CZ194499A3

CZ194499A3 - Benzopyranopyrolové a benzopyranopyridín alfa-1 adrenergické sloučeniny

Info

Publication number: CZ194499A3
Application number: CZ991944A
Authority: CZ
Inventors: Michael D. Meyer; Robert J. Altenbach; Fatima Basha; William A. Carroll; Irene Drizin; James F. Kerwin; Michael D. Wendt; Anthony R. Haight; Weijiang Zhangh
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 1999-11-17
Also published as: EP0942911A1; ATE207071T1; AU5516998A; JP2002504088A; CA2272330A1; EP0942911B1; DE69707497T2; BG63975B1; BG103553A; ES2168682T3; KR20000057418A; PT942911E; NZ335711A; CN1246861A; CY2260B1; DK0942911T3; CN1130365C; TR199901883T2; WO1998024791A1; DE69707497D1

Description

(57) Anotace:

Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce /1/ a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde W znamená bicyklický heterocyklický kruhový systém. Tyto sloučeniny jsou .alfa.-l adrenergními antagonisty a jsou tedy vhodné při léčbě BPH; vynález rovněž zahrnuje přípravky obsahující .alfa.-l antagonisty a způsoby antagonizace .alfa.-l adrenocreceptorů a léčby BPH.

«· ·· » · · « • · ··

Benzopyranpyrrolové a benzopyranopyridinové alfa-1 adrenergní sloučeniny

Tato přihláška navazuje na U.S.Patent Application Seriál No.08/761,423, podaný 6.prosince 1996.

Oblast techniky

Vynález se týká nových organických sloučenin a přípravků které jsou antagonisty alfa-1 (α-l) adrenoreceptorů, způsobů přípravy těchto sloučenin, syntetických meziproduktů použitých v těchto způsobech přípravy a způsobu inhibice alfa-1adrenoreceptorů a léčení benigní hyperplasie prostaty (BPH) také označované jako benigní hypertrofie prostaty, nebo jiných urologických onemocnění jako je obstrukce výstupu močového měchýře a neurogenní měchýř, nebo gynekologické syndromy jako dysmenorrhoea.

Dosavadní stav techniky

Adrenergní neurony mají hlavní úlohu v inervaci srdce, krevních cév a tkáně hladkého svalstva. Sloučeniny schopné interakce s adrenoreceptorovýmí místy v adrenergních nervech mohou vyvolat různé fyziologické odezvy, zahrnující vasokonstrikcí, vasodilataci, a zvýšenou nebo sníženou srdeční frekvenci (chronotropii), kontraktilitu (inotropismus) a metabolickou aktivitu. V minulosti již byly použity různé adrenergní sloučeniny k vyvolání těchto a dalších fyziologických odezev. Bohužel, mnoho adrenergních sloučenin nemá selektivitu významnou natolik, aby umožnila požadované interakce s adrenergními místy adrenoreceptorů. To znamená, že tyto adrenergní sloučeniny nevykazují vysoký stupeň specificity pro lišící se typy adrenoreceptorů v dosahu adrenergních neuronů umožňující získat poradovanou odezvu systému odděleně « · • · · · · · • · · · · · · • ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· od dalších možných, ale pravděpodobně méně žádoucích odezev tohoto systému.

Benigní hyperplasie prostaty (BPH) je stav vznikající ve středním a pokročilejším věku mužů a týká se benigního nadměrného růstu stromálních a epitheliálních prvků prostaty souvisejícího se stárnutím. Symptomy BPH zahrnují zvýšenou četnost močení, nokturii, slabý tok moči a neurčitý nebo prodloužený počátek močení. Chronické následky BPH mohou zahrnovat hypertrofii hladkého svalstva močového měchýře, dekompenzovaný močový měchýř a zvýšený výskyt infekcí močových cest.

Obvykle BPH začíná ve věku mezi padesáti až šedesáti lety a je nejobvyklejší příčinou problémů močových cest u mužů v tomto věku. BPH se zjevně vyskytuje zřídka u mužů ve věku pod 40 let, ale ve věku 60 let má již 50 % mužů histologický nález BPH. Výskyt BPH se zvyšuje s přibývajícím věkem a ve věku 80 let, má již 80 % mužů patologický nález BPH.

Ačkoliv hyperplasie prostaty je u starších mužů obvyklým nálezem, důležitým rysem který odlišuje prosté anatomické zvětšení prostaty od prostatismu jsou urinární symptomy, při kterých si pacient uvědomuje významnou obstrukci toku moči. U starších mužů není neobvyklé, že mají hmatem zjistitelnou zvětšenou prostatu bez symptomů prostatismu. Z hlediska prognózy nemoci pacientů je však výskyt a progrese urinárních symptomů důležitější než pouhá přítomnost zvětšené prostaty.

Objev velkého počtu alfa-adrenergních adrenoreceptorů v hladkém svalstvu pouzdra prostaty a hrdla močového měchýře z let sedmdesátých (M.Caine a sp., Brit.J.Urol. , 47: 193-202 (1975)) vedl k závěru, že jak statická tak dynamická složka obstrukce výstupu močového měchýře souvisí s BPH. Statická složka vychází z progresivní hyperplasie prostaty související s přibývajícím věkem a vedoucí urethrálnímu zúžení působícímu • · • · symptomy urinální obstrukce. K tomuto v podstatě mechanickému problému je přiřazena kontrakce hladkého svalstva v různém stupni, která je řízena sympatickým nervovým systémem a je ovlivňována faktory, jakými jsou stres, nachlazení a účinky látek se sympathomimetickými účinky. Zde se jedná o dynamickou složku, která vysvětluje časté změny uvedených symptomů zjišťovaných u pacientů s prostatismem.

V současnosti nejúčinnější způsob léčby BPH je chirurgická transurethrální resekce prostaty (TURP). Protože tímto způsobem se odstraní obstrukční tkáň (C.Chapple, Br.Med.Journal 304: 1198-1199 (1992)) jedná se o léčbu, která je určena jak pro statickou tak pro dynamickou složku BPH. Nicméně tato chirurgická léčba je spojena se stupněm mortality (1 %) as nežádoucími příhodami (inkontinence 2-4 %, infekce 5-10 %, a impotence 5-10 %). Je tedy vysoce žádoucí možný alternativní způsob neinvazivní léčby.

Vyskytující se klinická zjištění urinární inkontinence žen během antihypertenzivní léčby prazosinem (T.Thien, K.P.Delacre,

F. M.J.Debruyne, R.A.P.Koene, Br.Med.Journal, 622-623 (1978)) a experimentální práce Caineho (viz citace) přispěly k poznání potenciální úlohy blokády a-1 adrenoreceptoru v chorobách dolních močových cest. Následné studie několika skupin pracovníků dokumentují funkční úlohu a-1 adrenoreceptorů vzhledem k a-2 adrenoreceptorům ve stromální části prostaty, a poskytují tak předpoklady na molekulárních základech pro použití adrenoreceptorových blokátorů v nechirurgickém ošetřování BPH (C.R.Chapple, M.L.Aubry, S.James, M.Greengrass,

G. Burnstock, R.T.Turner-Warwick, Br.J.Urol., 63:487-496 (1989)). Klinická účinnost a-1 antagonistů na BPH byla prokázána pro několik neselektivních α-1-blokátorů, zahrnujících terazosin (Hytrin®) , prazosin, a doxazosin. Již tak krátká doba léčby s α-1-adrenoreptorovými blokátory jako jsou dva až čtyři týdny prokázala objektivní zlepšení střední a • · ·

• ♦ ♦ · · v • ·· · · · · · • ··· · flfl · • · · · · · «· ·· · · · · maximální rychlosti toku moči (14-96 %) a subjektivní zlepšení skóre pacientových symptomů (R.A.Janknegt, C.R.Chappie, Eur.Urol., 24:319-326 (1993)). V dlouhodobějších studiích s terazosinem, indoraminem, prazosinem a doxazosinem byla prokázána podobná zlepšení rychlostí toku moči a zlepšení skóre subjektivních symptomů (R.A.Janknegt, viz výše, H.Lepor,

G.Knapp-Maloney, J.Urol., 145: 263A (1991), W.Chow, D.Hahn, D.Sandhu, Br.J.Urol., 65: 36-38 (1990) a C.R.Chappie,

T.J.Christmas, E.J.G.Milroy, Urol.Int., £5: 47-55 (1990)). Bohužel, tyto prostředky mají podobné vedlejší účinky omezující velikost dávky: hypotenzi, závrať a svalovou únavu.

V současné době se ujasnilo, že BPH a obstrukce výstupu močového měchýře (BOO) jsou klinicky rozlišitelné a že závažnost klinické BPH souvisí s mnoha faktory kromě faktorů které souvisí s BOO (Lepor,H., Alpha Blockade for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia, Urol.Clin.N.Amer., 22: 375386, 1995). BOO může například souviset s jinými urologickými symptomy jako je nestabilita detrusoru (Rosier,P.F.W.M., J.J.M.C.H. de la Rosette, H.Wijkstra, Ph.E.V.Van Kerrebroeck a F.M.J.Debruyne, Is Detrusor Instability in Elderly Males Related to the Grade of Obstruction ?, Neurourol.Urodynam., 14:625-633, 1995). Kromě toho byla stanovena významná úloha extraprostatických α-1-adrenoreceptorů v etiologii symptomů dolních močových cest, takže antagonismus těchto receptorů v míše, nervových uzlech, nervových zakončeních, měchýři a hrdle měchýře nebo ve vnějším močovém sfinkteru může být důležitý ve farmakoterapii urologických stavů jako je BOO a neurogenní měchýř (Andersson,K-E., Prostatic and extraprostatic gadrenoreceptors-Contributions to the Lower Urinary Tract Symptoms in Benign Prostatic Hyperplasia, Scand.J.Urol. and Nephrol., 30:105-111, 1996). Z poznatku, že ženy mají paraurethrální žlázy, které jsou anatomicky, histologicky a biochemicky podobné mužské prostatě (Gittes,R.F. a Nakamura R.M., Female urethral syndrome; A female prostatitis?, Western

J.Medicine, 164:435-438, 1996) vyplývá předpoklad potenciální • · úlohy antagonistů α-1-adrenoreceptoru ve farmakoterapii zlepšování některých symptomů urethrálních syndromů u žen.

Kromě toho jsou α-adrenoreceptory funkčně důležité pro kontrakce hladkého svalstva uteru (Miller,M.D. a Marshall J.M., Uterine response to nerve stimulation: relation to hormonal status and catecholamines, Am.J.Physiol., 209: 859-863, 1965) a modulaci sympatických odezev na katecholaminy která se zvyšuje zvýšením hladin estrogenů (Miller a Marshall, Uterine response to nerve stimulation: relation to hormonal status and catecholamines, Am.J.Physiol., 209: 859-863,1965). Toto zjištění podporují výsledky dokládající zvyšující se hodnoty α-adrenoreptorových odezev a hustoty receptorů po podání estrogenů zvířatům (Hoffman B.B., Lavin T.N., Lefkowitz R.J. a Ruffolo R.R.,Jr., Alpha adrenergic receptor subtypes in rabbit uterus: Mediation of myometrial contraction and regulation by estrogens, J.Pharmacol.Exp.Ther., 219: 290-295, 1981 a Roberts J.M., Insel P.A. a Goldfein A., Regulation of myometrial adrenoreceptors and adrenergic response by sex steroids,

Mol.Pharmacol., 20: 52-58, 1981). Hormonální regulace citlivosti α-1-adrenoceptorů může tedy ovlivňovat zvýšené kontrakce dělohy při bolestivé menstruaci, stavu, pro který mohou mít selektivní antagonisté α-1-adrenoreceptoru terapeutické uplatnění.

Existuje tedy potřeba uroselektivního α-1-antagonisty se sníženými doprovodnými vedlejšími účinky.

Podstata vynálezu

Ve svém základním provedení vynález poskytuje určité benzopyranpyrrolové a benzopyranpyridinové sloučeniny a meziprodukty obecného vzorce I:

I • · • · • ·

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde ve výše uvedeném vzorci Ri a R₂ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, a R₃ je zvolen ze skupiny zahrnuj ící:

• · * · • · kde G a G' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl,

Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam.

V a V' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující dusík a methinovou skupinu, a U znamená kruh kondenzovaný na sousední kruh a je zvolen ze skupiny zahrnující a) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o pěti atomech uhlíku; b) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o čtyřech atomech uhlíku a s jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; c) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o třech atomech uhlíku a s dvěma heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; d) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o šesti atomech uhlíku;

e) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o pěti atomech uhlíku a s jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; f) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o čtyřech atomech uhlíku a s dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; a g) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o třech atomech uhlíku a obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Pětičlenné kruhy tvořící U mohou obsahovat 0, 1 nebo 2 dvojné vazby. Šestičlenné kruhy tvořící U mohou obsahovat 0, 1, 2 nebo 3 dvojné vazby. Kruhy a)-g) skupiny tvořící U mohou být mononebo di-substituované substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, kyan, nitro, karboxy, • · «< · « · a fe alkoxykarbonyl o dvou až osmi atomech uhlíku, halogen, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález se také týká způsobu antagonizace alfa-1adrenoreceptorové vazby hostitelského savce, zejména lidí, podáním terapeuticky účinného množství přípravku obsahujícího sloučeninu vzorce I. Zejména se předložený vynález týká způsobu léčení BPH savce, zejména lidí, podáváním účinného množství sloučeniny vzorce I tomuto savci.

V jednom provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:

. ,n-w-r₃ ^Λη nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve výše uvedeném vzorci R_x a R2 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, a R3 je zvolen ze skupiny zahrnuj ící:

« · • · • · · ···· ···· • · · · ···· ···· • ······· ·· ·· · · · ··· • · · ···· · ·

kde G a G' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl,

• · • ·

V a V' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující dusík a methinovou skupinu, a U znamená kruh kondenzovaný na sousední kruh a je zvolen ze skupiny zahrnující a) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o pěti atomech uhlíku; b) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o čtyřech atomech uhlíku a s jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; c) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o třech atomech uhlíku a s dvěma heteroatomy nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; d) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o šesti atomech uhlíku; e) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o pěti atomech uhlíku a s jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; f) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o čtyřech atomech uhlíku a s dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; a g) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o třech atomech uhlíku a obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Pětičlenné kruhy tvořící U mohou obsahovat 0, 1 nebo 2 dvojné vazby. Šestičlenné kruhy tvořící U mohou obsahovat 0, 1, 2 nebo 3 dvojné vazby. Kruhy a)-g) skupiny tvořící U mohou být mononebo di-substituované substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, kyan, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl o dvou až osmi atomech uhlíku, halogen, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo farmaceutický prekurzor.

Ve výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce II:

• · • ·

I · · · • · · • · · · · · • · • · kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl.

P', Q, S' a T nezávisle znamenají skupinu zahrnující dusík a methinovou skupinu, s výhradou, že nejvýše dva z P', Q, S' a T mohou znamenat dusík, a R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V dalším výhodném provedení vynález obecného vzorce III:

poskytuje sloučeninu

ΙΠ • ······· ·· · « ··· ·· • · · ···· · • · · · · ·· · · · · kde Ri a R2 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, P' a T znamenají dusík a Q a S' znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce IV:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 do 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, • · alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam. P' znamená dusík a Q , S' a T znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce V:

V kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 do 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam. Q znamená dusík, P', S' a T znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce VI:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, S' znamená dusík a P', Q a T znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce VII:

Ri

kde R_x a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam. T znamená dusík a P', Q a S' znamenají methinovou skupinu, a R4 a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce VIII:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, • φ φφ φ φφ * φ φφ φ φ Φ·Φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφφ · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ

- - φ« φ φφ φφ φφ φφ alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam. P', Q, S' a T znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce IX:

IX kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenají methinovou skupinu, a T znamená dusík, R₄ a R5 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

• ·

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce X:

X kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenají methinovou skupinu, a T znamená dusík, R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce XI:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q, S' znamenají methinovou skupinu, a P' a T znamenají dusík, a R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, • · hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu

Rs

XII kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S' znamenají methinovou skupinu, a P' a T znamenají dusík, R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce XIII:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená ·« ·

BB Β Β· ·· BB • « « · Β Β Β Β Β Β • · β Β Β * Μ β Β Β

Β Β ΒΒΒΒ Β · · Β Β Β * 4 Β

Β · Β Β Β « Β Β

......* dusík a Υ' znamená síru, Q a S' a Τ znamenají methinovou skupinu, P' znamená dusík, R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

V ještě dalším výhodném provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce XIV:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, Y znamená dusík G znamená vodík, Y' znamená síru, P' a T znamenají dusík, Q znamená methinovou skupinu a S' znamená uhlík; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

Vynález se také týká sloučenin nebo jejich solí, které jsou vhodnými meziprodukty pro sloučeniny vzorců I-XIV. Jedna ze sloučenin vhodných jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XV:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, ·· · ·· ·· ·· 0· • * · ···· · · · · ···· ···· ···· • · ···· · · · · · « ··· ·»· • · · ···· · · ·· · ·» u ·· ·· karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0.

Další sloučenina vzorce XVI:

vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0.

Další sloučenina vzorce XVII:

sloučenina obecného vhodná jako meziprodukt je

XVII kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 nebo 0.

Výhodnější sloučenina vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XVIII:

xvm • · • · • · · kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0. Kromě toho je výhodnější sloučenina vzorce XVII, mající absolutní stereochemické uspořádání 3aR a 9bR.

Další výhodnější sloučenina vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XIX:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0. Kromě toho je výhodnější sloučenina vzorce XIX, mající absolutní stereochemické uspořádání 3aR a 9bR.

Další výhodnější sloučenina vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XX:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, • · • · alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 nebo 0. Kromě toho je výhodnější sloučenina vzorce XX, mající absolutní stereochemické uspořádání 3aR a 9bR.

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXI:

OCN.

G*

XXI kde U, Y', G' mají význam uvedený pro vzorce I-XIV a R znamená alkylovou skupinu.

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXII:

CIOC·

XXII kde U, Y', G' mají význam uvedený pro vzorce I-XIV a R znamená alkylovou skupinu.

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXIII:

G

ΧΧΙΠ kde U, Υ', G' mají význam uvedený pro vzorce I-XIV a R znamená alkylovou skupinu.

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXIV:

nh₂

XXIV, kde Rz znamená alkylovou skupinu

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXV:

fenyl

XXV, kde Rz znamená alkylovou skupinu

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXVI:

XXVI kde X znamená halogen a R má význam zvolený mezi alkylovou a arylalkylovou skupinou.

Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXVII:

XXVII ~Další sloučenina, která je vhodná jako meziprodukt je sloučenina obecného vzorce XXVIII:

Další sloučenina sloučenina, která je obecného vzorce XXIX vhodná jako meziprodukt je

Vynález se také týká vzorce způsobu přípravy sloučeniny obecného

• · • · · · • · · · · · • ·♦ » · · · · k · · « · « » ······· <

» · · · ' • · · · · nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva, kde Ri, R₂, A, n, W, Y, G, Y', G', P, Q, S, T, R₄, a Rs mají význam uvedený výše, který zahrnuje následující stupně:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

kde Ra znamená aminoalkylovou skupinu

b) se sloučeninou obecného vzorce

kde R znamená alkylovou skupinu.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorců I-XIV ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález se dále týká způsobu antagonizace a-1adrenoreceptorů hostitelského savce, zejména lidí, potřebujících se léčit, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců I-XIV.

Ještě dále se vynález týká způsobu léčení BPH hostitelského savce, zejména lidí potřebujících se léčit, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců IXIV.

Ještě dále se vynález týká způsobu léčení obstrukce výstupu močového měchýře (B00) hostitelského savce, zejména lidí potřebujících se léčit, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců I-XIV.

Ještě dále se vynález týká způsobu léčení neurogenního hostitelského savce, zejména lidí potřebujících se léčit, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců IXIV.

Ještě dále se vynález týká způsobu léčení kontrakce hladkého svalu dělohy samice hostitelského savce, zejména lidí potřebujících se léčit, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců I-XIV.

V tomto popise a v připojených patentových nárocích mají následující výrazy následující významy.

Výraz alkenyl použitý v tomto textu, znamená uhlovodík obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenylové skupiny zahrnují například vinyl (ethenyl), allyl (propenyl), butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl a podobně.

Výraz alkyl nebo nižší alkyl použitý v tomto textu, znamená přímé nebo rozvětvené řetězce alkylových radikálů které obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku a zahrnují skupiny, ale nejsou omezeny jen na ně, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, 1-methybutyl,

2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl a podobně.

Výraz alkylamino použitý v tomto textu znamená R₁₀NH-, kde R₁₀ znamená alkylovou skupinu, a zahrnuje například skupiny alkylamino, butylamino a podobně.

Výraz alkylen znamená divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku vyjmutím dvou atomů vodíku, a znamená například skupinu jako je methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen,

1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen a podobně.

Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená RnO-, kde Ruznamená alkylovou skupinu definovanou výše. Příklady alkoxyskupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, methoxy, ethoxy, terc.butoxy a podobně.

Výraz alkoxyalkyl použitý v tomto textu znamená alkoxyskupinu mající význam uvedený výše připojenou k alkylovému radikálu majícímu význam uvedený výše. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl a podobně.

Výraz alkoxyalkoxy znamená Ri₀O-Ri₃O-, kde R₁₂ znamená alkylovou skupinu, R_i3 znamená alkylenovou skupinu. Příklady alkoxyalkoxyskupin zahrnují methoxymethoxy, methoxyethoxy a podobně.

Výraz alkoxykarbonyl použitý v tomto textu znamená Ri₄O-C(O)-, kde R₁₄ znamená alkylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a podobně.

Výraz alkylsulfonyl použitý v tomto textu znamená Ri5S(O)2~, kde Ri₅ znamená alkylovou skupinu.

Výraz alkinyl použitý v tomto textu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující trojnou vazbu uhlíkuhlík. Příklady alkinylových skupin zahrnují -OC-, -OC-CH₂-, -CsC-CH(CH₃) - a podobně.

• ·

Q Q ·······

ZLO · * · ···· · *

Výraz amino použitý v tomto textu znamená -NH₂.

Výraz aminoalkyl použitý v tomto textu znamená alkylový radikál připojený k aminové skupině (-NH₂) .

Výraz aryl použitý v tomto textu znamená mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahující jeden nebo více aromatických kruhů a zahrnuje, ale není omezen jen na ně, skupiny jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.

Výraz arylalkyl znamená arylovou skupinu připojenou k základní části molekuly přes alkylový radikál.

Výraz karboxamid použitý v tomto textu znamená -C(O)NH₂, kde hydroxylová skupina karboxyiové kyseliny byla nahrazena aminovou skupinou.

Výraz karboxyalkyl použitý v tomto textu znamená karboxyskupinu (-C(O)OH) připojenou k alkylovému radikálu majícímu výše uvedený význam. Příklady karboxyalkylových skupin zahrnují karboxymethyl, karboxyethyl a podobně.

Výraz kyanalkyl použitý v tomto textu znamená kyanovou skupinu (-CN) připojenou k základní části molekuly přes alkylový radikál.

Výraz dialkylamino použitý v tomto textu znamená

Ri₆Ri₇N-, kde Ri₆ a R₁₇ nezávisle znamenají alkylovou skupinu, • φ ·

jako jsou například skupiny jako diethylamino, methylpropylamino, a podobně.

Výraz karboxy použitý v tomto textu znamená radikál karboxylové kyseliny -C(O)OH.

Výraz cykloalkyl použitý v tomto textu znamená alifatický kruhový systém o 3 až 10 atomech uhlíku a mající 1 až 3 kruhy, který zahrnuje, ale není omezen jen na ně, skupiny jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl, adamantyl a podobně. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.

Výraz halogen nebo halo použitý v tomto textu znamená I, Br, Cl, nebo F.

Výraz halogenalkyl použitý v tomto textu znamená nižší alkylový radikál mající význam uvedený výše, obsahující nejméně jeden halogenový substituent jako jsou například skupiny jako chlormethyl, fluormethyl nebo trifluormethyl a podobně.

Výrazy heterocyklický kruh nebo heterocyklický nebo heterocyklus použité v tomto textu se týkají jakéhokoli 3nebo 4-členného kruhu obsahujícího heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; nebo 5-, 6- nebo 7-členného kruhu obsahujícího jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Uvedený 5-členný kruh obsahuje 0-2 dvojné vazby a 6- a 7-členný kruh obsahuje 0-3 dvojné vazby. Atomy dusíku jako heteroatomy mohou být v kvarterní formě. Výraz heterocyklický rovněž zahrnuje bicyklické skupiny ve kterých • · ·· · ·· ·· ··· ···· * ···· ···· · ······· 44 44

Q (Ί 4 4 4 4 4 4 4 jU 94 4 4 4 44 je kterýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenový kruh nebo na cyklohexanový kruh ( skupiny jako je například indolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl nebo benzothienyl a podobně). V heterocyklických skupinách jsou zahrnuty: azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl a benzothienyl.

Heterocykly mohou být nesubstituované nebo mohou být monosubstituované nebo disubstituované substituenty znamenajícími skupiny nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující hydroxy, halogen, oxo (=0) , alkylimino (Ri₈N= kde Rig znamená nižší alkylovou skupinu), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, -SO₃H a nižší alkyl. Kromě toho heterocykly obsahující dusík mohou být N-chráněné.

Výraz (heterocyklický)alkyl použitý v tomto textu znamená heterocyklickou skupinu která má význam uvedený výše, připojenou k nižšímu alkylovému radikálu jehož význam je uveden výše.

Výraz hydroxy použitý v tomto textu znamená -OH.

Výraz hydroxyalkyl použitý v tomto textu znamená alkylový radikál připojený k hydroxyskupině.

Výraz methin použitý v tomto textu znamená -CH=.

« · η 1 · · · · · · · ·

Ο ± ·· · · · · · ··

Výraz nitro použitý v tomto textu znamená -N0₂.

Výraz thioalkoxy použitý v tomto textu znamená R_igS- kde Ri₉ znamená alkylovou skupinu. Příklady thioalkoxyskupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, methylthio, ethylthio a podobně.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl se týká solí, které v rámci lékařského posouzení jsou vhodné pro použití, při kterém dochází ke styku s tkáněmi člověka a níže organizovanými živočichy, bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a při zdůvodněném zvážení poměru prospěch/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například S.M.Berge a sp., podrobně popisují farmaceuticky přijatelné soli ve své práci v J.Pharm.Sciences,66: 1-19 (1977), která je včleněna do tohoto textu odkazem. Sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli lze připravit in sítu během konečné izolace a přečišťování sloučenin podle vynálezu, nebo odděleně, reakcí volné bazické funkční skupiny s vhodnou organickou kyselinou. Tyto soli zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, následující: acetat, adipat, alginat, citrát, aspartat, benzoat, benzensulfonat, hydrogensíran, butyrat, kafrat, kafrsulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecylsulfat, ethansulfonat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, fumarat, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonat, laktat, maleat, methansulfonat, nikotinat, 2naftalensulfonat, oxalat, pamoat, pektinat, persíran,

3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, vinan, thiokyanatan, p-toluensulfonat a undekanoat. Také lze převádět bazické skupiny obsahující dusík do kvarterní formy prostředky jako alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfaty jako jsou dimethyl-, diethyl-, dibutyl, a diamylsulfat, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl-, a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako je • · ······· ·

O z- · · · ···· · · benzyl- a fenethylbromid a další. Tímto způsobem se získají produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.

Příklady kyselin, které lze použít při přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a organické kyseliny jako je kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Bazické adiční soli lze připravit in šitu během konečné izolace a přečišťování sloučenin vzorce (I), nebo samostatně, reakcí karboxylové funkční skupiny s vhodnou baží jako je hydroxid, uhličitan, hydrogenuhlíčitan nebo farmaceuticky přijatelný kationt kovu nebo amonia, nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, kationty alkalických kovů a kovů alkalický zemin jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, hlinité soli a podobně, rovněž jako jako netoxické amonné kationty, kvarterní amonné kationty a aminové kationty, které zahrnují ale nejsou omezeny jen na ně, amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin a podobně. Další příkladné organické aminy vhodné pro tvorbu bazických adičních solí zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin a podobně.

Výraz farmaceuticky přijatelný ester použitý v tomto textu se týká esterů, které in vivo hydrolyzují ve vodě, a zahrnují ty estery, které se v lidském těle snadno štěpí za tvorby základní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují například skupiny odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových kyselin, alkenových kyselin, cykloalkanových kyselin a alkandioových kyselin, ve kterých každá alkylová nebo alkenylová část molekuly má výhodně nejvýše 6 atomů uhlíku. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiaty, acetaty, propionaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.

• * • · ·

Výraz farmaceuticky přijatelné proléčivo použitý v tomto textu se týká těch proléčiv sloučenin podle vynálezu, které podle lékařského posouzení jsou vhodné pro styk s tkáněmi lidí a nižších organismů bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergických reakcí a podobně, při zdůvodněném zvážení poměru prospěch/riziko, které jsou účinné pro určené použití, a týká se také obojetných forem sloučenin podle vynálezu tam kde jsou možné. Výraz proléčivo znamená sloučeniny, které se rychle in vivo transformují za vzniku základní sloučeniny výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobný rozbor je uveden v pracech T.Higuchi a V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 A.C.S.Symposium Series, a Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, které jsou obě včleněny do tohoto textu odkazem.

Výraz metabolicky odštěpitelná skupina použitý v tomto popise a v připojených patentových nárocích znamená skupinu, která se snadno in vivo odštěpí ze sloučeniny na které je navázána, přičemž uvedená sloučenina po odštěpení zůstává nebo se stane farmakologicky aktivní. Metabolicky odštěpitelné skupiny tvoří třídu skupin reaktivních s karboxylovou skupinou sloučenin podle vynálezu, které jsou pracovníkům v oboru dobře známé. Zahrnují skupiny, ale nejsou omezeny jen na ně, jako je například alkanoyl jako je acetyl, propionyl, butyryl a podobně; nesubštítuovanou aroylovou skupinu jako je benzoyl a substituovaný benzoyl; alkoxykarbonyl jako je ethoxykarbonyl; trialkylsilyl, jako je trimethyl- a triethylsilyl; monoestery vzniklé s dikarboxylovými kyselinami jako je sukcinyl a podobně. Díky snadnosti, jakou se metabolicky odštěpitelné skupiny ve sloučeninách podle vynálezu odštěpí in vivo, sloučeniny obsahující tyto skupiny mají vlastnosti proléčiv sloučenin antagonizujících α-1-adrenoreceptory. Sloučeniny obsahující metabolicky odštěpitelné skupiny mají výhodu v tom, že mohou mít zlepšenou biologickou dostupnost jako výsledek β 9 «

β * · » • · ·« • 4 9 9 • · · · • · · · • · · · • 9999 9 · • · 9

999 999 zlepšené rozpustnosti a/nebo stupně absorpce které jsou vyvolány přítomností metabolicky odštěpitelné skupiny na základní sloučenině.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny které se získávají syntetickým způsobem nebo způsobem jiným než přírodním, které zahrnují přípravy in vitro a in sítu, nebo jsou výsledkem in vivo přípravy, například metabolickým způsobem in vivo.

Ve sloučeninách podle vynálezu mohou existovat asymetrická centra. Vynález zahrnuje jak různé steroisomery tak jejich směsi. Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle vynálezu se připraví syntézou výchozích složek obsahujících chirální centra, nebo se připraví směs enantiomerů a provede se následná separace, například konverzí na směs diastereomerů, které se separují rekrystalizací nebo chromatografickými způsoby, nebo se provede přímá separace optických enantiomerů na chirálních chromatografických kolonách. Výchozí sloučeniny o dané sterochemické čistoty jsou buď obchodně dostupné, nebo se připraví způsoby podrobně uvedenými níže a štěpení se provede způsoby v oboru organické chemie dobře známými.

Reprezentativní sloučeniny podle obecného vzorce I zahrnuj í:

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bS)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · nr ······· j j ··· ····

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l, 2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 {IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (lH, 3H) -dion, • · • · • ·

3S- ·······

Ό ··· · · · ·

3—[4—((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-l- (2-methoxyethyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 -((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · • ·

.......

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-[l]benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-[l]benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[5-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) pentyl]-[l]benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[5 — ((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) pentyl]-[l]benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · · ···· ···· • · · · · ··· · ·· · • ······· · · ·· ··· ··· o o ······· · ·

OO ·· · · · · · ····

3-[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy•pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3, 2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxypyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxypyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlorpyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxypyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · • · · · • · · · · ······· · · · · ··· ···

3q ······· ·· y · · · · · · · · · · ·

3—[4 -((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methylpyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-methoxypyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlorpyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlorpyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenylpyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-fenylpyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3, 3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, ··· ·· ·· ·· · · • · · ···· ···· ···· ···· · · · · • · ···· · · · · · · ··· ··· /i_n ······· ··

U ·· · ···· ····

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methy 1-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-methoxy-pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-chlor-pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-isopropoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl·]-6-chlor-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • Β

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-8- (3-furyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[2-((±)-cis-7-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[3- ( (±) -cis-7-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) propyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[2- ( (±) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[3—((±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) propyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[2- ( (±) -cis-6-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[3- ( (±) -cis-6-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) propyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[2 — ( (±) -cis-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2—d) pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((±)-cis-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4 -c]pyrrol-2-yl) butyl]pyr ido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4 - ( (±) -trans-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydr o-[l]-benz opy ráno[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH,3H)-dion,

3-[4-((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion, • ·

·..· : ·..··..·

3-[4-((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 — ( (+) -cis-8-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[3 —((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) propyl]pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[2—((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 — ( (±) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4- ( (±) -trans-1,2,3,3a, 4 , 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4- ( (±) -cis-1,2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[3-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H·· · · • · · · · · · • · · · · · ·

S ······· · ··· ···· ··

-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[3 —((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[3-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-[l]-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[2-((±)-trans-10-methoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) ethyl]-[l]-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[2-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H• · ·

-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) ethyl]-6, 7-dimethoxychinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[3-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[3-((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aR, lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10bhexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-

-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2, 4(IH,3H)dion,

3-[4-((4aS, lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) dion,

3-[4-((4aS, lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) dion,

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS, lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)dion,

3-[4- (-cis-7-hydroxy-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4 , 9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl• ·

-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (2-hydroxyfenyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-hydroxyfenyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (4-hydroxyfenyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH,3H)-dion, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo farmaceutický prekurzor.

Mezi výhodné sloučeniny v rámci obecného vzorce (I) patří:

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[2', 3': 4,5] thi eno [3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-chlor-pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • ·

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-methoxy-pyrido•[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)buty1-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · v · • · · · • · · · * « · • · ··

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-isopropoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[3-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10bhexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((4aS,10bR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10bhexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10bhexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]49 ·· • 4 «

·· ·· · · · • 9 · * • · · · · · · ·· ♦· · · • «4 < ··

-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3, 2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8- (3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-pyrídyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, ·· ·· • · • ·· • · · · ·· · » · · • · · · • · ···« • · · • ί · ♦ · »W ·< ·· • · · w • · · · ·«· ··· • · ·€ ·«

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-furyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9bhexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-(2-hydroxyfenyl) -pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-(3-hydroxyfenyl)-pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion, a

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-(4-hydroxyfenyl)-pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, estery nebo farmaceutické prokurzory.

