CN117886805A - FabI酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

FabI酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117886805A
CN117886805A CN202311673802.4A CN202311673802A CN117886805A CN 117886805 A CN117886805 A CN 117886805A CN 202311673802 A CN202311673802 A CN 202311673802A CN 117886805 A CN117886805 A CN 117886805A
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王健松
谢周凡
秦飞
刘文涛
胡海容
鲍颖霞
黄海文
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Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Original Assignee
Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
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Abstract

本发明提供FabI酶抑制剂及其制备方法和应用，所述FabI酶抑制剂具有如式I所示的化合物，本发明化合物具有良好的FabI酶抑制活性，对耐药菌以及敏感金葡菌具有明显抑菌作用。

Description

FabI酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及FabI酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
脂肪酸合成酶(FAS)参与所有生物体中饱和脂肪酸地整个生物合成途径，在细菌脂肪酸生物合成每一循环包括4个步骤：第一步，丙二酰基-ACP与乙酰基-CoA缩合，用β-酮脂酰基-ACP合成酶催化；第二步，酮酸脂被依赖于NADPH的β-酮脂酰基-ACP还原酶还原；第三步，用β-羟酰基-ACP脱水酶脱水，得到反式-2-烯酰基-ACP；第四步，用依赖于NADH的烯酰基-ACP还原酶(FabI)将反式-2-烯酰基-ACP转化为具有两个附加碳原子的酰基-ACP。重复此循环，最后得到棕榈酰基-ACP(C16)。可见，FabI酶是脂肪酸生物合成过程中关键调节酶。因此，通过抑制FabI酶的活性，可以阻断细菌脂肪酸的生物合成，从而抑制细菌的生长、繁殖，起到治疗细菌感染的作用。
一些文献也披露的一些具有FabI酶抑制活性的化合物，但随着受多种细菌感染和药物耐药性影响的患者的数量增加，仍需要进一步开发新的治疗细菌感染的药物。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种FabI酶抑制剂。
本发明的第二个方面提出了一种所述FabI酶抑制剂的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种包括所述FabI酶抑制剂的药物组合物。
本发明的第四个方面提出了一种所述FabI酶抑制剂的用途。
本发明的第五个方面提出了一种给予所述FabI酶抑制剂治疗或预防FabI酶介导的疾病的方法。
根据本发明的第一个方面，提出了如式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物：
其中，选自/>
X1选自CRA1RA2、O、NRA1、S；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1～6烷基；
A1选自CH、N；
A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
Y、Y1、W分别独立的选自N、CH；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
R2选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR21、-C0～4亚烷基-NR21R22、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R23取代；
R21、R22分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R23分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2选自-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-OR81、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-NR81R91、-C0～4亚烷基-NR81S(O)2R91、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
或者X2与Y1连接，形成5-10杂环；所述杂环进一步被一个或多个R11取代；
R81、R91分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-NR82R92、-C(O)C1～6烷基、3～10元环烷基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R82、R92分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R83分别独立的选自氢、-C1～6烷基、氨基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R11独立的选自氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OC1～6烷基、羟基、-NR111C(O)R112、-NR111S(O)2R112、-NR111R112；
R111、R112分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R3、R6分别独立的选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
或者R3可与W连接形成3～10元杂环、6～10元芳环或5～10元杂芳环；
R7选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-NR71R72、-C0～4亚烷基-OR71、-C0～4亚烷基-NR71R72、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R73取代；
R71、R72分别独立的选自氢、-C(O)C1～6烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R73分别独立的选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
n选自1、2。
在本发明的一些实施方式中，所述式I的化合物如式II所示：
其中，X1选自CRA1RA2、O、NRA1、S；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1～6烷基；
A1选自CH、N；
A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
Y、Y1、W分别独立的选自N、CH；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
R2选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR21、-C0～4亚烷基-NR21R22、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R23取代；
R21、R22分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R23分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2选自-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-OR81、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-NR81R91、-C0～4亚烷基-NR81S(O)2R91、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R81、R91分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-NR82R92、-C(O)C1～6烷基、3～10元环烷基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R82、R92分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R83分别独立的选自氢、-C1～6烷基、氨基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R3、R6分别独立的选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
或者R3可与W连接形成6～10元芳环；
R7选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-NR71R72、-C0～4亚烷基-OR71、-C0～4亚烷基-NR71R72、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R73取代；
R71、R72分别独立的选自氢、-C(O)C1～6烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R73分别独立的选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
n选自1、2。
在本发明的一些优选的实施方式中，X2选自甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、三氟甲基、苯基、氨基、甲氨基、乙氨基、
进一步地，其中，R1选自氢、甲基、异丙基、氰基、环丙基、
R2选自氢、甲基、羟基；
R3、R6分别独立的选自氢；
R7选自氢、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、-NH(CO)CH3。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式I的化合物如式III所示：
其中，X1选自CRA1RA2、O、NRA1、S；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1～6烷基；
A1选自CH、N；
A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
Y、Y1、W分别独立的选自N、CH；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
R2选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR21、-C0～4亚烷基-NR21R22、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R23取代；
R21、R22分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R23分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2与Y1连接，形成5～6杂环；所述杂环进一步被一个或多个R11取代；
R11独立的选自氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OC1～6烷基、羟基、-NR111C(O)R112、-NR111S(O)2R112、-NR111R112；
R111、R112分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R3、R6分别独立的选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R7选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-NR71R72、-C0～4亚烷基-OR71、-C0～4亚烷基-NR71R72、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R73取代；
R71、R72分别独立的选自氢、-C(O)C1～6烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R73分别独立的选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
n选自1、2。
进一步地，其中，X1选自O；
A1选自CH；
Y、Y1、W分别独立的选自CH；
R1选自氢、-C1～6烷基；
R2选自氢；
R3、R6分别独立的选自氢；
R7选自氢；
Y、Y1、W分别独立的选自CH。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述X2与Y1连接形成的5～6杂环选自：
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式I的化合物如式IV所示：
其中，A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2选自-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-OR81、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-NR81R91、-C0～4亚烷基-NR81S(O)2R91、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R81、R91分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-NR82R92、-C(O)C1～6烷基、3～10元环烷基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R82、R92分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R83分别独立的选自氢、-C1～6烷基、氨基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述的化合物具体选自：
/>
根据本发明的第二个方面，提出了上述化合物的制备方法。
根据本发明的第三个方面，提出了一种药物组合物，包括上述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明的药物组合物适用于多种给药途径，因而可制成药学上可接受的任一剂型。例如，上述药物组合物可以经口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
根据本发明的第四个方面，提出了上述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物或上述的药物组合物在制备治疗或预防FabI酶介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些实施方式中，本发明提供了有效的FabI酶抑制剂，可用于治疗由需要利用FabI作为其主要还原酶的生物引起的疾病，所述生物包括但不限于以下一种或多种生物：图拉弗朗西斯菌，金黄色葡萄球菌，炭疽杆菌，恶性疟原虫，鼠疫耶尔森菌，粪肠球菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，百日咳梭状芽胞杆菌，空肠梭菌，布鲁氏菌，布鲁氏杆菌，布鲁氏杆菌，布鲁氏杆菌，肺炎军团菌，淋病奈瑟氏球菌，脑膜炎奈瑟氏球菌，立克次体立克次氏菌，肠沙门氏菌，沙门氏菌，霍乱弧菌，沙眼衣原体，沙眼衣原体肺炎，肺炎衣原体，鹦鹉热衣原体，结核杆菌，支原体，支原体，结核分枝杆菌，支原体肺炎和李斯特菌。
根据本发明的第五个方面，提出了一种治疗或预防FabI酶介导的疾病的方法，包括给予有效量的前述任一方案的式I所示化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物或前述的组合物。其中的疾病如前文所述。
对FabI酶介导的疾病的治疗熟练的技术人员会很容易地从下文呈现的测试结果中确定本发明的化合物的治疗有效量。一般而言，预计治疗有效剂量应从约0.001mg/kg至约50mg/kg所欲治疗的患者体重，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。可以适当地将治疗有效剂量以两个或更多个子剂量以适当的间隔在一天内给药。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每个单位剂型含有的活性成分是从约0.1mg至约1000mg，更特别地是从约1至约500mg。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于所用的特定本发明的化合物、所欲治疗的特定病症、所欲治疗的病症的严重度、特定病患的年龄、体重及一般的身体状况以及病患可能服用的其它医药而定。
概述
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
“多个”是指两个或更多的数量，因而本发明中描述的被多个基团取代，是指被两个或更多的基团取代，具体的取代基个数，受到被取代基团的可取代位点个数及空间位阻的影响，通常是指被两个、三个、四个、五个或六个基团取代，进一步优选被两个或三个基团取代。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：/>
本发明的-C0～4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，A-C0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，C2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“环烷基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合)的饱和或部分饱和的环状基团。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基、环己烯基，以及多环烷基环，例如双环丙基、双环己基、双环戊基、双环辛基等，其中，多环烷基环中的各个环可以与同一个碳原子相连，例如也可以分别与相邻和/或间隔的不同碳原子相连，例如/>
本发明中所述的“杂环烷基”或“杂环”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含 等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分至饱少和杂一环个杂烷原基子的实的例芳香是环二与氢非呋芳喃香基、环咪稠唑合啉形基成、的四部氢分-饱吡和啶环基状或基二团氢的吡情喃形基，等。其连术接语“位杂点环可烷以基位”还于包非括芳包族含碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括/>
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“杂芳环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“-OR”、“NR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，R基团与硫原子以单键相连。
本发明中所述的“氧代”是指＝O，即氧原子通过双键取代两个氢原子或孤对电子。
本发明基团描述中的是用来描述基团取代的位置。例如/>是指四氢吡咯环通过/>的位置与结构中的其它环形成螺环。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体，也包括顺反异构体和互变异构体等。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明所述的“前药”表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，其可在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换成本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明中，任何变量在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的，取代基可以相同也可以不同。例如，被多个R11取代，其中每个R11是相互独立的。
本发明的有益效果为：本发明化合物具有良好的FabI酶抑制活性，对耐药菌以及敏感金葡菌具有明显抑菌作用。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了化合物1(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(苯磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.00g，5.80mmol)溶于二氯甲烷(60.0mL)，然后于室温下，依次加入苯磺酰氯(3.00g，17.30mmol)、三乙胺(1.80g，17.30mmol)，搅拌反应4小时。原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，加入水(20.0mL),四氢呋喃(20.0mL)，氢氧化钠(2.00g)，在60℃下搅拌3小时，反应完全后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物1b(600mg，收率：29.4％)。
MS-ESI计算值[M+H]+314.2，实测值314.2。
第二步
将化合物1b(200mg，0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(483mg，3.80mmol)、醋酸钯(42mg，0.20mmol)、三(邻甲苯基)膦(115mg，0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(487mg，3.80mmol)。90℃下反应2小时，反应完全后加入水(5.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物1c(110mg，收率：48.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+361.1，实测值361.1。
第三步
将化合物1c(110mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品1d(150mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+305.1，实测值305.1。
第四步
将粗产品1d(70mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(74mg，0.60mmol)、HATU(96mg，0.30mmol)、化合物1e(40mg，0.20mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物1(29.0mg，收率：27.5％)，HPLC纯度：96.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+462.1，实测值462.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.90(s,2H),7.64–7.52(m,4H),7.46(dd,J＝21.5,12.0Hz,2H),7.32–7.07(m,4H),5.06–4.63(m,2H),3.24–2.84(m,3H),2.34–2.18(m,3H).
实施例2
本实施例制备了化合物2(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(丙基磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.00g，5.80mmol)溶于二氯甲烷(60.0mL)，然后于室温下，依次加入丙基磺酰氯(2.50g，17.30mmol)、三乙胺(1.80g，17.30mmol)，搅拌反应4小时。原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，加入水(20.0mL),四氢呋喃(20.0mL)，氢氧化钠(2.00g)，在60℃下搅拌3小时，反应完全后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物2a(600mg，收率：37.2％)。MS-ESI计算值[M+H]+280.0，实测值280.0。
第二步
将化合物2a(200mg，0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(550mg，4.30mmol)、醋酸钯(48mg，0.20mmol)、三(邻甲苯基)膦(131mg，0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(555mg，4.30mmol)。90℃下反应2小时，反应完全后加入水(5.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物2b(110mg，收率：48.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+327.1，实测值327.1。
第三步
将化合物2b(110mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品2c(150mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+271.1，实测值271.1。
第四步
将粗产品2c(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(93mg，0.70mmol)、HATU(121mg，0.30mmol)、化合物1e(78mg，0.30mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物2(60.0mg，收率：48.8％)，HPLC纯度：99.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+428.2，实测值428.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.17(t,J＝9.1Hz,1H),7.60–7.44(m,4H),7.26(ddd,J＝13.5,10.5,6.7Hz,2H),7.03(t,J＝9.4Hz,1H),4.89(d,J＝76.6Hz,2H),3.53–3.30(m,2H),3.26–2.84(m,3H),2.35–2.13(m,3H),1.84–1.56(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3
本实施例制备了化合物3(化学名：(E)-N-甲基-3-(6-((N-(2-(甲胺基)乙基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3-苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(600mg，3.50mmol)溶于乙腈(20.0mL)，然后于室温下，依次加入磺酰氯(520mg，3.50mmol)，75℃下搅拌反应2小时。减压蒸馏去除溶剂，加入二氯甲烷(20.0mL)、化合物3a(300mg，1.70mmol)、三乙胺(353mg，3.50mmol)，反应3小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物3b(150mg，收率：21.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+410.0，实测值410.0。
第二步
将化合物3b(150mg，0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(94mg，0.70mmol)、醋酸钯(8mg，0.10mmol)、三(邻甲苯基)膦(22mg，0.10mmol)、N,N-二异丙基乙胺(95mg，0.70mmol)。90℃下反应2小时，反应完全后加入水(5.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物3c(45mg，收率：26.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+457.2，实测值457.2。
第三步
将化合物3c(45mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品3d(60mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+301.1，实测值301.1。
第四步
将粗产品3d(60mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(22mg，0.20mmol)、HATU(28mg，0.10mmol)、化合物1e(12mg，0.10mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物3(7.0mg，收率：17.5％)，HPLC纯度：99.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+458.2，实测值458.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.20(dt,J＝30.8,15.6Hz,1H),7.55(t,J＝11.5Hz,2H),7.47(dd,J＝18.6,11.5Hz,1H),7.26(tt,J＝20.0,10.0Hz,2H),7.20–6.94(m,1H),4.86(dd,J＝122.9,32.7Hz,2H),3.17(d,J＝16.6Hz,3H),3.00(d,J＝15.8Hz,2H),2.95(s,1H),2.56(d,J＝13.7Hz,3H),2.27(s,3H).
实施例4
本实施例制备了化合物4(化学名：(E)-3-(6-((N-乙基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将乙胺(157mg，3.50mmol)溶于乙腈(20.0mL)，然后于室温下，依次加入磺酰氯(520mg，3.50mmol)、三乙胺(353mg，3.50mmol)，75℃下搅拌反应2小时。减压蒸馏去除溶剂，加入二氯甲烷(20.0mL)、化合物1a(300mg，1.70mmol)、三乙胺(353mg，3.50mmol)，反应3小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物4a(90mg，收率：18.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+281.0，实测值281.0。
第二步
将化合物4a(90mg，0.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(82mg，0.60mmol)、醋酸钯(7mg，0.10mmol)、三(邻甲苯基)膦(20mg，0.10mmol)、N,N-二异丙基乙胺(82mg，0.60mmol)。90℃下反应2小时，反应完全后加入水(5.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物4b(34mg，收率：34.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+328.2，实测值328.2。
第三步
将化合物4b(34mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品4c(50mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+272.1，实测值272.1。
第四步
将粗产品4c(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.20mmol)、HATU(31mg，0.10mmol)、化合物1e(14mg，0.10mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物4(6.0mg，收率：14.5％)，HPLC纯度：95.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+429.2，实测值429.2。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝12.6Hz,1H),8.21–8.09(m,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.52–7.38(m,3H),7.30–7.19(m,2H),7.13–6.96(m,1H),5.03–4.75(m,2H),3.21–2.92(m,3H),2.90(d,J＝6.9Hz,2H),2.26(s,3H),1.06–0.93(m,3H).
实施例5
本实施例制备了化合物5(化学名：(E)-N-甲基-3-(2-甲基-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物5a(1.00g，5.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(1.40g，10.60mmol)、醋酸钯(128.0mg，0.60mmol)、三(邻甲苯基)膦(350mg，1.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.50g，10.60mmol)。90℃下反应3小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物5b(500mg，收率：35.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+235.2，实测值235.2。
第二步
将化合物5b(150mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品5c(160mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+179.1，实测值179.1。
第三步
将粗产品5c(160mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(93mg，0.70mmol)、HATU(120mg，0.30mmol)、化合物1e(61mg，0.30mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物5d(80mg，收率：38.3％)。
MS-ESI计算值[M+H]+336.2，实测值336.2。
第四步
将化合物5d(70mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，然后于室温，依次加入甲胺基磺酰氯(40mg，0.40mmol)、三乙胺(63mg，0.60mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物5(23.0mg，收率：25.7％)，HPLC纯度：97.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+429.2，实测值429.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(t,J＝10.8Hz,1H),7.68(d,J＝15.2Hz,1H),7.56(dt,J＝12.0,5.7Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dtd,J＝17.3,7.3,1.2Hz,2H),7.03(t,J＝17.4Hz,1H),6.94(t,J＝9.8Hz,1H),4.88(d,J＝74.1Hz,2H),3.22–2.92(m,3H),2.51–2.47(m,6H),2.27(s,3H).
实施例6
本实施例制备了化合物6(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(300mg,1.73mmol)和甲基磺酰胺基氯(447mg,3.45mmol)溶二氯甲烷(17.0mL)中，加入三乙胺(524mg,5.18mmol)，反应液在室温搅拌2小时后，反应完全后加水淬灭，二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到6a(400mg，收率86.7％)为白色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+265.1,267.1，实测值366.1,268.1。
第二步
将化合物6a(200mg,751.55μmol)和丙烯酸叔丁酯(193mg,1.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，氮气作用下加入醋酸钯(17mg,75.16μmol)，三(邻甲基苯基)磷(46mg,150.31μmol)和N,N-二异丙基乙胺(291mg,2.25mmol)。反应混合液在90℃下搅拌2小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物6b(150mg，收率63.7％)
MS-ESI计算值[M+H]+314.4，实测值314.3。
第三步
将化合物6b(120mg,403.53μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物6c，减压浓缩，得到残余物。不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+258.0，实测值258.0。
第四步
将化合物6c(31mg,119.84μmol)和1e(21mg,119.84μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，在室温下依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg,126.24μmol)和N,N-二异丙基乙胺(43mg,332.71μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物6(15.5mg,收率24.5％)，HPLC纯度：98.4％。
MS-ESI计算值[M+H]+415.1，实测值415.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(t,J＝8.4Hz,1H),7.59–7.54(m,1.42H),7.53–7.43(m,2H),7.31–7.15(m,3.58H),7.03(t,J＝9.2Hz,1H),4.98(s,0.86H),4.79(s,1.20H),3.18(s,1.79H),2.94(s,1.27H),2.48(s,3H),2.27(s,3H).
