JP6770507B2 - ユビキチン化阻害物質として有用なキノリン誘導体 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み入れられる2014年8月14日提出の米国特許仮出願第62/037,449号に対する優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物およびそれらを含む組成物の使用方法を含む。本発明は、特に、ある特定のスルホンアミドキノリン化合物およびその薬学的組成物、ならびにユビキチン化を阻害する方法に関する。さらに、方法は、腫瘍抑制因子の分解を阻止するためのある特定のスルホンアミドキノリン化合物を用いて、疾患を処置および/または予防することを含む。
技術背景
タンパク質のユビキチン化は、ユビキチン-プロテアソーム系を介したその標的分解および再利用のためのシグナルを提供する。ユビキチン化の過程は、ユビキチン活性化酵素E1によるユビキチンの活性化と、ユビキチン結合酵素E2への転移とから始まる一連の段階で起こる。最終的に、ユビキチンは、ユビキチン-タンパク質リガーゼE3（ユビキチンリガーゼと呼ぶ）存在下で、標的タンパク質のリジンに連結される。4つまたはそれ以上のユビキチンドメインの鎖はプロテアソームによる分解過程を活性化する。
E3ユビキチンリガーゼは、ほんの少数の基質に対する特異性を各E3が提供するユビキチン化系のための基質認識モジュールとして作用する。この特異性は、例えば、癌細胞中のアポトーシス促進タンパク質の分解を防ぐことにより、E3リガーゼを創薬のための魅力的な標的（キナーゼと類似している）とする。
小分子E3リガーゼ阻害物質の開発は、この分子がタンパク質-タンパク質相互作用（PPI）を分断する必要があるため、困難である。相互作用表面は大きく、境界面の溝は平坦で浅いことが多いため、PPIは小分子創薬において十分に探索されていない分野である。これは、伝統的な酵素または受容体に存在する緊密で明確なポケットと対照的である。しかし、これは価値がある可能性を有し、認知され始めており、E3リガーゼ結合分断のいくつかの例がある。この分野における初期の調査の1つは、p53とMDM2との間の結合の分断についての研究が元になっていた。MDM2はp53に対するE3リガーゼとして役立ち、分解を促進する。この研究は、100〜300nMの範囲でp53をそのMDM2との複合体から移動させるナトリン（Nutlin）として公知のシス-イミダゾリンの同定をもたらした。これらの努力は、これらおよび類似の構造に関する構造活性相関（SAR）を開発する努力に拍車をかけ、p53-MDM2相互作用を1桁のナノモル濃度またはそれ以下の作用強度で阻害する化合物をもたらした。さらに、VHL-HIF-1α相互作用ならびにHIF1αとHIF1αとの間の非リガーゼPPIを分断するためのフォンヒッペル-リンダウリガーゼを含む、E3リガーゼを標的とするために用いられている小分子についていくつかの報告がある。
E3リガーゼのSkp1-カリン1-Fボックス（SCF）ファミリーは、PPIにより連結される、十分に特徴決定されたファミリーである。複合体は、Roc1（E2を動員する）およびSkp1（Fボックスタンパク質を動員する）を結合する、骨格タンパク質カリン-1からなる。1つの特定のE3リガーゼ複合体は、p27、基質認識成分Skp2、およびアダプタータンパク質Cks1に対して作用する。p27はCDK阻害物質であり、細胞周期進行の負の調節因子である。低レベルのp27はいくつかの癌に関係づけられている一方、Cks1のレベル増大は低レベルのp27および癌患者の予後不良に関連づけられている。p27のレベルを増大させる目的でSCFリガーゼを標的としたいくつかのグループが存在した。複数の分子もまた、Skp1-Skp2とSkp2-Cks1-p27との間のPPIを分断するとして、およびCdc4とMet30とβTRCP1とを含むSCF系の代替E3リガーゼと相互作用するとして同定されている。Cks1-Skp2 PPIを標的とする化合物については報告されていない。
概要
本発明は、ユビキチン化を阻害することにより疾患を処置および/または予防するための化合物、薬学的組成物、およびそれらを使用する方法を含む。
本明細書において、R1、R2、R3、およびR4が本明細書に記載のとおりである構造式（I）：
Figure 0006770507
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびN-オキシド（ならびにその溶媒和物および水和物）が開示される。
また本明細書において薬学的組成物も開示される。そのような組成物の例には、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤；および本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、またはN-オキシド（または溶媒和物もしくは水和物）を有するものが含まれる。
本発明の別の局面は、腫瘍抑制因子の分解を阻止する段階によって疾患を処置および/または予防するための方法を含む。したがって、本発明は、本開示の化合物および薬学的組成物を用いる疾患を処置するための方法も含む。
本発明の化合物は、Cks1-Skp2 PPIおよびユビキチン化を阻害し、かつ、p27のレベルを増大させる。
[本発明1001]
構造式（I）：
Figure 0006770507
を有する化合物、または、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはN-オキシドまたはその溶媒和物もしくは水和物：
式中、
R 1 は、-水素、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R 5 )であり、かつR 5 は-水素または-(C 1 -C 6 アルキル)であり、
R 2 は、-水素、-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 1 -C 6 アルキル)、-Y-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R 5 )であり、かつR 5 は-水素または-(C 1 -C 6 アルキル)であり、
R 3 は、-水素、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、かつ
R 4 は、-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、または-(C 0 -C 6 アルキル)-Cakであり、
ここで、Ar（アリール）、Het（ヘテロアリール）、Cak（シクロアルキル）、Hca（ヘテロシクロアルキル）、アルキル、およびハロアルキルのそれぞれは置換されていてもよく、
ただし、
R 1 およびR 3 の少なくとも一方は水素ではなく、かつ
該化合物は、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；または
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではない
ことを条件とする。
[本発明1002]
R 1 が、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、YがO、S、N(R 5 )であり、かつR 5 が-水素または-(C 1 -C 6 アルキル)である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 3 が、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R 1 が、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-Y-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、YがO、S、N(R 5 )であり、かつR 5 が-水素または-(C 1 -C 6 アルキル)である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 3 が、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-NO 2 、または-CNである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
式（I）：
Figure 0006770507
の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはN-オキシドまたはその溶媒和物もしくは水和物：
式中、
R 1 は、-水素、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-NO 2 、または-CNであり、
R 2 は、-水素、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
R 3 は、-水素、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-NO 2 、または-CNであり、かつ
R 4 は、-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、または-(C 0 -C 6 アルキル)-Cakであり、
ここで、Ar（アリール）、Het（ヘテロアリール）、Cak（シクロアルキル）、Hca（ヘテロシクロアルキル）、アルキル、およびハロアルキルのそれぞれは置換されていてもよく、
ただし、
R 1 およびR 3 の少なくとも一方は水素ではない
ことを条件とする。
[本発明1007]