• · * · • ·

Následující sloučeniny lze připravit způsoby popsanými ve schématech syntézy a podle příkladů uvedených v této přihlášce:

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-pyrido[2,3-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[3,4-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[4,3-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[3,2-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[2,3-f]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[3,4-f]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[3, 2-f]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[4,3-f]chinazolin• · • ·

2,4(IH,3H)-dion,

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[2,3-h]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[3, 4-h]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[3,2-h]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 — ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[4,3-h]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-benz[g]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-benz[h]chinazolin2,4(IH, 3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~ benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-benz[f]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~ benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2,3-f]chinazolin2,4(IH,3H)-dion, • · • · · · · ·

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2,3-g]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-pyrazino[2,3-h]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[3,4-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 — ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyridazino[4,3-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,5-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[3,4-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,3-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyridazino[4,5-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · • · • · · · · · · · ··

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyridazino-[3,4-h]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino-[4,3-h]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyridazino-[4,5-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino-[4,5-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino-[5,4-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyrimidino-[4,5-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 — ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyrimidino-[5,4-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino-[4,5-h]chinazolin-2,4 (IH,3H)-dion, • · • · ··· · · · · · · · · • ··· · ··· · » · ·

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino[5,4-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2,3-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-pyrido[3,4-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[4,3-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3,2-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2,3-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3,4-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4, 9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3,2-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · • · • ·

.. : ·· «

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[4,3-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2,3-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyrido[3,4-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3,2-h]chínazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[4,3-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-benz[g]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-benz[h]chinazolin2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3 a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-benz[f]chinazolin2,4(IH,3H)-dion, • · · · ··· · · · · · · · · • ··· * · · · · · · · • ······· · · · · ··· ···

5/-\ »··«·♦« ·· y «·· ···· · · »·

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2,3-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butylj-pyrazino[2,3-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2,3-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[3,4-f]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,3-f]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,5-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[3, 4-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,3-g]chinazolin-2,4(lH,3H)-dion, • *

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,5-g]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[3,4-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l, 2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,3-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyridazino[4,5-h]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino[4,5-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino[5,4-f]chinazolin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino[4,5-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino[5,4-g]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion, • · • · ··· · · · · · · ♦ · • · · ·> β » · · · · · · • ····»*· ·· · · «·· ··· z- -, ······· ·· οι ··· ···· «· ··

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrimidino-[4,5-h]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion, a

3—[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-pyrimidino-[5,4-h]chinazolin-2,4(IH,3H)-dion, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo proléčivo.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly hodnoceny z hlediska jejich schopnosti vytěsnit prazosin z jeho adrenoreceptoru.

Stanovení vazby in vitro

V následujícím textu je při porovnávání subtypů alfa-1adreceptorů použita konvence IUPHAR, kdy údaj ve spodním indexu definuje molekulární klony a horní údaj indikuje farmakologicky definované adrenoreceptory. Kromě toho byla použita nově doporučovaná nomenklatura pro alfa-1 (a_Xa, oci_b, ai_d) .

Reprezentatitivní sloučeniny podle vynálezu byly hodnoceny z hlediska jejich afinity vázat se na α-adrenoceptor s použitím [³H] -prazosinu jako radioligandu a tří a-1adrenoreceptorů exprimovaných LTK buňkami: α-la (hovězí), a-lb (křeček) a α-ld (krysa). Kromě toho byla hodnocena farmakologické aktivita vůči farmakologicky definovanému a-lA adrenoreceptoru (krysí submaxilární žláza).

cDNA klony kódující α-1-adrenoreceptory (α-la, α-lb, a ald) byly získány od TULCO (Triangle Universities Licensing

Consortium, Research Triangle Park, NC) a včleněny do • · » · · · · · · ·· ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · eukaryotického expresního vektoru SnaB30. V tomto vektoru exprese adrenoreceptorového genu podléhá transkripčnímu řízení časného promotoru SV40. Pozitivní výběr léčiva byl zajištěn neomycin-rezistentním genem. Myší fibroblastové buňky (LTK) byly transfektovány a_x expresními plasmidy a ponechány růstu v Dulbecco modifikovaném Eagle médiu (DMEM) obsahujícím 10 % fetálního telecího séra a 30 μΜ G418. Byly generovány stabilní G418-rezistentní rodičovské linie úspěšně exprivujicí adrenoreceptorový protein za monitorování radioligandovými způsoby vazby. Stabilní jednotlivé buněčné klony odvozené z rodičovských linií byly podrobeny hodnocení ve stanovení vazby na adrenoreceptor, aby se identifikovaly klony o vysoké hustotě adrenoreceptorů. K získání buněčných membrán pro následné studie charakteristické vazby na adrenoreceptor byly použity kultury klonovaných linií v rotujících lahvích. Jako negativní kontrolní pokus byla použita buněčná linie obsahující vektor SnaB30 exprivujicí lidský erythropoietinový gen.

Pro stanovení vazby na adrenoreceptor byly membrány zpracovány najednou, kdy 6 milionů buněk bylo naočkováno do malých (450 cm²) Corning lahví pro tkáňové kultury s rotačním uložením. Pak bylo do každé lahve pro rotační uložení přidáno 200 ml DMEM s obsahem 10 % fetálního telecího séra a 300 μΜ G418. Před uzavřením lahví byla do každé lahve injektována sterilní plynná směs 95 % vzduchu/5 % C0₂.

Lahve pak byly inkubovány 5 dní při 37 °C uloženy v rotujícím rámu. Živné médium bylo vyměněno čerstvým po 3 dnech kultivace.

Pátý den kultivace bylo z nárůstu buněk v rotujících labvích živné médium odstraněno a buňky byly dvakrát promyty PBS (Sigma, 120 mM NaCl, 2,7 mM Kel, 10 mM Na₂HPO₄-NaH₂PO₄, pH=7,4). Pak byly buňky v rotujících lahvích odděleny od jejich povrchu inkubací při 37 °C po dobu 15 minut roztokem Tris-EDTA (lOmM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH=7,4). Do zvážených • · fc · • · · fcfcfc * • fcfcfc · • fcfc · • · fcfc zkumavek pro odstřeďování pak byla dekantována buněčná suspenze z každé rotující lahve, přičemž zkumavky byly uchovávány na ledu. Alikvotní podíl každé buněčné suspenze byl použit pro stanovení počtu buněk. Pak byly buňky odstředěny při 3000 X G při 2-4 °C a době odstřeďování 5 minut, promyty PBS a znovu odstředěny. Supernantant byl dekantován a pelet zvážen, aby se zjistila hmotnost buněk za mokra. Nakonec byly buňky promyty ve 40 objemech 5 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH=7,7 a odstřeďovány 10 minut při 40 000 X G. Dále byly buňky homogenízovány v 10 ml 50 mM Tris-HCl, 5 mm EDTA (pH=7,4) a objem byl upraven ředěním na 40 ml/zkumavku. Homogenáty byly odstřeďovány 10 minut při 40 000 X G. Superna .tant byl dekantován a pelety byly rehomogenizovány v 50 mM Tris-HCl (pH=7,4) a odstředěny výše uvedeným způsobem. Supernatant byl opět dekantován a homogenát byl resuspendován v 6,25 objemech (na gram mokré hmotnosti) 50 mM Tris-HCl a alikvotní podíly spojených homogenátů byly zmrazený v tekutém N2 a uchovány při -70 °C až do okamžiku stanovení. Jako α-IA adrenoreceptor byly použity krysí submaxilární žlázy, které byly zpracovány v podstatě způsobem podle následující citované práce (Michel A.D., Loury D.N. a Whiting R.L., Brit.J.Pharmacol.98: 83-889 (1989)).

Stanovení vazby na α-l adrenoreceptory bylo provedeno v podstatě způsobem popsaným v práci autorů Greengrasse a Bremnera (Eur.J.Pharmacol.,55: 323-326 (1979)). Stručně lze uvést, že plastické Bioblock™ (DBM Scientific, Valencia, CA) byly inkubovany 50 minut při 25 C s 500 μΐ membránového homogenátů (zředěnými dalšími 96 objemy [ u klonovaných adrenoreceptorů, 12 objemy u submaxilární žlázy] 50 mM Tris-HCl pufru (pH=7,7 před stanovením), 450 μΐ [³H]prazosinu (konečná koncentrace 0,2 nM, 75-85 Ci/mmol, DuPont-NEN Corp., Boston,

MA) a 50 μΐ buď vody (celková vazba), nebo 10 μΜ fentolaminu (konečná koncentrace, nespecifická vazba). Po vytvoření rovnovážného stavu byl navázaný radioligand oddělen od volného radioligandu na filtrech GF/B (předem impregnovaných 0,5% • ··· · ··· · · · · • · ···· · · · · · · ··· ··· £Λ · · · · · · · · * υ4 ·· · ·· «· ·· ·· polyethyleniminem) s použitím zařízení pro sběr buněk buď podle

Brandela nebo Packarda. Radioaktivita byla stanovena standardními scintilačními způsoby v tekutém stavu. Údaje byly vyhodnoceny způsobem popsaným v literatuře (Hancock A. A., Kyncl

J.J., Martin Y.C., a DeBernardis J.F., J.Receptor Res.£: 23-46 (1988) ) .

Stanovení antagonistických potencí vůči fenylefrinem vyvolaným kontrakcím bylo provedeno in vitro na proužcích psí prostaty způsobem popsaným v literatuře (Hřeble J.P., Boyce A.J. a Caine M., Fed.Proč.,£5:2609-2614 (1986)).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Z výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu se váží na α-l adrenoreceptor, a že vykazují různé stupně specifičnosti pro α-la adrenoreceptor

Tabulka 1

Výsledky stanovení vazby na α-l adrenoreceptory

Vazba radioligandu (Ki, nM)

č.	1A (krysa)	la(hovězí)	lb(křeček)	ld (krysa)
1	0,045	0,024	1,144	0,223
2	0,95	0,193	9,23	2,716
3	0,026	0,02	0,286	0,041
4	0,097	0,049	0,867	0, 377
5	0,268	0,086	2,008	0,638
6	0,409	0,173	1, 997	0,302
7	0,53	0,215	1,606	0,438
8	0,762	0,362	4,187	1,419
9	2,267	0,325	17,75	1,551
10	0,662	0,406	10,45	1,597
11	0,374	0,243	3,784	1,461

··· · · · · · · · · • ··· · ··· · ·· · • · ···· · · · · · * ··· ··· ··· ···· · · ·· · · · · · · · · β

12	0,52	ο,
13	ο,ι	ο,
14	0,105	ο,
15	0,227	ο,
16	0,373	ο,
17	0,175	ο,
18	0,284	ο,
19	0,059	ο,
20	0,208	ο,
21	0,03	ο,
22	0,196	ο,
23	0,743	ο,
24	5,37	ο,
25	0,061	ο,
26	0,09	ο,
27	0,121	ο,
28	0,273	ο,
29	0,252	ο,
30	0,264	0,
31	0,224	0,
32	1,011	0,
33	0,811	0,
34	0,474	0,
35	0,312	0,
36	0,539	0,
37	0,264	0,
38	0,376	0,
39	0,343	0,
40	22,845	3,
41	0,069	0,
42	0,073	0,
43	0,114	0,
44	0,043	0,
45	0,125	0,
46	0,353	0,
47	0,245	0,

5,255	2,167
2,492	0,112
1,37	0,145
4,406	0,928
8,636	0,729
1,2475	0,19
5,055	0,79
1, 13	0,108
3,505	0,439
0,326	0,03
1,163	0,138
0, 973	0, 639
5,557	4,512
0,591	0,039
0,376	0,017
0,974	0,094
3,694	0, 195
3, 69	0,466
2,673	0,222
4,787	0,344
9,952	0,86
10,451	0,701
3,367	0,339
5,121	0,436
2,854	0,36
3,343	0,195
5, 63	0,897
31,915	2,145
33,778	7,123
0,603	0,041
0,829	0,066
1,485	0,063
0, 622	0,081
1,341	0,104
2,577	0,114
2,402	0,189

··· 9 9 9 9 · · 9 · • 9·· 9 999 · ·· · • · ···· 9 9 · · 9 9 ··· 999 • 99 ···· 9 9 • 9 9 9 · 99 99 9 9

49	0,037	o,
48	0,475	o,
50	1,934	o,
51	1,188	o,
52	3,981	1
53	0,872	0
54	0,077	0
55	0,111	0
56	0,614	0
57	0,682	0
58	0,273	0
59	0,166	0
60	0,187	0
61	0,152	0
62	982,857	52
63	51,225	11
64	4,198	1
65	15,023	1
66	214,086	24
67	115,856	77
68	40,585	7
69	0, 665	0
70	0,17	0
71	0,065	0
72	0,107	0
73	0,087	0
74	3,286	1
75	5,727	1
76	11,652	6
77	99,715	26
78	0,297	0
79	0,199	0
80	0,442	0
81	0,045	0
82	0,577	0
83	0,383	0

0,129	0,019
5,749	0,467
20,787	0,391
0,868	0,371
13,575	0,597
9,419	0,664
1,004	0,173
1,458	0,02
10,202	1,307
19,3,	0,507
2,079	0,039
6, 74	0,257
14,155	1,821
8,851	0,336
1147,067	411,328
92,216	70,056
9,298	10,356
20,715	25,011
532,739	87,712
247,773	64,982
23,6	42,499
4,347	1, 63
0,724	0,482
0, 634	0,169
3,543	0,804
1,312	0,187
14,325	2,939
52,108	18,34
78,559	12,922
10000	105,832
1,883	0,478
0,821	0,361
2,504	0,765
0,192	0,108
4,898	1,577
3,069	0,807

• · • · • · · ··«· · · · · • ·«· · ··· · · · · • · ···· · · · · · · ··· ··· _rn · · · ···· · · o / ·····♦· ·· ··

84	0,479	0, 617	4,916	1,123
85	0,419	0,336	1,886	0,566
86	0,54	0,202	1,707	0,398
87	0,371	0,227	2,857	0,704
88	0,188	0,11	0,791	0,259
89	0,133	0,038	0,111	0,061
90	0,323	0,135	2,294	0,439
91	0,102	0,066	1,459	0,495
92	3,845	2,196	45,066	18,494
93	4,044	1,204	3, 667	11,524
94	0,185	0,097	1,967	0,361
95	8,834	1,804	21,594	23,036
96	0,816	0,211	10,382	0,816
97	0,892	0,097	4,696	0,247
98	1,023	0,121	2,654	0,324
99	14,939	1,726	57,075	5,808
100	30,546	5,826	26,984	7,59
101	1,267	0,063	8,415	0,597
102	1,894	0,113	6,26	0, 651
103	0, 909	0,115	3,327	0,243
104	3,59	0,427	266	5,20
105	26, 3	6, 42	1620	55, 9
prazosin	0,112	0,195	0,223	0,054
terazosin	0,829	3,311	2,027	0, 689
doxazosin	0,423	0,912	0,793	0,231

Funkční antagonismus na α-l adrenoreceptorech.

K další charakterizaci sloučenin byla použita funkční stanovení, příznačná pro farmakologicky definované a-1 adrenoreceptory. Inhibici fenylefrinem (PE)-indukované kontrakce hladkého svalu psí prostaty lze korelovat s aktivací α-IA adrenoreceptoru. Inhibice PE-indukované kontrakce krysí

• · sleziny je charakteristická pro antagonismus na α-1Β adrenoreceptorů a inhibice PE-indukované kontrakce krysí vas deferens koreluje s antagonismem na a-lA-adrenoreceptoru (R.P.Burt, C.R.Chapple a I.Marshall, Br.J.Pharmacol., 107:P324 (1992)). Na každém z těchto modelů byly opakovaně provedeny pokusy dávka-odezva se zvyšujícími se koncentracemi zkoušeného prostředku a výsledky byly vyhodnoceny pomocí Schildova grafu, [log (EC50-I) proti log (molarita zkoušeného prostředku), k určení pA₂. Výsledky získané s použitím prazosinu, terazosinu a doxazosinu ve skutečnosti vykazují aktivnější účinek na hladký sval sleziny, přibližně asi řádové velikosti.

Stanovení antagonistických potencí vůči fenylefrinem vyvolaným kontrakcím bylo provedeno in vitro na proužcích psí prostaty způsobem popsaným v literatuře (Hieble J.P., Boyce A.J. a Caine Μ., Fed.Proč.,£5:2609-2614 (1986)).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Z těchto výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu vykazují funkční antagonismus na a-1 adrenoreceptorech.

Tabulka 2

Výsledky stanovení funkčního antagonismu na a-1 adrenoreceptorech in vitro

Charakterizace in vitro (pA2)

přiklad č.	krysí	céva	krysí slezina	psí prostata	krysí aorta
1				8,69
2				7,95
3				9, 43
13	9,	8	8,39	9,91	10,39
17	9,	95	7,96		9,2
18	9,	13	7,71		9,34

• · · · • · · · · · · • · · · · · ·· • ······· ·· · • · • ·

	69	• · · · • · · · ·
18	9,13	7,71		9,34
25	9,92	8,7		10,86
26	10,34	8,5	9, 15	10,18
28	9, 39	8,36		9,71
29	9,36	7,91		9,3
30	9,6	7,67		9,33
31	9, 64	7,85		9,1
32	9,46	7,24		9,31
33	9, 02	7,83		9,15
34	9,23	8,12		9, 19
35	8,9	7,96		9,13
36	9,27	8,09		9,43
37	9, 69	8,03		9, 64
38	9, 55	7,71		8,94
39	9,79	6,83	8,52	7,89
40	8,52	6,12		8,35
41	9, 45	8,4		10,77
42	9, 59	8,56		10,41
43		7,66
44	9, 96	8,35		10,4
45	9, 59	8,89		9, 68
46	9,79	8,12		9, 81
47	8,95	7,95		9, 69
49		8,14
48		7,4
50	10,35	6, 5	8,45	9,41
51	9,2	7,47		9,74
53	9,31	7,2		8,97
54		7,31
63			6, 65
64			6, 92
65			7,76
66			7,48
67		6, 83	7,33
68			7,02
69			6, 91

• ·

70	8,2	7,06
74	9,1	8,19	9,03
81		7,41
85			8,6
87	8,67	7,14
88	8,74	7,14	8,09
95		7,72	8,58
97	8,81	7,76	8,6
prazosin	8,78	10,02	8,46	9,35
terazosin	8,04	8,60	7,44	8,65
doxazosin	8,69	9, 51	7,59	8,97

Stanovení intrauretrálního tlaku (IUP) na psech in vivo

Model stanovení intrauretrálního tlaku (IUP) na dospělých psech je akceptovaný model zjišťování účinku kontrakce hladkého svalu prostaty na uretrální tonus. Psi podobně uzavřenou prostatu pokrývající střední část uretry, kterou lze anatomicky porovnat s prostatou lidí.

Psi druhu beagle (Marshall Farms) starší dvou let a vážící od 12 do 15 kg byli preanestezování thiopentalem sodným v dávce 15 mg/kg i.v.(Pentothal™, Abbot) a potom byli uvedeni do celkové anesteze (isofluran). Katetr s balónkem 7F Swan-Ganz (Multiflex, č.41224-01, Abbott), potřený kluzným ve vodě rozpustným gelem byl zaveden otvorem močové trubice dovnitř v délce asi 40 cm u samců (u samic ve značně menší délce) tak, aby špička balónku byla spolehlivě uvnitř močového měchýře. Pak byl balónek naplněn 1 ml vzduchu z místnosti, a katetr se pomalu stahoval zpět až do překonání prvního odporu patrného v okamžiku dosažení hrdla močového měchýře. Při předběžných pokusech, při kterých psi byli po zavedení katetru usmrceni, se potvrdilo, že tímto způsobem se balónek zavede do oblasti prostatické uretry samců nebo do odpovídající oblasti u samic.

φ φ • φ ·

Κ měření intrauretálního tlaku pak byl výstup balónkové části katetru připojen ke snímači tlaku Gould Statham P23Dd napojenému na počítačovou datastanici (Modular Instruments, lne., Malvern,PA).

Psům pak byl podán propranolol k zablokování agonistických účinků testovaných agonistů na β-adrenoreceptor. Křivka odpovědi na dávku na presorový účinek epinefrinu (EPI) byla měřena vždy před a po každé z až tří zvyšujících se dávek hodnoceného antagonisty (i.v.). Po podání každé dávky antagonisty následovala před vyvoláním další odezvy na podání agonisty prodleva 15 minut k dosažení rovnováhy. Zvýšení IUP, vyvolané podáním agonisty, se před podáním další dávky vyrovnalo do základního stavu. Odhad disociační konstanty antagonisty (in vivo pseudo pA₂) byl proveden analýzou podle Schilda)(Brune a sp., Drug Development Research, 34:267-275 (1995) .

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Z výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu inhibují zvýšení IUP vyvolané EPI.

Tabulka 3

Inhibice zvýšení IUP vyvolaného EPI na psech

Charakterizace in vivo (pseudo pA2)

přiklad č.	IUP
13	8,61
26	8,22
39	8,10
67	6, 70
prazosin	7,88
terazosin	6,91
doxazosin	6, 90

• ·

Ίΐ

Model na spontánně hypertensivních krysách (SHR)

K hodnocení hypotensivních účinků byl použit model SHR, tradičně používaný pro tento účel. Samci spontánně hypertensivních krys byli anestezováni a byly jim zavedeny katetry do levé femorální tepny a žíly pro měření středního arteriálního tlaku a pro podání léčiva. Arteriální katetr byl připojen na snímač Statham p23lD který snímal tlakové pulzy.

MAP (mm Hg) a srdeční frekvence (HR, údery/min) se zjišťovaly ve spřaženém režimu s použitím přístroje BUXCO Cardiovascular Analyzer. Po 30 minutovém přípravném období před podáním léčiva byla každému zvířeti podána i.v.dávka testovaného antagonisty a hodnoty MAP a HR byly monitorovány ještě další 2,5 hodiny. Byla stanovena plocha pod hypotensivní odezvovou křivkou a to až do 60 minuty po podání testovaného prostředku (T₆₀AUC) a s použitím lichoběžníkové integrace procentuální změny od kontrolních údajů arteriálního tlaku. Výsledky jsou vyjádřeny v hodnotě ED₅₀, která je definovaná jako záporný logaritmus dávky, která vyvolá hypotenzivní odezvu -1250, která tvoří 50 % plochy pod křivkou rozdílu SHR a normotensivních krys.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Z výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou mírně hypotensivní.

Tabulka 4

Stanovení na spontánně hypertensivních krysách

Charakterizace in vivo (pseudo pA2) příklad č.

prazosin

SHR

6,15

6,4

5,2

5,9

7,4 ·· BB BB BB »Β • · · Β Β Β Β V · · · • · · · Β ΒΒΒ Β BB Β

Β »»·«·· Β Β Β 9 9 9 94 ΒΒΒ

7Q ΒΒΒΒΒΒΒ · Β ' 94 4 44 94 4 9 9 9 terazosin 6,59 doxazosin 6,74

Farmaceutické přípravky

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle vynálezu zpracované společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Tyto farmaceutické přípravky mohou být zvláště formulovány pro orální podání v pevné nebo v tekuté formě, pro parenterální injekční podání, nebo pro podání rektální.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu lze podávat lidem a jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intraperitoneálně, topicky (ve formě prášků, mastí nebo kapek), bukálně, nebo ve formě orálních nebo nosních sprejů. Výraz parenterální podání použitý v tomto textu se týká způsobů podání, která zahrnují intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrasternální, subkutánní a intraartikulární injekční a infuzní podání.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro parenterální injekci zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, rovněž jako sterilní prášky určené k rekonstituci před použitím na sterilní roztoky nebo suspenze pro injekční podání. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyalkoholy (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobně), a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injektovatelné organické estery jako je ethyloleat. Vhodnou tekutost lze udržovat například použitím potahovacích prostředků jako lecithinu, dodržením požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních prostředků.

Tyto přípravky mohou také obsahovat pomocné prostředky jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, ·· 9 tttt ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9999999 99 9 · 999 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 · · ·· ·· emulgátory, a dispergační prostředky. Prevenci před účinky mikroorganizmů lze zajistit včleněním různých antimikrobiálních a protiplísňových prostředků jako je například paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně. Také může být žádoucí do složení zařadit isotonizující přísady jako jsou cukry, chlorid sodný a podobně. Injekční lékové formy lze připravit s prodlouženou absorpcí včleněním prostředků prodlužujících absorpci jako monostearan hlinitý a želatina.

V některých případech, za účelem prodloužení účinku léčiva, je žádoucí zpomalit absorpci léčiva ze subkutánních nebo intramuskulárních injekčních forem. Lze to uskutečnit použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní formy prostředku o nízké rozpustnosti ve vodě. Rychlost absorpce léčiva pak závisí na rychlosti rozpouštění, která zase může záviset na velikosti krystalů a na krystalické formě. Alternativně lze docílit u parenterálně podávané lékové formy prodlouženou absorpci rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém vehikulu.

Depotní injekční formy lze připravit ve formě matricí mikrotobolek léčiva v biodegradovatelných polymerech jako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru léčiva k polymeru a podstatě jednotlivého použitého polymeru, lze řídit rychlost uvolňování léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují póly(ortoestery) a póly(anhydridy). Depotní injekční formy lze také připravit zachycením léčiva do liposomů nebo mikroemulzí, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Injekční lékové formy lze sterilizovat například filtrací přes filtr zachycující bakterie, nebo včleněním sterilizačních prostředků do sterilních pevných kompozic, které se rozpouštějí nebo dispergují ve sterilní vodě nebo v jiném vhodném sterilním médiu pro injekci právě před použitím.

·· ·· • · · • · ·· • · · • · · · ·· 9 · »· 99 • · · · • · · ·

999 <·· • · ·· ·· • · · • · · · • · ···· 9 • · · • · ·

Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách se účinná složka smísí s nejméně jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem jako je citran sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnivem a nebo nastavovací přísadou jako jsou škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol, a kyselina křemičitá, b) pojivém jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská klovatina, c) zvlhčovacím prostředkem jako je glycerol, d) prostředkem ovlivňující rozpadavost jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, e) prostředkem zpomalujícím rozpouštění jako je parafin, f) prostředkem zrychlujícím absorpci jako jsou kvarterni amoniové sloučeniny, g) smáčecím prostředkem jako je například cetylalkohol a glycerolmonostearat, h) absorbentem jako je kaolinová a bentonitová hlinka a i) kluzným prostředkem jako je talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě tobolek, tablet a pilulek mohou tyto lékové formy také obsahovat tlumivé prostředky.

Pevné kompozice podobného typu lze rovněž použít k rozplnění do měkkých a tvrdých želatinových tobolek s použitím přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr, a rovněž jako jsou polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.

Pevné dávkové formy, jako tablety, dražé,, tobolky, pilulky a granule, lze připravit s potahy a ochrannými vrstvami a dalšími různými obalovými vrstvami ve farmaceutické technologii dobře známými. Případně mohou tyto vrstvy obsahovat prostředky nepropouštějící světlo, a také mohou mít takové složení, že k uvolnění aktivní složky nebo více složek dochází pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu, případně v prodloužené době. Příklady nosných kompozic které lze použít zahrnují polymerní látky a vosky.

• · ·· · · · · · ·· · ·

Aktivní složku lze také použít v zapouzdřené formě v mikrotobolkách, je-li to vhodné s jednou nebo s více výše uvedenými přísadami.

Tekuté dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě aktivních složek mohou tekuté dávkové formy léčiv obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru jako je například voda a další rozpouštědla, solubilizační prostředky a emulgátory jako ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonat, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zvláště bavlníkový, arašídový, kukuřičný, kličkový,olivový, ricinový a sesamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, a jejich směsi.

Kromě inertních ředidel mohou tyto orální kompozice obsahovat pomocné prostředky jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, a prostředky korigující chuť a vůni.

Suspenze mohou kromě aktivních sloučenin obsahovat suspendační prostředky jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrysalická celulosa, metahydroxid hlinitý, bentonit, agaragar, a tragant, a jejich směsi.

Kompozice pro rektální podání jsou výhodně ve formě čípků, které lze připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu, ale při tělesné teplotě jsou tekuté, a proto v rektu tají a uvolňují aktivní sloučeninu.

Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat ve formě liposomů. Jak je v oboru známé, obecně jsou liposomy odvozeny • · od fosfolipidů nebo podobných lipidových složek. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo více-lamelárními hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergované ve vodném médiu. Lze použit jakýkoli netoxický, fyziologicky akceptovatelný a metabolizovatelný lipid, schopný vytvořit liposomy. Uvedené kompozice ve formě liposomů mohou kromě aktivní sloučeniny podle vynálezu obsahovat stabilizátory, konzervační prostředky, přísady a podobně. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), a to jak přírodní tak syntetické.

Způsoby přípravy liposomů jsou v oboru známé. Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vol.XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a další.

Dávkové lékové formy pro topické podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují prášky, spreje, masti a inhalační přípravky. Aktivní sloučenina se smísí za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a s případně potřebnými konzervačními prostředky, tlumícími přísadami nebo hnacími plyny. Vynález rovněž zahrnuje oftalmické přípravky, jako jsou oční masti, prášky a roztoky.

Skutečné dávky aktivních sloučenin ve farmaceutických přípravcích mohou kolísat v závislosti na tom, aby toto množství aktivní sloučeniny (sloučenin) bylo účinné k dosažení terapeutického účinku pro daného pacienta pro aplikovanou kompozici a způsob podání. Zvolená dávka tedy bude záviset na účinnosti dané sloučeniny, na způsobu podání, na závažnosti stavu určeného k léčení a stavu a anamnéze ošetřovaného pacienta. Nicméně podle zkušeností v oboru se začíná s dávkami nižšími než jsou dávky nutné k dosažení terapeutického účinku a postupně se tyto dávky zvyšují až na dávky vyvolávající požadovaný terapeutický účinek.

Obecně se používají dávky od asi 0,01 do asi 50, výhodněji od asi 0,05 do asi 5 mg účinné sloučeniny na kilogram tělesné e · • ·

hmotnosti denně, podávané orálně léčenému subjektu zahrnujícího savce. Je-li to žádoucí, lze účinnou denní dávku rozdělit při podávání do více dávek, například do dvou až čtyř samostatných denních dávek.

Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny na schématech 1-9. V těchto následujících schématech R_x a R₂znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino, a aminoalkyl. V následujících schématech dále n=l nebo 2, R=alkyl, a Y, G, G', U a U' mají výše uvedený význam.

Schéma 1 znázorňuje obecný způsob přípravy sloučenin podle vynálezu. Sekundární amin 1 se zpracuje na sloučeniny podle vynálezu (7) jedním ze dvou obecných způsobů. Alkylací sloučeniny 1 halogenalkylnitrilem v přítomnosti nenukleofilní baze jako je ethyldiisopropylamin, K₂CO₃ nebo podobně se získá meziproduktový nitril (2), který se pak redukuje s použitím LíA1H₄, AIH3, BH3, katalytické hydrogenace nebo podobným způsobem za vzniku meziproduktového aminoalkylem substituovaného analogu 3. Zpracováním tohoto aminu s heterocyklickým isokyanatanem obecného vzorce 5 se získá meziproduktová močovina, která buď spontánně cyklizuje na pyrimidindionový produkt 7, nebo tato cyklizace proběhne za bazické katalýzy. Alternativně, jestliže R má jiný význam než H, lze isokyanatan 5 nahradit karbamoylchloridem 6.

Alternativně může sekundární amin 1 reagovat s halogenalkylovanou heterocyklickou močovinou obecného vzorce 4 v přítomnosti nenukleofilní baze jako je ethyldiisopropylamin, K₂CO₃ nebo podobně za přímého výtěžku titulních sloučenin podle vynálezu (7).

• · ·· · · · · • ·· · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ·

Uvedený amin 1, ve kterém n=l, se připraví způsobem znázorněným ve schématu 2 (pro kondenzaci kruhu v poloze cis) a ve schématu 3 (pro kondenzaci kruhu v poloze trans). U cis kondenzovaného produktu vede zpracování příslušně susbtituovaného kumarinu 8 s azomethinovým ylidovým prekurzorem, N-trimethylsilylmethyl-N-methoxymethyl-benzylaminem 9 k selektivně cis isomerizovanému cyklizovanému produktu 10. Redukcí laktonu s LiAlBH₄, BH₃, A1H₃, LiBH₄ nebo podobným prostředkem se získá alkohol 11. Aktivace primárního alkoholu na chlorid 12, bromid, mesylat nebo podobně a následné zpracování s baží jako je KotBu, NaOMe, NaOH, K₂CO₃ nebo podobně vede k cyklizaci na cis kondenzované benzopyranopyrrolové jádro 13. Odstranění benzylové skupiny z aminoskupiny se nejvýhodněji provede katalytickou hydrogenací a získá se tak cis kondenzovaný sekundární amin 14.

U trans kondenzovaného produktu vede zpracování příslušně susbtituovaného trans cinnamatu 15 (schéma 3) s azomethinovým ylidovým prekurzorem, N-trimethylsilylmethyl-N-methoxymethyl-benzylaminem 9 k selektivně trans isomerizovanému cyklizovanému produktu 16. Redukcí esteru s LiAlBH₄, BH₃, A1H₃, LiBH₄ nebo podobným prostředkem a s následnou hydrolýzou skupiny chránící fenol se získá alkohol 17. Aktivace primárního alkoholu na chlorid 18, bromid, mesylat nebo podobně a následné zpracování s baží jako je KotBu, NaOMe, NaOH, K₂CO₃ nebo podobně vede k cyklizaci na trans kondenzované benzopyranopyrrolové jádro 19. Odstranění benzylové skupiny z aminoskupiny se nejvýhodněji provede katalytickou hydrogenací a získá se tak trans kondenzovaný sekundární amin 20.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako azomethinový ylidový prekurzor použije místo sloučeniny 9 odvozené z benzylaminu použije sloučenina 21 odvozená z (R)-α-methylbenzylaminu, což umožňuje syntézy výhodného (3aR,

9bR) aminu 22 z 5-methoxykumarinu (schéma 4) a výhodného (3aS,

·· ·« · · · · • ·· · · ·· · • ··· · ·· · • · · · · · • · « · ·· · ·

9bR) aminu 23 z ethyl-2-methoxy-6-methoxymethyl-trans-cinnamatu (schéma 5). Reakční činidlo PPh₃/CCl₄ ve schématu 4 lze nahradit činidlem obsahujícím methansulfonylchlorid a triethylamin.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se připraví prekurzor sloučeniny vzorce 1, ve které n=2, (4aR, 10bS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyridin (28) způsobem znázorněným na schématu 6. Imid 24 se připraví z ethyl-2-methoxy-6-methoxymethylcinnamatu a ethyl-N-benzylamidomalonatu způsobem podle Faruka a Martina, U.S.patent č.4,902,801. Následuje redukce pomocí LiAlBH₄, BH₃, A1H₃ nebo podobným činidlem a následná konverze primárního alkoholu na odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, mesylat nebo podobně; hydrolýza chráněného fenolu a intramolekulární cyklizace s následnou debenzylací vede k racemickému trans10-methoxy-l, 3,4 , 4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridinu 25. Reakcí tohoto sekundárního aminu s chirálním chlorformiatem jako je menthylchlorformiat vede získání směsi diastereomerních karbamatů, které pak lze separovat chromatografií. Odstranění karbamatové skupiny zpraováním s nBuLi poskytuje enantiomerně rozštěpený sekundární amin 28.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se sloučeniny vzorců I-XIV a vzorců XXI-XXV připraví způsobem znázorněným na schématu 7. Kondenzací monooximu fenylglyoxalu (30) s tosylatovou solí 2-aminomalonnitrilu (31) s následnou redukcí vzniklého pyrazin-N-oxidu (32) s triethylfosforitanem, hydrogensiřičitanem sodným, trifenylfosfinem nebo podobně se polohově selektivně připraví sloučenina 33. Diazotací aminové funkční skupiny a následným vytěsněním pomocí CuBr, CuCl nebo podobně se získá chlor- nebo brompyrazinový meziprodukt (34) který bazicky podporovanou kondenzací s methylthioglykolatem poskytuje thienopyrazinový meziprodukt (35). Použitím jiných alkylthioglykolatů jako je ethyl-, propyl-, n-alkyl- nebo • · · a a • a · aaa· a a a a a a a « a ··· · ·· a • ·····<· aa ·· aaa aaa • aa aa·· a ·

g]_ ·· a aa ·· aa ·· substituované alkyly lze alternativně připravit thienopyrazinové meziprodukty s různými alkylovými skupinami na esterové skupině. Reakcí thienopyrazinového meziproduktu (35) s fosgenem, difosgenem, trifosgenem nebo podobně, v přítomnosti inertního rozpouštědla se získá isokyanatan (36) vzorce XXV.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu lze připravit způsobem znázorněným na schématu 8 sloučeniny XV-XX. Aktivací volné hydroxylové skupiny sloučeniny (37) na methansulfonat, toluensulfonat, benzensulfonat nebo podobně nebo na halogenid, s následnou nukleofilní substitucí pomocí monomethyletheru 2brom- nebo 2-jodresorcinolu se získá etherový meziprodukt (40). Etherový meziprodukt (40) ve kterém X=Br nebo I, lze cyklizovat za tvorby enolatu laktamu pomocí amidu kovu (jako je KHMDS, LiHMDS, LDA, NaNH₂, KNH₂ nebo podobným činidlem) a účinkem soli kovu (Cu⁺, Cu²⁺, Mn²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ nebo podobně) podle práce McKillopa (McKillop, J.Chem.Soc., Perkin Trans,I.,1993, 2433) která je do tohoto textu včleněna odkazem. Alternativně lze kovou sůl enolatu laktamu (40) vystavit účinkům komplexu přechodného kovu (jako je Pd/C nebo Pd(PPh₃)₄ nebo komplexu přechodného kovu (jako jsou soli Pd²⁺, které mohou nebo nemusí být uvedeny do komplexu s fosfiny, aminy nebo nitrily) a připravit tak sloučeninu (41) ve které R znamená nesubstituovanou benzylovou skupinu. Odstranění chránící skupiny ze sloučeniny 41 lze provést s použitím katalytické hydrogenace. Alkylací sloučeniny 42 halogenalkylnitrilem v přítomnosti nenukleofilní baze jako je ethyldiisopropylamin, K2CO3 nebo podobně se získá meziproduktový nitril (43) který potom redukcí s použitím LiAlH₄, AIH3, BH3, katalytické hydrogenace nebo podobně poskytuje meziproduktový aminoalkylem substituovaný analog (44).

