BR112014021331B1 - Antagonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso desses - Google Patents

Antagonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso desses Download PDF

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Abstract

antagonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso desses. a presente invenção revela antagonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos, que pode ser útil para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais, tais como endometriose, amenorréia, menstruação irregular, mioma uterino, fibróides uterinas, doença ovariana policística, lúpus eritematoso, hipertricose, puberdade precoce, baixa estatura, acne, alopécia, neoplasmas gonodais esteróide dependentes, adenoma pituitário produtor de gonadotropina, apnéia do sono, síndrome do intestino irritável, síndrome pré-menstrual, hiperplasia prostática benigna, contracepção, e infertilidade, bem como doença de alzheimer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a antagonistas do receptor do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), a um método para preparação desses e a uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] O hormônio liberador de gonadotropina (também conhecido como hor-mônio liberador do hormônio luteinizante) consiste em um decapeptídeo que é se- cretado a partir do hipotálamo e afeta os receptores localizados na glândula pituitária anterior para estimular a biossíntese e a secreção de hormônios luteinizantes (LH) e hormônios folículo-estimulantes (FSH). O hormônio luteinizante modula a síntese de esteróides das glândulas genitais tanto em machos como em fêmeas. O mesmo par-ticipa do desenvolvimento de espermatogênese em machos e de folículos em fê-meas. Portanto, tem-se prestado bastante atenção a agonistas ou antagonistas do receptor de GnRH como um agente terapêutico para doenças relacionadas a hor-mônios, especialmente, câncer de próstata, câncer de mama, endometriose, mioma uterino, puberdade precoce e similares, bem como infertilidade.
[003] Existem dois modos de ação diferentes para os agentes terapêuticos que estão sendo atualmente usados. Em um modo de ação, o agente terapêutico atua como um antagonista de GnRH que requer uma administração contínua que deplete as gonadotropinas e regule descendentemente os receptores, causando, assim, a supressão de hormônios esteroidais aproximadamente de 2 a 3 semanas após a iniciação da administração contínua. No entanto, é inevitável submeter-se a superagonismo no princípio, logo, há um inconveniente que os pacientes devem passar por efeitos colaterais iniciais neste modo.
[004] No outro modo de ação, o agente terapêutico atua diretamente como um antagonista de GnRH de modo que possa suprimir as gonadotropinas desde o princípio. Esse mecanismo pode reduzir o nível de gonadotropina diretamente sem causar efeitos colaterais iniciais. No entanto, constatou-se em estudos clínicos que os antagonistas de GnRH mostraram relativamente pouca biodisponibilidade e efei-tos colaterais adversos causados pela liberação de histamina. Muito embora tenham sido reportados antagonistas peptídicos tendo propriedades de baixa liberação de histamina, esses ainda devem ser distribuídos por rotas de administração parental (por exemplo, injeção intravenosa, subcutânea e intramuscular) devido à biodisponi- bilidade limitada.
[005] De modo correspondente, sugeriu-se um antagonista não-peptídico pa-ra superar as limitações associadas aos antagonistas de GnRH peptídicos (Sarma, PKS, Expert Opin. Ther. Patents 16(6): 733-751, 2006). No entanto, ainda há uma necessidade por um antagonista do receptor de GnRH com baixo peso molecular tendo boa biodisponibilidade a despeito dos estudos intensivos de pesquisa neste campo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] De modo correspondente, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um composto útil como um antagonista do receptor de GnRH.
[007] Outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo a mesma.
[008] Um objetivo adicional da presente invenção consiste em proporcionar um método para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais usando o composto.
[009]Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um uso do composto para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais.
MEIOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA
[010] De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, um pró-fármaco ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste:
Figure img0001
em que, A é CR8aR8b, O, S ou NR9; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independen-temente hidrogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C6-C12, arila C6-C10 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1C20 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída, heterociclo C1-C20, heterociclo C1-C20 substituído, alquila C1-C10 hetero- ciclila C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 substituída ou -(CR1aR1b)s-R12; R3a e R3b, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10 hetero- arila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída, heterociclo C1-C20, hetero- ciclo C1-C20 substituído, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 substituída, -COOR13 ou -CONR13R14; R3a e R3b, juntos ao átomo de carbono ligado a eles formam um anel homo- cíclico, um anel homocíclico substituído, um anel heterocíclico ou um anel heterocí- clico substituído; ou R3a e um átomo de carbono ligado a ele, juntos a R1 e um átomo de nitrogênio ligado a ele, formam um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; R4 é -(CR9aR9b)r-Z-Y; n é um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; s é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; Z representa uma ligação direta ou -O-, -S-, -NR11-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, - SO2O-, -SO2NR11-, -NR11SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR11-, -NR11CO-, - NR11CONR11a-, -OCONR11- ou -NR11COO-; Y é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloal- quila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 ou alquila C1-C10 he- teroarila C1-C20 substituída; R6 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1C20 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 ou alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída; R9 é hidrogênio, alquila C1-C10 ou acila C1-C10; R12 é -CO2R13, -COOH ou um isóstero ácido; R1a e R1b, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente hidrogênio, acila C1-C10, hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, -COOR13- ou CONR13R14-; ou R1a e R1b, juntos ao(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(is) são ligados independentemente a partir de um anel homocíclico, um anel homocíclico substituído, um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; R5a, R5b, R7a, R7b, R8a e R8b, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente hidrogênio, acila C1-C10, hidroxila, amino, halogênio, cia- no, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C1-C10, arila C1-C10 substituída, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alqui- lamino C1-C10, -COOR13 ou -CONR14R15; e R9a, R9b, R11, R11b, R13, R14 e R15, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C10, arila C6-C12 ou alquila C1C10 arila C6-C12; em que, o anel heterocíclico, o heterociclo, a heterociclil alquila, heteroarila e heteroaril alquila contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S; e pretende-se que “substituído(a)” signifique substituição por ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, acetileno, vini- la, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alquila C1C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, arila C6C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, - S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra e -S(=O)2ORa, em que Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C10.
[011] De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais que compreende o composto de fórmula (I) ou um estereoisôme- ro, um pró-fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[012] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporcio-na-se um método para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios se-xuais em um indivíduo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo em ne-cessidade do mesmo uma quantidade eficaz do composto ou um estereoisômero, um pró-fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável de fórmula (I).
[013] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, proporciona- se um isso do composto ou um estereoisômero, um pró-fármaco ou um sal farma- ceuticamente aceitável de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais.
[014] O composto da presente invenção pode inibir efetivamente o receptor de GnRH, e, portanto, pode ser útil na prevenção ou tratamento de doenças relacio-nadas a hormônios sexuais, tais como endometriose, amenorréia, menstruação irre-gular, mioma uterino, fibróides uterinas, doença ovariana policística, lúpus eritemato- so, hipertricose, puberdade precoce, baixa estatura, acne, alopécia, neoplasmas go- nodais esteróide-dependente (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer uterino, câncer pituitário, etc.), adenoma pituitário produtor de gonadotropina, apnéia do sono, síndrome do intestino irritável, síndrome pré- menstrual, hiperplasia prostática benigna, contracepção, e infertilidade, bem como doença de Alzheimer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[015] Nas partes que se seguem do presente documento, fornece-se uma descrição detalhada da presente invenção.
[016] Conforme o uso em questão, o termo “não-aromático” se refere a um grupo químico que não contenha um caráter aromático onde 4n+2 elétrons são con-jugados ou que seja saturado.
[017] Conforme o uso em questão, o termo “alquila” se refere a um hidrocar- boneto insaturado ou saturado alifático não-cíclico de cadeia linear ou ramificada, que contém 1 a 10 átomos de carbono. O termo “alquila inferior” tem o mesmo signi-ficado de “alquila” exceto pelo fato de conter 1 a 6 átomos de carbono. O termo “al-quila superior” tem o mesmo significado de “alquila” exceto pelo fato de que contém de 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos das alquila lineares satura-das incluem metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila e similares; e exem-plos representativos de alquilas ramificadas saturadas incluem isopropila, sec-butila, isobutila, terc-butila, isopentila e similares. Alquilas insaturadas compreendem pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos de carbono adjacentes (também referidas como “alquenila” ou “alquinila”, respectivamente). Exemplos representati-vos de alquenilas lineares ou ramificadas incluem etilenila, propilenila, 1-butenila, 2- butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila e similares; e exemplos representativos de alquinilas lineares ou ramificadas incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 3-metil-1-butinila e similares.
[018] Conforme o uso em questão, o termo “cicloalquila” se refere a um sis-tema de anel carbocíclico não-aromático saturado ou insaturado que contém de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de cicloalquilas saturadas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similares; exemplos representativos de alquilas cíclicas insaturadas incluem ciclopentenila, cicloexenila e similares. Alternativamente, a cicloalquila também é denominada como “homociclo” ou “anel homo- cíclico” no relatório descritivo da presente invenção.
[019] Conforme o uso em questão, o termo “arila” se refere a um grupo car- bocíclico aromático, tal como fenila ou naftila.
[020] Conforme o uso em questão, o termo “aril alquila” se refere a uma alqui-la substituída em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um gru-po arila, como benzila, -(CH2)2 fenila, -(CH2)3 fenila, -CH(fenil)2 e similares.
[021] Conforme o uso em questão, o termo “heteroarila” se refere a um anel heterocíclico aromático com 5 a 10 membros que compreende pelo menos um hete- roátomo selecionado a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um átomo de carbono, e compreende um sistema de anel mono- ou bicíclico. Exemplos representativos de heteroarilas incluem furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, pirrolila, indolila, isoindolila, azaindolila, piridila, quinolinila, isoquinoli- nila, oxazolila, isooxazolila, benzoxazolila, pirazolila, imidazolila, benzimidazolila, ti- azolila, benzotiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, cinoli- nila,ftalazinila e quinazolinila.
[022] Conforme o uso em questão, o termo “heteroarilalquila” se refere a uma alquila substituída em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo heteroarila, como -CH2 piridinila, - CH2 pirimidinila e similares.
[023] Conforme o uso em questão, o termo “heterociclo” (também referido como “anel heterocíclico”) se refere a um anel heterocíclico monocíclico com 4 a 7 membros ou bicíclico com 7 a 10 membros que seja saturado, insaturado ou aromá-tico, e que compreenda 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionado a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado). Qualquer um dos heterociclos anteriores inclui anéis bicíclicos fundidos a um anel de benzeno. O heterociclo pode ser ligado atra-vés de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Os heterociclos incluem hetero- arilas conforme definido anteriormente. Portanto, além das heteroarilas arroladas acima, os heterociclos também incluem morfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperi- dinila, piperazinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopi- ranila e similares.
[024] Conforme o uso em questão, o termo “heterocicloalquila” se refere a uma alquila substituída em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por heterociclos, como -CH2 morfolinila e similares.
[025] Conforme o uso em questão, o termo “homociclo” (também referido como “anel homocíclico”) se refere a um anel carbocíclico saturado ou insaturado (exclusivo do grupo aromático) contendo de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ci- clopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, cicloexeno e simila-res.
[026] Conforme o uso em questão, o termo “substituído(a)” se refere a quais-quer grupos (isto é, alquila, arila, aril alquila, heteroarila, heteroaril alquila, homociclo, heterociclo e/ou heterociclil alquila), em que pelo menos um átomo de hidrogênio de qualquer grupo é substituído por um substituinte. No caso de um substituinte ceto (- C(=O)-), dois átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte.
[027] Quando pelo menos um grupo for substituído pelo substituinte, dentro do escopo da presente invenção, os “substituintes” podem incluir halogênio, acetile-no, vinil, hidroxila, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1C20, heterociclila C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, - S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra e -S(=O)2ORa.
[028] Da mesma forma, os substituintes podem ser substituídos, ainda, por ao menos um dos substituintes, logo, eles incluem alquila substituída, arila substituí-da, aril alquila substituída, heterociclo substituído e heterociclil alquila substituída.
[029] Anteriormente, Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, sendo ca-da um independentemente hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 he- teroarila C1-C20, heterociclila C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 ou - (CH2)zC(=O)Rc (em que z é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C10).
[030] Conforme o uso em questão, o termo “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[031] Conforme o uso em questão, o termo “haloalquila” se refere a uma al-quila substituída em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um halogênio, tal como trifluorometila e similares.
[032] Conforme o uso em questão, o termo “alcóxi” se refere a um grupo al-quila ligado através de uma ponte de oxigênio (isto é, -O-alquila), tal como metóxi, etóxi e similares.
[033] Conforme o uso em questão, o termo “alquiltio” se refere a um grupo alquila ligado através de uma ponte de enxofre (isto é, -S-alquila), tal como metiltio, etiltio e similares.
[034] Conforme o uso em questão, o termo “alquil sulfonila” se refere a um grupo alquila ligado através de uma ponte de sulfonila (isto é, -SO2-alquila), tal como metil sulfonila, etil sulfonila e similares.
[035] Conforme o uso em questão, o termo “alquilamino” e “dialquilamino” se referem a um e dois grupos alquila, respectivamente, ligados através de uma ponte de nitrogênio (isto é, -N-alquila), tais como metilamino, etilamino, dimetilamino, dieti- lamino e similares.
[036] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) em que A é O, CH2, NR9 ou S pode ser representado pela estrutura sele-cionada a partir do grupo que consiste nas fórmulas (Ia) a (Id):
Figure img0002
Figure img0003
Figure img0004
Figure img0005
R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a R5b, R6, R7a, R7b, R9 e n têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[037] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) em que R6 é benzila substituída pode ser representado pela estrutura de fórmula (Ie):
Figure img0006
em que, A é O, CH2, NR9 ou S; R9 é hidrogênio ou alquila C1-C10; R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a R5b, R6, R7a, R7be n têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I); e X é pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, acetileno, vinil, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialqui- lamino C1-C10, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, halo- alquila C1-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, - SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra e -S(=O)2ORa; em que Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, inde-pendentemente hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4, e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3C10 ou alcóxi C1-C10.
[038] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste nas formulas (II) a (VI):
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
R4 têm os mesmos significados conforme definido na fór- mula (I); e X tem o mesmo significado conforme definido na fórmula (Ie).
[039] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (I) em que n é 2, R3a é H, R3b é um anel aromático ou um anel aromático substituído e R6 é benzila substituída pode ser representado pela estrutura da fórmu- la (VII) a seguir:
Figure img0012
em que, A é O, S, CH2 ou NR9; R9 é H ou alquila C1-C10; R1, R2, R4, R5a, R5b, R7a e R7b têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I); e X e X' são, cada um, independentemente pelo menos um substituinte seleci-onado a partir do grupo que consiste em halogênio, acetileno, vinil, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alquila C1-C10, cicloalquila C3C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, - NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, - C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra e - S(=O)2ORa; em que Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, inde-pendentemente hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4, e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3C10 ou alcóxi C1-C10.
