil-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-[ 1 Hl-hexa-hidrobenzíelisoindolo
Suspendeu-se LiAlH4 (0,82 g, 21,5 mmol) em THF (30 ml) e arrefeceu-se a 0°C. O composto resultante do Exemplo 131 (0,80 g, 3,30 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e foi adicionado gota a gota à suspensão de L1AIH4 anterior. A reacção foi depois agitada à temperatura ambiente, durante 1,5 horas, extinta por adição de HjO (0,8 ml), NaOH a 15% (0,8 ml) e Η30 (2,4 ml), filtrado através de celite, lavada com várias porções de THF quente e 0 solvente evaporado para originar 0 composto em título (0,75 g, 93%) como um óleo incolor. ‘H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,50 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (t, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,11 (t, 1H).
Exemplo 14
Cloridrato de 3-r2-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzle1isoindol-l-il)etill-7-carbometoxi-quinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona A 2,5-bis-carbometoxianilina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,60 g, 2,4 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,48 g, 1,9 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0 composto em título (0,38 g, 37%) como um sólido branco. P.f. 230-233°C (dec.). 'H RMN (300 MHz, DMSO-dfl) δ 8,08.(d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,18-4,3 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 4H), 2,85-3,1 (m. 2H), 2,55-2,85 (m. 4H), 1.7-1,83 (m, 1H), 1,52-1,65 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 450 (Μ+Η)τ. Análise calculada para C25H27N3O5-HCl-0,5H2O: C, 60,66; H, 5,91; N, 8,49. Determinado: C, 60,91; H, 5,79; N; 8,39.
Exemplo 15
Cloridrato de 3-f2-c/s-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-riH~)-benzrelisoindol-l-iDetiH- 6-fluoro-quinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona A 2-carboetoxi-4-fluoranilina foi tratada com 0,33 equivalente de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo IC. O isocianato resultante (0,46 g, 2.2 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 1B (0,46 g, 1,9 mmol) foram tratados pelos procedimentos
86 292 ΕΡ Ο 805 812 /PT
56 descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,44 g, 55%) como um sólido branco. P.f. 208-210°C (dec). 'H RMN (300 MHz, DMSO-d„) δ 7,55-7,7 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,71-6,88 (m. 2H), 3,95-4,33 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3/! 3,58 (m, 411), 2,92-3,03 (m, ÍH), 2,58-2,85 (m, 2H). 2,32-2,48 (m, 1H), 1,7-1,87 (m, 1H). 1,5-1,7 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 410 (M+H)~. Análise calculada para C:3H24N3O3F HC10,5H2O: C, 60.72; H. 5,76; N, 9.24. Determinado: C, 60,35; H, 5,75; N; 9.04.
Exemplo 16
Cloridrato de 3-f2-cri-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre1isoindol-l-il1etil1- 6-nitro-quinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona A 2-carboetoxi-4-nitroanilina foi tratada com 0,33 equivalente de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,48 g, 2,1 mmol) e o composto resultante do Exemplo ÍB (0,46 g. 1,9 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0 composto em título (0,18 g, 25%) como um sólido branco. P.f. >250°C (dec). 'H RMN (300 MHz, DMSO-d<,) ò 8,62 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,72 (d. 2H), 4,03 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,18-3,25 (m. 4H), 2,4-2,7 (m, 4H), 2,22-2,32 (m, 2H), 1.37-1,53 (m, 1H), 1,6-1,7 (m. 1H). MS (DCI/NH3) m/e 436 (M+H)+. Análise calculado para €23^^4()5-^1-0,25H:0: C, 57,86; H, 5.38; N, 11,73. Determinado: C, 57,87; H, 5,35; N; 11,50.
Exemplo 17
Cloridrato de 3-r2-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-nHl-benzíelisoindol-l-iBetill- 6-metoxi-quinazolina-2.4(lH.3H)-diona A 2-carboetoxi-4-metoxianilina foi tratada com 0.33 equivalente de trifosgénio pelos procedimentos descritos 110 Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,33 g, 1.5 mmol) e o produto do Exemplo 1B (0,32 g, 1.3 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0 composto em título (0,129 g, 25%) como um sólido branco. P.f. 159-161°C; *H RMN (300 MHz. DMSO-d(>) ò 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,7-6,88 (m, 2H), 3,98-4,18 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 3,6-3,8 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 2,95-3,1 (m, 2H), 2,6-2,85 (m, 2H), 1,7-1,9 (m. 1H), 1,55-1.68 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 422 (M+H)+. .Análise calc. para Ci^iv^CUHCl-H?!)·. C. 60,56; H, 6.35; N, 8,83. Determinado: C, 60,54; H, 6,33; N; 8,55.
57 86 292
ΕΡΟ 805 812/PT
Exemplo 18
Cloridrato de 3-(2-c/.s-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-r 1 Hl-benzIelisoindol-l-iDetiU-6.7,8-trimetoxi-quinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona A 2,3,4-trimetoxi-6-carbometoxianilina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,50 g, 2,0 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,46 g, 1,9 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,22 g, 25%) como um sólido branco. P.f. 205-207°C. !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,12-7,25 (m, 2H), 6,71-6,88 (m, 2H), 3,95-4,3 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,57 (m, 4H), 2,93-3,08 (m, 1H), 2,62-2,83 (m, 2H), 2,34-2,48 (m, 1H), 1,72-1,87 (m, 1H) 1,52-1,68 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 482 (M+H)+. Análise calculada para C26H3iN306 HClO,25H20: C, 59,77; H, 6,27; N, 8,04. Determinado: C, 59,69; H, 6,30; N; 7.96.
Exemplo 19
Cloridrato de 3-r2-c/5-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindol-l-iBetill- 8-metil-quinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona A 2-carboetoxi-6-metilanilina foi tratada com 0.33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,40 g, 2,0 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,46 g, 1,9 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0 composto em título (0,12 g, 18%) como um sólido branco. P.f. 250-252°C (dec). 'H RMN (300 MHz, DMSO-d„) da base livre δ 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,72 (dd, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (t, 3H), 3,12-3,3 (m, 3H), 2,52-2.7 (m, 4H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2,1-2.25 (m, 2H), 1,58-1,7 (m, 1H) 1,37-1,5 (m, 1H). MS (DCl/NH;) m/e 406 (Μ-ί-Η)~ Análise calculada para C24H27N303-HC1O,25H20: C, 64.57; H, 6,43; N, 9,41. Determinado: C, 64,63; H, 6,36; N; 9.42.
Exemplo 20
Cloridrato de 3-r2-ds-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-í lH1-benzre1isoindol-l-il)etiH-6,8-dimetil-quinazolina-2,4( 1 H.3H)-diona A 2-carboetoxi-4,6-dimetilanilina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos métodos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,45 g, 2,1 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0.46 g, 1,9 mmol) foram tratados pelos métodos descritos no Exemplo 1C para originar 0 composto em título (0,22 g, 30%) como um sólido 58 r 86 292
EP 0 805 812 /PT branco. P.f. 273-4°C (dec). 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (s, IH), 7,39 (s, 1H), 7,18 (t, IH), 6,7-6,9 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,08-4,2 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 1H), 3,8 (s, 1H), 3,4-3,58 (m, 4H), 2,88-3,1 (m. 2H), 2,6-2,83 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) 2,3 (s, 3H), 1,72-1,85 (m, IH), 1,48-1,68 (m, IH). MS (DC1/NH3) m/e 420 (M+H) . Análise calculada para C25H29N303-HC1: C, 65,85; H, 6,63; N, 9,22. Determinado: C, 65,60; H, 6,59; N; 9,03.
Exemplo 21
Cloridrato de 3-r2-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lH1-benzre1isoindol-l-il)etill- piridor2,3-d1pirimidina-2.4( 1 H.3H)-diona A 2-amino-3-etoxicarbonilpiridina (0,46 g, 2,8 mmol), preparada a partir do ácido 2- aminonicotínico pelo procedimento descrito em J. Chem. Soc.. 1045 (1956) para o ácido 3- aminopicolínico e Et3N (0,74 ml, 5,3 mmol) foram tomados em CH2CI2 anidro sob N2 e arrefecidos a -78°C. Foi adicionado fosgénio (1,5 ml de solução 1,93 M em tolueno, 2,8 mmol) e a reacção foi agitada a -78°C durante 45 minutos e durante 1,5 horas a 25°C. Foi adicionado a composto resultante do Exemplo 1B em 4 ml de CH2C12 e a reacção foi agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi submetida a partição entre NaOH 1 M e CH2C12. A camada de CH2C12 foi seca (MgS04), filtrada, concentrada in vacuo e retomada em THF (30 ml). A esta solução foram adicionados 6 ml de terc-butóxido de potássio 1 M em THF. A reacção foi agitada durante 1 hora a 25°C, depois, foi concentrada e submetida a cromatografía eluindo com EtOH a 5% em CH2C12 saturado com NH3, aumentando a concentração de EtOH para 10%. O produto (0,45 g, 40%) foi convertido no seu sal de HC1 que foi recristalizado em EtOH/Et20. P.f. 234-236°C. 'H RMN (300 MHz, CDC13) da base livre δ 1,47-1,61 (m, IH), 1,72-1,86 (m, IH), 2,27 (q, 2H). 2.49-2,61 (m, IH), 2,64-2,77 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, IH), 3,05-3,16 (m, IH), 3.53 (q, IH). 3,76 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,17-4,35 (m, 2H), 6,67 (d, IH), 6,77 (d, IH), 6,90-6,96 (m, IH). 7.09 (t, IH), 8,05 (dt, IH), 8,48 (dd, IH). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)+. Análise calculada para 022Η24Ν403·Η01·0,75Η20: C, 59,73; H, 6,04; N, 12,66. Determinado C, 59.57; H. 5,96; N. 12.39.
Exemplo 22
Cloridrato de 3-r2-m-(6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-nH1-benzrelisoindol-l-il~)etill- piridoí3,2-dl-pirimidina-2.4(lH.3H)-diona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 21, a 3-amino-2-etoxicarbonilpiridina (0,30 g, 1,8 mmol), preparada pelo método descrito em J. Chem. Soc., 1045 (1956), Et3N (0,48 ml, 3,4 mmol), fosgénio (0.93 ml. 1,93 M em tolueno, 1,8 ml) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,40 g, 1. mmol), proporcionaram 0.5 lg (80%) do produto desejado, que foi convertido no seu sal de HC1. P.f. 195-198°C. 'H RMN (300 MHz,
86 292
ΕΡ Ο 805 812 /PT 59 CDCI3) da base livre δ 1,47-1,62 (m, IH), 1,74-1,87 (m, IH), 2,47 (t, 2H), 2,50-2,76 (m, 3H), 2,97-3,07 (m, IH), 3,13-3,25 (m, IH), 3,46 (q, IH), 3,70-3,83 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,24-4,43 (m, 2H), 6,65 (d, IH), 6.77, (d. IH) 7.07 (d. IH). 7,12 (d, IH), 7,31 (dd, IH), 8,25 (d, IH). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+Hf. Análise calculada para C22H24N403-HCH,25H20: C, 58,53; H, 6,14; N, 12,41. Determinado: C, 58,50; H, 5.83; N; 12,32.
Exemplo 23
Cloridrato de 3-r2-c/s-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-nH1-benzre1isoindol-l-il)etill- 5-cloro-quinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona A 2-carboetoxi-3-cloroanilina foi tratada com 0.33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,44 g, 2,1 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 1B (0,40 g, 1,6 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C, para originar o composto em título (0,12 g, 18%) como um sólido branco. P.f. >250°C (dec). !H RMN (300 MHz, CDCh) da base livre δ 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,73 (dd, 2H), 4,1-4,42 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3,68 (q, IH), 3,4-3,57 (m, 2H), 2,87-3,0 (m, 2H), 2,7-2.84 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, IH), 1,87-1,98 (m, IH) 1,55-1,7 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/e 426 (M+H)+. Análise calculada para €23Η24Ν303ΟΉ€1·2Η2θ: C. 55,43; H. 5,86; N, 8,43. Determinado: C, 55,73; H, 5.60; N; 8,31.
Exemplo 24
Cloridrato de 3-í2-cA-6-metoxi-2.3.3a.4.5.Ob-hexa-hidro-f 1 Hl-benzíelisoindol-1 -iDetill- piridoí3,4-d1pirimidina-2.4(lH.3H)-diona
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 21. a 3-amino-4-etoxicarbonilpiridina (0,58 g, 3,5 mmol) preparada substituindo a quinolinimida pela 3,4-piridinacarboxamida e conforme o procedimento descrito em J. Chem. Soc.. 1045 (1956), Et3N (1,5 ml, 10,5 mmol), fosgénio (1,8 ml de uma solução 1.93 M em tolueno. 3.5 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,60 g, 2,4 mmol) proporcionaram 0,68 g (71%) do produto desejado que foi convertido no seu sal de HC1. P.f. 228-230°C. 'H RMN (300 MHz, CD3OD) da base livre δ 1,45-1,49 (m, IH), 1,66-1,78 (m, IH), 2.22 (t, IH), 2,33 (dt, IH), 2,50-2,68 (m, 3H), 2,77-2,86 (m, 2H), 3,24-3,51 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,71 (dd, 2H), 7,07 (t, IH), 7,91 (d, IH) 8,39 (d, IH) 8.55 (s, IH) MS (DC1/NH3) m/e 393 (M+Hf. Análise calc. para C22H24N403-2HC1: C, 55.78; H, 5,63; N, 12.04. Determinado: C, 56,31; H, 5,63; N; 11,82 60 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT
Exemplo 25
Cloridrato de 3-r2-ci5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-nH1-benzfelisoindol-l-iDetir[- 7-fluoro-cminazolina-2.4( 1 H,3HVdiona A 2-carboetoxi-5-fluoroanilina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelo procedimento descrito no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,46 g, 2,1 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,46 g, 1,9 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,49 g, 60%) como um sólido branco. P.f. 236-238°C. 'H RMN (300 MHz, CDC13) da base livre δ 7,95 (q, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,72-6,8 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4,15-4,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43-3,75 (m, 2H), 2,78-3,15 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 3H), 2,3-2,47 (m, 2H), 1,48-1,87 (m, 3H). MS (DCl/NHj) m/e 410 (M+Hf. Análise calculada para 023^4^(^^0-0,25^0: C, 61,00; H, 5,62; N, 9,29. Determinado: C. 61,33; H, 5,71; N; 9,33.
Exemplo 26
Cloridrato de 3-r2-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-llHl-benzfelisoindol-l-il>)etill- 1 -metil-quinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona A N-metil-2-carboetoxianilina (5,0 g, 28 mmol) foi tratada durante 18 horas com isocianato de 2-cloroetilo (2,86 ml, 28 mmol) em refluxo com tolueno. A reacção foi arrefecida a 25°C e o produto cristalino foi recolhido por filtração para originar o intermediário l-metil-3-(2-cloroetil)-quinazolina-2.4-diona. O intermediário quinazolinadiona (0,53 g, 2,2 mmol) e c/5-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-[lH]-benz[e]isoindolo (0,38 g, 1,87 mmol) foram combinados em acetonitrilo (3 ml) e foi adicionada di-isopropiletilamina (0,8 ml). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O produto resultante foi convertido no seu sal de HC1 e recristalizado com acetona:éter para originar o composto em título (0.30 g, 40%) como um sólido branco. P.f. 215-217°C (dec). 'H RMN (300 MHz, CDCI3) da base livre δ 8,2 (dd. 1H), 7,7 (dt, 1H), 7,1-7,32 (m, 3H), 6,75 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,1-4.3 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). 3,68 (m, 1H), 3,6 (s. 3H), 3,35-3,5 (m, 2H), 2,87-3 (m, 2H), 2,72-2.87 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 1H), 1,88-2,0 (m, 1H), 1,55-1,7 (m, 1H). MS (DCl/ΝΗ;) m/e 406 (M+H)Ó Análise calculada para 024Η27Ν3θ;.·Ηα·Η20: C, 62,67; H, 6,57; N, 9,14. Determinado: C, 62,52; H, 6.51; N; 9,03. 61 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo 27
Cloridrato de 3-r2-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidroriH1-benzrelisoindol-l-iDetiri-1 -piridor4.3-d1pirimidina-2.4( 1 H.3H)-diona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 21, a 4-amino-3-etoxi-carbonilpiridina (0,57 g, 3,4 mmol), preparada pelos procedimentos descritos em J. Org. Citem., 14: 97 (1949), Et;,N (0.85 ml, 6,1 mmol), fosgénio (1,5 ml de uma solução 1,93 M em tolueno, 2,9 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,60 g, 2,4 mmol) proporcionaram 0,69 g (72%) do produto desejado, que foi convertido no seu sal de HC1. P.f. 229-233°C. ‘H RMN (300 MHz. CDC13) da base livre δ 1,49-1,62 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 2,38 (t, 2H), 2,50-2,77 (m. 3H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,09-3,20 (m, 1H), 3,47 (q, 1H), 3,69 (bt, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4.37 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,98 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 393 (M+H)T. Análise calculada para θ22Η24Ν4θ3·2Η(:ΐ·1,5Η2θ: C, 53.66; H, 5,94: N, 11,38. Determinado: C, 53,83; H, 6,07; N; 11,31.