Podle dalšího provedení vynálezu, znázorněného na schématu

9, lze laktamový meziprodukt připravit reakcí l-hydroxy-2-formaldehyd-3-methoxybenzenu (45) v protickém rozpouštědle • · φ · • · jako je isopropylalkohol nebo podobné rozpouštědlo, s terciární aminovou baží jako je DABCO nebo podobné činidlo a s methylakrylatem, čímž se získá chromen (47). Kondenzací tohoto chromenu s nitromethanem v přítomnosti nenukleofilní baze jako je DBU terc.butoxid draselný nebo podobně se získá meziproduktový nitroester (48) který se potom redukuje na laktam (49) katalytickou hydrogenací a baží jako je methoxid sodný nebo podobně.

Schéma 1

Schéma 2

KOtBu

\_

Ph

Ph • · • · ♦

9 9 • ·

Schéma 4

Schéma 5

MeO^^N^^SiMea

• ·

Schéma 6

3aR, 10bS 29

3aS, lObR 28

Schéma 7

Schéma 7b

1) NaNO₂, AcOH kat , H₂O

2) TsQ,CH₃CN

OTs

N “CN fenyí ^pHO ₊ Q_H __ ^,enyl

+

*»

CN

N^CN

Phenyl**^

- Ó -

I fenyl

HSCH₂CO₂R

55-61% 2 I fenyl

PhCHjCHO I

Schéma 8

O 37

Schéma 9

Předcházejí popis bude zřejmější z následujících příkladů připojených pro lepší znázornění, které však vynález nijak neomezuj í.

V textu jsou použity následující zkratky: K₂CO₃ pro uhličitan draselný, LiAlH₄ pro tetrahydrohlinitan lithný, A1H₃pro hydrid lithný, BH₃ pro boran, BH₃.DMS pro komplex borandimethylsulfid, DABCO pro 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, DBU pro diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, DMF pro dimethylformamid, DMSO pro dimethylsulfoxid, Et₃N pro triethylamin, Et₂O pro diethylether, EtOAc pro ethylacetat, EtOH pro ethanol, KOtBu pro terc.butoxid draselný, LDA pro diisopropylamid lithný, MeOH pro methanol, NaOMe pro methoxid sodný, NaOH pro hydroxid sodný, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou, H₂/Pd pro vodík a paladiový katalyzátor, iPrOH pro isopropylalkohol a THF pro tetrahydrofuran, kat.TFA pro katalyticky přidávanou kyselinu trifluoroctovou, PPh₃/CCl₄ pro trifenylfosfin/chlorid uhličitý a n-BuLi pro butyllithium.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3—[4 —((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 1A (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-2-(R)-a-methylbenzyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-4-on

V CH₂C1₂ (200 ml) se spojí 5-methoxykumarin (22,3 g, 126 mmol) a kyselina trifluoroctová (0,97 ml, 12,6 mmol) a ochladí se na 0 °C. K tomuto míchanému roztoku se přidá během 30 minut

N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-(R)-a-methylbenzylamin (63,4 g, 252 mmol). Reakční směs se míchá dalších 30 minut při • · • · · °C a potom 1 hodinu při 25 °C. Pak se reakční směs promyje 5 % NaHCO₃ a organická vrstva se vysuší a odpaří. Získaný olej se suspenduje v diethyletheru a po 2 hodinách se titulní sloučenina oddělí filtrací (15,4^ , 38 %). ¹H NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 1,36	(d, 3H), 2,41	(dd,	IH), 3,04	(d, IH),	3,05-3,15
(m, 2H), 3,23	(m, IH), 3,32	(1,	IH), 3,75	(m, IH) 3	,79 (s, 3H),
6,61 (d, IH) ,	6,67 (d, IH) ,	7,18	(t, IH),	7,20-7,35	(m, 5H) .

Příklad IB (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-2-(R)-a-methylbenzyl-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Produkt získaný podle příkladu IA (15,3 g, 47 mmol) v THF (200 ml) se přidá během 15 minut k suspenzi LiAlH₄ (3,6 g, 94 mmol) v THF (200 ml) . Po 2 hodinách při 25 °C se reakce přeruší (zpracování podle Fiesera) a odpařením rozpouštědla se vyizoluje meziproduktový alkohol. Tento alkohol (15,2 g, 46 mmol) se spojí s trifenylfosfinem (24,3 g, 93 mmol) ve směsi acetonitrilu a CC1₄ a získaný roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní a izoluje se vzniklý produkt, který je ve formě směsi titulní sloučeniny a meziproduktového chlorfenolu. Tato směs se zpracuje s ÍM terč.butoxidem draselným (12 mmol) v THF (50 ml). Rozpouštědlo se odpaří a produkt se rozdělí mezi zředěný vodný NaOH a ethylacetat. Organická fáze se vysuší zpracuje se chromatografii a odpařením do sucha se získá titulní

sloučenina, 11,9 g	(84	%) . ^XH NMR	(300	MHz	, CDCI3) δ 1,36 (d,
3H) ,	2,23-2,31 (m,	2H) ,	2,59 (m,	IH) ,	3,04	(dd, IH), 3,20 (q,
IH) ,	3,23 (g, IH),	3,38	(q, IH),	3,77	(s,	3H), 3,81 (q, IH),
4,01	(q, IH), 6,41	(d,	IH), 6,52	(d, 1	Η) ,	7,04 (t, IH), 7,20-
7,35	(m, 5H).

Příklad 10 (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol • · • · • ·« • · · 4 ·· ··

Produkt připravený podle příkladu 1B (7,7 g, 24,9 mmol) se rozpustí v methanolu (300 ml) a přidá se hydroxid paladnatý na aktivním uhlí (1,5 g). Pak se reakční směs rychle míchá 18 hodin po tlakem 1 atmosféry H₂. Reakční směs se zfiltruje a odpařením se získá titulní sloučenina (4,6 g, 90 %). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,55 (m, IH) , 2,67 (dd, IH) , 2,80 (dd, IH), 3,21 (q, IH), 3,32 (dd, IH), 3,62 (dd, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,55 (d, IH), 7,17 (t,

IH) ; [a]_D -95,7° (MeOH) .

Příklad ID (3aR,9bR)-cis-2-(3-kyanpropyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 1C (7,0 g, 34 mmol) se spojí v acetonitrilu (50 ml) s 4-brombutyronitrilem (5,6 g,

37,5 mmol) a s ethyldiisopropylaminem (8,9 ml, 51 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při 80 °C. Pak se reakční směs zalije 5% vodným NaHCO₃ a extrahuje se CH₂C1₂. Organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se a odpaří se. Získaný produkt se přečistí chromatografií na sloupci a získá se tak titulní sloučenina (7,5 g, 81 %). ^XH NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 1,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,43 (t, 2H) , 2,45-2,65 (m, 3H), 3,04 (dd, IH), 3,23-3,42 (m, 2H), 3,79 (dd, IH), 3,82 (s, 3H), 4,06 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,54 (d, IH), 7,07 (t,

IH) .

Příklad 1E (3aR,9bR)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

V THF (200 ml) se suspenduje LiAlH₄ (7,8 g, 207 mmol) a ochladí se na 0 °C. K této suspenzi se během 15 minut přidá v malých dávkách A1C1₃(9,2 g, 69 mmol). Pak se během 15 minut • ·

•...........

· ····· · · · · · · ... ,..

Q9 · · · .... . .

Y 9 9 · ·· · · ···· přidá produkt připravený podle příkladu ID (7,5 g, 27,5 mmol) v THF (50 ml), směs se nechá ohřát na 25 °C a míchá se 1,5 hodiny. Pak se reakce přeruší přídavkem 10,5 ml H₂O, 10,5 ml 15% vodného KOH a 42 ml H₂O. Reakční směs se zfiltruje přes celit a odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina (6,6 g, 87 %) . ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1, 65-1,80 (m, 4H) , 2,19 (m, IH), 2,25 (dd, IH), 2,42 (m, IH), 2,52 (t, 2H) , 3,14 (dd, IH) , 3,18-3,30 (m, 2H), 3,79 (dd, IH), 3,80 (s, 3H), 4,04 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,54 (d, IH), 7,07 (t, IH).

Příklad 1F

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyrídin-2-karboxylat, připravený způsobem popsaným v J.Heterocyclic Chem., 24:85 (1987), (0,624 g, 3,00 mmol) a triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol) se rozpustí v THF (20 ml) a k tomuto roztoku se přidá 1,7 ml 1,93M roztoku fosgenu v toluenu (3,3 mmol). Po 2 hodinách se přidá produkt připravený podle příkladu IE (0,78 g, 2,8 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs zalije vodným 5% NaHCO₃ a směs se extrahuje CH₂C1₂. Organické extrakty se vysuší a odpaří.

Získaná močovina se rozpustí v toluenu (100 ml) a zahřívá se 18 hodin při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se zfiltruje, a získaná volná baze titulní sloučeniny se zpracuje s bezvodým HCI v ethanolu. Přídavek diethyletheru vede ke krystalizací titulní sloučeniny (0,76 g, 57 %); t.t. 241-243 °C (za rozkladu). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ (volná baze)) δ 1,56-1,99 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,26 (t, J=9 Hz, IH) , 2,34 (dd,

J=6, 10 Hz, IH), 2,50-2,70 (m, 3H), 3,26 (dd, J=7, 10 Hz, IH),

3.43 (q, J=8 Hz, IH), 3,63 (t, J=8 Hz, IH), 3,79 (s, 3H), 3,763,86 (m, IH), 4,01 (dd, J=4, 11 Hz, IH), 4,11 (t, J=7 Hz, IH),

6.43 (d, J=8 Hz, IH), 6,49 (d, J=8 Hz, IH), 7,04 (t, J=8 Hz, IH), 7,49 (dd, J=4, 8 Hz, IH), 8,23 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 8,78 • · • · • · · • · · · ·

(dd, J=4 Hz, IH) ; MS(DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S. HCI. (H₂0) 0,25: C, 57,80; H, 5,34; N 10,78; nalezeno: C, 57,72; H, 5,46; N, 10,58

Příklad 1G

Alternativní syntéza (3aR,9bR)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrolu

K roztoku 5-methoxykumarinu v THF o teplotě 15 °C se přidá kyselina trifluoroctová. K tomuto roztoku se přidá N-methoxymethyl-N-trimethylsilyl-(R)-a-methylbenzylamin v terč.butylmethyletheru. Po ukončeném přídavku se směs míchá 1 hodinu při 25 °C a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem, míchá se 1,5 hodiny při 5 °C a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem a vysušením se získá (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-2-(R)-α-methylbenzyl-l,2,3, 3a, 4, 9bhexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-4-on.

Tetrahydroboritan lithný se spojí s tetrahydrofuranem a ochladí se na teplotu pod -10 °C. Pak se pomalu přidá roztok pyrrolidin-laktonu v tetrahydrofuranu, přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. Tento roztok se míchá 1 hodinu při asi 5 °C a pak se zahustí destilací ve vakuu. Ke zbytku se přidá methanol a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se přidá roztok chloridu amonného ve vodě a reakční směs se destiluje ve vakuu při teplotě menší než 55 °C. Zbytek se extrahuje toluenem a toluenová vrstva se promyje destilovanou vodou. Promytá toluenová vrtsva se pak zahustí destilací ve vakuu při teplotě menší než 55 °C.

K toluenu se pak přidá tetrahydrofuran, směs se ochladí na O ± 10 °C a přidá se triethylamin. Pak se přidá methansulfonylchlorid v toluenu a směs se míchá 1 hodinu při O ± 10 °C. Potom se přidá roztok terč.butoxidu v tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě pod ·· tt • · · °C. Pak se přidá toluen a vrstvy se promyjí chloridem amonným ve vodě a potom destilovanou vodou. Podíl tohoto roztoku pak je možné zahustit ve vakuu.

Alternativně je možné tento produkt přečistit zahuštěním ve vakuu na olej, přidat isopropanol a potom bezvodý chlorovodík v isopropanolu. Tento roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a získaná kaše se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje isopropanolem a vysušením v sušárně při 35 °C po dobu 16 hodin hydrochloridová sůl (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-2-(R)-a-methylbenzyl-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrolu.

K roztoku (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-2-(R)-a-methylbenzyl1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-hydrochloridu v ethanolu se přidá 5% paladium na uhlíku o 50% vlhkosti. Baňka se propláchne vodíkem a zahřívá se 16 hodin při 50 °C a tlaku 50 psi. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při asi 40 °C a získá se tak hydrochloridová sůl (3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrolu.

Produkt připravený podle příkladu 1C (7,0 g, 34 mmol) se v acetonitrilu (50 ml) spojí s brombutyronitrilem (5,6 g, 37,5 mmol) a ethyldiisopropylaminem (8,9 ml, 51 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při 80 °C. Pak se reakční směs zalije 5% vodným NaHCCb a extrahuje se CH2CI2. Organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se a odpaří se. Získaný produkt se přečistí chrornatografii na sloupci a získá se tak (3aR,9bR)-cis-2-(3-kyanpropyl)-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol.

Alternativně se způsobem podle příkladu IE dusíkem promývaný hydrogenátor naplní Raney niklem a methanolem. Tato kaše se promíchá a nechá se usadit. Supernatant se odstraní

A A ·· A· ·· ,* • ·· · · AA · • · A· A A · · ·· ·· AA ··· · · · • · · A · * ·· A· ·· ·· vnořenou trubicí. Zbytek se pak opět uvede methanolem do kašovitého stavu a supernatant se opět odstraní vnořenou trubicí. To se opakuje ještě po třetí a po čtvrté. Pak se Raney nikl opět uvede do kašovité formy methanolem a přidá se roztok produktu podle příkladu ID v methanolu. Vnitřní teplota se sníží asi na 0 °C a přidá se amoniak. Hydrogenátor se třikrát propláchne natlakováním vodíkem a potom se natlakuje na 50 psi. Roztok se hydrogenuje 2 hodiny při asi 25 °C. Jakmile je reakce ukončena, katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se pak vnesou do dalšího reaktoru a destilací ve vakuu při teplotě pod 40 °C se získá zbytek. Přidá se toluen a potom roztok hydroxidu sodného ve vodě. Dvoufázový roztok se zfiltruje přes vrstvu celitu do dalšího reaktoru a vrtsvy se oddělí. Organické podíly se promyjí vodou a oddestilováním toluenu ve vakuu při teplotě pod 45 °C se získá primární amin.

Příklad IH

Syntéza sloučeniny 40 ve schématu 8

K roztoku kyseliny itakonové (108,9 g, 0,83 mol) ve vodě (500 ml) se přidá fenethylamin (101,4 g, 0,83 mol). Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 24 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a tekutina se dekantuje. Pevný podíl se pak rozpustí v 40% vodném ethanolu (800 ml) při teplotě zpětného toku. Tento roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje vodou (200 ml) dvakrát s ethanolem (vždy po 200 ml) a vysušením se získá

82,1 g bílé, pevné látky.

Roztok tohoto bílého pevného produktu (82 g, 0,35 mol) v methanolu (500 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku s trimethylortoformiatem (37,3 g, 0,35 mol) a s kyselinou sírovou (asi 0,5 g) po dobu 16 hodin. Tato směs se pak ochladí na teplotu místnosti a po částech se přidá tetrahydroboritan sodný (26,48 g, 0,7 mmol). Roztok se pak zahřívá 2 hodiny při teplotě • · « · > · · I ‘ · · « • · • · · • · · « · • · zpětného toku a pak se zahustí ve vakuu na asi 300 ml. Tento roztok se pak zředí vodným chloridem amonným (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (jednou s 500 ml, 3krát s 300 ml). Spojené organické vrstvy se pak zahustí ve vakuu na olej (34 g) tvořený sloučeninou (37), srovnatelnou se sloučeninou již v literatuře popsanou (Domagala, J.Med.Chem., 1987, 30, 1711).

K roztoku alkoholu a sloučeniny (37) (30 g, 0,137 mol) v

THF (300 ml) se přidá triethylamin (13,84 g, 0,137 mol) a potom tosylchlorid (26,08 g, 0,137 mol). Tato směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem (300 ml), promyje se 5% hydrogenuhličitanem sodným (400 ml) a dvakrát se promyje 1% hydrogenuhličitanem sodným (300 ml), vysuší se síranem sodným, a zahuštěním ve vakuu se získá olejovitý produkt, sloučenina (38) . ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 7,78 (d, 2H, J=8 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 5,45 (q, 1H, J=6,5 Hz), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,65-2,5 (m, 1H), 2,4 (d, 1H, J=12 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,43 (d, 3H, J=7 Hz) .

K roztoku 3-methoxyfenolu (100 g, 0,81 mol) v methylenchloridu (500 ml) se přidá při teplotě místnosti dihydropyran (184 ml. 2,01 mol) a pyridinium-p-toluensulfonat (10,1 g, 0,04 mol). Tento roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (250 ml). Organické podíly se oddělí a vodné se extrahují dvakrát methylenchloridem (250 ml). Spojené organické podíly se pak promyjí nasyceným NaCl (250 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na olej (184 g) .

K získanému oleji (10,45 g, 50 mmol) v heptanu (210 ml) se při 0 °C přidá 1,6M butyllithium (45 ml, 72 mmol). Tato směs se míchá 3 hodiny a pak se rekační směs zalije roztokem jodu (22,1 g, 8,7 mmol) v etheru (250 ml). Pak se reakční směs míchá 30 minut při 0 °C, zalije se nasyceným hydrogensíranem sodným (200 ml) a extrahuje se etherem (3 x 250 ml). Spojené organické • · extrakty se promyjí nasyceným hydrogensíranem sodným (200 ml), nasyceným NaCl (200 ml)a vysuší se síranem sodným. Zahuštěním ve vakuu se získá olej. Surový olej se rozpustí v ethanolu (250 ml) a přidá se pyridinium-p-toluensulfonat. Tato směs se zahřívá 1,5 hodiny při 70 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (250 ml) a promyje se nasyceným NaCl (250 ml). Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem (250 ml). Organické podíly se spojí, vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá sloučenina (39) ve formě oleje; MS(CI)m/z (relativní intzenzita 250 ([M+I]⁺100).

K roztoku 2-bromfenolu (1,73 g, 10 mmol) c DMF (20 ml) se při 0 °C přidá terc.butoxid draselný (1,12 g, 10 mmol). Tato směs se míchá 15 minut při 0 °C a pak se přidá sloučenina podle příkladu 38 (3,73 g, 10 mmol). Směs se zahřívá 16 hodin při 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (200 ml), a promyje se dvakrát vodou (1 x 200 ml, 1 x 100 ml). Organické podíly se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu na asi 20 ml. Tato směs se zředí heptanem v poměru 1 : 1 (obj./obj.) a nechá se projít vrstvou oxidu křemičitého (1,5 g). Zahuštěním eluátu ve vakuu se získá ve formě oleje sloučenina (40) (3 g, 80 %).

Příklad 2

3-[4-((3aS,9bS)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-ben z opy ráno-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 2A (3aS,9bS)-cis-9-methoxy-2-(S)-α-methylbenzy1-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-^-on

Podobným způsobem jaký je uveden v příkladu IA se zpracuje

5-methoxykumarin s N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-(S)-α-methylbenzylaminem. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,36 (d, 3H), ·· ·· fcfc • · · • · • · · · ·» fcfcfc · · • · fc

IH), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,23 (m

IH), 3,79 (s, 3H), 6,61 (d, IH)

7,20-7,35 (m, 5H).

fc· • · • fc • ·

2,41 (dd, IH, 3,04 (d, 3,32 (1, IH), 3,75 (m, (d, IH), 7,18 (t, IH),

IH) , 6, 67

Příklad 2B (3aS,9bS)-cis-9-methoxy-2-(S)-a-methylbenzyl-1,2,3,3a,4,9bhexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 2A se zpracuje podobným způsobem jaký je uveden v příkladu 1B. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,36 (d, 3H), 2,23-2,31 (m, 2H), 2,59 (m, IH) , 3,04 (dd, IH) , 3,20 (q, IH), 3,23 (q, IH), 3,38 (q, IH), 3,77 (s, 3H), 3,81 (q, IH), 4,01 (q, IH), 6,41 (d, IH), 6,52 (d, IH), 7,04 (t,

IH) , 7,20-7,35 (m, 5H) .

Příklad 2C (3aS,9bS)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 2B se zpracuje podobným způsobem jaký je uveden v příkladu 1C. ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 2,55 (m, IH), 2,67 (dd, IH), 2,80 (dd, IH) , 3,21 (q, IH) ,

3,32 (dd, IH), 3,62 (dd, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, IH) , 6,46 (d, IH) , 6,55 (d, IH) , 7,17 (t, IH) ; [a]_D MeOH + 95,2°.

Příklad 2D (3aS, 9bS)-cis-2-(3-kyanpropyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 2C se zpracuje podobným způsobem jaký je uveden v pří kladu ID. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,82 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,45-2,65 (m, 3H), 3,04 (dd, IH), 3,23-3,42 (m, 2H), 3,79 (dd, IH), 3,82 (s, 3H), 4,06 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,54 (d, IH), 7,07 (t, IH).

• · • * • · · ·

Příklad 2E (3aS,9bS)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 2D se zpracuje podobným způsobem jaký je uveden v příkladu ΙΕ. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,65-1,80 (m, 4H), 2,19 (m, IH), 2,25 (dd, IH) , 2,42 (m, IH), 2,52 (t, 2H), 3,14 (dd, IH), 3,18-3,30 (m, 2H), 3,79 (dd, IH), 3,80 (s, 3H), 4,04 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,54 (d, IH), 7,07 (t, IH).

Příklad 2F

3-[4-((3aS, 9bS) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 2E (0,800 g, 2,9 mmol) a methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0, 624 g, 3,00 mmol) se zpracují způsobem popsaným v příkladu IF s výtěžkem

1,1 g (79 %) titulní sloučeniny; t.t. 241-243 °C (za rozkladu). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 1,56-1, 99 (m, 2H) , 2,26 (t, J=9 Hz, IH), 2,34 (dd, J=6, 10 Hz, IH), 2,50-2,70 (m, 3H) ,

3,26 (dd,	J=7,	10	Hz,	IH)	, 3,43 (q,	J=8	Hz, IH)	, 3,63 (t, J=8
Hz, IH),	3,79	(s,	3H)	, 3,	76-3,86 (m,	IH)	, 4,01	(dd, J=4, 11 Hz,
IH), 4,11	(t,	J=7	Hz,	IH)	, 6,43 (d,	J=8	Hz, IH)	, 6,49 (d, J=8
Hz, IH),	7,04	(t,	J=8	Hz,	IH), 7,49	(dd,	J=4, 8	Hz, IH), 8,23
(dd, J=l,	8 Hz	, IH),	8,78	(dd, J=l,	4 Hz	, IH) ;	MS(DCI(NH₃)) m/e

479 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S . HCI. (H₂O) 0,25: C, 57,80; H, 5,34; N, 10,78; nalezeno: C, 57,85; H, 5,46; N, 10,65.

Příklad 3 íoo ·..· : ·..··..·

3—[4—((3aS, 9bR) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 3A

3-(R)-(2-hydroxy-6-methoxy)fenyl-4-(S)-hydroxymethyl-N-(R)-a-methylbenzyl-pyrrolidin

Ethyl-2-methoxy-6-methoxymethyl-cinnamat (36 g, 160 mmol) a kyselina trifluoroctové (1,23 ml, 16 mmol) se spojí v CH₂C1₂(800 ml) a ochladí se na 0 °C. K této směsi se za míchání a během 30 minut přidá N-methoxymethyl-N-trimethylsilyl-(R)-a-methylbenzylamin (80 g, 320 mmol) v 200 ml CH₂C1₂. Reakční směs se míchá dalších 2,5 hodiny při 0 °C. Pak se reakční směs promyje 5% NaHCCb, organická vrstva se vysuší a odpaří se. Surový produkt se rozpustí v THF (150 ml) a přidá se k míchané suspenzi LÍAIH4 (12,1 g, 320 mmol). Pak se reakce přeruší (zpracování podle Fiesera), zfiltruje se přes celit, a odpaří se. Produkt se rozpustí v methanolu (850 ml) a přidá se 4N HCI (120 ml). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok NaHCO₃ a ethylacetat. Organické podíly se vysuší a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografii s použitím směsi diethylether : hexan v poměru 2 : 1 jako elučního prostředku a získá se tak 22,1 g (42 %) titulní sloučeniny ve formě pohyblivějšího diastereomeru. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,48 (d, 3H), 1,81 (t, IH), 2,16 (m, IH), 2,36 (m, IH), 2,58 (t,

IH) , 3,05 (t, IH), 3,40 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,80 (dd, IH),

3,83 (s, 3H), 6,38 (d, IH), 6,60 (d, IH), 7,05 (t, IH), 7,227,40 (m, 5H), 12,62 (br s, IH).

Příklad 3B (3aS,9bR)-trans-9-methoxy-2-(R)-a-methylbenzyl-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol a a • · · • · a a » a a » a a

101

Produkt připravený podle příkladu 3A (22,1 g, 67,0 mmol) se rozpustí ve směsi acetonitrilu a CC1₄ v poměru 4 : 1. K tomuto roztoku se přidá trif enylfosf in (35,ífg,135 mmol) a reakční směs se zahřívá 20 minut při 80 °C. Pak se reakční směs zahustí a nechá se projít přes sloupec silikagelu s použitím směsi hexan : diethylether 1 : 1 jako elučního prostředku.

Tento produkt, který obsahuje směs titulní sloučeniny a chlorového meziproduktu se rozpustí v THF (300 ml) a přidá se 41 ml 1,0 M terč.butoxidu draselného v THF. Po 18 hodinách se THF odpaří a získaný produkt se rozdělí mezi IN NaOH a diethylether. Organické podíly se vysuší a odpaří, a získaný produkt se zpracuje chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexan : diethylether v poměru 1 : 1 jako elučního prostředku a získá se tak 13,2 g (63 %) titulní sloučeniny.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,45 (d, 3H), 2,28 (m, IH), 2,44 (dd, IH), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,54 (m, IH), 3,69 (s, 3H) , 3,70 (q, IH), 3,99 (dd, IH), 4,38 (dd, IH), 6,37 (d, IH), 6,47 (d, IH), 7,04 (t, IH), 7,20-7,40 (m, 5H).

Příklad 3C (3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 3B (13,0 g, 42 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu IC a získá se tak 8,08 g (94 %) titulní sloučeniny. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 2,07 (br s,

IH), 2,24 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 2,84 (t, IH), 3,21 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,83 (dd, IH), 4,07 (dd, IH), 4,53 (dd, IH), 6,40 (d, IH) , 6,51 (d, IH) , 7,06 (t, IH; [a]d MeOH -94,8°.

Příklad 3D (3aS,9bR)-trans-2-(3-kyanpropyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol

Produkt podle příkladu 3C (8,0 g, 39 mmol), 410 2..

• · • · • ·

-brombutyronitril (6,3 g, 43 mmol), a diisopropylethylamin (7,6 g, 58 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu ID za výtěžku

7,1 g (67 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,84 (m, 2H), 2,30 (m, IH), 2,46 (t, 2H), 2,55 (dd, IH), 2,70-2,85 (m, 4H), 2,91 (dd, IH), 3,52 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, IH), 4,45 (dd, IH), 6,39 (d, IH), 6,49 (d, IH), 7,05 (t, IH).

Příklad 3E (3aS,9bR)-trans-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol

Produkt podle příkladu 3D (7,1 g, 26 mmol)se zpracuje způsobem podle příkladu IE za výtěžku 6,29 g (87 %) titulní sloučeniny; ²H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,40-1,80 (m, 4H), 2,32 (m, IH), 2,57 (t, IH), 2,62-2,90 (m, 4H), 2,95 (t, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, IH), 4,45 (dd, IH), 6,40 (d, IH), 6,49 (d, IH) , 7,04 (t, IH) .

Příklad 3F

3-[4-((3aS, 9bR) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 3E (0,800 g, 2,9 mmol) a methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,624 g, 3,00 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,70 g (50 %) titulní sloučeniny; t.t. > 255 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-

d₆ (volná baze	)) δ 1,42-1,54 (m,	2H), 1,60-1,72	(m,	2H), 2,04-
2,18	(m, IH) ,	2,25-2,89 (m, 4H)	, 3,10-3,48 (m,	3H)	, 3,68 (s,
3H) ,	3,95 (t,	J=7 Hz, 2H), 4,02	(dd, J=10, 12	Hz,	IH), 4,39
(dd,	J=4, 10	Hz, IH), 6,39 (dd,	J=l, 8 Hz, IH)	r 6,	44 (dd, J=l,
8 Hz,	IH), 7,	01 (t, J=8 Hz, IH)	, 7,64 (dd, J=5	, 8	Hz, IH), 8,63
(dd,	J=l, 8 Hz, IH), 8,83 (dd,	J=l, 5 Hz, IH) ;	MS (	DCI(NH₃)) m/e

479 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S . HC1. (H₂O) ₀,5: C, • · • · · · · · · ··· ···· · ···· · · · ·

103

57,30; Η, 5,39; Ν, 10,69; nalezeno: C, 57,08; Η, 5,43; Ν, 10,80.

Příklad 4

3-[4-((3aR, 9bS) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 4A (3aR,9bS)-trans-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Ethyl-2-methoxy-6-methoxymethyl-cinnamat a Nmethoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-(S)-α-methylbenzylamin se zpracují podobným způsobem, jaké jsou uvedeny v příkladech 3A-

E; ^XH NMR	(300	MHz, CDC1₃ ) δ 1,40-1,80	(m,	4H), 2,32	(m,	IH) ,
2,57 (t,	IH) ,	2,62-2,90 (m, 4H), 2,95	(t,	IH), 3,60	(m,	IH) ,
3,78 (s,	3H) ,	4,06 (dd, IH), 4,45 (dd,	IH)	, 6,40 (d,	IH)	, 6,49
(d, IH),	7,04	(t, IH).

Příklad 4B

3-[4-((3aR, 9bS) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 4A (680 mg, 2,5 mmol) a methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (520 mg, 2,5 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,75 g (63 %) titulní sloučeniny; t.t. > 255 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSOd₆(volná baze)) δ 1,42-1,54 (m, 2H) , 1,60-1,72 (m, 2H), 2,042,18 (m, IH), 2,25-2,89 (m, 4H), 3,10-3,48 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (t, J=7 Hz, 2H), 4,02 (dd, J=10, 12 Hz, IH), 4,39 (dd, J=4, 10 Hz, IH), 6,39 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,44 (dd, J=l,

Hz, IH), 7,01 (t, J=8 Hz, IH), 7,64 (dd, J=5, 8 Hz, IH), 8,63 ··· · · · · ···· • · · · ···· ···· • ······· ·· · · · · · ···

f)4 ··· · · · · · · (dd, J=l, 8 Hz, IH), 8,83 (dd, J=l, 5 Hz, IH); MS(DCI(NH₃)) m/e 479 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S . HCI. (H₂O) ₀,25 : C, 57,80; H, 5,34; N, 10,78; nalezeno: C, 57,45; H, 5,35; N,

10,80.

Příklad 5

3-[4-((3aR, 9bS) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlorpyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Příklad 5A

Methyl-3-amino-5-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat a methyl-3-amino-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

K roztoku 3-chlor-2-kyanpyridinu (40 g, 0,29 mol) v 500 ml kyseliny octové se po kapkách přidá peroxid vodíku (30%, 52 g, 0,45 mol). Směs se míchá 18 hodin při 90 °C, pak se reakční směs ochladí na 25 °C a po kapkách se přidá roztok siřičitanu sodného v H₂O (57 g, 0,45 mol). Pak se reakční směs zahustí k odstranění velkého podílu kyseliny octové a zbytek se rozdělí mezi IM NaOH a CH₂C1₂. Vrstva CH₂C1₂ se vysuší (MgSO₄) , zfiltruje se, zahustí se a rekrystalizací z EtOAc se získá 23 g (51 %) 3chlor-2-kyanpyridinu-N-oxidu. Získaný N-oxid (12,2 g, 79 mmol) se rozpustí v DMF (160 ml) při teplotě 0 °C. Pak se přidá methylthioglykolat (7,1 ml, 79 mmol) a potom po částech methoxid sodný (8,5 g, 160 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu. Potom se reakční směs vlije na led a získaná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, rozpustí se v CH₂C1₂, vysuší se (MgSO₄) , směs se zfiltruje, zahustí se, a rekrystalizací z EtOAc se získá 10,6 g (60 %) methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-4-oxid-karboxylatu. Tento pyridin-N-oxid (10,6 g, 47 mmol) se pak smísí s oxychloridem fosforečným (100 ml). Reakční směs se pak zahřívá 30 minut při 80 °C. Pak se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi CH2CI2 a 5% vodný roztok

105

NaHCO₃. CH₂C1₂ vrstva se vysuší (MgSO₄) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií (hexan : EtOAc, 5 : 1) se získá nejprve methyl-3-amino-5-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (8,3 g, 73 %); NMR (300 MHz, CDC1₃ ) d 3,92 (s, 3H), 6,15 (bs,

2H) , 7,37 (d, IH), 7,99 (d, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 243 (M+H)⁺; a potom methyl-3-amino-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (2,0 g, 18 %); ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) d 3,93 (s, 3H), 6,20 (bs, 2H), 7,41 (d, IH), 8,54 (db, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 243 (M+H) ⁺.

Příklad 5B

Produkt připravený podle příkladu 4A (0,27 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,12 g (24 %) titulní sloučeniny; t.t. 265-267 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC13 ) (volná baze) δ 8,63 (d, IH), 7,51 (d, IH), 7,08 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,93 (dd, IH), 4,02-4,18 (m, 3H), 3,99 (m, IH), 3,38 (t, IH), 2,88-3,12 (m, 5H), 2,45 (m, IH), 1,8 (m, 4H); MS(DCI(NH3)) m/e 513 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H₂₅N₄O₄SC1.2.HC1: C, 51,25; H, 4,64; N, 9,56; nalezeno: C, 51,28; H, 4,96; N, 9,45.

Příklad 6

3-[4-((3aR, 9bS) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

9 ► · · I » 9 9 (

106

Produkt připravený podle přikladu 4A (0,27 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-5-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,10 g (19 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ )

(volná baze) δ 8,1	(d, IH),	7,41	(d, IH), 7,05 (t,	IH), 6,48
(d, IH), 6,35 (d,	IH), 4,57	(dd,	IH), 4,11 (m, 3H)	, 3,95 (m,
IH), 3,73 (s, 3H),	3,37 (m,	2H) ,	2,9-3,1 (m, 4H),	2,48 (m, IH),

1,8 (m, 4H); MS(DCI(NH3)) m/e 513 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S. 2. HCI: C, 51,25; H, 4,64; N, 9,56; nalezeno: C, 51,22; H, 4,77; N, 9,32.