[040] Em uma modalidade preferencial do composto de fórmula (I), A é CH2, O, S ou NR9 em que R9 é hidrogênio ou metila; n é um número inteiro igual a 2; R1 e R2 sendo, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída ou -(CH2)s-R12; s é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; R3a e R3b sendo, cada um, independentemente hidrogênio, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20 ou heteroarila C1-C20 substituída; R4 é hidrogênio, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, he- teroarila C1-C10 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, -C(=O)Rn, -SO2R11 ou -C(=O)ORn; R6 é alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 ou alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída; R5a, R5b, R7a, R7b, R8a e R8b sendo, cada um, independentemente hidrogênio; R11 é hidrogênio, alquila C1-C10, arila C6-C12 ou alquila C1-C10 arila C6-C12; e R12 é -COOH ou um isóstero ácido selecionado a partir do grupo que consis- te em:
Figure img0013
em que, pretende-se que “substituído(a)” signifique uma substituição por ao menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, acetileno, vinil, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, - NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, - NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, e -S(=O)2Ra, em que Ra e Rb sendo, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1C10 heterociclila C1-C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C10.
[041] O composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- fluorobenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-metil-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-metóxi etil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-neopentil-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; 3-((R)-2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(piridin-2- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(piridin-3- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(piridin-4- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- fluoropiridin-3-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-((2-cloropiridin-3-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- metilpiridin-3-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4 (3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- metilbenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- metóxibenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-il)metil)benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(trifluoro metóxi)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Benzoato de (R)-metil 3-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-1'-il)metila); (R)-3-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)-N- metilbenzamida; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- (metiltio)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-hidróxi benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- (metilsulfonil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-1-(2-fluoro -6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-1-(2-fluoro- 6-(trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4 ( 3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2- metilbenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2- metóxibenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-hidróxi benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2- fluorobenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-2-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil) benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(2,3-difluorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-2-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)-6- fluorobenzonitrila; (R)-3-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-il)metil)-2- fluorobenzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1'-(3-(trifluorometil)benzil)- 1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-(trifluoro metóxi)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Benzoato de (R)-metil 2-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-1'-il)metila); (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(2-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(2-fluoro-3-metóxibenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; (R)-5-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-il)metil)furan-2- carboxamida; (R)-5-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)-N- metilfuran-2-carboxamida; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2- il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-2, 3,4,7- tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-fenetil-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(furan-2- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- metilfuran-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((6-hidróxi pi- ridina-3-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4- metilbenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(4-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-4-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil )benzonitrila (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; Benzoato de (R)-metil 4-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-1'-il)metila) (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4- fluorobenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4-hidróxi benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4- metóxibenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(pirazin-2- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((1-metil-1H- pirazol-5-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4 (3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(tiazol-4- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(tiazol-5- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(tiazol-2- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(oxazol-4- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(isooxazol-3- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-1'-acetil-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-isobutiril-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; 3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7- tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de (R)-etila; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'- (metilsulfonil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2- (metilsulfonil)etil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzamida; (R)-4-((3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzamida; (R)-N-(2-(3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)etil)-N-metil meta-no sulfonamida; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2- morfolinoetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-(3- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1- fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1'-(3-(trifluorometil)benzil)- 1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-metil furan-2- il)metil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1- fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-ciano-2-fluorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2- il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-cianobenzil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-cianobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- (metilcarbamoil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metiltio)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanamida; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H, 3H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- (metiltio)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-6,7- diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- fluorobenzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3- (trifluorometil)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4 (1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H, 3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metiltio)benzil)-2,4- dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-fluorobenzil)-2,4- dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-(3- (trifluorometil)benzil)-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(4H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (S)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido (S)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butanóico; (R)-3-(2-((3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4- d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Metóxicarbamato de (R)-2-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)etila; (R)-N-(3-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)propil)-N-hidróxiformamida; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-(5-metiltiofen-2-il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-(5-metilfuran-2-il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-(3-hidróxi fenil)etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-bromofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1'-((5-etinilfuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(5-metilfuran-2- il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1'-(benzofuran-2-ilmetil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(5-metilfuran-2- il)etil)amino)butanóico; (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)-N-hidróxibutanamida; Ácido (R)-2-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenóxi)acético; Ácido 4-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenóxi)butanóico; Ácido 2-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenóxi)acético; Ácido (R)-4-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenóxi)butanóico; Ácido 3-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino)propiônico; Ácido 2-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino)acético; Ácido 3-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino)propiônico; 3-(2-amino-2-(3-aminofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona; 3-(2-amino-2-(3-nitrofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona; 3-(2-amino-2-(4-nitrofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona; 3-(2-amino-2-(4-aminofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona; 3-(2-amino-2-(2-aminofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona; 3-(2-amino-2-(2-nitrofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil) -1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2, 4(3H,7H)-diona; Carbamato de terc-butil(2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H, 7H)-il)-1-(3-(3-metóxi ureído)fenil)etila); 1-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenil)-3-metilureia; e N-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3 (2H,4H,7H)-il)etil)fenil)acetamida.
[042] Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos mé-todos de síntese orgânica notórios que compreendem o método ilustrado na seção dos Exemplos a seguir.
[043] Um composto (iv) como um intermediário para a preparação do com-posto de fórmula (I) em que A é O, S ou N substituído, pode ser preparado de acordo com o procedimento mostrado no Esquema de Reação 1.
Figure img0014
em que, R4, R5a, R5b, R7a e R7b têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[044] Conforme mostrado no Esquema de Reação 1, uma base (por exemplo, NaH) pode ser tratada com fosfono acetato de trietila em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano) e agitada, seguida pela adição de 4-piperidona R4- substituída para preparar um composto (i). Em seguida, o composto (i) é reagido com um composto (i-a) para preparar um composto (ii). O composto (ii) é submetido a um tratamento com ureia e HCl, seguido por aquecimento para preparar um composto (iii). Finalmente, o composto (iii) pode ser submetido a uma reação de cicliza- ção com uracila em solventes misturados de um NaOH aquoso e um álcool para produzir um composto intermediário (iv).
[045] O composto de fórmula (I) na presente invenção pode ser preparado de acordo com o procedimento mostrado no Esquema de Reação 2 usando o composto (iv) preparado na reação anterior. [Esquema de Reação 2]
Figure img0015
em que, R1, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b e A têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[046] Conforme mostrado no Esquema de Reação 2, o composto (iv) pode ser tratado com R6-X e uma base para produzir o composto (v). E, em seguida, o composto (v) é tratado com mesilato N-protegido (composto (v-a)) e uma base, seguido pelo aquecimento da mistura para obter um composto (vi). O composto (vi) pode ser submetido a uma desproteção para remover o grupo de proteção 1 (PG1) para preparar um composto (vii), e o composto (vii) obtido é submetido a uma alqui- lação ou aminação redutiva usando um reagente de R4-haleto ou R4-aldeído para preparar um composto R4-introduzido (viii). Finalmente, o composto (viii) pode ser submetido a uma desproteção para remover o grupo de proteção 2 (PG2), para produzir um composto (ix) (isto é, o composto de fórmula (I))
[047] O composto (v) usando como um intermediário no Esquema de Reação 2 acima também pode ser preparado pelo procedimento mostrado no Esquema de Reação 3.
Figure img0016
em que, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b e A têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[048] Conforme mostrado no Esquema de Reação 3, o composto (ii) é aquecido na presença de R6-amina e de um ácido (por exemplo, um ácido acético) para produzir um composto de enamina (composto (iii-a)), seguido pela reação com isoci- anato de clorocarbonila para preparar um composto de ureia (composto (iii-b)). Em seguida, o composto de ureia é reagido com um NaOH aquoso para obter o composto de uracila (v).
[049] O composto (viii) usado como um intermediário no Esquema de Reação 2 acima também pode ser preparado pelo procedimento mostrado no Esquema de Reação 4. [Esquema de Reação 4]
Figure img0017
em que, R1, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, n e A têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[050] Conforme mostrado no Esquema de Reação 4, o composto (x) prepa- rado desprotegendo-se o composto (v) pode ser reagido com R4-haleto ou R4- aldeído para introduzir o grupo R6 a este, e, em seguida o composto resultante (composto (xi)) é alquilado por aquecimento na presença de um composto de mesi- lato adequado (composto (v-a)) e uma base para alquilação para produzir o compos- to(viii).
[051] Além disso, o composto de fórmula (I) na presente invenção pode ser preparado de acordo com o procedimento mostrado no Esquema de Reação 5 usando o composto (ix). [Esquema de Reação 5]
Figure img0018
em que, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, n e A têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[052] Conforme mostrado no Esquema de Reação 5, o composto (ix) pode ser submetido a uma alquilação usando um haleto de alquila (R2-X) na presença de uma base para preparar um composto (xii), seguido pela hidrólise ou desproteção deste para produzir um composto (xiii). Alternativamente, o composto (ix) pode ser submetido a uma aminação redutiva usando R2-aldeído para obter um composto (xiii).
[053] Entretanto, o composto de fórmula (I) em que R3a é H e R3b é um anel aromático ou um anel aromático substituído pode ser preparado de acordo com o procedimento mostrado no Esquema de Reação 6. [Esquema de Reação 6]
Figure img0019
em que, R1, R4, R5a, R5b, R6, R7a, R7b, n e A têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[054] Conforme mostrado no Esquema de Reação 6, o composto (xiv) pode ser submetido a uma desproteção para receber o grupo de proteção 1 (PG1) para preparar um composto (xv), seguido por uma alquilação ou aminação redutiva do composto (xv) para introduzir um éster ácido-precursor para preparar um composto (xvi). Finalmente, o composto (xvi) pode ser submetido a uma desproteção e hidrólise para produzir um composto (xvii) (isto é, o composto de fórmula (I)).
[055] Entretanto, um composto (ii) como um intermediário para preparar o composto de fórmula (I) em que A é CH2 pode ser preparado de acordo com o pro-cedimento mostrado no Esquema de Reação 7
Figure img0020
em que, R4, R5a, R5b, R7a, R7b e A têm os mesmos significados conforme definido na fórmula (I).
[056] Conforme mostrado no Esquema de Reação 7, por exemplo, o composto (xviii) pode ser alquilado para introduzir R4 para preparar um composto (xix), seguido por uma hidrólise para produzir um composto (xx). O composto (xx) pode ser adicionado a 1,1'-carbonilimidazol (CDI) e agitado para preparar uma mistura, e uma solução preparada adicionando-se cloreto de magnésio, trietilamina (TEA) e malona- to de etila potássico em acetonitrila (ACN) é adicionada à mistura obtida para produzir o composto (xxi). O composto (xxi) obtido dessa forma é tratado com trietilamina e 4-acetamidobenzeno sulfonil azida para preparar o composto (xxii), seguido pela reação do composto (xxii) com um dímero de acetato de ródio (II) em temperatura ambiente para obter o composto (ii).
[057] O composto de fórmula (I) na presente invenção pode ser usado sob a forma de ácidos livres ou bases livres. Alternativamente, os compostos inventivos podem estar sob a forma de sais de adição ácida ou básica. Os sais de adição ácida dos compostos inventivos podem ser formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos de acordo com os métodos notórios na técnica.
[058] Exemplos dos ácidos orgânicos adequados incluem ácido maléico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido metanossulfôni- co, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido propiônico, ácido tartári- co, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido lático, ácido mandélico, ácido sinâmico, ácido aspártico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido glicólico, ácido glu- tâmico e ácido benzenossulfônico. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Exemplos de sais de adição básica incluem um sal formado por ânions de carbo- xilato; um sal formado por cátions orgânicos e inorgânicos, tais como os cátions selecionados a partir de metais alcalinos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), íons de amônio e derivados substituídos desses (por exemplo, dibenzil amônio, benzil amônio, 2-hidróxi etil amônio, etc.). De modo correspondente, deve-se compreender que o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” de fórmula (I) contém todas as formas salinas disponíveis na técnica.
[059] Da mesma forma, um pró-fármaco encontra-se compreendido no escopo da presente invenção. O pró-fármaco se refere a todos os carreadores covalen- temente conectados, que sejam capazes de liberar o composto de fórmula (I) in vivo pela clivagem de uma ligação covalente uma vez administrada aos pacientes. Tipicamente, os pró-fármacos são preparados modificando-se os grupos funcionais, e essa modificação pode ser cancelada por uma operação convencional ou por metabolismo in vivo para produzir compostos ativos. Por exemplo, o pró-fármaco compreende os compostos ligados a um grupo para formar o grupo hidroxila, amina ou sulfidrila por clivagem quando administrado aos pacientes. Exemplos representativos da presente invenção incluem, dentre outros, derivados de acetato, formato e ben- zoato para os grupos funcionais de álcool e amina do composto de fórmula (I). Além disso, no caso de ácido carboxílico (-COOH), os pró-fármacos podem estar compreendidos sob a forma de ésteres, tais como metil éster, etil éster e similares.
[060] A presente invenção se refere a estereoisômeros dos compostos de fórmula (I). Os compostos de fórmula (I) podem ter um centro quiral e, logo, estar presentes como enantiômeros ou diastereômeros ou sob a forma de racematos ou misturas racêmicas, estando todos enquadrados no escopo da presente invenção. Ademais, o composto de fórmula (I) pode ter uma quiralidade axial, adotando, assim, a forma de atropisômeros. Além disso, alguns dos cristais dos compostos podem exibir polimorfos, que também se enquadram no escopo da presente invenção. Adicionalmente, o composto de fórmula (I) pode formar solvatos com água ou quaisquer solventes orgânicos, estando todos também enquadrados no escopo da presente invenção.
[061] Da mesma forma, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais que compreende o composto de fórmula (I) ou um estereoisômero, um pró-fármaco ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, um carreador farmaceuticamente aceitável ou um veículo.
[062] A doença relacionada a hormônios sexuais é selecionada a partir do grupo que consiste em endometriose, amenorréia, menstruação irregular, mioma uterino, fibróides uterinas, doença ovariana policística, lúpus eritematoso, hipertrico- se, puberdade precoce, baixa estatura, acne, alopécia, neoplasmas gonodais este- róide-dependente (por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovari- ano, câncer uterino, câncer pituitário, etc.), adenoma pituitário produtor de gonado- tropina, apnéia do sono, síndrome do intestino irritável, síndrome pré-menstrual, hi- perplasia prostática benigna, contracepção e infertilidade (por exemplo, técnicas reprodutivas assistidas, tal como fertilização in vitro), e doença de Alzheimer.
[063] Uma dose diária do composto inventivo será determinada tendo em vista vários fatores relevantes inclusive o indivíduo a ser tratado, a gravidade da doença ou condição, a taxa de administração, o discernimento do médico e similares. O composto inventivo como um ingrediente ativo pode ser administrado a um mamífero incluindo um ser humano na faixa de 0,01 a 100 mg/kg (peso corporal), de preferência, 0,2 a 50 mg/kg (peso corporal), 1 a 2 vezes ao dia ou cronograma on/off por administração oral ou parenteral.
[064] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de acordo com métodos convencionais, e pode ser preparada sob a forma de formulações orais, tais como tabletes, pílulas, pós, cápsulas, xaropes, emulsões, microe- mulsões, e outras ou formulações parenterais, tais como administrações intramusculares, intravenosas ou subcutâneas.
[065] Exemplos de carreadores para formulações orais incluem celulose, sili- cato de cálcio, amido de milho, lactose, sacarose, dextrose, fosfato de cálcio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, gelatina, talco, tensoativos, agentes de suspensão, emulsificantes, diluentes e outros. Exemplos de carreadores para formulações injetáveis podem incluir água, uma solução salina, uma solução de glicose, análogos de solução de glicose, álcoois, glicóis, éteres (por exemplo, polieti- leno glicol 400), óleos, ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, glicerídeos, tensoati- vos, agentes de suspensão, emulsificantes e outros.
