KR101495260B1 - 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 성호르몬과 관련된 다양한 증상, 예를 들면, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 생식선 스테로이드-의존성 신생물, 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 피임 및 불임 및 알츠하이머 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬(gonadotropin releasing hormone, "GnRH") 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
고나도트로핀 방출 호르몬(황체형성호르몬 방출 호르몬으로도 공지됨)은 데카펩티드로, 시상하부에서 분비되고 뇌하수체 전엽에 있는 수용체에 작용하여 황체형성 호르몬(LH)과 여포자극 호르몬 (FSH)의 생합성 및 분비를 자극한다. 황체형성 호르몬은 남성 및 여성의 생식선의 스테로이드 생성을 조절하고, 여포자극 호르몬은 남성의 정자생성과 여성의 여포 발달에 관여한다. 이에 GnRH 수용체 효능제 혹은 길항제는 호르몬 관련 질환 특히, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 성조발증 등의 치료제로서 관심을 받아왔으며, 또한 불임 치료를 위해서도 사용되고 있다.
현재 사용되는 치료제는 2가지 방식으로 수용체 길항작용을 나타내는 펩티드 약물이다. 첫번째 방식으로는, 상기 치료제가 GnRH 수용체 효능제로 작용하나, 이를 지속적으로 투여하여 고나도트로핀을 고갈시키고 수용체 또한 억제시킴으로써 지속적 투여 2 내지 3주 후면 스테로이드계 호르몬이 억제된다. 이러한 방식은 초기에 과작용(superagonism)을 거쳐야 하므로 초기 부작용을 피할 수 없는 불편함이 따른다.
두번째 방식은 GnRH 수용체 길항제로, 직접적인 길항 작용을 통해 효과를 나타낸다. 이는 초기 부작용없이 즉각적으로 고나도트로핀의 수준을 낮춘다. 그러나, 이들 길항제의 임상적 사용에 있어 비교적 낮은 생체이용률과 히스타민 분비에 의한 부작용의 단점이 있다. 히스타민 분비가 낮은 펩티드계 길항제가 보고되었으나, 제한된 생체이용률 때문에 정맥내, 피하 또는 근육내 주사와 같은 비경구적 경로를 통해 투여해야 한다.
따라서 이러한 펩티드계 길항제의 한계를 극복하고자 비펩티드계 화합물이 제시되었다(Sarma, PKS, Expert Opin. Ther. Patents 16(6): 733-751, 2006). 그러나, 이 분야에서의 많은 연구에도 불구하고, 적절한 생체 이용율을 가진 저분자 GnRH 수용체 길항제에 대한 필요성은 여전히 남아있다.
[비특허문헌 1] Sarma, PKS, Expert Opin . Ther . Patents 16(6): 733-751, 2006
본 발명의 목적은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 프로드럭(prodrug) 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112013018269565-pat00001
상기 식에서,
A는 CR8aR8b, O, S 또는 NR9이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, 치환된 (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, 또는 -(CR1aR1b)s-R12이고;
R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, 치환된 (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, -COOR13 또는 -CONR13R14이거나; R3a 및 R3b는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 호모사이클릭 환, 치환된 호모사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나; R3a 및 이에 결합된 탄소원자는 R1 및 이에 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R4는 -(CR9aR9b)r-Z-Y이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
s은 1, 2, 3 또는 4이고
r은 0, 1 또는 2이고
Z는 직접 결합이거나, -O-, -S-, -NR11-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -SO2O-, -SO2NR11-, -NR11SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR11-, -NR11CO-, -NR11CONR11a-, -OCONR11- 또는 -NR11COO-이고;
Y는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬이고;
R6는 수소, (C1-C10)알킬; 치환된 (C1-C10)알킬; (C3-C10)사이클로알킬, 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬이고;
R9는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)아실이고;
R12는 -CO2R13, -COOH 또는 산 동위체(acid isostere)이고;
R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소, (C1-C10)아실, 하이드록시, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, -COOR13- 또는 -CONR13R14-이거나; R1a와 R1b은 이들에 결합된 원자(들)과 함께 호모사이클릭 환, 치환된 호모사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5a, R5b, R7a, R7b, R8a 및 R8b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소, (C1-C10)아실, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)아릴, 치환된 (C1-C10)아릴 (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, (C1-C10)알킬아미노, -COOR13 또는 -CONR14R15이고;
R9a, R9b, R11, R11b, R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬이고;
상기 헤테로사이클릭 환, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
상기 치환된 기는 할로겐, 아세틸렌, 비닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이며;
이때, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬 또는 -(CH2)zC(=O)Rc (여기에서, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, Rc는 하이드록시, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알콕시임)이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해서 본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 성 호르몬 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제로 유용하므로 성호르몬과 관련된 다양한 증상, 예를 들면, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 생식선 스테로이드-의존성 신생물(전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 뇌하수체암 등), 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 피임 및 불임 및 알츠하이머 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"비방향족(non-aromatic)"은 4n+2개의 전자가 컨쥬게이션(conjugation)되어 있는 방향족이 아님을 의미하거나 포화된 상태를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 직쇄 또는 측쇄의 비-사이클릭(noncyclic)인, 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소를 의미하며, "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 것을 제외하고는 알킬과 동일한 의미이다. "고급 알킬"이란 용어는 알킬과 동일한 의미이나 2 내지 10개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하며; 포화 측쇄 알킬은 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 불포화 알킬은 인접한 탄소원자들 사이에 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합(각각 "알케닐" 또는 "알키닐"으로 명명됨)을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 측쇄 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며; 대표적인 직쇄 또는 측쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소고리원수 3 내지 10개의 포화 또는 불포화 비-방향족카보사이클릭 고리를 의미하며, 대표적인 포화 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하며; 불포화 사이클로알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 본 명세서에서, "호모사이클" 또는 "호모사이클릭 환"으로 명명되기도 한다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카보사이클릭 잔기를 의미한다.
"아릴알킬"은 1개 이상의 알킬 수소원자가 아릴 잔기로 치환된 알킬, 예를 들면, 벤질, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가지며, 1개 이상의 탄소원자를 포함하는 5 내지 10원의 방향족 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 모노 및 바이사이클릭 환 계 모두를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐이다.
"헤테로아릴알킬"은 1개 이상의 알킬 수소원자가 헤테로아릴 잔기로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등을 의미한다.
"헤테로사이클"(본원에서는 "헤테로사이클릭 환"이라고도 명명됨)은 포화, 불포화되거나 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함(이중에서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있다)하는 4 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭의 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 이들 헤테로사이클 중 어느 하나가 벤젠환에 융합된 바이사이클릭 환도 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 그러므로, 상기된 헤테로아릴에 덧붙여, 헤테로사이클은 또한, 모폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 1개 이상의 알킬 수소원자가 헤테로사이클로 치환된 알킬, 예를 들면, -CH2모르폴리닐 등을 의미한다.
"호모사이클"(본원에서는 "호모사이클릭 환"으로도 지칭함)은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 포화 또는 불포화된(방향족은 제외) 카보사이클릭 환, 예를 들면, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로헥센 등을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치환된"이라는 용어는 1개 이상의 수소원자가 치환기로 치환된 임의의 상기 그룹(즉, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 호모사이클, 헤테로사이클 및/또는 헤테로사이클릴알킬)을 의미한다. 케토 치환기 ("-C(=O)-")의 경우에, 두 개의 수소원자가 치환된다.
치환된 하나 이상의 상기 그룹이 치환되는 경우, 본 발명의 범주내에서 "치환기"는, 할로겐, 아세틸렌, 비닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클(C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa를 포함한다.
또한, 상기 치환기는 하나 이상의 상기 치환기로 추가로 치환될 수 있으므로, 당해 치환기는 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
상기에서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클(C1-C10)알킬 또는 -(CH2)zC(=O)Rc (여기에서, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고; Rc는 하이드록시, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알콕시임)이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸 등을 의미한다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해서 결합된 알킬 잔기(즉, -O-알킬), 예를 들면, 메톡시, 에톡시 등을 의미한다.
"알킬티오"는 황 브릿지를 통해서 결합된 알킬 잔기(즉, -S-알킬), 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 등을 의미한다.
"알킬설포닐"은 설포닐 브릿지를 통해서 결합된 알킬 잔기(즉, -SO2-알킬), 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미한다.
"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 질소 브릿지(즉, -N-알킬)를 통해서 결합된 하나 또는 두개의 알킬 잔기, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 의미한다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 1에서 A가 O, CH2, NR9 또는 S인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1a 내지 1d로 이루어진 군에서 선택되는 구조로 표시될 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112013018269565-pat00002
[화학식 1b]
Figure 112013018269565-pat00003
[화학식 1c]
Figure 112013018269565-pat00004
[화학식 1d]
Figure 112013018269565-pat00005
상기 식들에서,
R1, R2, R3a, R3b, R4 , R5a R5b , R6 , R7a , R7b , R9 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 1에서 R6이 치환된 벤질인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1e의 구조로 표시될 수 있다.
[화학식 1e]
Figure 112013018269565-pat00006
상기 식에서,
A는 O, CH2, NR9 또는 S이고;
R9는 수소 또는 (C1-C10)알킬이고;
R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a R5b, R6, R7a, R7b 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X는 할로겐, 아세틸렌, 비닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이며;
이때, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬 또는 -(CH2)zC(=O)Rc (여기에서, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, Rc는 하이드록시, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알콕시임)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 내지 6으로 이루어진 군에서 선택되는 구조로 표시될 수 있다.
Figure 112013018269565-pat00007
Figure 112013018269565-pat00008
Figure 112013018269565-pat00009
Figure 112013018269565-pat00010
Figure 112013018269565-pat00011
상기 식들에서,
R1, R2, R3a , R3b 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
X는 화학식 1e에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 1에서 n이 2이고, R3a가 H이고, R3b는 방향족 환 또는 치환된 방향족 환이며, R6이 치환된 벤질인, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 7의 구조로 표시될 수 있다.
Figure 112013018269565-pat00012
상기 식에서
A는 O, S, CH2 또는 NR9이고,
R9는 H 또는 (C1-C10)알킬이고,
R1, R2, R4, R5a, R5b, R7a 및 R7b는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 할로겐, 아세틸렌, 비닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이며;
이때, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬 또는 -(CH2)zC(=O)Rc (여기에서, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, Rc는 하이드록시, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알콕시임)이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 바람직하게는
A가 CH2, O, S 또는 NR9이고(이때 R9는 수소 또는 메틸이고);
n은 2이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬 또는 -(CH2)s-R12이고;
s은 1, 2, 3 또는 4이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로, 수소, (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C1-C20)헤테로아릴 또는 치환된 (C1-C20)헤테로아릴이고;
R4는 수소, (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C1-C20)헤테로아릴, 치환된 (C1-C10)헤테로아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬, 치환된 (C1-C10)알킬, -C(=O)R11, -SO2R11, 또는 -C(=O)OR11이고;
R6는 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, 치환된 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬 또는 치환된 (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬이고;
R5a , R5b , R7a , R7b , R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소이고;
R11은 수소, (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴, 또는 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬이고;
R12는 -COOH, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 동위체이며:
Figure 112013018269565-pat00013
;
상기 "치환된" 기는 할로겐, 아세틸렌, 비닐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C10)알킬아미노, 디(C1-C10)알킬아미노, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬티오, 할로(C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, 및 -S(=O)2Ra로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기이며;
이때, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C6-C12)아릴, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로아릴, (C1-C20)헤테로아릴(C1-C10)알킬, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C20)헤테로사이클릴(C1-C10)알킬 또는 -(CH2)zC(=O)Rc (여기에서, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, Rc는 하이드록시, (C1-C10)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알콕시임)이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-메틸-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-메톡시에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-네오펜틸-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
3-((R)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피리딘-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피리딘-3-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피리딘-4-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-메틸벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-메톡시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-메틸 3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조에이트;
(R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-하이드록시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸설포닐)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-메틸벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-메톡시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-하이드록시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-2-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(2,3-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-2-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-6-플루오로벤조니트릴;
(R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-메틸 2-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조에이트;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(2-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-5-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)퓨란-2-카복스아미드;
(R)-5-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-N-메틸퓨란-2-카복스아미드;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-페네틸-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(퓨란-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((6-하이드록시피리딘-3-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-메틸벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(4-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-4-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-메틸 4-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조에이트;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-하이드록시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-메톡시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피라진-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(티아졸-4-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(티아졸-5-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(티아졸-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(옥사졸-4-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(이소옥사졸-3-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-1'-아세틸-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-이소부티릴-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-에틸 3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(메틸설포닐)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤즈아미드;
(R)-4-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤즈아미드;
(R)-N-(2-(3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-모폴리노에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-(3-시아노-2-플루오로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-(3-시아노벤질)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-(3-시아노벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸카바모일)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄아미드;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7- 테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(S)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(S)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
(R)-3-(2-((3-(2H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
(R)-2-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)에틸 메톡시카바메이트;
(R)-N-(3-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)프로필)-N-하이드록시포름아미드;
4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸) 퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)부타논산;
4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸)아미노)부타논산;
4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸퓨란-2-일)에틸)아미노)부타논산;
4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-하이드록시페닐)에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸) 아미노)부타논산;
4-((2-(1'-((5-에티닐퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸퓨란-2-일)에틸)아미노)부타논산;
4-((2-(1'-(벤조퓨란-2-일메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸퓨란-2-일)에틸)아미노)부타논산;
(R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)-N-하이드록시부탄아미드;
(R)-2-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세트산;
4-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)부타논산;
2-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세트산;
(R)-4-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)부타논산;
3-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)프로판산;
2-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)아세트산;
3-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)프로판산;
3-(2-아미노-2-(3-아미노페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
3-(2-아미노-2-(3-니트로페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
3-(2-아미노-2-(4-니트로페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
3-(2-아미노-2-(4-아미노페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
3-(2-아미노-2-(2-아미노페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
3-(2-아미노-2-(2-니트로페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
터트-부틸(2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메톡시우레이도)페닐)에틸)카바메이트;
1-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)-3-메틸우레아; 및
N-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아세트아미드.
본 발명의 화합물은, 실시예에 보다 상세히 기술된 방법을 포함하여 공지된 유기 합성법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1에서 A가 O, S 또는 치환된 N인 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물 (iv)는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같은 과정을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013018269565-pat00014
상기 식에서,
R4, R5a, R5b, R7a 및 R7b는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 적절한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란(THF)) 중에서 염기(예를 들면, NaH) 및 트리에틸 포스포노아세테이트를 첨가하여 교반한 후, 여기에 R4로 치환된 4-피페리돈을 첨가함으로써 화합물 (i)을 수득할 수 있다. 이어 상기에서 제조한 화합물 (i)에 화합물 (i-a)를 첨가하여 반응시킴으로써 화합물 (ii)를 제조하고, 여기에 우레아 및 HCl을 처리하여 가열함으로써 화합물 (iii)을 수득할 수 있다. 상기 제조된 화합물 (iii)은 NaOH 수용액과 알코올 용매 하에서 우라실 고리화 반응(cyclization)시킴으로써 중간체 화합물 (iv)를 수득할 수 있다.
이어, 상기에서 제조된 중간체 화합물 (iv)를 이용하여 하기 반응식 2에 도시된 과정에 따라 처리함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112013018269565-pat00015