Příklad 7

3-[4-((3aR, 9bS) -trans-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Příklad 7A

3-amino-5-methoxy-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

Roztok 3-amino-5-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylatu (5 g, 21 mmol) a methoxidu sodného (4,5 g, 82 mmol) v MeOH (150 ml) se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se zahustí a rozdělí se mezi EtOAc a roztok NaHCO₃. Vrstva EtOAc se vysuší (MgSO₄) , zfiltruje|se, zahustí se a chromatografii (hexan : EtOAc, 5 : 1) se získá 2,5 g (51 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,80 (s, 3H) ,

4,02 (s, 3H), 6,05 (bs, 2H), 6,89 (d, IH), 7,88 (d, IH); MS(DCI(NH₃)) m/e 239 (M+H)⁺;

Příklad 7B

3-[4-((3aR, 9bS) -trans-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-

·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·

-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion-hydrochlorid

K 0,10 g (0,42 mmol) produktu připraveného podle příkladu 7A, rozpuštěného v 10 ml suchého THF ochlazeného na 0 °C se přidá 2,2 ekvivalentu triethylaminu (0,142 ml) a potom 0,23 ml 1,93M roztoku fosgenu v toluenu. Reakční směs se míchá 3 hodiny a pak se přidá 0,10 g (0,36 mmol) produktu připraveného podle příkladu 4A. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Organická fáze se vysuší, zahustí se a pak se rozpustí v toluenu. Pak se přidá terc.butoxid draselný (0,8 mmol v THF). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi vodný NaHCO3 a CH₂C1₂. Po přečištění chromatografii a konverzi na hydrochloridovou sůl se vyizoluje 0,09 g (48 %) titulní sloučeniny; t.t.238-240 °C; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,06 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,9 (d, 1H),

6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,12 (t, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (q, 1H), 2,96 (q,

1H), 2,78 (m, 4H), 2,56 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS(DCI(NH₃)) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂₆H₂8N₄O₅S.HC1.0,5H₂O: C, 56, 36; H, 5,46; N, 10,11; nalezeno: C, 56,56; H, 5,41; N, 9,97.

Příklad 8

3—[4 —((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion-dihydrochlorid

Příklad 8A

3-amino-7-methoxy-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

Způsobem podle příkladu 7A se pomocí 3-amino-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylatu (2,0 g, 8,2 mmol) získá po φ φ • φ φφφ

přechozí chromatografií pomocí hexanu : EtOAc 1 : 1 1,1 g (56 %) titulní sloučeniny; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,92 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 6,18 (bs, 2H) , 6,81 (d, 2H) ; MS(DCI(NH₃)) m/e 239 (M+H)⁺.

Příklad 8B

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

K 0,24 g produktu připraveného podle příkladu 8A, rozpuštěného v 10 ml suchého THF ochlazeného na 0 °C se přidá 2,2 ekvivalentu triethylaminu (0,37 ml) a potom 0,6 ml 1,93M roztoku fosgenu v toluenu. Reakční směs se míchá 3 hodiny a pak se přidá 0,276 g (1,00 mmol) produktu připraveného podle příkladu 4A. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Organická fáze se vysuší, zahustí se a pak se rozpustí v toluenu. Pak se přidá terc.butoxid draselný (1 mmol v THF). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi vodný NaHCO₃ a CH₂C1₂. Po přečištění chromatografií a konverzi na dihydrochloridovou sůl se vyizoluje 0,26 g (49 %) titulní sloučeniny; t.t.191-193 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,63 (d, IH), 7,1 (t, IH), 6,92 (d, IH), 6,5 (d, IH),

6,4 (d, IH), 4,51 (dd, IH), 4,15 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,6 (m, IH) , 3,0-3,3 (m, 6H) , 2,52 (m, IH) , 1,85 (m, 4H) ; MS(DCI(NH₃) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂6H₂8N₄O₅S . 2HC1. H₂O: C, 52,09; H, 5,38; N, 9,34; nalezeno: C, 51,85; H, 5,47; N, 9,00.

Příklad 9

3-[4-((3aR, 9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid • ·

109

Příklad 9A

2-chlor-3-kyan-5-fenylpyrazin a 2-chlor-3-kyan-6-fenylpyrazin

Směs 5-a 6-fenyl- polohových isomerů 2-hydroxy-3karboxamidopyrazinů (7,2 g, 33,5 mmol) připravených způsobem podle práce R.G.Jones, J.Am.Chem.Soc., 71:78 (1949) se spojí s oxychloridem fosforečným (56 ml, 586 mmol) a triethylaminem (9,3 ml, 67 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Tato směs se odpaří tak, aby vznikl černý olej, který se extrahuje etherem (3 x 100 ml) ; spojené extrakty se promyjí 300 ml 10 % Na₂CO3, načež se vodná vrstva reextrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se odbarví aktivním uhlíkem, zfiltrújí se přes celit a potom se odpařením získá pevný produkt, který je směsí 5- a 6-fenylisomerů v poměru 60 : 40; t.t. (směsi) 121-125 °C; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 7,52 (m, 5H, majoritní a minoritní), 8,02 (d, 2H (majoritní), 8,11 (d, 2H (minoritní), 9,0 (s, IH (majoritní), 9,05 (s, IH (minoritní)); MS(DCI(NH₃) m/e 215 (M)⁺.

Příklad 9B

Methyl-7-amino-3-fenylthieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylát

Produkt připravený podle příkladu 9A (1,20 g, 5,58 mmol) se postupně zpracuje s methylthioglykolatem (0,65 g, 6,14 mmol) a methoxidem sodným (0,60 g, 11,2 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 25 °C. Pak se reakční směs zředí vodou, produkt se odfiltruje a přečištěním chromatografii na silikagelu za použití CH₂C1₂ jako elučního prostředku se získá 0,80 g (isomer který se eluuje první) (47 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,75 (s, 3H), 6,25 (br s, 2H) , 7,53 (m, 3H), 8,09 (d, 2H), 9,09 (s, IH) ; MS(DCI(NH₃) m/e 286 (M+H) ⁺ .

Příklad 9C • · • · · · · ♦ · · · · · ···· ···· ···· • ······· ·· ·· ··· · · · • * · ···· · ·

110 ·· · ·· ·· ·· ··

3-[4-((3aR, 9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-f enyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 4A (0,10 g, 0,42 mmol) a produkt připravený podle příkladu 9B (0,14 g, 0,43 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,03 g (13 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 9,18 (s, IH), 8,11 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,1 (t, IH), 6,5 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,5 (dd, IH), 4,18 (m, 3H), 4,1 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,18 (m, 6H), 2,5 (m, IH), 1,7-1,9 (m,

4H; MS(DCI(NH₃) m/e 556 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C50H29N5O4S.HCl.2H2O: C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15; nalezeno: C, 57,40; H, 5,27; N, 10,79.

Příklad 9D

Alternativní syntéza methyl-7-amino-3-fenylthio[2,3-b]pyrazin-6-karboxylatu

Do baňky se vnese fenylglyoxim 30 (44 g, 0,3 mol), tosylatová sůl aminomalonnitrilu 31 (75 g, 0,3 mol) a 518 ml isopropanolu. Tato směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti.

Pak se reakční směs chladí 4 hodiny při 0 °C a pevné podíly se odfiltrují. Produkt se promyje 400 ml chladného isopropanolu a sušením v sušárně při 50 °C po dobu 14 hodin se získá 60 g (95% výtěžek) pyrazinu (32); ^XH NMR (300 MHz, DMSO*dg) δ 9,18 (s,

IH), 8,08 (br s, 2H) , 7,99-7,92 (m, 2H) , 7,52-7,4 (m, 3H) ; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₃ ) δ 149,6, 142,2, 134,2, 131,3, 129,3,

128,8, 125,7, 115,2, 111,1.

Do baňky se vnese sloučenina 32 (60 g, 0,28 mol) a 230 ml (1,34 mol) triethylfosforitanu. Tato směs se zahřívá 7,5 hodiny při 100 °C. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a zalije se 480 ml vody. Kaše se pak míchá 12 hodin a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje 200 ml 10% ethanolické vody a • · sušením ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 24 hodin se získá 53 g (95% výtěžek) sloučeniny (33); ¹H NMR (300 MHz, CDC13 ) 8 8,96 (s, IH), 8,05-7,95 (m, 2H) , 7,55-7,4 (m, 5H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC13 ) δ 155,9 145,0, 140,9, 135,2 128,9, 128,6, 125,2, 116,1 110,0; t.t. 181,5 °C.

Do baňky se vnese bromid měďnatý (II) (67,3 g, 0,3 mol) a DMF (300 ml). K tomuto roztoku se za zahřívání přidá 46,5 g (0,45 mol) terč.butylisonitritu. Po 2-5 minutách míchání se přidá po částech sloučenina 33 (58,85, 0,3 mol). Směs se pak míchá 20 minut při 60 °C. Obsah baňky se pak ochladí na asi 15 °C a převede se do 2,5 1 5% kyseliny chlorovodíkové předem ochlazené na 5 °C. Tato směs se míchá 20 minut a extrahuje se 600 ml methylenchloridu. Vodná fáze se znovu extrahuje 600 ml methylenchloridu a organické podíly se spojí. Organické podíly se promyjí 4x11 vody a 300 ml solného roztoku. K organickému podílu se přidá 50 g síranu sodného a 50 g oxidu křemičitého. Tato směs se promíchá a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje methylenchloridem k vyjmutí produktu. Filtrát a promývací tekutina se spojí a destilací při teplotě nepřevyšující 40 °C se získá pevný produkt. Sušením při teplotě 30 °C ve vakuu se získá 56,5 g (72% výtěžek) sloučeniny (34); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8,95 (s, IH) , 8,04-8,01 (m, 2H) , 7,5^-7,51 (m, 3H) ; ¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d6 ) δ 151,8 143,8, 140,4, 133,2 132,2, 131,5, 129,5, 127,1, 114,8.

Do baňky se vnese uhličitan sodný (5,03 g, 0,05 mol), methylthioglykolat (5,03 g, 0,05 mol) a 400 ml methanolu. K této směsi se přidá sloučenina 34 (13,01 g, 0,05 mol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zahřívá 1,5 hodiny při 50 °C a pak se chladí 2 hodiny při 4 °C. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se chladným methanolem (40 ml) a vysušením se získá 15,6 g titulní sloučeniny obsahující nečistoty. Pevný produkt se smísí se silikagelem (29 g) a promyje se asi 1,5 1 methylenchloridu. Organické podíly se zahustí ve vakuu a získá se tak titulní sloučenina (35) (10,5 ·· · ·· ·· ·· • · · ···· · · · • · · · ···· ··· ··· ···· ·

112 ·· · ·· ·· ··

g) ; ^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9,42 (s, IH), 8,41-8,35 (m,

2H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,2 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H); t.t. 197198 °C.

Příklad 9E

Alternativní syntéza methyl-7-amino-3-fenylthio[2,3-b]pyrazin-6-karboxylatu

Ke kaši tvořené destilovanou vodou (25 ml) malonnitrilem (72 g, 1,09 mol) a kyselinou octovou (2,18 g, 0,036 mol) se přidá dusitan sodný (75,3 g, 1,09 mol) rozpuštěný ve vodě (300 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny a pak se pomalu převede do roztoku toluensulfonylchloridu (200 g, 1,05 mol) rozpuštěného v acetonitrilu (463 g) a ochlazeného na 12 °C. Po ukončeném přídavku se směs pomalu vlije do vody (2,6 1). Získaná kaše se míchá při teplotě místnosti a potom se vzniklá pevná složka odfiltruje, promyje se vodou (2x11) a potom heptanem (200 ml). Pevné podíly se vysuší ve vakuu a získá se titulní sloučenina (50) (242 g, 92 %); ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) d 7,80 (d, J=7 Hz), 7,35 (d, J=7 Hz), 2,41 (s, 3H).

Do baňky se vnese pyrrolidin (10 g, 0,14 mol) a síran sodný (5 g) a ochladí se na teplotu < O °C. Pak se pomalu přidá fenylacetaldehyd (2,4 g, 0,02 mol) přičemž teplota se udržuje < 2 °C. Tato směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Pak se reakční směs zfiltruje a pevné složky se promyjí 10 ml heptanu. Spojené filtráty se pak podrobí destilaci ve vakuu (< 40 °C) a získá se olej. Přidá se heptan (30 ml) a opět se provede destilace až na olej. Konečný olej ovitý produkt se smísí s dimethylformamidem (6 ml) a triethylaminem (6,06 g, 0,06 mol). Směs se pak pomalu přidá do baňky obsahující sloučeninu (50) (4,98 g, 0,02 mol) v

DMF (20 ml) při teplotě O °C ± < 3 °C. Tato reakční směs se míchá 30 minut při O °C a pak se přidá thiofenol (2,4 g, 0,022 mol) . Tato směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá voda (100 ml). Směs se pak míchá 20 minut při • · • ·· · · · · · • · ·· · · » · • · ···· · · · · · · ··· ··· ι-ίο ··· ·»·· · ·

1J ·· · ···· ···· teplotě místnosti a pevné podíly se odfiltrují. Filtrační koláč se uvede pomocí 50 ml methanolu do formy kaše, míchá se 20 minut a potom se zfiltruje. Pevný podíl se pak promyje 10 ml methanolu a vysušením se získá jako našedivělá pevná látka sloučenina (51) (2,98 g, 51 %) . ³Η NMR (300 MHz, CDC1₃ ) d 8,9 (s, IH), 8,0-7,9 (m, 2H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,6-7,45 (m, 6H) .

K roztoku sloučeniny (51) (2,89 g, 10 mmol) v acetanhydridu (25 ml)a kyselině chloroctové (10 g, 106 mmol) se přidá při O °C 30% vodný peroxid vodíku (10 g, 88 mmol). Tento roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se zahřívá 6 hodin při 35 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (25 ml) a methanolem (25 ml), míchá se 30 minut při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 50% vodným methanolem (40 ml) a vysušením se získá titulní sloučenina (52) (2,9 g, 90 %); ³H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9,60 (IH, S), 8,21 (2H, dd, J=7,6 1 Hz) 8,07 (2H, dd,

J=7,6, 1 Hz), 7,83 (IH, dt, J=7,6, 1 Hz), 7,73 (2H, m), 7,60 (3H, m) ; ¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆ ) δ 113, 96, 126, 13, 128,04, 129,01, 129,39, 129,81, 132,20, 132,91, 135,24, 136,97, 144,72, 153,14, 154,21.

Suspenze sulfonu (52) (30 mg, 0,09 mmol), uhličitanu sodného (0,1 g, 0,9 mmol) a methylthioglykolatu (20 mg, 0,19 mmol) v methanolu (3 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak 2 hodiny při 50 °C. Po zahuštění ve vakuu se zbytek smísí s oxidem křemičitým (1,5 g) a eluuje se methylenchloridem (50 ml). Zahuštěním ve vakuu se získá titulní sloučenina (15 mg, 58 %).

Příklad 10

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid • · ·

114

Příklad 10A

2-chlor-3-kyan-pyrazin-4-oxid

2-chlor-3-kyanpyrazin (5,00 g, 35,94 mmol) se rozpustí v v atmosféře dusíku v 35 ml koncentrované H₂SO₄ a ochladí se na 0 °C. K této směsi se po částech přidá 11,65 g (43,95 mmol)

K₂S₂O₈. Pak se baňka opatří sušící trubicí s CaCl₂, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Po rozdělení mezi CHCI3 a ledovou vodu se vodná fáze oddělí a extrahuje se CHC1₃. Spojené organické podíly se promyji vodou, nasyceným NaHCO₃, solným roztokem a vysuší se MgSO₄. Zahuštěním se získá 2,01 g (36 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 8,12 (d, IH), 8,38 (d,

IH) . MS(DCI/NH₃) m/e 173 (M+NH₄)⁺.

Příklad 10b

Ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat-l-oxid

Sloučenina připravená způsobem podle příkladu 10A (2,90 g, 18,64 mmol) se rozpustí v atmosféře dusíku ve 100 ml DMF a zpracuje se s ethylthioglykolatem (2,24 g, 18,64 mmol). Po ochlazení na 0 °C se směs zpracuje s pevným NaOEt (2,54 g,

37,29 mmol), nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se 13 hodin. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethylacetat a solný roztok a vrstvy se rozdělí. Po extrakci vodné fáze ethylacetátem se spojené organické vrstvy promyji vodou, solným roztokem a vysuší se MgSO₄. Zahuštěním se získá žlutý pevný produkt, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexany : ethylacetat nejprve v poměru 2:1a potom v poměru 1:1a získá se tak 3,50 g (78 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky; t.t. 126-127 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,40 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 7,25 (br s,

2H) , 8,02 (d, IH), 8,41 (d, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 240 (M+H)⁺,

257 (M+NH₄)⁺; analýza vypočtená pro C₉H₉N₃O₃S: C, 45,18; H, 3,79;

N, 17,56; nalezeno: C, 44,94; H, 3,77, N, 17,47.

• ·

115

Příklad 10C

Ethyl-7-amino-2-chlor-thieno[3,3-b]pyrazin-6-karboxylát

Sloučenina připravená podle příkladu 88B (0,88 g, 3,68 mmol) se rozpustí v 50 ml POCL₃ v atmosféře dusíku a zahřívá se 3 hodiny při 95 °C. Pak se reakční směs zahustí a rozdělí se mezi ethylacetat a vodu. Po extrakci vodné fáze ethylacetátem se spojené organické podíly promyjí vodou, nasyceným NaHCO₃, solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Zahuštěním se získá dvousložková směs která se rozdělí chrornatografii na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí hexany : ethylacetat v poměru 10 : 1 až 1 : 1 a získá se tak 0,56 g (59 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 1,41 (t, 3H), 4,40 (q, 2H) , 6,25 (br s, 2H) , 8,60 (s, IH) ; MS(DCI/NH3) m/e 258 (M+H)⁺, 275 (M+NH4)⁺;

Příklad 10D

3-[4-((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion- hydrochiorid

Produkt připravený podle příkladu 4A (0,25 g, 0,95 mmol) a produkt připravený podle příkladu 10C (0,25 g, 1,1 mmol) se zpracují způsobem popsaným v příkladu IF za výtěžku 0,15 g (29 %) titulní sloučeniny; t.t. 266-267 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,78 (d, IH), 7,53 (d, IH) , 7,1 (t, IH) , 6,5 (d, IH), 6,4 (d, IH), 4,51 (dd, IH), 4,14 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m, IH), 3,55 (m, IH) 3,02-3,32 (m, 5H), 2,58 (m, 2H),

1,85 ((m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S.HCI.1,5H₂O: C, 52,09; H, 5,07; N, 9,72; nalezeno:

C, 52,21; H, 4,87; N, 9,60.

Příklad 11

116

3-[4-((3aR, 9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-ben z opy ráno-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-1- (2-methoxy ethyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Příklad 11A

Ethyl-7-(N-(2-methoxyethyl)amino)thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat

Způsobem podle Schnellera a Clougha, J.Het.Chem., 12:513 (1975) se připraví ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6karboxylat (1,0 g, 4,48 mmol) a zpracuje se s bis(trimethylsilyl)amidem draselným (0,5 M v toluenu, 8,96 ml) v 15 ml THF při -70 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá 2-bromethylmethylether (0,454 ml,

4,70 mmol) a reakční směs se míchá přes noc v atmosféře N₂ při 60 °C. Pak se směs ochladí, odpaří se a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetat : hexany 1 : 9 jako elučního činidla se získá 0,640 g (51 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg ) d 1,32 (t, 3H), 3,3 (s, 3H) , 3,56(t, 2H), 4,25 (q, 2H) , 4,32 (t, 2H), 7,70 (br t, IH) . 8,76 (s, IH) , 8,77 (s, IH) ; MS(DCI/NH₃) m/e 282(M+H)⁺.

Příklad 11B

Ethyl-7-(N-(2-methoxyethyl)-N-chlorkarbamoylamino)thieno[2,3b]-pyrazin-6-karboxylat

Produkt připravený způsobem podle příkladu 11A (0,620 g, 2,20 mmol) se nechá reagovat s fosgenem (1,93M v toluenu, 3,41 ml, 6,6 mmol) a s triethylaminem (0,767 ml, 5,5 mmol) a získá se tak ve formě žlutého oleje titulní sloučenina (0,582 g, 81 %); ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) d 1,31 (t, 3H), 3,3 (s, 3H) , 3,56(t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 8,78 (2 singlety, 2H); MS(DCI/NH₃) 344(M+H)⁺.

• · · · · • · ·

117

Příklad 11C

3—[4—((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-l- (2-methoxyethyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 4A (0,25 g, 0,95 mmol) se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc s 0,1 ml triethylaminu a s 0,27 g (0,82 mmol) produktu připraveného podle příkladu 11B. Chromatografickým zpracováním se vyizoluje ve formě volné baze 0,3 g (68 %) titulní sloučeniny. Tento produkt se převede na jeho HCl-sůl a rekrystalizací z ethanolu/etheru se získá titulní sloučenina; t.t. 200-202 °C;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,78 (d, IH) , 8,7 (d,

IH), 7,1 (t, IH), 6,5 (d, IH), 6,4 (d, IH), 5,12 (t, 2H), 4,5 (dd, IH), 4,05-4,2 (m, 4H), 3,8 (m, 5H), 3,5 (m, IH), 3,12 (m, 5H) , 2,5 (m, IH) , 1,85 (m, 4H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 538(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂7H₃iN₅O₅S . HCI. 0,7 5H₂O: C, 55,19; H, 5,75; N, 11,92; nalezeno: C, 55,19; H, 5,49; N, 11,88.

Příklad 12

3—[4 —((3aR,9bS)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Způsobem podle Schnellera a Clougha, J.Het.Chem., 12:513 (1975) se připraví ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat (0,32 g, 1,35 mmol) a zpracuje se s produktem připraveným podle příkladu 4A (0,31 g, 1,13 mmol) způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,28 g titulní sloučeniny ve formě její volné baze. Tento produkt se převede na jeho HCl-sůl a rekrystalizací z ethanolu/etheru se získá titulní sloučenina; t.t. > 250 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) (volná baze) δ 8,98 (d, IH), 8,89 (d, IH), 7,11 (t, IH), 6,52 (d, IH), 6,45 (d, • · ·

1 Q · · · ···· · _L ± O ·· · ···· · · ·

IH), 4,5 (dd, IH), 4,2 (m, IH), 4,1 (m, IH), 3,92 (m, 2H), 3,7 (s, 3H) , 3,0 (m, IH), 2,6 (m, 5H), 2,3 (m, IH), 1,8 (m, 4H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočtená pro

C24H25N5O4S. 2HC1.0,5H₂O: C, 51,34; H, 5,03; N, 12,47; nalezeno:

C, 51,34; H, 4,95; N, 12,32.

Příklad 13

3—[4 —((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 10C (0,27 g, 1,0 mmol) produkt připravený podle příkladu 3E (0,22 g, 0,8 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,22 g (66 %) titulní sloučeniny; t.t. > 270 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) (volná baze) δ 8,61 (s, IH), 7,05 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,45 (d, IH), 6,45 (d, IH), 4,6 (m, IH), 4,45 (dd, IH), 4,18 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) , 2,5 (m, IH) , 1,8 (m, 4H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂4H₂₄C1N₅O₄S . HC1.0,5H₂O: C, 51,52; H,

4,68; N, 12,52; nalezeno: C, 51,89; H, 4,38; N, 12,17.

Příklad 14

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Způsobem podle Schnellera a Clougha, J.Het.Chem., 12:513 (1975) se připraví ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat (0,24 g, 1,0 mmol) a zpracuje se s produktem připraveným podle příkladu 3E (0,22 g, 0,8 mmol) způsobem podl příkladu 1F s výtěžkem 0,16 g (43 %) titulní sloučeniny; t.t. 219-222 °C; ^:Η NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,62 (s, ♦ · 9

9 9 · • · · to · · ·

119 • to ·· to· ·· • · · * toto to to · · · ·· · toto ·> ··· ··· • · · to · ·· ·· ·· · ·

IH), 8,45 (s, IH), 7,05 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,4 (d, IH) , 4,5 (dd, IH), 4,2 (m, IH), 4,1 (m, IH), 3,72 (s, IH), 7,7 (m, IH), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, IH), 3,05 (m, 2H), 2,52 (m, IH), 1,8 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C24H25N5O4S. 2HC1.0,5H2O: C, 51,34; H, 4,96; N, 12,25; nalezeno:

C, 51,45; H, 4,96; N, 12,25.

Příklad 15

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Způsobem podle Schnellera a Clougha, J.Het.Chem., 12:513 (1975) se připraví ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat (0,24 g, 1,0 mmol) a zpracuje se s produktem připraveným podle příkladu IE (0,2 g, 0,75 mmol) způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,11 g (32 %) titulní sloučeniny; t.t. 220-222 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,7 (d, IH) , 8,6 (d, IH), 7,02 (t, IH), 6,4 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 4H), 1,6-1,82 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C24H25N5O4S.2HCI: C, 52,18; H, 4,93; N, 12,68; nalezeno: C,

51,56; H, 4,99; N, 12,64.

Příklad 16

3—[4—((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 10C (0,27 g,

1,0 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu IE (0,20 g, 0,73 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku

0,29 g (77 %) titulní sloučeniny; t.t. 220-222 °C; ¹H NMR (300

MHz, CDCI3 ) (volná baze) δ 8,68 (s, IH), 7,0 (t, IH), 6,4 (t,

120 ·· · 99 ·· ·· »9 ··· 9 · · · 9 9 9 9 ···· ···· ···· • 9 9999 9 · · · 9 9 ··· 999 9 9 9 9999 9 9 • 9 · 99 99 99 99

2H), 6,48 (d, IH), 6,45 (d, IH), 4,28 (m, IH), 4,12 (m, 3H),

4,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m, IH), 3,08 (m, 3H), 2,9 (m, 2H) , 1,75 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C24H24CIN5O4S.HCI. 0,75H₂O: C, 51,11; H, 4,74; N, 12,42; nalezeno: C, 51,09; H, 4,75; N, 12,43.

Příklad 17

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 8A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,26 g (51 %) titulní sloučeniny; t.t. 173-174 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,64 (d, IH), 7,08 (t, IH), 6,4 (t, 2H), 6,92 (d, IH), 6,5 (d, IH), 6,4 (d, IH), 6,5 (dd, IH), 4,5 (dd, IH), 4,12 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 2,45 (m,

2H) , 1,82 (m, 4H); MS(DCI/NH3) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C26H28N4O5S . 2HC1.0,25H₂O: C, 60,86; H, 5,60; N, 10,92; nalezeno: C, 60,84; H, 5,41; N, 10,62.

Příklad 18

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 8A (0,30 g,

1,26 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 1E (0,345 g, 1,25 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,37 g (58 %) titulní sloučeniny; t.t. 204-206 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,64 (d, IH) , 7,05 (t,

IH), 6,92 (d, IH), 6,51 (d, IH), 6,44 (d, IH), 4,0-4,18 (m, • · · • · ♦ • · · · • · · · · ·

121

6H), 3,8 (s, 4H), 3,6 (m, IH), 3,44 (m, IH) , 3,24 (m, IH) , 2,6 (m, 3H) , 2,3 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C26H28N4O5S.2HCl.2H2O: C, 50,57; H, 5,55; N, 9,07; nalezeno: C, 50,59; H, 5,74; N, 9,05.

Příklad 19

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 5A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 3E (0,27 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,08 g (15 %) titulní sloučeniny; t.t. 266-267 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,7 (d, IH), 7,53 (d, IH), 7,1 (t, IH), 6,5 (d, IH), 6,4 (d, IH), 4,51 (dd, IH) , 4,14 (t, 2H),

3,78 (s, 3H), 3,68 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,02-3,32 (m, 5H) , 2,58 (m, 2H), 1,85 (m, 4H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 514(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S. HCI. 1,5H₂O: C, 52,09; H, 5,07; N,

9,72; nalezeno: C, 52,21; H, 4,87; N, 9,60.

Příklad 20

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-6-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 5A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 1E (0,27 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,125 g (25 %) titulní sloučeniny; t.t. 180-182 °C; ^XH NMR (300

MHz, CDCl	₃ ) (volná baze)	δ	8,63	(d, IH),	7,51 (d,	IH), 7,05
(t, IH),	6,48 (d, IH), 6,	42	(d,	IH), 4,1	(t, 2H),	4,0 (dd, IH),
3,73 (m,	IH), 3,7 (s, 3H)	r	3,48	(q, 2H),	3,38 (m,	IH), 3,25

• ·

122 (m, IH) , 2,7 (m, 3H), 2,5 (m, IH), 2,4 (m, IH), 1,78 (m, IH), 1,65 (m, IH); MS(DCI/NH3) m/e 513(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S . HC1.0, 7 5H2O: C, 53,34; H, 4,92; N, 9,95; nalezeno: C, 53,42; H, 4,65; N, 9,55.

Příklad 21

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]~benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-[l]-benzthieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,24 g, 0,97 mmol) a produkt připravený podle příkladu 3E (0,18 g, 0,6 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,22 g (77 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,28 (d, IH) , 7,39 (d, IH) , 7,56 (m, 2H) , 7,0*/ (t, IH), 6,46 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,4 (dd, IH), 4,24 (t,

2H), 4,0 (t, IH), 3,71 (s, 3H), 3,65 (m, IH), 3,0 (t, IH),

2,81 (m, 4H), 2,58 (t, IH), 2,3 (m, IH), 1,88 (m, 2H) ;

MS(DCI/NH₃) m/e 478(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C26H27N3O4S. HC1 : C, 60,75; H, 5,49; N, 8,17; nalezeno: C, 60,65; H, 5,31; N, 8,03.

Příklad 22

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-[l]-benzthieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,13 g, 0,52 mmol) a produkt připravený podle příkladu IE (0,10 g, 0,36 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,11 g (64 %) titulní sloučeniny; t.t. 198-199 °C; NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze) δ 8,22 (d, IH), 8,4 (d, IH), 7,55 (m, 2H), 7,04 (t, IH), 6,5 (d, IH), 6,43 (d, IH), 4,22 (t, 2H), 4,0 (dd, IH), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,39 (m, IH), • · • · · · · ·· · • ··· · · · · • ·· ·· ··· ··· _ . ···· · ·

123 ·· · ........

3,11 (m, IH), 2,55 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS(DCI/NH₃) m/e 478 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂₆H₂₇N₃O₄S.HC1: C, 60,75; H, 5,49; N, 8,17; nalezeno: C, 60,62;

H, 5,27; N, 8,03.

Příklad 23

3—[5—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) pentyl]-[l]-benzthieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 23A (3aS,9bR)-trans-2-(4-kyanbutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 3C (0,12 g, 0,6 mmol), 5-chlorvaleronitril (0,08 g, 0,69 mmol) a 1,0 ml ethyldiisopropylaminu se zahřívají 6 hodin v 5 ml acetonitrilu při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se vysuší, odpaří se a přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu se získá 0,11 g (64 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 7,05 (t, IH), 6,49 (d, IH), 6,39 (d, IH), 4,46 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,56 (q, IH), 2,92 (q, IH), 2,68-2,88 (m, 4H), 2,57 (q, IH), 2,42 (t, 2H), 2,32 (m, IH), 1,71 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 287(M+H)⁺.

Příklad 23B (3aS,9bR)-trans-2-(5-aminopentyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Tetrahydridohlinitan lithný (0,11 g, 2,88 mmol) se suspenduje v etheru a potom se přidá roztok 0,13 g (0,96 mmol) chloridu hlinitého v etheru. K této reakční směsi se pak přidá roztok produktu připraveného podle příkladu 23A (0,11 g, 0,38 mmol). Pak se reakční směs míchá 3 hodiny při 25 °C a potom se

124 - * provede izolace (zpracování podle Fiesera) s výtěžkem 0,10 g (90 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 7,05 (t, IH), 6,49 (d, IH), 6,39 (d, IH), 4,45 (dd, IH), 4,05 (q, IH), 3,77 (s, 3H), 3,58 (q, IH), 2,93 (q, IH), 2,61-2,88 (m, 6H), 2,56 (m, IH) , 2,3 (m, IH) , 1,5 (m, 2H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 291(M+H)⁺.

Příklad 23C

3-[5-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l, 2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl)pentyl]-[l]-benzthieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,10 g, 0,40 mmol) a produkt připravený podle příkladu 23B (0,11 g, 0,38 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,11 g (60 %) titulní sloučeniny; t.t. 196-198 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,22 (d, IH), 7,89(d, IH), 7,53 (m, 2H), 7,03 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,41 (dd, IH), 4,21 (t, 2H), 4,02 (dd, IH), 3,71 (s, 3H), 3,56 (m, IH), 2,92 (m, IH), 2,63-2,86 (m, 3H), 2,52 (m, IH), 2,3 (m, IH), 1,87 (m,

2H), 1,62 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (m, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 492 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C27H29N3O4S . HCI. H₂O: C, 59,39;

H, 5,91; N, 7,69; nalezeno: C, 59,83; H, 5,71; N, 7,48.

Příklad 24

3—[5—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) pentyl]-[l]-benzthieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 24A (3aR,9bR)-cis-2-(4-kyanbutyl)-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [1] -benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 1C (0,10 g, 0,5 mmol), 5-chlorvaleronitril (0,067 g, 0,57 mmol) a 1,0 ml ethyldiisopropylaminu se zahřívají 6 hodin v 5 ml acetonitrilu při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se vysuší, odpaří se a přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu se získá 0,08 g (58 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 7,08 (t, IH), 6,51 (d, IH), 6,45 (d, IH), 4,04 (dd, IH), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, IH), 3,4 (m, 2H), 3,06 (q, 2H), 2,6 (m, IH), 2,48 (q, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,71 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 287(M+H)⁺.

Příklad 24B (3aR,9bR)-cis-2-(5-aminopentyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Tetrahydrohlinitan lithný (0,10 g, 2,63 mmol) se suspenduje v etheru a potom se přidá roztok 0,11 g (0,82 mmol) chloridu hlinitého v etheru. K této reakční směsi se pak přidá roztok produktu připraveného podle příkladu 24A (0,08 g, 0,28 mmol). Pak se reakční směs míchá 3 hodiny při 25 °C a potom se provede izolace (zpracování podle Fiesera) s výtěžkem 0,07 g (86 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 7,08 (t, IH), 6,51 (d, IH), 6,45 (d, IH), 4,03 (dd, IH), 3,8 (s, 3H),

3,78 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (q, IH), 2,68 (t, 2H), 2,6 (m,

IH), 2,43 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,38 (m, 2H);

MS(DCI/NH₃) m/e 291(M+H)⁺.

Příklad 24C

3-[5-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) pentyl]-[l]-benzthieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,10 g, 0,40 mmol) a produkt připravený podle příkladu 24B (0,07 g, 0,24

126 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,08 g

(69 %)	titulní sloučeniny;	t.t.	128-130 °(	. lu s r n	NMR	(300	MHz,
CDCI3 )	(volná baze) δ 8,12	(d,	1H), 7,72	(d,	1H) ,	7,4 (	m, 2H),
7,08 (t	, 1H), 6,52 (d, 1H),	6,4	7 (d, 1H),	4,4	(m,	2H) ,	4,3 (m,
1H), 4,	04 (dd, 1H), 3,7 (s,	3H)	, 3,5 (m,	1H) ,	3,32	(m,	2H), 2,
(m, 1H)	, 2,52 (m, 2H), 2,35	(m,	2H), 1,88	(m,	1H) ,	1,62	(m,

4H); MS(DCI/NH₃) m/e 492(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C27H29N3O4S.HCl.H2O: C, 59, 39; H, 5,91; N, 7,69; nalezeno: C, 59,47; H, 5,94; N, 7,52.

Příklad 25

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido-[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid

Methyl-3-amino-5-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat, připravený způsobem podle příkladu 6A (0,24 g, 1,0 mmol) a produkt připravený podle příkladu 3E (0,20 g, 0,7 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,18 g (50 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,1 (d, 1H), 7,21 (d, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 6,48 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,88 (m,

1H), 3,73 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,85-3,12 (m, 4H), 2,44 (m,

2H) , 1,8 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 513(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S.2HCI: C, 51,25; H, 4,64; N, 9,56; nalezeno: C, 51,04; H, 4,58; N, 9,27.