Exemplo 28
Cloridrato de 3-r2-cis-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-llH1-benzfelisoindol-l-il'ietin-l-metil-lH-pirazolof3,4-d1pirimidina-4.6(5H,7ED-diona
Dissolveu-se 5-amino-l-metilpirazolo-4-carboxilato de etilo (0,40 g, 2,4 mmol) em CH2C12 (10 ml) e trietilamina (0.68 ml, 4,S9 mmol) e arrefeceu-se a -78°C. À solução foi adicionado fosgénio 1,93 M em tolueno (1,23 ml, 2.4 mmol). Após agitação -78°C durante 1 hora e depois a 25°C durante 30 minutos, foi adicionado o composto resultante do Exemplo 1B (0,53 g, 2,2 mmol). Após 2 horas foi isolado o intermediário ureia assimétrica. O produto intermediário (70 g) com etanol (10 ml) foi tratado com KOtBu 1,0 M em THF (2,0 ml) e a reacção foi aquecida a 75°C durante 45 minutos. A reacçào foi extinta com HC1 1,0 N para originar 0 composto em título como o seu sal de HC1. A recristalização em metanoliéter originou 0,420 g (45%) de um sólido branco. P.f. >250°C (dec). !H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,67 (m, 1H), 1,92 (m. 1H), 2,60 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 3,30 (m, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,68 (s largo, 1H), 3,81 (s. 3H), 3,82 (s. 3H), 4.32 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,85 (s, 1H). MS (DCl/ΝΗ;) m/e 396 (M+H)". Análise calculada para C2iH26ClN5O3-0,75H2O: C, 56,63: H, 6,22; N, 15,72. Determinado: C, 56,77; H, 5,86; N; 15,84. 62 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo 29
Cloridrato de 3-r2-crs-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH')-benzre1isoindol-l-ir)etin-1 -metiltienor2.3-d1pirimidina-2.4( 1 H-3H)-diona O 2-amino-3-carboetoxi-5-metiltiofeno. preparado pelo método de Gewald et al., Chem. Ber., 98: 94 (1966), foi tratado com isocianato de 2-cloroetilo pelos procedimentos descritos em Eur. J. Mecl. Chem.. 28: 499 (1993). A ureia resultante (0,78 g, 27 mmol) e cis-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro[lH]-benz[e]isoindolo (0,49 g, 2,42 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 3 para originar 0,140 g (15%) do composto em título como um sólido branco. P.f. >250°C (dec). 'H RMN (300 MHz, DMSO-dO δ 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 6,76 (d largo, 1H), 6,84 (d, IH), 6,90 (s, 1H), 7,18 (t, 1H) 12,25 (s largo, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)~ Análise calculada para C22H26CIN3O3S: C, 58.98; H, 5.85; N, 9,38. Determinado: C, 58,58; H, 5,84; N; 9,08.
Exemplo 30
Fumarato de 3-í2-c/5-6-metoxi-2.3.3a,4,5.9b-hexa-hidro-nH1-benzíelisoindol-l-il)etill-lH- pirroloí2.3-d1pirímidina-2.4(3H-7H)-diona O 2-amino-3,4-bis(etoxicarbonil)pirrolo, preparado pelo método descrito em J. Prakt. Chem., 314: 303 (1972) foi feito reagir com isocianato de 2-cloroetilo pelos procedimentos descritos em Eur. J. Mecl. Chem. 28: 499 (1993). A ureia resultante foi feita reagir com cis-6-metoxi-2,3,3a4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindolo pelos procedimentos descritos no Exemplo 3. O intermediário éster-ureia (400 mg, 0,80 mmol) foi tratado com KOH a 5% (50 ml) e aquecido a 110°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a maior parte do KOH foi neutralizado com HC1 concentrado, seguindo-se o consumo do remanescente com NaHCOí sólido, resultando na precipitação do produto a pH 12. O produto foi extractado com CH2CI:, a fase orgânica seca (Na2S04), filtrada através de celite e 0 solvente foi evaporado para originar 196 mg da base livre. O sólido foi dissolvido em metanol e tratado com uma solução metanólica de ácido fiimárico (60 mg) para originar 160 mg (39%) do composto em título como 0 seu sal fumarato. 'H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,62 (m, IH), 1,90 (m, 1H), 2,58 (ddd, IH), 2,78 (m, 1H). 2,82 (dt, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,40 (t. 2H), 3,62 (dd, IH), 3,81 (s, 3H). 3,86 (dd, IH), 4,01 (dd, IH), 4,33 (t, 2H), 6,42 (d, IH), 6.64 (d, IH) 6,65 (s, 2H) 6,77 (d. IH), 6,81 (d, IH), 7,15 (t, IH). MS (DCI/NH3) m/e 381 (Μ-τΗ)\ Análise calculada para C25H2sN4O7-0,75H2O: C, 58,87; H, 5,83; N, 10,85. Determinado: C, 58,93; H, 5,73; N; 11.07. 63 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo 31
Metanossulfonato de 3-í2-cA-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzrelisoindol-l-il)etin-7-feniltienof2.3-d1pirirnidina-2.4( 1 H-3H)-diona O 2-carboetoxi-3-amino-4-feniltiofeno, preparado pelo método de Kirsch et al., J. Heterocliclic Chein., 19: 443 (1982), foi tratado com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,90 g, 3,3 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1B (0,55 g, 2,2 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C substituindo o ácido metanossulfónico no passo de formação do sal, para originar o composto em título (0,39 g, 38%) como um sólido branco. P.f. 268-271°C. ‘H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,6 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,0-4,25 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 8,15 (m, 2H), 10,35 (s, 1H). MS (DC1/NH3) m/e 474 (M+H)+. Análise calculada para C27H3iN:,O6S2-0,25H2O: C, 58,57; H, 5,53; N, 7,32. Determinado: C, 58,62; H, 5,53; N; 6,99.
Exemplo 32
Cloridrato de 3-r2-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lHl-benzrelisoindol-l-il)etil1-6-feniltienor3.2-d1pirimidina-2,4(lH-3H)-diona O 2-carboetoxi-3-amino-4-feniltiofeno, preparado pelo método descrito em Synthesis, 275 (1984), foi tratado com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,54 g, 2,1 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 1B (0,40 g, 1,6 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo IC para originar o composto em título (0,39 g, 38%) como um sólido branco. P.f. 229-231°C. ‘H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,6 (m. 2H), 1,80 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 3H), 3,75 (s. 3H), 4,0-4,25 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 10,35 (s. 1H). MS (DCI/NH3) m/e 474 (M+H)+. Análise calculada para C^ftsClNjCbS-O^O: C, 62,48; H, 5,63; N, 8,10. Determinado: C, 62,29; H, 5,43; N; 8,10.
Exemplo 33
Dicloridrato de 3-í2-c/s-6-metoxi-2.3.3a,4,5.9b-hexa-hidro-í lHI-benzlelisoindol-l-iDetill- 6,7-dimetoxi-quinazolm-4(3H)-ona O 2-(N,N-dimetil-N'-formamidinil)-3.4-dimetoxibenzoato de etilo (1,68 g, 6,0 mmol) preparado a partir de 6-amino-3,4-dimetoxibenzoato de etilo e utilizando os procedimentos descritos por Gupton J.T., Miller J.F., Bryant R.D. Malonev P.R. e Foster B.S., Tetrahedron, 64 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 43(8): 1747-1752 (1987) e ο composto resultante do Exemplo 1C (0,59 g, 2,4 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (0,05 g, 0,2 mmol) foram mantidos em refluxo durante 4 horas, e depois foram concentrados num óleo em bruto. A tíituiavàu uuin IvícGK originou o produto como uma base livre (0,66 g, 63%). Uma porção (0,32 g) foi dissolvida em cloreto de metileno, seguindo-se o tratamento com HCl(g) em Et20 para originar o composto em título (0,37 g) como um sólido branco. P.f. 180-185°C (de uma amostra recristalizada com EtOH/Et20). 'H RJVÍN (300 MHz, D2O) δ 8,25 (s, 1H), 7,38 (br. s 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94-6.89 (d, 1H), 6,91-6,86 (s, 1H), 4,72 (s, 3H), 4,44 (t, J = 6,5 Hz. 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). 3,83 (s. 3H), 3,70 (s largo, 3H), 3.24-3,10 (s largo, 1H) 2,85-2,74 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 436 (M+H)\ Análise calculada para θ25Η29Ν3θ4Ό,7Η(:ΐ·0,4ΕΐΟΗ: C, 56,09; H, 6,22; N, 7,60. Determinado: 56,04; H, 6,35; N, 7.72.
Exemplo 34
Dicloridrato de 3-r2-m-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-[lHl-benz[elisoindol-l-il)etill- QUÍnazolina-4(3H)-ona O 2-(N-N-dimetil-N'-formamidinil)benzoato de metilo foi preparado de acordo com o método de Gupton J.T., Miller J.F., Bryant R.D. Malonev P.R. e Foster B.S., Tetrahedron, 43(8): 1747-1752 (1987). O 2-(N-N-dimetil-N'-formamidinil)benzoato de metilo (1,7 g, 8,1 mmol) e o composto resultante do Exemplo 1C (0,5 g, 2,0 mmol) foram mantidos em refluxo numa solução de 1,4-dioxano (25 ml) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (0.04 g, 0,2 mmol) durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada num óleo em bruto que foi triturado com hexano para originar um sólido em bruto. O sólido foi recolhido por filtração e foi lavado com EtOAc para originar um sólido branco. A base livre foi dissolvida em cloreto de metileno e tratada com uma solução etérea de HC1 para originar o composto em título (0.40 g, 45%) como um sólido branco. P.f. >200°C (numa amostra recristalizada com EtOH/Et20). 'H RMN (300 MHz, D20) δ 8,38 (s, 1H), 8,23 (br, d 1H), 7.94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76-7,73 (d. 1H), 7,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95-6,90 (d, 1H), 6,93-6.88 (d, 1H), 4,66-4,56 (m, 3H), 4,48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,60 (m, 3H), 3,18 (s largo, 1H) 2,82 (s largo, 2H), 2,62-2.53 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,65 (br, s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 876 (MtH)\ .Análise calculada para C23H27Cl2N2O2-0,3HCl-0,2EtOH: C, 59,98; H, 6,13; N. 8,96. Determinado: 59,88; H, 6,17; N. 8,95. 86 292
EPΟ 805 812/PT 65
Exemplo 35
Bromidrato de 3-r2-c/s-6-Hidroxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-f 1 HI-henzíelisoindol-l-iDetill- tienof2,3-dlpirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona A uma suspensão do composto resultante do Exemplo 3 (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv) com 3 ml de cloreto de metileno arrefecido a -78°C foi adicionado com 0,46 ml de BBr3 1M em cloreto de metileno (0,46 mmol, 2,0 equiv.). A reacção foi depois aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. A suspensão oleosa foi, então, arrefecida a -78°C e extinta com 20 ml de metanol seco. A solução reaccional foi depois evaporada até um sólido bronze que foi cristalizado com metanol-cloreto de metileno para proporcionar o composto em título como um pó branco (95 mg, 93%). P.f. >200°C. 'H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 1,60 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,80 (2H. m), 3,30 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz)), 3,62 (1H, m), 3,90 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,95 (1H, m), 6,65 (2H, m), 7,0 (1H, t, J = 7,5 Hz) 7,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,5 Hz). MS (DCI/NH3) m/e 384 (M+H)+. IV (KBr): 3400, 2720, 2650, 1720, 1640 cm'1. Análise calculada para C2oH22N303SBr: C. 51,73; H, 4,78; N, 9,05. Determinado: 51,39; H, 4,76; N, 8,78.
Exemplo 36
Cloridrato de 3-r2-f(3aR.9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-UH1-benzrelisoindol- l-il)etil]-quinazolin-2(lH)-ona
Exemplo 36A 2-Γ2-( (3aR,9bR)-m-6-metoxi-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-r 1 Hl-benzf elisoindol-1 -iDetill- aminometil-anilina
Utilizando o procedimento descrito por Langlev D. R., Thurston. D. E., J. Org. Chem. 52 (1): 91-97 (1987), fizeram-se reagir brometo de 2-nitrobenzilo e 0 composto resultante do Exemplo 13J com di-hidrato de cloreto estanoso em metanol para originar 0 composto em título.
Exemplo 36B
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9bR)-c^-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-UHl-benzrelisoindol- 1 -il)etill-quinazolin-2( 1 HVona
Uma solução do composto resultante do Exemplo 36A (136 mg 0,387 mmol) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco foi arrefecida e uma solução de 753 mg (0,464 mmol) de N,N'-carbonildi-imidazolo em 2 ml de tetra-hidrofurano seco, foi adicionada rapidamente com 66 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ agitação. Ο banho de arrefecimento foi removido e a agitação continuou durante 3 horas. O solvente foi evaporado para originar o produto em bruto. A cromatografia em sílica-gel, eluindo com MeOH a 3% em CHCI3 originou o produto como uma base livre. A base livre foi dissolvida em cloreto do mciilenu e tratada com HCl(g) em Et20 para originar 0 composto em título (45 mg) como um sólido branco. P.f. 145-147°C (numa amostra recristalizada com EtOH/Et20). 'H RMN (300 tVIHz, CD3OD) δ 1.30 (m, IH), 1,55-1,70 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 3.25 (m. 1H), 3,35 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,70 (m, 4H), 7,20 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/c 378 (M+H)+. Análise calculada para C23H28N3O2C10,9HCl: C, 61,83; H, 6.52; N, 9,41. Determinado: 61,91; H, 6,46; N, 9,29.
Exemplo 37
Cloridrato de 3-[2-((3aR.9bR)-m-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-rlHl-benzíelisondol-l-il)etil]-6.7-metilenodioxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 21, o éster etílico do ácido 6-amino-l,3-benzodioxolo-5-carboxílico (0,51 g, 2,4 mmol), preparado por analogia com 0 procedimento descrito em J. Indian Chem. Soc., 64(6). 373-5 (1987), Et3N (0,74 ml, 5,3 mmol), fosgénio (1,3 ml, solução 1,93 M em tolueno. 2.4 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 13J (0,50 g, 2,0 mmol) foram feitos reagir para originar 0,82 g (93%) do produto desejado como o seu sal de HC1. P.f. 257-258°C. 'H RíMN (300 MHz, CDC13) da base livre δ 1,46-1,61 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2.50-2,75 (m, 3H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 1H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,63-3,76 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4.15-4,35 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 723 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 436 (M+Hf. Análise calcul. para QaH^N^HCl: C, C, 61,08; H, 5,55; N, 8,90. Determinado: 60,81; H, 5,51; N, 8,78.
Exemplo 38
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre]isoindol-l-il)etil1-6.7-etilenodioxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona
Seguindo 0 procedimento descrito para 0 Exemplo 21, 0 éster etílico do ácido 7-amino-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxano-6-carboxílico (0.55 g, 2,4 mmol), preparado por analogia com o procedimento descrito na patente US N° 4011323, que é aqui incorporada por referência, Et3N (0,74 ml, 5,3 mmol), fosgénio (1.3 ml, solução 1,93 M em tolueno, 2,4 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,50 g. 2.0 mmol) foram feitos reagir para originar 0,91 g (99%) do produto desejado como o seu sal de HC1. P.f. 212-214°C. ’H RMN (300 MHz, CDC13) da base livre δ 1,48-1,65 (m, 1H), 1.72-1.87 (m. 1H), 2,20-2,23 (m, 2H), 67 86 292
ΕΡ Ο 805 812 /PT 2,52-2,71 (m, 3Η), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,08-3,21 (m, 1H), 3,42-3,57 (m, 1H), 3,73-3,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,16-4,42 (m, 6H), 6,18 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,28 (s, 1H). MS (DCl/NH.O m/e 450 (M-rH)'1’. Análise calculada para α25Η27Ν3(νΗ(:ΐ·0.5Η2Ο: Γ 60,66; H, 5,91; N, 8,49. Dcicrminado: 0U,69; H, 5,73; N, 8,37.
Exemplo 39
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-1 -il)etil1-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4( 1 HJHVdiona O composto resultante do Exemplo 13J (2,44, 0.6 g) foi feito reagir com 0,7 g do isocianato derivado de 2-amino-4.5-dimetoxi-benzoato de metilo, tal como no Exemplo 10 para originar 0,6 g (54%) do composto em título. 'H RMN (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,36 (s, 1H) 7,18 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,2-4,32 (m, 3H), 3,9-4,1 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 2,92-3,6 (m, 2H), 2,6-2,85 (m, 2H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,52-1,68 (m, 1H). Análise calculada para 025Η29Ν3θ5·Ηα·Η2Ο: C, 59,34; H. 6,37; N. 8,30. Determinado: 59,73; H, 6,20; N, 8,23.
Exemplo 40
Cloridrato de 3-[2-((3aR.9bR)-m-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzrelisoindol-1 -iDetill-metil-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4( 1 H.3HVdiona O composto resultante do Exemplo 13J (203 mg, 1 mmol) e 0,3 g (1,05 mmol) de 6,7-dimetoxi-l-metil-quinazolina-2,4-diona foram feitos reagir tal como descrito no Exemplo 26, para originar 0,235 g (64%) do composto em título como um sólido branco. P.f. 188-190°C. 'H RMN (300 MHz. CDCI3) da base livre δ 7,61 (s, 1H) 7,1 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 2,48-2,87 (m. 5H), 2,28 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1,52 (m, IH). Análise calculada para 025Η29Ν305·ΗΟΉ:0: C, 60,05; H, 6,59; N. 8,08. Determinado; C, 59,51; H, 6.36; N, 7,93.
Exemplo 41
Cloridrato de 3-í2-d5-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-[lHl-benzrelisoindol-l-il)etill-6-metoxi-tienoí2,3-d1pirimidina-2.4(lH.3H)-diona
86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ 68
Exemplo 41Α 5-amino-4-carboetoxi-2-metoxitiofeno A meianoí (404 μΐ, ΐυ mmol) com THF (10 ml), a 0°C. sob azoto, foi adicionado n-BuLi 2,5 M (4,0 ml, 10 mmol). Após agitação durante 20 minutos, foi adicionado CS2 (600 μΐ, 10 mmol) e a agitação continuou durante 4 horas. A reacção foi, então, arrefecida a 0o seguindo-se a adição de Mel (620 μΐ, 10 mmol) após o que a reacção foi agitada durante 4 horas a 0°C, depois, à temperatura ambiente durante a noite. Num balão separado foi preparado o anião acetonitrilo por adição, gota a gota, de acetonitrilo (520 μΐ, 10 mmol) a uma solução de LDA (10 mmol) com THF, a -78°C, seguindo-se agitação durante 30 minutos, àquela temperatura. Ao anião acetonitrilo foi adicionada a solução do xantato preparado anteriormente. A reacção foi agitada durante 1 hora a -78°C e, depois, 1 hora a 0°C. A reacção foi, então, arrefecida a -78°C, tratada com bromoacetato de etilo (1,1 ml, 10 mmol) aquecida ao refluxo, tratada com bistrimetilsililamida de lítio 1,0 Μ (1 ml) e foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. Depois de arrefecer, a reacção foi submetida a partição entre uma solução saturada de NaHCO;, e cloreto de metileno. A camada orgânica foi. então, seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada in vcicuo e submetida a cromatografia “flash” eluindo com hexano:acetato de etilo 4:1 para originar 343 mg (17% de rendimento) do composto em título.