实施例7
本实施例制备了化合物7(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
-75℃下，将化合物4-氨基四氢吡喃(1.00g,9.89mmol)和磺酰氯(1.60g,11.86mmol)，2,4-二甲氨基吡啶(1.22g,9.99mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL中)，反应液在室温下搅拌1.5小时，然后加入吡啶(1.57g,19.86mmol)和1a(1.10g,6.36mmol)，反应液在室温搅拌2小时后，加水淬灭，二氯甲烷(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过中压制备分离纯化得到7a(435mg，收率13.1％)MS-ESI计算值[M+H]+337.1，实测值338.2。
第二步
将化合物7a(230mg,684.11μmol)和丙烯酸叔丁酯(263mg,2.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，氮气作用下加入醋酸钯(15mg,68.41μmol)，三(邻甲基苯基)磷(42mg,136.82μmol)和N,N-二异丙基乙胺(265mg,2.05mmol)。反应混合液在90℃下搅拌2小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物7b(125mg,收率47.6％)
MS-ESI计算值[M+H]+384.2，实测值384.2。
第三步
将化合物7b(106mg,276.43μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物，减压浓缩，得到残余物。不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+328.1，实测值328.2。
第四步
将化合物7b(60mg,183.29μmol)和1e(30mg,171.21μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,171.21μmol)和N,N-二异丙基乙胺(66mg,513.62μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物7(36.7mg,收率35.8％)，HPLC纯度：98.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+484.1，实测值484.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.16(dt,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.61–7.53(m,1.53H),7.49(dd,J＝11.8,3.5Hz,2H),7.31–7.18(m,2.61H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),4.99(s,0.89H),4.80(s,1.28H),3.78–3.71(m,2H),3.32(d,J＝9.5Hz,1H),3.25(t,J＝11.5Hz,2H),3.18(s,1.64H),2.95(s,1.38H),2.27(s,3H),1.63(d,J＝12.9Hz,2H),1.42–1.31(m,2H).
实施例8
本实施例制备了化合物8(化学名：(E)-N-((3-环丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(2-甲氧乙基磺酰胺)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(163mg,942.14μmol)和甲基磺酰胺基氯(150mg,945.75μmol)溶于二氯甲烷(9.0mL)中，加入三乙胺(285mg,2.82mmol)，反应液在室温搅拌2小时后，反应完全，加水淬灭，二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到8a(125mg，收率44.9％)为白色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+295.1，实测值296.2。
第二步
将化合物8a(95mg,321.87μmol)和丙烯酸叔丁酯(41mg,321.87μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，氮气作用下加入醋酸钯(7mg,32.19μmol)，三(邻甲基苯基)磷(20mg,64.37μmol)和N,N-二异丙基乙胺(125mg,965.60μmol)。反应混合液在90℃下搅拌2小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物8b(150mg，收率63.7％)
MS-ESI计算值[M+H]+342.1，实测值342.3。
第三步
将化合物8b(120mg,403.53μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物8c，减压浓缩，得到残余物。不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+287.1，实测值287.1。
第四步
将化合物8c(30mg,104.78μmol)和8d(30mg,104.78μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，在室温下依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(40mg,104.78μmol)和N,N-二异丙基乙胺(41mg,314.35μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物8(15.4mg,收率24.72％)，HPLC纯度：98.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+470.1，实测值470.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.17(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.57–7.50(m,1.55H),7.50–7.42(m,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.18(m,1.60H),7.06(s,1H),4.94(d,J＝93.5Hz,2H),3.71(d,J＝4.7Hz,2H),3.67–3.65(m,2H),3.19(s,1.57H),3.18(s,3H),2.97(s,1.40H),2.05–1.92(m,1H),0.97(d,J＝8.3Hz,2H),0.88(dd,J＝10.7,5.3Hz,2H).
实施例9
本实施例制备了化合物2(化学名：(E)-3-(4-氯-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3-苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物9a(500mg,2.41mmol)和甲基磺酰胺基氯(624mg,4.82mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，加入三乙胺(732mg,7.23mmol)。反应液在室温搅拌2小时后，反应完全，加水淬灭，二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到9b(125mg，收率44.9％)为白色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+301.2，实测值301.2。
第二步
将化合物9b(430mg,1.43mmol)和丙烯酸叔丁酯(752mg,5.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，氮气作用下加入醋酸钯(32mg,143.07μmol)，三(邻甲基苯基)磷(87mg,286.13μmol)和N,N-二异丙基乙胺(388mg,3.00mmol)。反应混合液在90℃下搅拌2小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物9c(143mg,收率28.7％)
MS-ESI计算值[M+H]+348.1，实测值348.1。
第三步
将化合物9c(59mg,169.63μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物9d，减压浓缩，得到残余物。不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+292.1，实测值292.2。
第四步
将化合物9d(29mg,146.02μmol)和1e(18mg,102.72μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，在室温下依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg,102.72μmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg,308.17μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物9(14.3mg,收率30.4％)，HPLC纯度：98％。
MS-ESI计算值[M+H]+449.0,451.0，实测值449.0,451.0。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.83(d,J＝23.7Hz,1H),7.69(d,J＝15.3Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.51–7.48(m,1.52H),7.32–7.27(m,1H),7.24(t,J＝7.3Hz,1.50H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),5.00(s,0.82H),4.80(s,1.19H),3.20(s,1.78H),2.95(s,1.28H),2.49(s,3H),2.27(s,3H).
实施例10
本实施例制备了化合物10(化学名：(E)-3-(6-((N-(4-苯氨基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
-75℃下，将化合物1a(684mg,3.95mmol)和磺酰氯(640mg,4.74mmol)，2,4-二甲氨基吡啶(483mg,3.95mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL中)，反应液在室温下搅拌1.5小时，然后加入吡啶(938mg,11.86mmol)和10a(208mg,998.77μmol)，反应液在室温搅拌2小时后，加水淬灭，二氯甲烷(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过中压制备分离纯化得到10b(173mg，收率9.9％)
MS-ESI计算值[M+H]+444.2，实测值444.3。
第二步
将化合物10b(500mg,1.13mmol)和丙烯酸叔丁酯(434mg,3.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，氮气作用下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(103mg,112.79μmol)，四丁基溴化铵(364mg,1.13mmol)，三(邻甲基苯基)磷(69mg,225.57μmol)和N,N-二异丙基乙胺(437mg,3.38mmol)。反应混合液在90℃下搅拌2小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物10c(58mg，收率10.5％)
MS-ESI计算值[M+H]+491.5，实测值491.5。
第三步
将化合物10c(58mg,118.23μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物10d，减压浓缩，得到残余物。不需要纯化可直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+H]+335.3，实测值335.0。
第四步
将化合物10d(30mg,89.99μmol)和1e(16mg,89.99μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(34mg,89.99μmol)和N,N-二异丙基乙胺(59mg,459.30μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物10(23.4mg，收率40.9％)，HPLC纯度：97.8％。
MS-ESI计算值[M+H]+492.2，实测值492.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.43(d,J＝9.5Hz,1H),8.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.53–7.44(m,2.52H),7.33–7.20(m,2.44H),7.19–7.02(m,4H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),4.88(d,J＝76.7Hz,2H),3.17(s,1.74H),2.93(s,1.36H),2.26(s,3H).
实施例11
本实施例制备了化合物11(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(7-氧-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物11a(5.0g,22.02mmol)和丙烯酸叔丁酯(11.29g,88.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200.0mL)中，氮气作用下加入醋酸钯(494mg,0.22mmol)，三(邻甲基苯基)磷(1.34g,0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.6mL)。反应混合液在90℃下搅拌8小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物11b(3.50g，收率57.9％)
MS-ESI计算值[M+H]+275.3，实测值275.2。
第二步
往化合物11b(100mg,364.55μmol)中加入三氟乙酸(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)混合溶液。反应液于0℃反应30分钟。反应结束后，减压蒸馏得到粗品化合物11c(80mg，收率80.5％)。直接用于下一步无需纯化。
MS-ESI计算值[M+H]+219.0，实测值219.1。
第三步
将化合物11c(75mg,343.71μmol)、11d(72mg,412.45μmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，向反应液中加入HATU(157mg,412.45μmol)、N,N-二异丙基乙胺(111mg,859.27μmol)，于25℃下搅拌1小时。反应完全后，加水(50.0mL)淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取,所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压浓缩去除溶剂所得的粗品化合物通过柱层析纯化得11(Debio-1452)(80.2mg,收率46.2％)。HPLC纯度:97.5％。
MS-ESI计算值[M+H]+376.1，实测值376.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.38(d,J＝13.5Hz,1H),8.08(d,J＝13.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(s,0.32H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.18(m,0.74H),4.99(s,0.81H),4.79(s,1.20H),3.18(s,2H),2.92(d,J＝9.6Hz,3H),2.55–2.52(m,2H),2.27(d,J＝3.0Hz,3H).
实施例12
本实施例制备了化合物12(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在氮气氛围下，将化合物12a(3.00g,27.74mmol)溶于四氢呋喃(55.0mL)中，然后在0℃将三乙胺(4.20g,41.60mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(6.80g,41.60mmol)加入反应体系，反应在室温下搅拌过夜。反应有大量新产物生成后，向反应体系中加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥一次，减压蒸馏得到粗产物，其经正相柱色谱得到化合物12b(1.60g,产率：24.6％)。
第二步
将化合物12b(1.60g,6.78mmol)溶于高氯酸溶液后在室温搅拌1小时，原料完全转化为目标产物。向反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取水相三次，用饱和的食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏移除溶剂后经正相柱色谱纯化得到化合物12c(481mg，产率：32.54％)。
MS-ESI计算值[M+H]+219.1，实测值：219.3。
第三步
化合物12c(481mg,2.20mmol)溶于甲醇(5.0mL)，然后将甲胺的甲醇溶液(11.0mL)加入反应体系，反应在室温搅拌反应1小时。反应结束后，直接减压蒸馏移除溶剂得到粗品化合物12d(512mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+204.1，实测值：204.3。
第四步
在0℃，将化合物12d(512mg,2.52mmol)溶于四氢呋喃(13.0mL)，然后将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(5.1mL,5.04mmol,1M inTHF)缓慢滴加至溶液中。滴加完毕后，反应液在75℃回流反应7小时。反应结束后，反应液冷却至0℃，然后将水(45mg)缓慢地加入反应体系淬灭反应,再依次加入15％的氢氧化钠溶液(100mg)和水(136uL)，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩后得到粗产物，其经过反相柱色谱纯化得到化合物12e(116mg,产率：16.34％)。
第五步
在0℃，将化合物12e(29mg,0.16mmol)和化合物6c(40mg,0.16mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，然后将1-丙基磷酸环酐(102mg,0.32mmol)和三乙胺(48mg,0.48mmol)加入反应液，反应液在室温搅拌反应。反应结束后，向反应体系中加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏移除溶剂后经反相柱色谱纯化得到化合物12(10.0mg,产率：14.6％)，纯度：97.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+429.2，实测值：429.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.49(s,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.39–7.35(m,1H),7.28(s,1H),7.23–7.07(m,3H),7.03(t,J＝9.5Hz,1H),4.88(d,J＝74.1Hz,2H),3.09(d,J＝90.6Hz,3H),2.48(s,3H),2.38(d,J＝34.0Hz,3H),2.25(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例13
本实施例制备了化合物13(化学名：(E)-3-(2-氟-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物13a(200mg,1.05mmol)和甲基磺酰胺基氯(136mg,1.05mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，加入吡啶(83mg,1.05mmol)，反应液在室温搅拌2小时后，反应完全，加水淬灭，二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到13b(100mg，收率33.6％)为粉色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+284.0,286.0，实测值284.1,286.1。
第二步
将化合物13b(200mg,751.55μmol)和丙烯酸叔丁酯(108mg,844.76μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，氮气作用下加入醋酸钯(6mg,28.16μmol)，三(邻甲基苯基)磷(17mg,56.32μmol)和N,N-二异丙基乙胺(109mg,844.76μmol)。反应混合液在90℃下搅拌2小时，原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过柱层析分离纯化得到化合物13c(50mg，收率53.6％)
MS-ESI计算值[M+H]+332.2，实测值332.3。
第三步
0℃下，将化合物13c(120mg,362.14μmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，减压浓缩，得到化合物13d粗品(40mg)。不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+276.2，实测值276.3。
第四步
将化合物13d(40mg,145.32μmol)和1e(26mg,145.32μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(55mg,145.32μmol)和N,N-二异丙基乙胺(56mg,433.30μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物13(16.2mg，收率19.8％),HPLC纯度：97.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+433.2，实测值433.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.38(q,J＝9.4Hz,1H),7.58–7.52(m,2.45H),7.51–7.43(m,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.18(m,1.58H),6.97(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),4.88(d,J＝100.0Hz,2H),3.06(d,J＝131.0Hz,3H),2.27(d,J＝3.8Hz,3H).
实施例14
本实施例制备了化合物14(化学名：(E)-N-甲基-3-(5-甲基-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物14a(1.00g,5.35mmol)和丙烯酸叔丁酯(2.06g,16.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)，在氮气作用下加入醋酸钯(120mg,534.65μmol)和三(邻甲基苯基)磷(325mg,1.07mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(2.07g,16.04mmol)，在90℃下搅拌2小时后，反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到14b(900mg，收率71.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+235.1，实测值235.1。
第二步
0℃下，将化合物14b(100mg,386.44μmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，减压浓缩，得到化合物14c粗品(32mg)。不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+179.1，实测值179.0。
第三步
将化合物14c(32mg,182.62μmol)和1e(50mg,280.60μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(69mg,182.62μmol)和N,N-二异丙基乙胺(71mg,547.86μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物14d(60mg，收率97.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+336.1，实测值336.1。
第四步
将化合物14d(40mg,119.26μmol)和甲胺基磺酰氯(15mg,119.26μmol)溶于吡啶(1.0mL)中，反应液在室温搅拌2小时，反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过高压制备分离纯化得到14(8.5mg，收率12.8％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+429.2，实测值429.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝11.6Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.52–7.40(m,2.32H),7.32–7.14(m,2.72H),4.89(d,J＝81.4Hz,2H),3.05(d,J＝101.6Hz,3H),2.27(d,J＝2.1Hz,3H),2.22(d,J＝3.4Hz,3H).
实施例15
本实施例制备了化合物15(化学名：(E)-N-甲基-3-(4-甲基-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物15a(1.00g,3.57mmol)和丙烯酸叔丁酯(2.00g,15.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35.0mL)，在氮气作用下加入醋酸钯(80mg,356.96μmol)和三(邻甲基苯基)磷(217mg,713.92μmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.38g,10.71mmol)在90℃下搅拌2小时后，反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到15b(980mg，收率83.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+235.1，实测值235.3。
第二步
0℃下，将化合物15b(200mg,853.63μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，减压浓缩，得到化合物15c粗品(100mg),不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+179.1，实测值179.1。
第三步
将化合物15c(100mg,561.21μmol)和1e(95mg,542.16μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，在室温下依次加入HATU(227mg,596.37μmol)和N,N-二异丙基乙胺(210mg,1.63mmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物15d(70mg，收率38.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+336.2，实测值336.3。
第四步
将化合物15d(62mg,184.85μmol)和甲基氨基磺酰氯(96mg,739.42μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，反应液在室温搅拌2小时，反应完全后，加水稀释，二氯甲烷(30.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过高压制备分离纯化得到15(26.9mg,收率32.7％)，HPLC纯度：96.1％。
MS-ESI计算值[M+H]+429.1，实测值429.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.59(d,J＝23.3Hz,1H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝15.3Hz,0.44H),7.26(dtd,J＝25.4,7.3,1.2Hz,3H),7.10(d,J＝15.4Hz,0.64H),6.89(s,1H),4.88(d,J＝114.5Hz,2H),3.07(d,J＝140.3Hz,3H),2.47(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H).
实施例16
本实施例制备了化合物16(化学名：(E)-3-(4-乙酰氨基-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物16a(5.00g,24.10mmol)和丙烯酸叔丁酯(9.27g,72.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)，在氮气作用下加入醋酸钯(539.9mg,2.41mmol)和三(邻甲基苯基)磷(1.47g,4.82mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.34g,72.30mmol)在90℃下搅拌2小时后，反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到16b(5.00g，收率81.4％)。
MS-ESI计算值[M+H]+254.1，实测值254.1。
第二步
将化合物16b(1.00g,3.93mmol)和甲基氨基磺酰氯(1.02g,7.85mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，反应液在室温搅拌4小时，反应完全后，加水稀释，二氯甲烷(100.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过高压制备分离纯化得到16c(600mg，收率43.9％)。MS-ESI计算值[M+H]+348.1，实测值348.1。
第三步
将化合物16c(200mg,575.02μmol)和醋酸铵(102mg,1.73mmol)溶于dioxane(4.0mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(53mg,57.50μmol)，碳酸铯(471mg,1.44mmol)和XantPhos(66mg,115.00μmol)反应液在室温搅拌2小时后，反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到16d(30mg，收率14.1％)为白色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+371.1，实测值371.1。
第二步
0℃下，将化合物16d(30mg,80.99μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，减压浓缩，得到化合物16e粗品(11mg)，不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+315.0，实测值314.9。
第三步
将化合物16e(11mg,62.78μmol)和1e(20mg,90.41μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，在室温下依次加入HATU(24mg,62.78μmol)和N,N-二异丙基乙胺(24mg,188.33μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应完全后，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物16(6.1mg,收率16.07％)，HPLC纯度:97.5％。
MS-ESI计算值[M+H]+472.2，实测值472.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝7.3Hz,1H),8.62(d,J＝36.8Hz,1H),7.69(dd,J＝15.2,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.38(d,J＝15.3Hz,0.48H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝15.2Hz,0.67H),7.05(s,1H),4.88(d,J＝114.3Hz,2H),2.97(s,4H),2.48(s,3H),2.27(d,J＝8.5Hz,3H),2.12(d,J＝8.7Hz,3H).