Příklad 26

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-metoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3, 2-d]-pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion-hydrochlorid • · • «

Methy1-3-amino-5-methoxy-thieno[3,2-b]pyridin-2karboxylat, připravený způsobem podle příkladu 7A (0,20 g, 0,84 mmol) a produkt připravený podle příkladu 3E (0,23 g, 0,84 mol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,30 g (70 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,06 (d, IH), 7,05 (t, IH), 6,9 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,39 (d, IH), 4,45 (dd, IH), 4,12 (t, IH) , 4,03 (s,

3H), 4,02 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,59 (q, IH) , 2,96 (q, IH) ,

2,78 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 509 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C26H28N4O5S. HC1.0,25H₂O: C, 56, 82; H, 5,41; N, 10,19; nalezeno:

C, 56,68; H, 5,19; N, 10,09.

Příklad 27

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-metoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Příklad 27A

2- kyan-3,5-dichlorpyridin

V acetonitrilu (60 ml) se spojí 3,5-dichlorpyridin-N-oxid (10,0 g, 61 mmol), trimethylsilylkyanid (25 ml, 183 mmol) a triethylamin (17 ml, 122 mmol) a směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se rozdělí mezi diethylether a 5% vodný NaHCO₃. Organická fáze se vysuší (MgSOíj) , odpaří se a přečištěním produktu chromatografií na silikagelu se získá 10,0 g (97 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,92 (d, IH), 8,58 (d, IH).

Příklad 27B

3- chlor-2-kyan-5-methoxypyridin

Produkt připravený podle příkladu 27A (0,865 g, 5,0 mmol) se rozpustí v THF (10 ml) a pak se přidá 0,27 g NaOMe. Po 3 hodinách při 25 °C se reakční směs zalije 5% vodným roztokem « ·

128 .........

NaHCO₃ a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a přečištěním zbytku chromatografii na sloupci s použitím směsi hexany : ethylacetát v poměru 70 : 30 se získá 0,27 g (32 %, složka eluující se jako druhá v pořadí) titulní sloučeniny; NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,95 (s, 3H), 7,29 (d,

IH), 8,28 (d, IH).

Příklad 27C

Methyl-3-amino-6-methoxy-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

V DMF (2 ml) se spojí produkt připravený podle příkladu 27B (0,168 g, 1,0 mmol) a methylthioglykolat (0,09 ml, 1,0 mmol). K tomuto roztoku se přidá 0,054 g NaOMe. Za 1 hodinu se přidá dalších 0,07 g NaOMe. Po další 1 hodině se reakční směs zalije nasyceným vodným NH₄C1 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a odpařením se získá 0,17 g titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,15 (br s, 2H), 7,44 (d, IH), 8,36 (d, IH) .

Příklad 27D

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxypyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 27C (0,12 g, 0,50 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 3E (0,15 g, 0,47 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,12 g (47 %) titulní sloučeniny; t.t. 235-237 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDCi₃ ) (volná baze) δ 8,45 (d, IH) , 7,6 (d, IH) , 7,05 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,45 (dd, IH), 4,1 (t, 2H), 4,05 (m, IH), 3,98 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m,

IH), 3,05 (m, IH), 2,85 (m, 4H), 2,65 (m, IH), 2,38 (m, IH),

1,8 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) ; MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza

129 *· * ......

vypočtená pro C26H28N4O5S. HCI. H₂0: C, 55,46; H, 5,55; N, 9,95; nalezeno: C, 55,22; H, 5,30; N, 9,75.

Příklad 28

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (400 mg, 1,5 mmol), 3-amino-2-karbomethoxythieno[3,2-c]pyridin (0,33 g, 1,6 mmol) (J.Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), Et₃N (0,50 ml, 3,6 mmol) a fosgen (0,82 ml, 1,93M roztok v toluenu, 1,6 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,38 g (55 %) titulní sloučeniny; ; t.t. 207-210 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) 01,62-1,75 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,20-2,33

(m,	2H) ,	2,49-2,65 (m, 3H)	t	3,15 (bt,	J=8	Hz, IH), 3,39 (q, J=
Hz,	IH) ,	3,50(t, J=8 Hz, IH)	, 3,70-3,	79 (m	, IH), 3,75 (s, 3H),
3, 98	(dd,	J=4, 9 Hz, IH),	4,	22 (t, J=	Ί Hz,	2H), 6,41 (dd, J=l,
8 Hz	, IH)	, 6,47 (dd, J=l,	8	Hz, IH),	7,03	(t, J=8 Hz, IH), 7,82
(dd,	J=l,	5 Hz, IH), 8,65	(d	., J=5 Hz,	IH) ,	9,55 (s, IH);

MS(DCI/NH₃) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočtená pro

C₂₅H26N4O₄S. (HCI) ₂. (H₂O) o,75: C, 53,15; H, 5,26; N, 9,22; nalezeno: C, 53,37; H, 5,11; N, 9,74.

Příklad 29

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (400 mg, 1,5 mmol), 3-amino-2-karbomethoxythieno[2,3-c]pyridin (0,33 g, 1,6 mmol) (J.Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)), Et₃N (0,50 ml, 3,6 mmol) a fosgen (0,82 ml, 1,93^4 roztok v toluenu, 1,6 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,50 g (72 %) • ·

130 titulní sloučeniny; ; t.t. 212-214 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) (volná baze) δ 1,61-1,76 (m, 2H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,21-2,31 (m, 2H), 2,50-2,67 (m, 3H), 3,15 (dd, J=7, 9 Hz, IH) , 3,36-3,55 (m, 2H), 3,73-3,82 (m, lH), 3,78 (s, 3H), 4,00 (dd, J=5, 11 Hz, IH), 4,23 (t, J=7 Hz, 2H), 6,42 (d, J=8 Hz, IH) , 6,48 (d, J=8 Hz, IH), 7,04 (t, J=8 Hz, IH), 8,12 (d, J=6 Hz, IH), 8,71 (d, J=6 Hz, IH), 9,24 (s, IH) ; MS(DCI/NH3) m/e 479 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S. (HCI) 2: C, 54,45; H, 5,12; N, 10,16; nalezeno: C, 54,05; H, 5,24; N, 10,05;

Příklad 30

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxypyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 7A (0,30 g, 1,26 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 1E (0,35 g, 1,26 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku 0,37 g (58 %) titulní sloučeniny; t.t. 195-197 °C; ¹H

NMR	(300	MHz,	CDC1	₃ ) (volná	baze) δ 8,3 (d, IH), 7,07 (t,	IH) ,
6, 98	(d,	IH) ,	6,52	(d, IH),	6,46 (d, IH), 4,05 (t, 2H), 4,	03
(m,	IH) ,	4,02	(s,	3H), 3,83	(m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,5 (m,	2H) ,
3,25	(m,	IH) ,	2,65	(m, 3H),	2,3 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,5	8 (m,

2H); MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂6H₂gN₄O5S. HCI. H₂O: C, 55,46; H, 5,55; N, 9,95; nalezeno: C, 55,40; H, 5,62.; N, 9,5S .

Příklad 31

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxypyrazino[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Příklad 31A * · • · · · • · · · · ·· · • φ φ · · · · · · φ φ φ φ « · · · φ · ·» ·· · ·

Ethyl-7-amino-2-methoxy-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylát

Sloučenina připravená podle příkladu 10C (0,700 g, 2,7ě mmol) se rozpustí v 75 ml MeOH, zpracuje se s pevným NaOMe (1,47 g, 27,2 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku 12 hodin. Pak se reakční směs rozdělí mezi nasycený NH4CI a CHCI3. Vodná fáze se extrahuje CHCI3 a spojené organické podíly se promyjí vodou, potom solným roztokem a vysuší se Na₂SO4. Zahuštěním se získá 0,500 g (77 %) čisté titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky; t.t. 181-182 °C;

^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) δ 3,92 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,02 (br s, 2H), 8,30 (s, IH) ; MS(DCI/NH3) m/e 240(M+H)⁺, 257 (M+NH4)⁺; analýza vypočtená pro C9H9N3O3S: C, 45,18; H, 3,79; N, 17,56; nalezeno: C, 45,25; H, 3,48; N, 17,41;

Příklad 31B

3—[4—((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxypyrazino[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 31A (0,30 g,

1,26 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu IE (0,35 g, 1,26 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku 0,33 g (52 %) titulní sloučeniny; t.t. 182-184 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) (volná baze) δ 8,58 (s, IH) , 7,13 (t,

IH), 6,61 (d, IH), 6,52 (d, IH), 4,1 (m, IH), 4,08 (s, 3H),

3,96 (t, 2H), 3,85 (m, IH) , 3,8 (s, 3H) , 3,42 (m, 2H) , 3,1 (m,

IH) , 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,68 (m, 4H); MS(DCI/NH₃) m/e 510(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H27N5O5S.HCl.2H2O: C, 51,59;

H, 5,54; N, 12,03; nalezeno: C, 51,67; H, 5,43; N, 11,84.

Příklad 32

132 .........

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 32A

Methyl-3-amino-5-chlor-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat

V DMF (25 ml) se spojí 3-kyan-2,6-dichlorpyridin (5,19 g, 30 mmol) a 2,7 ml (30 mmol) methylthioglykolatu, a roztok se ochladí na 0 °C. K této reakční směsi se přidá KOH (3,0 g, 54 mmol) v 12 ml H2O. Za 1,5 hodiny při 0 °C se reakční směs zředí H₂O (50 ml) a sraženina se oddělí. Rekrystalizací produktu z ethylacetatu/hexanu se získá 1,49 g (20 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,92 (s, 3H), 5,90 (br s, 2H), 7,33 (d, IH), 7,87 (d, IH).

Příklad 32B

Produkt připravený podle příkladu 1E (0,414 g, 1,5 mmol) a produkt připravený podle příkladu 32A (0,382 g, 1,57 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,30 g (25 %) titulní sloučeniny; t.t. 201-205 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 1,6-1,9 (m, 4H), 2,2-2,44 (m, 2H), 2,5-5,8 (m, 4H), 3,1-3,9 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,02 (dd, IH), 4,18 (t, 2H) , 6,42 (d, IH), 6,49 (d, IH), 7,05 (t, IH), 7,49 (d, IH), 8,49 (d, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 513 (515)(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂5H₂₅Cl2N₄O4S. H₂0: C, 52,91; H, 4,97; N, 9,87; Cl, 12,49; nalezeno: C, 53,17; H, 4,87; N, 9,52; Cl, 12,43;

Příklad 33

133

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Příklad 33A

Methyl-3-amino-5-methoxy-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat

K methanolu (20 ml) se přidá kovový sodík (0,46 g, 20 mmol) a reakce se nechá probíhat dokud není kovový sodík spotřebován. K tomuto roztoku se přidá produkt připravený podle příkladu 32A (0,485 g, 2,0 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zalije nasyceným vodným NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a odpařením se získá 0,410 g (86 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,88 (s, 3H),

4,02 (s, 3H), 6,74 (d, IH), 7,77 (d, IH).

Příklad 33B

3-[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]-thieno[3, 2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,414 g, 1,5 mmol) a produkt připravený podle příkladu 33A (0,375 g, 1,57 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,480 g (51 %) titulní sloučeniny; t.t. 210-214 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,64-1,88 (m, 4H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 4H), 3,1-3,9 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,02 (dd, IH), 4,07 (s, 3H) , 4,15 (t, 2H), 6,44 (d, IH), 6,53 (d, IH), 6,88 (d, IH), 7,07 (t, IH), 8,54 (d, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 509(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂₅H29C1N₄O₅S.H₂O: C, 55,46; H, 5,55; N, 9,95; Cl, 6,30; nalezeno: C, 55,64; H, 5,35; N, 9,91; Cl, 6,24;

• · « · 4

13^

Příklad 34

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,414 g, 1,5 mmol) a methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,328 g, 1,57 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,26 g (34 %) titulní sloučeniny; t.t. 195-200 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,68-1,9 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H) , 2,5-2,85 (m, 4H) ,

3,2-3,9 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (dd, IH), 4,19 (t, 2H),

6,42 (d, IH), 6,52 (d, IH), 7,07 (t, IH), 7,48 (dd, IH), 8,57 (m, IH) , 8,77 (dd, IH) ; MS(DCI/NH₃) m/e 497(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H27CIN4O4S.H₂O: C, 56, 33; H, 5,48; N, 10,51; Cl, 6,65; nalezeno: C, 56,32; H, 5,36; N, 10,42; Cl, 6,54;

Příklad 35

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methyl-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Příklad 35A

Methyl-3-amino-5-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat

2-chlor-3-kyan-6-methylpiridin (1,5 g, 9,8 mmol) a methylthioglykolat (0,88 ml, 9,8 mmol) se rozpustí v DMF (7 ml). K tomuto roztoku se přidá během 30 minut 1,0 g KOH v 5 ml H₂O. Pak se reakce přeruší přídavkem ledové vody a odfiltrováním produktu se získá 1,72 g (79 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 2,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,90 (br s, 2H), 7,17 (d, lH), 7,82 (d, lH).

Příklad 35B

Produkt připravený podle příkladu IE (0,414 g, 1,5 mmol) a produkt připravený podle příkladu 35A (0,350 g, 1,57 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,27 g (34 %) titulní sloučeniny; t.t. 215-220 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,68-1,9 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 4H), 2,71 (s,

3H), 3,2-3,9 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (dd, IH), 4,17 (t,

2H), 6,44 (d, IH), 6,53 (d, IH), 7,07 (t, IH), 7,34 (d, IH), 8,41 (d, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 493(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C26H29CIN4O4S.1,5H₂O: C, 56,16; H, 5,80; N, 10,08; Cl, 6,38; nalezeno: C, 56,00; H, 5,37; N, 10,01; Cl, 5,99;

Příklad 36

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Příklad 36A

Methyl-3-amino-4-methoxy-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat

K 2-chlor-3-kyan-4-methoxypiridinu (2,02) a methylthioglykolatu (1,1 ml) v DMF (25 ml)se přidá při 5 °C 1,0 M roztok KOtBu/THF (14,6 ml). Reakční směs se pak míchá 20 minut při 5 °C, potom 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se směs zalije nasyceným NH4CI, pevný podíl se oddělí, promyje se vodou vysuší se odsátím. Rekrystalizací tohoto produktu z EtOAc se získá 0,89 g titulní sloučeniny.

Příklad 36B

136

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 1E (0,414 g, 1,5 mmol) a produkt připravený podle příkladu 36A (0,350 g, 1,57 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,40 g (44 %) titulní sloučeniny; t.t. 180-200 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,61 (2H, br), 1,78 (2H, m), 2,23 (2H, br) , 2,60 (3H, br), 3,20 (IH, br), 3,45 (2H, br), 3,75 (IH, m), 3,81 (IH, s), 4,03 (IH, dd), 4,10 (IH, t), 4,14 (3H, s), 6,44 (IH, d), 6,51 (IH, d),

6,82 (IH, d)), 7,04 (IH, t), 8,60 (IH, d), 8,90 (IH, br s); MS (DCI/NH3) m/e 509(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C26H29CIN4O5S . HCI (H₂0) 2 · (C4H8O2) o, 5' C, 53,80; H, 5,97; N, 8,96;

Cl, 5,67; nalezeno: C, 53,54; H, 5,68; N, 8,92; Cl, 5,73;

Příklad 37

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2, 4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 1E (0,357 g, 1,25 mmol) a produkt připravený podle příkladu 6A (0,30 g, 1,24 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,30 g (47 %) titulní sloučeniny; t.t. 196-198 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,15 (d, IH), 7,47 (d, IH), 7,05 (t, IH), 6,48 (d, IH), 6,42 (d, IH), 4,08 (t, 2H), 4,02 (dd, IH), 3,85 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 1,76 (m, 4H) ; MS (DCI/NH3) m/e 513(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S.HCI.2H2O: C, 51,09; H, 5,28; N, 9,25; nalezeno: C, 51,20; H, 5,33; N, 9,55.

Příklad 38

137 .........

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Příklad 38A

Methyl-3-amino-6-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

Ve 40 ml THF se spojí produkt připravený podle příkladu 27A (3,46 g, 20 mmol) a methylthioglykolat (1,8 ml, 20 mmol). K tomuto roztoku se přidá 1,08 g NaOMe (20 mmol). Za 1,5 hodiny se přidá dalších 1,08 g NaOMe a po dalších 2 hodinách se reakční směs zalije 5% vodným NaHCO₃ a směs se extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší (MgSO₄) , odpaří se, a přečištěním produktu chromatografií na sloupci silikagelu se získá 1,23 g (25 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,92 (s, 3H), 6,20 (br s, 21H), 8,04 (d, IH) , 8,54 (d, IH) .

Příklad 38B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu ÍE (0,357 g, 1,25 mmol) a produkt připravený podle příkladu 38A (0,30 g, 1,24 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,29 g (46 %) titulní sloučeniny; t.t. 224-226 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8,88 (m, 2H), 7,13 (t, IH), 6,62 (d, IH), 6,5 (d, IH) , 4,05 (dd, IH), 3,96 (t, 2H), 3,82 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,2(m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,85 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,7 (m, 4H); analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S . HCI. 0,75H₂O: C, 53,22; H, 5,16; N, 9,39; nalezeno: C, 53,24; H, 5,04; N, 9,93.

Příklad 39

3-[4- ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,357 g, 1,25 mmol) a produkt připravený podle příkladu 9B (0,356 g, 1,25 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F a rekrystalizací v methanolu se získá 0,35 g (63 %) titulní sloučeniny; t.t. 291

°C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 9,08 (s, IH) ,	8,07
(dd, 2H), 7,58 (m, 3H), 6,88 (t, IH), 6,30 (d, IH) , 6,20	(d,
IH), 4,18 (m, 2H), 3,88 (dd, IH), 3,72 (s, 3H), 3,63 (m,	2H) ,
3,38(m, 2H) , 2,72 (m, 3H) , 2,6 (m, IH) , 2,5 (m, IH) , 1,8	(m,

4H); MS (DCI/NH3) m/e 556(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C30H29N5SO4. HCI: C, 60,85; H, 5,10; N, 11,82; Cl, 5,98; nalezeno: C, 60,50; H, 5,20; N, 11,69; Cl, 6,07.

Příklad 40

3—[4 — ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Příklad 40A

3-kyan-2-chlor-6-fenylpyrazin

3-karboxamido-2-hydroxy-6-fenylpyrazin (7,56 g, 35,13 mmol), připravený způsobem podle Dicka a Wooda, J.Chem.Soc., 1379 (1955) se suspenduje v triethylaminu (7,11 g, 70,26 mmol) ochlazeném na O °C a směs se rozpustí v 50 ml POCI3. Tato směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se zahustí ve vakuu. Získaný černý olej se extrahuje 5 x 100 ml Et₂O a spojené extrakty se zpracují s 250 ml chladného 10% Na₂CO₃. Vrstvy se rozdělí, organická vrstva se promyje vodou, solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Zahuštěním se získá titulní ·· « • · · • · ♦ • · · · φ · • · · « · · ·*« ··« • · φ φ ··

139 sloučenina ve formě tříslové pevné látky (3,20 g, 42 %); t.t. 143-145 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 7,57 (m,

3H) , 8,10 (m, 2H) , 9,05 (s, IH) ; MS (DCI/NH₃) m/e 233(M+NH₄) ⁺ .

Příklad 40B

Ethyl-7-amino-3-fenyl-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat

Sloučenina připravená podle příkladu 40A (1,00 g, 4,65 mmol) se zpracuje s ethylthioglykolatem (0,56 g, 4,65 mmol) a s Na2CO₃ (0,49 g, 4,65 mmol) v 20 ml EtOH. Rekrystalizací surového produktu z EtOH/H₂O se získá ve formě žlutozelené pevné látky

titulní sloučenina	(1,19 g,	86 %)	; t.	t.	173-175 °C; ^XH NMR (300
MHz,	CDC1₃ ) δ 1,42	(t, 3H),	4,41	(q,	2H)	, 6,18 (br s, 2H) ,
7,55	(m, 3H), 8,12	(m, 2H),	9, 03	(s,	IH)	; MS (DCI/NH₃) m/e

300 (M+NH₄) ⁺ .

Příklad 40C

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,357 g, 1,25 mmol) a produkt připravený podle příkladu 40B (0,356 g, 1,25 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,30 g (59 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) (volná baze) δ 9,13 (s, IH), 8,18 (dd, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,04 (t, IH), 6,45 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,01 (dd, IH), 3,88 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,45(m, IH), 2,78 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,78 (m, 4H) ; MS (DCI/NH3) m/e 556(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C3oH29N₅S0₄. HCI. 1,5H₂O: C, 58,20; H, 5,37; N, 11,31; nalezeno: C, 58,51; H, 5,31; N, 11,33.

Příklad 41 «4 ·· · • · · • · · · • · · · * • « · ·· · • · « • «· « ·

140

3—[4 — ( (3aS, 9bR) -trans-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (210 mg, 0,75 mmol), 3-amino-2-karbomethoxythieno[3,2-c]pyridin (0,17 g, 0,83 mmol (J.Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)) Et₃N (0,40 ml, 2,9 mmol) a fosgen (0,43 ml, 1,93M roztok v toluenu, 0,83 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,20 g (56 %) titulní sloučeniny; t.t.> 250 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 1,72-1,93 (m, 4H), 2,29-2,43 (m, IH), 2,74 (t, J=10 Hz, IH), 2,83-2,98 (m, 4H), 3,16 (dd, J=8, 10 Hz, IH),

3,73 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, IH), 4,03 (dd, J=l, 10 Hz, IH),

4,21 (t, J=7 Hz, 2H), 4,43 (dd, J=4, 10 Hz, IH), 6,36 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,46 (dd, J=l, 8 Hz, lH), 7,05 (t, J=8 Hz, IH) , 7,80 (dd, J=l, 6 Hz, IH), 6,46 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 7,05 (t, J=8 Hz, IH), 7,80 (dd, J=l, 6 Hz, IH), 8,61 (d, J=6 Hz, IH), 9,54 (d, J=1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S. (HC1) 2. Η₂Ο (CH₃OH) o, 5 : C, 52,31; H, 5,51; N, 9,57; nalezeno: C, 51,95; H, 5,22; N, 9,27.

Příklad 42

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (200 mg, 0,72 mmol), 3-amino-2-karbomethoxythieno[2,3-c]pyridin (0,16 g, 0,79 mmol (J.Heterocyclic Chem., 24, 85 (1987)) Et₃N (0,40 ml, 2,9 mmol) a fosgen (0,41 ml, 1,93M roztok v toluenu, 0,79 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,20 g (58 %) titulní sloučeniny; t.t. 221-223 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 1,76-1,96 (m, 4H), 2,37-2,50 (m, IH),2,72-2,82 (m, IH), 2,89-3,11 (m, 4H), 3,18-3,28 (m, IH), 3,73 (s, 3H), ·· · • · • · • · *·· ··· «· ·* • · · • · ··

·· • · · · • ···· <> ·

141 (d

IH), 4,22 (t, J=7 Hz, 2H), 4,45 (dd, J=4, 10 Hz, IH) , 6,38 (d, J=8 Hz, IH), 6,54 (d, J=8 Hz, IH), 7,08 (t, J=8 Hz, IH) , 8,10 (d, J=6 Hz, IH), 8,46 (d, J=6 Hz, IH), 9,19 (s, IH); MS (DCI/NH3) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C25H26N4O4S. (HCI) 2. (H₂O) o,75: C, 53,15; H, 5,26; N, 9,92; nalezeno: C, 53,18; H, 5,18; N, 9,70.

Příklad 43

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,276 g, 1,00 mmol) a produkt připravený podle příkladu 31A (0,25 g, 1,05 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,10 g (50 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,02 (d, IH), 7,04 (t, IH), 6,92 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,39 (d,

IH), 5,39 (m, IH), 4,45 (dd, IH), 4,11 (t, 2H), 4,04 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 3,59(q, IH), 2,96 (q, IH), 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, IH), 2,3 (m, IH), 1,77 (m, 4H), 1,42 (d, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 537(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C28H32N4O5S.HCI. 1,5H2O: C,

56,04; H, 6,05; N, 9,34; nalezeno: C, 56,04; H, 5,70; N, 9,14.

Příklad 44

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0, 229 g, 1,1 mmol) podle příkladu 35A se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,185 g (36 %) titulní sloučeniny;t.t. 217-218 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,6-1,8 (m, 4H), 2,1-2,7 (m, 2H), 2,8-2,35 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,10 (q, IH), • · ··· · · · · ···· • ··· · ♦ · · · ·· · • ······· ·· ·· ··· ···

1/10 ······· ··

Z _β« · ··«· ····

4,47 (m, IH), 6,46 (d, IH), 4,56 (d, IH), 7,13 (t, IH), 7,65 (dd, IH), 8,75 (dt, IH), 8,84 (dd, IH), 10,55 (br s, IH), 12,74 (d, IH) ; MS (DCI/NH3) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H27CIN4O4S. 1,5H2O: C, 55,39; H, 5,57; N, 10,33; nalezeno: C,

55,43; H, 5,17; N, 10,32.

Příklad 45

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methyl-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) a produkt připravený podle příkladu 35A (0,244 g, 1,1 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,090 g (17 %) titulní sloučeniny;t.t. 243-245 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,6-1,8 (m, 4H), 2,1-2,7 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,8 (m,

6H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (m, IH), 4,45 (m, IH),

6,46 (d, IH), 6,56 (d, IH), 7,12 (t, IH), 7,51 (d, IH), 8,60 (d, IH) ; MS (DCI/NH3) m/e 493(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C26H29CIN4O4S. H2O: C, 57,08; H, 5,71; N, 10,24; nalezeno: C,

56,93; H, 5,22; N, 9,94.

Příklad 46

3—[4 -((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thíeno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,248 g, 0,90 mmol) a produkt připravený podle příkladu 33A (0,238 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,301 g (61 %)

titulní	sloučeniny;t.t.	260-263 °C; ^XH	NMR	(300	MHz,	DMSO-d₆ ) δ
1,6-1,8	(m, 4H), 2,1-2,	7 (m, 2H), 2.8-	-3, 6	(m,	6H) ,	3,74 (s,
3H), 3,	95 (m, 2H), 3,97	(s, 3H), 4,07	(t,	IH) ,	4,28	(m, IH),

6,46 (d, IH), 6,55 (d, IH), 7,07 (d, IH), 7,11 (t, IH), 8,59 (d, IH) ; MS (DCI/NH3) m/e 509(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂₆H₂₉C1N₄O₅S. 3/4H₂O: C, 55,91; H, 5,50; N, 10,03; Cl, 6,35; nalezeno: C, 55,75; H, 5,32; N, 10,00; Cl, 6,44.

Příklad 47

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,248 g, 0,90 mmol) a produkt připravený podle příkladu 32A (0,242 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,285 g (58 %) titulní sloučeniny;t.t. 245-250 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,6-1,8 (m, 4H), 2,1-2,7 (m, 2H), 2.8-3,6 (m, 5H), 3,77 (s,

3H), 3,8-4,2 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,10 (t, IH), 4,47 (m, IH),

6,46 (d, IH), 6,54 (d, IH), 7,11 (t, IH), 7,78 (d, IH), 8,75 (d, IH); MS (DCI/NH3) m/e 513(515M+H)⁺) ; analýza vypočtená pro C₂₅H₂₆C1₂N₄O₄S . 0,5H₂0.0,1HC1: C, 53,42; H, 4,86; N, 9,97; Cl,

13,24 nalezeno: C, 53,25; H, 7,73; N, 9,68; Cl, 13,31.

Příklad 48

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-chlor-pyrido[3', 4': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2, 4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Příklad 48A

Methyl-3-amino-4-chlor-thieno[3,2-c)pyridin-2-karboxylat

K 3-kyan-2,4-dichlorpyridinu (653 mg) a methylthioglykolatu (340 μΐ) v DMF (12 ml) se při teplotě 5 °C přidá roztok l,0M KOtBu/THF (4,5 ml). Reakční směs se míchá 20 minut při 5 °C, potom 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se φφφ · · ·· ·· φφ • φ φ φ φ · · φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ

144 ...........

směs zalije nasyceným NH4CI, pevný podíl se oddělí, promyje se vodou a vysušením za pomocí sání se získá 800 mg (88 %) titulní sloučeniny.

Příklad 48B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~

-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,276 g, 1,00 mmol) a produkt připravený podle příkladu 48A (0,242 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,280 g (55 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 1,75 (4H, br m),

2,40 (2H, br), 2,65 (3H, br), 3,30 (IH, br), 3,50 (2H, br),

3,80 (3H, s), 3,86 (IH, br), 4,02 (IH, dd), 4,10 (IH, t), 6,45 (IH, d), 6,52 (IH, d), 7,08 (IH, t), 7,79 (IH, d), 8,40 (IH, d); MS (DCI/NH3) m/e 513(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H25CIN4O4S.HCI: C, 52,49; H, 4,89; N, 9,79; nalezeno: C,

52,28; H, 4,55; N, 9,44.

Příklad 49

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-methoxypyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-fumarat

Příklad 49A

Methyl-3-amino-4-methoxy-thieno[3,2-cjpyridin-2-karboxylát

Produkt připravený podle příkladu 48A (1,2 g, 4,9 mmol) a methoxid sodný (1,0 g, 19 mmol) se zahřívají 6 hodin při teplotě zpětného toku v 30 ml MeOH. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodu a CH2CI2. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO₄) , zfiltrují se a zahustí se. Chromatografii na silikagelu • · • · • »

145 ·· ’ ·’ ·* (CH₂C1₂) se získá 1,1 g (78 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 3,79 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,96 (bs, 2H), 7,47 (d, J=6 Hz, IH), 8,07 (d, J=6 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/e 239(M+H)⁺.

Příklad 49B

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-9-methoxypyrido[3', 4': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-fumarat

Produkt připravený podle příkladu IE (0,140 mg, 0,50 mmol), produkt připravený podle příkladu 49A (0,145 g, 0,61 mmol), Et3N (0,18 ml, 1,3 mmol) a fosgen (1,1 ml, 1,93M roztok v toluenu, 2,1 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s tím rozdílem, že ve stupni vytvářejícím sůl se použije kyselina fumarová, s výtěžkem 0,22 g (87 %) titulní sloučeniny; t.t. 232-233 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze) δ 1,60-1,84 (m, 4H), 2,24-2,40 (m, IH), 2,55-2,65 (m, IH), 2,72-2,90 (m,

4H), 2,95-3,03 (m, IH), 3,60-3,69 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 4,05 (dd, J=10, 11 Hz, IH), 4,11 (t, J=7 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,46 (dd, J=4, 9 Hz, IH), 6,39 (d, J=8 Hz, IH), 6,48 (d, J=8 Hz,

IH), 7,05 (t, J=8 Hz, IH), 7,39 (d, J=6 Hz, IH), 8,16 (d, J=6 Hz, IH) ; MS (DCI/NH3) m/e 509(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂ 6H28N4O5S . C4H4O4. (H₂O) o, 25 c, 57,27; H, 5,21; N, 8,90; nalezeno: C, 56,96; H, 4,95; N, 8,83.

Příklad 50

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,276 g, 1,0 mmol) a produkt připravený podle příkladu 9B (0,308 g, 1,08 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,41 g (73 %) « · titulní sloučeniny; t.t.> 250 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 9,03 (s, IH), 8,02 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,0 (t, IH), 6,4 (d, IH), 6,31 (d, IH), 3,98 (m, 2H), 4,05 (dd,

IH), 3,85 (t, 2H), 3,62 (m, IH), 3,06 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 1,82 (m, 4H) ; MS (DCI/NH3) m/e 556(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C30H29N5O4S. HCI. 2H₂O : C, 57,36; H, 5,46; N, 11,15; nalezeno: C, 57,31; H, 5,23; N, 10,99.

Příklad 51

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-isopropoxypyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

51A

Isopropyl-3-amino-5-isopropoxy-thieno[3, 2-b]pyridin-2-karboxylat

K 2-propanolu (150 ml) se přidá kovový Na (0,47 g, 20 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku dokud se všechen sodík nespotřebuje. K získanému roztoku se přidá methyl-3-amino-7-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (připravený způsobem popsaným v příkladu 5A) (0,50 g, 2,06 mmol) a tento roztok se zahřívá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odpaří a produkt se rozdělí mezi vodný NH4CI a CH₂C1₂. Organická fáze se vysuší, zahustí se a přečištěním produktu chromatografií na silikagelu se získá 0,11 g (19 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) 7,85 (d, IH), 6,91 (d, IH), 5,98 (bs, IH), 5,42 (m, IH), 5,25 (m, IH), 1,42 (d, 6H) , 1,38 (d, 6H) ; MS (DCI/NH3) m/e 295(M+H)⁺.

Příklad 51B

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-isopropoxy• ·

-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,102 g, 0,37 mmol) a produkt připravený podle příkladu 51A (0,11 g, 0,37 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,10 g (50 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,02 (d, IH), 7,04 (t, IH), 6,92 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,39 (d,

IH), 5,39 (m, IH), 4,45 (dd, IH), 4,11 (t, 2H),

4,04 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,59 (q, IH), 2,96 (q, IH) , 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, lH), 2,3 (m, IH), 1,77 (m, 4H), 1,42 (d, 6H);

MS (DCI/NH3) m/e 537(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C28H32N4O5S. HC1.1,5Η₂Ο: C, 56,04; H, 6,05; N, 9,34; nalezeno: C, 56,04; H, 5,70; N, 9,14.

Příklad 52

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -diondihydrochlorid

Příklad 52A

Methyl-3-amino-5-fenyl-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

Methyl-3-amino-5-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylát, který se připraví způsobem podle příkladu 6A (0,243 g, 1,0 mmol), kyselina fenylboritá (0,134 g, 1,1 mmol) a triethylamin (0,20 ml) se přidají v atmosféře dusíku ke 3 ml DMF které obsahují [1, Γ-bis (difenylfosf ino) ferrocenjpaladium(II) chlorid (komplex s CH₂C1₂). Tato směs se míchá 4 hodiny při 90 °C. Pak se reakční směs ochladí a zředí se Et₂O. Organická vrstva se promyje H₂O, solným roztokem, vysuší se (MgSO₄) , zahustí se a chromatografií (CH₂C1₂ : hexan, 2 : 1) se získá titulní sloučenina (140 mg, 50 %); ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,93 (s, • ·

148

3H, 6,30 (bs, 2H), 7,41-7,55 (m, 3H), 7,84 (d, J=8 Hz, IH) , 8,07-8,13 (m, 3H); MS (DCI/NH₃) m/e 285 (M+H)⁺.

Příklad 52B

3—[4 —((3aS, 9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2, 4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,21 g, 0,75 mmol), produkt připravený podle příkladu 52A (235 mg, 0,83 mmol), Et₃N (0,26 ml, 1,9 mmol) a fosgen (0,5 ml, 1,93M roztok v toluenu, 0,95 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,300 g (72 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 1,59I, 71 (m, 2H), 1,74-1,87 (m, 2H), 2,19-2,34 (m, IH), 2,59 (dd, J=9, 11 Hz, IH), 2,72-2,84 (m, 4H), 3,00 (dd, J=7,9 Hz, IH), 3,55-3,67 (m,

IH), 3,73 (s, 3H), 4,00 (dd, J=10, 12 Hz, IH), 4,18 (t, J=7 Hz, 2H) , 4,38 (dd, J=4, 10 Hz, IH), 6,38 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,46 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 7,08 (t, J=8 Hz, IH), 7,44-7,56 (m, 3H), 7,92 (d, J=8 Hz,

IH), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,26 (d, J=8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/e 555(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₃iH₃₀N₄O₄S. (HCI) ₂. (H₂O) _0;5: C, 58,49;

H, 5,23; N, 8,80; nalezeno: C, 58,18; H, 5,23; N, 8,47.

Příklad 53

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~

-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion

Příklad 53A

Methyl-3-amino-7-chlor-thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylat

3-chlor-4-kyanpyridin, připravený způsobem popsaným v

J. Heterocyclic Chem., 15, 683 (1978) (2,9 g, 21 mmol) se rozpustí v • · « *

149 kyselině octové (15 ml) a během 5 minut se přidá 30% H₂O₂ (15 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se bílý pevný produkt (2,5 g) oddělí filtrací a vysuší se. Potom se N-oxid rozpustí v DMF (50 ml) a přidá se methylthioglykolat (1,45 ml, 16 mmol). Pak se přidá methoxid sodný (0,86 g, 16 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se vlije do směsi led/voda, produkt se oddělí filtrací a zfiltruje. Vzniklý pevný produkt se suspenduje v POC1₃ (40 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakce přeruší ledem, směs se extrahuje etherem, a organické extrakty se promyjí několikrát vodným 5% NaHCO₃. Chrornatografii na sloupci silikagelu (hexan : ethylacetat, 85 : 15) se získá 0,42 g minoritního isomeru (methyl-3-amino-5-chlor-thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylatu) a 1,05 g titulní sloučeniny.