R 2 が、-水素、-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、および-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)がそれぞれ、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 2 が、-水素、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 2 が、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 2 が-水素である、本発明1001〜1008または1010のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 2 が-ハロゲンである、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
式（II）：
Figure 0006770507
の構造を有する、本発明1001、1002、1004、または1006のいずれかの化合物。
[本発明1013]
式（III）：
Figure 0006770507
の構造を有する、本発明1001、1003、1005、または1006のいずれかの化合物。
[本発明1014]
構造式（IV）：
Figure 0006770507
を有する本発明1001〜1006のいずれかの化合物、または、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはN-オキシドまたはその溶媒和物もしくは水和物：
式中、
R 1 は-水素または-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Arであり、
R 3 は-水素、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、または-(C 0 -C 6 アルキル)-Hetであり、かつ
R 4 は-(C 0 -C 6 アルキル)-Arまたは-(C 0 -C 6 アルキル)-Hetである。
[本発明1015]
R 1 が、-水素、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、および-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hcaがそれぞれ、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい、本発明1001〜1005または1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 が-、水素、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1005または1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 が、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1005または1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 1 が、-水素、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1005または1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 1 が、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 1 が、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、ここで、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、および-O-(C 0 -C 6 アルキル)-Hcaがそれぞれ、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい、本発明1001〜1005または1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 1 が
Figure 0006770507
であり、
ここで、R a が独立して水素、-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、かつnが1、2、3、4、または5である、本発明1001〜1012または1014のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R a が独立して-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつnが1、2、3、または4である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
R a が独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、かつnが1または2である、本発明1021の化合物。
[本発明1024]
R 1 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1012または1014のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R 1 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1012または1014のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R 1 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1012または1014のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R 1 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1012または1014のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R 3 が、-水素、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、-(C 0 -C 6 アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、
ここで、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、および-(C 0 -C 6 アルキル)-Hcaがそれぞれ、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 3 が、-水素、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、-(C 0 -C 6 アルキル)-Cak、または-(C 0 -C 6 アルキル)-Hcaである、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R 3 が-水素、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNである、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R 3 が-水素である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R 3 が-ハロゲンである、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1033]
R 3 が-(C 0 -C 6 アルキル)-Arまたは-(C 0 -C 6 アルキル)-Hetである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R 3 が-Arである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R 3 が
Figure 0006770507
であり、
ここで、R b が独立して水素、-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、かつmが1、2、3、4、または5である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R b が独立して-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつmが1または2である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R 3 が-(C 0 -C 6 アルキル)-Hetである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R 3 が、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい-(C 0 -C 6 アルキル)-ピリジルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R 3 が、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい-(C 0 -C 6 アルキル)-フラニルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R 3 が、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい-(C 0 -C 6 アルキル)-チオフェニルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1042]