实施例17
本实施例制备了化合物17(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物17a(500mg,2.87mmol)和丙烯酸叔丁酯(1.10g,8.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，在氮气作用下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(263mg,287.36μmol)和三(邻甲基苯基)磷(175mg,574.72μmol)和四丁基溴化铵(925mg,2.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.11g,8.62mmol)在90℃下搅拌2小时后，反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到17b(450mg，收率70.78％)为白色粉末。
MS-ESI计算值[M+H]+222.1，实测值222.3。
第二步
0℃下，将化合物17b(450mg,2.03mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物，减压浓缩，得到残余物17c(335mg)，不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+166.1，实测值166.1。
第三步
将化合物17c(50mg,285.34μmol)和1e(80mg,484.41μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，在室温下依次加入HATU(108mg,285.34μmol)和N,N-二异丙基乙胺(111mg,0.85mmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物17d(77mg,收率83.7％)。MS-ESI计算值[M+H]+323.1，实测值323.0。
第四步
将化合物17d(67mg,207.84μmol)和甲基氨基磺酰氯溶于二氯甲烷(3.0mL)中，加入三乙胺(105mg,1.04mmol)，反应液在室温搅拌4小时后，减压浓缩，残余物通过高压制备分离纯化得到17(15.0mg，收率13.6％)，HPLC纯度：96.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+416.2，实测值416.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),7.77–7.41(m,5H),7.31–7.22(m,2H),4.90(d,J＝68.0Hz,2H),3.08(d,J＝93.1Hz,3H),2.27(s,3H).
实施例18
本实施例制备了化合物18(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将氯磺酰异氰酸酯(1.00g，7.0mmol)加入到50mL烧瓶中，然后于0℃，加入甲酸(326mg，7.0mmol)。上述反应液在0℃搅拌反应20分钟，然后减压蒸干甲酸。所得残余物在0℃下加入二氯甲烷(5.0mL)，化合物18a(100mg，0.3mmol)，三乙胺(1.0g，10.0mmol)，搅拌反应2小时。反应结束后，将所得溶液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得化合物18(10.0mg，收率：8.3％)，HPLC纯度：95.6％。MS-ESI计算值[M+H]+401.1，实测值401.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.20–8.09(m,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.41(m,2H),7.34–7.19(m,3H),7.04(t,J＝9.3Hz,1H),4.88(d,J＝72.9Hz,2H),3.23–2.92(m,3H),2.27(s,3H).
实施例19
本实施例制备了化合物19(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(2-((N-甲基氨磺酰)胺基)嘧啶-5-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物19a(1.00g，5.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(1.40g，10.60mmol)、醋酸钯(128mg，0.60mmol)、三(邻甲苯基)膦(350mg，1.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.50g，10.60mmol)。90℃下反应3小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物19b(700mg，收率：54.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+222.2，实测值222.2。
第二步
将化合物19b(200mg，0.90mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品19c(150mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+166.1，实测值166.1。
第三步
将粗产品19c(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol)、HATU(380mg，1.00mmol)、化合物1e(157mg，0.90mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物19d(80mg，收率：27.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+323.2，实测值323.2。
第四步
将化合物19d(80mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，然后于室温，依次加入甲胺基磺酰氯(40mg，0.40mmol)、三乙胺(63mg，0.60mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物19(18.0mg，收率：18.0％)，HPLC纯度：95.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+416.1，实测值416.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.95(d,J＝11.3Hz,2H),7.68–7.38(m,3H),7.39–7.18(m,4H),5.07–4.70(d,2H),3.24–2.91(d,3H),2.50(s,3H),2.31–2.22(s,3H).
实施例20
本实施例制备了化合物20(化学名：(E)-3-(2-氰基-6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3基)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物20a(900mg,4.71mmol)溶于干燥DMF(15.0mL)中，然后于室温下加入KCN(614mg,9.42mmol)，四丁基溴化铵(152mg,0.47mmol)。将反应在100℃油浴中搅拌过夜。反应完成后，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析纯化，得到化合物20b(250mg,收率：26.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+199.02，实测值199.0。
第二步
将化合物20b(250mg,1.26mmol)，丙烯酸叔丁酯(243mg,1.89mmol)，tBu3Phos-G2(65mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(490mg,3.79mmol)溶于干燥dioxane(15.0mL)中。将反应在100℃油浴中搅拌过夜。反应完成后，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析纯化，得到化合物20c(120mg,收率：38.7％)。
MS-ESI计算值[M+H]+246.3，实测值246.0。
第三步
将化合物20c(120mg,489.20umol),溶于二氯甲烷(9.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，将反应在室温中反应1h。反应完成后，减压蒸发掉溶剂后，得到化合物20d粗品(90mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+190.2，实测值190.0。
第四步
将化合物20d(90mg,475.80umol)，1e(100mg,570.00umol)，HATU(217mg,570.00umol)，N,N-二异丙基乙基胺(185mg,1.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，将反应在室温中反应2h。反应完成后，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析纯化，得到化合物20e(150mg,收率：91.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+347.4，实测值347.0。
第五步
将化合物20e(70mg,202.00umol)，溶于干燥二氯甲烷(10.0mL)，加入甲基磺酰胺基氯(52mg,404.00umol)，吡啶(50mg,606.00umol)，将反应在室温中反应2h。反应完成后，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，所得残余物由高压制备纯化得到化合物20(30.0mg,收率：33.8％)，HPLC纯度：99.8％。
MS-ESI计算值[M+H]+440.4，实测值440.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.49(dd,J＝14.3,9.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.52–7.38(m,3H),7.33–7.22(m,3H),4.91(d,J＝77.3Hz,2H),3.08(d,J＝101.2Hz,3H),2.27(s,3H).
实施例21
本实施例制备了化合物21(化学名：(E)-3-(6-((N,N-二甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物21a(100mg,453.99μmol)和甲基磺酰胺基氯(130mg,907.99μmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中，加入氢化钠(91mg,2.27mmol)，反应液在室温搅拌过夜，加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到21b(92mg，收率61.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+327.1，实测值327.1。
第二步
将化合物21b(92mg,281.00μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，冰水浴下滴加三氟乙酸(1.0mL)，反应液在室温下搅拌1小时，原料消耗完毕。减压浓缩得到粗品化合物3a(76mg)，不需纯化直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+H]+272.0，实测值272.0.。
第三步
将化合物21c(30mg,89.99μmol)和1e(16mg,89.99μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(34mg,89.99μmol)和N,N-二异丙基乙胺(59mg,459.30μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物21(23.4mg，收率41.9％)，HPLC纯度：97.8％。
MS-ESI计算值[M+H]+429.2，实测值429.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.53–7.44(m,2.39H),7.31–7.16(m,2.68H),7.11(t,J＝9.4Hz,1H),4.89(d,J＝76.3Hz,2H),3.06(d,J＝94.2Hz,3H),2.77(d,J＝1.7Hz,6H),2.26(s,3H).
实施例22
本实施例制备了化合物22(化学名：(E)-N-甲基-3-(6-((N,N-二甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3,4,7-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物22a(1.00g,8.2mmol)溶于乙腈(60.0mL)，于室温下加入2-氯乙酰乙酸乙酯(2.00g,12.3mmol)、碳酸铯(2.70g,8.2mmol)，室温下反14小时，LCMS监测原料反应一半，加入水(100.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(100.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到粗品化合物22b(1.50g)。
MS-ESI计算值[M+H]+251.1，实测值251.1。
第二步
将粗品化合物22b(1.50g)溶于高氯酸(30.0mL)，室温下反应3小时，LCMS监测原料反应完全，加入水(50.0mL)稀释，用乙酸乙酯(100.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓得到粗品化合物22c(1.20g)。
MS-ESI计算值[M+H]+233.1，实测值233.1。
第三步
将粗品化合物22c(1.20g)溶于甲胺的甲醇溶液(30.0mL)中，于25℃下反应5小时。反应结束后，减压浓缩去除溶剂得粗产品。所得粗产品经柱层析色谱纯化得化合物22d(0.80g)。
MS-ESI计算值[M+H]+218.1，实测值218.1。
第四步
将化合物22d(0.80g，3.70mmol)溶于到四氢呋喃(30.0mL)中，加入四氢铝锂四氢呋喃溶液(3.7mL，3.7mmol，1M/L)，60℃下反应2小时。反应结束后，加入酒石酸钾钠的饱和水溶液(20.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经柱层析色谱纯化得化合物22e(520mg，收率：67.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+204.1，实测值204.1。
第五步
将化合物22e(80mg，0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(101mg，0.80mmol)、HATU(165mg，0.4mmol)、化合物6c(100mg，0.40mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物22(77.0mg，收率：42.5％)，HPLC纯度：95.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+442.2，实测值442.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(d,J＝10.4Hz,1H),8.15(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.20(t,J＝17.7Hz,1H),7.04(dd,J＝12.4,9.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.4Hz,1H),4.79(t,J＝46.9Hz,2H),3.07(d,J＝89.5Hz,3H),2.55(s,3H),2.48(s,3H),2.40(d,J＝5.6Hz,3H),2.35(s,3H).
实施例23
本实施例制备了化合物23(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
将化合物7c(60mg,135.94μmol)和12e(35mg,184.94μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(70mg,184.94μmol)和N,N-二异丙基乙胺(72mg,554.81μmol)，搅拌1小时后原料消耗完毕，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物23(24.0mg，收率20.8％)，HPLC纯度：98.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+499.2，实测值499.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.50(d,J＝10.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(d,J＝17.8Hz,1.52H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(ddd,J＝23.8,18.5,12.3Hz,3.59H),4.88(d,J＝70.7Hz,2H),3.74(d,J＝11.7Hz,2H),3.36–3.22(m,3H),3.10(d,J＝88.5Hz,3H),2.37(d,J＝41.1Hz,3H),2.25(d,J＝2.5Hz,3H),1.63(d,J＝13.1Hz,2H),1.37(q,J＝10.6Hz,2H).
实施例24
本实施例制备了化合物24(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基-1H-茚-2-基)甲基)-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物24a(500mg,2.87mmol)和甲胺盐酸盐(581mg,8.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)，在室温下依次加入HATU(1.09g,2.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.11g,8.61mmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕。反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物24b(410mg，收率76.3％)。MS-ESI计算值[M+H]+188.1，实测值188.0。
第二步
将化合物24b(100mg,534.08μmol)和三(三苯基膦)羰基氢化铑(34mg,37.30μmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)，氮气作用下缓慢滴加苯硅烷(173mg,1.60mmol)，室温搅拌8小时，原料消耗完毕，加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到24c(65mg，收率65.0％)
MS-ESI计算值[M+H]+173.1，实测值173.1。
第三步
将化合物24c(15mg,86.58μmol)和6c(25mg,67.33μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(33mg,86.58μmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg,259.73μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物24(4.0mg，收率8.6％)，HPLC纯度：98.5％。
MS-ESI计算值[M+H]+413.2，实测值413.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.16(dt,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.52(d,J＝15.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.21–7.13(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.57(d,J＝60.2Hz,2H),3.29–3.23(m,2H),3.00(d,J＝79.1Hz,3H),2.48(s,3H),2.14(d,J＝9.4Hz,3H)
实施例25
本实施例制备了化合物25(化学名：(E)-N-((7-溴-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物2-溴苯酚25a(5.00g,28.90mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(9.51g,57.80mmol)溶于乙腈(100.0mL)中，加入碳酸铯(14.12g,43.35mmol)，反应液在室温搅拌12小时，加水稀释，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物25b(6.00g)直接用于下一步。
第二步
往化合物25b(6.00g,19.92mmol)中加入高氯酸水溶液(60.0mL)，反应液在室温搅拌两小时后，原料消耗完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯(100.0mL*3)萃取，饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物25c(3.40g，收率60.3％)。MS-ESI计算值[M+H]+283.1，实测值283.2。
第三步
往化合物25c(3.30g,11.66mmol)里加入甲胺的甲醇溶液(20.0mL)，反应液室温搅拌8小时，反应完全后，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化25d(2.40g，收率76.8％)
MS-ESI计算值[M+H]+270.0，实测值270.1。
第四步
将化合物25d(200mg,745.97μmol)和三(三苯基膦)羰基氢化铑(34mg,37.30μmol)溶于四氢呋喃(7.0mL)，氮气作用下缓慢滴加苯硅烷(242mg,2.24mmol)，室温搅拌8小时后原料消耗完毕，加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到25e(96mg，收率50.6％)
MS-ESI计算值[M+H]+223.0，实测值223.1。
第五步
将化合物6c(50mg,194.35μmol)和25e(30mg,118.05μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(45mg,118.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(46mg,354.16μmol)，搅拌1小时后原料消耗完毕。反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物25(14.0mg，收率18.9％),HPLC纯度：97.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+495.1，实测值495.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.55–7.48(m,2.42H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1.67H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),4.92(d,J＝80.4Hz,2H),3.10(d,J＝94.7Hz,3H),2.48(s,3H),2.27(s,3H).
实施例26
本实施例制备了化合物26(化学名：(E)-N-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将甲胺甲醇溶液(2.0mL)加入到乙醇(36.0mL)中，然后加入化合物26a(180mg，1.00mmol)，25℃反应0.5小时，然后加入硼氢化钠(60mg，1.50mmol)，继续搅拌反应1小时，反应结束后，加水(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析纯化得化合物26b(100.0mg，收率：53.2％)。
MS-ESI计算值[M+H]+189.1，实测值189.1。
第二步
将化合物26b(60mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(82mg，0.60mmol)、HATU(134mg，0.30mmol)、化合物6c(82mg，0.30mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物26(37.0mg，收率：28.8％)，HPLC纯度：95.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+428.2，实测值428.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝18.9Hz,1H),8.18(dd,J＝39.7,8.8Hz,1H),7.60–7.51(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–6.91(m,4H),4.85(d,J＝58.1Hz,2H),3.67(s,3H),2.98–2.71(m,3H),2.45(t,J＝11.5Hz,6H).
实施例27
本实施例制备了化合物27(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-异丙基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在0℃，将化合物21a(140mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，再将吡啶(572mg,6.3mmol)加入溶液。然后将异丙基氨基磺酰氯(1.20g,6.30mmol)缓慢加入反应体系，反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，直接减压蒸馏得到粗产物，其经反相柱色谱纯化得到化合物27a(62.0mg，收率：28.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+342.1，实测值：342.1。
第二步
在0℃，将化合物27a(60mg,0.18mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)：二氯甲烷(1.5mL)为1:3的混合溶液，反应液在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经减压蒸馏移除溶剂得到粗品化合物27b(72mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+286.1，实测值：286.2。
第三步
在0℃，将化合物27b(52mg,0.18mmol)和化合物12e(35mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后将HATU(75mg,0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol)加入至反应体系，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物27(9.3mg,产率：11.3％)，HPLC纯度：93.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+457.2，实测值：457.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.51(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.24–7.02(m,4H),4.88(d,J＝73.8Hz,2H),3.42–3.37(m,1H),3.09(d,J＝90.3Hz,3H),2.37(d,J＝39.6Hz,3H),2.24(d,J＝2.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例28
本实施例制备了化合物28(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-乙基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在0℃，将化合物21a(200mg,0.90mmol)溶于二氯甲烷(9.0mL),再将吡啶(716mg,9.0mmol)加入溶液。然后将N-乙基氯磺酰胺(1.80g,9.00mmol)缓慢加入反应体系，反应液在室温搅拌过夜。反应结束后，直接减压蒸馏得到粗产物，其经反相柱色谱纯化得到化合物28a(64mg，收率：21.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+328.1，实测值：328.1。
第二步
在0℃，将化合物28a(64mg,0.20mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)为1:3的混合溶液，反应液在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经减压蒸馏移除溶剂得到粗品化合物28b(95mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+272.1，实测值：272.2。
第三步
在0℃，将化合物28b(50mg,0.15mmol)和化合物12e(28mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后将HATU(63mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(48mg,0.38mmol)加入至反应体系，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物28(3.3mg,产率：5.0％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+443.2，实测值：443.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.49(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.24–6.99(m,4H),4.88(d,J＝71.4Hz,2H),3.10(d,J＝89.0Hz,3H),2.89(d,J＝7.5Hz,2H),2.38(d,J＝38.1Hz,3H),2.24(s,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例29
本实施例制备了化合物29(化学名：(E)-N-((1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物29a(770mg，5.80mmol)、氢化钠(350mg，8.70mmol)溶解到四氢呋喃(40.0mL)中，25℃反应1小时，然后加入碘甲烷(1.70g，11.60mmol)，搅拌反应3小时。反应结束后，加水(10.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经柱层析色谱纯化得化合物29b(350mg，收率：41.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+146.1，实测值146.1。
第二步
将三氯氧磷(345mg，2.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)，于25℃搅拌反应1小时，然后加入化合物29b(300mg，2.0mmol)，升至100℃反应2小时，原料反应完全后，加水(10.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经柱层析纯化得化合物29c(280mg，收率：80.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+174.1，实测值174.1。
第三步
将甲胺甲醇溶液(1.40g，1.60mmol)加入到乙醇(15.0mL)中，然后加入化合物29c(280mg，1.60mmol)，搅拌反应1小时。然后加入硼氢化钠(67mg，1.80mmol)，继续搅拌反应1小时，反应结束后，加水(5.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经硅胶柱色谱纯化得化合物29d(150mg，收率：49.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+189.1，实测值189.1。
第四步
将化合物29d(40mg，0.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，然后于20℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)、HATU(84mg，0.20mmol)、化合物6c(51mg，0.20mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到29(30.0mg，收率：35.0％)，HPLC纯度：97.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+428.2，实测值428.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(t,J＝13.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝13.0Hz,1H),7.21–7.09(m,2H),7.06–6.91(m,2H),4.97(d,J＝67.8Hz,2H),3.63(s,3H),3.00–2.68(m,3H),2.48(s,3H),2.32(s,3H).