Příklad 53B

3—[4 —((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion

Produkt připravený podle příkladu IE (0,42 g, 1.5 mmol), produkt připravený podle příkladu 53A (364 mg, 1,5 mmol), Et₃N (0,5 ml, 3,0 mmol) a fosgen (1,6 ml, 1,93M roztok v toluenu, 3,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,26 g (33 %) titulní sloučeniny; t.t. 191 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,32-2,55 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 3,27 (m, IH),

3,40-3,90	(m,	4H) ,	3,78 (s,	3H), 4,01	(dd, IH) , 4,19	(t, 2H), 6,43
IH), 6,48	(d,	IH) ,	7,06 (t,	IH), 8,04	(d, IH) , 8,46	(d, IH); MS
(DCI/NH3)	m/e	513,	515(M+H)⁺	; analýza	vypočtená pro	C25H25CIN4O4S.H2O
C, 56,55;	H,	5,12;	Ν, 10,55;	nalezeno	: C, 56,32; Η,	5,03; N, 10,44.

Příklad 54

150

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~ -benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-6-chlor-pyrido[4', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2, 4 (1H, 3H) -dion

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,42 g, 1.5 mmol), produkt připravený podle příkladu 53A (364 mg, 1,5 mmol), Et₃N (0,5 ml, 3,0 mmol) a fosgen (1,6 ml, 1,93M roztok v toluenu, 3,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,31 g (40 %) titulní sloučeniny; t.t. 230 °C; ^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,50-1,75 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,66 (t, 1H), 2,82 (m, 4H), 3,07 (t, 1H), 3,1-3,9 (m,

5H), 3,71 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,50 (d, 1H); MS (DCI/NH3) ^m/e 513, 515(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C25H25CIN4O4S. 0,5H2O: C, 57,52; H, 5,02; N, 10,73; nalezeno: C, 57,33;

H, 4,72; N, 10,73.

Příklad 55

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-8-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dionhydrochlorid

Příklad 55A

Methyl-2-amino-5-methoxy-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat

K 2-chlor-3-kyan-5-methoxypyridinu (0,53 g) a methylthioglykolatu (280 μΐ) v DMF (10 ml) se přidá při 5 °C l,0M roztok KOtBu/THF (3,8 ml) . Pak se reakční směs míchá 20 minut při 5 °C, a potom 2 hodiny při teplotě místností, pak se směs zalije nasyceným NH₄C1, pevná sraženina se oddělí, promyje se vodou a vysušením se získá 0,53 g (71 %) titulní sloučeniny.

151

Příklad 55B

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxypyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH,3H) -dionhydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,223 g, 0,80 mmol) a produkt připravený podle příkladu 55A (0,192 g, 0,80 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,315 g (77 %) titulní sloučeniny; t.t. 207-213 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,5 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,12 (IH, m), 2,57 (IH), 2,7 (4H, m), 2,9 (IH, t), 3,48 (IH, m), 3,7 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (2H), 4,02 (IH, dd), 4,4 (IH, dd) , 6,4 (IH, d), 6,45 (IH, d), 7,02 (IH, t), 8,32 (IH, d), 8,56 (IH, d) ; MS (CI/NH3) m/e 509 ; analýza vypočtená pro C^H₂9C1N₄O₅: C, 54,59; H, 5,64; N, 9,79; nalezeno: C, 54,61; H, 5,60; N, 9,72.

Příklad 56

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -diondihydrochlorid

Příklad 56A

Methyl-3-amino-5-(3-pyridyl)thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat

Roztok methyl-3-amino-5-chlor-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylatu připraveného způsobem podle příkladu 5A (0,252 g), diethyl-3-pyridyl-boran (0,155 g), Pd (dppf)Cl₂ (0,082 g) a K2CO3 (420 mg) v odplyněném DMF (5 ml) se zahřívají 1,5 hodiny při 95 °C, pak se směs ochladí, zalije se nasyceným NH₄C1, pevné podíly se oddělí, a chromatografií s použitím směsi hexan/EtOAc v poměru 9 : 1 se získá 0,24 g (81 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,95 (3H, • »· • · « · • ♦

152

s), 6,30 (2H, br s), 7,45 (IH, dd), 7,86 (IH, d), 8,19 (IH, d), 8,42 (IH, dt), 8,70 (IH, dd), 9,32 (IH, br d).

Příklad 56B

Produkt připravený podle příkladu 1E (0,127 g, 0,46 mmol) a produkt připravený podle příkladu 56A (0,14 g, 0,49 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,09 g (33 %) titulní sloučeniny; t.t. 210-211 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 9,3 (d, IH), 8,73 (dd, IH), 8,41 (dt, IH), 8,37 (d, IH), 7,99 (d, IH) , 7,48 (dd, IH), 7,12 (t, IH), 6,53 (d, IH), 6,48 (d, IH), 4,12 (t, 2H), 4,0 (dd, IH), 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, IH), 3,42 (m, 2H), 3,1 (m, IH), 2,6 (m,

3H), 2,2 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/e 556(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₃oH₂9N₅S0₄.2HC1: C, 57,33; H, 4,97; N, 11,14; nalezeno: C, 57,04; H, 5,09; N, 10,89.

Příklad 57

3—[4—((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH,3H)-diondihydrochlorid

Příklad 57A

Methyl-7-amino-2-(3-thienyl)thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat

Roztok methyl-7-amino-2-chlor-thieno[2, 3-b]pyrazin-6karboxylatu připraveného způsobem podle příkladu 10C (0,190 g), kyselina 3-thiofenboritá (0,100 g), Pd (dppf)Cl₂ (0,032 g) a • · • · • · • * · * · · · ··*· • · · · · ··· « · · · • · ···· * · 9 4 · * ··· ···

9 9 9 4 4 9 4 4

4 4 4 4 9 9 9 4 4 4

153 triethylamin (0,22 ml) v odplyněném DMF se zahřívají 4 hodiny při 95 °C, pak se směs ochladí, zalije se vodou a směs se extrahuje směsí Et₂O/EtOAc v poměru 1 : 1 (3 x). Organické podíly se promyji 3 x vodou, solným roztokem, vysuší se (Na₂SO₄), zfiltrují se a odpařením rozpouštědla se získá 0,200 g (88 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 3,95 (3H, s), 6,23 (2H, br s), 7,50 (IH, dd), 7,79 (IH, dd), 8,05 (IH, dd), 9,00 (IH, s).

Příklad 57B

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -diondihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,127 g, 0,46 mmol) a produkt připravený podle příkladu 57A (0,13 g, 0,45 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,09 g (36 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze), δ 9,06 (s, IH) , 8,1 (dd, IH), 7,78 (dd, IH), 7,53 (dd, IH), 7,05 (t, IH), 6,45 (dd, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,01 (dd, IH), 3,83 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,3 (m, IH), 2,72 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), l,85(m, 2H), 1,68 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 562(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂₈H₂7N₅O₄S₂. HCI. 2H₂O : C, 53,00; H, 5,09; N, 11,04; nalezeno: C, 52,78; H, 4,84; N, 10,72.

Příklad 58

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -diontrihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,127 g, 0,46 mmol) a produkt připravený podle příkladu 56A (0,14 g, 0,49 mmol) se zpracují • · • · ·· ··· ···

154 způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,095 g (35 %) titulní sloučeniny; t.t. 238-241 °C; IH NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze), δ 9,34 (d, IH), 8,76 (d, IH), 8,47 (d, IH), 8,38 (d, IH), 7,99 (d, IH),

7,52 (dd, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,51 (d, IH), 6,41 (d, IH), 4,66 (dd,

IH), 4,51 (m, 2H), 4,2 (m, IH), 3,85 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 2,83(m,

IH), 2,64 (m, 4H), 2,52 (m, IH), 2,3 (m, IH), 1,78 (m, 2H), 1,72 (m,

2H); MS (DCI/NH3) m/e 456(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C30H29N5SO4.3HCl.2H2O : C, 51,40; H, 5,18; N, 9,99; nalezeno: C, 51,24; H, 5,23; N, 9,82.

Příklad 59

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -diondihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,13 g, 0,44 mmol) a produkt připravený podle příkladu 57A (0,13 g, 0,45 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,045 g (17 %) titulní

sloučeniny; ¹H	NMR	(300 MHz, CDCI3 ) (volná	baze)	, δ	9, 09	(s, IH),	8,12
(d, IH), 7,81	(J=d	Hz, IH), 7,52 (dd, IH),	7,11	(t,	IH) ,	6,51 (d,	IH) ,
6,42 (d, IH),	4,52	(dd, IH), 4,17 (m, 2H),	4,08	(m,	IH) ,	3,85 (m,	IH) ,

3,8 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,1 (m, IH), 2,8(m, IH), 2,62 (m, IH), 2,05 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) ; MS (DCI/NH3) m/e 562(M+H)⁺ .

Příklad 60

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -diondihydrochlorid

Příklad 60A • · • · · · · 0 0 0 · 0 0 0 * · 0000 · · 0 0 0 0 000 000 000 0000 0 0 00 0 00 00 00 00

155

Methyl-7-amino-2-(3-pyridyl)thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat

Roztok methyl-7-amino-2-chlor-thieno[2,3-b]pyrazin-6karboxylatu připraveného způsobem podle příkladu 10C (0,468 g), diethyl(3-pyridyl)boran (0,293 g), Pd (dppf)Cl₂ (0,157 g) a K₂CO₃(0,800 g) v odplyněném DMF (10 ml)se zahřívají 1,5 hodiny při 95 °C, pak se směs ochladí, zalije se nasyceným NH₄C1 a pevné podíly se oddělí, promyjí se vodou a vysuší se. Přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu se získá 0,44 g (80 %) titulní sloučeniny; NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,87 (3H, s) , 7,25 (2H, br s) , 7,6 (IH, dd) , 8,75 (2H, m), 9,49 (IH, s), 9,85 (IH, m).

Příklad 60B

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 3E (0,24 g, 0,87 mmol) a produkt připravený podle příkladu 60A (0,25 g, 0,87 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,14 g (29 %) titulní sloučeniny; t.t. 235-240 °C; IH NMR (300 MHz, CDC1₃ ), δ 1,9 (4H, br

m) , 2,	,4 (	4H,	br m) ,	3,05 (IH, br	m) , 3,10	(3H,	br m	), 3	,65 (IH, m),
3,74	(3H,	s) ,	3,74	(3H, s), 4,03	(IH, t),	4,19	(2H,	t) ,	4,40 (IH, dd),
6, 38	(IH,	d) ,	6,46	(IH, d), 7,07	(IH, t),	7,45	(IH,	dd)	, 8,40 (IH,
dt), í	3,80	(IH	, dd) ,	9,05 (IH, s),	9,36 (IH	, d) ;	MS	(DCI	/NH₃) m/e

557(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂₉H₂₈N₆O₆S . 1,75HC1.2,7 5H₂O : C, 51,99; H, 5,30; N, 12,54; Cl, 9,26; nalezeno: C, 51,78; H, 5,12; N, 12,20;

Cl, 9,14.

Příklad 61 • · • · » · fc

156

3—[4 — ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-1,2,3, 3a, 4 , 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu ÍE (0,18 g, 0,65 mmol) a produkt připravený podle příkladu 60A (0,165 g, 0,58 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,18 g (56 %) titulní sloučeniny; t.t. 190-205 °C; IH NMR (300 MHz, CDC1₃ ), δ 1,94 (4H, br

m) , 2,7-3	, 05	(6H, br	m) , 3	,5 (4H, br m), 3,72 (3H,	s), 3,87	(IH, br
d), 4,10	(2H,	br m) ,	4,22	(IH, br m), 6,20 (IH, br	s), 6,34	(IH, br
d), 6,93	(IH,	br t) ,	7,55	(IH, dd), 8,41 (IH, dt),	8,80 (IH	, dd), 9,12
(IH, s),	9,34	(IH, d)	; MS	(DCI/NH3) m/e 557(M+H)⁺;	analýza	vypočtená

pro C29H28N6O4S. 1,7HC1.2,5H₂O : C, 52,48; H, 5,27; N, 12,66; Cl, 9,08; nalezeno: C, 52,21; H, 5,11; N, 12,42; Cl, 8,80.

Příklad 62

3—[4 — ( (3aR, 9bR) -cis-9-methoxy-l, 2,3, 3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-furyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Příklad 62A

Methyl-7-amino-2-(3-furyl)thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat

Roztok methyl-7-amino-2-chlor-thieno[2,3-b]pyrazin-6karboxylatu připraveného způsobem podle příkladu 10C (0,300 g, 1,23 mmol) a kyseliny β-furanborité (0,207 g, 1,85 mmol) se rozpustí v 12 ml bezvodého DMF. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (0,26 ml, 1,85 mM, 1,5 ekv.), DPPP (153 mg, 0,37 mM, 0,3 ekv.) a Pd(OAc)₂ (83 mg, 0,37 mM, 0,3 ekv.), směs se zahřívá 2 hodiny při 90 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří a chromatografií zbytku (SiO₂, hexany :

• · · ·· · · · · < ·

157 ethylacetát, 3 : 1) se získá produkt ve formě světležluté, pevné látky (93 mg); ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,02 (m, IH) , 7,57 (t, J=3,0 Hz,

IH), 8,15 (m, IH), 8,83 (s, IH).

Příklad 62B

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-8- (3-furyl) pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu IE (0,097 g, 0,35 mmol), produkt připravený podle příkladu 62A (0,073 g, 0,27 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,68 mmol) a fosgen (0,7 ml, 1,93M roztok v toluenu, 1,4 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,040 g (26 %) titulní sloučeniny; t.t. 183-186 °C; ^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,61-1,80 (m, 5H), 2,70-2,81 (m, IH) , 1,81-2,96 (m, 2H) , 3,12-3,33 (m, 2H), 3,373,53 (m, IH), 3,77-3,93 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,02-4,15 (m, 2H), 6,51 (d, J=8 Hz, IH), 6,61 (d, J=8 Hz, IH), 7,14 (t, J=8 Hz, IH), 7,29 (d, J=2 Hz, IH), 7,92 (d, J=2 Hz, IH), 8,66 (s, IH), 9,28 (s, IH), 10,35 a 10,55 (bs a bs, IH); MS (DCI/NH₃) m/e 546(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C28H27N5O5S. (HCI) 2: C, 54,37; H, 4,73; N, 11,32; nalezeno: C, 54,48; H, 5,03; N, 11,13.

Příklad 63

3-[2-((±)-cis-7-methoxy-l, 2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3, 2-d]-pyrimidin-2,4(IH, 3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 63A (+)-cis-7-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

158

Připraví se způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladech 1A-C s použitím 7-methoxykumarinu a N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylaminu; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1,92 (br s, lH), 2,60 (m, IH), 2,81 (m, 2H), 3,17 (q, IH) , 3,29 (dd, IH), 3,40 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,78 (t, IH) , 4,10 (dd, IH), 6,43 (d, IH), 6,52 (dd, IH), 7,03 (d, IH) .

Příklad 63B

3—[2—((±)-cis-7-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 63A (0,41 g, 2,00 mmol), N-(2-chlorethyl)-N'-[3-[(2-methoxykarbonyl)benzothienyl]]-močovina (0,654 g, 2,00 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 28: 499-504 (1993) a ethyldiisopropylamin (0,44 ml, 2,5 mmol) se rozpustí v DMSO (3 ml) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 100 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 10 ml vody. Pak se produkt odfiltruje, rekrystaiizuje se z 50% vodného DMF, a získaný produkt se zpracuje s přebytkem bezvodého HCI v ethanolu. Po přídavku bezvodého etheru se oddělí titulní sloučenina ve výtěžku 0,337 g; t.t. 204-207 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 2,75-2,9 (m, IH), 2,9-3,2 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,71 (s, 3H) , 3,85-4,4 (m, 6H) , 6,44 (dd, J=l, 6,57, mHz, IH), 7,10 (d, IH), 7,56 (m, IH), 7,64 (m, IH), 8,12 (b, IH), 8,41 (d, IH), 12,68 (br s, IH); MS (DCI/NH3) m/e 450(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C24H24CIN3O4S: C, 59,32; H, 4,98;

N, 8,65; nalezeno: C, 59,06; H, 5,06; N, 8,45.

Příklad 64

3—[3—((±)-cis-7-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) propyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid • · β

159

Produkt připravený způsobem podle příkladu 63A (0,41 g, 2,00 mmol) , N- (3-chlorpropyl) -N'-[3-[ (2-methoxykarbonyl) benzothienyl]]-močovina (0,750 g, 2,20 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 28: 499-504 (1993) se zpracují způsobem popsaným v příkladu 63 s výtěžkem 0,296 g titulní sloučeniny; t.t. 220-222 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,95-2,15(m, 2H), 2,7-3,0 (m, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (m, IH), 3,91-4,17 (m, 4H), 6,42 (d, IH), 6,55 (dd, J=l, 7,56, t Hz, IH), 7,64 (t, IH), 8,11 (d, IH), 8,41 (d, IH) , 12,59 (br s, IH) ; MS (DCI/NH₃) m/e 464(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C24H26CIN3O4S. I/2H2O : C, 58,99; H, 5,34; N, 8,25; nalezeno: C, 59,10; H, 5,25; N, 8,09.

Příklad 65

3-[2-((±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 65A (±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol

Připraví se způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladech 1A-C s použitím 5-methoxykumarinu a N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylaminu; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,55 (m, IH), 2,67 (dd, IH), 2,80 (dd, IH), 3,21 (q, IH), 3,32 (dd, IH), 3,62 (dd, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,55 (d, IH), 7,17 (t, IH).

Příklad 65B • · ·· » · · « » « ·· ř · · a • · ·· » · · · • · · φ • · « · * »

160

3—[2 —((±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 65A (515 mg, 2,5 mmol) , N- (2-chlorethyl) -N'-[3-[ (2-methoxykarbonyl) benzothienyl]]-močovina (915 mg, 2,8 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 28: 499-504 (1993) a ethyldiisopropylamin (1,0 ml) se zpracují způsobem uvedeným v příkladu 63B s výtěžkem 0,200 g (18 %) titulní sloučeniny; t.t. 224-228 °C; ^TH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 2,402,53 (m, 2H), 2,56-2,68(m, IH), 2,81-3,01 (m, 2H) , 3,30 (dd, J=7, 9

Hz, IH), 3,43 (q, J=8 Hz, IH), 3,58 (t, J=9 Hz, IH), 3,72 (s, 3H),

3,77 (dd, J=9, 11 Hz, IH), 4,02 (dd, J=5, 11 Hz, IH) , 4,35 (t, J=7 Hz,

2H), 6,39 (d, J=8 Hz, IH), 6,49 (d, J=8 Hz, IH), 7,04 (t, J=8 Hz, IH),

7,40 (t, J=8 Hz, IH), 7,54 (t, J=8 Hz, IH), 7,88 (d, J=8 Hz, IH), 8,24 (d, J=8 Hz, IH) ; MS (CI/NH3) m/e (M+H)⁺při 450; analýza vypočtená pro C24H23N3O4S. HCI. (H20)o,5 : C, 58,24; H, 5,09; N, 8,49; nalezeno: C,

57,90; H, 4,76; N, 8,24.

Příklad 66

3—[3—((±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) propyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 65A (500 mg, 2,4 mmol) , N- (3-chlorpropyl) -N'-[3-[ (2-methoxykarbonyl) benzothienyl]]-močovina (1,7 g, 5,0 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem. , 28: 499-504 (1993) a ethyldiisopropylamin (1,0 ml) se zpracují způsobem uvedeným v příkladu 63B s výtěžkem 300 mg (27 %) titulní sloučeniny; t.t. 197-199 °C; ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,08-2,20 (m, 2H), 2,87-3,01 (m, IH), 3,14-3,45 (m, 3H), 3,69 (q, J=8 Hz, IH), 3,77-3,87 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,92 (dd, J=7, 12 Hz, IH) , 4,02-4,20 ·· • to to to to • 9 9 • · • ·· • · · • · ·· to* • · · to to • · · · • · ··· ··· • ·» ·· ··

161 (m, 5H), 6,51 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,58 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 7,11 (t, J=8 Hz, IH), 7,54 (t, J=8 Hz, IH), 7,60-7,67 (m, IH), 7,99 (d, J=8

Hz, IH) , 8,18 (d, J=8 Hz, IH) ; MS (CI/NH₃) m/e (M+H)⁺při 464; analýza vypočtená pro C25H25N3O4S . HC1. CH₃OH: C, 58,69; H, 5,68; N, 7,90; nalezeno: C, 58,43; H, 5,23; N, 7,93.

Příklad 67

3-[2-((±)-cis-6-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 67A (±)-cis-6-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol

Připraví se způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladech 1A-C s použitím 8-methoxykumarinu a N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylaminu.

Příklad 67B

3-[2-((±)-cis-6-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 67A (600 mg, 2,9 mmol) , N- (2-chlorethyl) -N'-[3-[ (2-methoxykarbonyl) benzothienyl]]-močovina (1,2 g, 3,7 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 28: 499-504 (1993) a ethyldiisopropylamin (1,5 ml) se zpracují způsobem uvedeným v příkladu 63B s výtěžkem 320 mg (24 %) titulní sloučeniny; t.t. 251-254 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 2,43-2,52 (m, 2H), 2,67-2,79(m, IH), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H),

3,32-3,45 (m, 2H), 3,51 (t, J=8 Hz, IH), 3,82 (dd, J=8, 11 Hz, IH), • Β Β

Β » · • · · · • β BBBB • · *

BB · «· • t • · • · · • · ·· • B ·« • ·

B ·

BB

BB Β» • · B B • · · · B B«B ··· • · • r bb

162

3, 85	(s,	3H) ,	4,13	(dd, J=5, 9	Hz,	IH), 4,34	(t,	J=7	Hz,	2H), 6,65-
6, 72	(m,	2H) ,	6, 81	(t, J=8 Hz,	IH) ,	7,39 (t,	J=8	Hz,	IH)	, 7,55 (t, J=8
Hz,	IH) ,	7,88	(d, J	=8 Hz, IH),	8,24	(d, J=8	Hz,	IH) ;	MS	(CI/NH3) m/e

(M+H)⁺při 450; analýza vypočtená pro C24H23N3O4S. HC1: C, 59, 32; H, 4,98; N, 8,65; nalezeno: C, 59,18; H, 5,06; N, 8,54.

Příklad 68

3-[3-((±)-cis-6-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) propyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 67A (500 mg, 2,4 mmol) , N-(3-chlorpropyl)-N'-[3-[ (2-methoxykarbonyl) benzothienyl]]-močovina (1,7 g, 5,0 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 28: 499-504 (1993) a ethyldiisopropylamin (1,5 ml) se zpracují způsobem uvedeným v příkladu 63B s výtěžkem 610 mg (54 %) titulní sloučeniny; t.t. 191-195 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 1,95-2,07 (m, 2H), 2,20-2,34 (m, 2H), 2,57-2,74 (m, 3H), 3,21 (dd, J=8, 9 Hz, IH), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,76 (dd, J=8, 11 Hz, IH),

3,83 (s, 3H), 4,10 (dd, J=5, 11 Hz, IH), 4,27 (t, J=7 Hz, 2H), 6,616,70 (m, 2H), 6,80 (t, J=8 Hz, IH), 7,47 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 7,56 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 7,88 (d, J=8 Hz, IH), 8,26 (d, J=8 Hz, IH); MS (CI/NH3) m/e (M+H)⁺při 464; analýza vypočtená pro

C24H25N3O4S.HCI. (H₂O)₀,25: C, 59,52; H, 5,29; N, 8,33; nalezeno: C, 59,17; H, 5,22; N, 8,24.

Příklad 69

3-[2- ( (±) -cis-1,2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Příklad 69A

X • · • · • ·

163 (±)-cis-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano-[3,4-c]pyrrol

Připraví se způsobem podobným způsobu uvedenému v příkladech 1A-C s použitím kumarinu a N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylaminu.

Příklad 69B

3—[2— ( (±) -cis-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2yl) ethyl]-[l]-benzthieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 69A (540 mg, 2,8 mmol) , N- (2-chlorethyl) -N'-[3-[ (2-methoxykarbonyl) benzothienyl]]-močovina (0,89 g, 3,6 mmol) připravená způsobem popsaným v Eur.J.Med.Chem., 28: 499-504 (1993) a ethyldiisopropylamin (1,5 ml) se zpracují způsobem uvedeným v příkladu 63B s výtěžkem 410 mg (35 %) titulní sloučeniny; t.t. 256-257 °C; NMR (300 MHz, CD₃OD) (volná baze) 63,00-3,13 (m, IH), 3,23-3,70(m, 3H), 3,58 (t, J=6 Hz, IH), 3,72-3,80 (m, IH), 3,87-4,20 (m, 2H), 4,03 (dd, J=6, 12 Hz, IH), 4,15 (dd, J=4, 12 Hz, IH), 4,41 (t, J=6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,96-7,02 (m, IH), 7,18 (dt, J=2, 8 Hz, IH), 7,25 (dd, J=l, 8 Hz, IH),

7,51-7,58 (m, IH), 7,60-7,67 (m, IH), 7,99 (d, J=8 Hz, IH) , 8,18 (d,

J=8 Hz, IH) ; MS (CI/NH₃) m/e (M+H)⁺při 420; analýza vypočtená pro

C₂₃H₂₁N₃O₃S. HCI: C, 60,59; H, 4,86; N, 9,22; nalezeno: C, 60,38; H,

4,83; N, 9,14.

Příklad 70

3—[4 — ( (±) -cis-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4 (IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 70A

164 (±) -cis-2- (4-aminobutyl) -1,2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 69A (1,0 g, 5,71 mmol) se zpracuje způsobem podle příkladu ID a IE s výtěžkem 1,1 g (98 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,4-1,8 (m, 6H), 2,20 (dd, IH), 2,27 (t, IH), 2,45 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 3H) , 3,19 (dd,

IH), 3,37 (m, 2H), 3,75 (dd, IH), 4,07 (dd, IH), 6,9 (m, 2H), 7,12 (m, IH) .

Příklad 70B

3-[4- ( (±) -cis-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Produkt připravený způsobem podle příkladu 70A (0,24 g, 1 mmol) e methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,30 g, 1,2 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,20 g (44 %) titulní sloučeniny; t.t. 203-205 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze) δ 8,78 (d, IH), 8,28 (d, IH), 8,48 (bs, IH), 7,52 (dd, IH), 7,13 (m,

2H), 6,92 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 3,92 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,68 (q,

IH), 2,98 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,78 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e

449(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C24H24N4O3S.2HCl.H2O: C, 53, 43; H,

5,23; N, 10,39; nalezeno: C, 53,24; H, 4,83; N, 10,25.

Příklad 71

3-[4- ( (±) -trans-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 71A (±)-trans-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro- [1] -benzopyrano[3,4-c]-pyrrol <

• · a · • · • · ··· · · · · ···· ·«·· a · · · · * a a • a a a a a a a · a aa aaa aaa • aa aaaa · · «· a «a aa «a a·

165

Ethyl-2-methoxymethyl-cinnamat a N-methoxymethyl-Ntrimethylsilylmethylbenzylamin se zpracují způsobem obdobným způsobu podle příkladu 3A-C.

Příklad 71B (±)-trans-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 71A (1,22 g, 6,97 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladech ID a 1E s výtěžkem 0,58 g (34 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 1,45-1,8 (m, 6H),

2,29 (m, IH), 2,60-2,83 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,39 (dd, IH), 4,12 (dd, IH), 4,50 (dd, IH), 6,83 (m, 2H), 6,91 (m, IH), 7,13 (m, IH).

Příklad 71C

3-[4- ( (±) -trans-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 71B (0,24 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,35 g, 1,35 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,18 g (38 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^XH NMR (300 MHz,

CDCI3 ) (volná baze) δ 8,78 (d, IH), 8,3 (bs, IH), 8,29 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,18 (t, IH), 6,88 (m, 3H), 4,55 (dd, IH), 4,12 (m, 3H),

4,05 (m, IH), 3,51 (m, IH), 3,23 (m, 4H), 3,08 (m, IH), 2,48 (m, IH), 1,85 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/e 452(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂4H24N4O3S.HC1.0,5H₂O: C, 58,35; H, 5,30; N, 11,34; nalezeno: C, 58,43; H, 4,97; N, 11,34.

Příklad 72 • · · · · · '·*··· · · • ······· «9 · · · · · • · * · ·

166

3—[4 —((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 72A (±)-trans-2-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol

Ethyl-2-methoxy-6-methoxymethyl-cinnamat a N-methoxy-methyl-Ntrimethylsilylmethyl-benzylamin se zpracují způsobem obdobným způsobu podle příkladu 3A-C. ¹H NMR (300 MHz,

CDC1₃ ) (volná baze)	δ 2,	07 (br s,	IH) ,	2,24	(m,	IH) ,	2,70	(m,	2H) ,
2,84 (t, IH), 3,21	(dd,	IH), 3,77	(s,	3H) ,	3,83	(dd,	IH) ,	4,07	(dd,
IH), 4,53 (dd, IH) ,	6, 40	(d, IH),	6, 51	(d,	IH) ,	7,06	(t,	IH) .

Příklad 72B (±)-trans-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 72A (1,2 g, 4,57 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 3D a 3E s výtěžkem 1,0 g (64 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,40-1,80 (m, 4H) , 2,32 (m, IH), 2,57 (t, IH), 2,62-2,90 (m, 4H), 2,95 (t, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 4,06 (dd, IH), 4,45 (dd, IH) , 6,40 (d, IH) , 6,49 (d, IH), 7,04 (t, IH).

Příklad 72C

3—[4 —((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid • · « ·

167

Produkt připravený podle příkladu 72B (0,28 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,27 g, 1,15 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,22 g (46 %) titulní sloučeniny; t.t. > 250 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg ) (volná baze) δ 1,42-1,54 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 2,0č-2,18 (m, IH), 2,25-2,89 (m, 4H), 3,10-3,48 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (t, J=7 Hz, 2H), 4,02 (dd, J=10, 12 Hz, IH), 4,39 (dd, J=4, 10 Hz, IH), 6,39 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,44 (dd, J=l,

Hz), 7,01 (t, J=8 Hz, IH), 7,64 (dd, J=5, 8 Hz, IH), 8,63 (dd, J=5, 8 Hz, IH), 8,83 (dd, J=l, 5 Hz, IH); MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S . 2HC1.0,5H₂O: C, 53,57; H, 5,21; N, 10,00; nalezeno: C, 53,49; H, 5,35; N, 9,88.

Příklad 73

3-[4- ( (±) -cis-9-methoxy-1,2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 73A (±)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol

5-methoxykumarin a N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin se zpracují způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1A-C. ^XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze) δ 2,55 (m, IH), 2,67 (dd, IH), 2,80 (dd, IH), 3,21 (q, IH), 3,32 (dd, IH), 3,62 (dd, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,10 (dd, IH), 6,46 (d, IH), 6,55 (d, IH), 7,17 (t, IH).

Příklad 73B (±)-cis-2-(4-aminobutyl)-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3,4-c]-pyrrol • ·

168

Produkt připravený podle příkladu 73A (0,2 g, 1,0 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladech ID až E s výtěžkem 0,08 g (29

%) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 1,65-1,80 (m, 4H) ,

2,19 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 3,14 (dd,

1H), 3,18-3,30 (m, 2H) , 3,79 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H) , 4,04 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,04 (t, 1H).

Příklad 73C

3—[4 —((±)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 73B (0,28 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,27 g, 1,15 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,20 g (42 %) titulní sloučeniny; t.t. 198-200 °C; ¹H NMR (300 MHz,

CDC1₃ ) (volná baze) δ 1,56-1,99 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,26 (t, J=9 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=6, 10, 1H), 2,50-2,70 (m, 3H), 3,26 (dd, J=7, 10 Hz, 1H), 3,43 (q, J=8 Hz, 1H), 3,63 (t, J=8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 1H), 4,01 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 4,11 (t, J=7 Hz, 1H), 6,43 (d, J=8 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8 Hz, 1H), 7,04 (t, J=8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=l, 8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J=l, 4 Hz,

1H) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C25H26N4O4S . 2HC1.0,5H₂O: C, 53, 57; H, 5,21; N, 10,00; nalezeno: C,

53,41; H, 5,24; N, 9,88.

Příklad 74

3-[4 —((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrazino[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid • « · · ··«·······* • · · ·· 9 · · · • *······ · * ·* ··· ··· • · · · · · · · · «· · ·· · · ·· *·

169

Ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat (0,25 g, 1,0 mmol) připravený způsobem podle Schnellera a Clougha, J.Het Chem., 12: 513 (1975) a produkt připravený podle příkladu 72B (0,28 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,18 g (38 %) titulní sloučeniny; t.t.193-195 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) (volná baze) δ 8,98 (d, IH), 8,89 (d, IH), 8,89 (d, IH), 7,11 (t, IH) , 6,52 (d, IH) , 6,45 (d, IH), 4,5 (dd, IH), 4,2 (m, IH), 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,0 (m, IH), 2,6 (m, 5H), 2,3 (m, IH), 1,8 (m, 4H); MS (DCI(NH₃)) m/e 4809 (M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C24H25N5SO4.2HCl.2H2O: C, 48,98; H, 5,31; N, 11,90; nalezeno: C, 48,48; H, 5,80; N, 11,94.

Příklad 75

3—[4—((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3, 2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 75A (±)-cis-2-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol

6-methoxykumarin a N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin se zpracují způsobem obdobným způsobu podle příkladu 1A-C.

Příklad 75B (±)-cis-2-(4-aminobutyl)-8-methoxy-l,2,3,3a,4, 9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 75A (1,0 g, 4,9 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladech ID až E s výtěžkem 0,72 g (54 %) titulní sloučeniny.

Příklad 75C

170

3—[4 —((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 75B (0,26 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,25 g, 1,07 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,20 g (46 %) titulní sloučeniny; t.t. 203-204 °C; ^XH NMR (300 MHz,

CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,72 (dd, IH), 8,6 (d, IH), 8,38 (bs, IH), 7,41 (dd, IH), 6,82 (d, IH), 6,71 (dd, IH), 6,6 (d, IH), 4,12 (m, 4H), 3,98 (m, 2H) , 3,78 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,05 (m, IH), 2,92 (m, IH), 2,85 (m, IH) , 1,82 (m, 4H) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S. 2HC1.0,5H₂O: C, 53,57; H, 5,22; N, 10,00; nalezeno: C, 53,81; H, 5,06; N, 9,91.

Příklad 76

3-[4-((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]pyrazino[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Ethyl-7-amino-thieno[2,3-b]pyrazin-6-karboxylat (0,25 g, 1,0 mmol) připravený způsobem podle Schnellera a Clougha, J.Het Chem., 12: 513 (1975) a produkt připravený podle příkladu 75B (0,28 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,30 g (62 %) titulní sloučeniny; t.t.218-220 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) (volná baze) δ 8,72 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 6,68 (dd, IH), 6,61 (d, IH), 4,12 (t, 2H), 4,0 (dd, IH), 3,82 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,58 (m, 3H), 2,89 (m, IH), 2,79 (m, 2H), 2,52 (m, 2H) , 1,75 (m, 4H) ; MS (DCI(NH3)) m/e 480(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C24H₂5N5O4S. HCI. 2H₂O: C, 52,22; H, 5,48; N, 12,69; nalezeno: C, 52,68; H, 5,22; N, 12,63.

Příklad 77 • · ♦ * • · · · · · · · · • · 9 9 9 · · 9 9 9 9

171

3—[3 —((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~

-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) propyl]pyrido[3', 2': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 77A (±)-cis-2-(3-aminopropyl)-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 75A (1,26 g, 6,14 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 1D-E s 0,61 ml (7,36 mmol) 3brompropionitrilu a potom s LiAlH₄ a ALC1₃ s výtěžkem 0,85 g (52 %) titulní sloučeniny.