[066] Da mesma forma, a presente invenção proporciona um método para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo em necessidade desse uma quantidade eficaz de fórmula (I), um estereoisômero, um pró-fármaco ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste.
[067] Além disso, a presente invenção proporciona um método para preparar o composto de fórmula (I), um estereoisômero, um pró-fármaco ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste para uso no tratamento profilático ou terapêutico da doença relacionada a hormônios sexuais.
[068] Nas partes que se seguem do presente documento, a presente invenção será descrita de modo mais específico pelos Exemplos a seguir, mas serão for- necidos somente por propósitos ilustrativos, e a presente invenção não se limita a esses. Exemplo 1: Síntese de (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1'-(3-fluorobenzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona
Figure img0021
Etapa A. Preparação de acetato de 2-(1-benzilpiperidina-4-ilideno) etila (1)
[069] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (2,53 g, 634 mmol) foi adicionado a tetraidrofurano anidroso (80 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos em um banho de gelo. Em seguida, fosfono acetato de trietila (12,6 mL, 63,4 mmol) foi lentamente adicionado na mesma temperatura. A solução resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, e resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de uma solução preparada diluindo-se 1- benzil-4-piperidona (10,5 g, 52,8 mmol) em tetraidrofurano anidroso (20 mL) à mesma. A solução resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi resfriada em um banho de ge- lo e adicionada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio para completar a reação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 5/1~3/1), e seco sob vácuo para produzir o composto título como um líquido transparente (13,5 g, rendimento: 98%).
[070] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,26 (3H, td), 2,31 (2H, m), 2,51 (4H, m), 2,98 (2H, m), 3,51 (2H, s), 4,13 (2H, q), 5,63 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,29-7,33 (4H, m) Etapa B. Preparação de 8-benzil-3-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-4- carboxilato de etila (2)
[071] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (27,8 g, 0,694 mol) foi adicionado a 1,4-dioxano (800 mL) e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos em um banho de gelo. Em seguida, glicolato de etila (72,3 g, 0,694 mol) foi lentamente adicionado na mesma temperatura. A solução resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, e etil 2-(1-benzil piperidina-4-ilideno) acetato (1)(120 g, 0,463 mol) preparado na Etapa A foi lentamente adicionado à mesma. A solução resultante foi aquecida e agitada a 80oC durante 15 horas. De modo subsequente, a solução de reação foi resfriada em um banho de gelo e adicionada a uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 mL) para completar a reação. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) foi adicionada à mistura, e 1,4-dioxano foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída quatro vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por croma- tografia em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 3/1~0/1), e seco sob vácuo para produzir o composto título como um líquido amarelo brilhante (94,0 g, rendimento: 64%).
[072] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,12 (3H, t), 2,10 (2H, td), 2,21 (2H, td), 2,53-2,55(2H, m), 3,40 (2H, d), 3,91 (2H, s), 4,00 (2H, q), 4,06 (1H, q), 7,18-7,21 (1H, m), 7,24-7,29 (4H, m). Etapa C. Preparação de 8-benzil-3-ureído-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-en-4- carboxilato de etila (3)
[073] 8-benzil-3-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-4-carboxilato de etila (2) (145 g 0,457 mol) obtido na Etapa B e ureia (274 g, 4,57 mol) foram adicionados a álcool etílico (457 mL), e HCl concentrado (190 mL, 2,29 mol) foi lentamente adicionado ao mesmo em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida e agitada a 100oC durante 15 horas, resfriada até 0oC, e lentamente adicionada com uma solução aquosa de NaOH a 10N (229 mL, 2,29 mol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e deixada descansar por 20 minutos. Um sólido obtido dessa forma foi filtrado e lavado com álcool etílico (2000 mL) para obter o composto título como um sólido branco (110 g, rendimento: 67%).
[074] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,22 (3H, t), 1,36 (2H, d), 2,12 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,42 (2H, s), 4,17 (2H, q), 4,91 (2H, s), 5,39 (1H, s), 7,197,21 (1H, m), 7,24-7,29 (4H, m), 9,35 (1H, s) Etapa D. Preparação de 1'-benzil-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'- piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (4)
[075] 8-benzil-3-ureído-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-en-4-carboxilato de etila (3) (129 g, 0,359 mol) obtido na Etapa C foi adicionado a álcool etílico (850 mL) e uma solução aquosa de NaOH a 5N (71,8 mL, 0,359 mol) foi lentamente adicionado ao mesmo em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida e agitada em 70oC, agitada por 1 hora, resfriada até 0oC, e lentamente adicionada com HCl concentrado (30,0 mL, 0,359 mol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e deixada descansar por 20 minutos. Um sólido obtido dessa forma foi filtrado e lavado com álcool etílico (500 mL) e acetonitrila (500 mL) para obter o composto título como um sólido branco (111 g, rendimento: 99%).
[076] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,50 (2H, d), 2,00-2,20 (4H, m), 2,65 (2H, m), 3,46 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,23 (1H, m), 7,30 (4H, m), 10,95 (1H, s), 11,25 (1H, s) Etapa E. Preparação de 1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]2,4(3H,7H)-diona (5)
[077] 1'-benzil-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (4) (130 g, 0,416 mol) obtido na Etapa D e carbonato de potássio (114 g, 0,832 mol) foram suspensos em 1-metil-2-pirrolidinona (325 mL), e 2-fluoro-6- (trifluorometil)benzilbrometo (107 g, 0,416 mol) foi lentamente adicionado ao mesmo. A mistura resultante foi agitada por 2 horas, e adicionada com acetato de etila (1300 mL) e água deionizada (1300 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa adicionalmente extraída uma vez com acetato de etila (650 mL). A camada orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2000 mL), seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se metil terc-butil éter (MTBE, 300 mL) ao sólido resultante do processo de concentração, agitado por 2 horas, seguido por filtração. O sólido filtrado foi lavado com MTBE (200 mL) para obter o composto título como um sólido branco (92,7 g, rendimento: 46%).
[078] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,56 (2H, d), 2,25 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,75 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,21-7,24 (1H, m), 7,27-7,30 (3H, m), 7,33-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,54 (1H, d), 8,11 (1H, s) Etapa F. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-benzil-1-(2-fluoro- 6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)-1-fenetila) (6)
[079] 1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4- d]pirimidina-5,4'-piperidina]2,4(3H,7H)-diona (5) (9,40 g, 19,2 mmol) obtido na Etapa E, metanossulfonato de (R)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-fenetila (12,1 g, 38,4 mmol), carbonato de potássio (8,00 g, 57,6 mmol) e brometo de tetrabutil amônio (620 mg, 1,92 mmol) foram suspensos em acetona (250 mL), e aquecidos a 70oC, seguidos por uma agitação durante 15 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada para remover o sólido. Acetona foi removida do filtrado sob pressão reduzida, e a solução foi diluída com acetato de etila (200 mL). A solução resultante foi lavada duas vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL), seca em MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 9/1~1/1), e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (11,8 g, rendimento: 87%).
[080] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,35 (9H, s), 1,54 (2H, m), 2,25-2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,77 (2H, m), 4,02 (1H, d), 4,27 (1H, t), 4,71 (2H, m), 5,01 (1H, m), 5,05 (1H, d), 5,24 (1H, d), 5,64 (1H, d), 7,21-7,37 (11H, m), 7,46 (1H, m), 7,55 (1H, d). Etapa G. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (7)
[081] Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-benzil-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (6) (11,8 g, 16,6 mmol) obtido na Etapa F foi dissolvido em metanol (250 mL), adicionado com Pd/C (2,40 g, 20% p/p), e a mistura foi preenchida com gás hidrogênio e agitada por 15 horas. A mistura resultante foi filtrada usando uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (7,70 g, rendimento: 75%). Etapa H. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1 '-(3-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin] -3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (8)
[082] Adicionou-se carbamato de (R)-terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (7) (30 mg, 0,0485 mmol) obtido na Etapa G a uma solução de diclorometano solution (2 mL), junto a brometo de 3-fluorobenzila (9 L, 0,0727 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (17 L, 0,0970 mmol), seguido por agitação durante 15 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada, e purificada por MPLC (acetato de etila/hexano=1/4~1/1) para obter o composto título como um óleo incolor (31 mg, rendimento: 88%).
[083] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,58-7,22(m, 9H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,64(d, 1H), 5,29-4,99 (m, 3H), 4,72 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,26-2,47 (m, 4H), 1,57 (t, 2H), 1,36(s, 9H) Etapa I. Preparação de (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1 '-(3-fluorobenzil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona (9)
[084] Adicionou-se carbamato de (R)-terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1'-(3-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'- piperidina] -3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (8) (31 mg, 0,0427 mmol) obtido na Etapa H em diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL), e a mistura foi agitada por 2,5 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com NaHCO3 (aq) saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/diclorometano=0/100~1/9) para obter o composto título como um sólido amorfo branco (21 mg, rendimento: 79%).
[085] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,57-7,08(m, 11H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,25-2,46 (m, 4H), 1,55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 627,8 (MH+)
[086] Entretanto, 1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (5) como um intermediá- rio pode ser preparado pelas seguintes etapas.
Figure img0022
Etapa A. Preparação de 8-benzil-3-((2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)amino)- 1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-en-4-carboxilato de etila (3a)
[087] 8-benzil-3-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano-4-carboxilato de etila (2) (560 mg, 1,76 mmol) e (2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil) metanamina (375 mg, 1,94 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1 mL), adicionados com ácido acético (111 L, 1,94 mmol), e agitados por 12 horas a 70oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano, e lavada com uma solução aquo-sa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano, e a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: hexa- no/acetato de etila = 2/1), e seco sob vácuo para obter o composto título como um óleo marfim (864 mg, rendimento: 99%).
[088] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,26 (3H, t), 1,48 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,73 (2H, m), 3,53 (2H, s), 4,16 (2H, q), 4,41 (2H, d), 4,81 (2H, s), 7,21-7,35 (5H, m), 7,42-7,49 (3H, m) Etapa B. 8-benzil-3-(1 -(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)ureído)-1 -oxa-8- azaspiro[4,5]dec-3-en-4-carboxilato de etila (4a)
[089] 8-benzil-3-((2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)amino)-1-oxa-8- azaspiro[4,5]dec-3-en-4-carboxilato de etila (3a) (6,5 g, 0,013 mol) foi dissolvido em diclorometano (60 mL), resfriado até 0oC, e lentamente adicionado com isocianato de N-clorocarbonila (1,8 mL, 0,021 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi res-friada até 0oC, adicionada com isocianato de N-clorocarbonila (1,0 mL, 0,012 mol), e agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi resfriada até 0oC novamente, lentamente adicionada com uma solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída uma vez com diclorometano, e a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluen- te: diclorometano/metanol = 98/2~95/5), e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma amarela (2,6 g, rendimento: 37%).
[090] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,18 (3H, t), 1,70-1,76 (2H, m), 2,05-2,10 (1H, m), 2,18-2,27 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 4,03-4,19 (2H, m), 4,76 (1H, d), 5,52 (1H, d), 6,26 (1H, s), 7,20-7,30 (6H, m), 7,45 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,73 (1H, s) Etapa C. Preparação de 1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona (5)
[091] 8-benzil-3-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)ureído)-1-oxa-8- azaspiro[4,5]dec-3-en-4-carboxilato de etila (4a) (2,6 g, 4,86 mmol) foi dissolvido em etanol (60 mL), e uma solução aquosa de NaOH a 1N (48 mL, 48,6 mmol) foi adicio-nada, seguida por agitação durante 12 horas a 70oC. A solução de reação foi con-centrada, diluída com diclorometano, e neutralizada adicionando-se uma solução aquosa de HCl a 1N. a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extra-ída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada e seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 97/3~90/10), e seco sob vácuo para obter o composto título como um sólido marfim (1,67 g, rendi- mento: 70%).
[092] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,50(2H, d), 2,17(4H, m), 2,67(2H, m), 3,46(2H, s), 4,83(2H, s), 4,98(2H, s), 7,24(1H, m), 7,32(4H, m), 7,60(3H, m), 11,29(1H, s) Exemplos 1-1 a 1-75
[093] Os compostos dos Exemplos 1-1 a 1-75 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 1 acima, exceto pelo fato de usar um reagente de R4- haleto ou aldeído para introduzir o grupo R4 correspondente mostrado na Tabela 1 abaixo ao invés de brometo de 3-fluorobenzila na Etapa H do Exemplo 1. [Tabela 1]
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[094] Os intermediários necessários para a preparação dos compostos dos Exemplos 1-1 a 1-75 foram preparados de acordo com os métodos a seguir.
Preparação de intermediários
[095] Síntese de Metanossulfonato de 2-(N-metilmetil sulfonamido)etila
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[096] 2-(metilamino) etanol (300 mg, 4 mmol) foi misturado com diclorometa- no (8 mL) e trietilamina (1,23 mL, 8,8 mmol) foi adicionada ao mesmo. Cloreto de metano sulfonila (0,68 mL, 8,8 mmol) foi lentamente adicionado à mistura por gote- jamento em temperatura ambiente, e deixado reagir por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi encerrada adicionando-se água (10 mL) à solução de reação. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (10 mL), e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi adicionada com sulfato de sódio, agitada por aproximadamente 5 minutos, seguida por filtração. O filtrado foi concentrado, e seco sob vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (875 mg, rendimento: 94%).
[097] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (s, 3H). Síntese de Metanossulfonato de 2-(metilsulfonil)etila
Figure img0034
[098] 2-(metilsulfonil)etanol (497 mg, 4 mmol) foi misturado com diclorometa- no (8 mL), e trietilamina (0,62 mL, 4,4 mmol) foi adicionada ao mesmo. Cloreto de metano sulfonila foi lentamente adicionado por gotejamento em temperatura ambien-te, e a mistura deixada reagir por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi encerrada adicionando-se água (10 mL) à solução de reação. A solução foi extraída duas vezes com diclorometano (10 mL) e a camada orgânica assim obtida foi adicionada com sulfato de sódio e agitada por aproximadamente 5 minutos, seguida por filtração. O filtrado foi concentrado, e seco sob vácuo para obter o composto título como um óleo incolor (540 mg, rendimento: 67%).
[099] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,70 - 4,62 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 3,13 - 3,08 (m, 3H), 3,04 (d, J = 0,9 Hz, 3H). Síntese de 2-(bromometil)-6-(trifluorometil)piridina
Figure img0035
[0100] 2-metil-6-(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,620 mmol) foi dissolvido em CCl4 (3 mL), e N-bromosuccinimida (NBS) (110 mg, 0,620 mmol) e 1,1'- azobis(cicloexanocarbonitrila) (VAZO, 8 mg, 0,031 mmol) foram adicionados, seguidos por aquecimento e agitação a 90oC durante 15 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (Hex/EA = 5:1) para obter o composto título como um sólido branco (42,5 mg, rendimento: 28,4%).