实施例30
本实施例制备了化合物30(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在氮气氛围下，将化合物25c(200mg,0.75mmol)溶于甲苯(6.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液，然后将环丙基硼烷(161mg,1.87mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(150mg,0.21mmol)和碳酸铯(2.00g,6.18mmol)依次加入反应体系，反应在90℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，有机相经减压蒸馏以及正相柱色谱纯化得到化合物30a(138mg，收率：80.1％)。MS-ESI计算值[M+H]+230.1，实测值：230.2。
第二步
在0℃，将化合物30a(138mg,0.60mmol)和三(三苯基膦)羰基氢化铑(27mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃(6.0mL)，然后将苯硅烷(325mg,3.00mmol)缓慢加入反应液，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏以及反相柱色谱纯化得到化合物30b(50mg，收率：38.7％)。
MS-ESI计算值[M+H]+216.1，实测值：216.3。
第三步
在0℃，化合物30b(32mg,0.15mmol)和化合物6c(38mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后将HATU(63mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(48mg,0.37mmol)加入至反应体系，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物30(21.7mg,产率：31.9％)，HPLC纯度：98.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+455.2，实测值：455.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.50(s,1H),8.16(t,J＝9.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.31(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),7.15–7.08(m,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),4.88(d,J＝73.6Hz,2H),3.10(d,J＝97.5Hz,3H),2.48(s,3H),2.24(d,J＝4.1Hz,3H),1.79–1.74(m,1H),1.04–0.80(m,4H).
实施例31
本实施例制备了化合物31(化学名：(E)-N-((7-(二甲胺)-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物25c(100mg,0.37mmol)溶于dioxane(10.0mL)中，加入二甲胺盐酸盐(60mg,0.74mmol)，加入叔丁醇钠(142mg,1.48mmol)，加入XPhos Pd G2(29mg,0.37mmol)，氮气置换3次后于90℃下反应3小时。浓缩反应液，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物31a(61mg，收率78.1％)。MS-ESI计算值[M+H]+:233.12，实测值：233.34
第二步
将化合物31a(61mg,0.26mmol)溶于超干四氢呋喃(10.0mL)中，冰浴下缓慢加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(0.5mL，0.52mmol,1M in THF)，反应5分钟后，升温至75℃反应3小时，冷却至室温后，加入饱和酒石酸钾钠水溶液(50.0mL)淬灭，搅拌1小时，用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物化合物31b(40mg，收率71.1％)。该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:219.1，实测值：219.3
第三步
将化合物31b(40mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入6c(46mg,0.18mmol)，加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(76mg,0.27mmol)，然后加入N-甲基咪唑(44mg,0.54mmol)，25℃下反应2小时反应完全，在冰浴下加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过高压制备柱分离纯化得到黄色固体化合物31(8.0mg,收率9.7％)，HPLC纯度：96％。
MS-ESI计算值[M+H]+:458.1，实测值：458.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(t,J＝8.5Hz,1H),7.55–7.49(m,1.43H),7.18(d,J＝15.5Hz,0.58H),7.13–6.98(m,3H),6.64(dd,J＝20.3,7.8Hz,1H),4.87(d,J＝77.3Hz,2H),3.22(s,1.67H),2.96(d,J＝3.6Hz,3.39H),2.85(s,3H),2.48(d,J＝4.2Hz,3H),2.23(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例32
本实施例制备了化合物32(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(2-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-5-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物19b(200mg，0.90mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，然后于室温下，依次加入甲基氨基磺酰氯(130mg，1.1mmol)、三乙胺(280mg，2.7mmol)，搅拌反应2小时。原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，加入水(5.0mL),四氢呋喃(5.0mL)，氢氧化钠(180mg)，在60℃下搅拌3小时，反应完全后用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物32a(130mg，收率：46.0％)。MS-ESI计算值[M+H]+315.0，实测值315.0。
第二步
将化合物32a(130mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品32b(100mg)，直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+259.0，实测值259.0。
第三步
将粗产品32b(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(49mg，0.40mmol)、HATU(77mg，0.20mmol)、化合物12e(35mg，0.20mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物32(27.1mg，收率：30.5％)，HPLC纯度：96.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+430.2，实测值430.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝12.9Hz,2H),7.65–7.23(m,3H),7.20–7.03(m,2H),4.84(t,J＝41.3Hz,2H),3.25–2.96(m,3H),2.50(d,J＝3.7Hz,3H),2.44–2.31(m,3H),2.24(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例33
本实施例制备了化合物33(化学名：(E)-N-((5-氟-3-加急苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物33a(200mg,1.03mmol)溶于乙腈(10.0mL)中，然后于室温下加入甲胺盐酸盐(103mg,1.55mmol),四甲基氯代脲六氟磷酸酯(340mg,1.55mmol),N-甲基咪唑(253mg,3.09mmol)。室温反应两小时，直接减压浓缩反应液，得化合物33b的粗品(400mg)，直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+207.02，实测值208.0。
第二步
将化合物33b粗品(400mg)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，然后于室温下加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.5mL，0.25mmol，1M in THF)，将反应在60℃油浴中搅拌过夜。反应完成后，加入饱和的酒石酸钾钠溶液(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经MPLC纯化，得到化合物33c(100mg，收率：59.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+193.1，实测值163.0。
第三步
将化合物6c(40mg,155.5umol)，化合物33c(45mg,233.2umol)，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(51mg,233.2umol)和N-甲基咪唑(38mg,466.4umol)溶于乙腈(10.0mL)中。将反应在室温中反应2h。反应完成后，直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物33(20.1mg,收率：30％)，HPLC纯度：97.4％。
MS-ESI计算值[M+H]+432.5，实测值433.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.49(d,J＝10.8Hz,1H),8.16(m,1H),7.57–7.47(m,2H),7.39(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝15.5Hz,1H),7.11(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝12.9,8.7Hz,1H),4.88(d,J＝121.3Hz,2H),3.06(d,J＝143.8Hz,3H),2.48(s,3H),2.24(s,3H).
实施例34
本实施例制备了化合物34(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-(2-(甲胺)乙基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(2.00g，11.50mmol)溶于乙腈(100.0mL)，然后于室温下，依次加入化合物34a(3.00g，17.20mmol)、三乙胺(4.50g，44.50mmol)、磺酰氯(3.10g，23.00mmol)，反应1小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物34b(1.50g，收率：31.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+410.0，实测值410.0。
第二步
将化合物34b(1.50g，3.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(940mg，7.30mmol)、醋酸钯(82mg，0.40mmol)、三(邻甲苯基)膦(223mg，0.70mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.20g，9.20mmol)。90℃下反应2小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物34c(800mg，收率：47.7％)。
MS-ESI计算值[M+H]+457.2，实测值457.2。
第三步
将化合物34c(100mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品34d(60mg)直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+301.1，实测值301.1。
第四步
将粗产品34d(60mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)、HATU(83mg，0.20mmol)、化合物12e(45mg，0.2mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物34(4.5mg，收率：5.0％)，HPLC纯度：90.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+472.2，实测值472.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.53–7.42(m,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.18–6.94(m,3H),6.78(s,1H),4.86(d,J＝68.6Hz,2H),3.21–2.97(m,3H),2.93(d,J＝17.1Hz,2H),2.66(s,2H),2.40(t,J＝18.8Hz,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).
实施例35
本实施例制备了化合物35(化学名：(E)-3-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(0.50g，2.89mmol)溶于二氯甲烷(200.0mL)中，加入35a(1.15g,5.80mmol)，加入三乙胺(1.75g,17.34mmol)，25℃下快速加入磺酰氯(0.80g,5.78mmol)，25℃下反应1小时，加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过中压制备柱分离纯化35b(200mg，收率16.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:433.2，实测值：433.3
第二步
将化合物35b(200mg,0.46mmol)和丙烯酸叔丁酯(237mg,1.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，氮气作用下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(84mg,92.32μmol)，三(邻甲基苯基)磷(57mg,184.09μmol)和N,N-二异丙基乙胺(118mg,0.92mmol)反应混合液在100℃下搅拌1小时，原料消耗完毕,生成相应的目标产物。原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过中压制备分离纯化得到35c(93mg,收率42.42％)
MS-ESI计算值[M+H]+:481.2，实测值：481.3.
第三步
将化合物35c(94mg,195.33μmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，滴加三氟乙酸(2.0mL)，反应液在室温搅拌2小时后，反应完全，减压浓缩得到化合物35d粗品(114mg)，该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:325.1，实测值：325.2
第四步
在0℃下，将化合物35d(95mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，然后将二碳酸二叔丁酯(128mg,0.58mmol)和三乙胺(89mg,0.87mmol)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物35e(104mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+:425.1，实测值：425.2。
第五步
在0℃下，将化合物35e(104mg)和化合物12e(53mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，然后将HATU(104mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(81mg,0.63mmol)加入反应体系，反应在室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加水稀释反应液，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余物通过中压制备柱分离纯化得到化合物35f(103mg，收率70.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:596.3，实测值：596.6。
第六步
在0℃下，将化合物35f(103mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将三氟乙酸(0.5mL)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物，其经中压色谱柱纯化得到化合物35(29.8mg，收率35.3％)，HPLC纯度：96.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+:496.2，实测值：496.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.49(s,1H),8.14(d,J＝44.7Hz,2H),7.49(s,1H),7.40–7.33(m,1H),7.25–7.07(m,3H),7.03(s,1H),4.87(d,J＝72.5Hz,2H),4.33(s,2H),3.85(s,4H),3.20(s,2H),2.97(s,1H),2.90–2.72(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.38(d,J＝34.9Hz,3H),2.24(s,3H).
实施例36
本实施例制备了化合物36(化学名：(E)-1-(N-(5-(3-(((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)(甲基)胺基)-3-氧杂-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氨磺酰)-N-甲基哌嗪-2-甲酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.00g，5.78mmol)溶于二氯甲烷(200.0mL)中，加入36a(1.70g,6.19mmol)，加入三乙胺(3.50g,34.68mmol)，25℃下快速加入磺酰氯(1.60g,11.56mmol)，25℃下反应1小时，加入甲醇(50.0mL)淬灭反应，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到金黄色固体化合物36b(597mg，收率21.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:338.0，实测值：338.2
第二步
在室温下，将化合物36b(597mg,1.25mmol)溶于甲胺醇溶液(26.0mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，直接将反应液通过减压蒸馏移除溶剂得到粗产物，通过中压制备分离纯化得到化合物36c(231mg，收率38.4％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:480.1，实测值：480.4。
第三步
在氮气氛围下，将化合物36c(231mg,0.48mmol)和丙烯酸叔丁酯(248mg,1.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg,0.05mmol)、邻三甲苯基磷(29mg,0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)依次加入反应液，反应在90℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏和正相柱色谱纯化得到化合物36d(123mg，收率47.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:526.2，实测值：526.3。
第四步
在0℃下，将化合物36d(123mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)，然后将三氟乙酸(0.6mL)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物36e(185mg)，该化合物不需要纯化直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:370.1，实测值：370.4。
第五步
在0℃下，将化合物36e(185mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，然后将二碳酸二叔丁酯(100mg,0.46mmol)和三乙胺(70mg,0.69mmol)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物36f(230mg)，该化合物不需要纯化直接用于下一步。。MS-ESI计算值[M+H]+:470.2，实测值：470.5。
第六步
在0℃下，将化合物36f(230mg,0.23mmol)和化合物30b(49mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，然后将四甲基氯代脲六氟磷酸酯(97mg,0.35mmol)和NMI(57mg,0.69mmol)加入反应体系，反应在室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏和反相柱色谱纯化得到化合物36g(130mg，收率86.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:667.3，实测值：667.6。
第七步
在0℃下，将化合物36g(130mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将三氟乙酸(0.5mL)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物36(47.6mg，收率43.0％)，HPLC纯度：99.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:567.2，实测值：567.6。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.33–8.15(m,2H),7.53(d,J＝16.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.08(m,2H),6.89(dd,J＝20.8,7.5Hz,1H),4.88(d,J＝110.3Hz,2H),4.61(s,1H),3.73(dd,J＝74.3,13.8Hz,3H),3.22(s,2H),3.14(t,J＝15.5Hz,1H),2.97(s,1H),2.67(d,J＝4.6Hz,3H),2.28–2.00(m,4H),1.05–0.80(m,4H).
实施例37
本实施例制备了化合物37(化学名：(E)-3-(6-((N-(2-(二甲胺)乙基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物34(70mg，0.2mmol)、40％甲醛水溶液(600mg)加入到甲醇(3.0mL)中，25℃反应0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(30mg，0.4mmol)，搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物37(15.0mg，收率：19.3％)，HPLC纯度：96.1％。
MS-ESI计算值[M+H]+486.2，实测值486.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(d,J＝6.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(t,J＝11.2Hz,1H),7.22–6.93(m,4H),4.83(t,J＝49.0Hz,2H),3.24–2.96(m,3H),3.03–2.98(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.38(d,J＝36.2Hz,3H),2.24(s,3H),2.17(s,6H).
实施例38
本实施例制备了化合物38(化学名：(E)-N-((6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物38a(1.00g,6.49mmol)和溴乙酸甲酯(1.50g,9.81mmol)溶于乙腈(30.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，加入碳酸钾(1.79g,12.95mmol)，反应液在100℃搅拌12小时，加水稀释，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化38b(1.10g，收率74.9％)。
第二步
将化合物38b(900mg,3.98mmol)溶于乙醇(30.0mL)，在0℃下，加入甲醇钠(322mg,5.97mmol)，反应液在80℃下搅拌2小时，加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物38c(127mg，收率15.3％)。
第三步
往化合物38c(127mg,610.03μmol)里加入甲胺的甲醇溶液(10.0mL)，反应液室温搅拌8小时，反应完全后，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化38d(118mg,收率：93.2％)。
第四步
将化合物38d(120mg,579.15μmol)溶于四氢呋喃(6.0mL)中，缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(4.0mL，10.00μmol，2.5M in THF)，反应液在75℃下搅拌4小时，原料消耗完毕，加入饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭。乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物通过中压分离制备纯化得到38e(56mg,收率50.0％)
MS-ESI计算值[M+H]+194.1，实测值194.0。
第五步
将化合物38e(50mg,258.78μmol)和6c(80mg,310.53μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(98mg,258.78μmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg,776.33μmol)，搅拌1小时后，反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物38(10.3mg,收率7.3％)，HPLC纯度：99.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+433.1，实测值433.0。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝11.8Hz,1H),8.19–8.13(m,1H),7.57(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.52(dd,J＝15.5,3.6Hz,1H),7.47–7.41(m,1.48H),7.26(s,1H),7.19–7.10(m,1.65H),7.06–7.00(m,1H),4.87(d,J＝117.4Hz,2H),3.17(s,3H),2.48(d,J＝3.3Hz,3H),2.26(s,3H).
实施例39
本实施例制备了化合物39(化学名：(E)-N-((7-氰基-3-加急苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物25c(80mg,0.32mmol)溶于DMF(10.0mL)中，然后于室温下加入氰化锌(55mg,0.48mmol),tBu3Phos-G2(17mg,32umol)。90℃反应3小时，反应完成后，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经MPLC纯化，得化合物39a(40mg,收率：63.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+200.2，实测值201.0。
第二步
将化合物6c(40mg,155.50umol)，化合物39a(31mg,155.50μmol)，HATU(89mg,233.20μmol)，N,N-二异丙基乙胺(60mg,466.40μmol)溶于DMF(5.0mL)中。将反应在室温中反应2h。反应完成后，直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物39(10.0mg,收率：14.6％)。MS-ESI计算值[M+H]+439.5，实测值440.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.37(m,2H),7.15(d,J＝15.3Hz,1H),7.01(s,1H),4.91(d,J＝110.6Hz,2H),3.08(d,J＝142.3Hz,3H),2.46(d,J＝2.7Hz,3H),2.27(s,3H).
实施例40
本实施例制备了化合物40(化学名：(E)-N-((7-胺基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物25d(350mg,1.31mmol)溶于dioxane(10.0mL)中，然后于室温下加入NH2-Boc(230mg,1.96mmol),RuPhos-Pd-G2(101mg,0.13mmol)，碳酸铯(1.06g,3.26mmol)。将反应在氮气保护下90℃油浴中搅拌2h。反应完成后，加入水(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经MPLC纯化，得化合物40a(300mg,收率：75.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+304.4，实测值305.0。
第二步
将化合物40a(150mg，493.00μmol)溶于二氯甲烷与三氟乙酸为3：1的混合溶液(10.0mL)中，将反应在室温中反应2h。反应完成后，直接减压浓缩反应液，得化合物40b的粗品(90mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+204.4，实测值205.0。
第三步
将化合物40b(90mg，439.00μmol)溶于dioxane(10.0mL)中，加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.0mL，1M in THF)。将反应在90℃油浴中搅拌6h。反应完成后，加入饱和的酒石酸钾钠溶液(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩后的残余物经MPLC纯化，得到化合物40c(50mg,收率：53.7％)。MS-ESI计算值[M+H]+190.2，实测值160.0。
第四步
将化合物6c(50mg,194.3μmol)，化合物40c(48mg，252.6μmol)，HATU(111mg,291.5μmol)，N,N-二异丙基乙胺(75mg,583μmol)溶于DMF(5.0mL)中。将反应在室温中反应2h。反应完成后，直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物40(20.0mg,收率：24.1％)。MS-ESI计算值[M+H]+429.5，实测值430.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.49(d,J＝16.0Hz,1H),8.16(m,1H),7.52(dd,J＝15.6,4.6Hz,1H),7.43(d,J＝15.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(d,J＝15.4Hz,1H),7.15–6.98(m,3H),6.77(dd,J＝31.5,7.4Hz,1H),4.84(d,J＝111.2Hz,2H),3.05(d,J＝136.7Hz,3H),2.48(s,3H),2.43(s,3H).
实施例41
本实施例制备了化合物41(化学名：(E)-N-((7-乙炔基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物25d(250mg，0.90mmol)、三(三苯基膦)羰基氢化铑(40mg，0.04mmol)溶解到四氢呋喃(7.0mL)中，然后加入苯硅烷(500mg，4.7mmol)，搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经柱层析色谱纯化得化合物41a(130mg，收率：55.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+254.0，实测值254.0。
第二步
将化合物41a(130mg，0.50mmol)溶于三乙胺(5.0mL)中。于室温下加入三甲基乙炔基硅(100mg，1.00mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(36mg，0.05mmol)、碘化亚铜(10mg，0.05mmol)。50℃下反应3小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物41b(50.0mg，收率：36.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+272.1，实测值272.1。
第三步
将化合物41b(50mg，0.20mmol)溶于甲醇(2.0mL)，然后于室温，加入碳酸钾(50mg，0.40mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经柱色谱纯化得到化合物41c(30mg，收率：83.3％)。
MS-ESI计算值[M+H]+200.1，实测值200.1。
第四步
将化合物41c(30mg，0.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后于室温下，依次加入N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.30mmol)、HATU(62mg，0.20mmol)、化合物6c(39mg，0.20mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(1.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得化合物41(11.5mg，收率：20.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+439.1，实测值439.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.48(ddd,J＝17.4,11.5,6.8Hz,3H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),4.90(d,J＝70.0Hz,2H),4.35(d,J＝57.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.48(s,3H),2.27(s,3H).