Exemplo 41B
Cloridrato de 3-r2-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-r 1 Hl-benzre~)isoindol-l-il)etil1- 6-metoxi-tienor2.3-dlpirimidina-2.4(lH.3H)-diona O composto resultante do Exemplo 41A (303 mg) foi feito reagir de acordo com o procedimento padrão para a formação de isocianato in situ, com 0 composto resultante do Exemplo 13J (0,375 g, 1.52 mmol) para originar 240 mg (38%) de produto como a base livre que foi convertida no sal fumarato originando 149 mg (18%). P.f. 217°C. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (1H, m) 1.65 (1H, m), 2,23 (1H. m), 2,32 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2,66 (2H. m), 3,30 (3H, m), 3,75 (3H. s), 3.95 (2H, t), 3,99 (3H, s), 6,10 (1H, s). 6,59 (2H, s), 6,72 (1H, d), 6.75 (1H. d), 7,09 (1H. t), 11,76 (1H, s largo). Análise calculada para C26H29N5O8S: C. 57.45; H, 5,38; N, 7,73. Determinado: C, 57,17; H, 5,23; N, 7.63. 69 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo 42
Di-cloridrato de 3-í2((3aR.9bR)-c/s-6-metoxi-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro- ΓΙΗΙ-benzfelisoindol- L-ir)eiiii-ó.7-dimetoxi-Quinazolin-4(3HVona O 2-(N,N-dimetil-N'-formamidinil)-3,4-dimetoxibenzoato de etilo (5,67 g, 20,3 mmol), preparado de acordo com o método descrito por Gupton J.T., Miller J.F., Bryant R.D., Maloney P.R., Foster B.S. em Tetmhedron 43(8) 1747-1752 (1987) a partir de 6-amino-3,4-dimetoxibenzoato de etilo e o composto resultante do Exemplo 13J (2,0 g, 8,1 mmol) foram mantidos em refluxo durante 4 horas numa solução de 1,4-dioxano (30 ml) e mono-hidrato-de ácido p-toluenossulfónico (0,15 g, 0,8 mmol). A mistura reaccional foi concentrada num óleo em bruto que foi recristalizado em MeOH para originar o produto como a base livre. A base livre foi dissolvida em cloreto de metileno e foi tratada com HC1 em Et20 para originar o composto em título (3,59 g, 87%) como um sólido branco. P.f. 180-185°C (numa amostra recristalizada com EtOH-EtaO). 'H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,31 (s, 1H) 7,42 (s largo, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6.94-6,89 (d, 1H), 6,91-6,87 (d, 1H), 4,72 (s, 3H), 4,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s largo, 3H), 3,22-3,10 (s largo, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 1H). MS (DC1/NH.0 m/e 436 (M+Hf. [a]D=+27,4° (c=0,53, CH3OH). Análise calculada para €25^9^()4-0,1 HCl-0,8H2O: C, 57,03; H. 6,26; N, 7,98. Determinado: C, 57,10; H, 6,25; N, 7,93.
Exemplo 43
Di-cloridrato de 3-r2((3aR.9bRVc/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro- ΓΙΗΙ-benzfelisoindol- l-il)etin-tienoí2.31pirimidina-4(3H)-ona O 3-[(N,N-dimetil-N'-formamidinil)]carboxitiofeno foi preparado pelo método descrito em Gupton J.T., Miller J.F., Bryant R.D. Maloney P.R., Foster B.S., Tetrahedron 43(8) 1747-1752 (1987) a partir de 3-(2-amino)carboxietiltiofeno. O 3-[(N-N-dimetil-N'-formamidinil)]-carboxietiltiofeno (0,92 g, 4,1 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,40 g, 1,6 mmol) foram aquecidos em refluxo numa solução de 1,4-dioxano (6,0 ml) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (0,03 g, 0,2 mmol), durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada e depois purificada por cromatografia “flash” em coluna em sílica-gel eluindo com EtOAc para originar base livre como um óleo. A base livre foi dissolvida em cloreto de metileno e foi tratada com HCl(g) em Et20 para originar 0 composto em título 0,16 g, 22%) como um sólido. P.f. 171-175° (numa amostra recristalizada em MeOH-Et20). 'H RMN (300 MHz. DMSO-d6) ò 8,50 (s largo, 1H) 7,64-
70 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 7,62 (d, 1Η), 7,44-7,42 (d, 1H), 7,16 (t, J=9,5 Hz), 6,84-6.81 (d, 1H), 6,78-6,76 (d, 1H), 4,45-4,30 (s largo, 2H), 4,13 (s largo, 1H), 4,00 (s largo. IH), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,45 (m, 3H), 3,01 (s largo, IH), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,50-2,38 (m. 2H), 1,76 (s largo, 1H), 1,60 (s largo, III). MS (DCí/NK3) m/e 882 (M+H):. la]D=+19.1° (c=0,35, CH3OH). Análise calculada para C2iH23N302SO,lH20: C, 55,28; H. 6,56; N. 9.21. Determinado: C, 55,33; H, 5,72; N, 9,02.
Exemplo 44
Cloridrato de 3-[2((3aR.9bR)-c/.s-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-í lHl-benzíelisoindol- l-il)etin-quinazolin-2riH]-ona
Preparou-se 2-[2((3aR,9bR)-ds-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]iso-indol-l-il)etil]aminometil-anilina foi preparada a partir de brometo de 2-nitrobenzilo e do composto resultante do Exemplo 13J utilizando di-hidrato de cloreto estanoso com metanol pelo procedimento de Langley D.R. e Thurston. D. E., J. Org. Chem. 52 (1), 91-97 (1987). O composto preparado anteriormente (136 mg, 0.387 mmol) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco foi arrefecido num banho de gelo e uma solução de 75,3 mg (0,464 mmol) de Ν-Ν'-carbonildi-imidazolo em 2 ml de tetra-hidrofurano seco, foi adicionada rapidamente com agitação. O banho de arrefecimento foi removido e a agitação prosseguiu durante 3 horas. O solvente foi evaporado para originar o produto em bruto. A cromatografía em sílica-gel eluindo com MeOH a 3% em CHC13 originou o produto como uma base livre. A base livre foi dissolvida em cloreto de metileno e tratada com uma solução de HCl(g) dissolvido em Et30 para originar o composto em título (45 mg) como um sólido branco. P.f. 145-147°C (numa amostra recristalizada em EtOH-Et^O). 'H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,30 (m, IH) 1.55-1,70 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,35 (s, 2H), 3,42 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 6,70 (m, 4H), 7,20 (m, 3H). MS (DC1/NH3) m/e 378 (M+H)T. Análise calculada para C23H27N3O3O,90HCl: C. 61,83; H, 6,52; N, 9,41. Determinado: C, 61,91; H, 6,46; N. 9,29.
Exemplo 45
Di-cloridrato de 3-í2((3aR.9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1- benzíelisoindol- l-il)etill-1.2-di-hidroquinazolin-4(3H)-ona O composto resultante do Exemplo 34 (0,15 g, 0,3 mmol) em metanol (25 ml) foi hidrogenado, durante 17 horas, a 4 atmosferas de H3, à temperatura ambiente, utilizando um catalisador Pd/C a 10% (seco, 0,02 g). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado
86 292
ΕΡΟ 805 812/PT 71 foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em água, basificado até pH 13 com carbonato de potássio e foi extractado com Et20 e EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre NaiSO^ anidro e foram concentrados para originar a base hvre como um colido branco, após uiumaiograíia flash em coluna eluindo com EtOH-EtOAc. A base livre foi dissolvida em cloreto de metileno tratado com uma solução de HCl(g) dissolvido em Et20 para originar o composto em título (0,05 g, 37%) como um sólido branco. P.f. 130°C (dec). 'H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (dd, J=l,5 Ηζ,ΙΗ) 7,79-7,78 (dd, J=l,3 Ηζ,ΙΗ), 7.3-7,31 (m, 1H), 7,16 (t. J=S,l Hz, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,29-4,13 (m, 2H). 3,88-3,72 (m, 2H). 3.81 (s, 3H), 3,64-3,45 (m, 4H), 3.14-3,03 (m, 2H), 2,87-2.78 (m. 2H), 2,58-256 (m. 1H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,69-1,65 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M-H)E Análise calculada para C23H27N302-0,1HC1-0,8H20: C. 58,97; H, 6,60; N, 8,97. Determinado: C, 59,06; H, 6,65; N, 8,59.
Exemplo 46
Cloridrato de 3-r2((3aR,9bR)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-rlHI-benzIelisoindol-l-il)etin-7-carbamilquinazolina-2.4(lH.3H)-diona
Exemplo 46A
Acido 2-amino-4-carbamilbenzóico O ácido 2-amino-4-cianobenzóico (3.01 g, 18.3 mmol), preparado pelo método de Chan e Bruice, J. Am. Citem. Soc.. 99: 6721 (1977) foi dissolvido em 60 ml de H2S04 a 97% e foi aquecido a 45°C durante 12 h. A mistura foi adicionada com a gelo e foi adicionada solução saturada de Na2C03 para ajuste a pH=3. A mistura foi, então, filtrada e 0 sólido amarelo liofilizado para originar 0 composto em título (2,94 g, 89%): p.f. 276-278°C. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s largo. 3H) 7,90 (s largo, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,37 (s largo, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,92 (dd. 1H), 6,75 (s largo, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 181 (M+H)É
Exemplo 46B 4-metil-2-amino-carbamilbenzoato de metilo O produto do Exemplo 46A (1,44 g, 8 mmol) foi dissolvido em 25 ml de DMF e foram adicionados Me2S04 (0,757 ml, 8 mmol) e Et3N (1.23 ml, 8,8 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, vertida em salmoura e extractada com 5x EtOAc. Os extractos foram lavados com solução de NaHC03 e salmoura, secos sobre MgS04 e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em Si02 com EtOAc para originar o composto em título (0.48 g, 31%): !H RMN (300 MHz, DMSO-d^) δ
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ΕΡΟ 805 812/PT 7,91 (s largo, 1H) 7,72 (d, 1H), 7,39 (s largo, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,75 (s largo, 2H), 3,80 (s, 3H); MS (DC1/NH.0 m/z 195 (M+Hf.
E,\cmpio 46C
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9bR)-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-1 -inetin-7-carbamilquinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona O produto do Exemplo 46B foi tratado com 0.33 equivalentes de trifosgénio pelo procedimento descrito no Exemplo IC. O isocianato resultante (0,40 g, 1,83 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,43 g, 1,74 mmol) foram tratados pelo procedimento do Exemplo 1C para originar a base livre do composto em título que foi submetido a cromatografia em SiO? utilizando EtOAc/HCOOH/água 18:1:1 como eluente. O sal de ácido fórmico assim obtido foi convertido no sal de HC1, para originar o composto em título (0,12 g, 15%): p.f. >300°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (d, 1H) 10,51 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,18 (t, IH), 6,71-6,86 (m. 2H), 4,26 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (m. 2H), 3.02 (m, 1H), 2,55-2,82 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (DC1/NH3) m/z 435 (M+Hf. Análise calculada para C24H27CIN4O4HCI: C, 56,81; H, 5,56; N, 11,04. Determinado: C, 56,42; H, 5,32; N, 10,79.
Exemplo 47
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9bR-)-c/5-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre')isoindol-1 -iDetin-7-carbamilquinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona
Exemplo 47A 2-amino-4-(/V.A/'-dimetil)-carbamilbenzoato de metilo O 2-amino-4-carbamilbenzoato de metilo (0,94 g. 4,84 mmol) foi adicionado a uma suspensão de KOH (2,17 g, 38.7 mmol) com DMSO (15 ml). Foi, então, adicionado iodometano (1,05 ml, 16,9 mmol) e a reacçào foi agitada durante 5 minutos e vertida em água (150 ml). A solução foi extractada com 3x CH2CI2 e os extractos foram lavados com 2x água, foram secos sobre MgS04 e evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia em Si02 utilizando MeOH/C^Cl? a 4% como eluente, para originar 0 composto em título (0,66 g, 67%): Ή RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, 1H) 6,78 (s largo, 2H), 6,74 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 2.96 (s largo, 3H), 2,87 (s largo, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+Hf. 73 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT
Exemplo 47Β
Cloridrato de 3-[2-((3aR.9bRl-c/,s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-lTH1-ben2relisoindol-1 -il)etin-7-/V-/V-dimetil)carbamilquinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona O 2-amino-4-(/V-/V'-dimetil)carbarnilbenzoato de meti lo foi tratado com 0,33 equivalentes de trifosgénio pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,49 g, 1,95 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,44 g, 1,8 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar a base livre do composto em título que foi submetida a cromatografia em SiO? utilizando EtOAc/HCOOH/água 18:1:1 como eluente. O sal do ácido fórmico assim obtido foi convertido no sal de HC1, para originar o composto em título (0,13 g, 14%): p.f. >300°C. !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (d, 1H) 11,25 (s. 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 6,72-6,86 (m, 2H), 4,26 (m. 2H), 4,12 (m, IH); 4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2.87 (s, 3H) 2,50-2,80 (m. 3H), 1,79 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/z 463 (M+H)+. .Análise calculada para C26H3iC1N4O4-0,9HC1: C, 58,73; H, 6.10; N, 10,28. Determinado: C, 58,82; H, 6,17; N, 10,33.
Exemplo 48
Cloridrato de 3-í2-f(3a/?.9b7?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindol-l-iDetin-6.8-dicloro-7-metoxiquinazolina-2.4( lH.3H)-diona
Exemplo 48A 2-amino-3,5-dicloro-4-metoxibenzoato de metilo A cloração de 2-amino-4-metoxibenzoato de metilo, de acordo com o procedimento de Hess, et al. (patente US N° 4287341) originou o composto em título: p.f. 72-73°C; RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,86 (s, 3H) 3,92 (s, 3H), 6,33 (s largo, 2H), 7,86 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (MMTf.
Exemplo 48B
Cloridrato de 3-r2-((3aR,9b/?)-m-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-l-il)etin-6.8-dicloro-7-metoxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona O produto do Exemplo 48A (498 mg, 2,0 mmol) foi convertido no isocianato correspondente por tratamento com trifosgénio tal como descrito no Exemplo 1C. O isocianato resultante (2.0 mmol) e o produto do Exemplo 13J (492 mg, 2,0 mmol) foram mantidos em refluxo em 30 ml de tolueno durante 16 horas e foram concentrados. O resíduo foi triturado com EtOAc e foi filtrado para originar a base livre que por tratamento com HCl
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74 metanólico, originou ο composto em título como um sólido castanho (41%): p.f. 229-233°C; lH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54-1,68 (m, 1H) 1,70-1,85 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,55-2,82 (m, 3H), 2,93-3,10 (m. IH), 3,40-3,55 (m. 3H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,19-4,28 (m. 2H), 6.73 (d, Iti), 6,83 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 11,32 (s, 1H). MS (DCl/NH?) m/z 490 (M+H)C Análise calculada para 04Η26α3Ν3θ4·Η20: C, 52.91; H. 5.18; N, 7.71. Determinado: C, 52,82; H, 4,81; N, 7,59.
Exemplo 49
Cloridrato de 3-[2-(na/?.9b7?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzíelisoindol-l-il)etin-7-cloro-6-metoxiquinazolina-2.4(lH.3HVdiona
Exemplo 49A 2-amino-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo
Uma solução de ácido 2-amino-4-cloro-5-metoxibenzóico (3,0 g, 15,0 mmol; preparada de acordo com o procedimento de Denny, et al., J Med. Chem. 34:217-222 (1991), em 70 ml de MeOH foi tratada com excesso de trimetilsilil-diazometano. A solução foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatografía “flash” em sílica (haxano/EtOAc 9:1) para originar o composto em título (46%): p.f. 63-64°C; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3.83 (s, 3H) 3,90 (s, 3H), 5,48 (s largo, 2H). 6,75 (s, 1H). 7.39 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)\
Exemplo 49B
Cloridrato de 3-r2-((3a7?.9b7?)-as-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-rlHI-benzíelisoindol-l-il)etiH-7-cloro-6-metoxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona O produto do Exemplo 49A (387 mg, 1,8 mmol) foi convertido no isocianato correspondente por tratamento com 0,33 equivalentes de trifosgénio, tal como descrito no Exemplo 1C. O isocianato resultante (2,0 mmol) e 0 produto do Exemplo 13J (440 mg, 18 mmol) foram mantidos em refluxo em 30 ml de tolueno durante 16 horas e foram concentrados. O resíduo foi triturado com EtOAc e foi filtrado para originar a base livre que por tratamento com HC1 metanólico originou 0 composto em título (550 mg, 62%): p.f. 252-256°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1,68 (m. IH) 1,70-1,85 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, IH), 2,55-2,82 (m, 3H), 2,95-3,08 (m, IH), 3,40-3,55 (m. 3H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3.94-4,15 (m, 2H), 4,19-4,32 (m, 2H), 6,73-6,88 (m, 2H). 7,17 (t, IH), 7,33 (s, IH), 7,50 (s, IH), 10,48 (s, IH), 11,60 (s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)~ Análise calculada para C24H27C12N304O,3H20: C. 57.91; H, 5,59; N. 8,44. Determinado: C, 57,89; H, 5,58; N, 8,31.