[0101] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4,60 (2H, s), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,90 (1H, t) Exemplo 2: Síntese de Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico (10) <Método 1>
Figure img0036
[0102] (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (1-16) (93 mg, 0,145 mmol) foi dissolvido em metanol (2,9 mL) (que pode ser substi- tuído por diclorometano ou dicloroetano dependendo do substrato) e uma solução aquosa de semialdeído succínico a 15% (148 mg, 0,218 mmol) foi lentamente adici-onada ao mesmo por gotejamento com agitação. Triacetóxi boroidreto de sódio (307 mg, 1,45 mmol) foi adicionado à mistura e agitado por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi concentrada, adicionada com diclorometano (10 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) para separar as ca-madas. A camada orgânica foi extraída duas vezes com diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi adicionada com sulfato e agitada por aproximadamente 5 minu-tos, seguida por filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1~5/1) e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma branca (10) (65 mg, rendimento: 62%).
[0103] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 3H), 5,22 - 5,06 (m, 2H), 4,85 - 4,75 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 13,6, 4,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 3H), 2,56 - 2,41 (m, 2H), 2,40 - 2,23 (m, 4H), 1,76 - 1,52 (m, 3H). <Método 2>
[0104] Da mesma forma, o composto do Exemplo 2 foi preparado pelo método a seguir.
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Etapa A. Preparação de Butanoato de (R)-etil 4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino) (11)
[0105] (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (1-16) (200 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL), e N,N- diisopropiletilamina (DIPEA, 68 L, 0,39 mmol) e éster etílico do ácido 4-bromo- butírico (52 L, 0,36 mmol) foram adicionados em sequência, seguidos por agitação durante 12 horas a 55oC. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com uma solução misturada de hexano/acetato de etila (1/1) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio para separar a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída uma vez com uma solução misturada de hexano/acetato de etila (1/1), e a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 98/2~95/5), e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma branca (150 mg, rendimento: 64%). Etapa B. Preparação de ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-3(2H, 4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico (10)
[0106] Butanoato de (R)-etil 4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino) (100 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em etanol (1 mL), e uma solução aquosa de NaOH a 1N (380 L, 0,39 mmol) foi lentamente adicionada ao mesmo. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi neutralizado com uma solução aquosa de HCl a 1N, diluído com diclorometano, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como uma espuma branca (60 mg, rendimento: 90%).
[0107] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 3H), 5,22 - 5,06 (m, 2H), 4,85 - 4,75 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 13,6, 4,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 3H), 2,56 - 2,41 (m, 2H), 2,40 - 2,23 (m, 4H), 1,76 - 1,52 (m, 3H). <Método 3>
[0108] Da mesma forma, o composto do Exemplo 2 foi preparado pelo método a seguir.
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Etapa A. Preparação de (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)-1 -fenil-etil)amino)butanonitrila (13)
[0109] (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (1-16) (10 g, 15 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (200 mL), e, em seguida, NaI (6,2 g, 45 mmol), K2CO3 (6,8 g, 45 mmol) e 4-bromobutano nitrila (2,3 mL, 22,5 mmol) foram adicionados à mistura em sequência, seguido por agitação durante 12 horas a 95oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para remover acetonitrila. A solução resultante foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 98/2~95/5) e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma branca (8,2 g, rendimento: 75%). Etapa B. Preparação de ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H, 7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico (10)
[0110] (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)butano nitrila (7,1 g, 9,7 mmol) foi dissolvido em ácido acético (215 mL), e a mistura foi resfriada com água e gelo. Água (130 mL) e ácido sulfúrico concentrado (130 mL) foram lentamente adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, e agitada por 12 horas a 80oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, e uma solução de NaOH a 5N foi adicionada para ajustar o pH em 6. A solução foi extraída com acetato de etila (1.500 mL), seca em MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A solução resultante foi diluída com acetato de etila (70 mL), agitada, e adicionada com uma solução de éter HCl a 1N (22 mL, 1,5 mmol). Os precipitados brancos formados foram filtrados, e lavados com éter (50 mL). O sólido filtrado foi dissolvido em água (200 mL), e uma solução de NaOH a 2N foi adicionada para ajustar o pH em 6. A solução resultante foi extraída três vezes com acetato de etila (150 mL), seca em MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetonitrila/metanol = 3/1), e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma branca (5,3 g, rendimento: 73%).
[0111] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,67(4H, m), 2,30-2,58(7H, m), 2,632,87(3H, m), 3,61(2H, s), 4,00(1H, dd), 4,27(1H, dd), 4,38(1H, dd), 4,78(2H, s), 5,13(2H, m), 6,29(1H, d), 6,72(1H, d), 7,25-7,48(7H, m), 7,55(1H, d)
[0112] Ademais, (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanamida (composto 14) obtido durante o pro-cesso de purificação por cromatografia em gel de sílica foi seco sob vácuo para pro-duzir o composto título como uma espuma branca (400 mg, rendimento: 5%). Exemplos 2-1 a 2-15
[0113] Os compostos dos Exemplos 2-1 a 2-15 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 2 acima, exceto pelo fato de usar cada composto que compreende o grupo R4 correspondente mostrado na Tabela 2 abaixo ao invés do composto do Exemplo 1-16 como um material de partida. [Tabela 2]
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Exemplo 3: Síntese de (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona (26)
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Etapa A. Preparação de etil 3-(1-benzil piperidin-4-il) propionato (15)
[0114] Etil 3-(piperidin-4-il)propionato (5 g, 26,989 mmol) foi adicionado a acetonitrila (150 mL), e, em seguida, trietilamina (8,3 mL, 59,376 mmol) foi adicionada, seguida por agitação. Subsequentemente, brometo de benzila (6,45 mL, 53,978 mmol) foi adicionado à solução resultante em um banho de gelo. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada de um dia para outro e concentrada sob pressão reduzida. A solução de reação concentrada foi diluída com água destilada (500 mL), extraída duas vezes com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (acetato de etila/hexano = 1/4~1/1) para obter o composto título como um óleo amarelo (2,75 g, rendimento: 37%).
[0115] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,31-7,21 (m, 5H), 4,12 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 3H), 1,25 (t, 3H) Etapa B. Preparação de ácido 3-(1-benzil piperidin-4-il)propiônico (16)
[0116] Etil 3-(1-benzil piperidin-4-il) propionato (15) (2,75 g, 9,982 mmol) pre-parado na Etapa A foi dissolvido em metanol (10 mL), e uma solução aquosa de NaOH a 1N (30 mL, 29,947 mmol) foi adicionada, e agitada de um dia para outro em temperatura ambiente. A solução resultante foi neutralizada com uma solução de HCl a 1N em um banho de gelo, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com metanol/diclorometano (1/9), e seco em MgSO4. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto título como um sólido branco (bruto, 2,38 g).
[0117] MS (ESI) m/z 248,4 (MH+) Etapa C. Preparação de etil 5-(1-benzil piperidin-4-il)-3-oxopentanoato (17)
[0118] Adicionou-se malonato de etila potássico (2,57 g, 15,113 mmol) a uma suspensão de cloreto de magnésio (1,64 g, 17,272 mmol), trietilamina (3,1 mL, 22,310 mmol) e acetonitrila (150 mL) e agitado durante 2 horas em temperatura ambiente para preparar a solução de reação 1. Ácido 3-(1-benzil piperidin-4- il)propiônico (16) (1,78 g, 7,197 mmol) preparado na Etapa B foi adicionado a N,N,- dimetilformamida (50 mL), e 1,1'-carbonildiimidazola (1,28 g, 7,917 mmol) foi adicionada e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente para preparar a solução de reação 2.
[0119] A solução de reação 1 foi adicionada à solução de reação 2, e agitada de um dia para outro em temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com acetato de etila, e lavada com água destilada várias vezes. A camada orgânica foi seca em MgSO4, e concentrada para obter o composto título como um óleo amarelo (bruto, 2,02 g).
[0120] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,32-7,21 (m, 5H), 4,19 (q, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,31-1,24 (m, 3H), 1,27 (t, 3H) Etapa D. Preparação de etil 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-diazo-3- oxopentanoato (18)
[0121] Etil 5-(1-benzil piperidin-4-il)-3-oxopentanoato (17) (2,14 g, 6,751 mmol) preparado na Etapa C foi adicionado a acetonitrila (70 mL) junto a trietilamina (1,04 mL, 7,426 mmol), agitada, seguida pela adição de 4-acetamidobenzeno sulfo- nilazida (1,622 g, 6,751 mmol). A mistura foi agitada de um dia para outro e concentrada sob pressão reduzida, e adicionada com dietil éter, seguida por agitação. A solução de reação foi filtrada, concentrada, e purificada por MPLC (acetato de eti- la/hexano= 1/4~1/1) para obter o composto título com um óleo amarelo (2,05 g, rendimento: 88%).
[0122] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,31-7,20 (m, 5H), 4,29 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (t, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H) Etapa E. Preparação de 8-benzil-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decano-1-carboxilato de etila (19)
[0123] Uma solução preparada adicionando-se etil 5-(1-benzil piperidin-4-il)- 2-diazo-3-oxopentanoato (18) (1,43 g, 4,164 mmol) preparado na Etapa D em diclo- rometano (30 mL) foi adicionada a uma suspensão de dímero de acetato de ródio (II) (92 mg, 0,208 mmol) e diclorometano (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguida pro agitação de um dia para outro em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e purificada por MPLC (acetato de etila/hexano= 1/4~2/3) para obter o composto título como um óleo amarelo (impuro, 985 mg).
[0124] MS (ESI) m/z 316,7 (MH+) Etapa F. Preparação de 8-benzil-2-ureído-8-azaspiro[4,5]dec-1-eno-1- carboxilato de etila (20)
[0125] HCl a 4,0 M em 1,4-dioxano (0,2 mL, 0,793 mmol) foi adicionado a uma solução preparada adicionando-se 8-benzil-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decano-1- carboxilato de etila (19) (50 mg, 0,159 mmol) preparado na Etapa E e ureia (95 mL, 1,585 mmol) em etanol (2 mL), e a mistura foi agitada sob uma condição de refluxo por 5 horas a 100oC. a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e neutralizada com uma solução aquosa de NaOH a 2N. o sólido obtido dessa forma foi filtrado, lavado com etanol, e seco sob vácuo para obter o composto título como um sólido branco (22 mg, rendimento: 40%).
[0126] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,67 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 5H), 6,73 (br s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,66 (d, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,68 (t, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,11 (d, 2H)
[0127] MS (ESI) m/z 358,4 (MH+) Etapa G. Preparação de 1'-benzil-6,7-diidrospiro[ciclopenta [d]pirimidina-5,4‘- piperidina]-2,4(1 H,3H)-diona (21)
[0128] 8-benzil-2-ureído-8-azaspiro[4,5]dec-1-eno-1-carboxilato de etila (20) (15 mg, 0,0437 mmol) preparado na Etapa F foi adicionado a etanol (1 mL) e uma solução aquosa de NaOH a 2N (0,16 mL, 0,320 mmol) foi adicionada ao mesmo, e deixado reagir durante 1 hora a 70oC. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, neutralizada com uma solução aquosa de HCl a 1N, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com meta- nol/diclorometano a 10%, e seco em Na2SO4. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e seco para obter o composto título como um sólido branco (13 mg, rendimento: 96%).
[0129] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,34-7,21 (m, 5H), 3,43 (s, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (t, 2H), 1,22 (d, 2H)
[0130] MS (ESI) m/z 312,7 (MH+) Etapa H. Preparação de 1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-6,7- diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1 H,3H)-diona (22)
[0131] O procedimento para preparar o composto 5 no Exemplo 1 (Etapa E do Exemplo 1) foi repetido usando 1'-benzil-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidin-5,4'- piperidina]-2,4(1H,3H)-diona (21) (30 mg, 0,0963 mmol) para obter o composto título como um sólido branco (23 mg, rendimento: 48%).
[0132] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,53 (s, 1H), 7,54-7,20(m, 8H), 5,22 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,81 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,29 (d, 2H) Etapa I. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-benzil-1-(2-fluoro- 6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1 -fenetila) (23)
[0133] O procedimento para preparar o composto 6 no Exemplo 1 (Etapa F do Exemplo 1) foi repetido usando 1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-6,7- diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona (22) (20 mg, 0,0410 mmol) para obter o composto título como um sólido branco (14 mg, rendimento: 48%).
[0134] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,41-7,23 (m, 13H), 5,81 (d, 1H), 5,26 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,84-2,57 (m, 6H), 2,051,88 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,28 (m, 2H) Etapa J. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1 -fenetila) (24)
[0135] O procedimento para preparar o composto 7 no Exemplo 1 (Etapa G do Exemplo 1) foi repetido usando carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-benzil-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina- 5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenetila) (23) (159 mg, 0,225 mmol) para obter o composto título como um sólido branco (69 mg).
[0136] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,57-7,20 (m, 8H), 5,75 (d, 1H), 5,23 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,34(s, 9H) Etapa K. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-(3-clorobenzil)-1- (2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7- tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenetila) (25)
[0137] O procedimento para preparar o composto 8 no Exemplo 1 (Etapa H do Exemplo 1) foi repetido usando carbamato de (R)-terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1-fenetila) (24) (66 mg, 0,107 mmol) e brometo de 3-clorobenzila (29 mg, 0,128 mmol) para obter o composto título como um óleo incolor (47 mg, rendimento: 57%).
[0138] MS (ESI) m/z 741,9 (M+) Etapa L. Preparação de (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona (26)
[0139] O procedimento para preparar o composto 9 no Exemplo 1 (Etapa I do Exemplo 1) foi repetido usando carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina- 5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenetila) (25) (47 mg, 0,0615 mmol) para obter o composto título como um sólido branco (34 mg, rendimento: 84%).
[0140] MS (ESI) m/z 641,8 (M+) Exemplos 3-1 a 3-6
[0141] Os compostos dos Exemplos 3-1 a 3-6 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 3 acima, exceto pelo fato de usar um reagente de R4- haleto ou aldeído para introduzir o grupo R4 correspondente mostrado na Tabela 3 abaixo ao invés de brometo de 3-clorobenzila na Etapa K do Exemplo 3. [Tabela 3]
Figure img0044
Figure img0045
Exemplo 4: Síntese de Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico (27)
Figure img0046
Etapa M. Preparação de ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(4H)-il)-1 -fenil-etil)amino)butanóico (27)
[0142] O procedimento para preparar o composto 10 no Exemplo 2 (Método 1) foi repetido usando (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona (26) (29 mg, 0,0436 mmol) para obter o composto título como um sólido amorfo branco (15 mg, rendimento: 45%).
[0143] MS (ESI) m/z 727,8 (MH+) Exemplos 4-1 a 4-6
[0144] Os compostos dos Exemplos 4-1 a 4-6 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 4 acima, exceto pelo fato de usar cada composto que compreende o grupo R4 correspondente mostrado na Tabela 4 abaixo ao invés do composto (26) do Exemplo 4 como um material de partida. [Tabela 4]
Figure img0047
Figure img0048
Exemplo 5: Síntese de (R)-3-(2-((3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)-2-fenil-etil)- 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (30)
Figure img0049
Etapa A. Preparação de (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanonitrila (29)
[0145] Adicionaram-se 4-bromobutano nitrila (51,4 L, 0,517 mmol), NaI (155 mg, 1,035 mmol) e K2CO3 (143 mg, 1,035 mmol) a uma solução preparada adicionando-se (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona(28) (230 mg, 0,345 mmol) a ACN(3,45 mL), e agitado por 23 horas a 90oC. a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada à solução resultante, e extraída com diclorometano (DCM). A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/DCM =1/45 ~ 1/24) para obter o composto título como uma espuma amarela (185,5 mg, rendimento: 73%).