R 3 が、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい-(C 0 -C 6 アルキル)-ベンゾフラニルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R 3 が、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい-(C 0 -C 6 アルキル)-ベンゾチアフェニルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R 3 が-Hetである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R 3 が
Figure 0006770507
であり、
ここで、R d が独立して-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、xが1、2、3、4、または5であり、かつX 1 、X 2 、およびX 3 の1つがNである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1046]
R d が独立して-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、xが1または2であり、かつX 1 、X 2 、およびX 3 の1つがNである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R d が独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、xが1または2であり、かつX 3 の1つがNである、本発明1045の化合物。
[本発明1048]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1051]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1052]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1054]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1055]
R 3 が-Cakである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1056]
R 3 がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1057]
R 3 がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、本発明1001〜1011または1013〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1058]
R 3 が-(C 0 -C 6 アルキル)-Hcaである、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R 3 が
Figure 0006770507
であり、
ここで、Xが-O-、-S-、N(R 5 )、または-C(H)-CH 2 -Arであり、かつ
Figure 0006770507
基が、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 1 -C 6 アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよい、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1060]
Xが-O-、N(R 5 )、または-C(H)-CH 2 -Arである、本発明1059の化合物。
[本発明1061]
XがN(R 5 )または-C(H)-CH 2 -Arである、本発明1059の化合物。
[本発明1062]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1063]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1064]
R 3 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1005、1007〜1011、1013、または1015〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1065]
R 4 が、-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、または-(C 0 -C 6 アルキル)-Cakであり、
ここで、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-(C 0 -C 6 アルキル)-Ar、-(C 0 -C 6 アルキル)-Het、および-(C 0 -C 6 アルキル)-Cakがそれぞれ、1つまたは複数の-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、N(R 5 )(R 6 )、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNで置換されていてもよく、R 5 およびR 6 が独立して-水素、-(C 1 -C 6 アルキル)、または-C(O)(C 1 -C 6 アルキル)である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1066]
R 4 が-(C 1 -C 6 アルキル)である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1067]
R 4 が-メチルである、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1068]
R 4 が-(C 1 -C 6 ハロアルキル)である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1069]
R 4 が-CF 3 である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1070]
R 4 が
Figure 0006770507
であり、
ここで、R c が独立して-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、かつwが1、2、3、4、または5である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1071]
R c が独立して-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつwが1または2である、本発明1070の化合物。
[本発明1072]
R c が独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、かつwが1または2である、本発明1070の化合物。
[本発明1073]
R c が-Meであり、かつwが1、2、または3である、本発明1070の化合物。
[本発明1074]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1075]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1076]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1077]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1078]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1080]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1081]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1082]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1083]
R 4 が-(C 0 -C 6 アルキル)-Hetである、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1084]
R 4 が
Figure 0006770507
であり、
ここで、R e が独立して-(C 1 -C 6 アルキル)、-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-(C 1 -C 6 ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO 2 、または-CNであり、yが1、2、3、4、または5であり、かつX 1 、X 2 、およびX 3 の1つがNである、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1085]
R e が独立して-O-(C 1 -C 6 アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、yが1または2であり、かつY 1 、Y 2 、およびY 3 の1つがNである、本発明1084の化合物。