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Exemplo 30
Cloridrato de 3-r2-(('3a/?,9bfl)-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-riH'l-benzíe1isoindol-1 -iPetill-1 -metil-7-metoxiquinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona
Exemplo SOA 2-formamido-4-metoxibenzoato de metilo
Uma mistura de anidrido acético (7,15 g, 70 mmol) e de ácido fórmico foi aquecida a 65°C, durante 2 horas, arrefecida e adicionada a uma solução de 2-amino-4-metoxibenzoato de metilo (2,5 g, 13,8 mmol) (patente US N° 4287341) em 10 ml de THF. A solução foi agitada durante 4 horas e foi concentrada para originar o composto em título em rendimento quantitativo. ‘H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,88 (s, 3H) 3,91 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, IH), 8,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,18 (s largo, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+NH4)\
Exemplo 50B 2-aminometil-4-metoxibenzoato de metilo O produto do Exemplo 50A (2,85 g, 13,6 mmol) em 25 ml de THF foi tratado, a 0°C, com BH3-SMe2 (32 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas a 25°C e tratada cuidadosamente com metanol. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi tratado com TMEDA em THF. Esta solução foi submetida a partição entre EtOAc e bicarbonato de sódio aq. a 10% aq. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca MgS04 e foi concentrada. A cromatografia “flash” em sílica-gel (hexano/EtOAc 9:1) originou 0 composto em título com 55% de rendimento. ‘H RMN (300 MHz. CDCI3) δ 2,89 (d, J = 5 Hz, 3H) 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,09 (d. J = 3 Hz. 1H), 6,17 (dd. J = 9,3 Hz, 1H), 7,73 (s largo, 1H), 7,83 (d,7 = 9 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+.
Exemplo 50C 1 -metil-7-metoxi-benzoxazina-2.4( 1 Hl-diona
Ao produto do Exemplo 50B (390 mg, 2,0 mmol) e Et3N (400 mg, 4,5 mmol) em 40 ml de diclometano a -78°C sob azoto, foi adicionado gota a gota fosgénio 1,93 M (4,0 mmol). A solução foi agitada a 25°C durante 16 horas e foi submetida a partição em salmoura. A camada de cloreto de metileno foi seca (MgSDC^) e concentrada para originar o composto em título como um sólido branco em rendimento quantitativo 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,48 (s, 3H) 3,93 (s. 3H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+NH4)".
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Exemplo 30D
Cloridrato de 3-|~2-((3a/?.9bfl)-c/s-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-nHl-benzre1isoindol-l-i0etil1-l-metil-7-metoxiguinazolina-2.4nH,3H)-diona O produto do Exemplo 50C (410 mg, 1,98 mmol) e o produto do Exemplo 13J, em 30 ml de tolueno, foram mantidos em refluxo, durante 16 horas, foram arrefecidos e concentrados para originar o intermediário benzamida. A benzamida em bruto (547 mg, 1,34 mmol) e trietilamina (400 mg, 4.5 mmol) em 20 ml de tolueno. a -78°C, sob azoto, foi adicionado, gota a gota, fosgénio 1,93 M (1,5 mmol). A solução foi aquecida a 25°C e, depois, aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatografia “flash” em sílica-gel (EtOAc/água/ácido fórmico 18:1:1). O tratamento com HC1 metanólico originou o produto desejado com 15% de rendimento, p.f. 248-249°C; 'H RiVIN (300 MHz, DMSO-d()) Ô 1,52-1,68 (m, 1H) 1,70-1,85 (m, 1H), 2,33-2,53 (m, 1H), 2,55-2.85 (m, 2H), 2,95-3.08 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3.94-4,15 (m, 2H), 4.19-4,35 (m. 2H), 6,71-6.93 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 10,74 (s. 1H), MS (DC1/NH:.) m/z 436 (M+Hf. Análise calculada para C25H30CIN3O4 H2O: C, 61,38: H, 6,58; N, 8,58. Determinado: C, 61,77; H, 6,41; N, 8,53.
Exemplo 51
Cloridrato de 3-[2-((3a/?,9b^)-c(s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzfelisoindol-l-il)etiI)-l-metil-6-cloro-7-metoxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona
Exemplo 51A 2-cloro-5-formamido-3-metoxibenzoato de metilo A formamida foi preparada com rendimento quantitativo a partir de 2-amino-4-metoxi-5-clorobenzoato de metilo (patente US N° 4287341) tal como descrito no Exemplo 50C. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 3,92 (s, 3H) 4,00 (s. 3H), 8,05 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,53 (d,y = 2 Hz, 1H), 11,17 (s largo, 1H); MS (DCl/NHj) m/z 261 (M+NH4)+.
Exemplo 51B 2-aminometil-5-cloro-4-metoxi-benzoato de metilo A redução com borano do produto do Exemplo 51A tal como descrito anteriormente no Exemplo 50B seguida por cromatografia “flash” (hexano/EtOAc 9:1) originou 700 mg (52%) do composto em título: 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 2,92 (d, J = 6 Hz. 3H) 3,82 (s,
86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 3Η), 3,94 (s,3H), 6,09 (s, ΙΗ), 7.81 (s largo, 1Η), 7.88 (s, 1H); MS (DC1/NH3) m/z 230 (M+H)+.
Excmpio 5 ÍC l-metil-6-cloro-7-metoxi-benzoxazina-2.4( lHVdiona O produto do Exemplo 51B foi tratado tal como descrito no Exemplo 50C para originar 500 mg (rendimento quantitativo) do composto em título: 'H RMN (300 MHz, DMSO-tfa) δ 3,51 (s, 3H) 4,08 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+NH4)\
Exemplo 51D /V-r2-((3ai?.9bR)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-ílHl-benzre1isoindol-l-il)etil1- 2-aminometiI-5-cloro-6-metoxi-benzamida O produto do Exemplo 51C (410 mg, 1,98 mmol) e 0 produto do Exemplo 13J foram mantidos em refluxo em 30 ml de tolueno durante 16 horas, arrefecidos e concentrados para originar 0 intermediário benzamida que foi submetido a cromatografia “flash” em sílica-gel (EtOAc/água/ácido fórmico 18:1:1) para originar 0 composto em título (760 mg, 86%): ’H RMN (300 MHz, DMSO-db) δ 1.40-1,50 (m, 1H), 1,60-1,72 (m. 1H) 2,12-2.29 (m, 2H), 2.40-2,52 (m, 1H), 2,52-2,66 (m. 3H), 2,81 (d, J = 6 Hz. 3H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,22 (s. 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz. 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (dd,7 = 9,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), S,10-8,26 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+.
Exemplo 51E
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b/?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5-9b-hexa-hidro-riH1-benzí'e'lisomdol-l-il)etin-l-metil-6-cloro-7-metoxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona
Ao produto do Exemplo 51D (760 mg, 1,7 mmol) e trietilamina (500 mg, 5,0 mmol) em 20 ml de tolueno, a -78°C, sob azoto, foi adicionado gota a gota fosgénio 1,93 M (2,0 mmol). A solução foi aquecida a 25°C e agitada durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada e 0 resíduo foi submetido a cromatografia “flash” em sílica-gel (EtOAc/água/ácido fórmico 18:1:1). O tratamento com HC1 metanólico originou o composto em título (480 mg, 53%): p.f. 181-186°C: *H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 1,52-1,68 (m, 1H) 1,70-1,85 (m, 1H), 2,33-2.53 (m, 1H), 2.55-2,85 (m. 3H), 2,95-3,08 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). 3,94-4,15 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4,19-4,35 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7.02 (s, 1H). 7,17 (ΐ, 1H), 7,98 (s. 1H), 10,74 (s, 1H), MS (DCI/NH3)
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m/z 470 (Μ+Η)+. Análise calculada para C25H2<)Cl2N304 l,25H20: C, 56,77; H, 6,00; N, 7,94. Determinado: C, 56,74; H, 5,78; N, 7,67.
Exempio 52
Cloridrato de 3-f2-((3afl.9bRVm-6-metoxi-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-riHl-benzrelisoindol-1 -illetill-1 -(metoxietil-6-7-dimetoxiquinazolina-2.4( 1 H.3Hl-diona
Exemplo 52A 2-r(2-metoxietilol)aminol-4.5-dimetoxi-benzoato de metilo
Foram combinados 2-amino-4,5-dimetoxibenzoato de metilo (2,1 g, 10 mmol), metoxi-acetaldeído (11 mmol), NaCNBHj (15 mmol) e ácido acético (10 mmol) em 20 ml de MeOH e foram agitados durante 72 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite, concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (MgSOa) e concentrada para originar o composto em título (46%): 'H RMN (300 MHz, CDClj) δ 3,40 (dt, J = 6,1 Hz, 2H) 3,43 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 6.21 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,80 (t, J = 1 Hz, 1H); MS (DC1/NH;,) m/z 270 (M+Hf.
Exemplo 52B 1 -(2-metoxietil)-6- 7-dimetoxi-benzoxazina-2,4( 1 HVdiona O produto do Exemplo 52A foi tratado tal como descrito no Exemplo 50C para originar o composto em título (96%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,35 (s, 3H), 3,76 (t, J-6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (s. 3H), 4,23 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+NH4)+.
Exemplo 52C
Cloridrato de 3-f2-((3a/?.9bR')-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre1isoindol-l-il)etin-l-(2-metoxietil-6-7-dimetoxiquinazolina-2.4(lH,3H)-diona
O produto do Exemplo 52B (520 mg, 1,85 mmol) e 0 produto do Exemplo 13J foram mantidos em refluxo em 30 ml de tolueno durante 16 horas, foram arrefecidos e concentrados para originar o intermediário benzamida. A benzamida em bruto (560 mg, 1,16 mmol) e trietilamina (300 mg, 3.0 mmol) em 20 ml de tolueno a -78°C sob azoto foi adicionado gota a gota fosgénio 1,93 M (1,4 mmol). A solução foi aquecida a 25°C e depois aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada e 0 resíduo submetido a cromatografia “flash” em sílica-gel (EtOAc/água/ácido fórmico 8:1:1). O
79 86 292 ΕΡ Ο 805 812 /ΡΤ tratamento com HCl metanólico originou o composto em título (200 mg, 29%): p.f. 150-155°C; 'H RMN (300 MHz, DMSCM,) δ 1,52-1,68 (m, 1H) 1,70-1,85 (m, 1H), 2,33-2,58 (m. 1H), 2,62-2,86 (m. 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.26 (s. 3H), 3,42-3,55 (m, 3H), 3,57-3,70 (m, 211), 3,77 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,yJ (s, 3H), 3,94-4.20 (m. 2H), 4,20-4,40 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 6,84 (d, IH), 7,04 (s, IH), 7,17 (t, 1H), 7.42 (s. 1H). 10,52 (s, 1H); MS (DC1/NH3) m/z 510 (M+H)\ Análise calculada para C^sH^ClNA.-l.OHCH.OftO: C, 56,00; H, 6,55; N, 7,00. Determinado: C, 56,02; H. 6,20; N, 6,94.
Exemplo 53
Cloridrato de 3-í2-((3aR.9b7?)-c/.y-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-r 1 Hl-benzfelisoindol-1 -il)etill-5.6-metilenodioxiquinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona
Exemplo 53A 2-amino-5.6-metillenodioxi-benzoato de metilo
Foi adicionado (trimetilsilil)diazometano (6 ml de uma solução 2M em hexano) a uma solução de ácido 5-;V-(terc-butoxicarbonil)amino-l ,3-benzodioxolo-4-carboxílico (1,56 g, 9,1 mmol), preparada tal como descrito (J. Org. Chem.. 4549 (1989)). Depois de agitação durante 1 hora, a reacção foi concentrada e submetida a cromatografia (hexano:EtOAc 10:1). O éster metílico resultante foi dissolvido em CHjCE, tratado com TFA e agitado durante 30 minutos. A reacção foi concentrada e submetida a partição entre CH2CI2 e solução de NaHCOí. A camada orgânica foi seca (MgSOj), filtrada, concentrada e submetida a cromatografia em SiO? (hexano:EtOAc 5:1) para originar 0 composto em título (700 mg, 55%): 'H RMN (300 MHz, CDC1;,) δ 3,91 (s, 3H) 5,37 (s largo, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,12 (d, IH), 6,80 (d, IH); MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+.
Exemplo 53B
Cloridrato de 3-r2-((3a7?.9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-riH1-benzre1isoindol-l-il)etin-5.6-metilenodioxiquinazolina-2.4(l H.3H)-diona O 2-amino-5,6-metilenodioxi-benzoato de metilo (375 mg, 1,92 mmol) e trietilamina (0,70 ml, 5,0 mmol) foram tomados em CH2CI2 anidro sob N2 e arrefecidos a -78°C. Foi adicionado fosgénio (1,2 ml de solução 1,93 M em tolueno) e a reacção foi agitada a -78°C durante 30 minutos e a 25°C durante 1,5 horas. Foi adicionado 0 produto do Exemplo 13J (em 10 ml de CH2CI2) e a reacção foi agitada durante 18 horas a 25°C. A reacção foi submetida a partição entre CH2CI2 e NaHCCK aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgSCU), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (100 ml) e foi adicionado KOt-BU (5 ml de solução 1 M em THF). Após agitação durante 1 hora a 25°C a reacção foi 80 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT concentrada e submetida a partição entre CHjCl? e NaHCOj aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgSOa), filtrada, concentrada e submetida a cromatografia em S1O2 (EtOH a 1% em CH2CI2 saturado com NHj) para proporcionar a base livre do composto em título (900 mg, 85%) que foi convertida Uu aai uc HCi: p.f. 204-'U8”C; H RJV1N (300 MHz, CDCl;, (base livre)) δ 1,48-1,62 (m, 1H) 1,73-1,86 (m, 1H), 2.23-2,36 (m, 2H), 2,51-2,71 (m, 3H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,51 (q, 1H). 3,74-3,85 (m. 2H), 3,81 (s, 3H), 4,11-4,36 (m2H), 6,10 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 11,34 (s largo, 1H); MS (DC1/NH;,) m/z 436 (M+H)+. Análise calculada para C24H26CIN3O5: C, 61,08; H, 5,55; N. 8,90. Determinado: C. 60,33; H, 5,73; N, 8,61.
Exemplo 54
Cloridrato de 3-r2-((3a7?,9b7?)-c/is--6-metoxi-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-nH1-benzrelisoindol-l-il)etil1-7.8-metilenodioxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona
Exemplo 54A 2-amino-3.4-metilenodioxi-benzoato de metilo A uma mistura agitada de 4-amino-1.3-benzodioxolo (1,31 g, 9,6 mmol), preparada tal como descrito em J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 259 (1991), sulfato de hidroxilamina (8,2 g, 50 mmol), HCI conc. (1 ml) e H2O (10 ml) foi adicionada uma lama de hidrato de cloral (1,8 g, 10,9 mmol), sulfato de sódio (9,1 g, 64 mmol) em H2O (30 ml). Após agitação a 60°C durante 1,5 horas a reacçào foi mantida a 25°C durante a noite. O sólido castanho foi recolhido por filtração e lavado com água. Após secagem sob vácuo, 0 sólido foi retomado em ácido metanossulfómco (30 ml) e a solução foi aquecida a 45°C durante 30 minutos. A reacçào foi arrefecida a 0°C e foi vertida em 250 g de gelo. Foi recolhido um sólido vermelho escuro por filtração. O sólido foi retomado numa solução de NaOH (2 g, sólido) com água (14 ml). Foi adicionada uma solução de peróxido de hidrogénio (30%, 8 ml) ao longo de 30 minutos. A reacçào foi neutralizada a pH 7 por adição de HCI 1M. O ácido 4-amino-l,3-benzodioxolo-5-carboxílico foi recolhido por filtração. Foi adicionado (trimetilsilil)diclorometano (20 ml de uma solução 2 M em hexano) a uma solução do ácido em CH2CI2 (25 ml) e metanol (2 ml). Após agitação durante 1 hora, a reacçào foi concentrada e submetida a cromatografia em SíCb (hexano:EtOAc) para originar 0 composto em título (475 mg, 25%); 'H RMN (300 MHz. CDC13) δ 3,85 (s, 3H) 5,51 (s largo, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 7.53 (d, 1H); MS (DCl/NH?) m/z 196 (M+H)+. 81 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo 54Β
Cloridrato de 3-í2-((3a7?.9b/?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-r 1 Hl-benzfelisoindol-1 -ilktiH-7.8-metilenodioxiqiiinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 53B. o produto do Exemplo 54A (475 mg, 2,44 mmol), Et3N (0,74 ml, 5,3 mmol), fosgénio (1,3 ml de uma solução 1,93 M em tolueno) e o produto do Exemplo 13J (0,50 g, 2,0 mmol) proporcionaram a base livre do composto em título (0,77 g, 87%) que foi convertido no sal de HC1: p.f. 248-251°C; *H RMN (300 MHz, CDC13 (base livre)) δ 1,45-1,58 (m, 1H) 1,72-1,83 (m, 1H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,47-2,76 (m, 3H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,03-3,14 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 1H), 3,68-3,82 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4,35 (m 2H), 6,08 (dd, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,52 (d, 1H); MS (DC1/NH3) m/z 436 (MMif. Análise calculada para C24H26CIN3O5: C, 61,08; H, 5,55; N. 8,90. Determinado: C, 60,80; H, 5,70; N, 8,68.