[0146] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (1 H, d), 7,48 (1 H, dd), 7,39 - 7,28 (5 H, m), 7,24 (1 H, d), 6,72 (1 H, d), 6,29 (1 H, d), 5,23 - 5,06 (2 H, m), 4,70 (2 H, s), 4,22 (1 H, dd), 3,99 (2 H, ddd), 3,61 (2 H, s), 2,79 (2 H, d), 2,56 (1 H, dt), 2,48 - 2,22 (7 H, m), 1,76 - 1,40 (6 H, m). Etapa B. Preparação de (R)-3-(2-((3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)-2-fenil- etil)-1 -(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (30)
[0147] Adicionou-se azido tributiltina (lV) (204 L, 0,74 mmol) a uma solução preparada adicionando-se (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin ]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino) butano nitrila (29) (135,5 mg, 0,185 mmol) preparado na Etapa A em tolueno (1 mL) em um tubo vedado, e agitado por 23 horas a 120oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionada com uma solução saturada de NH4Cl, e, em seguida, extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (meta- nol/DCM=1/99~1/9) para obter o composto título como uma espuma branca (58,3 mg, rendimento: 40%).
[0148] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,46 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,59 (d, 2H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (dt, 3H), 2,31 (ddd, 5H), 2,05 (s, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,48 (d, 1H).
[0149] MS(ESI) m/z 777,6(MH+) Exemplo 6: Síntese de Metóxicarbamato de (R)-2-((2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1 -fenil-etil)amino)etila (31)
Figure img0050
Etapa A. Preparação de Metóxicarbamato de 2-bromoetil
[0150] Adicionou-se CDI (3,43 g, 21,15 mmol) a uma solução preparada adi-cionando-se 2-bromoetanol (1 mL, 14,1 mmol) a ACN(79,5 mL), e agitado por 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação estivesse completa, metóxi amina^HCl (5,89 g, 70,5 mmol) e imidazola (3,84 g, 56,4 mmol) foram adicionadas à mistura de reação, seguidas por agitação durante 6 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada, adicionada com HCl a 1N, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (acetato de etila/hexano= 1/9 ~2/3) para obter o composto título como um óleo transparente (2,64 g, rendimento: 95%). Etapa B. Preparação de Metóxicarbamato de (R)-2-((2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1 -fenil-etil)amino)etila (31)
[0151] Uma solução preparada adicionando-se (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1- (2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona(28) (493,3 mg, 0,74 mmol) em ACN (4,5 mL) foi adicionada com metóxicarbamato de 2-bromoetila (267,3 mg, 1,35 mmol) preparado na Etapa A, iodeto de sódio (202,3 mg, 1,35 mmol) e K2CO3 (186,6 mg, 1,35 mmol), seguida por agitação durante 14 horas a 100oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada à mistura, e a solução resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/DCM= 1/191~1/24) para obter o composto título como uma espuma branca (72,8 mg, rendimento: 12%).
[0152] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,30 (s, 1H), 6,75 - 6,68 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,99 - 4,88 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 4,00 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (d, 3H), 3,31 (s, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 3H), 1,57 (d, 3H).
[0153] MS(ESI) m/z 784,6(MH+) Exemplo 7: Síntese de (R)-N-(3-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)propil)-N-hidróxiformamida (32)
Figure img0051
Etapa A. Preparação de N-(benzilóxi)formamida
[0154] Uma solução preparada adicionando-se ácido fórmico (0,24 mL, 6,26 mmol) em DCM (18,9 mL) foi adicionada com CDI (1,01 g, 6,26 mmol), seguida por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. O-benzil hidróxi amina •HCl (1 g, 6,26 mmol), TEA (0,87 mL, 6,26 mmol) e DCM (2 mL) foram adicionados à solução de reação, seguidos por agitação durante 3,5 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi lavada com HCl a 1N. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/DCM= 1/191~1/24) para obter o composto título como um líquido transparente (628,8 mg, rendimento: 66%).
[0155] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,33 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,40 (s, 5H), 4,96 - 4,85 (s, 2H) Etapa B. Preparação de N-(benzilóxi)-N-(3-bromopropil)formamida
[0156] Uma solução preparada adicionando-se 1,3-dibromopropano (0,635 mL, 6,26 mmol) em ACN(13,6 mL) foi adicionada com K2CO3 (649,6 mg, 4,7 mmol), seguida por agitação. N-(benzilóxi)formamida (473,7 mg, 3,13 mmol) obtida na Etapa A e ACN (2 mL) foram lentamente adicionados à solução de reação, seguidos por agitação durante 14 horas a 60oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) à solução de reação, e a solução foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (EA/hexano =0/100~1/4) para obter o composto título como um óleo transpa- rente (303,8 mg, rendimento: 36%).
[0157] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,22 (s, 1H), 7,37 (d, 5H), 4,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,26 - 2,05 (m, 2H) Etapa C. Preparação de (R)-N-(benzilóxi)-N-(3-((2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)propil)formamida (311!
[0158] O procedimento da Etapa A do Exemplo 1 foi repetido usando (R)-3- (2-amino-2-fenil-etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2- il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (28) (620 mg, 0,93 mmol) e N-(benzilóxi)-N-(3-bromopropil)formamida preparado na Etapa B (303,8 mg, 1,12 mmol) para obter o composto título como uma espuma branca (31) (165,9 mg, rendimento: 21%). Etapa D. Preparação de (R)-N-(3-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)propil)-N-hidróxiformamida (32)
[0159] Uma solução preparada adicionando-se (R)-N-(benzilóxi)-N-(3-((2-(1- (2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil) -1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil- etil)amino)propil)formamida (31-1) (165,9 mg, 0,19 mmol) preparado na Etapa C em MeOH (1 mL) foi adicionada com Pd/C a 10% (tipo degussa, 332,2 mg, 20%, em peso), e submetida a borbulhamento com gás hidrogênio. Um balão preenchido com gás hidrogênio foi fixado ao recipiente, e a solução foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi filtrada através de uma camada de Celi- te, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/DCM=1/49 ~ 3/7) para obter o composto título como uma espuma branca (32) (38,3 mg, rendimento: 26%).
[0160] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,55 (d, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (t, 3H), 7,29 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,15 (dd, 2H), 4,89 (dd, 1H), 4,83 - 4,64 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,41 - 3,24 (m, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,63 - 2,49 (m, 1H), 2,47 - 2,22 (m, 4H), 2,03 (d, 1H), 1,84 (d, 2H), 1,67 (d, 2H). Exemplo 8: Síntese de Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)etil)amino)butanóico (36)
Figure img0052
Etapa A. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-hidróxi-1-(6-metilpiridin- 2-il)etila)
[0161] Uma solução preparada adicionando-se cloridrato de 2-amino-2-(6- metil(2-piridil))etan-1-ol (200 mg, 1,06 mmol) em DCM (3,53 mL) foi adicionada com DIPEA (0,37 mL, 2,12 mmol), e agitada, seguida pela adição de Boc-anidrido (255,3 mg, 1,17 mmol). A mistura resultante foi agitada por 21 horas em temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com água destilada (5 mL), e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (acetato de etila/hexano=1/9~2/3) para obter o composto título como um sólido branco (205,3 mg, rendimento: 77%).
[0162] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,58 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,58 (s, 1H), 1,45 (s, 9H). Etapa B. Preparação de Metanossulfonato de 2-((terc-butóxicarbonil)amino)- 2-(6-metilpiridin-2-il)etila
[0163] Uma solução preparada adicionando-se carbamato de terc-butil (2- hidróxi-1-(6-metilpiridin-2-il)etila) (205,3 mg, 0,81 mmol) obtida na Etapa A em DCM (2,7 mL) foi adicionada com TEA (0,13 mL, 0,97 mmol), e agitada, seguida pela adição de MsCl (68,9 L, 0,89 mmol) e agitação por 1 hora em temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução saturada de NaHCO3 à solução de reação e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, e concentrada para obter o composto título como um óleo transparente (279,6 mg, rendimento: 104%).
[0164] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,57 (t, 1H), 7,10 (t, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). Etapa C. Preparação de carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)etila) (34)
[0165] O procedimento do Exemplo 3 para preparar o composto 23 do Exemplo 3 (Etapa I do Exemplo 3) foi repetido usando 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona (33) (100 mg, 0,18 mmol) preparado na Etapa B para obter o composto título como uma espuma branca (137,2 mg, rendimento: 97%). Etapa D. Preparação de 3-(2-amino-2-(6-metilpiridin-2-il)etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4- d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (35)
[0166] O procedimento do Exemplo 3 para preparar o composto 26 do Exemplo 3 (Etapa L do Exemplo 3) foi repetido usando carbamato de terc-butil (2-(1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)etila) (34) (137,2 mg, 0,175 mmol) preparado na Etapa C para obter o composto título como uma espuma branca (75,3 mg, rendimento: 63%). Etapa E. Preparação de ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)etil)amino)butanóico (36)
[0167] O procedimento do Exemplo 2 para preparar o composto 10 (Método 1 do Exemplo 2) foi repetido usando 3-(2-amino-2-(6-metilpiridin-2-il)etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo [3,4- d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (35) (65,6 mg, 0,096 mmol) preparado na Etapa D para obter o composto título como uma espuma branca (46,0 mg, rendimento: 62%).
[0168] MS(ESI) m/z 768,4 (MH+) Exemplos 8-1 e 8-2
[0169] Os compostos dos Exemplos 8-1 e 8-2 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 8, exceto pelo fato de usar cada composto que com-preende o grupo R10 correspondente mostrado na Tabela 5 abaixo ao invés de clori- drato de 2-amino-2-(6-metil(2-piridil))etan-1-ol. [Tabela 5]
Figure img0053
Figure img0054
Exemplo 9: Síntese de Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1 -(3-hidróxi fenil)etil)amino)butanóico (46)
Figure img0055
Etapas A e B. Preparação de Acetato de metil 2-((terc-butóxicarbonil) ami- no)-2-(3-hidróxifenila) (38)
[0170] Uma solução preparada adicionando-se DL-3-hidróxi fenil glicina (1 g, 5,98 mmol) em MeOH (12 mL) foi adicionada com cloreto de tionila (0,52 mL, 7,18 mmol), seguida por agitação durante 2 horas a 80oC. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada. O concentrado foi diluído com DCM (15 mL), adicionado com NaHCO3 (753 mg, 8,97 mmol) e TEA(0,92 mL, 6,58 mmol) e agitado, seguido pela adição de Boc2O (1,44 g, 6,58 mmol) e agitação durante 21 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/DCM=1/191~1/24) para obter o composto título como uma espuma marfim (1,4 g, rendimento: 83%).
[0171] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,21 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,33 - 5,20 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,45 (d, 9H). Etapa C. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-hidróxi-1-(3-hidróxi fe- nil)etila) (39)
[0172] Uma solução preparada adicionando-se acetato de metil 2-((terc- butóxicarbonil)amino)-2-(3-hidróxifenila) (38) (1,4 g, 4,98 mmol) obtido acima em THF (12 mL) foi resfriada em um banho de gelo, e LAH a 1M (hidreto de alumínio e lítio) em THF (4,98 mL) foi lentamente adicionado à mesma. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 1 hora. A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo e, em seguida, uma solução saturada de NH4Cl foi lentamente adicionada até que não se desenvolva mais gás. A solução de reação foi filtrada através de uma camada de Celite, adicionada com HCl a 2N para ajustar o pH em 1, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (metanol/DCM= 1/191~1/24) para obter o composto título como uma espuma branca(1,29 g, rendimento: 102%).
[0173] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 - 6,67 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 2,48 (s, 1H), 1,44 (s, 9H). Etapa D. Preparação de Carbamato de terc-butil (1-(3-(benzilóxi)fenil)-2- hidróxietila) (40)
[0174] Uma solução preparada adicionando-se carbamato de terc-butil (2- hidróxi-1-(3-hidróxifenil)etila) (500 mg, 1,97 mmol) obtido na Etapa C em acetona (19,7 mL) foi adicionada com K2CO3 (407,7 mg, 2,95 mmol), seguida por agitação. Brometo de benzila (0,23 mL, 1,97 mmol) foi adicionado, seguido por agitação du- rante 19 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida até 60oC, agitada por 1 hora e resfriada até a temperatura ambiente. Em seguida, a solução foi filtrada, lavada com acetona, concentrada, e purificada por MPLC (meta- nol/DCM= 1/191~1/24) para obter o composto título como uma espuma branca (225,1 mg, rendimento: 33,3%).
[0175] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,90 - 3,73 (m, 2H), 2,19 (d, 1H), 1,43 (s, 9H). Etapa E. Preparação de Metanossulfonato de 2-(3-(benzilóxi)fenil)-2-((terc- butóxicarbonil)amino)etila (41)
[0176] O procedimento da Etapa A do Exemplo 4 foi repetido usando carba- mato de terc-butil (1-(3-(benzilóxi)fenil)-2-hidróxietila) (40) (112,5 mg, 0,33 mmol) preparado na Etapa D para obter o composto título como um produto bruto. Etapa F. Preparação de Carbamato de terc-butil (1-(3-(benzilóxi)fenil)-2-(1- (2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (42)
[0177] O procedimento da Etapa I do Exemplo 3 foi repetido usando meta- nossulfonato de 2-(3-(benzilóxi)fenil)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)etila (41) (120,4 mg, 0,22 mmol) preparado na Etapa E para obter o composto título como uma espuma branca(158 mg, rendimento: 82%). Etapa G. Preparação de 3-(2-amino-2-(3-(benzilóxi)fenil)etil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4- d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (43)
[0178] O procedimento da Etapa L do Exemplo 3 foi repetido usando Carba- mato de terc-butil (1-(3-(benzilóxi)fenil)-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)etila) (42) (158,2 mg, 0,18 mmol) preparado na Etapa F para obter o composto título como uma espuma branca (99,1 mg, rendimento: 71%). Etapa H. Preparação de Butanoato de etil 4-((1-(3-(benzilóxi)fenil)-2-(1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)amino) (44)
[0179] O procedimento da Etapa A no Método 2 do Exemplo 2 foi repetido usando 3-(2-amino-2-(3-(benzilóxi)fenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona (45) (50,1 mg, 0,065 mmol) preparado na Etapa G para obter o composto título como uma espuma branca(33,0 mg, rendimento: 57%). Etapa I. Preparação de Butanoato de etil 4-((2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-hidróxifenil)etil)amino) (45
[0180] Uma solução preparada adicionando-se butanoato de etil 4-((1-(3- (benzilóxi)fenil)-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)amino) (44) (33,0 mg, 0,037 mmol) preparado na Etapa H em metanol (1 mL) foi adicionada com Pd/C (tipo degussa, 4,95 mg, 15%, em peso), e submetida a um borbulhamento com gás hidrogênio durante 10 minutos. Um balão preenchido com gás hidrogênio foi fixado ao recipiente, e a solução solution foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. A solução resultante foi filtrada através de uma camada de Celite, concentrada, e purificada por MPLC (meta- nol/DCM=1/99~1/19) para obter o composto título como uma espuma branca (25,3 mg, rendimento: 86%).