상기 식에서,
R1, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b 및 A는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 나타난 바와 같이, 화합물 (iv)에 R6-X 및 염기를 처리하여 화합물 (v)를 제조한 후, 여기에 N-보호된 메실레이트(화합물 (v-a)) 및 염기를 처리하고 가열함으로써 화합물 (vi)를 수득할 수 있다. 상기에서 제조된 화합물 (vi)를 탈보호화하여 보호기 1(PG1)을 제거함으로써 화합물 (vii)를 제조하고, R4-할라이드 또는 R4-알데히드 시약을 사용하여 알킬화 또는 환원성 아민화 반응을 거쳐 R4가 도입된 화합물 (viii)를 제조할 수 있다. 이어 상기 화합물 (viii)의 보호기 2(PG2)을 제거함으로써 화합물 (ix) (화학식 1의 화합물)를 얻을 수 있다.
이때, 반응식 2에서 중간체로 사용되는 화합물 (v)는 하기 반응식 3에 도시된 과정을 통해서도 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013018269565-pat00016
상기 식에서
R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, 및 A는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
반응식 3에서 나타난 바와 같이, 화합물 (ii)를 R6-아민 및 산(예를 들면, 아세트산) 중에서 가열하여 엔아민 화합물(iii-a)을 얻은 후, 클로로카보닐이소시아네이트와 반응시켜 우레아 화합물(iii-b)을 제조한다. 이어, NaOH 수용액과 반응시켜 우라실 화합물 (v)을 얻을 수 있다.
또한, 반응식 2에서 중간체로 사용되는 화합물 (viii)는 하기 반응식 4에 나타난 바와 같은 과정을 통해서도 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112013018269565-pat00017
상기 식에서,
R1, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, n 및 A는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
반응식 4에서 나타난 바와 같이, 화합물 (v)를 탈보호하여 제조된 화합물 (x)에 R4-할라이드 또는 R4-알데히드를 이용하여 R4를 도입하여 화합물 (xi)를 제조한다. 이어 제조된 화합물 (xi)를 적절한 메실레이트 화합물 (v-a) 및 염기의 존재하에 가열하여 알킬화(alkylation) 반응시킴으로써 화합물 (viii)를 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이 화합물 (ix)를 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112013018269565-pat00018
상기 식에서,
R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, n 및 A는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
반응식 5에서 나타난 바와 같이, 화합물 (ix)를 알킬 할라이드(R2-X) 화합물을 이용하여 염기 하에서 알킬화 반응시켜 화합물 (xii)을 제조한 후, 이를 가수분해 또는 탈보호화함으로써 화합물 (xiii)를 제조할 수 있다. 또는, 화합물 (ix)를 R2-알데히드를 이용하여 환원성 아민화함으로써 화합물 (xiii)를 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1에서 R3a가 H이고, R3b가 방향족 환 또는 치환된 방향족 환인 화합물은 하기 반응식 6에 도시된 과정을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112013018269565-pat00019
상기 식에서,
R1, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, n 및 A는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에서 나타난 바와 같이, 화합물 (xiv)를 탈보호화 반응시켜 보호기 1(PG1)을 제거하여 화합물 (xv)를 제조한 후, 산 전구체인 에스테르를 알킬화 또는 환원성 아민화 반응을 통해 도입함으로써 화합물 (xvi)를 제조한다. 이렇게 제조된 화합물 (xvi)를 탈보호 및 가수분해함으로써 화합물 (xvii)(화학식 1의 화합물)를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 에서 A가 CH2인 화합물의 중간체 (ii)는 하기 반응식 7에 나타난 바와 같은 과정을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112013018269565-pat00020
상기 식에서,
R4, R5a, R5b, R7a, R7b, 및 A는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
반응식 7에서 나타난 바와 같이, 예를 들어 화합물 (xviii)에 R4를 알킬화 반응을 통해 도입하여 화합물 (xix)를 제조하고 이를 가수분해함으로써 화합물 (xx)를 제조한다. 상기에서 제조된 화합물 (xx)을 1,1′-카보닐디이미다졸(CDI)에 넣어 교반하고, 아세트니트릴(ACN)에 염화마그네슘, 트리에틸아민(TEA) 및 에틸 칼륨 말로네이트(malonate)를 첨가하여 제조한 용액을 상기 혼합액에 첨가하여 반응시킴으로써 화합물 (xxi)를 제조할 수 있다. 상기에서 제조된 화합물 (xxi)는 트리에틸아민 및 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드와 반응시켜 화합물 (xxii)를 제조한 후, 이를 로듐(II) 아세테이트 다이머와 함께 상온에서 반응시킴으로써 화합물 (ii)를 얻을 수 있다.
상기에서 제조된 중간체 화합물 (ii)는 반응식 1에 기재된 것과 동일한 과정을 거쳐 중간체 화합물 (iv)을 제조할 수 있으며, 이후 반응식 2 내지 6에 기재된 과정을 거쳐 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 일반적으로 유리 산 또는 유리 염기로서 이용될 수 있다. 달리, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 당해 분야에서 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다.
적합한 유기 산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 적합한 무기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 염기 부가 염으로는, 카복실레이트 음이온과 형성된 이들 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온, 예를 들면 알칼리 및 알칼리 토금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 양이온, 및 암모늄 이온 및 치환된 이의 유도체(예: 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄 등)와 형성된 염이 포함된다. 따라서, 화학식 1의 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 허용가능한 임의의 모든 염 형태를 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 프로드럭(Prodrug)도 포함된다. 프로드럭은, 환자에게 투여된 경우 생체내에서 화학식 1의 화합물을 방출하는, 공유적으로 결합된 모든 담체이다. 프로드럭은 일반적으로 작용기를 변형시킴으로써 제조되며, 통상의 조작에 의해 또는 생체내에서 이러한 변형이 절단되어 모체 화합물이 생성된다. 프로드럭은, 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹이, 예를 들면 환자에게 투여된 경우, 절단되어 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹을 형성하는 그룹에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 그러므로, 프로드럭의 대표적인 예로는, 화학식 1의 화합물의 하이드록시 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 카복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르를 포함할 수 있다.
입체 이성질체에 관하여는, 화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세메이트, 라세미 혼합물 및 개개의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 화학식 1의 화합물은, 회전장애이성질체를 생성할 수 있는 축 키랄성을 가질 수 있다. 더욱이, 화학식 1의 화합물의 결정형 중 일부는 동질이상(polymorphs)의 형태로 존재할 수 있으며, 이도 본 발명에 속한다. 게다가, 화학식 1의 화합물 중 몇몇은, 물 또는 기타 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 또는 이의 이성체, 프로드럭 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 성호르몬과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 함께 포함할 수 있다.
상기 성호르몬과 관련된 질환은 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 생식선 스테로이드-의존성 신생물(전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암, 뇌하수체암 등), 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 피임 및 불임(예를 들면, 시험관내 수정과 같은 보조적 생식 치료법) 및 알츠하이머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 등의 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.2 내지 50 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1 내지 2회 또는 On/Off 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온의 합성
Figure 112013018269565-pat00021