Exemplo 55
Cloridrato de 3-í2-((3ai?.9bi?)-m-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindol-1 -il)etin-6.7-metilenodioxiquinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona Ácido 2-hidroxi-4,5-metilenodioxibenzóico (0,67 g, 3,6 mmol), preparado como descrito em Synthesis 763 (1988) foi agitado a 70°C com 2 ml de cloreto de tionilo em 25 ml de tolueno, durante 30 minutos. Após evaporação do solvente, 0 resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno. O cloreto de ácido resultante foi retomado em CH2CI2 (20 ml) e foi adicionado lentamente a uma solução do produto do Exemplo 13J (0,75 g, 3,1 mmol) e Et3N (0,64 ml, 4,6 mmol) em CtLCE. Após agitação durante 3 horas, a 25°C, a reacção foi submetida a partição entre CH2CI2 e NaHCCh, aquoso saturado. As camadas foram separados e a camada aquosa foi extractada com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSOA, filtradas, concentradas e foram submetidas a cromatografia em S1O2 (EtOAc:HCOOH:H20 38:1:1). Foi obtido 1,0 g (66%) do intermediário amida como uma base livre após processamento com NaHCCb/CI^Cb. A amida (850 mg, 2,1 mmol) foi retomada em CH2CI2 (20 ml) e foi adicionado 1,1-carbonil-di-imidazolo (0,36 g, 2,2 mmol). Após agitação durante 2 horas, a reacção foi concentrada e submetida a cromatografia (EtOAc:HCOOH:H20 18:1:1). Após processamento com NaHCOyCFFCL· foi obtida a base livre do composto em título (650 mg, 72%) e foi convertida no sal de HC1: p.f. 253-255°C; 'H RMN (300 MHz, CDCh (base livre)) δ 1,45-1,58 (m, 1H) 1,68-1,79 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 2H), 2,46-2.59 (m, 2H), 2,63-2,86 (m, 3H), 3.29-3,44 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,67 (d 1H), 6,69 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,10 (t. 1H), 7,36 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)T. Análise calculada para C:4H25C1N206: C, 60,95; H, 5,33; N, 5,92. Determinado: C, 60,79; H, 5,14; N, 5,80. 82 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT
Exemplo 56
Dicloridrato de 3-f2-((3a/?.9bfl)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro- ΠΗΙ-benzfelisoindol- 1-iwCtll r6.7-ulincnjxiquinazoiin-4(15H)-ona O 2-(/V,A7-dimetil-/V'-formamidinil)-4,5-dimetoxibenzoato de etilo foi preparado a partir do conhecido 2-amino-4,5-dimetoxibenzoato de etilo pelo método de Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant, R.D., Malonev. P.R.. Foster, B.S., Teivaheclron, 1987, 43(8), 1747. O 2-(N-/V'-dimetil-iV'-forrnamidinil)-4.5-dirnetoxibenzoato de etilo (2,5 g, 8,9 mmol) e o composto resultante do Exemplo L3J (0.57 g, 8,9 mmol) foram combinados como no Exemplo 43 para originar o composto em título (0,67 g, 57%) como um sólido: p.f. 181-185°C (Et0H/CH2Cl2/Et20); [a]D -22,3° (c 0,55 em MeOH); ’H RMN (300 MHz, D20) δ 8,26 (s, 1H) 7,50 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,14 (s, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H), 6,90-6,87 (d, 1H), 4,81-4,70 (m, 3H), 4,45 (t. J = 9,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 3H), 2,90-2,75 (m. 3H), 2,63-2,54 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)'. Análise calcul. para OjHmCBNjO^óH^O: C, 57,83; H, 6,25; N, 8,09. Determinado: C. 57,85; H, 6.25; N, 7,93.
Exemplo 57
Dicloridrato 3-r2-((3aR.9b/?)-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH'l-benzfe'lisoindol- l-il)etill-7.8-dimetilquinazolina-4(3H)-ona O 2-(A(Ar'-dimetil-/V'-formamidinil)-3,4-dimetilbenzoato de etilo foi preparado a partir do conhecido ácido 2-amino-3,4-dimetilbenzóico (Rewcastle, G.W.; Atwell, G.J.; Zhuang, L.; Baguley, B.C.; Dennv. W.A. J. Mecl. Chem. 1991, 1, 34(1), 217) pelo método de Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant. R.D., Maloney, P.R., Foster, B.S., Tetrahedron, 1987, 43(8), 1747. O 2-(MiV'-dimetil-;V'-formamidinil)-3,4-dimetilbenzoato de metilo (0,5 g, 2,4 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0.4 g, 2,0 mmol) foram combinados tal como no Exemplo 43 para originar o composto em título (0,53 g, 56%) como um sólido: p.f. 195-200°C (EtOH/Et20); [a]D + 22.6° (c 0,46 em MeOH); ‘H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,89 (s, 1H), 8,11-8,08 (d, 1H), 7.54-7,51 (d. 1H), 7,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H), 4,53 (t,y = 6,0 Hz, 2H), 4,31-4,17 (m, 1H), 3,81 (s. 3H), 3,89-3,59 (m, 6H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,56 (s. 3H), 2,51 (s, 3H), 1.98-1,90 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)~. Análise calcul. para C25H3iCl2N302O,3H20O,4HCl: C, 60,48; H, 6,49; N, 8,46. Determinado: C, 60,54; H, 6.52: N, 8,32.
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83
Exemplo 58
Dicloridrato de 3-í2-((3a/?.9b/?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-flHl-benzfelisoindol-l-il~)etill-7.8-dimetoxiquinazolina-4(3H)-ona O 2-(/V,A-dimetil-/V-formamidinil)-3.4-dimetoxibenzoato de etilo foi preparado a partir do conhecido 2-amino-3,4-dimetoxibenzoato de etilo (Hey, D.H.; Lobo, L.C. J. Chem. Soc. 1954, 2246) pelo método de Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant, R.D., Maloney, P.R., Foster, B.S. Tetrahedron, 1987. 43(8), 1747. O 2-(.V-A'-dimetil-A'-formamidinil)-3,4-dimetoxibenzoato de etilo (0,76 g, 2,7 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,56 g, 2,3 mmol) foram combinados tal como no Exemplo 43 para originar o composto em título (0,13 g, 11%) como um sólido: p.f. 196-199°C; [a]D + 27.2° (c 0,37 em MeOH); 'H RMN (300 MHz, D20) δ 8,30 (s, IH) 8,01-7,97 (d. 1H), 7,43-7.40 (d, 1H), 7,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 6,89-6,87 (d, 1H), 4.44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,27-4,15 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,78-3,59 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H) 1,65-1.60 (m, 1H); MS (DC1/NH3) m/z 436 (M+H)+. Análise calculada para CSjHsiCLNíCLO.óHíO: C, 57,83; H, 6,25; N, 8,09. Determinado: C, 57,85; H, 6,33; N, 8,05.
Exemplo 59
Cloridrato de 3-(2-((3ai?.9b7?)-cA-6-metoxi-2.3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre]isoindol-l-il)etiri-6-carbometoxitienof2.3-dlpirimidina-2.4(lH.3H)-diona A base livre do composto resultante do Exemplo 13H (240 mg, 0,605 mmol) em THF (5 ml) sob N2, a -78°C, foi tratada com LDA (2,1 eq.). A reacção foi aquecida até -5°C durante 45 minutos, depois, foi tratada com cloroformato de metilo (50 μΐ, 1,05 eq.) seguindo-se agitação durante 1 hora. A reacção foi evaporada até à secura e submetida a cromatografia “flash” para originar a base livre do composto em título (120 mg, 44%) que foi convertido no sal de HC1 e foi recristalizado com EtOH/Et20 para originar 0 composto em título (0,65 mg, 22%) como um sólido amarelo claro: *Η RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1.65 (m, 1H) 1,92 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 3.3-3,4 (m. 3H), 3,55 (t, 2H), 3,66 (m. 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (m largo, 1H), 4.37 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,92 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 456. .Análise calculada para C23H26CIN3O5S: C, 56,15; H, 5,33: N, 8,54. Determinado: C, 55,99; H, 5,12; N, 8,33.
86 292 ΕΡΟ 805 812/PT 84
Exemplo 60
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9bR)-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-f lHI-benzíelisoindol-l-iDetiH-6-carbometoxitienor3.21pirimidina-2.4(lH.3H)-diona O enantiómero R.R do composto descrito no Exemplo 5 (397 mg, 1,00 mmol) preparado a partir do produto do Exemplo 13J tal como descrito no Exemplo 5, em THF (5 ml), a -5°C, sob N2 foi tratado lentamente com LDA (2.1 eq.). Após 60 minutos, foi adicionado cloroformato de metilo (80 μΐ, 1 eq.) e a reacção foi agitada durante 1 hora adicional, a 0°C. A reacção foi. então, extinta com bicarbonato de sódio saturado e foi extractada (3x) com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, 0 solvente evaporado e foi submetida a cromatografia “flash” para originar a base livre do composto em título (110 mg, 24%) que foi convertida no sal de HC1: 'H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,65 (m, 1H) 1.94 (m, 1H), 2.60 (ddd. 1H), 2,82 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (m, IH), 3,81 (s. 3H), 3,95 (s, 3H), 4.10 (m largo, 1H), 4,38 (t, 2H), 6,79 (d. 1H), 6,82 (d, 1H), 7.18 (t. 1H). 7,55 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 456. Análise calculada para C23H26CIN3O5S: C, 56,15; H. 5,33; N, 8.54. Determinado: C, 55,98; H, 5,16; N, 8,29.
Exemplo 61
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9h/?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindol-l-il)etil1-5-carboetoxi-lH-pirrolo[2,3-d1pirimidina-2.4nH.3H)-diona O intermediário éster-ureia do Exemplo 30 foi dissolvido em metanol (10 ml), tratado com uma solução 1,0 M de /e/r-butóxido de potássio em THF (1,26 ml) e foi aquecido a 60°C durante 4 horas, e depois agitado à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi concentrada, vertida em bicarbonato de sódio saturado e extractada com cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e, depois. 0 solvente foi evaporado para proporcionar a base livre do composto em título (220 mg, 81%) como um sólido branco que foi convertido no sal de HC1 com HC1 1.0 M em Et20 e foi cristalizado com acetato de etilo/etanol: *H RMN (300 MHz. CD3OD) δ 1,35 (t. 3H) 1,68 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (ddd, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,62 (t, 2H). 3.72 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,20 (m largo, 1H), 4,27 (q, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,79 (d. 1H), 6,81 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,32 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 453. Análise calculada para C24H2<)ClN405O,5NaCl: C, 55,63; H, 5,64; N, 10,52. Determinado: C, 55,36: H. 5,68; N. 10,68.
85 86 292
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Exemplo 62
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b/?)-cfs-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-r 1 Hl-benzíelisoindol-l-il)etil1-ó-metoxi-7-feniltienor3.2-d1pirimidina-2.4(lH.3HVdiona O 4-amino-5-carboetoxi-2-metoxi-3-feniltiofeno (554 mg, 2,0 mmol), preparado como descrito no Exemplo 41A para o 4-amino-5-carboetoxi-2-metoxitiofeno, foi convertido in situ no isocianato correspondente, feito reagir com o produto do Exemplo 13J e ciclizado, para proporcionar a base livre do composto em título (460 mg, 46%) que foi convertida no sal de HC1 e cristalizada para originar o composto em título (220 mg, 20%): 'H RMN (300 MHz, DMSO-db) ò 1,45 (m, 1H) 1,63 (m. 1H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 3,15-3,30 (m. 4H), 3,75 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,3-7.5 (m, 5H), 11,22 (s largo, IH); MS (DC1/NH3) m/z 504. Análise calculada para C28H30CIN3O4S: C, 62,27; H, 5.60: N, 7,78. Determinado: C, 62,01; H, 5,48; N, 7,61.
Exemplo 63
Cloridrato de 3-r2-((3a/?,9b/?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-r 1 H]-benzre1isoindol-l-il)etill-6-metoxi-~-etiltienor3.2-dlpirimidina-2.4(lH.3H)-diona O 4-amino-5-carboetoxi-3-etil-2-metositiofeno (472 mg, 2,06 mmol), preparado como descrito no Exemplo 41A para o 4-amino-5-carboetoxi-2-metoxitiofeno, foi convertido in situ no isocianato, foi feito reagir com 0 produto do Exemplo 13J e ciclizado para proporcionar a base livre do composto em título (240 mg, 26%), que foi convertida no sal de HC1 e cristalizada para originar o composto em título (195 mg, 19%): p.f. 208°C; [H RMN (300 MHz, DMSO-í4) δ 1.00 (t, 3H) 1,42 (m. IH). 1,62 (m. 1H), 2,09-2,25 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,55 (m. 5H), 3,18 (t, IH), 3.25 (m, 3H). 3,75 (s, 3H), 3,95 (t. 2H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, IH), 6,74 (d, IH), “.07 (t, IH), 11,59 (s largo, IH); MS (DCI/NH3) m/z 456. Análise calculada para C24H30CIN3O4S: C, 58,59; H. 6.15; N, 8,54. Determinado: C, 58,40; H, 6,03; N, 8,41.
Exemplo 64
Cloridrato de 3-í2-((3a/?.9b7?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-f lHI-benzíelisoindol-l-il)etin-6-metoxi-7-metiltienof3.2-dlpirimidina-2.4(lH.3H)-diona O 4-amino-5-carboetoxi-2-metoxi-3-metiltiofeno (415 mg, 1,93 mmol), preparado como descrito no Exemplo 41A para o 4-amino-5-carboetoxi-2-metoxitiofeno, foi convertido in situ no isocianato. foi feito reagir com 0 produto do Exemplo 13J e ciclizado para originar a base livre do composto em título (420 mg. 49%), que foi tratada com HC1 1,0 86 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT
M/EíjO (1,5 ml) e cristalizada para originar o composto em título (365 mg, 40%) como sal de HC1: p.f. 205°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-c/„) δ 1,45 (m, 1H) 1,63 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 3H), 3.20 (m. 1H), 3,27 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3.96 (t. 9H), 3,99 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6.74 (d, IH). /,U8 (t, IH), 11,60 (s largo, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 442. Análise calculada para C23H2XCIN3O4SO.25H2O: C, 57,25; H, 5,95; N, 8,71. Determinado: C, 57,23; H, 5,98; N. 8,59.
Exemplo 65
Cloridrato de 3-r2-((3ai?.9b/?Vm-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benz-felisoindol-l-iPetiri-6-metoxi-7-isopropiltienor3.2-d1pirimidina-2.4(lH.3I-P-diona O 4-amino-5-carboetoxi-3-isopropil-2-metoxitiofeno (330 mg, 1,36 mmol), preparado do mesmo modo que o 4-amino-5-carboetoxi-2-metoxitiofeno do Exemplo 41A, foi convertido in situ no isocianato, foi feito reagir com o produto do Exemplo 13J e foi ciclizado para originar 220 mg (34%) da base livre. Esta foi tratada com HC1 1,0 M/Et^O (1, ml) e foi cristalizada para originar o composto em título (100 mg, 15%): ’H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,30 (d, 6H) 1,52 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,02 (sept. 1H), 3,40 (s, 3H), 3,80 (s. 3H), 4,00 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,09 (t. 1H), 9,32 (s largo, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 470. Análise calculada para C25H32CIN3O4S: C. 59,34; H. 6.37; N, 8.30. Determinado: C, 59,06; H, 6,39; N, 8,15.
Exemplo 66
Dicloridrato de 3-í2-((3a/?.9b-flVc/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro- ΠΗΙ-benzfelisoindol- l-il)etil1-7.8-dimerilpiridor3.2-dlpirimidina-2.4(lH.3H)-diona
Exemplo 66A 5.6-dicarboximido-3.4-dimetil-l-dimetilamina-1.4.5.6-tetra-hidropiridina A 2-metil-but-2-enal-dimetil-hidrazona (1,67 g, 13,3 mmol) (A. Waldner Helv. Chim. Acra, 1989, 72, 1435) foi feita reagir com maleimida (860 mg, 8,87 mmol) em acetonitrilo (10 ml) a 60°C durante 4 horas, arrefecida, o precipitado recolhido, lavado com éter dietílico e seco para proporcionar o composto em título (1,67 g, 85%).
Exemplo 66B 2,3-dicarboximido-4.5-dimetilpiridina O piuuuiu du Exempio bOA (11,5 g, 51.8 mmol) foi dissolvido em tolueno (200 ml), tratado com sílica-gel 70-230 mesh (23 g) e foi aquecido a 100°C durante 20 minutos. A reacção foi arrefecida, filtrada, lavada com etanol (250 ml) e os solventes foram evaporados para originar 8,34 g de um sólido vermelho. Este material foi aquecido a 50°C em ácido acético (80 ml) enquanto era borbulhado ar através da solução, durante 6 horas. A reacção foi então arrefecida, o excesso de ácido acético foi evaporado, o resíduo tratado com bicarbonato de sódio aquoso e foi extractado com cloreto de metileno (4x) e com acetato de etilo (2x). As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado para originar 6,45 g de produto em bruto. Este foi dissolvido em acetato de etilo quente e o composto em título que se separou por arrefecimento (1,5 g) foi recolhido. As águas-mães foram submetidas a cromatografia “flash” para originar mais 2,69 g do composto em título para um total de 4,19 g (51%).
Exemplo 66C 4.5-dimetil-3-aminopiridina-2-carboxilato de metilo
Ao produto do Exemplo 66B (2,00 g, 11,4 mmol) em NaOH a 10% (34 ml) foi adicionada lentamente uma solução de NaOBr preparada a partir de bromo (650 μΐ, 1,1 eq.) e de NaOH a 15% gelado. A reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 85°C, foi arrefecida a 0°C e neutralizada cuidadosamente com HC1 concentrado. A pH 7 o ácido carboxílico do composto em título que precipitou, foi recolhido, lavado com água e foi seco para originar 490 mg (26%). O ácido foi aquecido em metanol (5 ml) com ácido sulfúrico (2,3 ml), a 70°C, durante 3 horas, foi arrefecido, vertido sobre gelo, neutralizado com bicarbonato de sódio e foi extractado com cloreto de metileno (4x). As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtradas, o solvente foi evaporado e foram submetidas a cromatografia “flash” para originar o composto em título (320 mg, 60%).
Exemplo 66P
Dicloridrato de 3-r2-((3a7?.9bi?)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-riH1- benzíelisoindol- l-il)etil1-7.8-dimetilpiridor3,2-dlpirimidina-2.4(lH.3HVdiona O produto do Exemplo 66C (380 mg, 2,11 mmol) foi convertido in situ no isocianato tal como no Exemplo 1C, foi feito reagir com o produto do Exemplo 13 J e foi ciclizado para 88 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT originar 675 mg (76%) da base livre do composto em título. Esta foi transformada numa lama com metanol, tratada com HC1 1,0 M/Et?0 (6 ml) e foi cristalizada para originar o composto em título (520 mg, 49%): p.f. 223-226°C; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,52 (m, iH) 1,73 (m, iH), 2,2/ (m, 2H), 2.35 (s. 3H), 2,40 (s, 3H). 2.55 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,81 (m. 2H), 3.40 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.28 (t, 2H), 6.65 (d. IH). 6,74 (d, IH), 7,09 (t, IH), 8.40 (s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 421. Análise calculada para Ο^ΛοΟ^Ν^-Ο^ί^Ο: C, 56.86; H, 6.26; N, 11,05 Determinado: C, 56.85; H. 6,45; N, 11,08.