实施例42
本实施例制备了化合物42(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N,N-二甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物42a(34mg,125.33μmol)和12e(20mg,105.68μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，在室温下依次加入HATU(40mg,105.68μmol)和N,N-二异丙基乙胺(41mg，317.04μmol)，搅拌1小时后，原料消耗完毕,反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物42(24.0mg，收率39.6％)，HPLC纯度：97.1％。
MS-ESI计算值[M+H]+443.2，实测值443.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝18.6Hz,1H),8.21–8.09(m,1H),7.52–7.45(m,1.54H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.19–7.10(m,3.47H),4.87(d,J＝101.9Hz,2H),3.10(d,J＝131.8Hz,3H),2.77(d,J＝5.1Hz,6H),2.38(d,J＝56.8Hz,3H),2.25(d,J＝4.3Hz,3H).
实施例43
本实施例制备了化合物43(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.00g,5.78mmol)溶于超干乙腈(200.0mL)中，加入3-氧杂环丁胺43a(845mg,11.56mmol)，加入三乙胺(2.30g,23.12mmol),搅拌3分钟，25℃下快速加入磺酰氯(1.60g,11.56mmol)，25℃下反应1小时，加入甲醇(50.0mL)淬灭反应，减压浓缩，残余物通过中压制备柱分离纯化得到金黄色固体化合物43b(325mg，收率16.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:308.0，实测值：308.2
第二步
将化合物43b(325mg,1.05mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(269mg,2.10mmol)，加入三(邻甲苯基)膦(128mg,0.42mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(407mg,3.15mmol)，加入四丁基溴化铵(338mg,1.05mmol)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(101mg,0.11mmol)，氮气置换保护，90℃下反应2小时。原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过中压制备分离纯化得到金黄色固体化合物43c(134mg，收率33.2％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:356.1，实测值：356.4
第二步
将化合物43c(134mg,0.38mmol)溶于普通二氯甲烷(10.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL),25℃下反应2小时，减压浓缩得到金黄色固体化合物43d(103mg，收率86.1％)，该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:300.1，实测值：300.2
第三步
将化合物43d(103mg,0.34mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入12e(64mg，0.34mmol)，加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(143mg，0.51mmol),加入N-甲基咪唑(84mg，1.02mmol)，25℃下反应2小时。反应液在冰浴下加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过高压制备柱分离纯化得白色固体化合物43(21.0mg，收率13.2％)，HPLC纯度：90.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:471.2，实测值：471.4
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝16.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.16(q,J＝7.7,6.6Hz,1H),7.54–7.47(m,1.35H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝16.1Hz,0.67H),7.15–7.02(m,3H),4.97(s,2H),4.58(t,J＝7.0Hz,2H),4.52–4.44(m,1H),4.34(d,J＝6.9Hz,2H),3.21(s,1.63H),2.98(s,1.35H),2.38(d,J＝56.9Hz,3H),2.25(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例44
本实施例制备了化合物44(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(2-((N,N-二甲基氨磺酰)胺基)嘧啶-5-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物19b(150mg，0.7mmol)溶于四氢呋喃(7.0mL)，然后于室温下，加入氢化钠(135mg，3.40mmol)搅拌反应0.5小时。加入二甲氨基磺酰氯(194mg，1.40mmol)，搅拌反应10小时。原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得化合物44a(80mg，收率：34.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+329.1，实测值329.1。
第二步
将化合物44a(80mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品44b(50mg)直接用于下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+273.1，实测值273.1。
第三步
将粗产品44b(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.4mmol)、HATU(76mg，0.20mmol)、化合物12e(34mg，0.20mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物44(32.0mg，收率：35.7％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+444.2，实测值444.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(t,J＝13.4Hz,2H),7.54–7.41(m,1H),7.40–7.26(m,2H),7.16–6.98(m,2H),4.85(t,J＝44.7Hz,2H),3.24–2.95(m,3H),2.88(s,6H),2.38(d,J＝34.8Hz,3H),2.25(s,3H).
实施例45
本实施例制备了化合物45(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-(嘧啶-2-基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物2-氨基嘧啶(950mg,9.99mmol)和三乙胺(3.03g,29.97mmol)溶于二氯甲烷(100.0mL)中，加入磺酰氯(2.02g,14.98mmol)，0℃下搅拌1小时后，将上述反应液滴入溶于二氯甲烷(10.0mL)中的21a(560mg,2.54mmol)中，混合液在室温搅拌2小时。加入水稀释，二氯甲烷(50.0mL*3)萃取，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过中压制备柱分离纯化得到45a(120mg，收率3.18％)。
MS-ESI计算值[M+H]+378.1，实测值378.0。
第二步
0℃下，将化合物45a(120mg,317.95μmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，在该温度下搅拌1小时后，原料消耗完毕，生成目标产物，减压浓缩，得到残余物45b(100mg,311.22μmol)，不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+322.1，实测值322.3.。
第三步
将化合物45b(30mg,147.61μmol)和12e(80mg,248.98μmol)溶于DMF(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(60mg,157.79μmol)和N,N-二异丙基乙胺(36mg,278.55μmol)，搅拌1小时后，反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物45(9.9mg，收率10.5％)，HPLC纯度：95.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+493.2，实测值493.0。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.2Hz,2H),8.38(d,J＝13.9Hz,1H),8.18(t,J＝9.7Hz,1H),7.49–7.43(m,1.60H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.20–7.07(m,3.11H),7.02(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),4.87(d,J＝108.2Hz,2H),3.07(d,J＝134.1Hz,3H),2.42(s,1.78H),2.30(s,1.33H),2.23(d,J＝2.3Hz,3H).实施例46
本实施例制备了化合物46(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(2,2-二氧-3,4-二氢-1H-吡啶[2,3-c][1,2,6]噻嗪酮-6-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物46a(4.50g,16.9mmol)溶于甲醇(25.0mL)中，然后加入氨水(25.0mL)。将反应在室温中反应过夜。反应完成后旋干溶剂，加入DCM(30.0mL)，搅拌均匀过滤得到化合物46b(2.50g,收率：73.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+202.1，实测值202.0。
第二步
将化合物46b(1.70g,8.41mmol)溶于吡啶(20.0mL)中，然后加入磺酰胺(1.62g,16.83mmol)。将上述反应在微波反应器于150℃条件下反应2h后反应完全。反应完成后冷却至室温，减压浓缩，减压浓缩的残余物经MPLC纯化，得到化合物46c(1.10g,收率：49.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+264.1，实测值264.4。
第三步
将化合物46c(1.00g,3.8mmol)溶于DMF(15.0mL)中，然后加入丙烯酸叔丁酯(9.74g,76.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(348mg，0.38mmol)，三(邻甲基苯基)磷(231mg,0.76mmol)，N,N-二异丙基乙胺(9.80g,76.00mmol)。将上述反应在氮气球保护下于90℃条件下反应2h后反应完全。反应完成后冷却至室温，加入水(50.0mL)淬灭，后乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩的残余物经MPLC纯化，得到化合物46d(250mg,收率：21.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+311.4，实测值312.0。
第四步
将化合物46d(200mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷与三氟乙酸3：1的混合溶液(10.0mL)中，将上述反应在室温条件下反应2h后反应完全。反应完成后减压浓缩，得到化合物46e粗品(120mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+255.3，实测值256.0。
第五步
将化合物46e(50mg,195.80μmol)，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(82mg,293.80μmol)、N-甲基咪唑(48mg，587.60μmol)溶于乙腈(10.0mL)中，再加入化合物12e(56mg,293.80μmol)，55℃条件下反应2h反应完全。反应完成后直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物46(20.0mg,收率：23.4％)，HPLC纯度：95.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+426.5，实测值427.0。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.20–7.95(m,2H),7.53–7.29(m,2H),7.20–6.97(m,3H),6.51(s,1H),4.87(d,J＝105.9Hz,2H),4.24(s,2H),3.05(d,J＝130.4Hz,3H),2.38(d,J＝43.2Hz,3H),2.24(s,3H).
实施例47
本实施例制备了化合物47(化学名：(E)-3-(6-((-(叔丁基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物12e(200mg,1.10mmol)与丙烯酸(92mg,1.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，然后将HATU(443mg,1.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(342mg,2.60mmol)加入至反应体系，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物47a(96mg,收率35.9％)。MS-ESI计算值[M+H]+244.1，实测值：244.1。
第二步
在0℃，将化合物1a(1.00g,5.80mmol)和叔丁胺(845mg,11.60mmol)溶于二氯甲烷(60.0mL),再将三乙胺(2.30g,23.10mmol)加入溶液。然后将磺酰氯(1.60g,11.60mmol)缓慢加入反应体系，反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，直接减压蒸馏得到粗产物，其经反相柱色谱纯化得到化合物47b(1.10g,收率：61.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+310.0，实测值：310.0。
第三步
在氮气氛围下，将化合物47a(90mg,0.40mmol)和化合物47b(135mg,0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，然后将三二亚苄基丙酮二钯(34mg,0.04mmol)、三(邻甲基苯基)磷(23mg,0.08mmol)、四丁基溴化胺(119mg,0.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(191mg,1.5mmol)依次加入至反应体系，反应在90℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏，粗产物通过反相柱色谱纯化得到化合物47(10.2mg,产率：5.8％)，HPLC纯度：94.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+471.2，实测值：471.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.52(d,J＝15.0Hz,1H),8.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.16–7.07(m,3H),4.88(d,J＝111.5Hz,2H),3.10(d,J＝136.5Hz,3H),2.37(d,J＝60.0Hz,3H),2.25(d,J＝6.1Hz,3H),1.16(s,9H).
实施例48
本实施例制备了化合物48(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(甲磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在0℃，将化合物21a(300mg,1.40mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL),再将三乙胺(412mg,4.10mmol)加入溶液。然后将甲磺酰氯(233mg,2.10mmol)缓慢加入反应体系，反应液在室温搅拌1小时。然后通过减压蒸馏移除二氯甲烷，将剩余物溶于四氢呋喃(6.0mL)和水(6.0mL)的混合溶剂,再加入氢氧化钠(205mg,2.8mmol)，反应液在室温下搅拌一小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次并用无水硫酸钠干燥，其经减压蒸馏和反相柱色谱纯化得到化合物48a(277mg，收率：66.4％)。
MS-ESI计算值[M+H]+299.1，实测值：299.0。
第二步
在0℃，将化合物48a(102mg,0.34mmol)溶于三氟乙酸(0.7mL)：二氯甲烷(2.1mL)为1:3的混合溶液，反应液在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经减压蒸馏移除溶剂得到粗品化合物48b(139mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+243.0，实测值：243.0。
第三步
在0℃，将化合物48b(60mg,0.25mmol)和化合物12e(47mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，然后将HATU(105mg,0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(81mg,0.63mmol)加入至反应体系，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物48(34.0mg,产率：32.9％)，HPLC纯度：97.1％。
MS-ESI计算值[M+H]+414.1，实测值：414.0。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝11.1Hz,1H),8.23–8.15(m,1H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝15.4Hz,1H),7.17–7.07(m,2H),7.06–6.98(m,1H),4.88(d,J＝110.1Hz,2H),3.29(s,3H),3.09(d,J＝136.0Hz,3H),2.38(d,J＝51.3Hz,3H),2.25(d,J＝3.2Hz,3H).
实施例49
本实施例制备了化合物49(化学名：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在0℃下，将化合物21a(500mg,2.30mmol)溶于三氟乙酸(4.0mL)与二氯甲烷(16.0mL)为1:3的混合溶液，反应体系在室温下搅拌反应3小时。反应结束后，直接将反应液通过减压蒸馏移除多余的三氟乙酸和二氯甲烷得到粗品化合物49a(450mg)，无需纯化直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+165.1，实测值：165.2。
第二步
在0℃下，将化合物49a(174mg,1.10mmol)和化合物12e(200mg,1.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，然后将HATU(443mg,1.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(342mg,2.60mmol)加入反应体系，反应液在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物49(180.0mg,收率：50.6％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+336.2，实测值：336.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),6.45(d,J＝10.1Hz,1H),6.42(s,2H),4.85(d,J＝94.7Hz,2H),3.21–2.93(d,J＝124.4Hz,3H),2.39(d,J＝38.6Hz,3H),2.24(s,3H).
实施例50
本实施例制备了化合物50(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(2,2-二氧-1,3-二氢-[1,2,5]噻二唑[3,4-b]吡啶-6-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物50a(800mg,4.25mmol)溶于DMF(15.0mL)中，然后加入丙烯酸叔丁酯(818mg,6.38mmol)、tBu3Phos-G2(218mg,0.43mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.10g,8.5mmol)。将上述反应在氮气球保护下于90℃条件下反应2h后反应完全。反应完成后冷却至室温，加入水(50.0mL)淬灭，后乙酸乙酯萃取后干燥浓缩，减压浓缩的残余物经MPLC纯化，得到化合物50b(800mg,收率：80.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+235.3，实测值236.0。
第二步
将化合物50b(500mg,2.13mmol)溶于吡啶(15.0mL)中，然后加入磺酰胺(408mg,4.25mmol)。将上述反应在微波反应器于150℃条件下反应2h后反应完全。反应完成后冷却至室温，减压浓缩，减压浓缩的残余物经MPLC纯化，得到化合物50c(200mg,收率：31.7％)。
MS-ESI计算值[M+H]+297.3，实测值298.0。
第三步
将化合物50c(150mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷与三氟乙酸3：1的混合溶液中(10.0mL)，将上述反应在室温条件下反应2h后反应完全。反应完成后减压浓缩，得到化合物50d粗品(100mg,收率：82％)。MS-ESI计算值[M+H]+241.2，实测值242.0。
第四步
将化合物50d(100mg,414.5μmol)，HATU(236mg,621.8μmol)，N,N-二异丙基乙胺(161mg,1240μmol)溶于DMF(10.0mL)中。将反应在室温中反应0.2h。再加入化合物12e(112mg,621.8μmol)。室温中反应2h反应完全。反应完成后直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物50(40.0mg,收率：23.4％)，HPLC纯度：96.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+412.5，实测值413.4。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.47(s,1H),7.42–7.33(m,2H),7.24(d,J＝15.2Hz,1H),7.16–7.04(m,3H),6.94(d,J＝15.2Hz,1H),4.86(d,J＝109.7Hz,2H),3.07(d,J＝130.4Hz,3H),2.44–2.34(m,3H),2.24(d,J＝11.6Hz,3H).
实施例51
本实施例制备了化合物51(化学名：(E)-N-((6-氟-3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物51a(5.00g,39.64mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(13.05g,79.28mmol)溶于乙腈(250.0mL)中，加入碳酸铯(19.37g,59.46mmol)，反应液在室温搅拌12小时，加水稀释，乙酸乙酯(100.0mL*3)萃取，饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物51b(10.0g)直接用于下一步。
第二步
往化合物51b(10.0g,39.33mmol)中加入高氯酸水溶液(200.0mL)，反应液在室温搅拌两小时后，原料消耗完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯(100.0mL*3)萃取，饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物51c(8.20g,收率：88.2％)。MS-ESI计算值[M+H]+237.1，实测值237.2。
第三步
往化合物51c(10.00g,42.33mmol)里加入甲胺的甲醇溶液(50.0mL)，反应液室温搅拌8小时，反应完全后，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化51d(2.60g，收率27.76％)
MS-ESI计算值[M+H]+222.1，实测值222.0。
第四步
将化合物51d(2.90g,13.11mmol)溶于dioxane(100.0mL)中，缓慢滴加氢化锂铝的四氢呋喃溶液(26.0mL,1.0M in THF)，反应液在75℃下搅拌4小时，原料消耗完毕。将反应液降至室温，加入饱和酒石酸钾钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50.0mL*3)，有机相饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物51e(1.60g，收率58.90％)
MS-ESI计算值[M+H]+208.1，实测值208.3。
第五步
将化合物51e(45mg,174.92μmol)和6c(30mg,144.76μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(55mg,144.76μmol)和N,N-二异丙基乙胺(56mg,434.27μmol)，搅拌1小时后原料消耗完毕，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物51(27.5mg，收率33.9％),HPLC纯度：97.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+447.1，实测值447.0。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝14.1Hz,1H),8.16(t,J＝10.1Hz,1H),7.55–7.45(m,1.52H),7.38(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝15.5Hz,0.60H),7.06(dt,J＝32.8,9.1Hz,2H),4.87(d,J＝114.4Hz,2H),3.09(d,J＝139.3Hz,3H),2.48(d,J＝3.5Hz,3H),2.34–2.21(m,6H).
实施例52
本实施例制备了化合物52(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-(四氢呋喃-3-基)氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.00g,5.78mmol)溶于超干乙腈(200.0mL)中，加入3-氨基四氢呋喃(1.00g,11.56mmol)，加入三乙胺(2.30g,23.12mmol)，搅拌3分钟，25℃下快速加入磺酰氯(1.60g,11.56mmol)，25℃下反应1小时，加入甲醇(50.0mL)淬灭反应，减压浓缩，减压浓缩，残余物通过中压制备柱分离纯化得到淡黄色固体化合物52b(302mg,收率14.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:322.0，实测值：322.1
第二步
将化合物52b(302mg,0.94mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(241mg,1.88mmol)，加入三(邻甲苯基)膦(114mg,0.38mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(364mg,2.82mmol)，加入四丁基溴化铵(303mg,0.94mmol)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(86mg,0.094mmol)，氮气置换3次，90℃下反应2小时。原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过中压制备分离纯化得到类白色固体化合物52c(152mg，收率40.7％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:370.1，实测值：370.4
第三步
将化合物52c(152mg,0.41mmol)溶于普通二氯甲烷(10.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，25℃下反应2小时，减压浓缩，得金黄色固体化合物52d(112mg，收率83.6％)，该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:314.1，实测值：314.2
第四步
将化合物52d(112mg,0.35mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入原料胺(66mg,0.35mmol)，加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(147mg,0.53mmol)，加入N-甲基咪唑(86mg,1.05mmol)，25℃下反应2小时。反应液在冰浴下加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过高压制备柱分离纯化得白色固体化合物52(16.0mg,收率9.4％)，HPLC纯度：99.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:485.2，实测值：485.6
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝16.1Hz,1H),8.17(t,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.55–7.49(m,1.50H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝15.4Hz,0.57H),7.15–7.05(m,3H),4.88(d,J＝110.1Hz,2H),3.86(t,J＝6.5Hz,1H),3.68(q,J＝8.7,7.6Hz,2H),3.60(q,J＝6.5Hz,2H),3.40(d,J＝4.7Hz,1H),3.21(s,1.65H),2.98(s,1.48H),2.38(d,J＝57.2Hz,3H),2.25(d,J＝5.0Hz,3H),1.98(dq,J＝14.6,7.6Hz,1H),1.70(dt,J＝12.3,5.5Hz,1H).