단계 A. 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세테이트 (1)
수소화 나트륨(미네랄유 중 60% 분산)(2.53g, 634mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(80mL)에 넣고 빙점조(ice bath)에서 10분간 교반한 후, 같은 온도에서 트리에틸 포스포노아세테이트 (12.6mL, 63.4mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 30분간 교반한 후, 다시 빙점조에서 냉각시키고, 무수 테트라하이드로퓨란 (20ml)에 희석시킨 1-벤질-4-피페리돈 (10.5g, 52.8mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 질소 대기 하에서 상온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙점조에서 냉각시키고 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고 유기층을 모아 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 농축액를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 5/1~3/1)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 투명한 액체 13.5g(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, td), 2.31 (2H, m), 2.51 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.13 (2H, q), 5.63 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.29-7.33 (4H, m).
단계 B. 에틸 8-벤질-3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-카복실레이트 (2)
수소화 나트륨(미네랄유 중 60% 분산)(27.8g, 0.694mol)을 1,4-다이옥산 (800mL)에 넣고 빙점조에서 10분간 교반한 후, 같은 온도에서 에틸 글리콜레이트 (72.3g, 0.694mol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 단계 A에서 제조한 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세테이트(1) (120g, 0.463mol)를 천천히 첨가하였다. 이 용액을 80℃로 가열하며 15시간 교반하였다. 반응액을 빙점조에서 냉각시키고 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (200ml)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 염화나트륨 포화 수용액 (500ml)를 첨가하고, 1,4-다이옥산을 감압으로 제거한 후 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고 유기층을 모아 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 농축액를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 3/1~0/1)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 밝은 노란색 액체 94.0g(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t), 2.10 (2H, td), 2.21 (2H, td), 2.53-2.55(2H, m), 3.40 (2H, d), 3.91 (2H, s), 4.00 (2H, q), 4.06 (1H, q), 7.18-7.21 (1H, m), 7.24-7.29 (4H, m).
단계 C. 에틸 8-벤질-3-우레이도-1-옥사-8-아자스피로[4.5]dec-3-엔-4-카복실레이트 (3)
상기 단계 B에서 제조한 에틸 8-벤질-3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-카복실레이트 (2) (145g, 0.457mol)와 우레아 (274g, 4.57mol)를 에틸 알코올 (457mL)에 넣고 상온에서 농축 HCl (190ml, 2.29mol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 100℃로 가열하며 15시간 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 10N NaOH 수용액 (229ml, 2.29mol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 30분간 교반시킨 후 20분간 방치하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸 알코올 (2000ml)로 씻어주어 흰색 고체 110g (수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t), 1.36 (2H, d), 2.12 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.42 (2H, s), 4.17 (2H, q), 4.91 (2H, s), 5.39 (1H, s), 7.19-7.21 (1H, m), 7.24-7.29 (4H, m), 9.35 (1H, s).
단계 D. 1'-벤질-1H- 스피로 [ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (4)
상기 단계 C에서 제조한 에틸 8-벤질-3-우레이도-1-옥사-8-아자스피로[4.5]dec-3-엔-4-카복실레이트 (3) (129g, 0.359mol)를 에틸 알코올 (850mL)에 넣고 상온에서 5N NaOH 수용액 (71.8ml, 0.359mol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 70℃로 가열하며 1시간 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 농축 HCl (30.0ml, 0.359mol)을 천천히 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 30분간 교반시킨 후 20분간 방치하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸 알코올 (500ml)과 아세토니트릴 (500ml)로 씻어주어 흰색 고체 111g(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (2H, d), 2.00-2.20 (4H, m), 2.65 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.23 (1H, m), 7.30 (4H, m), 10.95 (1H, s), 11.25 (1H, s).
단계 E. 1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (5)
상기 단계 D에서 제조한 1'-벤질-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (4) (130g, 0.416mol)과 탄산칼륨 (114g, 0.832mol)을 1-메틸-2-피롤리디논(325ml)에 현탁시킨 후 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (107g, 0.416mol)를 천천히 첨가하였다. 이 용액을 2시간 교반한 후 에틸 아세테이트 (1300ml)와 초순수 (1300ml)를 가하였다. 유기층을 분리한 후 에틸 아세테이트 (650ml)로 수층을 1회 더 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 (2000ml)으로 한번 닦아내고 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 농축과정에서 석출된 고체에 메틸터트부틸에테르(MTBE, 300ml)를 넣고 2시간 교반한 후 여과하였다. 고체를 MTBE (200ml)로 씻어주어 흰색 고체 92.7g(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.56 (2H, d), 2.25 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.27-7.30 (3H, m), 7.33-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.11 (1H, s)
단계 F. (R)-터트-부틸 (2-(1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (6)
상기 단계 E에서 제조한 1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (5) (9.40g, 19.2mmol), (R)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐에틸 메탄설포네이트 (12.1g, 38.4mmol), 탄산칼륨 (8.00g, 57.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (620mg, 1.92mmol)를 아세톤(250ml)에 현탁시킨 후 70℃로 가열하며 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압으로 아세톤을 제거한 후 에틸 아세테이트 (200ml)로 희석하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 포화용액 (200ml)으로 두 번 씻어내고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 9/1~1/1)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품형태 11.8g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 (9H, s), 1.54 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.77 (2H, m), 4.02 (1H, d), 4.27 (1H, t), 4.71 (2H, m), 5.01 (1H, m), 5.05 (1H, d), 5.24 (1H, d), 5.64 (1H, d), 7.21-7.37 (11H, m), 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, d).
단계 G. (R)-터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (7)
상기 단계 F에서 제조한 (R)-터트-부틸 (2-(1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (6)(11.8g, 16.6mmol)를 메탄올(250ml)에 녹이고 Pd/C (2.40g, 20%w/w)을 가한 후 수소 가스를 주입시키며 15시간 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 하에 건조시켜 미색 거품형태 7.70g(수율 75%)을 얻었다.
단계 H. (R)-터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (8)
상기 단계 G에서 제조한 (R)-터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (7) (30mg, 0.0485mmol)를 디클로로메탄 (2mL) 용액에 3-플루오로벤질 브로마이드 (9L, 0.0727mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (17L, 0.0970mmol)과 함께 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 MPLC로 정제(에틸 아세테이트(EA)/헥산(Hex)=1/4~1/1)하여 무색 오일(31mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.22(m, 9H), 7.09-7.14(m, 2H), 6.92(m, 1H), 5.64(d, 1H), 5.29-4.99(m, 3H), 4.72(m, 2H), 4.28(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.76(m, 2H), 2.26-2.47(m, 4H), 1.57(t, 2H), 1.36(s, 9H).
단계 I. (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (9)
상기 단계 H에서 제조한 ((R)-터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (8) (31mg, 0.0427mmol)를 디클로로메탄 (2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.1mL)과 함께 넣고 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3(aq)로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC로 정제(메탄올/디클로로메탄=0/100~1/9)하여 흰색 무정형 고체 (21mg, 79%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.57-7.08(m, 11H), 6.92(m, 1H), 5.15(d, 2H), 4.70(s, 2H), 4.35(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.51(s, 2H), 2.74(m, 2H), 2.25-2.46(m, 4H), 1.55(m, 2H).
MS (ESI) m/z 627.8 (MH+).
한편, 중간체인 1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (5)은 하기 기재된 방식에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112013018269565-pat00022
단계 A. 에틸 8-벤질-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]dec-3-엔-4-카복실레이트 (3a)
에틸 8-벤질-3-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-카복실레이트 (2) (560mg, 1.76mmol)와 (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (375mg, 1.94mmol)을 톨루엔(1mL)에 녹이고, 아세트산 (111uL, 1.94mmol)을 첨가한 후 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 상온으로 식혀준 후 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 씻어주었다. 수층을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고 유기층을 모아 감압 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 2/1)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 미색 오일 864mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.48 (2H, m), 2.31 (4H, m), 2.73 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.41 (2H, d), 4.81 (2H, s), 7.21-7.35 (5H, m), 7.42-7.49 (3H, m)
단계 B. 에틸 8-벤질-3-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)우레이도)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]dec-3-엔-4-카복실레이트 (4a)
에틸 8-벤질-3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]dec-3-엔-4-카복실레이트 (3a) (6.5g, 0.013mol)를 디클로로메탄 (60mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 질소 대기 하에서 N-클로로카보닐 이소시아네이트(1.8mL, 0.021mol)를 천천히 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, N-클로로카보닐 이소시아네이트(1.0mL, 0.012mol)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 다시 냉각한 후, 중탄산 나트륨 수용액을 천천히 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고 유기층을 모아 감압 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 98/2~95/5)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 노란색 거품 2.6g(수율 37%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t), 1.70-1,76 (2H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.18-2.27 (3H, m), 2.65 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 4.03-4.19 (2H, m), 4.76 (1H, d), 5.52 (1H, d), 6.26 (1H, s), 7.20-7.30 (6H, m), 7.45 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.73 (1H, s).
단계 C. 1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -스피로[퓨로[3,4- d ]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3 H , 7 H )-디온 (5)
에틸 8-벤질-3-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)우레이도)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]dec-3-엔-4-카복실레이트 (4a) (2.6g, 4.86mmol)를 에탄올(60mL)에 녹인 후, 1N NaOH 수용액 (48mL, 48.6mmol)을 첨가하고 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 디클로로메탄으로 희석하고 1N HCl 수용액을 첨가하여 중화하였다. 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 97/3~90/10)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 미색 고체 1.67g(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.50(2H, d), 2.17(4H, m), 2.67(2H, m), 3.46(2H, s), 4.83(2H, s), 4.98(2H, s), 7.24(1H, m), 7.32(4H, m), 7.60(3H, m), 11.29(1H, s)
실시예 1-1 내지 1-75
실시예 1-1 내지 1-75의 화합물은 상기 실시예 1의 단계 H에서 3-플루오로벤질 브로마이드 대신 하기 표 1에 기재된 각각에 상응하는 R4 도입을 위한 R4-할라이드나 알데히드 시약을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00023
Figure 112013018269565-pat00024
Figure 112013018269565-pat00025
Figure 112013018269565-pat00026
Figure 112013018269565-pat00027

Figure 112013018269565-pat00028
Figure 112013018269565-pat00029
Figure 112013018269565-pat00030
Figure 112013018269565-pat00031

실시예 1-1 내지 1-75의 화합물을 합성하는데 필요한 중간체들은 다음과 같은 방식에 따라 제조하였다.
중간체의 제조
2-(N-메틸메틸설폰아미도)에틸 메탄설포네이트의 합성
Figure 112013018269565-pat00032

2-(메틸아미노)에탄올 (300mg, 4mmol)을 디클로로메탄 (8mL)에 혼합한 후, 트리에틸아민 (TEA, 1.23mL, 8.8mmol)을 넣었다. 거기에 상온에서 메탄설포닐클로라이드 (0.68mL, 8.8mmol)를 천천히 적가하고 질소 하에서 16시간 반응시켰다. 물 (10mL)을 혼합하여 반응을 종결시킨 후, 추가로 디클로로메탄 (10mL * 2회)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 설페이트 나트륨을 첨가하고 약 5분간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축한 후 진공 하에 건조시켜 색이 없는 오일 875mg (94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
2-(메틸설포닐)에틸 메탄설포네이트의 합성
Figure 112013018269565-pat00033

2-(메틸설포닐)에탄올 (497mg, 4mmol)을 디클로로메탄 (8mL)에 혼합한 후, 트리에틸아민 (0.62mL, 4.4mmol)을 넣었다. 상온에서 메탄설포닐클로라이드 (0.34mL, 4.4mmol)를 천천히 적가하고 질소 하에서 16시간 반응시켰다. 물 (10mL)를 혼합하여 반응을 종결시킨 후, 추가로 디클로로메탄 (10mL * 2회)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 설페이트 나트륨을 첨가하고 약 5분간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축한 후 진공 하에 건조시켜 색이 없는 오일 540mg (67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70 - 4.62 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 3H), 3.04 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
2-(브로모메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성
Figure 112013018269565-pat00034
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (100mg, 0.620mmol)을 CCl4 (3ml)에 녹인 후, NBS (N-브로모석신이미드)(110mg, 0.620mmol), VAZO (1,1'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴))(8mg, 0.031mmol)을 넣고 90℃에서 15시간동안 가열 교반하였다. 반응액을 여과한 후 걸러진 용액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC로 정제 (헥산(Hex)/에틸아세테이트(EA)=5:1)하여 흰색 고체 42.5mg (28.4%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.60 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.90 (1H, t).
실시예 2: (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산 (10)의 합성
<방법 1>
Figure 112013018269565-pat00035

(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H, 7H)-디온 (1-16)(93mg, 0.145mmol)을 2.9mL의 메탄올에 용해하고(기질에 따라 디클로로메탄이나 디클로로에탄을 사용할 수 있음), 교반하면서 숙신세미알데히드 용액(15% 수용액, 148mg, 0.218mmol)을 적가하였다. 여기에 트리아세톡시보로하이드리드 나트륨 (307mg, 1.45mmol)을 넣고, 질소 대기 하 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 디클로로메탄 (10mL)과 중탄산 나트륨 포화 용액 (10mL)을 넣어 층 분리하였다. 추가로 디클로로메탄 (10mL * 2회)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 설페이트 나트륨을 첨가하고 약 5분간 교반한 후 여과하였다. 여과액을 농축한 후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 10/1~5/1)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 흰색 발포체(10) (65mg, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 5.22 - 5.06 (m, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 1.76 - 1.52 (m, 3H).
<방법 2>
또한, 실시예 2의 화합물은 하기 기재된 방식에 따라 제조되었다.
Figure 112013018269565-pat00036