Exemplo 67
Cloridrato de 3-f2-((3a/?.9b/?')-c/.s-9-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-l-inbutilol-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4(lH.3H')-diona
Exemplo 67A (3aR.9bRV9-metoxi-((S)-a-metilbenzil)-2.3.3a.4.5.9b-nHl-hexa-hidrobenzíelisoindolo
Foi dissolvido 1,2-bis-mesilato de cA-8-metoxi-bis-(l,2-hidroximetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (12,08 g, 31,9 mmol), preparado utilizando os procedimentos descritos na patente US N° 5049564, que é aqui incorporada por referência, em (S)-(-)-a-metilbenzilamina (60 ml) e a reacçào foi aquecida a 70°C durante 20 horas. A amina em excesso foi removida in vácuo e 0 produto foi submetido a partição entre éter dietílico e solução aquosa de NaOH a 5%. A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel, eluindo com éter dietílico a 20% em hexanos para originar o composto em título (3,4 g, 69%) como o primeiro produto de eluição. ‘H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1.37 (d, 3H) 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, IH), 2.12 (dd, IH), 2,48 (m, IH), 2,61 (m, 2H), 2,87 (dd, IH), 3,18 (dd. IH), 3.66 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,69 (d, IH), 6,73 (d, IH), 7,08 (t. IH), 7,30 (m, 5H).
Exemplo 67B
Cloridrato de (3aR.9bR)-9-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-nH]-hexa-hidrobenzfelisoindolo O composto resultante do Exemplo 67A, como 0 seu sal de HC1 (2,2 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em metanol (150 ml) e foi adicionado Pd/C a 10% (0,44 g). A mistura reaccional foi hidrogenada a 4 atmosferas de hidrogénio durante 24 horas, foi filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi recristalizado em etanohéter dietílico para originar o composto em título (1,4 g, 91%) como um sólido branco. !H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,60 (m, IH) 1.88 (m, IH), 2,53 (m. IH), 2,80 (m, 2H), 2.88 (dd. IH), 3.60 (m, 2H), 3,82 (s, IH), 3,93 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 6.80 (d. IH). 7,15 (t, IH).
86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ 89
Exemplo 67C (3aR,9bR)-9-metoxi-(2-(4-aminobutil))-2.3.3a.4,5.9b-riH1-hexa-hidrobenzfe1isoindolo uma suspensão da base íivre do produto do Exemplo 67B (1,95 g, 8,1 mmol), 4-bromobutironitrilo (0,81 ml, 8,1 mmol) e carbonato de potássio (1,66 g, 12,2 mmol) em acetonitrilo foi agitada durante 18 horas, a 25°C. A reacção foi submetida a partição entre água fria e EtOAc. As camadas são separadas e a camada aquosa é extractada com EtOAc (2x). As camadas de EtOAc combinadas são lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas, concentradas e são submetidas a cromatografia (EtOH a 2% em EtOAc) para proporcionarem 1,87 g (85%) do nitrilo intermediário. Uma solução do nitrilo (1,8 g, 6,7 mmol) em THF foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto-aluminato de lítio (1,52 g, 40 mmol) em THF (40 ml). Após 4 horas a 25°C, um procedimento de Fieser originou 1,8 g do composto em título: 'H RjVIN (300 MHz, CDCI3) δ 1,40-1,60 (m, 4H) 1,68 (q, 2H), 1,93 (t, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,50-2.67 (m, 3H), 2,70 (t, 2H), 3,11 (dd, 1H), 3,43 (t, 1H), 3,60 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 6.68 (d. IH), 6,72 (d, 1H), 7,08 (t, 1H): MS (DCI/NH3).
Exemplo 67D
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9b/?)-m-9-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-['lH~l-benzíe~|isoindol-l-il)butilol-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona O isocianato de 2-carboetoxi-4,5-dimetoxifenilo (0,41 g, 1,92 mmol), preparado pela reacção de 2-carboetoxi-4,5-dimetoxianilina e trifosgénio, 0 produto do Exemplo 67C (0,44 g, 1,6 mmol) e tolueno (10 ml) foram mantidos em refluxo durante 18 horas. A reacção foi concentrada e redissolvida em THF e foi adicionado r-butóxido de potássio (4 ml de solução 1 M em THF). Após agitação a 25°C durante 18 horas, a reacção foi concentrada e submetida a partição entre solução de NaHCCh e CHaCb. A camada orgânica foi seca (MgSC>4), filtrada, concentrada e submetida a cromatografia em SiCb (EtOH a 10% em CH2CI2) e a base livre (0,1 g) foi convertida no sal de HC1: p.f. 155-160°C; 'H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,64-1,85 (m, 5H) 1,85-1.95 (m. 1H), 2,68-2,83 (m, 3H), 3,21-3,43 (m, 3H), 3,66-3,78 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s. 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00-4,13 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7,23 (s. 1H); MS (DCI/NH3) m/z 480 (M+H)+. Análise calculada para C27H34CIN3O5 H2O: C, 60,72; H, 6,79; N, 7,86. Determinado: C, 60,46; H, 6,67; N, 7,64.
90 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ
Exemplo 68
Cloridrato de 3-r2-((3ai?.9bfl)-c/,s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH]-benzre1isoindol-l-il)etil1-6.7-dimetilauinazolina-2.4( 1 H.3HVdiona A 3,4-dimetil-6-carbetoxianilina, preparada pelo método de G.W. Rewcastle et ai, J. Med. Chem. 34:217 (1991), foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio. O isocianato (0,48 g, 2,2 mmol) resultante e o composto resultante do Exemplo 13J (0,5 g, 2 mmol) foram tratados pelo procedimento descrito no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,22 g, 24%) como um sólido branco: p.f. 185-1SS°C; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,6 (s, 1H) 7,1 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,7-3,06 (m, 2H), 2.5-2,66 (m, 3H), 2,3 (m. 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H); MS (DCl/ΝΗ;) m/z 420 (M+H)+. Análise calculada para C25H3oC1N3o03-0,75H20: C, 63,96; H, 6,76; N, 8,95. Determinado: C, 64,03; H, 6,56; N, 8,93.
Exemplo 69
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b7?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzfelisoindol-l-iDetiH-7-carbometoxiquinazolina-2.4(lH.3H)-diona O 2-aminotereftalato de dimetilo foi tratado com 0.33 equivalente de trifosgénio pelo procedimento descrito no Exemplo 1C. O isocianato resultante (1,41 g, 6 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (1,35 g, 5,5 mmol) foram tratados pelo procedimento descrito no Exemplo 1C para originar o composto em título (1,4 g, 57%) como um sólido branco: p.f. 228-230°C; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,82 (d, 1H) 7,6 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,27 (t. 2H), 3,98 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,0 (m, J - 12,5-2,76, m Hz, 3H), 2,33 (m. 2H), 1,8 (m, 1H) 1,6 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+. Análise calculada para C25H28ClN3O5-0,25H2O: C, 61,22; H, 5,86; N, 8,57. Determinado: C, 61.23; H, 5,79; N, 8,52.
Exemplo 70
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b7?)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-ílHl-benzíelisoindol-l-il)etill-7-carboxÍQUinazolina-2.4(lH.3H)-diona O produto do Exemplo 69 (0,5 g, 1,1 mmol) foi mantido em refluxo durante 1 hora com 10 ml de LiOH IN em 10 ml de THF. Após acidificação, a solução arrefecida origina a base livre do composto em título que foi convertida no sal de HC1 e foi cristalizado com etanol para originar um sólido branco (0,4 g, 83%): p.f. >250°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 11,78 (s, 1H) 8,04 (d. 1H), 7,8 (s. 1H), 7,72 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 91 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT 6,76 (d, 1Η), 4,28 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,6-2,82 (m, 3H), 2,45 (m, 2H) 1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 1H); MS (DC1/NH3) m/z 436 (M+H)+. Análise calculada para Ca-tHjôClWyUHjO: C, 57.77; H. 5,86; N, 8,42. Determinado: C, 57,77; H, j,oo; in,
Exemplo 71
Cloridrato de 3-r2-((3afl.9b/?)-cA-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindol-1 -inetill-7-carbo-isopropoxiquinazolina-2.4( 1 H.SHl-diona O produto do Exemplo 70 (0,28 g, 0,64 mmol) foi mantido em refluxo com 30 ml de etanol e 1 ml de H2SO4, durante a noite. A solução foi evaporada e 0 resíduo foi submetido a partição com base diluída/CFHCl?. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 anidro e foram concentrados para originar a base livre do composto em título (0,12 g, 40%) que foi convertido no sal de HC1 e foi cristalizado com etanol/éter para originar 0,19 g do composto em título como um sólido branco: p.f. 162-165°C; 'H RMN (300 MHz, CDCh) δ 8,2 (d, 1H) 8,13 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (s. 1H), 7,11 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,82 (s. 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,0-3,28 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 5H), 1,82 (m. 1H) 1,62 (m, 1H), 1.42 (t, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 464 (M+H)’’’. Análise calculada para C26H30CIN3O5H2O: C, 60,29; H, 6,23; N, 8,11. Determinado: C, 59,80; H, 6,11; N, 7,81.
Exemplo 72
Cloridrato de 3-r2-((3a#.9b^)-c/s-6-rnetoxi-2.3.3a.4.5-9b-hexa-hidro-í IHl-benzfelisoindol-l-illetill-7-carbopropoxiquinazolina-2.4( lH.3HVdiona O composto do Exemplo 70 (0,35 g, 8 mmol) foi tratado com n-propanol e 1 ml de H2SO4 tal como descrito no Exemplo 71 para originar após cromatografia, 0,13 g (33%) do composto em título como um sólido branco: p.f. 152-155°C; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) (base livre) δ 8,08 (d, 1H) 7,72 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4.3 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,6 (m. 1H), 3.18 (m, 3H), 2,5-2,8 (m, 5H), 1,82 (m, 3H) 1,6 (m, 1H), 1,08 (t, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 478 (M+H)\ Análise calculada para C27H33CIN3O5 H2O: C, 60,95; H, 6,44; N, 7,90. Determinado: C. 61,08; H, 6,21; N, 7,79. 92 86 292 ΕΡ Ο 805 812/ ΡΤ
Exemplo 73
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9b/?)-c/s-6-metoxi-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-ílHl-benzl'e1isoindol-1 -il~)etill-7-carbo-isopropoxiquinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona O composto resultante do Exemplo 70 (0.3 g, 6,9 mmol) foi tratado com isopropanol, com HC1 saturado tal como descrito no Exemplo 71 para originar, após cromatografia, o composto em título (0,11 g, 33%) como um sólido branco: p.f. >250°C; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,16 (d, 1H) 8,13 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,53 (s. 1H), 7,12 (t, IH), 6,76 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,38 (m. 2H), 3,9-4,18 (m, 3H). 3.82 (s, 3H), 3,28-3,72 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,5-2,66 (m, 1H), 1,88 (m, 1H) 1,62 (m. 1H), 1,4 (s, 3H) 1,38 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 478 (M+H)+. Análise calculada para C27H32C1N305: C, 63,09; H, 6,27; N, 8,17. Determinado: C, 62,70; H, 6.17; N, 8,03.
Exemplo 74
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b7?)-c/.s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-[~lH]-benzre1isoindol- l-il)etin-7-nitroauinazolina-2.4(lH.3H)-diona
Foram tratados 4,74 g (22.57 mmol) de 6-amino-4-nitrobenzoato de etilo, preparado a partir de ácido 2-amino-4-nitrobenzóico, com 1,3 equivalente de isocianato de 2-cloroetilo pelos procedimentos descritos em Eur. J. Med. Chem.. 28: 499 (1993). A ureia resultante (1.23 g, 3,9 mmol) e 0 composto do Exemplo 13G (0,66 g, 3,25 mmol) foram mantidos em refluxo em 20 ml de acetronitrilo. na presença de 0,83 ml de di-isopropiletilamina durante 48 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi submetido a cromatografia eluindo com acetato de etilo:ácido fórmico:água (18:1:1) para originar a base livre do composto em título (0,4 g, 29%) que foi convertida no sal de HC1 e foi cristalizado com etanol/éter: p.f. >250°C; 'H RMN (300 MHz, CDCU) δ 7,95 (d, 1H) 7,72 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,42-3.75 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 5H), 1,82 (m, 1H) 1,61 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)\ .Análise calculada para C23H25C1N405-0,5H20: C, 57,33; H, 5,44; N. 11,63. Determinado: C, 57,09; H, 5,11; N, 11,33.
Exemplo 75
Cloridrato de 3-r2-(f3aR.9b^)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzíelisoindol-l-il)etill-7-acetamidoquinazolina-2.4( lH.3H)-diona O composto resultante do Exemplo 74 (0,3 g, 0,68 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml) e foi adicionado Pd/C a 10% (0.3 g). A reacçào foi hidrogenada à pressão atmosférica, à temperatura ambiente, durante 24 horas. O catalisador foi removido por
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ΕΡ Ο 805 812/PT 93 filtração e o solvente foi evaporado para originar 0,18 g do composto amino. O composto amino (0,15 g, 0,37 mmol) foi dissolvido em 25 ml de CH2CI2 e 0,045 ml de piridina, seguindo-se a adição à mistura reaccional de 0,049 ml (0,44 mmol) de anidrido acético, seguida adição de uma quantidade catalítica de DMAP. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, os solventes foram evaporados e 0 resíduo foi submetido a cromatografia em SiCfi para originar a base livre do composto em título (0,11 g, 66%) que foi convertida no sal de HC1 e foi cristalizado com etanol: p.f. 255-257°C; 'H RMN (300 MHz, CDC1?) δ 7,88 (d, 2H) 7.08 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d. 1H), 6,69 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,5-2,87 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,9 (m, 1H) 1,55 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)T. Análise calculada para C25H29CIN4O4 H2O: C, 59,70; H, 6,21; N, 11,14. Determinado: C, 59,14; H, 5,95; N, 10,97.
Exemplo 76
Cloridrato de 3-r2-((3a/?,9b/?)-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre1isoindol-l-il)etil1-7-metanossulfamilquinazolina-2.4( lH.3H)-diona O produto intermediário ureia (1,16 g, 0,37 mmol) obtido pelo procedimento descrito no Exemplo 74 foi dissolvido em 100 ml de metanol e foi hidrogenado durante 18 horas sob pressão de 4 atmosferas, na presença de 0,12 g de Pd/C. O catalisador foi removido por filtração e a evaporação do solvente originou a anuno-ureia desejada. Este composto (1 g, 3,5 mmol) foi dissolvido em 20 ml de CH2CI2, arrefecido a 0°C e à mistura reaccional foram adicionados 0,5 ml de piridina seguindo-se 0,3 ml (3,87 mmol) de cloreto de metanossulfonilo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite, depois foi extinta com água e foi extractada com CH2CI2. Os extractos orgânicos combinados foram evaporados e 0 resíduo foi submetido a cromatografia utilizando como eluente acetato de etilo:hexano a 30%. Isto originou 0,74 g (60%) do produto desejado. A sulfonamido-ureia (0,74 g, 2 mmol), obtida como descrito anteriormente e 0,47 g (2 mmol) do produto do Exemplo 13G foram tratados tal como descrito no Exemplo 74 para originar 0 composto em título (0,31 g, 32%) como um sólido branco: p.f. >250°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-í/6) δ 8,22 (s, 1H) 7,82 (d. 1H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,73 (dd, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,2 (t, 1H), 3.08 (s, 3H), 2,58 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,22 (m, 2H) 1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 485 (M+H)+. Análise calculada para C24H29CIN4SO5: C, 54,39; H, 5,70; N, 10.57. Determinado: C, 54,46; H, 5,42; N, 10,64. 94 86 292
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Exemplo 77
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b/?)-c/s-6-metoxi-2,3.3a,4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzre1isoindol-l-il~)etin-7-metoxi-8-metil-quinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona O 2-metil-3-nitrofenol (10 g, 65,3 mmol) foi mantido em refluxo durante 4 horas em 300 ml de acetona com 2 equivalentes de K2CO3 (18 g) e iodometano (5 ml, 80,31 mmol). O 2-metil-3-metoxinitrobenzeno resultante (9 g, 53,83 mmol) foi reduzido por hidrogénio na presença de Pd/C (0,9 g), em 250 ml de metanol. A 2-metil-3-metoxianilina resultante foi convertida em 2-metil-3-metoxi-6-carboetoxianilina como descrito em J. Mecl. Chem. 34: 217 (1991). Esta foi feita reagir com 0,33 equivalente de trifosgénio pelo procedimento descrito no Exemplo 1C. O isocianato resultante (0,43 g, 2,2 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,5 g, 2 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,5 g, 62%) como um sólido branco: p.f. 239-240°C; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,34 (s, 1H) 8,01 (d, LH), 7,1 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (m, 3H), 2,61-2,9 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 436 (Μ+Η)τ. Análise calculada para C25H3oC1N304-0,5H20: C, 62,43; H, 6.50; N, 8,74. Determinado: C, 62,11; H, 6,34; N, 8,59.
Exemplo 78
Cloridrato de 3-í2-((3a/?.9b7?)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-l-ir)etill-7-etoxi-8-metil-quinazolina-2.4(lH,3HVdiona A 2-metil-3-etoxi-6-carbometoxianilina foi preparada seguindo o procedimento descrito no Exemplo 77 por substituição de iodoetano por iodometano. O produto foi convertido no isocianato correspondente por tratamento com 0,33 equivalentes de trifosgénio. O isocianato resultante (0,517 g, 2,2 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 13J (0,5 g, 2 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,45 g, 50%) como um sólido branco, p.f. 173-175°C; *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,28 (s, 1H) 7,98 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (m, 3H), 2,62-2,88 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,2 (s, 3H) 1,75 (m, 1H),1,55 (m, 1H), 1.49 (t, 3H); MS(DC1/NH3) m/z 450 (M+H)1" Análise calc. para C^^ClNjCVOpftO: C, 63,09; H, 6,72; N, 8,49. Determinado: C. 62,93; H, 6,68; N, 8,41. 95 86 292
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Exemplo 79
Cloridrato de 3-r2-((3afl,9bR)-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzrelisoindol- 1 -i0etin-quinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona O isocianato de 2-carboetoxifenilo, preparado a partir de 2-carboetoxianilina (0,33 g, 2,0 mmol) e trifosgénio (0,21 g 0,66 mmol) tal como no Exemplo 1C e o composto resultante do Exemplo 13J, foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para originar 0,28 g do composto em título como um sólido branco: p.f. 170-172°C; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,96 (d, 1H) 7,5 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3.4-3,62 (m, 3H), 2,78-3.0 (m, 2H), 2,49-2,77 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,77-1,55 (m, 1H); iMS (DC1(NH3)) m/e 392 (M+H)+; Análise calculada para C23H25N3O3.HC1.0,25H2O: C, 63,88; H, 6,18; N, 9,72. Determinado: C, 63,61; H, 6,09; N, 9.52.