实施例53
本实施例制备了化合物53(化学名：(E)-3-(6-((N-(2-胺基乙基)-N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(0.70g，4.10mmol)溶于乙腈(40.0mL)，然后于室温下，依次加入化合物53a(1.40g，8.10mmol)、三乙胺(1.60g，16.20mmol)、磺酰氯(1.10g，8.10mmol)，反应1小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物53b(370mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+410.0，实测值410.0。
第二步
将化合物53b(370mg，0.90mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(328mg，2.60mmol)、醋酸钯(20mg，0.01mmol)、三(邻甲苯基)膦(52mg，0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(220mg，1.70mmol)。90℃下反应2小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物53c(200mg，收率：48.7％)。
MS-ESI计算值[M+H]+457.2，实测值457.2。
第三步
将化合物53c(200mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品53d(150mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+301.1，实测值301.1。
第四步
将粗产品53d(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后于室温，依次加入N,N-二异丙基乙胺(95mg，0.80mmol)、HATU(153mg，0.40mmol)、化合物12e(83mg，0.40mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物53(77.0mg，收率：40.8％)，HPLC纯度：92.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+472.2，实测值472.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),7.96–7.84(m,1H),7.48–7.32(m,2H),7.15(ddd,J＝21.3,13.8,7.3Hz,3H),6.64(d,J＝9.4Hz,1H),4.81(t,J＝40.5Hz,2H),3.30(d,J＝14.9Hz,2H),3.08(dd,J＝77.5,6.1Hz,3H),2.93(d,J＝6.1Hz,2H),2.73–2.68(m,1H),2.59(d,J＝8.0Hz,3H),2.44–2.33(m,3H),2.25(d,J＝8.4Hz,3H).
实施例54
本实施例制备了化合物54(化学名：(E)-3-(6-((N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物53(70mg，0.20mmol)、40％甲醛水溶液(600mg)加入到甲醇(3.0mL)中，25℃反应0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(30mg，0.40mmol)，搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物54(13.0mg，收率：17.5％)，HPLC纯度：95.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+500.2，实测值500.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.38(d,J＝13.9Hz,1H),8.13–7.99(m,1H),7.54–7.44(m,1H),7.44–7.32(m,1H),7.20–7.05(m,3H),6.97(dd,J＝16.5,8.8Hz,1H),4.86(d,J＝99.4Hz,2H),3.34–3.28(m,2H),3.22–2.96(m,3H),2.77(t,J＝8.8Hz,3H),2.71(t,J＝5.7Hz,2H),2.43(d,J＝13.8Hz,6H),2.32(d,J＝16.9Hz,3H),2.25(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例55
本实施例制备了化合物55(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(吗啉-4-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在0℃下，将化合物21a(200mg,0.90mmol)和氢化钠(144mg，3.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9.0mL)，然后将化合物55a(253mg,1.50mmol)加入反应体系，反应液在80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物55b(54mg，收率：16.3％)。
MS-ESI计算值[M+H]+370.1，实测值：370.0。
第二步
在0℃下，将化合物55b(54mg,0.15mmol)溶于三氟乙酸(0.4mL)：二氯甲烷(1.2mL)为1:3的混合溶液，反应体系在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，直接将反应液通过减压蒸馏移除多余的三氟乙酸和二氯甲烷得到粗品化合物55c(60mg),无需纯化直接投入下一步反应。
MS-ESI计算值[M+H]+314.1，实测值：314.3。
第三步
在0℃下，将化合物55c(30mg,0.16mmol)和化合物12e(50mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后将HATU(69mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol)加入反应体系，反应液在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，饱和食盐水洗涤有机相一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物55(34.5mg,收率：40.6％)，HPLC纯度：96.7％。
MS-ESI计算值[M+H]+485.2，实测值：485.5。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝13.6Hz,1H),8.19(t,J＝10.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.06(m,4H),4.88(d,J＝110.0Hz,2H),3.60(t,J＝4.6Hz,4H),3.28(d,J＝137.9Hz,3H),3.10(s,4H),2.38(d,J＝51.1Hz,3H),2.24(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例56
本实施例制备了化合物56(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.00g,5.78mmol)溶于超干乙腈(200.0mL)中，加入N-甲基哌嗪(1.16g,11.56mmol)，加入三乙胺(2.30g,23.12mmol)，搅拌3分钟，25℃下快速加入磺酰氯(1.60g,11.56mmol)，25℃下反应1小时，加入甲醇(50.0mL)淬灭反应，减压浓缩，残余物通过中压制备分离纯化得到红色固体化合物56a(220mg，收率11.4％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:335.0，实测值：335.3
第二步
将化合物56a(220mg,0.66mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(169mg,1.32mmol)，加入三(邻甲苯基)膦(79mg,0.26mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(256mg,1.98mmol)，加入四丁基溴化铵(213mg,0.66mmol)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(60mg,0.07mmol)，氮气作用下90℃下反应2小时。原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余液通过中压制备分离纯化得到白色固体化合物56b(153mg,收率60.6％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:383.2，实测值：383.5
第三步
将化合物56b(153mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，加入三氟乙酸(5.0mL),25℃下反应2小时，减压浓缩，得金黄色固体化合物56c(108mg),该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:327.1，实测值：327.4
第四步
将化合物56c(108mg,0.33mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入12e(63mg,0.33mmol)，加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(139mg,0.49mmol)，加入N-甲基咪唑(81mg,0.99mmol)，25℃下反应2小时。减压浓缩，残余液通过高压制备分离纯化得到白色固体56(22.1mg，收率13.3％)，HPLC纯度：98.0％.
MS-ESI计算值[M+H]+:497.2，实测值：498.4
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.43(d,J＝14.2Hz,1H),8.17(ddd,J＝11.7,8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.42(m,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.04(m,4H),4.97(s,1H),4.79(s,1H),3.20(s,2H),3.14(d,J＝5.3Hz,4H),2.97(s,1H),2.42(s,2H),2.33(dd,J＝9.3,4.4Hz,5H),2.24(d,J＝4.5Hz,3H),2.15(s,3H).实施例57
本实施例制备了化合物57(化学名：(E)-N-甲基-N-((3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物25d(200mg,745.97μmol)和2,2-二甲基乙烯基硼酸频哪醇酯(407mg,2.24mmol)溶于dioxane(12.0mL)，在氮气作用下加入XPhos-G2(58mg,74.60μmol)和碳酸铯(485mg,1.49mmol)，氮气保护下于100℃下搅拌4小时，原料消耗完毕，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物57a(163mg,收率89.8％)
MS-ESI计算值[M+H]+244.1，实测值244.3
第二步
将化合物57a(40mg,164.41μmol)溶于dioxane(4.0mL)中，加入Rh(H)CO(PPh)3(30mg,32.65μmol)，再缓慢滴加苯硅烷(260mg,2.40mmol)，反应液冒泡，反应液在室温下搅拌12小时，原料消耗完毕。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(20.0mL*3)，有机相饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物57b(36mg,收率95.5％)
MS-ESI计算值[M+H]+229.1，实测值229.1
第三步
将化合物57b(36mg,156.99μmol)和6c(40mg,156.99μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(60mg,156.99μmol)和N,N-二异丙基乙胺(61mg,470.96μmol)，搅拌1小时后反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物57(16.6mg,收率18.2％)，HPLC纯度：99.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+469.2，实测值469.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝21.0Hz,1H),8.16(ddd,J＝14.7,8.5,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝15.1Hz,1.56H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(dq,J＝12.7,6.4,5.6Hz,1.54H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.07–7.00(m,1H)a,6.35(d,J＝90.8Hz,1H),4.88(d,J＝109.9Hz,2H),3.07(d,J＝137.2Hz,3H),2.48(s,3H),2.26(d,J＝12.1Hz,3H),1.86(d,J＝87.5Hz,3H),1.70(d,J＝14.1Hz,3H).
实施例58
本实施例制备了化合物58(化学名：(E)-N-((7-异丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物58a(40mg,184.07μmol)和6c(47mg,184.07μmol)溶于N,N-二甲基甲酰(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(70mg,184.07μmol)和N,N-二异丙基乙胺(71mg,552.22μmol)，搅拌1小时后，反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物58(19.6mg，收率18.6％)，HPLC纯度：99.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+455.2，实测值455.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝11.3Hz,1H),8.21–8.12(m,1H),7.57–7.48(m,1.57H),7.37(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.21–7.09(m,2.63H),7.04(t,J＝9.7Hz,1H),4.88(d,J＝77.5Hz,2H),3.32(q,J＝6.9Hz,0.61H),3.23(s,1.44H),3.14(p,J＝7.0Hz,0.65H),2.98(s,1.65H),2.48(d,J＝3.1Hz,3H),2.25(d,J＝6.5Hz,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例59
本实施例制备了化合物59(化学名：(E)-N-((7-异丙烯基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物25d(400mg,1.49mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(752mg,4.48mmol)溶于dioxane(12.0mL)，在氮气作用下加入XPhos-G2 Pd(117mg,149.19μmol)和碳酸铯(970mg,2.98mmol)，氮气保护下于100℃下搅拌4小时，原料消耗完毕，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物59a(250mg,收率73.1％)。MS-ESI计算值[M+H]+230.0，实测值230.2
第二步
将化合物59a(250mg,1.09mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，在0℃下缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.0mL，1.0M in THF),反应液在75℃下搅拌3小时后反应完毕。在冰浴下加入饱和酒石酸钾钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50.0mL*3)，有机相饱和食盐水(30.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备分离纯化得到目标产物59b(26mg,收率11.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+216.1，实测值216.3
第三步
将化合物59b(25mg,116.12μmol)和6c(30mg,116.12μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(44mg,116.12μmol)和N,N-二异丙基乙胺(45mg,348.37μmol)，搅拌1小时后反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物59(4.0mg,收率5.95％)，HPLC纯度：97.8％。
MS-ESI计算值[M+H]+455.2，实测值455.4。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝18.5Hz,1H),8.16(ddd,J＝15.6,8.6,2.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2.52H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝15.4Hz,0.51H),7.03(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),5.78(d,J＝48.1Hz,1H),5.25(d,J＝133.6Hz,1H),4.90(d,J＝124.6Hz,2H),3.10(d,J＝161.0Hz,3H),2.48(d,J＝10.1Hz,3H),2.28(d,J＝15.0Hz,3H),2.16(d,J＝61.6Hz,3H).
实施例60
本实施例制备了化合物60(化学名：(E)-甲基-2-((N-(5-(3-(((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)(甲基)胺基)-3-氧杂丙基-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氨磺酰)胺基)-2-甲基丙酸酯)，具体过程为：
/>
第一步
将化合物1a(1.50g，8.70mmol)溶于乙腈(120.0mL)，然后于室温下，依次加入化合物60a(2.60g，17.30mmol)、三乙胺(5.20g，51.50mmol)、磺酰氯(2.30g，17.40mmol)，反应1小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物60b(1.20g，收率：39.1％)。
MS-ESI计算值[M+H]+353.0，实测值353.0。
第二步
将化合物60b(1.20g，3.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(870mg，6.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(311mg，0.30mmol)、三(邻甲苯基)膦(207mg，0.70mmol)、N,N-二异丙基乙胺(877mg，6.80mmol)。100℃下反应2小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物60c(500mg，收率：36.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+400.1，实测值400.1。
第三步
将化合物60c(250mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品60d(400mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+344.1，实测值344.1。
第四步
将粗产品60d(400mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后于室温，依次加入化合物12e(110mg，0.60mmol)、HATU(244mg，0.60mmol)、N,N-二异丙基乙胺(225mg，1.80mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物60(170.0mg，收率：56.9％),HPLC纯度：99.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+515.2，实测值515.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.46(d,J＝16.6Hz,1H),8.18(t,J＝9.1Hz,1H),7.51(d,J＝19.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–6.99(m,4H),4.88(d,J＝107.1Hz,2H),3.52(s,3H),3.23–2.94(m,3H),2.38(d,J＝60.4Hz,3H),2.25(d,J＝5.2Hz,3H),1.35(s,6H).
实施例61
本实施例制备了化合物61(化学名：(E)-2-((N-(5-(3-(((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)(甲基)胺基)-3-氧杂-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氨磺酰)胺基)-2-甲基丙酸)，具体过程为：
将化合物60(150mg，0.30mmol)加入到四氢呋喃(3.0mL)和水(3.0mL)中，加入1M/L的氢氧化锂水溶液(1.2mL)，搅拌反应1小时。反应结束后，用稀盐酸中和多余的氢氧化锂，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物61(100.0mg，0.20mmol，收率：68.6％)，HPLC纯度：99.9％。MS-ESI计算值[M+H]+501.2，实测值501.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.47(d,J＝18.1Hz,1H),8.17(t,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝21.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.06(m,4H),4.87(d,J＝100.7Hz,2H),3.11(d,J＝130.0Hz,3H),2.37(d,J＝64.3Hz,3H),2.25(d,J＝6.1Hz,3H),1.35(s,6H).
实施例62
本实施例制备了化合物62(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-甲基氨磺酰)胺基)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物62a(500mg,2.64mmol)和溴丙酮(543mg,3.97mmol)溶于乙腈(20.0mL)中，加入碳酸铯(1.29g,3.97mmol)，反应液在室温搅拌12小时，加水稀释，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物62b(498mg,收率76.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+245.0,247.0，实测值245.1,247.1。
第二步
将化合物62b(450mg,1.84mmol)溶于甲苯(10.0mL)中，加入多聚磷酸，混合液在100℃下搅拌2小时，原料消耗完毕后加水稀释，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物62c(379mg,收率90.9％)
第三步
将化合物62c(380mg,1.67mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)，反应液在-78℃下缓慢滴加二异丙基氨基锂(2.5mL，2.0M in THF)，该温度下搅拌30分钟后，加入N,N-二甲基甲酰胺(245mg,3.35mmol)，升至室温搅拌2小时后，加入氯化铵饱和溶于淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物62d(160mg,收率37.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+254.9,256.9，实测值255.1,257.1。
第四步
将化合物甲胺盐酸盐(58mg,862.30μmol)和碳酸钾(48mg,344.92μmol)溶于甲醇(5.0mL)中，室温搅拌0.5小时后，加入62d(110mg,431.15μmol)，混合液在室温搅拌1小时后，原料消失完毕。冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到62e(71mg,收率60.9％)
MS-ESI计算值[M+H]+270.0,272.0，实测值270.2,272.2。
第五步
将化合物62e(55mg,203.56μmol)和三甲基环三硼氧烷(77mg,610.69μmol)溶于dioxane(3.0mL)和水(3.0mL)的混合溶剂中，在氮气作用下加入cataCXium A Pd G3(15mg,20.36μmol)和碳酸铯(133mg,407.12μmol)，氮气保护下于100℃下搅拌2小时，原料消耗完毕后加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过柱层析分离纯化得到目标产物62f(35mg，收率83.7％)
MS-ESI计算值[M+H]+206.1，实测值206.1。
第六步
将化合物62f(35mg,170.47μmol)和6c(44mg,170.47μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，在室温下依次加入HATU(65mg,170.47μmol)和N,N-二异丙基乙胺(66mg,511.40μmol)，搅拌1小时后原料消耗完毕，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过中压制备柱分离纯化得到目标产物62(12.6mg,收率13.23％),HPLC纯度：99.9％。
MS-ESI计算值[M+H]+445.1，实测值445.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.50(s,1H),8.20–8.12(m,1H),7.61–7.54(m,2H),7.38–7.31(m,1.46H),7.27(s,1H),7.22–7.17(m,1.66H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),5.00(d,J＝89.5Hz,2H),3.05(d,J＝80.2Hz,3H),2.48(s,3H),2.43(d,J＝8.8Hz,6H).
实施例63
本实施例制备了化合物63(化学名：(E)-3-(6-(1,4-高哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.50g，8.70mmol)溶于乙腈(120.0mL)，然后于室温下，依次加入化合物63a(3.50g，17.30mmol)、三乙胺(5.20g，51.5mmol)、磺酰氯(2.30g，17.4mmol)，反应1小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物63b(0.50g，收率：21.2％)。
MS-ESI计算值[M+H]+437.1，实测值437.1。
第二步
将化合物63b(0.50g，1.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(294mg，2.30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(104mg，0.10mmol)、三(邻甲苯基)膦(70mg，0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(296mg，2.30mmol)。100℃下反应2小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物63c(180mg，收率：32.5％)。
MS-ESI计算值[M+H]+483.2，实测值483.2。
第三步
将化合物63c(180mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品63d(100mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+327.1，实测值327.1。
第四步
将粗产品63d(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，然后于室温，依次加入化合物6c(58mg，0.30mmol)、HATU(128mg，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.60mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经制备得到化合物63(24.0mg，收率：16.6％)，HPLC纯度：100％。
MS-ESI计算值[M+H]+498.2，实测值498.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.25–8.10(m,1H),7.50(d,J＝16.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(ddd,J＝41.7,19.2,10.9Hz,4H),5.04–4.74(m,2H),3.70(s,2H),3.43(s,2H),3.22(s,4H),3.08(d,J＝61.5Hz,3H),2.46–2.31(m,3H),2.25(s,3H),2.02(s,2H).