단계 A. (R)-에틸 4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타노에이트 (11)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (1-16)(200mg, 0.30mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 68μL, 0.39mmol) 및 4-브로모-부티르산에틸 에스테르(52uL, 0.36mmol)를 차례로 첨가한 후 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 상온으로 식혀준 후 헥산/에틸 아세테이트(1/1) 혼합액으로 희석하고, 암모늄 클로라이드 포화수용액으로 씻어주고 유기층을 분리하였다. 수층을 헥산/에틸 아세테이트(1/1) 혼합액으로 1회 더 추출하고 유기층을 모아 감압 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 98/2~95/5)로 정제한 후 진공 하에 건조시켜 흰색 거품 150mg(수율 64%)을 얻었다.
단계 B. (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산 (10)
(R)-에틸 4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타노에이트 (100mg, 0.13mmol)를 에탄올(1mL)에 녹인 후, 1N NaOH 수용액(380uL, 0.39mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 이 잔사를 1N HCl 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 희석한 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하여 흰색거품 60mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 5.22 - 5.06 (m, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 4H), 1.76 - 1.52 (m, 3H).
<방법 3>
또한, 실시예 2의 화합물은 하기 기재된 방식에 따라 제조되었다.
Figure 112013018269565-pat00037

단계 A. (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄니트릴 (13)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (1-16)(10g, 15mmol)을 아세토니트릴 (200mL)에 녹이고, NaI (6.2g, 45mmol), K2CO3 (6.8g, 45mmol) 및 4-브로모부탄니트릴 (2.3mL, 22.5mmol)을 차례로 첨가한 후 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 상온으로 식혀준 후 여과하고 여액을 감압하여 아세토니트릴을 제거하였다. 디클로로메탄으로 희석하고 암모늄 클로라이드 포화수용액으로 씻어준 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축하고 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 98/2~95/5)로 정제하였다. 진공 하에 건조시켜 흰색거품 8.2g (수율 75%)을 얻었다.
단계 B. (R)-4-((2-(1'-(3- 클로로벤질 )-1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1H- 스피로 [ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산 (10)
(R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄니트릴 (7.1g, 9.7mmol)을 아세트산 (215mL)에 녹인 후 얼음물로 냉각하였다. 물 (130mL)을 넣고 진한황산 (130mL)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 80℃에서 12시간 교반하였다. 상온으로 식히고 5N NaOH를 넣어 pH 6으로 조절하였다. 에틸아세테이트 (1500mL)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과 및 감압 농축하였다. 에틸아세테이트 (70mL)로 희석 후 교반하며 1N HCl 에테르 용액 (22mL, 22mmol)을 첨가하였다. 흰 침전물을 여과하고 에테르 (50mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 물 (200mL)에 녹이고 2N NaOH를 넣어 pH 6으로 조절하였다. 이 용액을 에틸아세테이트 (150mL)로 3회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 아세토니트릴/메탄올, 3/1)로 정제하였다. 진공 하에 건조시켜 흰색거품 5.3g (수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.67(4H, m), 2.30-2.58(7H, m), 2.63-2.87(3H, m), 3.61(2H, s), 4.00(1H, dd), 4.27(1H, dd), 4.38(1H, dd), 4.78(2H, s), 5.13(2H, m), 6.29(1H, d), 6.72(1H, d), 7.25-7.48(7H, m), 7.55(1H, d).
또한, 상기 크로마토그래피 정제과정 중에서 (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄아미드 (화합물 14)를 얻을 수 있었으며, 진공 하에 건조시켜 흰색거품 400mg (수율 5%)을 수득하였다.
실시예 2-1 내지 2-15
실시예 2-1 내지 2-15의 화합물은 상기 실시예 2의 출발물질인 실시예 1-16의 화합물 대신 하기 표 2에 기재된 각각에 상응하는 R4 기를 포함하는 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00038
Figure 112013018269565-pat00039

실시예 3: (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온 (26)의 합성
Figure 112013018269565-pat00040
단계 A. 에틸 3-(1-벤질피페리딘-4-일)프로피오네이트 (15)
에틸 3-(피페리딘-4-일)프로피오네이트 (5g, 26.989mmol)를 아세트니트릴 (150mL)에 첨가한 후 트리에틸아민 (8.3mL, 59.376mmol)을 넣고 교반하고 빙점조 하에서 벤질 브로마이드 (6.45mL, 53.978mmol)를 첨가하였다. 상온으로 승온하여 밤새 교반한 다음, 반응액을 감압 농축하였다. 농축한 반응액을 증류수(500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (300mL *2회)하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4~1/1)로 정제하여 노란색 오일 (2.75g, 37%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.21(m, 5H), 4.12(q, 2H), 3.48(s, 2H), 2.86(m, 2H), 2.30(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.57(m, 4H), 1.28-1.20(m, 3H), 1.25(t, 3H).
단계 B. 3-(1-벤질피페리딘-4-일)프로피온산(16)
상기 단계 A에서 제조한 에틸 3-(1-벤질피페리딘-4-일)프로피오네이트 (15)(2.75g, 9.982mmol)를 메탄올 (10mL) 용액에 첨가하고 여기에 1N NaOH 수용액(30mL, 29.947mmol)을 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 빙점조 하에서 1N HCl 수용액으로 중화하고 반응액을 감압 농축하였다. 농축한 반응액을 메탄올/디클로로메탄(1/9) 혼합액으로 희석하고 MgSO4로 건조하였다. 여과한 여액을 감압 농축 건조하여 흰색 고체 (crude, 2.38g)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 248.4 (MH+).
단계 C. 에틸 5-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소펜타노에이트 (17)
염화 마그네슘 (1.64g, 17.272mmol), 트리에틸아민 (3.1mL, 22.310mmol) 및 아세트니트릴 (150mL)의 현탁액에 에틸 칼륨 말로네이트 (2.57g, 15.113mmol)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다(반응액 1). 상기 단계 B에서 제조한 3-(1-벤질피페리딘-4-일)프로피온산(16)(1.78g, 7.197mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50mL)에 첨가한 후 여기에 1,1′-카보닐디이미다졸 (1.28g, 7.917mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다 (반응액 2).
반응액 1을 반응액 2에 첨가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 노란색 오일 (crude, 2.02g)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21(m, 5H), 4.19(q, 2H), 3.50(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.55(t, 2H), 1.94(m, 2H), 1.56(m, 4H), 1.31-1.24(m, 3H), 1.27(t, 3H).
단계 D. 에틸 5-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-디아조-3-옥소펜타노에이트 (18)
상기 단계 C에서 제조한 에틸 5-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-옥소펜타노에이트 (17)(2.14g, 6.751mmol) 및 트리에틸아민 (1.04mL, 7.426mmol)을 아세트니트릴 (70mL) 용액에 함께 넣고 교반한 다음, 여기에 4-아세트아미도벤젠 설포닐아지드 (1.622g, 6.751mmol)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 다음, 반응액을 감압 농축하고 디에틸 에테르를 넣고 교반하였다. 여과하여 여액을 농축한 후, MPLC(에틸 아세테이트/헥산 = 1/4~1/1)로 정제하여 노란색 오일 (2.05g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.20(m, 5H), 4.29(q, 2H), 3.47(s, 2H), 2.85(m, 4H), 1.92(m, 2H), 1.55(m, 4H), 1.32(t, 3H), 1.32-1.23(m, 3H).
단계 E. 에틸 8-벤질-2-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트 (19)
질소 분위기 하에서 상기 단계 D에서 제조한 에틸 5-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-디아조-3-옥소펜타노에이트(18)(1.43g, 4.164mmol)를 디클로로메탄 (30mL)에 첨가하여 제조한 용액을 로듐(II) 아세테이트 다이머(92mg, 0.208mmol) 및 디클로로메탄 (25mL) 현탁액에 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, MPLC(에틸 아세테이트/헥산= 1/4~2/3)로 정제하여 노란색 오일 (impure, 985mg)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 316.7 (MH+).
단계 F. 에틸 8-벤질-2-우레이도-8-아자스피로[4.5]dec-1-엔-1-카복실레이트 (20)
상기 단계 E에서 제조한 에틸 8-벤질-2-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트(19) (50mg, 0.159mmol) 및 우레아 (95mg, 1.585mmol)를 에탄올 (2mL)에 첨가하여 제조한 용액에 HCl(1,4-디옥산 중 4.0M 용액; 0.2mL, 0.793mmol)을 넣고 100℃에서 5시간 동안 환류 반응하였다. 반응액을 상온으로 식히고, 2N NaOH 수용액으로 중화하였다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 씻어준 후, 진공 건조하여 흰색 고체 (22mg, 40%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.67(s, 1H), 7.34-7.20(m, 5H), 6.73(br s, 2H), 4.17(q, 2H), 3.44(s, 2H), 2.96(t, 2H), 2.66(d, 2H), 2.26(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.68(t, 2H), 1.26(t, 3H), 1.11(d, 2H).
MS (ESI) m/z 358.4 (MH+).
단계 G. 1'-벤질-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온 (21)
상기 단계 F에서 제조한 에틸 8-벤질-2-우레이도-8-아자스피로[4.5]dec-1-엔-1-카복실레이트 (20)(15mg, 0.0437mmol)를 에탄올 (1mL)에 첨가한 후 여기에 2N NaOH 수용액 (0.16mL, 0.320mmol)을 넣고 70℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응액을 상온으로 식히고 1N HCl 수용액으로 중화한 다음, 감압 농축하였다. 농축한 반응액을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과한 여액을 감압 농축, 건조하여 흰색 고체 (13mg, 96%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.21(m, 5H), 3.43(s, 2H), 2.68(d, 2H), 2.57(t, 2H), 2.24(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.84(t, 2H), 1.22(d, 2H).
MS (ESI) m/z 312.7 (MH+).
단계 H. 1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로 [사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온 (22)
1'-벤질-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온 (21)(30mg, 0.0963mmol)을 사용하여 실시예 1에서 화합물 5를 제조하는 것(실시예 1의 단계 E)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 고체 (23mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 7.54-7.20(m, 8H), 5.22(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.81(d, 2H), 2.62(t, 2H), 2.53(m, 2H), 1.98(m, 4H), 1.29(d, 2H).
단계 I. (R)-터트-부틸 (2-(1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (23)
1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로 [사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온 (22)(20mg, 0.0410mmol)을 사용하여 실시예 1에서 화합물 6을 제조하는 것(실시예 1의 단계 F)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 고체 (14mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23(m, 13H), 5.81(d, 1H), 5.26(m, 2H), 4.99(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.84-2.57(m, 6H), 2.05-1.88(m, 4H), 1.35(s, 9H), 1.28(m, 2H).
단계 J. (R)-터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (24)
(R)-터트-부틸 (2-(1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (23)(159mg, 0.225mmol)를 사용하여 실시예 1에서 화합물 7을 제조하는 것(실시예 1의 단계 G)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 고체 (69mg)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.57-7.20(m, 8H), 5.75(d, 1H), 5.23(m, 2H), 5.01(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.10(t, 2H), 2.72(m, 4H), 2.03(m, 2H), 1.65(d, 2H), 1.34(s, 9H).
단계 K. (R)-터트-부틸 (2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (25)
(R)-터트-부틸(2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (24)(66mg, 0.107mmol) 및 3-클로로벤질 브로마이드 (29mg, 0.128mmol)를 사용하여 실시예 1에서 화합물 8을 제조하는 것(실시예 1의 단계 H)과 동일한 방식으로 수행하여 무색 오일 (47mg, 57%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 741.9 (M+)
단계 L. (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온 (26)
(R)-터트-부틸 (2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (25)(47mg, 0.0615mmol)를 사용하여 실시예 1에서 화합물 9를 제조하는 것(실시예 1의 단계 I)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 무정형 고체 (34mg, 84%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 641.8 (M+)
실시예 3-1 내지 3-6
실시예 3-1 내지 3-6의 화합물은 상기 실시예 3의 단계 K에서 3-클로로벤질 브로마이드 대신 하기 표 3에 기재된 각각에 상응하는 R4 도입을 위한 R4-할라이드나 알데히드 시약을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00041
실시예 4: (R)-4-((2-(1'-(3- 클로로벤질 )-1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1,2,6,7-테트라하이드로스피로[ 사이클로펜타[d]피리미딘 -5,4'- 피페 리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산 (27)의 합성
Figure 112013018269565-pat00042
단계 m. (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산 (27)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온(26)(29mg, 0.0436mmol)을 이용하여 실시예 2에서 화합물 10을 제조하는 것(방법 1)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 무정형 고체 (15mg, 45%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 727.8 (MH+).
실시예 4-1 내지 4-6
실시예 4-1 내지 4-6의 화합물은 상기 실시예 4의 출발물질인 화합물 26 대신 하기 표 4에 기재된 각각에 상응하는 R4 기를 포함하는 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00043
실시예 5: (R)-3-(2-((3-(2H- 테트라졸 -5-일)프로필)아미노)-2- 페닐에틸 )-1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1'-((5-( 트리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (30)의 합성
Figure 112013018269565-pat00044