Příklad 77B

3-[3-((±)-cis-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~

Methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,25 g, 1,07 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 78A (0,26 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,23 g (50 %) titulní sloučeniny; ¹H NMR (300 MHz, CDCI3 ) (volná baze) δ 8,64 (dd,

IH), 8,43 (dd, IH), 8,45 (s, IH), 7,32 (dd, IH), 6,82 (d, IH), 6,7 (dd, IH), 6,61 (d, IH), 4,25 (m, IH), 4,13 (t, 2H) , 3,98 (m, 3H), 3,73 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,0 (m, IH) , 2,95 (d, IH), 2,85 (m, IH) , 2,48 (m, 2H) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 465(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂₄H₂₄N₄O₄S.HC1.H₂O: C, 55,54; H, 5,24; N, 10,79; nalezeno: C,

55,18; H, 4,98; N, 10,63.

Příklad 78 • ·

172

3-[2- ( (±) -cis-8-methoxy-l, 2,3, 3a, 4, 9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2-yl) ethyl]pyrido[3', 2': 4,5]-thieno[3,2—d]— pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 78A (±)-cis-2-(2-aminoethyl)-8-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 75A (1,00 g, 4,88 mmol) se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 1D-E s 0,34 ml (5,36 mmol) 2chloracetonitrilu a potom s LiAlH₄ a A1C1₃ s výtěžkem 0,72 g (59 %) titulní sloučeniny. ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) δ 2,1 (br s, 2H), 2,252,45 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 2H), 2,72 (m, IH), 2,83 (t, 2H), 3,17 (dd, IH) , 3,28-3, 45 (m, 2H), 3,75 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 4,01 (dd, IH), 6,63 (d, IH), 6,68 (dd, IH), 6,81 (d, IH).

Příklad 78B

3-[2- ( (±) -cis-8-methoxy-l, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2-yl) ethyl]pyrido[3', 2': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,25 g, 1,07 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 78A (0,26 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,20 g (44 %) titulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) (volná baze) δ 8,7 (dd, IH), 8,48 (dd, IH), 8,3 (bs, IH), 7,32 (dd, IH), 6,81 (d, IH), 6,7 (dd, IH), 6,65 (d, IH), 4,5-4,7 (m, 3H), 4,0 (m, 3H) , 3,76 (s, 3H), 3,4 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H), 2,92 (m, 2H); MS (DCI(NH3) ) m/e 451(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C23H₂₂N₄O₄S . HCI. 0,5H₂O: C, 55,70; H, 4,88; N, 11,30; nalezeno: C, 55,61; H, 4,66; N, 11,19.

Příklad 79 • · • · · · · · · • * · · · · ·

173

3—[4 — ( (±) -cis-9-methoxy-l, 2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4 (IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (0,28 g, 1,18 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 73A (0,28 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku meziproduktové močoviny, ze které se zpracováním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml THF získá titulní sloučenina (0,19 g, 40 %); t.t.178-180 °C (za rozkladu); ^XH NMR (300

MHz,	CDCI3 )	(volná baze) δ	7,44	(s,	IH) ,	7,06 (t, IH), 6,48 (m, 2H),
6, 42	(s, IH)	, 4,06 (m, 3H),	4,0	(m,	IH) ,	3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
3,83	(m, IH)	, 3,8 (s, 3H),	3,48	(m,	IH) ,	3,2 (m, IH), 2,58 (m, 3H),
2,3	(m, 2H),	1,75 (m, 2H),	1,65	(m,	2H) ;	MS (DCI(NH₃)) m/e 482(M+H)⁺;

analýza vypočtená pro C₂6H₃iN₃O6 . HCI. 2H₂O: C, 56, 37; H, 6,55; N, 7,58; nalezeno: C, 56,61; H, 6,30; N, 7,47.

Příklad 80

3—[4— ( (±) -trans-1,2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrrol-2yl)butyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-2,4-(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (0,27 g, 1,15 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 71B (0,25 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku meziproduktové močoviny, ze které se zpracováním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml THF získá titulní sloučenina (0,12 g, 26 %); t.t.182-184 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC13 ) (volná baze) δ 7,41 (s, IH), 7,18 (m, IH), 6,86 (m, 2H), 6,71 (s, IH), 4,55 (dd, IH), 4,18 (t, IH), 4,08 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 3,9 (m, IH), 3,48 (m, IH), 3,22 (m, 4H), 3,08 (m, IH) , 2,5 (m, IH), 1,82 (m, 4H) ; MS (DCI(NH3)) m/e 452(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H₂₉N₃O₅. HCI. H₂O: C, 59, 34; H, 6,37; N, 8,32; nalezeno: C, 59,12; H, 6,21; N, 7,82.

• · • ·

174

Příklad 81

3—[4- ( (±) -cis-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2yl)butyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4 - (IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (0,27 g, 1,15 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 70A (0,25 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku meziproduktové močoviny, ze které se zpracováním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml THF získá titulní sloučenina (0,18 g, 39 %) ; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 8,3 (bs, IH), 7,46 (s, IH), 7,08 (m, 2H), 6,88 (m, 2H) , 6,39 (s, IH), 4,08 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, IH), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, IH), 2,72 (m, IH), 2,52 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,62 (m, 2H) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 452(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro

C25H29N3O5.HCl.2H2O: C, 57,19; H, 6,1; N, 8,00; nalezeno: C, 56, 33; H,

6,08; N, 7,51.

Příklad 82

3—[4—((±)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrrol-2-yl) butyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin—2,4(1H,3H)-dion-dihydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (0,28 g, 1,18 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 72A (0,28 g, 1,0 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku meziproduktové močoviny, ze které se zpracováním s 1,5 ml l,0M KOtBu v 20 ml THF získá titulní sloučenina (0,38 g, 79 %); t.t.189-191 °C; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (volná baze) δ 7,44 (s, IH), 7,05 (t, IH), 6,49 (d, IH), 6,41 (s, IH), 6,39 (d, IH), 4,44 (dd, 3H), 4,1 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,6 (m, IH), 2,99 (t, IH), 2,78 (m, 4H), 2,58 (t, IH), 2,3 (m, IH) , 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); MS (DCI(NH₃) ) m/e 482(M+H)⁺;

175 analýza vypočtená pro C26H31N3O6.2HCl.2H2O: C, 52,89; H, 6,32; N, 7,12; nalezeno: C, 52,89; H, 5,99; N, 7,02.

Příklad 83

3-[3-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4-(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Příklad 83A (±)-trans-N-benzyl-3-karboethoxy-4-(2-methoxy-6-methoxymethyl)fenyl-piperidin-2,5-dion

Ethyl-2-methoxy-6-methoxymethyl-cinnamat (13,2 g, 59,7 mmol) se zpracuje s ethyl-N-benzylamidomalonatem způsobem podle

Faruka a Martina, U.S.patent č. 4,902,801 s výtěžkem tiulní

sloučeniny (8,	34 g,	38 %	) ; ^XH NMR	(300	MHz,	DMSO ) δ 7,47-7,24
(m, 5H), 7,19	(dd,	IH) ,	6,71 (d,	IH) ,	6, 68	(d, IH), 5,19 (dd,
2H), 4,88 (s,	2H) ,	4,70	(d, 2H),	4,25	(dt,	IH), 3,90 (dq, 2H),
3,78 (s, 3H),	3,41	(dd,	IH), 3,40	(s,	3H) ,	2,63 (dd, IH), 0,87

(t, 3H) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 442(M+H)⁺.

Příklad 83B (±)-trans-N-benzyl-3-chlormethyl-4-(2-hydroxy-6-methoxy)fenyl-piperidin

K roztoku LÍAIH4 (2,45 g, 64,6 mmol) v THF (250 ml) se po kapkách při teplotě 0 °C přidá roztok produktu připraveného podle příkladu 83A (9,50 g, 21,5 mmol) v THF (50 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a potom se reakce přeruší postupným přidáním vody (4 ml), ÍM NaOH (4 ml) a 8,0 g čirého vody (10 ml) s následným mícháním směsi po dobu 1 hodiny. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se EtOAc (500 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO₄ a zahuštěním ve vakuu se získá 8,0 čirého oleje. Tento olej se vyjme • · · 9 9 99 9» ·· ··· 9 9 9 · 9 9 9 · • 999 9 9 99 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 · 9 · · 9 9 999

999 9999 9 9 ·· · 99 · · 99 ·9

176 do methanolu (250 ml) a koncentrované HCI (15 ml) a za míchání se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí, zahustí se ve vakuu, a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a nasycený roztok NaHCO₃. Vrstvy se rozdělí, a vodná vrstva se extrahuje 2 x EtOAc. Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄a zahuštěním ve vakuu se získá 7,0 g čirého oleje. K roztoku tohoto oleje v CC1₄ (75 ml) a CH₃CN (75 ml) se přidá trifenylfosfin (11,3 g, 43, 1 mmol) a roztok se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí a zahustí se ve vakuu, a zbytek se zpracuje chrornatografii na SiO₂ s použitím směsi EtOAC/hexany nasycené 35% NH₃ za výtěžku titulní sloučeniny (5,30 g, 71 %) . ^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,32 (br s, IH), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,96 (dd, IH), 6,44 (brd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (dd, 2H), 3,26 (m, IH), 3,16 (m, 2H) , 2,98 (dt,

IH), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, IH), 1,93 (m, IH), 1,78 (m, IH),

1,39 (m, IH) ; MS(DCI/NH₃) m/e 346 (M+H)⁺.

Příklad 83C (±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyridin

K roztoku produktu připraveného podle příkladu 83B (5,30 g, 15,3 mmol) v THF (125 ml) se přidá l,0M roztok terč.butoxidu draselného (16 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Pak se reakční směs ochladí, vlije se do vody a 3 x se extrahuje EtOAc. Extrakty se vysuší MgSO₄ a zahuštěním se získá 4,7 g čirého oleje. K roztoku tohoto oleje a 10% Pd na uhlíku (2g) v MeOH (125 ml) se přidá formiat amonný (4,7 g, 75 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, zfiltruje se přes malý sloupec celitu a promyje se se EtOAc (200 ml) . Filtrát se vysuší Na₂SO₄ a zahuštěním ve vakuu se získá titulní sloučenina (3,01 g, 90 %); ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 7,02 (dd, IH), 6,48, (d, IH), 6,36 (d, IH), 4,03 (dd, IH), 3,72 (s, 3H), 3,55 (dd,

IH), 3,01 (m, IH), 2,94 (dd, IH), 2,83 (ddd, IH), 2,62 (dt,

177

Příklad 83D (±)-trans-3-(2-kyanethyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,lOb-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyridin

Směs produktu připraveného podle příkladu 83C (340 mg, 1,55 mmol), 3-brompropionitrilu (193 μΐ, 2,33 mmol) a ethyldiisopropylaminu (675 μΐ, 3,88 mmol) v acetonitrilu (4 ml) se zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí a rozdělí se mezi EtOAc a 1M NaOH. Organická vrstva se vysuší MgSO₄, směs se zahustí ve vakuu a chromatografií surového produktu na SiO₂ s použitím EtOAc se získá titulní sloučenina (0,335 g, 79 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO ) δ 7,03 (dd, IH), 6,49, (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,08 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 3,04-2,86 (m, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,41 (m, IH), 2,16 (m, IH) , 1,81 (m, 2H) , 1,18 (m, IH) ; MS(DCI/NH₃) m/e 273 (M+H)⁺.

Příklad 83E (±) -trans-3-(3-aminopropyl)-10-methoxy-l,3,4,4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyridin

Produkt připravený podle příkladu 83D (355 mg, 1,30 mmol) se zpracuje se 7,5 ekvivalenty LíA1H₄ a 2,5 ekvivalenMty A1C1₃ způsobem podle příkladu ÍE a získá se tak titulní sloučenina (0,347 g, 96 %);

^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, IH), 6,48, (d, IH), 6,37 (d, IH) ,

4,08 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 2,96 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,33 (m, 2H), 2,01 (dt, IH), 1,77 (m, IH), 1,66 (t, IH), 1,51 (m, 2H), 1,17 (m, IH); MS(DCI/NH₃) m/e 277 (M+H)⁺.

Příklad 83F

3-[3-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]~

-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (258 mg, 1,09 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 83E (250 mg, 0,905 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní sloučeniny (347 mg, 71 %); t.t. 230 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 11,35 (s, IH), 10,61

178

(br s, IH), 7,31 (s, IH), 7,08 (t

6, 42	(d,	IH) ,	4,13	(dd,	IH)	, 3,98
3,75	(s,	3H) ,	3,63	(m,	IH) ,	3,58
2,76	(m,	IH) ,	2,24	(m,	IH) ,	2,19

m/e 482(M+H)⁺ ; analýza vypočtená 6,09; N, 7,78; nalezeno: C, 57,7) , IH), 6,74 (s, IH), 6,54 (d, IH), (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), (m, 2H), 3,10 (m, 4H) , 2,84 (m, IH), (m, 2H), 1,57 (m, IH; MS (DCI(NH₃) ) pro C₂₆H3iN₃O₆.l,6HCl: C, 57,85; H, ; H, 5,99; N, 7,57.

Příklad 84

3-[3-( (±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (254 mg, 1,09 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 83E (250 mg, 0,904 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní

sloučeniny

(281 mg

, 5

9 %

) ;

t.t. > 300

°C;

^XH NMR (

300

MHz

, DM

SO )

δ

12,80 (s,

IH), 10,

44

(br

s,

IH), 8,83

(d,

IH), 8,

78

(d,

IH) ,

7,6

7 (dd,

IH), 7,09

(t, IH),

6,

53

(d,

IH), 6,42

(d,

IH), 4,

14

(dd,

IH)

, 4,

03 (m,

2H), 3,76

(s, 3H),

3,

64

(m,

IH), 3,59

(m,

2H), 3,

24-

3, 02

(m,

4H)

, 2,85

(m, IH), 2

,76 (m,

IH)

, 2

,22

(m, IH), 2

’, 13

(m, 2H)

, 1

, 53

(m,

IH) ;

MS

(DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S. 1,35HC1: C, 56,89; H, 5,22; N, 10,62; nalezeno: C, 57,03; H, 5,06; N, 10,45.

Příklad 85

3-[4-( (±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl)butyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 85A (±)-trans-3-(3-kyanpropyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]benzopyrano[3,4-c]pyridin fr · » • · • ·

179

Produkt připravený způsobem podle příkladu 83C (380 mg, 1,73 mmol) se zpracuje s 1,5 ekvivalenty 4-brombutyronitrilu a s 2,5 ekvivalenty ethyldiisopropylaminu způsobem podle příkladu 83D a získá se tak titulní sloučenina (0,38 g, 71 %); ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 7,03 (dd, IH), 6,49 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,09 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 2,93 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, IH), 1,74 (m, 3H), 1,30 (m, IH) ; MS (DCI (NH₃) ) m/e 287(M+H) ⁺ .

Příklad 85B (±)-trans-3-(4-aminobutyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyridin

Produkt připravený podle příkladu 85A (380 mg, 1,33 mmol) se zpracuje se 7,5 ekvivalenty LÍAIH4 a 2,5 ekvivalenjty A1C1₃ způsobem podle příkladu 83E a získá se tak titulní sloučenina (0,358 g, 93 %); ^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, IH), 6,48, (d, IH), 6,37 (d, IH) ,

4,08 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,53 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,29 (m, 2H), 2,01 (dt, IH), 1,78 (m, IH), 1,67 (t, IH) , 1,46 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) , 1,18 (m, IH) ; MS(DCI/NH₃) m/e 291 (M+H)⁺.

Příklad 85C

3-[4- ( (±) - trans-10-methoxy-l, 3, 4, 4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[3', 2': 4,5]thieno-[3,2d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion-dihydrochlorid * · · • · · φ · · φφ φφ • φφφ

180

Methyl-3-amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,194 g, 1,09 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 85B (0,200 g, 0,69 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní

slo

učeniny

(0,

245 g, 59

%);

t.t.

251-

254

°C; ^XH

NMR

(300

MHz,

DMSO )

1 δ

12,

72 (s,

IH) ,

10,76 (br

s,

IH) ,

8,77

(d,

IH) ,

8,74

(d,

IH) ,

7, 61

(dd,

IH)

, 7,04

(t,

IH), 6,50

(d,

IH) ,

6, 38

(d,

IH) ,

4,12

(dd

, IH)

, 3,92

(t,

2H)

, 3,71

(s,

3H), 3,62

(t,

IH) ,

3,52

(m,

2H) ,

3,06

(m,

4H) ,

2,78

(m,

2H)

, 2,25

(m,

IH), 1,76

(m,

2H) ,

1,64

(m,

2H) ,

1,54

(m,

IH) ;

MS

(DCI(NH₃)) m/e 493(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C26H28N4O4S. 2HC1: C, 51,88; H, 5,19; N, 9,31; nalezeno: C, 52,24; H, 5,52; N, 9,32.

Příklad 86

3—[4 —((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin— 2,4[1H, 3H]-dion-hydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (0,196 g, 0,83 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 85B (0,200 g, 0,69 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní sloučeniny (0,140 g, 37 %); t.t. 220 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 11,27 (s, IH), 10,54 (br s, IH), 7,25 (s, IH), 7,04 (t, IH), 6,68 (s, IH), 6,50 (d, IH), 6,39 (d, IH), 4,12 (dd, IH), 3,87 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (t, IH) , 3,62 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,21 (m, IH), 1,71 (m, 2H) , l,59(m, 2H) , 1,51 (m, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 496 (M+H)⁺; analýza vypočtená pro C27H33N3O6.1,4HC1: C, 59,37; H, 6,35; N, 7,69; nalezeno:

C, 59,36; H, 6,56; N, 7,57.

Příklad 87

3-[4-((±)-trans-10-methoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-[l]benzthieno[3,2-d]-pyrimidin2,4[1H, 3H]-dion-hydrochlorid ·· ·» «· ·» • · · ···· · · · · • · « · · 1 ·· · · · · • »·«··*» ·· · · »·· «·· • · · ·»·· · · «« 9 99 99 99 99

181

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,143 g, 58 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 85B (0,14 g, 0,48 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku titulní sloučeniny (0,121 g, 48 %) ; t.t. > 305 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 12,56 (s, IH) ,

10,44	(br	s, IH), 8,37 (d, IH),	8,07 (d,	IH) , 7,60	(t,	IH) ,	7,52	(t,
IH) ,	7,04	(t, IH), 6,50 (d, IH),	6,38 (d,	IH), 4,12	(dd	, IH)	, 3,93 (t,
2H) ,	3, 71	(s, 3H), 3,62 (t, IH),	3, 62 (m,	2H), 3,53	(m,	2H) ,	3,06	(m,
4H) ,	2,77	(m, 2H), 2,20 (m, IH),	1,76 (m,	2H), 1,65	(m,	2H) ,	1,52	(m,
IH) ;	MS (	DCI (NH₃) ) m/e 492 (M+H) ⁺	; analýza	vypočtená	pro	C₂7H₂gN₃O4S	.HCI:
C, 61	,41;	H, 5,73; N, 7,96; nalezeno: C,	61,16; H,	5,48	; N,	7,79.

Příklad 88

3-[4-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]-thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4[1H, 3H]-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,135 g, 0,58 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 85B (0,14 g, 0,48 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF za výtěžku titulní

slo	učeniny	(0,	15 g, 54 %	); t.t.	> 325	°C; ^TH NMR	(300	MHz	, DMSO ) δ
12,	68 (s,	IH) ,	10,65 (br	s, IH)	, 8,85	(d, IH),	8,66	(d,	IH), 7,68	(dd,
IH)	, 7,09	(t,	IH), 6,54	(d, IH)	, 6,42	(d, IH),	4,17	(dd,	IH) , 3,97	(t,
2H)	, 3,76	(s,	3H), 3,67	(t, IH)	, 3,58	(m, 2H),	3,11	(m,	4H), 2,81	(m,
2H)	, 2,28	(m,	IH), 1,79	(m, 2H)	, 1,69	(m, 2H),	1,58	(m,	IH); MS

(DCI(NH₃)) m/e 493(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C26H28N4O4S . 2HC1.0,5H₂O: C, 54,36; H, 5,44; N, 9,75; nalezeno: C, 54,25; H, 5,59; N, 9,68.

Příklad 89

3-[3-((±)-trans-10-methoxy-1,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]~

-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-[l]benzthieno[3,2-d]-pyrimidin2,4[1H, 3H]-dion-hydrochlorid

9 99 ·· • 9 9 9 · 9 ·

9 9 9 9 9 99

9 9999 9 9 · t 9

9 9 9 9 · 9 · 99 99 *9 99 • 9 9 9

9 9 9

999 999

9

99

182

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,177 g, 0,72 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 83E (0,165 g, 0,60 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní sloučeniny

(0,	187 g,	61	%); t.t. >	300	°C;	^XH NMR	(300	MHz, DMSO ) δ	12, (	55 (s, IH),
10,	41 (br	s,	IH), 8,43	(d,	IH) ,	8,13	(d, 1	Η) , 7,66 (t, 1'	Η) ,	7,57 (t,
IH)	, 7,08	(t,	IH), 6,54	(d,	IH)	, 6,42	(d,	IH), 4,14 (dd,	IH)	, 4,02 (m,
2H)	, 3,76	(s,	3H) , 3,63	(m,	IH)	, 3,59	(m,	2H), 3,22-3,03	(m,	4H), 2,86
(m,	ih), :	’,77	(m, IH),	2,22	(m,	IH) ,	2,13	(m, 2H) , 1,54	(m,	IH); MS

(DCIÍNHd)) m/e 478 (M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C26H27N3O4S. 1,0HC1: C, 60,75; H, 5,49; N, 8,17; nalezeno: C, 60,48; H, 5,50; N, 8,02.

Příklad 90

3—[2 — ( (±) -trans-10-methoxy-l, 3,4,4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) ethyl]-[l]benzthieno[3,2-d]-pyrimidin2,4[1H, 3H]-dion-hydrochlorid

Příklad 90A ((±)-trans-3-(kyanmethyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]benzopyrano[3, 4-c]-pyridin

K roztoku produktu připraveného podle příkladu 83C (0,80 g, 3,65 mmol) a K2CO3 (1,21 g, 8,8 mmol) v acetonu (20 ml) a vodě (2 ml) se přidá chloracetonitril (278 μΐ, 4,4 mmol) a roztok se míchá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Pak se reakční směs ochladí, vlije se do solného roztoku, roztok se extrahuje 3 x EtOAc a spojené extrakty se vysuší MgSO₄. Směs ze zahustí ve vakuu a chromatografii na SiO₂ s použitím směsi 30 % EtOAc/hexany se získá titulní sloučenina (0,55 g, 58 %); ^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,04 (dd, IH), 6,50 (d, IH), 6,38 (d, IH) , 4,08 (dd, IH), 3,74 (s, IH), 3,68 (t, IH), 2,91 (m, 2H), 2,39 (ddt, 2H), 2,03 (m, IH), 1,83 (m, IH), 1,24 (m, IH); MS (DCI(NH₃)) m/e 259(M+H)⁺.

• · • · • · · · • · · · • · · • · · ·

Příklad 90B ( (±) -trans-3- (2-aminoethyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]benzopyrano[3, 4-c]-pyridin

183

K roztoku LiAlH₄ (285 mg, 7,50 mmol) v Et2O (25 ml) se přidá po kapkách roztok AICI3 (333 mg, 2,50 mmol) v Et2<0 (10 ml) a reakční směs se míchá 10 minut. Pak se injekční stříkačkou přidá roztok produktu připraveného podle příkladu 90A (259 mg, 1,00 mmol) v THF (10 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a reakce se přeruší postupným přídavkem vody (2 ml), 1M NaOH (4 ml) a vody (4 ml) a směs se pak míchá 1 hodinu. Potom se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se EtOAc (100 ml) a CHC1₃ (100 ml) . Organická vrtva se promyje solným roztokem, vysuší se Na2SO4, a zahuštěním ve vakuu se získá titulní sloučenina (0,225 g, 86 %); ^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, IH), 6,49 (d, IH), 6,38 (d, IH), 4,08 (dd, IH),

3,73 (s, IH), 3,61 (t, IH), 2,93 (m, 2H), 2,89 (m, IH) , 2,53 (m, 2H) ,

2,39 (m, IH), 2,33 (m, 2H), 2,07 (dt, IH), 1,79 (m, IH), 1,62 (m, 2H),

1,19 (m, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 263(M+H)⁺.

Příklad 90C

3-[2-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) ethyl]-[l]benzthieno[3,2-d]-pyrimidin2,4(lH, 3H)-dion-hydrochlorid

Methyl-3-amino-benzo[b]thiofen-2-karboxylat (0,158 g, 0,64 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 90B (0,140 g, 0,53 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní sloučeniny

(0,	143 g,	54 %)	1 ; t.t. >	305 ‘	³C; ^XH NMR (300	MHz, DMSO	) δ	12,74 (s, IH),
10,	34 (s,	IH) ,	8,42 (d,	IH) ,	8,12 (d, IH),	7,67 (dd,	IH)	, 7,58 (dd,
IH)	, 7,09	(dd,	IH), 6,55	(d,	IH) , 6,43 (d,	IH), 4,34	(m,	2H), 4,15
(dd	, IH),	3,85	(m, 2H),	3,76	(s, 3H), 3,71	(t, IH), :	3, 42	(m, 2H) , 3,15
(m,	2H) ,	2, 98	(ra, IH), 2	,82	(m, IH), 2,20	(m, IH), 1,	. 54	(m, IH) ; MS

• · » <

• ·

184 (DCI(NH₃)) m/e 464(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C25H25N3O4S. HC1: C, 60,05; H, 5,24; N, 8,40; nalezeno: C, 59,68; H, 5,21; N, 8,25.

Příklad 91

3-[2-((±)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) ethyl]-6, 7-dimethoxy-chinazolin-2, 4(1H,3H) -dion-hydrochlorid

Methyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzoat (0,152 g, 0,64 mmol) a produkt připravený způsobem podle příkladu 90B (0,140 g, 0,53 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F za výtěžku titulní sloučeniny (0,060 g, 22 %); t.t. > 291-292 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,44 (s, IH), 10,09 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,09 (dd, IH), 6,72 (s, IH), 6,55 (d, IH), 6,42 (d, IH), 4,30 (m, 2H), 4,14 (dd, IH), 3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (t, IH), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,81 (m, IH), 2,16 (m, IH), 1,50 (m, IH); MS (DCI(NH₃)) m/e 468(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C24H29N3O6.1,25HC1: C, 58,52; H, 5,94; N, 8,19; nalezeno: C, 58,79; H, 6,00; N, 8,01.

Příklad 92

3—[3—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 92A (4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyridin-4-menthyl-karbamat a (4aR,10bS)-trans-10-methoxy-l,3,4, 4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyridin-4-menthyl-karbamat

K roztoku produktu připraveného podle příkladu 83C (3,16 g, 14,41 mmol) a ethyldiisopropylaminu (5,02 ml, 28,8 mmol) v CH2CI2 (200 ml) se • · · · · · •« e· ·· ··

185 při O °C přidá (+)-menthylchlorformiat (3,71 ml, 17,3 mmol). Pak se reakční směs ohřeje na 23 °C a míchá se 3 hodiny. Potom se reakční směs vlije do 1M NaOH, vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x Et2O. Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO₄, směs se zahustí ve vakuu a chrornatografii surového produktu na SiO₂ s použitím směsi 10% EtOAc/hexany se získá směs diastereomerů (5,30 g, 92 %). Tato směs dvou diastereomerů se separuje na preparativní chirální HPLC koloně;

^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,04 (dd, IH) , 6,50 (d, IH) , 6,39 (d, IH) ,

4,46	(m,	IH) ,	4,	10	(m,	3H) ,	3,	74 (s, 3H), 3,61 (t, IH),	2,94	(m, 2H),
2,63	(m,	2H) ,	1,	89	(m,	2H) ,	1,	83 (m, IH), 1,62 (m, 3H),	1,00	(m, 4H),
0,87	(m,	6H) ,	0,	72	(m,	3H) ;	MS	(DCI(NH₃) ) m/e 402(M+H)⁺.

Příklad 92B (4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]~

-benzopyrano[3, 4-c]-pyridin

K roztoku (4aS,10bR) méně pohyblivého diastereomerů připraveného podle příkladu 92A (2,3& g, 5,93 mmol) v THF (125 ml) se přidá po kapkách při 0 °C roztok 1,6M n-BuLi (15,0 ml, 24,0 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut. Pak se reakce přeruší přídavkem 1M NaOH, směs se vlije do solného roztoku a extrahuje se 3 x EtOAc a 2 x CH₂C1₂. Spojené extrakty se vysuší Na₂SO₄, směs se zahustí ve vakuu a chrornatografii surového produktu na SiO₂ s použitím směsi 5 % MeOH/CH₂Cl₂ nasycené NH₃ se získá titulní sloučenina (1,07 g, 82 %); ¹H

NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, IH) , 6,48 (d, IH) , 6,36 (d, IH), 4,03 (dd, IH), 3,72 (s, 3H), 3,51 (dd, IH), 3,01 (m, IH), 2,94 (dd, IH), 2,83 (ddd, IH), 2,62 (dt, IH), 2,51 (dt, IH), 2,29 (t, IH), 1,64 (ddt,

IH), 1,05 (ddd, IH); MS (DCI(NH₃) ) m/e 220(M+H) ⁺ .

Příklad 92C (4aS,lObR)-trans-3-(3-aminopropyl)-10-methoxy-l,3,4,4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyridin • · · a · · • · * · • ··♦ · ··· · • · ···· · · · · · · ··· ··· ··· ···· · · ·· « β · · · · · · ·

186

Produkt připravený způsobem podle příkladu 92B se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 83D a 83E za výtěžku tiulní sloučeniny; ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 7,02 (dd, IH) , 6,48 (d, IH), 6,37 (d, IH), 4,08 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 2,96 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,33 (m, 2H), 2,01 (dt, IH), 1,74 (m, IH),

1,66 (t, IH) , 1,51 (m, 2H) , 1,17 (m, IH) ; MS (DCI (NH₃) ) m/e 277(M+H)⁺.

Příklad 92D

3—[3—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(lH,3H) -dion-dihydrochlorid

Methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (107 mg, 0,456 mmol) a produkt připravený podle příkladu 92C (105 mg, 0,380 mmol) se zpracují způsobem popsaným v příkladu IF s výtěžkem titulní sloučniny (135 mg, 64 %); t.t. 235 °C; ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 12,72 (s, IH) ,

10,66 (br s, IH), 8,86 (d, IH), 7,68 (dd, IH), 7,09 (t, IH), 6,53 (d, IH), 6,41 (d, IH), 4,14 (dd, IH), 4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H) , 3,63 (m, IH), 3,59 (m, 2H), 3,21-3,03 (m, 4H), 2,86 (m, IH), 2,76 (m, IH), 2,28 (m, IH) , 2,12 (m, 2H) , 1,56 (m, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 479(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C25H26N4O4S . 2,0HC1.0,5 H₂O: C, 53,37; H, 5,22; N, 10,00; nalezeno: C, 53,35; H, 5,05; N, 9,92;

[a]_D ^{25 oc} = -7 9,4°.

Příklad 93

3—[3—((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 93A (4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridin • · • ·

187

K roztoku pohyblivějšího diastereomeru (4aR,10bS) podle příkladu 92A (2,27 g, 5,74 mmol) v THF (125 ml) se při 0 °C přidá po kapkách roztok 1,6M n-BuLi (15,0 ml, 24,0 ml) a reakční směs se míchá 15 minut. Pak se reakce přeruší přídavkem ÍM NaOH, směs se vlije do solného roztoku a extrahuje se 3 x EtOAc a 2 x CH₂C1₂. Spojené extrakty se vysuší Na₂SC>4, směs se zahustí ve vakuu a surový produkt se chromatografuje na SiO₂ s použitím směsi 5 % MeOH/ CH₂C1₂ nasycené NH₃

za výtěžku titulní	sloučeniny	(0,	96 g,	80 %) ; ^XH	NMR	(300 MHz, DMSO ) δ
7,02 (dd, IH),	6, 48	(d, IH),	6,36	(d,	IH), 4,03	(dd,	IH), 3,72 (s,
3H), 3,55 (dd,	IH) ,	3,01 (m,	IH) ,	2,94	(dd, IH),	2,83	(ddd, IH), 2,62
(dt, IH) , 2,51	(dt,	IH), 2,29	(t,	IH) ,	1,64 (ddt	, IH)	, 1,05 (ddd, IH);

MS (DCI(NH₃)) m/e 220(M+H) ⁺ .

Příklad 93B (4aR,lObS)-trans-3-(3-aminopropyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyridin

Produkt připravený podle příkladu 93A se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 83D a 83E za výtěžku titulní sloučeniny;

^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, IH) , 6,48 (d, IH) , 6,37 (d, IH) , 4,08 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 2,96 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,57 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 2,33 (m, 2H), 2,01 (dt, IH) , 1,77 (m, IH),

1,66 (t, IH), 1,51 (m, 2H) , 1,17 (m, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 277(M+H) ⁺ .

Příklad 93C

3-[3-((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid

Methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,116 g, 0,495 mmol) a produkt připravený podle příkladu 93B (0,114 g, 0,413 mmol) se • ·

188 zpracují způsobem popsaným v příkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,091 g, 39 %); t.t. 235 °C;

^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 10,66 (br s, 1H) , 8,86 (d,

1H), 8,68 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,41 (d,

1H), 4,14 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H) , 3,63 (m, 1H), 3,59 (m,

2H), 3,21-3,03 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (m, 2H) , 1,56 (m, 1H) ; MS (DCI(NH3)) m/e 479(M+H)⁺ ; analýza vypočtená P^r° C25H26N4O4S. 2, OHCI.H2O: C, 52,73; H, 5,31; N, 9,84; nalezeno: C, 52,59; H, 5,04; N, 9,75; [a]_D ^{25 oC} = +77,7°.

Příklad 94

3-[4-((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 94A (4aR,lObS)-trans-3-(4-aminobutyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyridin

Produkt připravený podle příkladu 93A se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 85A a 85B za výtěžku titulní sloučeniny;

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 4,08 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,29 (m, 2H) , 2,01 (dt, 1H) , 1,78 (m, 1H),

1,67 (t, 1H) , 1,46 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) , 1,18 (m, 1H) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 291(M+H)⁺.

Příklad 94B

3-[4-((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3Hj-dion-dihydrochlorid • · ··· ···· · ···· ···· · ··· · · · · · · • · · ·· ·· ·· · ·

189

Methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,087 g, 0,372 mmol) a produkt připravený podle příkladu 94A (0,090 g, 0,310 mmol) se zpracují způsobem popsaným v přípkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0, 080 g, 43 %); ¹H NMR (300 MHz, DMSO ) δ 12,68 (s, IH) ,

10,65 (br	s, IH), 8	,85 (d, IH), 8	,66 (d, IH), 7,68 (dd, IH),	7,09 (t,
IH) , 6,54	(d, IH),	6,42 (d, IH),	4,17 (dd, IH), 3,97 (t, 2H)	, 3,76 (s,
3H), 3,67	(t, IH),	3,58 (m, 2H),	3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H),	2,28 (m,
IH), 1,79	(m, 2H),	1,69 (m, 2H),	1,58 (m, IH); MS (DCI(NH₃))	m/e
493(M+H)⁺	; analýza	vypočtená pro	C26H28N4O4S.2,0HC1.2,0H₂O: C,	51,92; H,

5,70; N, 9,31; nalezeno: C, 52,27; H, 5,56; N, 9,24; [ct]_D ^{25 oC} = +83,2°.

Příklad 95

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid

Příklad 95A (4aS,lObR)-trans-3-(4-aminobutyl)-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]-pyridin

Produkt připravený podle příkladu 92B se zpracuje způsobem popsaným v příkladech 85A a 85B za výtěžku titulní sloučeniny;

^XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,02 (dd, IH) , 6,48 (d, IH) , 6,37 (d, IH) , 4,08 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, IH), 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,53 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,29 (m, 2H), 2,01 (dt, IH) , 1,78 (m, IH),

1,67 (t, IH), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,18 (m, IH); MS (DCI(NH₃)) m/e 291(M+H)⁺.