实施例64
本实施例制备了化合物64(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-((N-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰)胺基)吡啶-2-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(1.50g,13mmol)溶于乙腈(20.0mL)中，然后加入三乙胺(1.70g,17.4mmol),磺酰氯(2.30g,17.4mmol),将上述反应在-10℃条件下反应1h后加入化合物64a(1.50g,8.7mmol)，三乙胺(1.70g,17.4mmol)。室温条件下反应3h。反应完成后，加入水(50.0mL)，乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取后干燥浓缩，减压浓缩的残余物经硅胶柱纯化，得到化合物64b(1.01g,收率：33.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+350.2，实测值349.1。
第二步
将化合物64b(350mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，然后加入丙烯酸叔丁酯(192mg,1.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg,0.1mmol)，三(邻甲基苯基)磷(96mg,0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(256mg,2mmol)。将上述反应氮气保护下于90℃条件下反应2h后反应完成。反应完成后加入水(40.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15.0mL*3)萃取后干燥浓缩，减压浓缩的残余物经MPLC纯化，得到化合物64c(100mg,收率：25.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+397.5，实测值397.2。
第三步
将化合物64c(100mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，然后加入三氟乙酸(5.0mL)。将上述反应室温条件下反应2h后反应完成，直接减压浓缩，得到化合物64d(70mg,收率：82％)。
MS-ESI计算值[M+H]+341.4，实测值341.2。
第四步
将化合物64d(70mg,200μmol)，化合物6e(57mg,300μmol)，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(84mg,300.00μmol)，N-甲基咪唑(50mg,600.00μmol)溶于乙腈(10.0mL)中。将反应在室温中反应2h。反应完成后，直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物64(80.0mg,收率：78％)。MS-ESI计算值[M+H]+512.6，实测值512.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝52.8Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.25–8.13(m,1H),7.81(d,J＝30.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.30–7.01(m,4H),4.89(d,J＝74.1Hz,2H),3.43–3.31(m,2H),3.21(s,2H),3.15–3.07(m,1H),3.05–2.90(m,3H),2.70(dd,J＝7.9,4.4Hz,3H),2.38(d,J＝34.5Hz,3H),2.25(s,3H),2.00–1.77(m,2H),1.65–1.50(m,2H).
实施例65
本实施例制备了化合物65(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(2.60g,13.00mmol)溶于乙腈(20.0mL)中，然后加入三乙胺(1.70g,17.40mmol)，磺酰氯(2.30g,17.40mmol)，将上述反应在-10℃条件下反应1h后加入化合物65a(1.50g,8.7mmol)，三乙胺(1.70g,17.40mmol)。室温条件下反应3h。反应完成后加入水(50.0mL)，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取后干燥浓缩，减压浓缩的残余物经硅胶柱纯化，得到化合物65b(1.00g,收率：18.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+435.4，实测值435.1。
第二步
将化合物65b(440mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，然后加入丙烯酸叔丁酯(192mg,1.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92.0mg,0.1mmol)，三(邻甲基苯基)磷(96mg,0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(256mg,2.00mmol)。将上述反应氮气保护下于90℃条件下反应2h后反应完成。反应完成后加入水(40.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取后干燥浓缩，减压浓缩的残余物经MPLC纯化，得到化合物65c(130mg,收率：25％)。
MS-ESI计算值[M+H]+483.6，实测值483.2。
第三步
将化合物65c(120mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，然后加入三氟乙酸(5.0mL)。将上述反应室温条件下反应2h后反应完成，直接减压浓缩，得到化合物65d(80mg)粗品，直接用于下一部反应。
MS-ESI计算值[M+H]+327.4，实测值327.1。
第四步：将化合物65d(70mg,200.00μmol)，化合物6c(57mg,300.00μmol)，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(84mg,300.00μmol)，N-甲基咪唑(50mg,600.00μmol)溶于乙腈(10.0mL)中。将反应在室温中反应2h。反应完成后直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物65(40.0mg,收率：40％)，HPLC纯度：90.3％。
MS-ESI计算值[M+H]+498.6，实测值498.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.24(t,J＝8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(d,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.26–7.07(m,4H),4.88(d,J＝74.5Hz,2H),3.72–3.58(m,2H),3.40–3.30(m,2H),3.19(s,2H),3.10–3.00(m,2H),2.98(s,1H),2.83(t,1H),2.38(d,J＝34.1Hz,3H),2.24(s,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例66
本实施例制备了化合物66(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-加急苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在0℃下，将化合物66a(150mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(2.4mL)，然后将三氟乙酸(0.8mL)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物66b(150mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+313.1，实测值：313.3。
第二步
在0℃下，将化合物66b(150mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，然后将二碳酸二叔丁酯(140mg,0.64mmol)和三乙胺(97mg,0.96mmol)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物66c(185.0mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+413.1，实测值：413.0。
第三步
在0℃下，将化合物66c(165mg,0.40mmol)和化合物30a(86mg,0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后将四甲基氯代脲六氟磷酸酯(168mg,0.60mmol)和N–甲基咪唑(82mg,1.00mmol)加入反应体系，反应在室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏和反相柱色谱纯化得到化合物66d(89mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+610.3，实测值：610.6。
第四步
在0℃下，将化合物66d(89mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(1.2mL)，然后将三氟乙酸(0.4mL)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物66(18.5mg，产率：24.2％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+510.2，实测值：510.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,2H),8.38(s,1H),8.25(t,J＝11.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.08(m,2H),6.89(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),4.88(d,J＝73.7Hz,2H),3.34(s,5H),3.27–3.13(m,2H),2.97(s,1H),2.24(d,J＝3.3Hz,3H),1.01(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),0.87(td,J＝10.4,9.1,5.2Hz,3H).
实施例67
本实施例制备了化合物67(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(2-(羟甲基)吗啉-4-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物67a(5.00g,23.01mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(4.02g,34.52mmol)溶于二氯甲烷(200.0mL)中，加入咪唑(3.13g,46.02mmol)，反应混合液变乳白色，反应液在室温搅拌2小时后，原料消耗完毕加水稀释，二氯甲烷(50.0mL*3)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物8.10g(67b)，直接用于下一步无需纯化。
MS-ESI计算值[M+H]+:456.2，实测值：456.4
第二步
往化合物67b(8.00g,17.56mmol)中加入4.0M盐酸的乙酸乙酯溶液(30.0mL)，混合液在室温搅拌2小时，反应完全后，减压浓缩得到残余物，通过高压制备分离纯化得到67c(5.00g,收率80.1％)。MS-ESI计算值[M+H]+:356.2，实测值：356.4
第三步
-78℃下，将磺酰氯(810mg,6.00mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，加入溶于二氯甲烷的1a(692mg,4.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(489mg,4.00mmol)，混合液在室温搅拌40分钟后，-78℃下加入67c(2.60g,7.31mmol)和三乙胺(2.18g,21.51mmol)溶液，室温搅拌1小时，加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到67d(520mg，收率22.6％)
MS-ESI计算值[M+H]+:590.2，实测值：589.8.
第四步
将化合物67d(520mg,880.46μmol)和丙烯酸叔丁酯(339mg,2.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，氮气作用下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(81mg,88.05μmol)，三(邻甲基苯基)磷(54mg,176.09μmol)和N,N-二异丙基乙胺(341mg,2.64mmol)反应混合液在100℃下搅拌1小时。原料消耗完毕后加硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过中压制备分离纯化得到67e(418mg,收率74.4％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:638.3，实测值：638.1.
第五步
将化合物67e(415mg,650.61μmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，滴加三氟乙酸(2.0mL)，反应液在室温搅拌4小时后，反应完全，减压浓缩得到化合物67f粗品(370mg)，该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:582.2，实测值：582.1.
第六步
将化合物67f(50mg,264.20μmol)和12e(184mg,316.28μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下依次加入HATU(101mg,264.20μmol)和N,N-二异丙基乙胺(102mg,792.59μmol)，搅拌1小时后，反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物67g(95mg,收率47.7％)MS-ESI计算值[M+H]+:753.3，实测值：753.6.
第七步
将化合物67g(77mg,102.26μmol)溶于乙腈(2.0mL)，滴加氢氟酸吡啶(2.0mL)，混合液在室温搅拌20分钟，反应完全，倒入0.1N氢氧化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物67(25.0mg,收率38.5％)，HPLC纯度：99.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:515.2，实测值：515.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(t,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝14.9Hz,1.45H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(ddd,J＝28.3,14.7,7.9Hz,3.64H),4.88(d,J＝72.9Hz,2H),3.87(d,J＝9.7Hz,1H),3.55(s,1H),3.50–3.31(m,5H),3.20(s,1.58H),2.97(s,1.43H),2.83(t,J＝11.9Hz,1H),2.58(d,J＝10.9Hz,1H),2.38(d,J＝33.4Hz,3H),2.24(d,J＝2.7Hz,3H).
实施例68
本实施例制备了化合物68(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(3-甲基哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
将化合物65d(43mg,201.58μmol)和30b(86mg,201.58μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下依次加入HATU(77mg,201.58μmol)和N,N-二异丙基乙胺(78mg,604.73μmol)，搅拌1小时后反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物68(25.0mg,收率23.7％)，HPLC纯度：96.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+:524.2，实测值：524.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.30–8.16(m,1H),7.56–7.44(m,1.43H),7.31(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.19(d,J＝14.9Hz,1H),7.15–7.01(m,1.44H),6.89(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),4.88(d,J＝73.7Hz,2H),3.36(d,J＝9.8Hz,2.42H),3.22(s,1.54H),3.11–3.00(m,2H),2.97(s,1.49H),2.93–2.77(m,1.59H),2.24(d,J＝3.5Hz,3H),2.18(s,0.48H),2.05(dd,J＝11.6,5.6Hz,0.66H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.04–0.98(m,1H),0.87(tt,J＝10.7,5.1Hz,3H).
实施例69
本实施例制备了化合物69(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(2-(羟甲基)吗啉-4-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物67f(61mg,283.34μmol)和30b(198mg,340.01μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下依次加入HATU(108mg,283.34μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110mg,850.02μmol)，搅拌1小时后反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物69a(100.0mg,收率46.1％)。MS-ESI计算值[M+H]+:779.3，实测值：779.2.
第二步
将化合物69a(97mg,124.18μmol)溶于乙腈(2.0mL)，滴加氢氟酸吡啶(2.0mL)，混合液在室温搅拌20分钟，反应完全后倒入0.1N氢氧化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物69(25.0mg,收率30.1％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:541.2，实测值：541.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝11.2Hz,1H),8.26–8.13(m,1H),7.57–7.43(m,1.52H),7.31(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.24–7.14(m,1.48H),7.12(td,J＝7.6,2.6Hz,1H),6.88(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),4.88(d,J＝72.0Hz,2H),3.86(d,J＝9.6Hz,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.50–3.38(m,4H),3.32(dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),3.22(s,1.55H),2.97(s,1.48H),2.82(t,J＝11.6Hz,1H),2.57(t,J＝10.9Hz,1H),2.24(d,J＝4.5Hz,3H),2.18(dd,J＝8.4,5.1Hz,0.51H),2.04(td,J＝8.5,4.5Hz,0.45H),1.01(dt,J＝8.7,3.1Hz,1H),0.93–0.79(m,3H).
实施例70
本实施例制备了化合物70(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物70a(2.18g,11.64mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(2.03g,17.46mmol)溶于二氯甲烷(200.0mL)中，加入咪唑(1.59g,23.29mmol)，反应混合液变乳白色，反应液在室温搅拌2小时后，原料消耗完毕加水稀释，二氯甲烷(50.0mL*3)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残余物通过柱层析分离纯化得到70b(4.30g,收率86.8％)
MS-ESI计算值[M+H]+:426.2，实测值：426.1
第二步
往化合物70b(3.00g,7.04mmol)中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(50.0mL)，混合液在室温搅拌2小时，反应完全后，减压浓缩得到残余物，通过高压制备分离纯化得到70c(2.00g,收率87.2％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:326.2，实测值：326.4
第三步
将化合物1a(250mg,1.44mmol)和70c(941mg,2.89mmol)溶于乙腈(20.0mL)中，在冰浴下加入咪唑(590mg,8.67mmol)，再缓慢滴加磺酰氯(293mg,2.17mmol)，反应液在室温下搅拌1小时后加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，无虑，减压浓缩，残余物通过柱层析和高压制备分离纯化得到化合物70d(350mg,收率43.2％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:560.1，实测值：560.4.
第四步
将化合物70d(350mg,624.36μmol)和丙烯酸叔丁酯(240mg,1.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)中，氮气作用下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(57mg,62.44μmol)，三(邻甲基苯基)磷(38mg,124.87μmol)和N,N-二异丙基乙胺(242mg,1.87mmol)反应混合液在100℃下搅拌1小时。原料消耗完毕后硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，减压浓缩残余液通过中压制备分离纯化得到70e(220mg,收率57.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+:608.3，实测值：608.6.
第五步
将化合物70e(220mg,362.53μmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，滴加三氟乙酸(2.0mL)，反应液在室温搅拌4小时后，反应完全，减压浓缩得到化合物70f粗品(190mg)，该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:552.2，实测值：552.1.
第六步
将化合物70f(50mg,264.20μmol)和12e(50mg,264.20μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下依次加入HATU(101mg,264.20μmol)和N,N-二异丙基乙胺(102mg,792.59μmol)，搅拌1小时后反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物70g(54.0mg,收率28.3％)。MS-ESI计算值[M+H]+:723.3，实测值：723.2.
第七步
将化合物70g(54mg,74.69μmol)溶于乙腈(1.0mL)，滴加吡啶氢氟酸盐(1.0mL)，混合液在室温搅拌20分钟，反应完全，倒入0.1N氢氧化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物70(7.1mg,收率15.2％)，HPLC纯度：96.5％。
MS-ESI计算值[M+H]+:485.2，实测值：485.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝15.1Hz,1.40H),7.36(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.21–7.02(m,3.54H),4.88(d,J＝72.8Hz,2H),4.24(s,1H),3.54–3.38(m,3H),3.20(s,1.60H),3.10(d,J＝10.1Hz,1H),2.97(s,1.32H),2.38(d,J＝34.0Hz,3H),2.24(d,J＝2.1Hz,3H),1.83(ddd,J＝13.2,8.6,4.8Hz,1H),1.71(s,1H).
实施例71
本实施例制备了化合物71(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物70f(50mg,232.24μmol)和30b(150mg,272.36μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下依次加入HATU(88mg,232.24μmol)和N,N-二异丙基乙胺(90mg,696.73μmol)，搅拌1小时后反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到化合物71a(73mg,收率42.1％)MS-ESI计算值[M+H]+:749.4，实测值：749.2.
第二步
将化合物71a(73mg,97.46μmol)溶于乙腈(2.0mL)，滴加吡啶氢氟酸盐(2.0mL)，混合液在室温搅拌20分钟后反应完全，倒入0.1N氢氧化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，有机相饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物71(13.5mg,收率20.7％)，HPLC纯度：93.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:511.2，实测值：511.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝10.5Hz,1H),8.14(t,J＝9.5Hz,1H),7.57–7.45(m,1.63H),7.31(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.19(d,J＝15.5Hz,0.43H),7.14–7.09(m,1H),7.05(s,1H),6.88(dd,J＝10.5,7.4Hz,1H),4.87(d,J＝71.9Hz,2H),4.24(s,1H),3.45(d,J＝7.6Hz,3H),3.22(s,1.57H),3.13–3.05(m,1H),2.97(s,1.47H),2.24(d,J＝3.9Hz,3H),2.19(d,J＝4.8Hz,0.59H),2.08–2.00(m,0.51H),1.88–1.79(m,1H),1.71(d,J＝8.2Hz,1H),1.01(d,J＝8.4Hz,1H),0.85(td,J＝11.0,10.4,6.9Hz,3H).
实施例72
本实施例制备了化合物72(化学名：(E)-N-((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
在室温下，将化合物66b(941mg,3.00mmol)和化合物72a(784mg,4.50mmol)溶于甲醇(30.0mL)，反应液在室温下搅拌反应1小时。然后将氰基硼氢化钠(567mg,9.00mmol)加入反应体系，反应液继续在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加水稀释，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏和正相柱色谱纯化得到化合物72b(98mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+471.2，实测值：471.5。
第二步
在0℃下，将化合物72b(78mg,0.16mmol)和化合物12e(31mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后将四甲基氯代脲六氟磷酸酯(70mg,0.25mmol)和N–甲基咪唑(41mg,0.49mmol)加入反应体系，反应在室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏和反相柱色谱纯化得到化合物72c(78mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+642.3，实测值：642.7。
第三步
在0℃下，将化合物72c(89mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(0.9mL)，然后将三氟乙酸(0.3mL)加入反应液，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液经过减压蒸馏移除二氯甲烷得到粗品化合物，其经反相柱色谱纯化得到化合物72(18.4mg，产率：29.1％)，HPLC纯度：98.6％。
MS-ESI计算值[M+H]+528.2，实测值：528.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.39(s,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(d,J＝16.4Hz,1H),7.37(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.29–7.05(m,3H),5.37(s,1H),4.88(d,J＝74.7Hz,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,4H),3.53(s,2H),3.28–2.90(m,9H),2.38(d,J＝31.4Hz,3H),2.24(s,3H).
实施例73
本实施例制备了化合物73(化学名：(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺)，具体过程为：
将化合物49a(40mg,185.80μmol)和30b(40mg,243.66μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，在室温下依次加入HATU(71mg,185.80μmol)和N,N-二异丙基乙胺(72mg,557.39μmol)，搅拌1小时后，反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物73(40.0mg,收率43.5％)，HPLC纯度：96.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:362.2，实测值：362.3.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(ddd,J＝33.2,9.4,2.2Hz,1H),8.21(dd,J＝14.7,2.1Hz,1H),7.52–7.42(m,1.50H),8.06(s,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.18–7.12(m,1.48H),7.01(dd,J＝19.6,9.4Hz,1H),6.90(dd,J＝30.6,7.4Hz,1H),4.86(d,J＝98.2Hz,2H),3.22(s,1.51H),2.98(s,1.48H),2.24(d,J＝5.6Hz,3H),2.19(td,J＝8.4,4.3Hz,0.62H),2.03(td,J＝8.3,4.2Hz,0.52H),1.02(td,J＝6.7,4.2Hz,1H),0.91–0.83(m,3H).