단계 A. (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄니트릴 (29)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (28) (230mg, 0.345mmol)을 ACN(3.45mL)에 첨가하여 제조한 용액에 4-브로모부탄니트릴 (51.4μL, 0.517mmol), NaI (155mg, 1.035mmol) 및 K2CO3 (143mg, 1.035mmol)을 넣고 90℃에서 23시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, 농축하였다. NH4Cl 포화용액을 첨가한 뒤 디클로로메탄(DCM) 으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC (메탄올/DCM = 1/45 ~ 1/24)로 정제하여 노란색 거품형태 (185.5mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.57 (1 H, d), 7.48 (1 H, dd), 7.39 - 7.28 (5 H, m), 7.24 (1 H, d), 6.72 (1 H, d), 6.29 (1 H, d), 5.23 - 5.06 (2 H, m), 4.70 (2 H, s), 4.22 (1 H, dd), 3.99 (2 H, ddd), 3.61 (2 H, s), 2.79 (2 H, d), 2.56 (1 H, dt), 2.48 - 2.22 (7 H, m), 1.76 - 1.40 (6 H, m).
단계 B. (R)-3-(2-((3-(2H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (30)
밀봉관(sealed tube)에 상기 단계 A에서 제조한 (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄니트릴 (29)(135.5mg, 0.185mmol)을 톨루엔(1mL)에 첨가하여 제조한 용액에 아지도트리부틸tin(lV) (204μL, 0.74mmol)을 첨가한 뒤 120℃에서 23시간 교반하였다. 상온으로 식힌 후 NH4Cl 포화용액을 첨가한 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(메탄올/DCM= 1/99~1/9)로 정제하여 흰색 거품형태(58.3mg, 40%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.46 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.78 (dt, 3H), 2.31 (ddd, 5H), 2.05 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.48 (d, 1H).
MS(ESI) m/z 777.6(MH+).
실시예 6 : (R)-2-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)에틸 메톡시카바메이트 (31)의 합성
Figure 112013018269565-pat00045

단계 A. 2-브로모에틸 메톡시카바메이트
2-브로모에탄올(1mL, 14.1mmol)을 ACN(79.5mL)에 첨가하여 제조한 용액에 1,1′-카보닐디이미다졸 (CDI)(3.43g, 21.15mmol)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결을 확인한 뒤, 메톡시아민.HCl (5.89g, 70.5mmol) 및 이미다졸(3.84g, 56.4mmol)을 첨가한 뒤 상온에서 6시간 교반하였다. 농축한 뒤 1N HCl을 첨가한 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC (에틸아세테이트/헥산= 1/9 ~2/3)로 정제하여 투명한 오일(2.64g, 95%)을 얻었다.
단계 B. (R)-2-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)에틸 메톡시카바메이트 (31)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (28)(493.3mg, 0.74mmol)을 ACN(4.5mL)에 첨가하여 제조한 용액에 상기 단계 A에서 제조한 2-브로모에틸 메톡시카바메이트(267.3mg, 1.35mmol), 요오드화 나트륨(202.3mg, 1.35mmol) 및 K2CO3(186.6mg, 1.35mmol)을 넣고 100℃에서 14시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, 농축하였다. NH4Cl 포화용액을 첨가한 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC (메탄올/DCM = 1/191~1/24)로 정제하여 흰색 거품 형태(72.8mg, 12%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (d, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.79 (d, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 1.57 (d, 3H).
MS(ESI) m/z 784.6(MH+).
실시예 7: (R)-N-(3-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)프로필)-N-하이드록시포름아미드 (32)의 합성
Figure 112013018269565-pat00046
단계 A. N-(벤질옥시)포름아미드
포름산(0.24mL, 6.26mmol)을 DCM(18.9mL)에 첨가하여 제조한 용액에 CDI(1.01g, 6.26mmol)를 넣고 상온에서 30분간 교반하였다. o-벤질하이드록시아민. HCl (1g, 6.26mmol), TEA (0.87mL, 6.26mmol) 및 DCM (2mL)을 반응물에 첨가하였다. 상온에서 3.5시간 교반하였다. 1N HCl로 씻은 뒤, 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(메탄올/DCM= 1/191~1/24)로 정제하여 투명한 액체(628.8mg, 66%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 4.96 - 4.85 (s, 2H).
단계 B. N-(벤질옥시)-N-(3-브로모프로필)포름아미드
1,3-디브로모프로판(0.635mL, 6.26mmol)을 ACN(13.6mL)에 첨가하여 제조한 용액에 K2CO3(649.6mg, 4.7mmol)을 넣고 교반하였다. 상기 단계 A에서 제조한 N-(벤질옥시)포름아미드(473.7mg, 3.13mmol) 및 ACN(2mL)을 천천히 첨가한 뒤 60℃에서 14시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤 농축하였다. 물 5mL을 넣은 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(EA/헥산=0/100~1/4)로 정제하여 투명한 오일(303.8mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, 5H), 4.89 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 2H).
단계 C. (R)-N-( 벤질옥시 )-N-(3-((2-(1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1'-((5-( 트리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[ 퓨로 [3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)프로필)포름아미드 (31-1)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (28)(620mg, 0.93mmol) 및 상기 단계 B에서 제조한 N-(벤질옥시)-N-(3-브로모프로필)포름아미드(303.8mg, 1.12mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품형태의 화합물 (165.9mg, 21%)을 얻었다.
단계 D. (R)-N-(3-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)프로필)-N-하이드록시포름아미드 (32)
상기 단계 C에서 제조한 (R)-N-(벤질옥시)-N-(3-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)프로필)포름아미드 (31-1)(165.9mg, 0.19mmol)를 MeOH(1mL)에 첨가하여 제조한 용액에 10% Pd/C(degussa type, 332.2mg, 20%wt)을 넣고 수소 가스로 버블링(bubbling)하였다. 수소 풍선을 꽂고 상온에서 6시간 교반하였다. 셀라이트 패드(celite pad)를 통과하여 여과한 뒤 농축하였다. MPLC (메탄올/DCM=1/49 ~ 3/7)로 정제하여 흰색 거품 형태의 화합물 (38.3mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (t, 3H), 7.29 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.15 (dd, 2H), 4.89 (dd, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 2.79 (d, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 4H), 2.03 (d, 1H), 1.84 (d, 2H), 1.67 (d, 2H).
실시예 8: 4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸) 퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)부타논산 (36)의 합성
Figure 112013018269565-pat00047

단계 A. 터트-부틸(2-하이드록시-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)카바메이트
2-아미노-2-(6-메틸(2-피리딜))에탄-1-올 염산염 (200mg, 1.06mmol)을 DCM(3.53mL)에 첨가하여 제조한 용액에 DIPEA(0.37mL, 2.12mmol)를 넣고 교반한 후, Boc-anhydride (255.3mg, 1.17mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 21시간 교반하고, 증류수 5mL를 첨가한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(에틸아세테이트/헥산=1/9~2/3)로 정제하여 흰색 고체 (205.3mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 B. 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트
상기 단계 A에서 제조한 터트-부틸(2-하이드록시-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)카바메이트 (205.3mg, 0.81mmol)를 DCM(2.7mL)에 첨가하여 제조한 용액에 TEA(0.13mL, 0.97mmol)을 넣고 교반한 후, MsCl(68.9μL, 0.89mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1시간 교반하였다. NaHCO3 포화용액을 첨가한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하여 투명한 오일(279.6mg, 104%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.45 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 C. 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)카바메이트 (34)
상기 단계 B에서 제조한 1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (33)(100mg, 0.18mmol)을 사용하여 실시예 3에서 화합물 23을 제조하는 것(실시예 3의 단계 I)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (137.2mg, 97%)을 얻었다.
단계 D. 3-(2-아미노-2-(6- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1'-((5-( 트리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)- 디온 (35)
상기 단계 C에서 제조한 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)카바메이트 (34)(137.2mg, 0.175mmol)를 사용하여 실시예 3에서 화합물 26을 제조하는 것(실시예 3의 단계 L)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (75.3mg, 63%)을 얻었다.
단계 E. 4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)부타논산 (36)
상기 단계 D에서 제조한 3-(2-아미노-2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (35)(65.6mg, 0.096mmol)을 사용하여 실시예 2의 방법 1에서 화합물 10을 제조하는 것과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (46.0mg, 62%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 768.4 (MH+).
실시예 8-1 및 8-2
실시예 8-1 및 8-2의 화합물은 상기 실시예 8에서 출발물질로 사용된 2-아미노-2-(6-메틸(2-피리딜))에탄-1-올 염산염 대신 하기 표 5에 기재된 각각에 상응하는 R10 기를 포함하는 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00048
실시예 9 : 4-((2-(1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1'-((5-(트 리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'- 피페리 딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-하이드록시페닐)에틸)아미노)부타논산 (46)의 합성
Figure 112013018269565-pat00049