Exemplo 80
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b/?)-c/-s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-rlHl-benzIelisoindol-l-il)etil1-7.8-dimetilquinazolina-2.4(lH.3H)-diona A 2,3-dimetil-6-carboetoxianilina, preparada pelo método de G.W. Rewcastle et ai, J. Med. Chem., 34: 21 (1991), foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio. O isocianato resultante (0,53 g, 2,42 mmol) e 0 composto resultante do Exemplo 13J (0,5 g, 2 mmol) foram tratados pelo procedimento descrito no Exemplo 1C para originar o composto em título (0,6 g, 70%) como um sólido branco: p.f. 210-212°C; 'H RMN (300 MHz, CDCI3 (base livre)) d 8,62 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7.05 (d, IH), 6,75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,43 (m, 3H), 2,63-2,88 (m, 3H), 2,48-2,6 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,52 (m, 1H); MS (DC1(NH3)) m/e 420 (M+H)+; Análise calculada para C25H39N3O3.HCl.H2O: C, 63.35; H, 6,80; N, 8,86. Determinado: C, 63,18; H, 6,68; N, 8,68.
Exemplo 81
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b/?)-c/s-6-metoxi-2.3-3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH~l-benzfelisoindol-l-il)etin-7.8-dimetoxiquinazolina-2.4nH.3H)-diona A 2,3-dimetoxi-6-carbometoxianilina, preparada pelo método de G.W. Rewcastle et al., J. Med. Chem. 34:217 (1991), foi tratada com 0.33 equivalentes de trifosgénio. O isocianato resultante (0,56 g, 2,4 mmol) e o composto resultante do Exemplo 13J (0,48 g, 1,95 mmol) foram tratados pelo procedimento descrito no Exemplo 1C, para originar o composto em título (0.5 g, 55%) como um sólido branco: p.f. 174-176°C; 'H RMN (300
MHz, CDC13 (base livre)) d 8,21, (s, 1H) 7,83 (d. 1H), 7,1 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 3,98 (s. 3H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s. 3H), 3,42 (m, 3H), 2,62-2,88 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1.52 (m. 1H); MS (DC1(NH3)) m/e 452 (M+H)+; Análise calculada para C25H2yN3O5.HCl.FI2O: C, 60,42; H, 6,29; N, 8,45. Determinado: C, 60,87; H, 6,22; N, S.35.
Exemplo 82
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9b/?)-m-6-etoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzíe1isoindol-1 -iDetil1-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4( 1 H.3H)-diona
Exemplo 82A
Bromidrato de (3aR.9bR)-6-hidroxi-2.3.3a.4.5.9b-r 1 Hl-hexa-hidrobenzíelisoindolo O produto resultante do Exemplo 13G (5 g, 20,9 mmol) foi dissolvido em 150 ml de CH2CI2 e a solução resultante foi arrefecida a -78°C. Foram adicionados à solução 21 ml de solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 4 horas. Foi de novo arrefecida a -78°C e foi tratada com metanol. A evaporação e a trituração com acetato de etilo originaram 4,9 g (87%) do composto em título como cristais brancos.
Exemplo 82B
Bromidrato de (3aR.9bR)-6-hidroxi-2-carbobenziloxi-2.3.3a.4.5.9b-riH1- hexa-hidrobenzf el i soi ndolo O produto obtido no Exemplo 82A (4.9 g, 18,21 mmol) foi dissolvido em 100 ml de ácido trifluoroacético. A solução resultante foi arrefecida a 0°C e foi adicionado cloreto de acetilo (2,58 ml, 36,42 mmol) à mistura reaccional. Foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi evaporada e submetida a partição entre solução de NaHCCh e CH2CI2. A esta solução bi-fásica foi adicionado cloreto de CBZ (3,8 ml, 1,5 eq.), e foi agitada vigorosamente durante 2 horas. Depois as camadas foram separadas e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e foram evaporadas. O resíduo foi dissolvido em etanol e foi-lhe adicionada solução de NH4OH. A reacção foi agitada durante a noite, depois os solventes foram evaporados e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo, foi lavado com água, com HC1 diluído e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSOj e foram evaporadas para originar 6,9 g do composto em título como um óleo. 97 97
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Exemplo 82C
Bromidrato de(3aR,9bRV6-etoxi-2-carbobenziloxi-2.3,3a,4.5.9b-nH1-hexa-hidrobenzre]isoindolo O produto do Exemplo 82B (3,5 g, 10.83 mmol) foi dissolvido em 300 ml de acetona, foram adicionados à solução 3,0 g de ÍC2CO3 (2 eq.) e 1,03 ml (12,87 mmol) de iodoetano e esta foi agitada ao refluxo durante 48 horas. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca com MgS04 e evaporada. O resíduo obtido foi submetido a cromatografia eluindo com acetato de etilo/hexano a 20% para originar 2,3 g do composto em título.
Exemplo 82D
Cloridrato de (3aR.9bR)-6-etoxi-2.3.3a.4.5.9b-ílHl-hexa-hidrobenzrelisoindolo O produto do Exemplo 82C (2,3 g) foi dissolvido em 100 ml de metanol, à solução foram adicionados 0,23 g de Pd/C e esta foi hidrogenada sob pressão de 4 atmosferas durante 18 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado para originar o composto em título: 'H RMN (300 MHz, CDCU) δ 7,1 (t, 1H) 6,78 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,35 (m. 1H), 3,25 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,42 (t, 3H).
Exemplo 82E (3aR.9bR)-2-aminoetil-6-etoxi-2.3.3a.4.5.9b-riH1-hexa-hidrobenzrel-isoindolo O produto do Exemplo 82D (1,4 g, 6,45 mmol) foi tratado com 0,45 ml (1,1 eq.) de cloroacetonitrilo tal como descrito no Exemplo 131 para originar 1,3 g do intermediário nitrilo. A redução com 1,3 g de LiAlH4 como descrito no Exemplo 13J originou 1,1 g do composto em título. 'H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,09 (t, 1H) 6.73 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2.48-2,78 (m, 5H), 2,18 (t, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
Exemplo 82F
Cloridrato de 3-r2-((3aR.9bRl-ds-6-Etoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzrelisoindol-l-illetill-6.7-dimetoxiauinazolina-2.4(lH.3HVdiona A 2-carbometoxi-4,5-dimetoxianilina foi tratada com 0,33 equivalentes de trifosgénio. O isocianato resultante (0,33 g, 1.39 mmol) e o composto resultante do Exemplo 82E (0,3 g, 1,15 mmol) foram tratados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1C para
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ΕΡ Ο 805 812 /PT 98 originar 0,28 g (52%) do composto em título como um sólido branco: p.f. 220-222°; *H RMN (300 MHz, CDClj) d 7,09 (d, 1H) 7,05 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3,52 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2,55-2,8 (m, 3H), 2,35 (q, 2H), 1,81 (m. 1H), 1,58 (m, 1H), 1,42 (t, 3H); MS (DC1(NH3)) m/e 466 (M+H)+; Análise calculada para C26H3,N305.HC1.H20: C, 60,05; H, 6,59; N, 8,08; Determinado: C, 59,74; H, 6,40; N, 7.93.
Exemplo 83
Cloridrato de 3-r2-((3a/?.9b/?)-m-6-etil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzrelisoindol-l-il)etin-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4UH.3H)-diona
Exemplo 83A Éster de trifluorometanossulfonato de (3aR.9bR)-6-hidroxi-2-carbobenxiloxi-2.3.3a.4.5.9b- ΓΐΗΙ-hexa-hidrobenzíelisoindolo A uma solução agitada do produto do Exemplo 82B, (0,385 g, 1,2 mmol, (1,0 eq.) em 12 ml de CH2C12, arrefecida a -78°. foi adicionado trieti lamina, (0,17 ml, 1,2 mmol, 1,0 eq.) seguindo-se anidrido trifluorometanossulfónico, (0,17 ml, 1.2 mmol, 1,0 eq.) A solução reaccional foi deixada em agitação, a -78°, durante 1 hora, quando foi aquecida até à temperatura ambiente, diluída com 50 ml de CH2C12 e lavada com H20, (15 ml), seguindo-se NaHCC>3 saturado. A solução resultante foi depois seca sobre MgSCU, filtrada e os solventes foram evaporados para proporcionar o produto em bruto como um óleo. A purificação do produto em bruto em sílica-gel proporcionou o composto em título como um óleo incolor, (0,39 g, 70%) ‘H RMN (300 MHz. CDCh) δ (TMS): 1.60 (1H, m); 1,92 (1H, m); 5,50 (1H, m); 2,67 (1H, m); 3,00 (1/2 H, t, J=3,0 Hz); 3,05 (1/2 H. t. J=3,0 Hz); 2,23 (1H, q, J=9,0 Hz); 3,45 (2H, m); 3,73 (1H, dd, J=6,0 Hz); 3,98 (1H, m); 5.13 (2H, m); 7,15 (3H, m); 7,34 (5H, m).
Exemplo 83B (3aR.9bR)-6-acetil-2-carbobenziloxi-2.3.3a.4.5.9b-nHl-hexa-hidrobenzfelisoindolo A uma solução agitada do produto do Exemplo 83A (0,385 g, 0,85 mmol, 1,0 eq.), em 3 ml de DMF foi adicionada trietilamina, (0,355 ml, 0,255 mmol, 3,0 eq.), éter butilvinílico (0,821 ml, 5,9 mmol, 7,0 eq.), l,3-bis(difenilfosfino)propano (0,05 g, 0,12 mmol, 0,15 eq.) e acetato de paládio(II) (0,02 g, 0,12 mmol. 0.15 eq.). A solução reaccional escura resultante foi aquecida a 80°C durante 2 horas, quando foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi extinta com HC1 a 5% (v/v) (2 ml) e deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi depois extractada com CH2C12 (3 x 30
86 292 ΕΡ Ο 805 812/ΡΤ ml) e as fases orgânicas combinadas, resultantes, foram lavadas com H2O e salmoura, secas sobre MgSOj, filtradas, evaporadas e separadas (sílica-gel, hexanos/acetato de etilo 5:1), para proporcionar 0 composto em título como um óleo incolor, (0,18 g, 61%). !H RMN (300 MHz, CDClj) 5 (TM3). 1,54, (iH. m), 1,86, (1H, m), 2,45. (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,90 (1H, m), 3,07 (1H, m), 3,25 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3.45 (2H, m), 3.73 (1H, dd, J = 6,0 Hz), 4,00 (1H, m), 5,13 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,34 (5H, m). 7,52 (1H. m).
Exemplo 83C
Cloridrato de (3aR.9bR)-6-etil-2.3.3a.4.5.9b-f 1 Hl-hexa-hidrobenzlelisoindolo O produto do Exemplo 83B (0,30 g, 0,085 mmol. 1,0 eq.) foi dissolvido em 25 ml de metanol seco ao qual foi adicionado 1 ml de HC1 conc. A esta solução foi adicionado Pd/C a 10%, seco, (0,045 g), a suspensão resultante foi depois colocada numa atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 atmosferas, à temperatura ambiente, durante 17 horas. A suspensão reaccional foi depois filtrada e evaporada para originar um sólido em bruto que foi triturado com metanol/éter dietílico para proporcionar 0 composto em título, (0,172g, 78%). 'H RMN (300 MHz, CDCb) δ (TMS): 1,17. (3H, t, J = 7,5 Hz), 1.63, (1H, m), 1,95, (1H, m), 2,63 (4H, m), 2,90 (1H, m), 3.07 (1H, t, J = 12 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 3 Hz)), 3,77 (1H, dd. J = 12,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,07 (3H. m).
Exemplo 83D f3aR.9bR)-2-cianometil-6-etil-2,3,3a.4.5.9b-riHl-hexa-hidrobenzre1isoindolo O produto do Exemplo 83C (1,23 g, 5,2 mmol), cloroacetonitrilo (0,22 ml, 5,7 mmol), carbonato de potássio (2.4 g, 11,4 mmol), acetona (30 ml) e água (10 ml) foram agitados ao refluxo durante 6 horas. A reacção foi submetida a partição entre acetato de etilo e salmoura. A camada de acetato de etilo foi seca (MgSOA. filtrada, concentrada e submetida a cromatografia (hexano:acetato de etilo 2:1) para originar 1,0 g (80%) do composto em título. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1.20 (t. 3H) 1,61-1,71 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 1H), 2,50-2,79 (m, 7H), 3,20-3.28 (m, 2H), 3,50 (q, 1H), 3,65 (s. 2H), 6,97 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,11 (t, 1H); MS (DC1/NH3) m/e 241 (M+Hf
Exemplo 83E (3aR.9bR)-2-aminoetil-6-etil-2,3.3a.4.5.9b-riHl-hexa-hidrobenzfe1isoindolo O produto do Exemplo 83D (1,0 g, 4.2 mmol) em 20 ml THF foi adicionado a uma suspensão de L1AIH4 (0,93 g, 2,5 mmol) em THF (80 ml). Após agitação durante 1 hora, a reacção foi extinta por adição, em porções, de sulfato de sódio deca-hidrato. Após agitação
100 86 292
ΕΡ Ο 805 812/PT durante 30 minutos, a reacção foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e o sólido foi removido por filtração. A concentração do filtrado originou 0,97 g (95%) do composto em título: 'H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,19 (t, 3H) 1.47-1,84 (m, 4H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,45-2,74 (m, 6H), 2,81 (t, 2H), 3,22-3,33 (m, 2H), 3.45 (q, 1H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,95-7,13 (m, 3H); iMS (DC1/NH3) m/e 245 (Μ+ΗΓ
Exemplo 83F
Cloridrato de 3-r2-((3a7?.9b7?)-cA-6-etil-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-ílH1-benzre1isoindol-l-il)etin-6.7-dimetoxiquinazolina-2.4(lH,3H)-diona
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1C, o 2-amino-4,5-dimetoxibenzoato de metilo (0,24 g, 1,1 mmol), Et;N (0,36 ml, 2,6 mmol). fosgénio (0,59 ml de solução 1,93 M em tolueno) e o produto do Exemplo 83E (0,25 g, 1,0 mmol) proporcionaram 0,20 g (44%) da base livre do composto em título que foi convertido no sal de HC1: p.f. 200-202°C; 'H RMN (300 MHz, CDCI3 (base livre)) δ 1,19 (t, 3H) 1,53-1,69 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,34 (q, 2H), 2,54-280 (m, 5H), 2,95-3.06 (m, 1H). 3,14-3,26 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3.78-3,91 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4,19-4,39 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,96-7,13 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 11,30 (s largo, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 450 (M+H)+. Análise calculada para (^Hj.CINjCVO^SHsO·. C, 63.67; H, 6,68; N, 8,57; Determinado: C, 64,26; H, 6,64; N, 8.65.
Exemplo 84
Cloridrato de 3-r2-(('3afl.9b7?)-cfs-6-metoxi-2.3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-riHl-benzíelisoindol-l-il)etil]-7-(2-metilfenil)tienor3.2-d1pirímidina-2.4(lH,3H)-diona
Dissolveram-se 3-amino-4-(2-metilfenil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (0,81 g, 3,10 mmol) em 30 ml de diclorometano e arrefeceu-se a -78°C. Depois foi adicionada trietilamina (0,69 ml, 4,95 mmol), seguindo-se adição gota a gota de 1,27 ml (2,45 mmol) de fosgénio 1,93 M em solução em tolueno. A reacção foi agitada a -78°C durante 1 hora e, depois, deixada aquecer até à temp. amb.. altura em que foi adicionada uma solução do produto do Exemplo 13J (0,61 g, 2,45 mmol) em 15 ml de diclorometano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, extinta com NaHCCh a 5%, extractada com diclorometano (3x) e os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SC>4), filtrados e evaporados. O óleo resultante (1,18 g) foi retomado com 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e foram adicionados 0,30 g (2,36 mmol) de r-butóxido de potássio anidro. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois extinta com 100 ml de solução tampão pH 7, foi extractada com acetato de etilo, seca (NaaSCU) e evaporada. O produto resultante foi tratado com HC1 etéreo para originar 0,44 g do composto em título 101 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ como um sólido branco: p.f. 197-200°C; ‘H RMN (300 MHz, DMSO-í/6) δ 1,6 (m, 2H) 1,8 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,0-4,25 (m. 2H), 6,7-6,87 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,78 (d, 1H), 11,65 (d, 1H); MS (DC1/NH3) m/e 488 (M+H):. Análise calculada para C28H3oC1N30?S-0.25H20: C, 63,62; H, 5,82; N, 7,95; Determinado: C, 63,49; H, 5,58; N, 7,59.
Exemplo 85
Cloridrato de 3-r2-((3a7?.9b/?)-c/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzl'elisoindol-l-il)etin-7-(2-metoxifenil)tienor3.2-dlpirimidina-2.4(lH,3H)-diona
Dissolveram-se 3-amino-2,4-(2-metoxifenil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (0,86 g, 3,10 mmol) em 30 ml de diclorometano e arrefeceu-se a -78°C. Depois foram adicionados 0,69 ml (4,95 mmol) de trietilamina, seguindo-se a adição, gota a gota, de 1,27 ml (2,45 mmol) de solução 1,93 M de fosgénio em tolueno. A reacção foi agitada a -78°C durante 1 hora e depois deixada aquecer à temperatura ambiente, altura em que foi adicionada uma solução do produto do Exemplo 13J (0,61 g, 2,45 mmol) em 15 ml de diclorometano. A reacção foi agitada à temp. amb. durante 2 horas e depois foi extinta com NaHC03 a 5%, extractada com CH2C12, seca (Na2SC>4), foi filtrada e evaporada. O sólido resultante (1,08 g) foi retomado em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro e adicionado 0,26 g (2,36 mmol) de t-butóxido de potássio anidro. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi extinta com 100 ml de solução tampão pH 7. A reacção foi extractada com acetato de etilo, seca (Na2SO.i) e evaporada. O produto resultante foi tratado com HC1 etéreo para originar 0,64 g do composto em título como um sólido branco: p.f. 228-230°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,6 (m, 1H) 1,8 (m, 1H), 2,4-3.05 (m, 4H), 3,4-3,9 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 4,0-4,3 (m, 4H), 6.7-6,87 (m, 2H), 7,0-7,25 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 10,5 (d, 1H), 11,4 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 504 (M-i-H)+. Análise calculada para C28H3oC1N304S-0,25H20: C, 61,76; H, 5,65; N. 7,72; Determinado; C, 61,81; H, 5,58; N, 7.59.