Příklad 95B

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid • φ • · • · · φ

190

Methyl-3-amino-thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxylat (0,097 g, 0,413 mmol) a produkt připravený podle příkladu 95A (0,100 g, 0,344 mmol) se zpracují způsobem popsaným v přípkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,114 g, 55 %) ; ^XH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 12,68 (s, IH) , 10,65 (br s, IH), 8,85 (d, IH), 8,66 (d, IH), 7,68 (dd, IH), 7,09 (t, IH), 6,54 (d, IH), 6,42 (d, IH), 4,17 (dd, IH), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s,

3H), 3,67 (t, IH), 3,58 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,28 (m,

IH) , 1,79 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,58 (m, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e

493(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C₂6H28N₄O₄S. 2,0HC1.2,0H₂O: C, 51,92; H,

5,70; N, 9,31; nalezeno: C, 51,48; H, 5,62; N, 9,05; [a]_D ^{25 oC} = -82,4°.

Příklad 96

3—[4—((4aR,lObS)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-dihydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 10C (0,106 g, 0,372 mmol) a produkt připravený podle příkladu 94A (0,090 g, 0,310 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,020 g, 11 %); t.t. 253-254 °C; IH NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,92 (s, IH), 10,45 (br s, IH), 9,02 (s, IH), 7,09 (t, IH), 6,54 (d, IH), 6,42

(d,	IH) ,	4,17	(dd,	IH)	, 3,97 (t, 2H)	, 3,76 (s, 3H), 3,67 (t,	IH), 3,57
(m,	2H) ,	3, 11	(m,	4H) ,	2,81 (m, 2H),	2,25 (m, IH), 1,78 (m,	2H) , 1,69
(m,	2H) ,	1,56	(m,	IH) ;	MS (DCI(NH₃))	m/e 528(M+H)⁺ ; analýza	vypočtená

pro C₂₅H₂₆N₅O₄SC1.2,0HC1.0,5H₂O: C, 49,79; H, 4,79; N, 11,48; nalezeno: C, 48,95; H, 4,77; N, 11,22; [oc]_D ^{25 oC} = +57,6°.

Příklad 97

3-[4- ( (4aS, lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(ΪΗ, 3H)-dion-dihydrochlorid • ·

191

Produkt připravený podle příkladu 10C (0,189 g, 0,667 mmol) a produkt připravený podle příkladu 95A (0,176 g, 0,606 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,192 g, 55 %) ; t.t. 254-255 °C; IH NMR (300 MHz, DMSO ) δ 12,92 (s,

IH), 10,45 (br s, IH), 9,02 (s, IH), 7,09 (t, IH), 6,54 (d, IH), 6,42 (d, IH), 4,17 (dd, IH), 3,97 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (t, IH), 3,57 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,56 (m, IH) ; MS (DCI (NH₃) ) m/e 528(M+H)⁺; analýza vypočtená pro C₂5H26N₄O4S.2,0HCl.3,0H2O: C, 45, 84; H, 5,32; N, 10,69; nalezeno: C, 45,47; H, 5,03; N, 10,51; [a]_D ^{25 oC} = -58,4°.

Příklad 98

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion- hydrochiorid

Produkt připravený podle příkladu 7A (0,24 g, 1,00 mmol) a produkt připravený podle příkladu 95A (0,276 g, 1,00 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,30 g, 57

%); t.t.	> 250	°C;	IH NMR (300 MHz, CDC1₃ (volná	baze) δ	8,04	(d,	IH) ,
7,03 (t,	IH) ,	6, 98	(d, IH), 6,46 (d, IH), 6,41	(d, IH),	4,12	(t,	2H) ,
4,08 (dd,	IH) ,	4,04 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67	(m, IH)	, 3,08	(m,	. IH),
2, 98 (m,	2H) ,	2,42	(m, 3H), 2,13 (m, IH), 2,02	(m, IH) ,	1, 76	(m,	3H) ,
1, 62 (m,	2H) ,	1,38	(m, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 523(M+H) ⁺	; analýza

vypočtená pro C₂7H₃₀N4O5S . HCI. 0,5H₂O: C, 57,09; H, 5,68; N, 9,86; nalezeno: C, 57,01; H, 5,43; N, 9,64.

Příklad 99

3-[4-((4aS, lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-hydrochlorid • · • ·

Produkt připravený podle příkladu 31A (0,167 g, 0,70 mmol) a produkt připravený podle příkladu 95A (0,195 g, 0,70 mmol) se zpracuj způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,29 g, 78

192

%); t.t. 220-224 °C; IH NMR (300 MHz, CDC1₃ (volná baze) δ 8,39 (d,

IH), 7,04 (t, IH), 6,46 (d, IH), 6,41 (d, IH), 4,11 (m, 3H), 4,08 (s 3H), 3,67 (t, IH), 3,08 (m, IH), 2,98 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,15 (m, IH), 2,0 (m, IH), 1,78 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, IH); MS (DCI (NH₃) ) m/e 524(M+H)⁺ ; analýza vypočtená pro C26H29N5O5S . HCI. 2H2O: C 52,39; H, 5,75; N, 11,75; nalezeno: C, 52,29; H, 5,70; N, 11,65.

Příklad 100

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 9B (0,16 g, 0,56 mmol) a produkt připravený podle příkladu 95A (0,154 g, 0,56 mmol) se zpracuj způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem titulní sloučeniny (0,17 g, 53

%)	; t	t.	> 250	°C;	IH NMR (300 MHz, CDC1₃	(volná baze) δ	9,16	(s, IH),
8,	08	(m,	2H) ,	7,59	(m,	3H), 7,02 (t, IH)	, 6,42 (d, IH)	, 6,3	8 (d, IH)
4,	18	(m,	2H) ,	3, 93	(dd	, IH), 3,77 (s, 3H)	, 3,6 (t, IH),	3,18	(m, IH),
3,	07	(m,	IH) ,	2,93	(m,	IH), 2,5 (m, 2H),	2,41 (m, IH),	2,16	(m, IH),
1,	97	(m,	IH) ,	1,8	(m,	3H), 1,76 (m, 2H),	1,18 (m, IH);	MS (D¹	Cl (NH₃) )

m/e 570 (M+H) ⁺ ; analýza vypočtená pro C31H31N5SO4. HCI. 1,5H2O: C, 58,81; H, 5,57; N, 11,06; nalezeno: C, 58,69; H, 5,52; N, 11,03.

Příklad 101

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3Hj-dion-dihydrochlorid • ·

193

Produkt připravený podle příkladu 95B (0,145 g, 0,50 mmol) a produkt připravený podle příkladu 52A (0,15 g, 0,53 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,230 g (80 %) titulní sloučeniny; t.t. > 255 °C; IH NMR (300 MHz, CDCI3 (volná baze) δ 1,35 (dd, J=3, 12 Hz, IH), 1,58-1,72 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 3H), 1,91-2,05 (m, IH), 2,12 (dd, J=3, 12 Hz, IH), 2,36-2,50 (m, 3H), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, IH), 3,63 (dd, J=10, 11 Hz, IH), 3,77 (s, 3H), 4,03 (dd, J=3, 10 Hz, IH), 4,18 (t, J=7 Hz, 2H), 6,39 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 6,45 (dd, J=l, 8 Hz, IH), 7,03 (t, J=8 HZ, IH), 7,45-7,56 (m, 3H) ,

7,93 (d, J=9 Hz, IH), 8,05-8,11 (m, 2H), 8,27 (d, J=9 Hz, IH); MS (DCI(NH₃)) m/e (M+H)⁺při 569; analýza vypočtená pro

C32H32N4O4S. (HCI) 2· (H₂O) 0,5: C, 59,07; H, 5,42; N, 8,61; nalezeno: C, 59,04; H, 5,53; N, 8,35.

Příklad 102

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-7-chlo/-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 95B (0,290 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-6-chlor-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,242 g, 1,00 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,375 g (66 %) titulní sloučeniny; t.t. 236 °C; IH NMR (300 MHz, DMSO-dg ) δ 1,4-1,6

(m,	2H) ,	i,	6-1,85	(η, 4H)	, 2,04-	-2,24	(m, 2H),	2,7-3,6 (m, 6H), 3,66
(t,	2H) ,	3,	77 (s,	3H), 3,	95 (t,	2H) ,	4,15 (m,	IH), 6,41 (d, IH), 6,52
(d,	IH) ,	7,	07 (t,	IH), 7,	78 (d,	IH) ,	8,78 (d,	IH); MS (DCI(NH₃)) m/e

527 (529(M+H)⁺); analýza vypočtená pro C₂₆H₂8C1₂N4O₄S. 1,25H₂O: C, 53,29; H, 5,25; N, 9,56; Cl, 12,10; nalezeno: C, 53,26; H, 5,28; N, 9,27; Cl, 11,82.

Příklad 103 φ · · • · ·

194

3—[4—((4aS,10bR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]-pyrido-3-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion-hydrochlorid

Produkt připravený podle příkladu 95B (0,290 g, 1,0 mmol) a methyl-3-amino-6-methoxy-thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylat (0,238 g, 1,00 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu IF s výtěžkem 0,315 g (56 %) titulní sloučeniny; t.t. 224 °C (rozklad); IH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 1,4-1,6 (m, 2H), 1,6-1,85 (m, 4H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,73,6 (m, 6H), 3,67 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, IH), 6,41 (d, IH), 6,54 (d, IH), 7,07 (d, IH), 7,08 (t, IH), 8,58 (d, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 523 (M+H)⁺); analýza vypočtená pro C₂₇H₃₁C1N₄O₅S. 1,4H₂O: C, 54,65; H, 5,78; N, 9,44; Cl, 7,47; nalezeno: C, 54,52; H, 5,91; N, 9,31; Cl, 7,55.

Příklad 104

3—[4 —(-cis-7-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]~

-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion

Příklad 104A

3-[4-(-cis-7-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Roztok 7-hydroxy-5-methoxykumarinu (300 mg, 1,6 mmol) připraveného způsobem uvedeným v Monatsh.Chem., 1333, (1988) v suchém

DMF (10 ml) se zpracuje s 60% disperzí hydridů sodného (70 mg, 1,7 mmol) za míchání po dobu 1 hodiny, pak se zpracuje s benzylbromidem (0,37 ml, 3,1 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Pak se tato směs zředí diethyletherem (100 ml), promyje se vodou a potom solným roztokem, vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním zbytku na silikagelu s použitím nejprve dichlormethanu a potom směsi • · · · • · · · • · ·· · · · · · · • · · · · ·· ·· ··

195 dichlormethan : ethylacetat v poměru 25 : 1 se získá 420 mg (95 %) meziproduktového benzylovaného derivátu.

Roztok 7-benzyloxy-5-methoxykumarinu (0,42 g, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se zpracuje při 0 °C s kyselinou trifluoroctovou (0,15 ml 1M roztoku v dichlormethanu a potom se zpracuje po kapkách s roztokem N-methoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu (750 mg, 3,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Tato směs se zředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se rozpustí v THF (5 ml) a přidá se po kapkách k míchané suspenzi tetrahydrohlinitanu lithného (115 mg, 3,0 mmol) v THF (10 ml) a směs se míchá 1 hodinu a potom se po dávkách zpracuje s dekahydratem síranu sodného (5 g). Směs se potom zředí ethylacetatem, zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním na silikagelu s použitím směsi ethylacetat : hexan v poměru 2 : 1 se získá 620 mg (96 %) meziproduktového diolu.

Roztok tohoto diolu (0,60 g, 1,4 mmol) ve směsi acetonitrilu (16 ml) a chloridu uhličitého (4 ml) se zpracuje s trifenylfosfinem (0,73 g, 2,8 mmol), zahřívá se 10 minut při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí se. Přečištěním na silkagelu s použitím směsi diethylether : hexan v poměru 2 : 1 nasycené amoniakem se získá 530 mg (92 %) meziproduktového chlorfenolu. Tento chlorfeno (530 mg, 1,3 mmol) se rozpustí v THF (30 mi), zpracuje se s terč.butoxidem draselným (3 ml 1M roztoku v THF), směs se míchá 1 hodinu, zahustí se, zpracuje se s dichlormethanem (100 ml) , promyje se vodou (25 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se, a zahuštěním se získá 0,40 g (76 %) cyklizovaného produktu. Suspenze tohoto produktu (0,40 g, 0,96 mmol) a 10% paladia na uhlíku (0,070 g) v methanolu (20 ml) se míchá v atmosféře vodíku 16 hodin. Pak se atmosféra vymění za atmosféru dusíku, paladium na uhlíku se odstraní filtrací a směs se zahustí. Přečištěním zbytku na silikagelu s použitím směsi ethylacetat • ·

196 : voda: kyselina mravenčí v poměru 8 : 1 : 1 se získá znečištěný produkt, který se znovu přečistí na silikagelu s použitím směsi 40 % ethanolu v dichlormethanu nasycené amoniakem a získá se tak 0,060 g (28 %) titulní sloučeniny; IH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) d 2,25-2,39 (m, IH), 2,34 (dd, IH), 2,48-2,55 (m, IH), 2,89 (q, IH) , 3,10 (dd, IH), 3,33-3,42 (m, IH) , 3,49 (t, IH), 3,70 (s, 3H), 3,98 (dd, IH), 5,86 (d, J=1 Hz, 2H) , 5,99 (d, J=1 Hz, 2H) , 9,23 (bs, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 222 (M+NH₄)⁺).

Příklad 104B

3-[4—(-cis-7-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4[1H, 3H]-dionRoztok produktu připraveného podle příkladu 104A (60 mg, 0,27 mmol) v DMF (1,5 ml) se zpracuje s 4-brombutyronitrilem (0,030 ml,

0,30 mmol) a hydrogenuhličitanem sodným (25 mg, 0,30 mmol) a směs se zahřívá 3 hodiny při 70 °C načež se zahustí. Přečištěním na silikagelu s použitím směsi 2 % ethanolu v dichlormethanu nasycené amoniakem se získá 70 mg (90 %) meziproduktového nitrilů.

Suspenze tetrahydrohlinitanu lithného (70 mg, 1,8 mmol) ve směsi diethyletheru (3 ml) a THF (3 ml) se zpracuje s chloridem hlinitým (81 mg, 0,61 mmol) v diethyletheru (3 ml), směs se míchá 1 hodinu a zpracuje se s nitrilem (70 mg, 0,24 mmol), směs se míchá 2 hodiny, zpracuje se s vodou (0,080 ml), pak se zpracuje s 4M hydroxidem sodným (0,080 ml, s vodou (0,24 ml), míchá se 15 minut a zahustí se. Přečištěním zbytku s použitím silikagelu a směsi ethylacetat : kyselina mravenčí : voda v poměru 12 : 5 : 3 se získá primární amin ve formě soli s kyselinou mravenčí.

Roztok produktu připraveného podle příkladu 9B (82 mg, 0,29 mmol) v THF (5 ml) se zpracuje s hydrogenuhličitanem sodným (100 mg, 1,2

197 mmol) a potom s fosgenem (3,75 ml 1,93M roztoku v toluenu), směs se míchá 1 hodinu, zahustí se, suší se 1 hodinu ve vysokém vakuu při 60 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Zbytek se zpracuje se suspenzí meziproduktového primárního aminu v DMF (4,5 ml), směs se míchá 1 hodinu, potom se zahřívá v atmosféře dusíku 30 minut při 150 °C a zahustí se. Přečištěním zbytku na silikagelu s použitím směsi nejprve 10 % ethanoiu a potom 20 % ethanoiu v dichlormethanu, nasycené amoniakem, se získá 60 mg (43 %) titulní sloučeniny; IH NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) d 1,42-1,54 (m, 2H), 1,58-1,71 (m, 2H), 2,14-2,25 (m, 2H),

2.38- 2,51 (m, 2H), 2,99 (t, IH), 3,10 (q, IH), 3,17-3,26 (m, IH),

3.39- 3,49 (m, IH), 3,62 (t, IH), 3,69 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 3H), 5,84 (d, J=1 Hz, 2H), 5,98 (d, J=1 Hz, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 8,40-8,47 (m, 2H), 9,24 (bs, IH), 9,51 (s, IH), 12,60 (bs, IH); MS (ESI) m/e 572 (M+H)⁺; 570 (M-H)’.

Příklad 105

3-[4-(3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro—[1]benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4[1H, 3H]-dion

Příklad 105A (3aR,9bR)-cis-6-brom-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

Sůl produktu podle příkladu IC s HC1 (lg, 4,14 mmol) se rozpustí v kyselině mravenčí, ochladí se na 0 °C a přidá se Br₂ (0,68 g, 4,25 mmol) . Reakční směs s^Jmíchá 1 hodinu při 0 °C a potom se rozpouštědlo odpaří a produkt se rozdělí mezi IN NaOH/CH₂Cl2. Organické podíly se vysuší a odpaří se.Získaný produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu s použitím směsi 5 % EtOH/CH₂Cl2 nasycené NH₄OH jako elučního prostředku a získá se tak 0,45 g (38 %) titulní sloučeniny;

IH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 2,58 (m, IH), 2,64 (m, IH), 2,84 (dd, IH), • ··· · · · · * 9 9 · • · ···· · · * · · 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

198

3,24 (q, IH), 3,32 (dd, IH) , 3,62 (dd, IH), 3,80 (m, IH), 3,81 (s,

3H) , 6,38 (d, IH) , 7,32 (d, IH) ; MS (DCI(NH₃)) m/e 284(M+H)⁺.

Příklad 105B (3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol

Produkt připravený podle příkladu 105A (0,45 g, 1,6 mmol) se rozpustí v CH2CI2 a přidá se di-terc.butyl-dikarbonat (0,69 g, 3,2 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpaří a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím eluční směsi hexan : EtOAc v poměru 1 : 1 se získá t-BOC-chráněný produkt (0,42 g) . K roztoku tohoto t-BOCchráněného produktu (0,18 g, 0,46 mmol) v THF, ochlazeného na -78 °C se přidá 0,22 ml 2,5M roztoku n-BuLi v hexanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se přidá triisopropylboritan (0,11 g, 0,59 mmol). Pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Potom se přidá nejprve kyselina octová (0,55 mmol) a potom H₂C>2 (0,78 mmol). Reakční směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti pak se reakce přeruší vlitím do roztoku NH₄C1 a směs extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se vysuší MgSO₄ a zahuštěním se získá t-BOC chráněná titulní sloučenina (0,8 g). K roztoku této t-BOC chráněné titulní sloučeniny (0,12 g, 0,37 mmol) v CH2CI2 se přidá CF3COOH a reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci s použitím směsi 2 % EtOH/CH₂Cl₂ se získá 0,08 g titulní sloučeniny; IH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 2,67 (m, IH) ,

2,82 (dd, IH), 2,97 (dd, IH), 3,39 (m, 2H), 3,62 (dd, IH), 3,78 (m,

IH), 3,77 (s, 3H), 3,81 (m, IH), 4,18 (dd, IH), 6,37 (d, IH), 6,74 (d, IH) .

Příklad 105C (3aR,9bR)-cis-2-(3-kyanpropyl)-6-hydroxy-9-methoxy-1,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol

«· ·♦ • ·· · • « ·· ·· ·· · • ·· · ·· ·· (0,075 g, 0,34 mmol) a 4• · · « · » · • « · · · · • · · w ·· ’

K produktu připravenému podle příkladu 105B mmol) v DMF (2 ml) se přidá NaHCC>3 (0,032 g, 0,38 brombutyronitril (0,056 g, 0,38 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 90 °C a pak se odpaří. Přečištěním zbytku chromatografii na silikagelu s použitím směsi 2 % EtOH/CH₂Cl₂nasycené amoniakem se získá 0,086 g (88 %) titulní sloučeniny; IH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,43 (t, IH), 2,6 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (m, IH),

4,12 (dd, IH), 5,15 (d, IH), 6,73 (d, IH) .

Příklad 105D (3aR,9bR)-cis-2-(4-aminobutyl)-6-hydroxy-9-methoxy-1, 2,3, 3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol

K produktu připravenému podle příkladu 105C (0,084 g, 0,3 mmol) v THF se přidá roztok L1AIH4 (0,085 g, 2,3 mmol) v THF a AICI3 (0,1 g, 0,75 mmol) v etheru. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zpracováním podle Fiesera se získá 0,075 g (88 %) titulní sloučeniny; IH NMR (300 MHz,

CDCI3) d 1,48-1,7 (m, 4H) , 2,38 (m, IH) , 2,43 (m, 3H) , 2,73 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 3,39 (m, 2H), 3,47 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 3,84-3,95 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 6,38 (d, IH) 6,73 (d, IH).

Příklad 105E

3-[4-(3aR, 9bR)-cis-6-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro~[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-f enyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion

Produkt připravený podle příkladu 105D (0,084 g, 0,3 mmol) a produkt připravený podle příkladu 9B (0,087 g, 0,3 mmol) se zpracují způsobem podle příkladu 1F s výtěžkem 0,03 g (17 %) titulní sloučeniny; IH NMR (500 MHz, CDC1₃) d 1,72 (m, 2H),

1,81 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,57 (m, IH), 2,73 (m, 3H), 3,32 (m, IH), 3,5 (m, IH) , 3,7 • 4 ♦ • · ♦ • B » I

BB · ·

B (m, 2H) , 6,28 (d, IH) , 6,67 (s, IH); MS(ESI) m/e 572

200 (s, 3H), (d, IH), (M+H) ^+s.

3,86 (m, IH), 4,06 (m, IH), 4,15 7,55 (m, 3H), 8,08 (m, 2H), 9,12

Příklad 106

3-[4-(3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (2-hydroxyfenyl) -pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion

K roztoku produktu připraveného podle příkladu 16 (0,075 g, 0,136 mmol) v DMF (2 ml) se přidá Pd(dppf)Cl₂ (0,03 g, 0,034 mmol), kyselina 2-(benzyloxy)benzenboritá (0,033 g, 0,145 mmol) a triethylamin (0,05 ml) . Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 90 °C. Pak se směs zředí vodou a sraženina se odfiltruje. Filtrát se extrahuje EtOAc, vysuší se MgSO₄ ajodpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím směsi 5 % ethanol/ CH₂C1₂ nasycené amoniakem se získá 0,05 g (55 %) oleje. K roztoku tohoto produktu (0,08 g, 0,12 mmol) v CH3OH (2 ml) se přidá formiat amonný (0,07 g) a Pd/C (0,07 g). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny, pak se zfiltruje a chromatografií zbytku na silikagelu s použitím 10 % EtOH/ CH₂C1₂ nasycené NH4OH se

získá 0,022 g	(32	%)	titulní sloučeniny;	IH	NMR	(300	MHz, CDCI3) d 1,8
(m, 4H),	2,5	(m,	IH) ,	2,58 (m, IH), 2,8	(m,	3H)	, 3,58 (m, 2H), 3,78
(s, 3H),	3,82	(m,	2H)	, 3,88 (dd, IH), 4,	28	(m,	2H) ,	6,45 (m, 2H), 7,06
(m, 3H),	7,42	(t,	IH)	, 7,92 (dd, IH), 9,	33	(s,	IH) ;	MS(ESI) m/e 572

(M+H) ⁺.

Příklad 107

3-[4-(3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (3-hydroxyfenyl) -pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH, 3H)-dion ·· · ·· ·· ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 « · 9999 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 · · ·· 9 99 99 99 99

201

Produkt připravený podle příkladu 16 (0,07 g, 0,105 mmol) a kyselina 3-(benzyloxy)benzenboritá se zpracují způsobem popsaným v příkladu 106 s výtěžkem 0,03 g (43 %) benzylem chráněného produktu. K roztoku tohoto produktu (0,015 g, 0,02 mmol) v CH3COOH se přidá několik kapek H₂SO₄ a roztok se zahřívá 0,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, zneutralizuje se a extrakcí CH₂C1₂/CH₃OH se získá 0,003 g (26 %) titulní sloučeniny; IH NMR (300

MHz,	CDCI3) d	1,81	(m,	2H), 1,98	(m, 2H), 2,25	(m,	IH), 2,62	(m,	IH) ,
2,85	(m, IH),	3, 03	(m,	2H), 3,25	(m, 2H), 3,8	(s,	3H), 3,82	(m,	2H) ,
4,0	(m, 2H),	4,42	(m,	IH), 6,52	(m, 3H), 7,12	(m,	3H), 7,42	(t,	IH) ,

7,85 (s, IH), 9,11 (s, IH); MS(ESI) m/e 572 (M+H)⁺.

Příklad 108

3-[4-(3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8- (4-hydroxyfenyl) -pyrazino-[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion

Produkt připravený podle příkladu 16 (0,07 g, 0,105 mmol) a kyselina 4-(methoxymethyloxy)fenylboritá (0,02 g, 0,11 mmol) připravená způsobem popsaným v Tetr.Lett., 31, 27, (1990)6 se zpracují způsobem podle příkladu 106 s výtěžkem 0,029 g (45 %) MOM-chraněného produktu. K roztoku tohoto produktu (0,11 g, 0,17 mmol) v CH3OH/THF se přidá 2N HCI (0,2 ml) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs odpaří, rozdělí se mezi roztok NaHCO₃ a CH₂C1₂/CH₃OH, a získá se 0,005 g (51 %) titulní sloučeniny; IH

NMR

(300

MHz,

CDC

d₃) d

1,81

(m, 2H) , 1,98

(m,

2H) ,

2,25

(m,

IH) ,

2,65

(m,

IH) ,

2,88

(m,

IH) ,

3,08

(m, 2H), 3,22

(m,

2H) ,

, 3,65

(m,

IH) ,

, 3,73

(m,

IH) ,

3, 82

(s,

3H) ,

3, 9

(m, IH), 4,25

(m,

IH) ,

4,42

(m,

IH) ,

6, 52

(m,

2H) ,

7,38

(m,

2H) ,

7,49

(m, IH), 7,9

(t,

IH) ,

8,09

(d,

IH) ,

9,12

(s,

IH) ;

MS (ESI)

m/e 5

72 (M

+H) ⁺.

• · · ·

202

Předcházející popis vynález pouze objasňuje a nijak vynález z hlediska nových sloučenin neomezuje. Rozsah a podstata vynálezu budou pracovníkům v oboru zřejmé z připojených patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY • · · 9

9 9 9 · • · · 9 9 9

9 9

9 9 9 9

203

1. Sloučenina obecného vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor, kde ve výše uvedeném vzorci Ri a R2 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, a R3 je zvolen ze skupiny zahrnující:

• · • · · · · ·· · • ··· · ·· ·

204

I kde G a G' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl,

Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam_/

V a V' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující dusík a methinovou skupinu, a U znamená kruh kondenzovaný na sousední kruh a je zvolen ze skupiny zahrnující a) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o pěti atomech uhlíku; b) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o čtyřech atomech uhlíku a s jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; c) nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný kruh o třech atomech uhlíku a s dvěma heteroatomy nezávisle vybranými ze

205 skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; d) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o šesti atomech uhlíku; e) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o pěti atomech uhlíku a s jedním heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; f) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o čtyřech atomech uhlíku a s dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru; a g) substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný kruh o třech atomech uhlíku a obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž pětičlenné kruhy tvořící U mohou obsahovat 0, 1 nebo 2 dvojné vazby, šestičlenné kruhy tvořící U mohou obsahovat 0, 1, 2 nebo 3 dvojné vazby, kruhy a)-g) skupiny tvořící U mohou být mononebo di-substituované substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, kyan, nitro, karboxy, alkoxykarbonyl o dvou až osmi atomech uhlíku, halogen, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo farmaceutický prekurzor.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedený pětičlenný a šestičlenný kruh obsahuje nejméně 1 dvojnou vazbu.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, • · ··· «··· · ·· · ♦ · ·· · »

206 nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl^

Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam^

P', Q, S' a T nezávisle znamenají skupinu zahrnující dusík a methinovou skupinu, s výhradou, že nejvýše dva z P', Q, S' a T mohou znamenat dusík, a R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce III:

ΙΠ kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1

207 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, P' a T znamenají dusík a Q a S' znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R5 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IV:

IV kde Ri a R2 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 do 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny • ·

208 .........

zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, P' znamená dusík a Q , S' a T znamenají methinovou skupinu, a R4 a R5 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce V:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 do 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, Q znamená dusík, P', S' a T znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, • *

20«t cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce VI:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 10 atomech uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, S' znamená dusík a P', Q a T znamenají methinovou skupinu, a R« a R5 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

• »
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce VII:

kde Ri a R2 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, T znamená dusík a P', Q a S' znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

vm to · • ·

211 kde Ri a R2 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G a G' nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, alkylsulfonyl a aminoalkyl, Y a Y' znamenají skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, s výhradou, že když Y znamená kyslík nebo síru tak G nemá žádný význam, a když Y' znamená kyslík nebo síru tak G' nemá žádný význam, P', Q, S' a T znamenají methinovou skupinu, a R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce I vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, ··

212

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • ·

213

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l, 2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[i] -benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-isopropoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

214

3-[3-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-f enyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· · ·· • · · · 9

99 99 9 9 99

215

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-(3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l, 2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-furyl)-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-thienyl)-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo farmaceutický prekurzor,

11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IX:

IX φφ φφ φφ φφφ φ • φφφ · φφφ · φφ · φ φ ΦΦΦ· · · φ φ φ φ ··· ··· «φφ ΦΦ·· φ ·

216 ...........

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenají methinovou skupinu, a T znamená dusík, R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.

12. Sloučenina obecného vzorce IX podle nároku 11, kde uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující:

3—[4 —((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR, 9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-methoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-chlor-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS, 9bR)-1rans-9-methoxy-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-isopropoxy-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, a • « 9 9999 9999
9 9 9 * 9 999 9 99 9

9 9 9999 9 · · 9 9 9 ·«· 999

999 9999 9 9

99 9 99 99 99 99

217

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce X:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, P', Q, S' znamenají methinovou skupinu, a T znamená dusík, R₄ a R5 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
14. Sloučenina obecného vzorce X podle nároku 13 vybraná ze skupiny zahrnující:

* ·

21$

3-[3-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) propyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy -pyrido-[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, a

3-[4-((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-f enyl-pyrido-[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce XI:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 2, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená

213 vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q, S' znamenají methinovou skupinu, a P' a T znamenají dusík, a R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
16. Sloučenina obecného vzorce XI podle nároku 15 kterou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:

3—[4 —((4aS, lObR)-trans-10-methoxy-l,3,4,4a,5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion a

3—[4—((4aS,lObR)-trans-10-methoxy-l,3, 4,4a, 5,10b-hexahydro-2H-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrido-3-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazíno[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
17. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XII:

222 ·· · «· ·« tt 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9999 99 99 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 99 9 9 99 kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S' znamenají methinovou skupinu, a P' a T znamenají dusík, R₄ a R₅ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
18. Sloučenina vzorce XII podle nároku 17, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

3—[4 —((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) buty 1-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-chlor-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-methoxy-pyrazino[2', 3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

221 ·· · ·· 00 00 ·0 0 0 0 ···· 0··· • •00 ···· 0000

0 0 0000 0 0 0 0 0 0 000 000 000 0000 0 · ·* · ·0 00 00 00

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-methoxy-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3—[4—((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a, 4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8- (3-pyridyl) -pyrido[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-pyridyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3• ·

222

-furyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (3-thienyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—(-cis-7-hydroxy-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2, 4 (IH, 3H) -dion,

3—[4—((3aR,9bR)-cis-6-hydroxy-9-methoxy-l, 2,3, 3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8- (2-hydroxyfenyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3 a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl)butyl-8-(3-hydroxyfenyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion,

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl-8- (4• · • · ·

223

-hydroxyfenyl) -pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(IH,3H)-dion, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
19. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce XIII:

kde Ri a R2 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, A znamená methylenovou skupinu, n znamená 1, W znamená alkylenovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, G znamená vodík a G' nemá žádný význam, Y znamená dusík a Y' znamená síru, Q a S' a T znamenají methinovou skupinu, P' znamená dusík, R₄ a R5 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, cykloalkyl, aryl a heterocyklyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
20. Sloučenina obecného vzorce XIII podle nároku 19, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, • ·

22*f

3—[4 —((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl)butyl]-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion,

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-methoxy-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, a

3-[4-((3aS,9bR)-trans-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-7-chlor-pyrido[3', 2': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, a nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
21. Sloučenina podle nároku 1 vzorce XIV:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík a alkoxy, Y znamená dusík G znamená vodík, Y' znamená síru, P' a T znamenají dusík, Q znamená methinovou skupinu a S' znamená uhlík; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
22. Sloučenina vzorce XIV podle nároku 21, kde touto sloučeninou je • · ► · · · » · · « • · · ·

223

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo farmaceutický prekurzor.
23. Sloučenina vzorce XIV podle nároku 22, kde touto sloučeninou je

3-[4-((3aR,9bR)-cis-9-methoxy-l,2,3,3a,4,9b-hexahydro-[l]-benzopyrano[3, 4-c]pyrrol-2-yl) butyl]-8-fenyl-pyrazino[2', 3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion-hydrochlorid.
24. Sloučenina obecného vzorce XV:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

• · • · • · · · « » · · · « ·· ··· · ·« • · , < · ·»

226
25. Sloučenina obecného vzorce XVI:

kde Ri a R₂ nezávisle znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
26. Sloučenina obecného vzorce XVII:

kde Ri a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 nebo 0; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

• · • · ··

227
27. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce XVIII kde Rx a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
28. Sloučenina podle nároku 27 jejíž absolutní stereochemická konfigurace je 3aR a 9bR.
29. Sloučenina podle nároku 25 obecného vzorce XIX:

kde R_x a R₂ nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, • · · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · • · · · · · «

228 nitro, amino a aminoalkyl, a n znamená 1 nebo 0; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
30. Sloučenina podle nároku 29, jejíž absolutní stereochemická konfigurace je 3aR a 9bR.
31. Sloučenina podle nároku 26 obecného vzorce XX:

kde Ri a R2 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxy, hydroxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, halogen, nitro, amino a aminoalkyl, m znamená 2 až 10 a n znamená 1 nebo 0; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
32. Sloučenina podle nároku 31 jejíž absolutní sterochemická konfigurace je 3aR a 9bR.
33. Sloučenina obecného vzorce XXI:

229 kde U, Y', G' mají význam uvedený pro vzorce I-XIV a R alkylovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
34. Sloučenina obecného vzorce XXII:

znamená

XXII kde U, Y', G' mají význam uvedený pro vzorce I-XIV a R alkylovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl znamená
35. Sloučenina obecného vzorce XXIII:

kde U, Y', G' mají význam uvedený pro vzorce I-XIV a R alkylovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl znamená
36. Sloučenina obecného vzorce XXIV:

, kde Rz znamená alkylovou skupinu • · • · ·· • ·

230
37. Sloučenina obecného vzorce XXV:

, kde Rz znamená alkylovou skupinu
38. Sloučenina obecného vzorce XXVI:

/kde X znamená halogen a R má význam zvolený mezi alkylovou arylalkylovou skupinou.
39. Sloučenina obecného vzorce XXVII:

• ·

231
41. Sloučenina obecného vzorce XXIX:
42. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
43. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
44. Způsob antagonizace α-1-adrenoreceptorů hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
45. Způsob antagonizace α-1-adrenoreceptorů hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22.

232
46. Způsob léčení benigní hyperplasie prostaty (BPH) hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
47. Způsob léčení benigní hyperplasie prostaty (BPH) hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22.
48. Způsob léčení obstrukce ústí močového měchýře (B00) hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
49. Způsob léčení obstrukce ústí močového měchýře (B00) hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22.
50. Způsob léčení neurogenního močového měchýře hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
51. Způsob léčení neurogenního močového měchýře hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22.
52. Způsob léčení kontrakce hladkého svalstva dělohy hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, • ·

233 vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
53. Způsob léčení kontrakce hladkého svalstva dělohy hostitelského savce kterého je zapotřebí léčit, vyznačující se tím, že se mu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 22.
54. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo farmaceutického prekurzoru, kde R_u R₂, A, n, W, Y, G, Y', G', P, Q, s, T, R₄, a R₅ mají význam uvedený výše, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci sloučeniny obecného kde Ra znamená aminoaikýlovou

b) se sloučeninou vzorce kde R znamená aikylovou skupinu