단계 A & B. 메틸 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-하이드록시페닐)아세테이트(38)
DL-3-하이드록시페닐글라이신(1g, 5.98mmol)을 MeOH(12mL)에 첨가하여 제조한 용액에 티오닐 클로라이드(0.52mL, 7.18mmol)를 넣고 80℃에서 2시간 교반하였다. 상온으로 식히고 농축하였다. 상기 농축액을 DCM(15mL)으로 희석하고NaHCO3(753mg, 8.97mmol) 및 TEA(0.92mL, 6.58mmol)을 넣고 교반한 후, Boc2O (1.44g, 6.58mmol)를 첨가하였다. 상온에서 21시간 교반하고, NH4Cl 포화 용액으로 중화한 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(메탄올/DCM= 1/191~1/24)로 정제하여 미색 거품 형태의 화합물 (1.4g, 83%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.45 (d, 9H).
단계 C. 터트-부틸 (2-하이드록시-1-(3-하이드록시페닐)에틸)카바메이트 (39)
상기에서 제조한 메틸 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-하이드록시페닐)아세테이트 (38)(1.4g, 4.98mmol)를 THF(12mL)에 첨가하여 제조한 용액을 빙점조(ice-bath)로 냉각시킨 후 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 (lithium aluminium hydride, LAH) in THF (4.98ml)를 천천히 첨가하였다. 상온으로 승온한 뒤 1시간 교반하였다. 빙점조로 냉각시킨 후 NH4Cl 포화용액을 더 이상 기체가 나오지 않을 때까지 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 셀라이트 패드를 통과하여 여과하였다. 2N HCl을 이용하여 pH를 1로 조절한 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(메탄올/DCM = 1/191~1/24)로 정제하여 흰색 거품 형태의 화합물 (1.29g, 102%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 D. 터트-부틸 (1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트 (40)
상기 단계 C에서 제조한 터트-부틸(2-하이드록시-1-(3-하이드록시페닐)에틸)카바메이트(500mg, 1.97mmol)를 아세톤(19.7mL)에 첨가하여 제조한 용액에 K2CO3(407.7mg, 2.95mmol)을 넣은 후 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.23mL, 1.97mmol)를 첨가한 뒤 상온에서 19시간 교반하였다. 이후 60℃로 승온하여 1시간 교반한 뒤 상온으로 식혔다. 여과한 뒤 아세톤으로 닦아주었다. 농축한 후 MPLC (메탄올/DCM= 1/191~1/24)로 정제하여 흰색 거품 형태의 화합물 (225.1mg, 33.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 2.19 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 E. 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)에틸 메탄설포네이트 (41)
상기 단계 D에서 제조한 터트-부틸 (1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트 (40)(112.5mg, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 4에서 단계 A와 동일한 방식으로 수행하여 조질 생성물을 얻었다.
단계 F. 터트-부틸 (1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (42)
상기 단계 E에서 제조한 2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)에틸 메탄설포네이트 (41)(120.4mg, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 3에서 단계 I와 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (158mg, 82%)을 얻었다.
단계 G. 3-(2-아미노-2-(3-( 벤질옥시 ) 페닐 )에틸)-1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1'-((5-( 트리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)- 디온 (43)
상기 단계 F에서 제조한 터트-부틸 (1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (42)(158.2mg, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 3에서 단계 L과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (99.1mg, 71%)을 얻었다.
단계 H. 에틸 4-((1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)아미노)부타노에이트 (44)
상기 단계 G에서 제조한 3-(2-아미노-2-(3-(벤질옥시)페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (43)(50.1mg, 0.065mmol)을 사용하여 실시예 2의 방법 2의 단계 A와 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (33.0mg, 57%)을 얻었다.
단계 I. 에틸 4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-하이드록시페닐)에틸)아미노)부타노에이트 (45)
상기 단계 H에서 제조한 에틸 4-((1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)아미노)부타노에이트 (44)(33.0mg, 0.037mmol)를 메탄올(1mL)에 첨가하여 제조한 용액에 Pd/C(degussa type, 4.95mg, 15%wt)를 첨가한 뒤 10분간 수소 가스로 버블링하였다. 수소 풍선을 장착한 뒤 상온에서 1.5시간 교반하였다. 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 뒤 농축하였다. MPLC(메탄올/DCM=1/99 ~ 1/19)로 정제하여 흰색 거품 형태의 화합물 (25.3mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.53 - 2.29 (m, 6H), 2.25 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
단계 J. 4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸) 퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-하이드록시페닐)에틸)아미노)부타논산 (46)
상기 단계 I에서 제조한 에틸 4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-하이드록시페닐)에틸)아미노)부타노에이트 (45)(25.3mg, 0.032mmol)를 사용하여 실시예 2의 방법 2의 단계 B과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 고체(14.3mg, 58%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 769.2 (MH+)
실시예 10: (R)-4-((2-(1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸) 아미노)부타논산 (49)
Figure 112013018269565-pat00050
단계 A. (R)-터트-부틸 (2-(1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (47)
(R)-터트-부틸(2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트(100mg, 0.16mmol)를 MeOH(1mL)에 첨가하여 제조한 용액에 5-브로모-2-퓨랄알데히드 및 NaBH(OAc)3를 차례로 첨가한 뒤 상온에서 15시간 교반하였다. 상기 용액을 농축한 뒤 NaHCO3 포화 용액을 첨가한 뒤 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(메탄올/DCM = 1/191~1/24)로 정제하여 옅은 붉은색을 띤 흰색 거품 형태의 화합물 (62.5mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.39 (t, 4H), 1.55 (d, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 B. (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (48)
(R)-터트-부틸(2-(1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)카바메이트 (47)(62.5mg, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 3에서 화합물 26을 제조하는 것과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (34.8mg, 64.2%)을 얻었다.
단계 C. (R)-4-((2-(1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산 (49)
(R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (48)(34.8mg, 0.051mmol)을 사용하여 실시예 2에서 화합물 10을 제조하는 것(방법 1)과 동일한 방식으로 수행하여 흰색 거품 형태의 화합물 (16.4mg, 42%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 763.1(MH+).
실시예 10-1 및 10-2
실시예 10-1 및 10-2의 화합물은 상기 실시예 10에서 사용된 5-브로모-2-퓨랄알데히드 대신 하기 표 6에 기재된 각각에 상응하는 R4 기를 포함하는 알데히드 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00051
실시예 11: (R)-4-((2-(1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1'-((5-(트 리플루오로 메틸) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'- 피페 리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)-N-하이드록시부탄아미드 (52)의 합성
Figure 112013018269565-pat00052
Figure 112013018269565-pat00053
단계 A. 벤질옥실 카바민산 벤질 에스테르 (50)
O-벤질-하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.0g, 6.27mmol)와 DIPEA(2.7mL, 15.7mmol)를 CH2Cl2(15mL)에 첨가하여 제조한 용액에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트(1.0mL, 7.52mol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 물로 묽혀 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 액체 (1.93g, 수율 >100%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 4.87 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.29-7.41 (10H, m).
단계 B. N-(벤질옥실)-(4-브로모-부타노일)-카바민산 벤질 에스테르 (51)
상기 단계 A에서 제조한 벤질옥실 카바민산 벤질 에스테르 (50)(463mg, 1.80mmol), 4-브로모부타논산(300mg, 1.80mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (22mg, 0.18mmol)을 CH2Cl2 (12mL)에 첨가하여 제조한 용액에 EDC(345mg, 1.80mmol)를 첨가하였다. 2.5일 동안 교반한 후 물로 묽혀 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 액체 250.6mg (수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 2.21 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.48 (2H, t), 4.91 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.29-7.41 (10H, m)
단계 C. (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)-N-하이드록시부탄아미드 (52)
N-(벤질옥실)-(4-브로모-부타노일)-카바민산 벤질 에스테르 (51)(148.2mg, 0.22mmol)를 아세토니트릴 (2.5mL)에 녹이고, NaI (82.4mg, 0.55mmol), K2CO3 (76.0mg, 0.55mmol) 및 N-(벤질옥실)-(4-브로모-부타노일)-카바민산 벤질 에스테르(108.4mg, 0.27mmol)를 차례로 첨가한 후 환류 하에서 17시간 동안 교반하였다. 이 용액을 상온으로 식혀준 후 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 희석하여 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 98/2~95/5)로 정제하고 진공 하에 건조시켜 흰색 거품 형태의 화합물 57.2mg (수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.38-1.51(4H, m), 1.77(1H, bs), 2.03(2H, m), 2.06-2.70(7H, m), 2.73(2H, m), 3.58(2H, s), 4.13(2H, m), 4.22(1H, dd), 4.60(2H, s), 5.09(2H, m), 5.20(1H, m),6.26(1H, d), 6.71(1H, d), 7.25-7.42(7H, m), 7.53(1H, d)
실시예 12: (R)-2-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세트산 (60)의 합성
Figure 112013018269565-pat00054
단계 A. (R)-메틸 2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (53)
(R)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트산 (7.10g, 42.5mmol)을 메탄올 (85mL)에 넣고 빙점조에서 10분간 교반한 후, 같은 온도에서 티오닐 클로라이드(3.72mL, 51.0mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 용액을 질소 대기하에서 가열 환류하며 2시간 교반시키고, 상온으로 냉각하였다. 감압 농축하여 얻은 잔사를 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (2H, br), 3.53 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.66 (2H, d), 7.12 (2H, d), 9.33 (1H, s).
단계 B. (R)-메틸 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (54)
상기 단계 A에서 제조한 (R)-메틸 2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (53)를 디클로로메탄 (100mL)과 메탄올 (3mL)에 희석시킨 후 중탄산나트륨 (5.36g, 63.8mmol), 트리에틸아민 (6.60mL, 46.7mmol) 및 다이터트부틸 다이카보네이트 (10.2g, 46.7mmol)를 상온에서 순차적으로 천천히 가하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 교반시킨 후 염화암모늄 포화 수용액 (100mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 모아 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 농축액를 재결정 (Hex: EA=5:1)한 후 진공 하에 건조시켜 미색 고체 11.1g (수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 3.70 (3H, s), 5.21-5.57 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.71 (2H, d), 7.16 (2H, d).
단계 C. (R)-터트-부틸 (2-하이드록시-1-(4-하이드록시페닐)에틸)카바메이트 (55)
상기 단계 B에서 제조한 (R)-메틸 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 (54)(2.10g, 7.47mol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (100mL)에 넣고 알루미늄테트라하이드라이드 리튬 (850mg, 22.4mmol)을 상온에서 소분하여 천천히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 교반한 후 증류수 (0.85mL), 2N 수산화나트륨 수용액 (1.70mL) 및 증류수 (2.55mL)를 순차적으로 가하였다. 용액을 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올, 99/1~90/10)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 고체 1.00g (수율 53%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 3.41-3.43 (2H, m), 4.41 (1H, br), 4.69 (1H, t), 6.67 (2H, d), 7.06 (2H, d), 9.21 (1H, s).
단계 D. (R)-에틸 2-(4-(1-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시에틸)페녹시)아세테이트(56)
상기 단계 C에서 제조한 (R)-터트-부틸 (2-하이드록시-1-(4-하이드록시페닐)에틸)카바메이트 (55)(300mg, 1.18 mmol)를 아세톤 (12mL)에 넣고 상온에서 탄산 칼륨 (246mg, 1.48mmol)과 에틸 브로모아세테이트 (0.197mL, 1.78mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 80℃로 가열하며 15시간 교반한 후, 상온으로 냉각시키고 감압 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (15mL)에 희석시킨 후 염화 암모늄 포화 수용액 (15mL)를 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 모아 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 99/1~9/1)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 고체 380mg(수율 95%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.43 (9H, s), 1.38 (1H, br), 3.81 (2H, s), 4.26 (2H, q), 4.60 (2H, s), 4.72 (1H, s), 5.18 (1H, d), 6.87-6.90 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m).
단계 E. (R)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(2-에틸아세톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트 (57)
상기 단계 D에서 제조한 (R)-에틸 2-(4-(1-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시에틸)페녹시)아세테이트 (56)(360mg, 1.06mmol)를 디클로로메탄 (5ml)에 넣고 상온에서 트리에틸아민 (177μl, 1.17mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (91μl, 1.27mmol)를 순차적으로 가하였다. 이 용액을 같은 온도에서 30분간 교반시키고 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 모아 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 감압 농축하여 얻은 잔사를 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 F. (R)-에틸 2-(4-(1-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세테이트 (58)
상기 단계 E에서 제조한 (R)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(2-에틸아세톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트 (57)(crude, 1.06mmol), 1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (33)(387mg, 0.707mmol), 탄산칼륨 (293mg, 2.12mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (23mg, 0.071mmol)를 아세톤(10ml)에 현탁시킨 후 70℃로 가열하며 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압으로 아세톤을 제거한 후 에틸 아세테이트 (20mL)로 희석하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 포화용액 (20mL)으로 한번 씻어내고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 9/1~1/1)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 480mg(수율 78%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.34 (9H, s), 1.53-1.59 (2H, m), 2.34-2.43 (4H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.97 (1H, d), 4.24 (1H, q), 4.57 (2H, s), 4.64-4.72 (2H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 5.03 (1H, d), 5.22 (1H, d), 5.60 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.83-6.86 (2H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d).
단계 G. (R)-에틸 2-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세테이트 (59)
상기 단계 F에서 제조한 (R)-에틸 2-(4-(1-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세테이트 (58) (470mg, 0.541mmol)를 디클로로메탄 (8mL)에 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 0.5N 염산 수용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 99/1~9/1)로 정제로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 360mg(수율 87%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.52-1.60 (4H, m), 2.32-2.43 (4H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.01 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 4.25-4.31 (3H, m), 4.60 (2H, s), 4.65-4.71 (2H, m), 5.10-5.16 (2H, m), 6.29 (1H, d), 6.71-.672 (1H, m), 6.84-6.87 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.56 (1H, d).
단계 H. (R)-2-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세트산 (60)
상기 단계 G에서 제조한 (R)-에틸 2-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세테이트 (59) (100mg, 0.130mmol)를 에탄올 (0.39mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.39mL, 0.39mmol)과 함께 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액 0.3mL을 가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 모아 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 재결정한 후 진공하에 건조시켜 미색 고체 70mg(수율 73%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (2H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.68-2.70 (2H, m), 3.36 (2H, br), 3.57-3.63 (2H, m), 3.92 (2H, d), 4.13 (1H, t), 4.30 (2H, s), 4.87-4.92 (2H, m), 4.95-5.01 (2H, m), 6.54 (1H, d), 6.71 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.15-7.16 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.62-7.64 (1H, m).
MS (ESI) m/z 741.2 (MH+).
실시예 12-1 내지 12-3
실시예 12-1 내지 12-3의 화합물은 상기 실시예 12의 단계 F에서 (R)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(2-에틸아세톡시)페닐)에틸 메탄설포네이트 대신 하기 표 7에 기재된 각각에 상응하는 R5 기를 포함하는 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00055
실시예 13: 3-((3-(1-아미노-2-(1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1'-((5-( 트리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H-스피로[ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)프로판산 (61)의 합성
Figure 112013018269565-pat00056
단계 A. 메틸 2-아미노-2-(3-니트로페닐)아세테이트 (53)
2-아미노-2-(3-니트로페닐)아세트산 (1.50g, 7.65mmol)을 메탄올 (8mL)에 넣고 빙점조에서 10분간 교반한 후, 같은 온도에서 티오닐 클로라이드 (0.91mL, 12.5mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 용액을 질소 대기하에서 가열 환류하며 2시간 교반시키고, 상온으로 냉각하였다. 감압 농축하여 얻은 잔사를 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 B. 메틸 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-니트로페닐)아세테이트 (54)
단계 A에서 제조한 메틸 2-아미노-2-(3-니트로페닐)아세테이트 (53)(crude, 7.65mmol)를 디클로로메탄 (20mL)에 희석시킨 후 중탄산나트륨 (964mg, 11.5mmol), 트리에틸아민 (2.13mL, 15.3mmol) 및 다이터트부틸 다이카보네이트(3.34g, 15.3mmol)를 상온에서 순차적으로 천천히 가하였다. 반응액을 같은 온도에서 2시간 교반시킨 후 염화암모늄 포화 수용액 (25mL)을fm 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 모아 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 90/10~75/25)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 고체 830mg(수율 35%)를 얻었다.
단계 C. 터트-부틸 (2-하이드록시-1-(3-니트로페닐)에틸)카바메이트 (55)
상기 단계 B에서 제조한 메틸 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-니트로페닐)아세테이트 (54)(830mg, 2.67mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (100mL)에 넣고 빙점조에서 10분간 교반한 후, 붕소테트라하이드라이드 리튬 (LiBH4, 850mg, 22.4mmol)을 상온에서 소분하여 천천히 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후 다시 빙점조로 냉각시키고 염화 암모늄 포화용액을 가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 모아 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올, 99/1~95/5)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 연노랑 거품 형태의 화합물 470mg(수율 62%)를 얻었다.
단계 D. 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-니트로페닐)에틸 메탄설포네이트 (56)
상기 단계 C에서 제조한 터트-부틸 (2-하이드록시-1-(3-니트로페닐)에틸)카바메이트 (55)(460mg, 1.63 mmol)를 디클로로메탄 (5ml)에 넣고 상온에서 트리에틸아민 (271μl, 2.00mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (139μl, 1.79mmol)를 순차적으로 가하였다. 이 용액을 같은 온도에서 30분간 교반시키고 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 모아 MgSO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하였다. 감압 농축하여 얻은 잔사를 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 E. 터트 -부틸 (2-(1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1'-((5-( 트리플루오로메틸 ) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H- 스피로 [ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3- 니트로페닐 )에틸) 카바메이트 (57)
상기 단계 D에서 제조한 2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-니트로페닐)에틸 메탄설포네이트 (56)(crude, 1.63 mmol), 1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온 (33)(595mg, 1.08mmol), 탄산칼륨 (450mg, 3.26mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (35mg, 0.11mmol)를 아세톤(25ml)에 현탁시킨 후 70℃로 가열하며 15시간 교반하였다. 상온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압으로 아세톤을 제거한 후 에틸 아세테이트 (25mL)로 희석하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 포화용액 (25mL)로 한 번 씻어내고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트, 9/1~1/1)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 680mg(수율 78%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 1.53-1.63 (2H, m), 2.36-2.40 (4H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.04-4.07 (1H, m), 4.29-4.34 (1H, m), 4.66-4.74 (2H, m), 5.03-5.27 (2H, m), 5.99 (1G, d), 6.30 (1H, d), 6.72-6.73 (1H, m), 6.69-6.76 (3H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.72-7.74 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.20-8.21 (1H, m).
단계 F. 터트-부틸 (1-(3-아미노페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (58)
상기 단계 E에서 제조한 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-니트로페닐)에틸)카바메이트 (57)(660mg, 0.813mmol)를 메탄올(8ml)에 녹이고 Pd/C (70mg, 10%w/w)을 가한 후 수소가스를 주입시키며 15시간 교반하였다. 이 용액을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 430mg(수율 68%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 (9H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 2.36-2.46 (4H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.66 (2H, br), 3.98-4.01 (1H, m), 4.23-4.25 (1H, m), 4.65-4.74 (2H, m), 4.90-5.55 (4H, m), 6.30 (1H, d), 6.56-6.58 (1H, m), 6.69-6.76 (3H, m), 7.11 (1H, t), 7.26-7.29 (2H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m).
단계 G. 에틸 4-((3-(1-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)부타노에이트 (59)
상기 단계 F에서 제조한 터트-부틸 (1-(3-아미노페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (58)(100mg, 0.128mmol)를 아세토니트릴 (3.0mL)에 에틸 4-브로모부티레이트(20μL, 0.141mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (45μL, 0.256mmol)과 함께 넣고 60℃로 가열하며 48시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화용액을 가하고, 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(용리액: 헥산/에틸아세테이트, 1/1~1/99)로 정제로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 33mg(수율 29%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t), 1.52-1.60 (4H, m), 2.32-2.43 (4H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.01 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 4.25-4.31 (3H, m), 4.60 (2H, s), 4.65-4.71 (2H, m), 5.10-5.16 (2H, m), 6.29 (1H, d), 6.71-.672 (1H, m), 6.84-6.87 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.56 (1H, d).
단계 H. 에틸 4-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)부타노에이트 (60)
상기 단계 G에서 제조한 에틸 4-((3-(1-((터트-부톡시카보닐)아미노)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)부타노에이트 (59)(30mg, 0.038mmol)를 디클로로메탄 (1mL)에 트리플루오로아세트산(100μL)과 함께 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 포화용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 99/1~9/1)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 22mg(수율 73%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 1.57-1.59 (2H, m), 1.86-1.94 (3H, m), 2.37-2.41 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.15 (2H, t), 4.26-4.30 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 5.07-5.20 (2H, m), 6.34 (1H, s), 4.48-4.49 (1H, m), 6.67-6.72 (3H, m), 7.11 (1H, t), 7.27-7.29 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.53-7.54 (1H, d)
단계 I. 4-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)부타논산 (61)
상기 단계 H에서 제조한 에틸 4-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)부타노에이트 (60) (20mg, 0.025mmol)를 에탄올 (1.0mL)에 1N 수산화나트륨 수용액 (75μL, 0.075mmol)과 함께 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액을 가하여 중화시킨 후 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 유기층을 모아 Na2SO4로 건조하고 농축한 후, MPLC(용리액: 디클로로메탄/메탄올, 80/20~70/30)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품 형태의 화합물 10mg(수율 52%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.50 (2H, m), 1.67-1.72 (2H, m), 1.87-2.27 (6H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.91-2.94 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.68-3.90 (3H, m), 4.86 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.33-6.37 (2H, m), 6.44-6.45 (1H, m), 6.51 (1H, d), 6.91 (1H, t), 7.12-7.13 (1H, m), 7.49-7.61 (3H, m).
MS (ESI) m/z 768.2 (MH+).
실시예 13-1 및 13-2
실시예 13-1 및 13-2의 화합물은 상기 실시예 13의 단계 G에서 에틸 4-브로모부티레이트 대신 하기 표 8에 기재된 각각에 상응하는 R5 기 도입을 위한 에틸 브로모아세테이트 및 에틸 3-브로모프로파노에이트를 각각 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00057
실시예 13-3 내지 13-8
실시예 13-3 및 13-4의 화합물은 각각 상기 실시예 13의 화합물 57 및 58을 이용하여 실시예 13의 단계 H와 동일한 방식으로 탈보호화 반응을 거쳐 제조하였다.
또한 실시예 13-5 내지 13-8의 화합물은 상기 실시예 13의 출발물질인 2-아미노-2-(3-니트로페닐)아세트산 대신 2-아미노-2-(2-니트로페닐)아세트산 및 2-아미노-2-(4-니트로페닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13에서 화합물 57 및 58을 제조하는 것과 동일한 방식으로 제조한 후, 단계 H와 동일한 방식으로 탈보호화 반응을 거쳐 제조하였다.
Figure 112013018269565-pat00058
실시예 14: 터트 -부틸 (2-(1-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2,4- 디옥소 -1'-((5-(트 리플루 오로메틸) 퓨란 -2-일) 메틸 )-1H- 스피로 [ 퓨로[3,4-d]피리미딘 -5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메톡시우레이도)페닐)에틸)카바메이트 (63)의 합성
Figure 112013018269565-pat00059
단계 A. 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메톡시우레이도)페닐)에틸)카바메이트 (62)
상기 실시예 13에서 제조한 터트-부틸 (1-(3-아미노페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (58)(158mg, 0.202mmol)를 디클로로메탄 (3mL)에 넣고 빙점조에서 10분간 교반 후, 같은 온도에서 CDI (66mg, 0.404mmol) 및 트리에틸아민 (56uL, 0.404mmol)을 넣고 상온으로 올린 후 48시간 교반하였다. 다시 빙점조에서 10분간 교반 후, MeONH2-HCl (169mg, 2.02mmol) 및 트리에틸아민 (280uL, 2.02mmol)을 넣고 상온으로 올린 후 4시간 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 포화용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4로 건조하고 농축한 후, MPLC로 정제(용리액: 노말헥산/에틸아세테이트, 75/15~10/90)로 정제한 후 진공하에 건조시켜 미색 거품형태 122mg(수율 71%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, d), 7.59 - 7.52 (2H, m), 7.47 (1H, dd), 7.33 - 7.25 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.11 - 7.09 (2H, t), 6.72 (1H, dd), 6.29 (1H, d), 5.72 - 4.94 (3H, m), 4.76 - 4.64 (2H, m), 4.33 - 4.25 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.80 (2H, d), 2.40 (4H, d), 1.58 (2H, t), 1.37 - 1.24 (9H, m).
단계 B. 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메톡시우레이도)페닐)에틸)카바메이트 (63)
터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메톡시우레이도)페닐)에틸)카바메이트 (62)(122mg, 0.142mmol)를 이용하여 실시예 13의 단계 H와 동일한 방식으로 수행하여 미색 거품형태의 화합물 87mg(수율 81%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.54 (3H, m), 7.49 - 7.42 (1H, m), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (2H, m), 6.72 (1H, dd), 6.28 (1H, d), 5.13 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.34 (1H, dd), 4.20 - 4.12 (1H, m), 4.04 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.49 (1H, s), 2.77 (2H, d), 2.48 - 2.26 (4H, m), 1.74 - 1.41 (3H, m).
실시예 15: 1-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)-3-메틸우레아 (65)의 합성
Figure 112013018269565-pat00060