[0181] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,54 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,75 - 6,65 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,74 - 4,59 (m, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,53 - 2,29 (m, 6H), 2,25 (t, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). Etapa J. Preparação de ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1 -(3-hidróxi fenil)etil)amino)butanóico (46)
[0182] O procedimento da Etapa B no Método 2 do Exemplo 2 foi repetido usando butanoato de etil 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-(3-hidróxi fenil)etil)amino) (25,3 mg, 0,032 mmol) preparado na Etapa I para obter o composto título como uma espuma branca (14,3 mg, rendimento: 58%).
[0183] MS(ESI) m/z 769,2 (MH+) Exemplo 10: Síntese de Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-bromofuran-2-il)metil)-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)butanóico (49)
Figure img0056
Etapa A. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-(1 '-((5-bromofuran-2- il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina- 5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1 -fenetila) (47)
[0184] Uma solução preparada adicionando-se carbamato de (R)-terc-butil (2- (1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin] -3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (100 mg, 0,16 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionada com 5-bromo-2-furaldeído e NaBH(OAc)3 em sequência, seguida por agitação durante 15 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada, adicionada com uma solução saturada de NaHCO3, e extraída com DCM. A ca- mada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por MPLC (meta- nol/DCM= 1/191~1/24) para obter o composto título como uma espuma branca- avermelhada clara (62,5 mg, rendimento: 50%).
[0185] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,80 (d, 2H), 2,39 (t, 4H), 1,55 (d, 3H), 1,37 (s, 9H). Etapa B. Preparação de (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1'-((5-bromofuran-2- il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (48)
[0186] O procedimento do Exemplo 3 para preparar o composto 26 do Exemplo 3 foi repetido usando carbamato de (R)-terc-butil (2-(1'-((5-bromofuran-2-il)metil)- 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenetila) (47) (62,5 mg, 0,08 mmol) para obter o composto título como uma espuma branca (34,8 mg, rendimento: 64,2%). Etapa C. Preparação de ácido (R)-4-((2-(1,-((5-bromofuran-2-il)metil)-1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1 -fenil-etil)amino)butanóico (49)
[0187] O procedimento do Exemplo 2 para preparar o composto 10 (Método 1 do Exemplo) 2 foi repetido usando (R)-3-(2-amino-2-fenil-etil)-1,-((5-bromofuran-2- il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4,- piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (48) (34,8 mg, 0,051 mmol) para obter o composto título como uma espuma branca(16,4 mg, rendimento: 42%).
[0188] MS(ESI) m/z 763,1(MH+) Exemplos 10-1 e 10-2
[0189] Os compostos dos Exemplos 10-1 e 10-2 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 10, exceto pelo fato de usar cada composto de aldeído que compreende o grupo R4 correspondente mostrado na Tabela 6 abaixo ao invés de 5-bromo-2-furaldeído. [Tabela 6]
Figure img0057
Figure img0058
Exemplo 11: Síntese de (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)-N-hidróxibutanamida (52)
Figure img0059
Etapa A. Preparação de éster benzílico do ácido benziloxil carbâmico (50)
[0190] Uma solução preparada adicionando-se cloridrato de O-benzil- hidroxilamina (1,0 g, 6,27 mmol) e DIPEA (2,7 mL, 15,7 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionada com cloroformato de benzila (1,0 mL, 7,52 mol) a 0oC. A solução resul-tante foi agitada por 1 hora, diluída com água, e extraída com CH2Cl2. A camada or-gânica foi coletada, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido (1,93 g, rendimento: >100%).
[0191] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 4,87 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,29-7,41 (10H, m) Etapa B. Preparação de éster benzílico do ácido N-(benziloxil)-(4-bromo- butanoil)carbâmico (51)
[0192] Uma solução preparada adicionando-se éster benzílico do ácido ben- ziloxil carbâmico (50) (463 mg, 1,80 mmol) obtido na Etapa A, ácido 4- bromobutanóico (300 mg, 1,80 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 22 mg, 0,18 mmol) em CH2Cl2 (12 mL) foi adicionada com EDC (345 mg, 1,80 mmol). A solução resultante foi agitada por 2,5 dias, diluída com água e extraída com CH2Cl2. A cama-da orgânica foi coletada, lavada com uma solução salina, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto título como um líquido (250,6 mg, rendimento: 34%).
[0193] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 2,21 (2H, m), 2,97 (2H, t), 3,48 (2H, t), 4,91 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,29-7,41 (10H, m) Etapa C. Preparação de(R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)-N-hidróxibutanamida (52)
[0194] Éster benzílico do ácido N-(benziloxil)-(4-bromo-butanoil)-carbâmico (51) (148,2 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 mL), e, em seguida, NaI (82,4 mg, 0,55 mmol), K2CO3 (76,0 mg, 0,55 mmol) e éster benzílico do ácido N- (benziloxil)-(4-bromo-butanoil) carbâmico (108,4 mg, 0,27 mmol) foram adicionados em sequência. A mistura foi agitada sob uma condição de refluxo por 17 horas, res-friada até a temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 98/2~95/5), e seco sob vá-cuo para produzir o composto título como uma espuma branca (57,2 mg, rendimento: 34%).
[0195] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,38-1,51(4H, m), 1,77(1H, bs), 2,03(2H, m), 2,06-2,70(7H, m), 2,73(2H, m), 3,58(2H, s), 4,13(2H, m), 4,22(1H, dd), 4,60(2H, s), 5,09(2H, m), 5,20(1H, m),6,26(1H, d), 6,71(1H, d), 7,25-7,42(7H, m), 7,53(1H, d) Exemplo 12: Síntese de ácido (R)-2-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenóxi)acético (60)
Figure img0060
Etapa A. Preparação de Acetato de (R)-metil 2-amino-2-(4-hidróxifenila) (53)
[0196] Ácido (R)-2-amino-2-(4-hidróxi fenil)acético (7,10 g, 42,5 mmol) foi dissolvido em metanol (85 mL), agitado por 10 minutos em um banho de gelo, e cloreto de tionila (3,72 mL, 51,0 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas, seguida por um resfriamento até a temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi usado na etapa seguinte sem uma purificação adicional.
[0197] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 2,18 (2H, br), 3,53 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,66 (2H, d), 7,12 (2H, d), 9,33 (1H, s) Etapa B. Preparação de Acetato de (R)-metil 2-((terc-butóxicarbonil)amino)- 2-(4-hidróxifenila) (54)
[0198] Acetato de (R)-metil 2-amino-2-(4-hidróxifenila) (53) obtido na Etapa A foi diluído com diclorometano (100 mL) e metanol (3 mL), e lentamente adicionado com bicarbonato de sódio (5,36 g, 63,8 mmol), trietilamina (6,60 mL, 46,7 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (10,2 g, 46,7 mmol) em temperatura ambiente em se-quência. A solução de reação foi agitada por 2 horas na mesma temperatura, e len-tamente adicionada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada or-gânica foi coletada, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi recristalizado (Hex:EA=5:1), e seco sob vácuo para obter um sólido marfim (11,1 g, rendimento: 93%).
[0199] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,42 (9H, s), 3,70 (3H, s), 5,21-5,57 (1H, m), 6,04 (1H, s), 6,71 (2H, d), 7,16 (2H, d) Etapa C. Preparação de Carbamato de (R)-terc-butil (2-hidróxi-1-(4- hidróxifenil)etila) (55)
[0200] Acetato de (R)-metil 2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-(4-hidróxifenila) (54) (2,10 g, 7,47mol) obtido na Etapa B foi adicionado a tetraidrofurano anidroso (100 mL), e tetraidrato de lítio e alumínio (850 mg, 22,4 mmol) foi lentamente adicionado em uma porção pequena em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, e água destilada (0,85 mL), uma solução aquosa de NaOH a 2N (1,70 mL) e água destilada (2,55 mL) foram adicionadas em sequência. A solução de reação foi filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluen- te:diclorometano/metanol = 99/1~90/10), e seco sob vácuo para produzir o composto título como um sólido marfim (1,00g, rendimento: 53%).
[0201] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,36 (9H, s), 3,41-3,43 (2H, m), 4,41 (1H, br), 4,69 (1H, t), 6,67 (2H, d), 7,06 (2H, d), 9,21 (1H, s) Etapa D. Preparação de Acetato de (R)-etil 2-(4-(1-((terc- butóxicarbonil)amino)-2-hidróxietil)fenoxila) (56)
[0202] Carbamato de (R)-terc-butil (2-hidróxi-1-(4-hidróxifenil)etila) (55) (300 mg, 1,18 mmol) obtido na Etapa C foi adicionado em acetona (12 mL), e carbonato de potássio (246 mg, 1,48 mmol) e bromoacetato de etila (0,197 mL, 1,78 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 80oC e agitada por 15 horas. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e concen-trada sob pressão reduzida para remover acetona. O resíduo foi diluído com diclo- rometano (15 mL), e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometa- no/metanol =99/1~9/1), e seco sob vácuo para produzir o composto título como um sólido marfim (380 mg, rendimento: 95%).
[0203] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,30 (3H, t), 1,43 (9H, s), 1,38 (1H, br), 3,81 (2H, s), 4,26 (2H, q), 4,60 (2H, s), 4,72 (1H, s), 5,18 (1H, d), 6,87-6,90 (2H, m), 7,21-7,23 (2H, m) Etapa E. Preparação de Metanossulfonato de (R)-2-((terc- butóxicarbonil)amino)-2-(4-(2-etil acetóxi)fenil)etila (57)
[0204] Acetato de (R)-etil 2-(4-(1-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-hidróxi etil)fenoxila) (56) (360 mg, 1,06 mmol) obtido na Etapa D foi adicionado em dicloro- metano (5 ml), e, em seguida, trietilamina (177 l, 1,17 mmol) e cloreto de metano sulfonil (91 l, 1,27 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente em sequência. A solução resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi resfriada, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa F. Preparação de Acetato de (R)-etil 2-(4-(1-((terc- butóxicarbonil)amino)-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)etil)fenoxila) (58)
[0205] Metanossulfonato de (R)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-(4-(2- etilacetóxi)fenil)etila (57) (bruto, 1,06 mmol) obtido na Etapa E, 1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4- d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona (33) (387 mg, 0,707 mmol), carbonato de potássio (293 mg, 2,12 mmol) e brometo de tetrabutil amônio (23 mg, 0,071 mmol) foram suspensos em acetona (10 ml), aquecidos a 70oC, e agitados por 15 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover acetona e diluído com acetato de etila (20 mL). A solução resultante foi lavada uma vez com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca em MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 9/1~1/1), e seco sob vácuo para produzir o composto título como uma espuma marfim (480 mg, rendimento: 78%).
[0206] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,28 (3H, t), 1,34 (9H, s), 1,53-1,59 (2H, m), 2,34-2,43 (4H, m), 2,76-2,80 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,97 (1H, d), 4,24 (1H, q), 4,57 (2H, s), 4,64-4,72 (2H, m), 4,93-4,97 (1H, m), 5,03 (1H, d), 5,22 (1H, d), 5,60 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,71 (1H, d), 6,83-6,86 (2H, m), 7,24-7,28 (3H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,54 (1H, d) Etapa G. Preparação de Acetato de (R)-etil 2-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenoxila) (59)
[0207] Acetato de (R)-etil 2-(4-(1-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenoxila) (58) (470 mg, 0,541 mmol) obtido na Etapa F foi adicionado em diclorometano (8 mL) e agitado por 3 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de HCl a 0,5N, e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada, purificada por MPLC (eluente: diclorome- tano/metanol = 99/1~9/1), e seca sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (360 mg, rendimento: 87%).
[0208] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,30 (3H, t), 1,52-1,60 (4H, m), 2,32-2,43 (4H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,01 (1H, dd), 4,13 (1H, dd), 4,25-4,31 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,65-4,71 (2H, m), 5,10-5,16 (2H, m), 6,29 (1H, d), 6,71-6,72 (1H, m), 6,84-6,87 (2H, m), 7,27-7,31 (3H, m), 7,45-7,48 (1H, m), 7,56 (1H, d) Etapa H. Preparação de Ácido (R)-2-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenóxi)acético (60)
[0209] Acetato de (R)-etil 2-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin ]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenoxila) (59) (100 mg, 0,130 mmol) obtido na Etapa G foi adicionado em etanol (0,39 mL) junto a uma solução aquosa de NaOH a 1N (0,39 mL, 0,39 mmol), seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada usando uma solução aquosa de HCl a 1N (0,3 mL), e concentrada sob pressão reduzida para remover etanol. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado, e seco sob vácuo para obter o composto título como um sólido marfim (70 mg, rendimento: 73%).
[0210] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,42-1,52 (2H, m), 2,02-2,07 (1H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,24-2,29 (2H, m), 2,68-2,70 (2H, m), 3,36 (2H, br), 3,57-3,63 (2H, m), 3,92 (2H, d), 4,13 (1H, t), 4,30 (2H, s), 4,87-4,92 (2H, m), 4,95-5,01 (2H, m), 6,54 (1H, d), 6,71 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,15-7,16 (1H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,62-7,64 (1H, m)
[0211] MS (ESI) m/z 741,2 (MH+) Exemplos 12-1 a 12-3
[0212] Os compostos dos Exemplos 12-1 a 12-3 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 12 acima, exceto pelo fato de usar cada composto que compreende o grupo R5 correspondente mostrado na Tabela 7 abaixo ao invés de metanossulfonato de (R)-2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-(4-(2-etilacetóxi)fenil)etila na Etapa F do Exemplo 12. [Tabela 7]
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Exemplo 13: Síntese de Ácido 3-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino)propanóico (61)
Figure img0063
Etapa A. Preparação de Acetato de metil 2-amino-2-(3-nitrofenila) (53)
[0213] Ácido 2-amino-2-(3-nitrofenil)acético (1,50 g, 7,65 mmol) foi adiciona- do em metanol (8 mL) e agitado por 10 minutos em um banho de gelo, seguido pela adição lenta de cloreto de tionila (0,91 mL, 12,5 mmol) na mesma temperatura. A solução resultante foi refluxada sobre uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas, e resfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa B. Preparação de Acetato de metil 2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-(3-
[0214] Acetato de metil 2-amino-2-(3-nitrofenila) (53) (bruto, 7,65 mmol) obtido na Etapa A foi diluído com diclorometano (20 mL), e, em seguida, bicarbonato de sódio (964 mg, 11,5 mmol), trietilamina (2,13 mL, 15,3 mmol) e dicarbonato de di- terc-butila (3,34 g, 15,3 mmol) foram lentamente adicionados em sequência em temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada por 2 horas na mesma temperatura, e a solução aquosa saturada de cloreto de amônio (25 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 90/10~75/25), e seco sob vácuo para produzir o composto título como um sólido marfim (830 mg, rendimento: 35%). Etapa C. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-hidróxi-1-(3- nitrofenil)etila) (55)
[0215] Acetato de metil 2-((terc-butóxi carbonil)amino)-2-(3-nitrofenila) (54) (830 mg, 2,67 mmol) obtido na Etapa B foi adicionado a tetraidrofurano anidroso (100 mL), agitado por 10 minutos em um banho de gelo, e, então, tetraidreto de lítio e boro (LiBH4, 850 mg, 22,4 mmol) foi lentamente adicionado em uma porção pequena em temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada por 2 horas na mesma temperatura, resfriada em um banho de gelo, e adicionada com uma solução saturada de cloreto de amônio. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclo- rometano. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 99/1~95/5), e seco sob vácuo para produzir o composto título como uma espuma amarela pálida (470 mg, rendimento: 62%). Etapa D. Preparação de Metanossulfonato de 2-((terc-butóxicarbonil)amino)- 2-(3-nitrofenil)etila (56)
[0216] Carbamato de terc-butil (2-hidróxi-1-(3-nitrofenil)etila) (55) (460 mg, 1,63 mmol) obtido na Etapa C acima foi adicionado em diclorometano (5 ml), e, em seguida, trietilamina (271 l, 2,00 mmol) e cloreto de metano sulfonil (139 l, 1,79 mmol) foram adicionados em sequência. A solução resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura, e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa E. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-nitrofenil)etila) (57)
[0217] Metanossulfonato de 2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-(3-nitrofenil)etila (56) (bruto, 1,63 mmol) obtido na Etapa D, 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(3H,7H)-diona (33) (595 mg, 1,08 mmol), carbonato de potássio (450 mg, 3,26 mmol) e brometo de tetrabutil amônio (35 mg, 0,11 mmol) foram suspensos em acetona (25 ml), aquecidos a 70oC, e agitado por 15 horas. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, e o sólido resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover acetona, e diluído com acetato de etila (25 mL). A solução resultante foi lavada uma vez com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), seca em MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: hexa- no/acetato de etila =9/1~1/1), e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (680 mg, rendimento: 78%).