实施例74
本实施例制备了化合物74(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(吗啉-4-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
将化合物55c(150mg,0.48mmol)，化合物30b(157mg,720μmol)，HATU(273mg,720μmol)，N,N-二异丙基乙胺(185mg,1.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。将反应在室温中反应2h。反应完成后，直接减压浓缩反应液，减压浓缩后的残余物经HPLC纯化，得到化合物74(110.0mg,收率：45.0％)，HPLC纯度：97.2％。
MS-ESI计算值[M+H]+511.6，实测值511.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.28(m,1H),8.28–8.16(m,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.27–7.08(m,3H),6.90(dda,J＝15.1,7.4Hz,1H),4.86(d,J＝62.0Hz,2H),3.63(dd,J＝5.9,3.5Hz,4H),3.23(s,1H),3.14(dd,J＝6.1,3.4Hz,4H),3.00(s,2H),2.25(d,J＝5.2Hz,3H),2.06–1.96(m,1H),1.07–0.96(m,1H),0.92–0.83(m,2H),0.83–0.76(m,1H).
实施例75
本实施例制备了化合物75(化学名：(E)-N-((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-N-甲基-3-(6-(2-甲基哌嗪-1-磺酰胺)吡啶-3-基)丙烯酰胺)，具体过程为：
第一步
-78℃下，将磺酰氯(1.08g,8.00mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，加入溶于二氯甲烷的1a(692mg,4.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(489mg,4.00mmol)，混合液在室温搅拌40分钟后，-78℃下加入75a(1.60g,8.00mmol)和三乙胺(2.02g,20.00mmol)溶液，室温搅拌1小时，加水淬灭，乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化得到75b(380.0mg,收率21.1％)
MS-ESI计算值[M+H]+:435.3，实测值：435.0.
第二步
将化合物75b(380mg,872.89μmol)和丙烯酸叔丁酯(336mg,2.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，氮气作用下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,87.29μmol)，三(邻甲基苯基)磷(53mg,174.58μmol)和N,N-二异丙基乙胺(338mg,2.62mmol)反应混合液在100℃下搅拌1小时，原料消耗完毕,生成相应的目标产物。原料消耗完毕，硅藻土过滤，加水稀释，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余液通过中压制备分离纯化得到75c(150mg,收率35.6％)。MS-ESI计算值[M+H]+:483.6，实测值：483.5.
第三步
将化合物75c(150mg,310.82μmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，滴加三氟乙酸(2.0mL)，反应液在室温搅拌4小时后，反应完全，减压浓缩有固体析出，用二氯甲烷过滤洗涤,得到化合物75d粗品(70mg)，该化合物不需要纯化可直接用于下一步。
MS-ESI计算值[M+H]+:327.3，实测值：327.0.
第四步
将化合物75d(50mg,232.86μmol)和30b(76mg,232.86μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下依次加入HATU(88mg,232.86μmol)和N,N-二异丙基乙胺(90mg,698.59μmol)，搅拌1小时后，反应完全，反应液在冰浴下加水淬灭，乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物通过高压制备柱分离纯化得到目标产物75(13.4mg，收率8.84％)，HPLC纯度：98.0％。
MS-ESI计算值[M+H]+:524.5，实测值：524.6.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.58(s,1H),8.45(s,1H),8.23(t,J＝11.2Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.04(m,2H),6.88(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),4.88(d,J＝72.7Hz,2H),4.13(s,1H),3.66(s,1H),3.22(s,1.81H),3.16(d,J＝13.5Hz,2H),3.03(d,J＝20.6Hz,1.42H),2.97(s,1.22H),2.95–2.79(m,1.40H),2.24(d,J＝3.9Hz,3H),2.20–2.00(m,1H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(dt,J＝9.0,3.2Hz,1H),0.93–0.77(m,3H).
实施例76
本实施例制备了化合物76(化学名：(E)-4-(N-(5-(3-(((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)(甲基)胺基)-3-氧代-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氨磺酰)-N,N-二甲基吗啉-3-甲酰胺)，具体过程为：
第一步
将化合物1a(6.10g，35.2mmol)溶于乙腈(100.0mL)，然后于-10℃下，依次加入化合物76a(2.80g，17.60mmol)、三乙胺(10.60g，105.00mmol)、磺酰氯(4.70g，35.00mmol)，反应1小时，原料反应完全后，减压蒸馏去除溶剂。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物76b(1.10g，收率：15.9％)。
MS-ESI计算值[M+H]+393.0/395.0，实测值393.0/395.0。
第二步
将化合物76b(1.10g，2.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中。于室温下加入丙烯酸叔丁酯(1.10g，8.30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(286mg，0.30mmol)、三(邻甲苯基)膦(170mg，0.60mmol)、N,N-二异丙基乙胺(722mg，5.60mmol)。100℃下反应2小时，反应完全后加入水(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂的粗品化合物。所得粗产品经液相色谱纯化得化合物76c(200mg，收率：16.0％)。
MS-ESI计算值[M+H]+441.2，实测值441.2。
第三步
将化合物76c(200mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(9.0mL)，加入三氟乙酸(3.0mL)。然后在室温下搅拌1小时。反应结束后，将所得溶液过滤，减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品76d(300mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+385.1，实测值385.1。
第四步
将粗产品76d(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，然后于室温，依次加入化合物12e(40mg，0.2mmol)、HATU(87mg，0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(54mg，0.4mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到化合物76(76.3mg，0.14mmol)，经SFC拆分得到化合物76-1(28.2mg，收率：23.8％，HPLC纯度：97.2％)，76-2(17.0mg，收率：14.3％，HPLC纯度92.1％)
MS-ESI计算值[M+H]+556.2，实测值556.2。
76-1:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.16(s,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.01(m,4H),4.87(d,J＝63.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.76(d,J＝10.7Hz,1H),3.60(d,J＝9.2Hz,1H),3.39–3.25(m,2H),3.09(t,J＝40.7Hz,3H),3.01(s,3H),2.78(s,3H),2.38(d,J＝42.2Hz,3H),2.25(s,3H).
76-2:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(dt,J＝33.6,15.0Hz,4H),4.87(d,J＝64.7Hz,2H),3.91(s,2H),3.75(d,J＝9.5Hz,1H),3.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.32(d,J＝12.4Hz,2H),3.12(d,J＝76.5Hz,3H),3.00(s,3H),2.78(s,3H),2.44–2.30(m,3H),2.25(s,3H).
实施例77
本实施例制备了化合物77(化学名：：(E)-4-(N-(5-(3-(((7-环丙基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)(甲基)胺基)-3-氧代-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氨磺酰)-N,N-二甲基吗啉-3-甲酰胺)，具体过程为：
将粗产品76d(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，然后于室温，依次加入化合物30b(45mg，0.2mmol)、HATU(194mg，0.51mmol)、N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)。上述反应液在25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液减压蒸馏去除溶剂，所得粗产品经液相色谱纯化得到产物77(51.2mg，0.088mmol)，然后经SFC拆分得到化合物77-1(19.1mg，收率：15.2％，HPLC纯度：94.2％)，77-b(10.2mg，收率：8.1％，HPLC纯度：96.3％)，
MS-ESI计算值[M+H]+582.2，实测值582.2。
77-1:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.23–8.10(m,1H),7.55–7.44(m,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.10(m,2H),7.06(s,1H),6.90(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),4.87(d,J＝63.9Hz,2H),3.91–3.88(m,2H),3.76(d,J＝10.4Hz,1H),3.59(d,J＝8.9Hz,1H),3.36–3.25(m,2H),3.13(d,J＝82.2Hz,3H),2.99(s,3H),2.78(s,3H),2.24(d,J＝3.5Hz,3H),2.12(dd,J＝59.7,15.1Hz,1H),1.03(d,J＝7.9Hz,1H),0.91–0.83(m,2H),0.81(d,J＝8.2Hz,1H).
77-2:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49–8.36(m,1H),8.15(s,1H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(dd,J＝16.4,11.5Hz,2H),7.04(s,1H),6.90(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),4.86(d,J＝63.3Hz,2H),3.89(s,2H),3.76(s,1H),3.60(s,1H),3.28(d,J＝31.0Hz,2H),3.12(d,J＝81.9Hz,3H),2.99(s,3H),2.78(s,3H),2.24(d,J＝4.0Hz,3H),2.01(s,1H),1.03(d,J＝8.1Hz,1H),0.87(d,J＝11.6Hz,2H),0.80(s,1H).
实施例78
本实施例制备了化合物78(化学名：(E)-甲基-4-(N-(5-(3-(((3,7-二甲基苯并呋喃-2-基)甲基)(甲基)胺基)-3-氧代-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氨磺酰)吗啉-3-甲酸酯)，具体过程为：
第一步
在室温下，将化合物78a(1.00g,4.32mmol)和氯化亚砜(2.70g,21.62mmol)溶于甲醇(50.0mL)，然后将反应升温至70℃搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液直接通过减压蒸馏移除甲醇得到粗产物78b(1.01g)。
MS-ESI计算值[M+H]+146.1，实测值：146.3。
在室温下，将化合物78b(350mg,2.02mmol)和化合物1a(670mg,4.59mmol)溶于乙腈(20.0mL)，然后将N,N-二异丙基乙胺(1.00g,8.08mmol)和磺酰氯(546mg,4.04mmol)加入反应体系，反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，直接将反应液通过减压蒸馏移除乙腈得到粗产物，其经反相柱色谱和正相柱色谱纯化得到化合物78c(48mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+382.0，实测值：382.2。
第三步
在氮气氛围下，将化合物78c(48mg,0.13mmol)和丙烯酸叔丁酯(65mg,0.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)，然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(23.8mg,0.02mmol)、邻三甲苯基磷(16mg,0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(33.5mg,0.26mmol)依次加入反应液，反应在90℃搅拌1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏和反相柱色谱纯化得到化合物78d(60mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+428.1，实测值：428.3。
第四步
在0℃，将化合物78d(60mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(0.3mL)的混合溶液，反应液在室温搅拌反应1小时。反应结束后，直接将反应液通过减压蒸馏移除二氯甲烷和多余的三氟乙酸得到粗品化合物78e(92mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+372.1，实测值：372.4。
第五步
在0℃下，将化合物78e(52mg,0.14mmol)和化合物12e(27mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后将四甲基氯代脲六氟磷酸酯(59mg,0.21mmol)和N–甲基咪唑(34mg,0.42mmol)加入反应体系，反应在室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加水稀释反应液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏、反相柱色谱纯化得到产物78(20.0mg，产率：26.5％)，然后经SFC拆分得到78-1(8.5mg，产率：11.2％，HPLC纯度：96.5％)，78-2(6.4mg，产率：8.5％，HPLC纯度：97.3％)。
MS-ESI计算值[M+H]+543.2，实测值：543.5。
78-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.51(d,J＝14.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.06(m,3H),6.99(s,1H),4.88(d,J＝73.3Hz,2H),4.54(s,1H),3.92(dd,J＝135.3,11.6Hz,2H),3.63(s,3H),3.58–3.41(m,3H),3.09(d,J＝90.9Hz,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H).
78-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.39–7.33(m,1H),7.26–7.07(m,3H),7.01(s,1H),4.88(d,J＝73.2Hz,2H),4.54(s,1H),4.10(d,J＝11.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.58–3.42(m,3H),3.09(d,J＝90.9Hz,3H),2.44–2.31(m,3H),2.24(s,3H).
试验例1
本试验例通过监测辅因子NADH/NADPH的氧化使用酶标仪来评估酶活性。
化合物溶解于DMSO中，化合物用ECHO665加入384孔板中，并将化合物进行3倍或4倍稀释，共10个剂量点，每个浓度设置2个平行重复，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为1％。然后加入FabI蛋白溶液，蛋白配置于缓冲液100mM PBS,0.05％ Tween-20,150mMNaCl,pH 6.5中，使
SaFabI和EcFabI蛋白最终浓度分别为15nM、9nM,将配置5μL 15nM SaFabI和9nMEcFabI加入到384反应板中，离心1000rpm,1分钟,将板置于30℃恒温摇床预孵20分钟；同时将底物trans-octenoyl-CoA，NADPH，trans-dodecenoyl-CoA，NADH分别稀释在缓冲液100mMPBS,0.05％Tween-20,150mM NaCl,pH6.5中并使其浓度分别为300uM，300uM，600uM，150uM；针对SaFabI蛋白，加入5μL 300uM trans-octenoyl-CoA和5μL 300uM NADPH启动反应，立即将反应板放入酶标仪进行荧光信号(Ex340nm/Em460nm)的每0.5分钟收集一次，够给收集时间不低于10分钟；同理加入5μL 600uM trans-dodecenoyl-CoA和5μL 150uM NADH启动EcFabI的每反应，立即将反应板放入酶标仪进行荧光信号(Ex340nm/Em460nm)的每0.5分钟收集一次，够给收集时间不低于10分钟；通过荧光值计算每个孔的反应速率(每分钟的荧光信号)，使用反应速率计算化合物对蛋白的抑制效果，再通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response–Variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表已知的百分剩余酶活性，X代表Log后的已知化合物的浓度。
表1SaFabI&EcFabI酶活评估
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试验例2
本试验例对化合物进行最低抑菌浓度MIC测试。
采用琼脂平皿二倍稀释法，设定实验药物浓度按二倍稀释在0.008μg/mL～128μg/mL范围内，取样品用DMSO溶解成浓度为1.92mg/mL的2mL溶液，对照品用灭菌蒸馏水配制成1.92mg/mL，将配制好的1mL药液加入无菌平皿中，再加入14mL60℃左右的MHA培养基，混匀，加入1mL灭菌蒸馏水对倍稀释，使其药物的终浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008μg/mL(其中2、4和9号样品终浓度从128μg/mL开始向下稀释)，备用。采用多点接种仪将准备好的菌液接种于含药MHA培养基平皿上，每点接种量约104CFU。另设置菌对照组(1mL DMOS+14MHA培养基和1mL灭菌蒸馏水+14MHA培养基)。将平皿放置在培养箱中37℃培养16～20小时后，观察每个接种点是否有菌生长，确定其MIC值。
表2最低抑菌浓度MIC(μg/mL)
备注：ATCC29213，敏感菌金葡菌(MSSA)；NRS384，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)；VRS1，耐万古霉素金葡菌(VRSA)
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (12)

1.式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物：
其中，选自/>
X1选自CRA1RA2、O、NRA1、S；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1～6烷基；
A1选自CH、N；
A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
Y、Y1、W分别独立的选自N、CH；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
R2选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR21、-C0～4亚烷基-NR21R22、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R23取代；
R21、R22分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R23分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2选自-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-OR81、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-NR81R91、-C0～4亚烷基-NR81S(O)2R91、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
或者X2与Y1连接，形成5-10杂环；所述杂环进一步被一个或多个R11取代；
R81、R91分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-NR82R92、-C(O)C1～6烷基、3～10元环烷基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R82、R92分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R83分别独立的选自氢、-C1～6烷基、氨基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R11独立的选自氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OC1～6烷基、羟基、-NR111C(O)R112、-NR111S(O)2R112、-NR111R112；
R111、R112分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R3、R6分别独立的选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
或者R3可与W连接形成3～10元杂环、6～10元芳环或5～10元杂芳环；
R7选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-NR71R72、-C0～4亚烷基-OR71、-C0～4亚烷基-NR71R72、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R73取代；
R71、R72分别独立的选自氢、-C(O)C1～6烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R73分别独立的选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
n选自1、2。
2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：所述式I的化合物如式II所示：
其中，X1选自CRA1RA2、O、NRA1、S；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1～6烷基；
A1选自CH、N；
A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
Y、Y1、W分别独立的选自N、CH；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
R2选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR21、-C0～4亚烷基-NR21R22、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R23取代；
R21、R22分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R23分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2选自-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-OR81、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-NR81R91、-C0～4亚烷基-NR81S(O)2R91、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R81、R91分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-NR82R92、-C(O)C1～6烷基、3～10元环烷基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R82、R92分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R83分别独立的选自氢、-C1～6烷基、氨基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R3、R6分别独立的选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
或者R3可与W连接形成6～10元芳环；
R7选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-NR71R72、-C0～4亚烷基-OR71、-C0～4亚烷基-NR71R72、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R73取代；
R71、R72分别独立的选自氢、-C(O)C1～6烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R73分别独立的选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
n选自1、2。
3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：X2选自甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、三氟甲基、苯基、氨基、甲氨基、乙氨基、
4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：
其中，R1选自氢、甲基、异丙基、氰基、环丙基、
R2选自氢、甲基、羟基；
R3、R6分别独立的选自氢；
R7选自氢、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、-NH(CO)CH3。
5.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：所述式I的化合物如式III所示：
其中，X1选自CRA1RA2、O、NRA1、S；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1～6烷基；
A1选自CH、N；
A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
Y、Y1、W分别独立的选自N、CH；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
R2选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OR21、-C0～4亚烷基-NR21R22、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R23取代；
R21、R22分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R23分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2与Y1连接，形成5～6杂环；所述杂环进一步被一个或多个R11取代；
R11独立的选自氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-OC1～6烷基、羟基、-NR111C(O)R112、-NR111S(O)2R112、-NR111R112；
R111、R112分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R3、R6分别独立的选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R7选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-NR71R72、-C0～4亚烷基-OR71、-C0～4亚烷基-NR71R72、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R73取代；
R71、R72分别独立的选自氢、-C(O)C1～6烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R73分别独立的选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
n选自1、2。
6.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：
其中，X1选自O；
A1选自CH；
Y、Y1、W分别独立的选自CH；
R1选自氢、-C1～6烷基；
R2选自氢；
R3、R6分别独立的选自氢；
R7选自氢；
Y、Y1、W分别独立的选自CH。
7.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：所述X2与Y1连接形成的5～6杂环选自：
8.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：所述式I的化合物如式IV所示：
其中，A2选自O、NRB1；
RB1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
L选自单键、-CONH-；
R1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、氰基、硝基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC、-C0～4亚烷基-NRCRD、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R13取代；
RC、RD分别独立的选自氢、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R13分别独立的选自氢、卤素、氰基、氧代、-C1～6的烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-OC1～6的烷基；
X2选自-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-OR81、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-NR81R91、-C0～4亚烷基-NR81S(O)2R91、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R81、R91分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-NR82R92、-C(O)C1～6烷基、3～10元环烷基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元杂芳环；其中，所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、杂芳环可进一步被一个或多个R83取代；
R82、R92分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
R83分别独立的选自氢、-C1～6烷基、氨基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基。
9.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物，其特征在于：所述的化合物具体选自：
10.一种药物组合物，包括权利要求1～9任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物。
11.一种如权利要求1～9任一项所述的式I所示的化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物或上述的药物组合物在制备治疗或预防FabI酶介导的疾病的药物中的用途。
12.一种治疗或预防FabI酶介导的疾病的方法，包括给予有效量的如权利要求1～9任一项所述的式I所示化合物、其立体异构体、其氘代化合物、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或溶剂化物或前述的组合物。
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