단계 A. 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메틸우레이도)페닐)에틸)카바메이트 (64)
터트-부틸(1-(3-아미노페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (58)(33mg, 0.0512mmol) 및 DIPEA(18μL, 0.102mmol)을 CH2Cl2(1mL)에 첨가하여 제조한 용액에 0℃에서 CDI(17mg, 0.102mol)를 첨가하였다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 다시 0℃로 냉각하고 THF에 용해시킨 2M N-메틸아민(0.1ml, 0.204mmol)과 DIPEA (36μL, 0.204mmol)를 추가하였다. 상온에서 2시간 교반하고, THF에 용해시킨 2M N-메틸아민 (0.2ml, 0.408mmol)을 추가하고 1시간 더 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 염수(Brine)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 잔사를 MPLC (용리액: 디클로로메탄: 메탄올=98:2~ 97:3)로 정제하고 진공 하에 건조시켜 흰색고체 21.5mg (수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55(d, 1H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.30-7.17(m, 3H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.97(d, 1H), 6.77(bs, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78(d, 1H), 5.24-5.03(dd, 2H), 4.94(m, 1H), 4.69(dd, 2H), 4.27(t, 1H), 4.19(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.61(s, 2H), 2.77(m, 5H), 2.42-2.28(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.36-1.23(m, 9H).
단계 B. 1-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)-3-메틸우레아 (65)
상기 단계 A에서 제조한 터트-부틸 (2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메틸우레이도)페닐)에틸)카바메이트 (64)(21.5mg, 0.0291mmol)를 디클로로메탄 (0.7mL)에 트리플루오로아세트산(0.07mL)과 함께 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3(aq)로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 농축한 후, MPLC(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 무정형 거품형태의 화합물 (10mg, 47%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 739.40 (MH+).
실시예 16 : N-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아세트아미드 (67)의 합성
Figure 112013018269565-pat00061