[0218] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,38 (9H, s), 1,53-1,63 (2H, m), 2,36-2,40 (4H, m), 2,78-2,81 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,04-4,07 (1H, m), 4,29-4,34 (1H, m), 4,664,74 (2H, m), 5,03-5,27 (2H, m), 5,99 (1G, d), 6,30 (1H, d), 6,72-6,73 (1H, m), 6,696,76 (3H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,48-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d), 7,72-7,74 (1H, m), 8,11-8,12 (1H, m), 8,20-8,21 (1H, m) Etapa F. Preparação de Carbamato de terc-butil (1-(3-aminofenil)-2-(1-(2- fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro [furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (58)
[0219] Carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-(3-nitrofenil)etila) (57) (660 mg, 0,813 mmol) obtido na Etapa E foi dissolvido em metanol (8 ml), e adicionado com Pd/C (70 mg, 10% p/p). A mistura foi preenchida com gás hidrogênio e agitada por 15 horas. A solução resultante foi filtrada usando uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e seco sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (430 mg, rendimento: 68%).
[0220] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,36 (9H, s), 1,55-1,63 (2H, m), 2,36-2,46 (4H, m), 2,78-2,82 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,66 (2H, br), 3,98-4,01 (1H, m), 4,23-4,25 (1H, m), 4,65-4,74 (2H, m), 4,90-5,55 (4H, m), 6,30 (1H, d), 6,56-6,58 (1H, m), 6,696,76 (3H, m), 7,11 (1H, t), 7,26-7,29 (2H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,55-7,57 (1H, m) Etapa G. Preparação de Butanoato de etil 4-((3-(1-((terc-butóxi carbo- nil)amino)-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan- 2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)- il)etil)fenil)amino) (59)
[0221] Carbamato de terc-butil (1-(3-aminofenil)-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (58) (100 mg, 0,128 mmol) obtido na Etapa F foi adicionado em acetonitrila (3,0 mL) junto a 4- bromobutirato de etila (20 L, 0,141 mmol) e isopropil etilamina (45 L, 0,256 mmol), e a mistura foi aquecida a 60oC, seguida por agitação na mesma temperatura por 48 horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em MgSO4, concentrada, purificada por MPLC (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1~1/99), e seca sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (33 mg, rendimento: 29%).
[0222] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,30 (3H, t), 1,52-1,60 (4H, m), 2,32-2,43 (4H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,01 (1H, dd), 4,13 (1H, dd), 4,25-4,31 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,65-4,71 (2H, m), 5,10-5,16 (2H, m), 6,29 (1H, d), 6,71-6,72 (1H, m), 6,84-6,87 (2H, m), 7,27-7,31 (3H, m), 7,45-7,48 (1H, m), 7,56 (1H, d) Etapa H. Preparação de Butanoato de etil 4-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino) (60)
[0223] Butanoato de etil 4-((3-(1-((terc-butóxi carbonil)amino)-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo [3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino) (59) (30 mg, 0,038 mmol) obtido na Etapa G foi adicionado em diclorometano (1 mL) junto a ácido triflu- oroacético (100 L), seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, concentrada, purificada por MPLC (eluente: diclorometa- no/metanol = 99/1~9/1), e seca sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (22 mg, rendimento: 73%).
[0224] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 1,24 (3H, t), 1,57-1,59 (2H, m), 1,86-1,94 (3H, m), 2,37-2,41 (5H, m), 2,80 (2H, s), 3,15 (2H, t), 4,26-4,30 (2H, m), 4,65-4,71 (2H, m), 5,07-5,20 (2H, m), 6,34 (1H, s), 4,48-4,49 (1H, m), 6,67-6,72 (3H, m), 7,11 (1H, t), 7,27-7,29 (1H, m), 7,42-7,46 (1H, m), 7,53-7,54 (1H, d) Etapa I. Preparação de ácido 4-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino)butanóico (61)
[0225] Butanoato de etil 4-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin ]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)amino) (60) (20 mg, 0,025 mmol) obtido na Etapa H foi adicionado em etanol (1,0 mL) junto a uma solução aquosa de NaOH a 1N (75 L, 0,075 mmol), seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A solução resultante foi neutralizada adicionando-se uma solução aquosa de HCl a 1N, e concentrada sob pressão reduzida para remover etanol. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, concentrada, purificada por MPLC (eluente: diclorometano/metanol = 80/20~70/30), e seca sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (10 mg, rendimento: 52%).
[0226] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,43-1,50 (2H, m), 1,67-1,72 (2H, m), 1,87-2,27 (6H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,91-2,94 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,68-3,90 (3H, m), 4,86 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,33-6,37 (2H, m), 6,44-6,45 (1H, m), 6,51 (1H, d), 6,91 (1H, t), 7,12-7,13 (1H, m), 7,49-7,61 (3H, m)
[0227] MS (ESI) m/z 768,2 (MH+) Exemplos 13-1 e 13-2
[0228] Os compostos dos Exemplos 13-1 e 13-2 foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo 13, exceto pelo fato de usar 2-bromoacetato de etila e 3-bromopropanoato de etila, respectivamente, para introduzir o grupo R5 correspondente mostrado na Tabela 8 abaixo ao invés de 4-bromobutirato de etila na Etapa G do Exemplo 13. [Tabela 8]
Figure img0064
Figure img0065
Exemplos 13-3 a 13-8
[0229] Os compostos dos Exemplos 13-3 e 13-4 foram preparados da mesma maneira descrita na Etapa H do Exemplo 13 através de uma reação de desproteção, exceto pelo fato de usar os compostos 57 e 58, respectivamente, e cada composto que compreende a porção correspondente mostrada na Tabela 9 abaixo.
[0230] Da mesma forma, os compostos dos Exemplos 13-5 a 13-8 foram pre-parados da mesma maneira descrita no Exemplo 13 para preparar os compostos 57 e 58, exceto pelo fato de usar ácido 2-amino-2-(2-nitrofenil)acético e ácido 2-amino- 2-(4-nitrofenil)acético ao invés de ácido 2-amino-2-(3-nitrofenil)acético como um material de partida do Exemplo 13, seguido pela mesma reação de desproteção con- forme descrito na Etapa H do Exemplo 13. [Tabela 9]
Figure img0066
Figure img0067
Exemplo 14: Síntese de Carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-(3- metoxiureído)fenil)etila) (63)
Figure img0068
Etapa A. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-(3- metoxiureído)fenil)etila) (62)
[0231] Carbamato de terc-butil(1-(3-aminofenil)-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (58) (158 mg, 0,202 mmol) obtido no Exemplo 13 foi adicionado em diclorometano (3 mL), agitado por 10 minutos em um banho de gelo, e adicionado com CDI (66 mg, 0,404 mmol) e trieti- lamina (56 L, 0,404 mmol) na mesma temperatura. A solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 48 horas. A solução de reação foi agitada por 10 minutos em um banho de gelo novamente, adicionada com MeONH2- HCl (169 mg, 2,02 mmol) e trietilamina (280 L, 2,02 mmol), e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A solução de reação foi neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, concentrada, purificada por MPLC (eluente: n-hexano/acetato de etila = 75/15~10/90), e seca sob vácuo para obter o composto título como uma espuma marfim (122 mg, rendimento: 71%).
[0232] 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (1H, d), 7,59 - 7,52 (2H, m), 7,47 (1H, dd), 7,33 - 7,25 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,11 - 7,09 (2H, t), 6,72 (1H, dd), 6,29 (1H, d), 5,72 - 4,94 (3H, m), 4,76 - 4,64 (2H, m), 4,33 - 4,25 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,80 (2H, d), 2,40 (4H, d), 1,58 (2H, t), 1,37 - 1,24 (9H, m). Etapa B. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-(3- metoxiureído)fenil)etila) (63)
[0233] O procedimento da Etapa H do Exemplo 13 foi repetido para usar car- bamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-(3-metoxiureído)fenil)etila) (62) (122 mg, 0,142 mmol) para obter o composto título como uma espuma marfim (87 mg, rendimento: 81%).
[0234] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,61 - 7,54 (3H, m), 7,49 - 7,42 (1H, m), 7,31 - 7,26 (m, 3H), 7,14 - 7,10 (2H, m), 6,72 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,13 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,34 (1H, dd), 4,20 - 4,12 (1H, m), 4,04 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,49 (1H, s), 2,77 (2H, d), 2,48 - 2,26 (4H, m), 1,74 - 1,41 (3H, m). Exemplo 15: Síntese de 1-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)-3-metilureia (65)
Figure img0069
Etapa A. Preparação de Carbamato de terc-butil (2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-(3- metilureído)fenil)etila) (64)
[0235] Uma solução preparada adicionando-se carbamato de terc-butil (1-(3- aminofenil)-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan- 2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidin-5,4'-piperidina]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (58) (33 mg, 0,0512 mmol) e DIPEA(18 L, 0,102 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada com CDI (17 mg, 0,102 mol) a 0oC. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, resfriada até 0oC, e N-metilamina a 2M dissolvida em THF (0,1 ml, 0,204 mmol) e DIPEA (36 L, 0,204 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, e N-metilamina a 2M dissolvida em THF (0,2 ml, 0,408 mmol) foi adicionada, seguida por agitação durante 1 hora. A solução de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, e, em seguida, lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, purificada por MPLC (eluente: diclorometa- no/metanol =98/2~97/3), e seca sob vácuo para obter um sólido branco (21,5 mg, rendimento: 50%).
[0236] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,55(d, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,97(d, 1H), 6,77(bs, 1H), 6,72(dd, 1H), 6,28(d, 1H), 5,78(d, 1H), 5,24-5,03(dd, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,69(dd, 2H), 4,27(t, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,00(dd, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,77 (m, 5H), 2,42-2,28 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,36- 1,23(m, 9H) Etapa B. Preparação de 1-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)-3-metilureia (65)
[0237] Carbamato de terc-butil(2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)-1-(3-(3-metilureído)fenil)etila) (64) (21,5 mg, 0,0291 mmol) obtido na Etapa B acima foi adicionado em diclorometano (0,7 mL) junto a ácido tri- fluoroacético (0,07 mL), e agitado por 3 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 (aq), e extraída com diclorometano. A solução resultante foi concentrada, e purificada por MPLC (metanol/diclorometano a 10%) para obter uma espuma amorfa branca (10 mg, rendimento: 47%).
[0238] MS (ESI) m/z 739,40 (MH+) Exemplo 16: Síntese de N-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)acetamida (67)
Figure img0070
Etapa A. Preparação de Carbamato de terc-butil (1-(3-acetamidofenil)-2-(1- (2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H- espiro [furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (66)
[0239] Uma solução preparada adicionando-se carbamato de terc-butil (1-(3- aminofenil)-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan- 2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (58) (30 mg, 0,0383 mmol) e DIPEA (36 L, 0,204 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada com cloreto de acetila (5,4 L, 0,0768 mol) a 0oC. A mistura resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com CH2Cl2, e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC (eluente: diclorometano/metanol =98/2), e seco sob vácuo para obter um sólido branco (28 mg, rendimento: 88%).
[0240] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,64 (m, 1H), 7,55(dd, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08(d, 1H), 6,72(dd, 1H), 6,29(d, 1H), 5,71(d, 1H), 5,27-5,02(dd, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,75-4,62(dd, 2H), 4,26(t, 1H), 3,98(dd, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,45-2,22 (m, 4H), 2,14(s, 3H), 1,61-1,52 (t, 2H), 1,36-1,22(m, 9H) Etapa B. Preparação de N-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1 '-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1 H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etil)fenil)acetamida (67)
[0241] Carbamato de terc-butil(1-(3-acetamidofenil)-2-(1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)etila) (66) (28 mg, 0,0339 mmol) obtido na Etapa A foi adicionado em diclorometano (0,7 mL) junto a ácido tri- fluoroacético (0,07 mL), seguido por agitação durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 (aq), e extraída com diclorometano. A solução resultante foi concentrada, e purificada por MPLC (metanol/diclorometano a 10%) para obter uma espuma amorfa branca (18 mg, rendimento: 73%).
[0242] MS (ESI) m/z 724,20 (MH+) Exemplo de Teste 1: Ensaio de ligação de membrana do receptor de GnRH
[0243] Um ensaio de ligação de membrana do receptor de GnRH foi conduzido para os compostos da presente invenção empregando-se um substrato de membrana (PerkinElmer) isolado das células CHO-K1 (ATCC CCL-61) estavelmente transfectadas com um receptor de GnRH.
[0244] Iniciou-se uma reação pela adição de um peptídeo D-Trp6-LHRH marcado com [125I] a 0,2 nM e o substrato de membrana do receptor de GnRH em uma densidade de 1 g/250 L/poço, junto aos compostos inventivos em várias concentrações variando de 0,1 nM a 100 nM, a um tampão de ligação composto por Hepes a 25 mM (pH 7,4), MgCl2 a 10 mM, CaCl2 a 1 mM e BSA a 0,5% (pH 7,4). A mistura de reação foi incubada a 27oC durante 1 hora e submetida a sucção a vácuo para ligação a um filtro (Fitermat A, PerkinElmer). O filtro foi lavado várias vezes com tampão tris-HCl a 50 mM de modo a finalizar a reação. A radioatividade que se liga ao filtro foi medida usando MicroBeta2 TriLux (PerkinElmer). A taxa de inibição de ligação (%) dos compostos inventivos foi analisada com base na radioatividade medida, e o valor IC50 foi calculado usando um método de regressão de mínimos quadrados não-linear com Prism (GraphPad, Inc.). Os resultados da inibição de ligação de GnRH (%) são mostrados na Tabela 10 abaixo. Exemplo de Teste 2: Triagem da expressão genética para avaliar o efeito an- tagonístico sobre o receptor de GnRH
[0245] Para avaliação do efeito antagonístico sobre o receptor de GnRH, em-pregou-se uma linhagem celular duplamente transformada, HEK293 (ATCC CRL- 1573) que é transformada por pcDNA3,1/ receptor de GnRH e promotor de pGL4/NFAT.