Exemplo 86
Cloridrato de 3-í2-((3ai?.9b7?)-(:/s-6-metoxi-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-ílH1-benzíe]isoindol-l-il)etill-7.8-dimetil-piridof4.3-dlpirimidina-2.4(lH.3H)-diona
Dissolveram-se 2,3-dimetil-4-aminopirídina-5-carboxilato de metilo (0,27 g, 1,50 mmol) em 10 ml de diclorometano e arrefeceu-se a -78°C. Depois foi adicionada trietilamina (0,42 ml, 3,00 mmol), seguindo-se a adição gota a gota de 0,78 ml (1,50 mmol) de solução 1.93 M de fosgénio em tolueno. A reacção foi agitada a -78°C durante 1 hora e, depois, deixada aquecer até à temperatura ambiente, altura em que foi adicionada uma solução do 102 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ produto do Exemplo 13J (0,50 g, 1,8 mmol) em 5 ml de diclorometano. A reacção foi agitada à temp. amb. durante 2 horas e depois foi extinta com NaHCOí a 5%, extractada com CH2CI2, seca (NaaSO-j), filtrada e evaporada. O sólido resultante (0,42 g) foi retomado em 30 ml de tetra-hidrcfurano anidro c fuiam adicionados 0,16 g (1,50 mmol) de r-butóxido de potássio anidro. A reacção foi agitada 2 horas à temperatura ambiente, depois, foi extinta com 100 ml de solução tampão pH 7. A reacção foi extractada com acetato de etilo, seca (NajSO*) e evaporada. O produto resultante foi tratado com HC1 metanólico para originar 0,23 g do composto em título como um sólido branco: p.f. 219-225°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-</6) δ 1,6 (m, 1H) 1,8 (m, 1H), 2,4-3,1 (m. 2H), 2.5 (d, 6H), 3,3-3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,9-4,3 (m, 4H), 6,7-6,87 (m. 2H), 7,15 (t, 1H), 8,95 (s, IH), 11,25 (d, 1H), 11,8 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 421. Análise calculada para Cí-tH.oCbNiCb^O: C, 56,36; H, 6,31; N, 10,95; Determinado: C, 56,19; H. 6,40; N, 10,83.
Exemplo 87
Cloridrato de 3-r2-((3a/?,9bR)-cA-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-FlHl-benzre1isoindol- 1 -inetill-2,4-pteridina-diona
Exemplo 87A 3-(A/-(2-cloroetil)carbamido)-2-pirazinacarboxilato de metilo
Dissolveu-se 3-amino-2-pirazinacarboxilato de metilo (10 g, 65,2 mmol) em 200 ml de tolueno anidro, foi adicionado isocianato de 2-cloroetilo (5,6 ml. 65,2 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo suave. Após 1,25 horas, foi adicionado mais isocianato de 2-cloroetilo (2,78 ml, 32,6 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi evaporada até um sólido castanho, depois foi purificado por cromatografia em coluna em silica-gel, eluindo com um gradiente de éter dietilico. acetato de etilo:hexano 30:70 e acetato de etilo para originar 1,1 g (6%) do composto em título como um sólido branco: p.f. 122-124°C. 'H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) δ 3,52 (dd. 2H) 3,72 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 8,36 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); MS (DCI/NH3) 259 (M+Hf.
Exemplo 87B
Cloridrato de 3-f2-((3aR,9bR)-c/s-6-metoxi-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzre]isoindol- l-il)etil]-2.4-pteridina-diona O produto do Exemplo 87A (0,264 g, 1,02 mmol) foi combinado com /V,yV-di-isopropil-etilamina (0,533 ml, 3,06 mmol) e 0.245 g, (1,02 mmol) do composto resultante do Exemplo 13J em 15 ml de tolueno anidro e, depois, foi aquecido a 70°C durante a noite. A mistura foi evaporada até um sólido castanho, depois foi purificada por cromatografia em
86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 103 coluna em sílica-gel, eluindo com um gradiente de água:ácido fórmico:acetato de etilo 5:5:90, depois água ácido fórmico:acetato de etilo 10:10:80, foi evaporada com um excesso de HCl/metanol, depois aquecida ao refluxo com etanol e filtrada para originar 0,041 g (10%) do composto em título como um sólido branco: p.f. 310-312°C; lH RMN (300 MHz, DMSO-í/ô) ô 1,47 (m, 1H) 1,62 (m, 1H), 2,11-2,28 (m, 2H), 2,4-2,68 (m, 6H), 3,18-3,31 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,65 (d, 1H); HRMS calculada para C21H24N5O3: 394.1893; Determinado: 394.1879. Análise calculada para C2iH24ClN503 l,5H20: C, 55,20; H, 5,96; N, 15,33; Determinado: C, 55,23; H, 5,32; N, 14.98.
Exemplo 88
Cloridrato de 3-f2-((3a/?.9b7?')-m-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riHl-benzfe1isoindol-l-il)etill-pirimidinor4.5-d1pirimidina-2.4r 1 H.3Hl-diona
Exemplo 88A 4-(AM2-cloroetiDcarbamido)-5-pirimidinacarboxilato de etilo O 5-amino-6-pirimidinacarboxilato de etilo (1,0 g, 6.54 mmol) foi combinado com isocianato de 2-cloroetilo (0,834 ml, 9,81 mmol) em 65 ml de tolueno anidro e foi aquecido ao refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada até um sólido branco e, depois, foi purificada por cromatografia em coluna em sílica-gel. eluindo com hexanos:acetato de etilo 1:1 para originar 0,69 g (41%) do composto em título como um sólido branco: p.f. 115-118°C; 'H RMN (300 MHz, DMS0-cl6) δ 3.61 (dd, 2H) 3.76 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 8,96 (s, 1H), 9,05 (s. 1H), 9,28 (t largo, 1H). 9,91 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+.
Exemplo 88B
Cloridrato de 3-í2-f('3a/?.9bi?)-c/5-6-metoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-riH1-benzíelisoindol-l-il)etill-pirimidinor4.5-d1pirimidina--.4riH.3Hl-diona
Combinou-se o produto do Exemplo 88A (0.232 g, 0,897 mmol) com Ν-Ν'-άϊ-isopropil-etilamina (0,312 ml, 1,79 mmol) e 0,215 g (0.897 mmol) do composto resultante do Exemplo 13J em 10 ml de CH3CN; depois aqueceu-se a 70°C durante a noite. A mistura foi evaporada e depois purificada por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluindo com um gradiente de água:ácido fórmico:acetato de etilo 1:1:30, depois 5:5.90, depois 10:10:90, de um modo sequencial. O produto homogéneo resultante foi evaporado com um excesso de HCl-metanol para originar 0,085 g do composto em título como um sólido branco: p.f. 277-279°C; 'H RMN (300 MHz, DMSO-cW δ 1.6 (m, 1H) 1.78 (m, 1H), 2,6-2,76 (m, 2H), 2,98-3.06 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 3H), 3.78 (s, 1H). 3,90-4,26 (m. 5H), 6,71-6,86 (m. 2H), 7,18 (t,
1Η), 9,11 (m, 2H), 12,58 (s largo, 1H); MS (DCI/NPl·,) 394 (M+H)T. Análise calculada para C21H2SCIN5O3 I.5H2O: C, 55,20; H, 5,96; N, 15,33. Determinado C, 54,85; H, 5,56; N, 15,15.
Exemplos 89-118
Os compostos seguintes podem ser preparados por meio dos procedimentos descritos no exemplos e esquemas anteriores.
Exemplo Nome 89 2-[2'(c/5-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[l H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-1,2,3,4-tetra-idroisoquinolina-1,3-diona 90 2-[2-(m-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol- l-il)etil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina 91 3-[2-(m-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-2,4-pteridinadiona 92 3-[2-(cw-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol- l-il)etil]-7-(3,4-dimetoxifenil)-tieno[3,2-d]pirimidina-2.4(lH,3)-diona 93 3-[2-(cw-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-1 -metil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4( 1 H.3H)-diona 94 3-[2-(d5-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol- l-il)etil]-6-cloro-tieno[2.3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona 95 3-[2-(ds-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- l-metil-6-dimetila-minocarbonil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona 96 3-[2-(ds-6-nietoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isomdol-l-il)etil]- oxazolo[5,4-d]pirimidina-5,7(4H.6H)-diona 97 3-[2-(ds-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-amino-oxazolo[5,4-d]pirimidin-5(6H)-ona 98 l-[2-(m-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 3,9-dimetil-[lH]-purina-2,6-diona 99 l-[2-(d.s-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 3,7-dimetil-[7H]-imidazo[4,5-d]pirimidina-2.6-diona 100 3-[2-(m-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-metoxi-quinazolina-2.4(lH,3H)-diona 101 3-[2-(ds-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7,8-etilenodioxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona 102 3-[2-(cw-6-hidroxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7-dimetoxi-quinazolina-2,4(lH.3H)-diona 105 Λ 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 103 2-[2-(ci's-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- j 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina 104 3-[2-(c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- j õ-cioro- /*metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona 1 105 3-[2-(a5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-ciano-quinazolina-2.4(lH,3H)-diona 106 3-[2-(/ra/w-9-metoxi-2,3;3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-[ 1 H,3H]-quinazolina-2,4( 1 H.3 H)-diona 107 3'[2-(rra/?5-6-metoxi-2.3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-tieno[3,2d]pirimidina-2?4( 1 H,3H)-diona 108 3-[2-(trafis-6-metoxi-2,3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-8-metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona 109 3-[2-(rra;?5-6-metoxi-2.3.3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7-dimetoxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona 110 3-[2-(rra«5-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-cloro-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona 111 3-[2-(/‘rani'-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-carbometoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona 112 3-[2-(trans-6-metoxi-2.33a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7,8-trimetoxi-quinazolina-2,4(lH,3H)-diona 113 3-[2-(írans-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-1 -metil-quinazolina-2.4( 1 H,3H)-diona 114 3-[2-(tra/t5-6-metoxi-2.33a.4,5,9b-hexa-liidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7-dimetoxi-quinazolin-4[3H]-ona 115 3-[2-(mms-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7-metilenodioxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona 116 3-[2-(rra/i5-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6,7-etilenodioxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona 117 3-[2-(írans-6-metoxi-2.3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- l-metil-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona 118 3-[2-(trn«5-6-metoxi-2.3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6-metoxi-tieno[3,2'd]pirimidina-2.4(lH,3H)-diona | Q antecedente é apenas ilustrativo do invento e não pretende limitar o invento aos compostos descritos. Variações e alterações que são óbvias para um perito na arte
106 i 86 292 EP 0 805 812/PT consideram-se estar no âmbito em anexo. e natureza do invento, que são definidos nas reivindicações í ickr\ç»
Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -
Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74*4/ 1200-195 LISBOA

Claims (15)

  1. 86 292 ΕΡ Ο 805 812 /PT 1/10
    RFTVTNDTC AÇÕES 1 - Composto de fórmula
    1¾ '—N \ (CH2)n —w ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que n é um inteiro de 2 a 6; R.eR: são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, hidroxi, halogeno, carboxi, e alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono: W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    em que R3 é seleccionado entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo não substituído e fenilo substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, e R4 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono; e 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 2/10 U, tomado em conjunto com os átomos de carbono aos quais está ligado forma um anel seleccionado entre o grupo consistindo em (aj um anel condensado não substituído ou substituído com cinco membros, com quatro átomos de carbono, duas ligações duplas e um heteroátomo seleccionado entre o grupo consistindo em -N(R.5)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e o substituinte do anel é seleccionado entre 0 grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano. nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono; (b) um anel condensado não substituído ou substituído, com cinco membros, com 3 átomos de carbono, duas ligações duplas e dois heteroátomos seleccionados entre 0 grupo consistindo em dois átomos de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de azoto, e um átomo de enxofre e um átomo de azoto em que o substituinte do anel é seleccionado entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono; (c) um anel benzeno condensado que está não substituído ou substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono, metilenodioxi etilenodioxi; e (d) um anel condensado, não substituído ou substituído com seis membros, com uma a três ligações duplas e um ou dois átomos de azoto, em que os substituintes do anel são seleccionados entre o grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  2. 2 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 3/10 em que X é seleccionado entre o grupo consistindo em -N(Rs)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e R^ e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, tenilo, halogeno, ciano. nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  3. 3 - Composto de acordo com Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    em que X é seleccionado entre 0 grupo consistindo em -N(Rs)-, -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono e R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano. nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  4. 4 - Composto de acordo com Reivindicação 1 no qual W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 4/10 em que X é seleccionado entre o grupo consistindo em -NCRsK -O- e -S- em que R5 é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono. 3 - Cumpusiu uc acordo com Reivindicação l no qual W é seleccionado entre 0 grupo consistindo em
    em que X é seleccionado entre o grupo consistindo em -NÍRs)-, -O- e -S- em que Rs é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono.
  5. 6 - Composto de acordo com Reivindicação 1 no qual W é
    em que m é seleccionado de entre 1, 2 e 3 e quando m é 2 ou 3, Rs em cada ocorrência é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e, quando m é 2, metilenodioxi e etilenodioxi. 86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 5/10
  6. 7 - Composto de acordo com Reivindicação 1 em que W é
    «3 em que m é seleccionado entre 1, 2 e 3 e quando m é 2 ou 3, Rj em cada ocorrência é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono e quando m é 2, metilenodioxi e etilenodioxi.
  7. 8 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    em que p é seleccionado entre 1 e 2 e, quando p é 2, Ro em cada ocorrência é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  8. 9 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em 86 292 ΕΡΟ 805 812/PT 6/10
    Ν
    e em que p é 1 ou 2 e, quando p é 2, R<> em cada ocorrência é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  9. 10 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    em que Rio é seleccionado entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono. 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 7/10
  10. 11 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    em que R10 é seleccionado entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  11. 12 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que W é seleccionado entre o grupo consistindo em
    em que m é seleccionado de entre 1, 2 e 3 e quando m é 2 ou 3, Rg em cada ocorrência é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono e, quando m é 2, 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 8/10 metilenodioxi e etilenodioxi e R<, e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, fenilo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono e alcoxi com um a seis átomos de carbono.
  12. 13 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccionado entre o grupo consistindo em: 3-[-2-(cz's-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-8-metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[-2-(c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6,7-dimetoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[-2-(c/s-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-cloro- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-m-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-tieno[2,3-d]-pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[-2-(cw-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-carbometoxi- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[-2-(c/5-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[ 1 H]-benz[e]isoindol-1 -il)etil]-6-metoxi-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[-2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6,8-dimetil- quinazolina-2,4(lH,3H)-diona 3-[-2-(c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- l-metilquinazolina-2,4(lH,3H)-diona 3-[2-((3aR,9bR)-czs-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-liidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- metilenodioxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona 3-[2-((3aR,9bR)-cz's-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- etilenodioxiquinazolina-2,4(lH.3H)-diona: 3-[2-((3aR,9bR)-cz's-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3aR,9bR)-(czs-6-metoxi-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7- dimetoxi-quinazolin-4( 1 H,3H)-ona; 3-[2-(cz5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- tieno[2,3-d]pirimidin-4(lH.3H)-ona; 3-[2-((3aR,9bR)-cz5-6-metoxi-2.3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- l-metil-7-metoxi-quinazolina-2.4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9bi?)-cw-6-metoxi-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-1 -(2-metoxietil)-6,7-dimetoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona;
    86 292 ΕΡ Ο 805 812 / ΡΤ 9/10 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7,8-metilenodioxiquinazolina-2,4( 1 H,3H); 3-[2-((3a/?.9b/?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-0. /-metilenodioxiqumazolina-2.4( 1 H.3H)-diona; 3-[2-((3a7?,9b/?)-c/5-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol'l-il)etil]- 6.7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7.8- dimetilpirido[3,2d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b7?)-c/5-9-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)butil]- 6.7- dimetoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-cw-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-carbometoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9b/?)-c/5-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-carbo-isopropoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a7?.9b/?)-c/5-6-metoxi-2.3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-carbopropoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b7?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-nitroquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a7?,9b7?)-d5-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-7-metoxi-8*metil-quinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; 3-[2-((3a/?,9bi?)-m-6-metoxi-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7-etoxi-8-metil-quinazolina-2,4(lH.3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b7?)-c/.s'-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7.8- dimetilquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3ai?,9b7?)-c/s-6-metoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 7.8- dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; 3-[2-((3a#,9b7?)-c/s-6-etoxi-2,3.3a,4.5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]-6 J-dimetoxiquinazolina-2,4( 1 H,3H)-diona; e 3-[2-((3a/?,9b7?)-c/i,-6-Etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-[lH]-benz[e]isoindol-l-il)etil]- 6.7-dimetoxiquinazolina-2,4(lH,3H)-diona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
  13. 14 - Composto de acordo com a Reivindicação 1 para utilização como um agente terapêutico. 86 292 ΕΡ Ο 805 812/PT 10/10
  14. 15 - Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável.
  15. 16 - Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da hiperplasia prostática benigna (BPH) num hospedeiro mamífero que necessite desse tratamento. Lisboa, --j prjr-1 Por ABBOTT LABORATORIES
    Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
PT96903364T 1995-01-27 1996-01-11 Antagonistas alfa-1-adrenergicos de hexa-hidrobenz¬e|isoindolo biciclicos substituidos PT805812E (pt)

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