단계 A. 터트-부틸 (1-(3-아세트아미도페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (66)
터트-부틸 (1-(3-아미노페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (58)(30mg, 0.0383mmol) 및 DIPEA(36μL, 0.204mmol)를 CH2Cl2(1mL)에 첨가하여 제조한 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(5.4 μL, 0.0768mol)를 첨가하였다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응액을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 넣어 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 잔사를 MPLC(용리액: 디클로로메탄:메탄올=98:2)로 정제하고 진공 하에 건조시켜 흰색고체 28mg (수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.08(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.29(d, 1H), 5.71(d, 1H), 5.27-5.02(dd, 2H), 4.95(m, 1H), 4.75-4.62(dd, 2H), 4.26(t, 1H), 3.98(dd, 1H), 3.62(s, 2H), 2.80(m, 2H), 2.45-2.22(m, 4H), 2.14(s, 3H), 1.61-1.52(t, 2H), 1.36-1.22(m, 9H).
단계 B. N-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아세트아미드 (67)
상기 단계 A에서 제조한 터트-부틸 (1-(3-아세트아미도페닐)-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)카바메이트 (66)(28mg, 0.0339mmol)를 디클로로메탄 (0.7mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.07mL)과 함께 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3(aq)로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 농축한 후, MPLC(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 무정형 거품(18mg, 73%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 724.20 (MH+)
시험예 1: GnRH 수용체 막 결합 분석실험
본 발명에서 제조한 화합물을 대상으로 GnRH 수용체를 안정적으로 형질감염시킨 CHO-K1 세포(ATCC CCL-61)로부터 분리해 낸 막 제제(PerkinElmer)를 이용하여 GnRH 수용체 막 결합 분석실험을 하였다.
반응은, 25 mM Hepes (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM CaCl2 및 0.5% BSA(pH 7.4)를 포함하는 조성의 결합 완충제에 0.2nM의 [125I]로 표지된 D-Trp6-LHRH 펩티드와 1μg/250㎕/웰의 GnRH 수용체 막 제제, 및 0.1 nM 내지 100 nM까지의 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 첨가함으로써 개시되었다. 27℃에서 1시간 동안 반응시키고 진공 흡입하여 필터(Fitermat A, PerkinElmer)에 결합시킨 후 50 mM 트리스-HCl 완충액으로 수차례 세척함으로써 반응을 종결하였다. 필터에 결합된 방사능은, 마이크로베타2 트리럭스 (PerkinElmer사)를 이용하여 측정하였다. 측정된 방사능량으로 본 발명의 화합물의 결합 저해율(%)을 측정한 후, Prism (GraphPad, Inc.)을 이용하여 비선형 최소 자승 회귀 방법으로 IC50 값을 계산하였다.
상기 GnRH 수용체 막 결합분석을 수행한 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
시험예 2: GnRH 수용체에 대한 길항효과를 확인하기 위한 유전자 발현 검색실험
본 발명에서 제조한 화합물의 GnRH 수용체에 대한 길항효과를 확인하기 위하여 이중전이세포주 (pcDNA3.1/GnRH수용체와 pGL4/NFAT 프로모터가 전이된 HEK293 세포(ATCC CRL-1573))를 사용하였다.
GnRH 수용체 분석을 수행하기 위해서 이중전이세포주 HEK293 세포(ATCC CRL-1573)를 3 x 104 cells/웰의 밀도로 DMEM 배지(10 % FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신)에 희석한 후 폴리라이신이 코팅된 백색의 깨끗한 바닥의 96-웰 플레이트에 넣고 24시간 동안 항온 배양하였다. 이후, 무혈청 DMEM 배지(1% 페니실린-스트렙토마이신)로 변경하여 주고, 16시간 동안 항온 배양한 후에 반응에 사용하였다.
상기에서 배양한 세포에 GnRH 길항효과를 테스트할 본 발명의 화합물 시료 (1μM 내지 0.01nM)를 첨가한 후, 1시간 동안 항온 배양하고, 리간드로 류프로리드 아세테이트(leuprolide acetate, Sigma사) 1nM 또는 20nM의 양을 넣어 6시간 동안 더 항온 배양하였다. 이어, 루시퍼라제 분석 시스템(Luciferase assay system, Promega사, Cat. No.E1500) 시약을 이용하여 반응시킨 후 광도계 (Lumino meter; PerkinElmer사, VICTOR3TM, 1420 Multilabel Counter)로 luminescence를 측정하였다. 이때, 대조물질로는 문헌[J. Med. Chem. 2008, 51, 7478]에 기재된 화학식 10b의 화합물을 이용하였다.
각각의 샘플을 6-용량 수준에서 분석하여, 측정된 발광도로 NFAT 수용체 활성 억제율(%)을 하기 수학식에 따라 측정하고 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
[수학식]
저해율(%) = {1-(시료 화합물 처리군-음성 대조군)/(양성 대조군-음성 대조군)} X 100
이때, 양성 대조군은 GnRH 처리군이고, 음성 대조군은 아무것도 처리하지 않은 군이다.
실시예 번호 GnRH 결합억제율(%)
at 10nM		 NFAT 수용체 활성 억제율 (%)
at 100nM
1-2 50.8 측정하지 않음
1-3 Not tested 15
1-14 96.0 34
1-15 91.3 67
1-19 97.5 89
1-25 91.3 56
1-26 102 22
1-29 104 58
1-42 93.9 82
1-50 96.3 17
1-51 95.6 30
1-63 88.6 18
3-5 101 (at 10nM) 99
13-5 75.6 (at 10nM) 99
13-8 84.7 (at 10nM) 87
36 88 (at 10nM) 88.2 (at 10nM)
63 89.8 (at 10nM) 100
대조물질* 90 % (at 1nM) 6.2nM (IC50)
* 대조물질은 문헌[J. Med. Chem. 2008, 51, 7478]의 화학식 10b의 화합물임.
상기 표 10에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 GnRH 수용체에 GnRH 결합을 저해하였으며, NFAT 수용체 활성도 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명의 화합물 중 스피로-피페리딘 부분의 치환체로 알킬기(실시예1-2 및 1-3)를 포함하는 화합물보다 벤질기를 가진 화합물(실시예1-15, 1-19)이 보다 나은 활성을 나타냄을 알 수 있었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 및 에스테르 유도체로부터 선택된 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112014114484506-pat00062

    상기 식에서,
    A는 CH2 또는 O이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -COOH로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
    R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소; 페닐; -O-(C1-C10)알킬-COOH, -HN-(C1-C10)알킬-COOH, -NO2, -NH2 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 페닐; 및 (C1-C10)알킬로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 2이고;
    R4는 수소; (C1-C10)알킬; 치환된 (C1-C10)알킬; -CO-R4a; -COO-R4a; 및 -SO2-R4a로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 R4a는 수소 또는 (C1-C10)알킬이며,
    상기 치환된 (C1-C10)알킬은 (C1-C10)알콕시, (C1-C20)헤테로사이클, (C1-C10)알킬로 치환된 (C1-C20)헤테로사이클, (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴, -SO2-(C1-C10)알킬 및 -N(C1-C10)알킬-SO2(C1-C10)알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고,
    이때, 상기 치환된 (C6-C10)아릴은 시아노, (C1-C10)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸옥시, -COO-(C1-C10)알킬, -CONH-(C1-C10)알킬, -S-(C1-C10)알킬, 하이드록시, -SO2(C1-C10)알킬, -CONH2 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴은 (C1-C10)알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, -CONH2, -CONH-(C1-C10)알킬, 하이드록시, 시아노 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소이고;
    R6은 X 및 할로겐으로 치환된 벤질이고, 이때 X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 및 에스테르 유도체로부터 선택된 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-메틸-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-메톡시에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-네오펜틸-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    3-((R)-2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피리딘-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피리딘-3-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피리딘-4-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-메틸벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-메톡시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-메틸 3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조에이트;
    (R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-하이드록시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸설포닐)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-메틸벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-메톡시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-하이드록시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-2-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(2,3-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-2-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-6-플루오로벤조니트릴;
    (R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-메틸 2-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조에이트;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(2-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-5-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)퓨란-2-카복스아미드;
    (R)-5-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-N-메틸퓨란-2-카복스아미드;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-페네틸-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(퓨란-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((6-하이드록시피리딘-3-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-메틸벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(4-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-4-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조니트릴
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-메틸 4-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤조에이트
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-플루오로벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-하이드록시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(4-메톡시벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(피라진-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(티아졸-4-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(티아졸-5-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(티아졸-2-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(옥사졸-4-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(이소옥사졸-3-일메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-1'-아세틸-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-이소부티릴-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-에틸 3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(메틸설포닐)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-3-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤즈아미드;
    (R)-4-((3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)벤즈아미드;
    (R)-N-(2-(3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)에틸)-N-메틸메탄설폰아미드;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(2-모폴리노에틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-메틸퓨란-2-일)메틸)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-(3-시아노-2-플루오로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-(3-시아노벤질)-1-(2,6-디플루오로벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-(3-시아노벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸카바모일)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부탄아미드;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-3-(2-아미노-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-6,7-디하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-(메틸티오)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-벤질-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7- 테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-((5-클로로퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1,2,6,7-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(4H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (S)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (S)-4-((2-(1'-(3-클로로벤질)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)부타논산;
    (R)-3-(2-((3-(2H-테트라졸-5-일)프로필)아미노)-2-페닐에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    (R)-2-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)에틸 메톡시카바메이트;
    (R)-N-(3-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)프로필)-N-하이드록시포름아미드;
    4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸) 퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)부타논산;
    4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸)아미노)부타논산;
    4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸퓨란-2-일)에틸)아미노)부타논산;
    4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-하이드록시페닐)에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1'-((5-브로모퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸) 아미노)부타논산;
    4-((2-(1'-((5-에티닐퓨란-2-일)메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸퓨란-2-일)에틸)아미노)부타논산;
    4-((2-(1'-(벤조퓨란-2-일메틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(5-메틸퓨란-2-일)에틸)아미노)부타논산;
    (R)-4-((2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-페닐에틸)아미노)-N-하이드록시부탄아미드;
    (R)-2-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세트산;
    4-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)부타논산;
    2-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)아세트산;
    (R)-4-(4-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페녹시)부타논산;
    3-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)프로판산;
    2-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)아세트산;
    3-((3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아미노)프로판산;
    3-(2-아미노-2-(3-아미노페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    3-(2-아미노-2-(3-니트로페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    3-(2-아미노-2-(4-니트로페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    3-(2-아미노-2-(4-아미노페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    3-(2-아미노-2-(2-아미노페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    3-(2-아미노-2-(2-니트로페닐)에틸)-1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-2,4(3H,7H)-디온;
    터트-부틸(2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)-1-(3-(3-메톡시우레이도)페닐)에틸)카바메이트;
    1-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)-3-메틸우레아; 및
    N-(3-(1-아미노-2-(1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4-디옥소-1'-((5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)메틸)-1H-스피로[퓨로[3,4-d]피리미딘-5,4'-피페리딘]-3(2H,4H,7H)-일)에틸)페닐)아세트아미드.
  5. 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 및 에스테르 유도체로부터 선택된 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁암 및 뇌하수체암으로 이루어진 군에서 선택되는 생식선 스테로이드-의존성 신생물, 자궁내막증, 무월경, 월경불순, 자궁근종, 자궁 유섬유종, 다낭성 난소질환, 홍반성 루푸스, 다모증, 성조발증, 단신증, 여드름, 탈모증, 성선자극 뇌하수체선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 피임 및 불임, 및 알츠하이머로 이루어진 군으로부터 선택되는 성 호르몬 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 삭제
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