[0246] Para conduzir um ensaio de receptor de GnRH, a linhagem celular HEK293 (ATCC CRL-1573) foi diluída em uma densidade de 3 x 104 células/poço em um meio DMEM suplementado com FBS a 10%, Penicillina-Estreptomicina a 1%, e disposta em placas com 96 poços revestidas por polilisina tendo um fundo transparente branco, seguido pela incubação das células a 37oC durante 24 horas. Em seguida, o meio foi trocado por um meio DMEM isento de soro (Penicillina- Estreptomicina a 1%), e as células foram incubadas por 16 horas adicionais antes do uso.
[0247] Os compostos de teste foram adicionados aos poços em uma quantidade de 1 M a 0,01 nM, respectivamente, e incubados por 1 hora. Em seguida, acetato de leuprolida como um ligante (Sigma) foi adicionado aos poços em uma quantidade de 1 nM ou 20 nM e submetido a uma incubação adicional por 6 horas. O reagente do sistema de ensaio de Luciferase (Promega, Cat. No. E1500) foi adicionado aos poços e a luminescência foi medida usando um luminômetro (PerkinEl- mer, VICTOR3TM, 1420 Multilabel Counter). O composto de fórmula 10b descrito em J. Med. Chem. 2008, 51, 7478 foi usado como um composto comparativo.
[0248] Cada amostra foi analisada em um nível de 6 doses e a taxa inibitória de repórter NFAT (%) dos compostos inventivos foi calculada de acordo com a equação a seguir com base na luminescência medida. [Equação] Inibição (%) = {1-(grupo tratado com composto-controle negativo)/(controle positivo-controle negativo)} X 100 em que o controle positivo é um grupo tratado com GnRH; e o controle negativo é um grupo não-tratado.
[0249] Os resultados da inibição de atividade de repórter NFAT (%) são mostrados na Tabela 10 abaixo. [Tabela 10]
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[0250] Conforme se pode observar na Tabela 10, os compostos inventivos inibem a ligação de GnRH ao receptor de GnRH e também inibem a atividade do receptor de NFAT. Ademais, os compostos inventivos (Exemplos 1-15 e 1-19) que compreendem um grupo benzila com um substituinte na porção espiro-piperidina exibem um efeito inibitório aperfeiçoado comparado àqueles dos compostos inventivos que compreendem um grupo alquila (Exemplos 1-2 e 1-3).

Claims (6)

1. Composto de fórmula (I) ou um estereoisômero deste CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0073
em que, A é CR8aR8b, O, S ou NR9; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independente-mente hidrogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, ciclo- alquila C3-C10 substituída, arila C6-C12, arila C6-C10 substituída, alquila C1-C10 arila C6C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída, heterociclo C1-C20, heterociclo C1-C20 substituído, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 substituída ou -(CR1aR1b)s-R12; R3a e R3b, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independen-temente hidrogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, ci- cloalquila C3-C10 substituída, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10 hetero- arila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída, heterociclo C1-C20, heteroci- clo C1-C20 substituído, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 substituída, -COOR13 ou -CONR13R14; R3a e R3b, juntos ao átomo de carbono ligado a eles, formam um anel homo- cíclico, um anel homocíclico substituído, um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; ou R3a e um átomo de carbono ligado ao mesmo, junto a R1 e um átomo de nitrogênio ligado ao mesmo, formam um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; R4 é -(CR9aR9b)r-Z-Y; n é um número inteiro igual a 2, 3 ou 4; s é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; Z representa uma ligação direta ou -O-, -S-, -NR11-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, - SO2O-, -SO2NR11-, -NR11SO2-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR11-, -NR11CO-, - NR11CONR11a-, -OCONR11- ou -NR11COO-; Y é hidrogênio, halogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloal- quila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, al-quila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, he- teroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 ou alquila C1-C10 hetero- arila C1-C20 substituída; R6 é hidrogênio, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 ou alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída; R9 é hidrogênio, alquila C1-C10 ou acila C1-C10; R12 é -CO2R13, -COOH ou um isóstero ácido; R1a e R1b, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independen-temente hidrogênio, acila C1-C10, hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-C10, alquila C1C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, alcóxi C1-C10, alqui- ltio C1-C10, alquilamino C1-C10, -COOR13- ou CONR13R14-; ou R1a e R1b, juntos ao(s) átomo(s) ao(s) qual(is) são ligados independentemente, formam um anel homocíclico, um anel homocíclico substituído, um anel heterocíclico ou um anel heterocíclico substituído; R5a, R5b, R7a, R7b, R8a e R8b, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente hidrogênio, acila C1-C10, hidroxila, amino, halogênio, ciano, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, cicloalquila C3-C10, cicloalquila C3-C10 substituída, arila C1-C10, arila C1-C10 substituída, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, -COOR13 ou -CONR14R15; e R9a, R9b, R11, R11b, R13, R14 e R15, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C10, arila C6-C12 ou alquila C1-C10 arila C6-C12; em que, o anel heterocíclico, o heterociclo, a heterociclil alquila, a heteroarila e a heteroaril alquila contêm um ou mais heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, O e S; e pretende-se que “substituído(a)” signifique substituição por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, acetileno, vinil, hi- dróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, - C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra e - S(=O)2ORa, em que Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, sendo, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4, e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3C10 ou alcóxi C1-C10.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é CH2, O, S ou NR9 em que R9 é hidrogênio ou metil; n é um número inteiro igual a 2; R1 e R2 sendo, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída ou -(CH2)s-R12; s é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; R3a e R3b sendo cada um, independentemente, hidrogênio, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20 ou heteroarila C1-C20 substituída; R4 é hidrogênio, arila C6-C12, arila C6-C12 substituída, heteroarila C1-C20, hete- roarila C1-C10 substituída, alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída, alquila C1-C10, alquila C1-C10 substituída, -C(=O)Rii, -SO2R11 ou -C(=O)ORii; R6 é alquila C1-C10 arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12 substituída, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 ou alquila C1-C10 heteroarila C1-C20 substituída; R5a, R5b, R7a, R7b, R8a e R8b sendo cada um, independentemente, hidrogênio; R11 é hidrogênio, alquila C1-C10, arila C6-C12 ou alquila C1-C10 arila C6-C12; e R12 é -COOH ou um isóstero ácido selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure img0074
em que, pretende-se que “substituído(a)” signifique substituição por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, acetileno, vinil, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, alquila Ci- C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, -NRaRb, - NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa e - S(=O)2Ra, em que Ra e Rb sendo cada um, independentemente, hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4, e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C10.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste nas fórmulas (II), (III), (IV), (V) e (VI):
Figure img0075
Figure img0076
em que, R1, R2, R3a, R3b e R4 têm os mesmos significados conforme definidos na rei-vindicação 1; X é um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, acetileno, vinil, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C10, dialquila- mino C1-C10, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, alcóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, haloalquila C1-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20, -NRaRb, - NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaORb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra e -S(=O)2ORa; em que Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, sendo cada um, inde-pendentemente, hidrogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, cicloalquila C3-C10, arila C6-C12, alquila C1-C10 arila C6-C12, heteroarila C1-C20, alquila C1-C10 heteroarila C1-C20, heterociclo C1-C20, alquila C1-C10 heterociclila C1-C20 ou -(CH2)zC(=O)Rc, z é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 e Rc é hidroxila, alquila C1-C10, cicloalquila C3-C10 ou alcóxi C1-C10.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em: (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)- diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-fluoroben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1- feniletil)amino)butanóico; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-metil-1H-es- piro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-metóxi etil)- 1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-neopentil-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; 3-((R)-2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-(1-metilpir- rolidin-2-il)etil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(piridin-2-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(piridin-3-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(piridin-4-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-fluoropiri- din-3-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-((2-cloropiridin-3-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-((6-cloropiridin-3-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5- metilpiridin-3-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-di- ona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((6-(trifluoro- metil)piridin-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-di- ona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-metilben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-metóxiben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-il)metil)benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(trifluoro metóxi)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Benzoato de (R)-metil 3-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorome- til)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'- il)metila); (R)-3-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)-N-metilben- zamida; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metil- tio)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-hidróxi ben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metilsulfo- nil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilmetil)-1-(2-fluoro-6- (trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-di- ona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-metilben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-metóxiben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-hidróxi ben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-fluoroben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-2-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(2,3-difluorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorome- til)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-2-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)-6-fluoroben- zonitrila; (R)-3-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-il)metil)-2-fluoro- benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1'-(3-(trifluorometil)benzil)- 1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-(trifluoro metóxi)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Benzoato de (R)-metil 2-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorome- til)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'- il)metila); (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(2-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(2-fluoro-3-metóxibenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-5-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-il)metil)furan-2-car- boxamida; (R)-5-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)-N-metilfu- ran-2-carboxamida; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2- il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2,6-difluorobenzil)-1H-es- piro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetrai- dro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-fenetil-1H-es- piro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(furan-2-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-metilfuran- 2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((6-hidroxipiri- dina-3-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4-metilben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(4-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-4-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzonitrila; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Benzoato de (R)-metil 4-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorome- til)benzil)-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'- il)metila) (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4-fluoroben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4-hidróxi ben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(4-metóxiben- zil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(pirazin-2-il- metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((1-metil-1H- pirazol-5-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(tiazol-4-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(tiazol-5-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(tiazol-2-ilme- til)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(oxazol-4-il- metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(isooxazol-3- ilmetil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-1'-acetil-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H-es- piro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-isobutiril-1H- espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-etila 3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(metilsulfonil)- 1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H-espiro[furo [3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-(metilsulfo- nil)etil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; (R)-3-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzamida; (R)-4-((3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)metil)benzamida; (R)-N-(2-(3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 2,3,4,7-tetraidro-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-1'-il)etil)-N-metil meta- nosulfonamida; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(2-morfolino- etil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-(3-(trifluoro- metil)benzil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1'-(3-(trifluorometil)benzil)- 1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenil-etil)amino)buta- nóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-metilfuran-2-il)metil)- 2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-ciano-2-fluorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)- 2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2- il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1H-es- piro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-feniletil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-cianobenzil)-1-(2,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1H-es- piro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-feniletil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-cianobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metilcarbamoil)ben- zil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metiltio)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)fu- ran-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanamida; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(4H)-il)-1-feniletil)amino)butanóico; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-6,7-diidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-6,7-diidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1,2,6,7-tetraidrospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metil- tio)benzil)-6,7-diidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-6,7-dii- drospiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-fluoroben- zil)-6,7-diidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-diona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(trifluoro- metil)benzil)-6,7-diidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-di- ona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-6,7-diidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(1H,3H)-di- ona; (R)-3-(2-amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-6,7-diidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidina]- 2,4(1H,3H)-diona; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-(metiltio)benzil)-2,4- dioxo-1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-benzil-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-(3-fluorobenzil)-2,4- dioxo-1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-(3-(trifluoro- metil)benzil)-1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1- feniletil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-clorofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-2,4-dioxo-1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(4H)-il)-1- feniletil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1,2,6,7-tetraidroespiro[ciclopenta[d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(4H)-il)-1-feniletil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1- feniletil)amino)butanóico; Ácido (S)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1- feniletil)amino)butanóico; Ácido (S)-4-((2-(1'-(3-clorobenzil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; (R)-3-(2-((3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-(trifluoro- metil)benzil)-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'- piperidina]-2,4(3H,7H)-diona; Metóxicarbamato de (R)-2-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo- 1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-feniletil)amino)etila; (R)-N-(3-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorome- til)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fe- niletil)amino)propil)-N-hidroxiformamida; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorome- til)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(6- metilpiridin-2-il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorome- til)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(5- metiltiofen-2-il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorome- til)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(5- metilfuran-2-il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorome- til)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(3- hidroxifenil)etil)amino)butanóico; Ácido (R)-4-((2-(1'-((5-bromofuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)ben- zil)-2,4-dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1'-((5-etinilfuran-2-il)metil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(5-metilfuran-2- il)etil)amino)butanóico; Ácido 4-((2-(1'-(benzofuran-2-ilmetil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4- dioxo-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-(5-metilfuran-2- il)etil)amino)butanóico; (R)-4-((2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluorometil)fu- ran-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)-il)-1-fenile- til)amino)-N-hidroxibutanamida; Ácido (R)-2-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenóxi)acético; Ácido 4-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(tri- fluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenóxi)butanóico; Ácido 2-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(tri- fluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenóxi)acético; Ácido (R)-4-(4-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'- ((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenóxi)butanóico; Ácido 3-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenil)amino)propiônico; Ácido 2-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H, 4H,7H)-il)etil)fenil)amino)acético; Ácido 3-((3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H, 7H)-il)etil)fenil)amino)propiônico; 3-(2-amino-2-(3-aminofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(tri- fluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona; 3-(2-amino-2-(3-nitrofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(triflu- orometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; 3-(2-amino-2-(4-nitrofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(triflu- orometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; 3-(2-amino-2-(4-aminofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(tri- fluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona; 3-(2-amino-2-(2-aminofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(tri- fluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)-diona; 3-(2-amino-2-(2-nitrofenil)etil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1'-((5-(triflu- orometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidina]-2,4(3H, 7H)- diona; Carbamato de terc-butil(2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]- 3(2H,4H,7H)-il)-1-(3-(3-metoxiureído)fenil)etila); 1-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)- il)etil)fenil)-3-metilureia; e N-(3-(1-amino-2-(1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-2,4-dioxo-1'-((5-(trifluoro- metil)furan-2-il)metil)-1H-espiro[furo[3,4-d]pirimidina-5,4'-piperidin]-3(2H,4H,7H)- il)etil)fenil)acetamida.
5. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um estereoisômero deste, em que a doença relacionada a hormônios sexuais é selecionada dentre o grupo que consiste em neoplasmas gonodais esteróide-dependentes selecionados dentre o grupo que consiste em câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer uterino e câncer pituitário; endometriose; amenorréia; menstruação irregular; mioma uterino; fibróides uterinas; doença ovariana policística; lúpus eritematoso; hipertricose; puberdade precoce; baixa estatura; acne; alopecia; adenoma pituitário produtor de gonadotropina; apnéia do sono; síndrome do intestino irritável; síndrome pré-menstrual; hiperplasia prostática benigna; contracepção e infertilidade; e doença de Alzheimer.
6. Uso do composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um estere- oisômero deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um me-dicamento para prevenir ou tratar uma doença relacionada a hormônios sexuais, em que a doença relacionada a hormônios sexuais é selecionada dentre o grupo que consiste em neoplasmas gonodais esteróide-dependentes selecionados dentre o grupo que consiste em câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer uterino e câncer pituitário; endometriose; amenorréia; menstruação irregular; mioma uterino; fibróides uterinas; doença ovariana policística; lúpus eritematoso; hipertricose; puberdade precoce; baixa estatura; acne; alopecia; adenoma pituitário produtor de gonado- tropina; apnéia do sono; síndrome do intestino irritável; síndrome pré-menstrual; hi- perplasia prostática benigna; contracepção e infertilidade; e doença de Alzheimer.
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