[本発明1086]
R e が独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または-CNであり、yが1または2であり、かつY 2 またはY 3 がNである、本発明1084の化合物。
[本発明1087]
R e が独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、yが1または2であり、かつY 2 がNである、本発明1084の化合物。
[本発明1088]
R e が独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、yが1または2であり、かつY 3 がNである、本発明1084の化合物。
[本発明1089]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1090]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1091]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1093]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1095]
R 4 が
Figure 0006770507
である、本発明1001〜1064のいずれかの化合物。
[本発明1096]
4-メチル-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(フラン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(チオフェン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(3,5-ジフルオロフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(4-メトキシフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(3-シアノフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(N-(5-フェニルキノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド；
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；または
N-(4-(N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
である、本発明1001の化合物。
[本発明1097]
4-メチル-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(フラン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(チオフェン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(3,5-ジフルオロフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(4-メトキシフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(3-シアノフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；または
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
である、本発明1014の化合物。
[本発明1098]
薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤および本発明1001〜1097のいずれかの化合物または以下より選択される化合物を含む、薬学的組成物：
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
[本発明1099]
前記化合物が、本発明1001〜1097のいずれかの化合物である、本発明1098の薬学的組成物。
[本発明1100]
前記化合物が、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、本発明1098の薬学的組成物。
[本発明1101]
薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤および本発明1096の化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1102]
それを必要としている対象において、Cks1-Skp2 PPIによって媒介されるかまたはCks1-Skp2 PPIに関与する疾患または状態を処置するための方法であって、本発明1001〜1097のいずれかの化合物もしくは以下より選択される化合物または本発明1098の薬学的組成物のCks1-Skp2 PPI阻害有効量を投与する段階を含む、方法：
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
[本発明1103]
前記化合物が、本発明1001〜1097のいずれかの化合物である、本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記化合物が、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、本発明1102の方法。
[本発明1105]
それを必要としている対象において、Cks1-Skp2 PPIによって媒介されるかまたはCks1-Skp2 PPIに関与する疾患または状態を処置するための方法であって、本発明1096の化合物または本発明1101の薬学的組成物のCks1-Skp2 PPI阻害有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1106]
前記Cks1-Skp2 PPI阻害有効量が前記対象においてタンパク質ユビキチン化を阻害するのに十分である、本発明1102または1105の方法。
[本発明1107]
前記Cks1-Skp2 PPI阻害有効量が前記対象においてp27レベルを増大させるのに十分である、本発明1102または1105の方法。
[本発明1108]
前記対象がヒトである、本発明1102〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記Cks1-Skp2 PPIによって媒介されるかまたはCks1-Skp2 PPIに関与する疾患または状態が、炎症、獲得免疫、先天免疫、骨代謝、LPS誘導性血管形成、骨粗鬆症、オステオピンニール病（osteopinneal disease）、リンパ節発生、乳腺発生、皮膚発生、および中枢神経系発生からなる群より選択される過程に関与する、本発明1102〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記Cks1-Skp2 PPIによって媒介されるかまたはCks1-Skp2 PPIに関与する疾患または状態が癌である、本発明1102〜1108のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、本発明1110の方法。
[本発明1112]
細胞を、本発明1001〜1097のいずれかの化合物、以下より選択される化合物、または本発明1098の薬学的組成物のCks1-Skp2 PPI阻害有効量と接触させる段階を含む、該細胞中でCks1-Skp2 PPIを阻害するための方法：
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
[本発明1113]
前記化合物が、本発明1001〜1097のいずれかの化合物である、本発明1112の方法。
[本発明1114]
前記化合物が、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、本発明1112の方法。
[本発明1115]
細胞を、本発明1096の化合物または本発明1101の薬学的組成物のCks1-Skp2 PPI阻害有効量と接触させる段階を含む、該細胞中でCks1-Skp2 PPIを阻害するための方法。
[本発明1116]
細胞を、本発明1001〜1097のいずれかの化合物、以下より選択される化合物、または本発明1098の薬学的組成物のユビキチン化阻害有効量と接触させる段階を含む、該細胞中でユビキチン化を阻害するための方法：
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
[本発明1117]
前記化合物が、本発明1001〜1097のいずれかの化合物である、本発明1116の方法。
[本発明1118]
前記化合物が、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、本発明1116の方法。
[本発明1119]
細胞を、本発明1001〜1097のいずれかの化合物、以下より選択される化合物、または本発明1098の薬学的組成物のp27増大有効量と接触させる段階を含む、該細胞中でp27レベルを増大させるための方法：
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
[本発明1120]
前記化合物が、本発明1001〜1097のいずれかの化合物である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
前記化合物が、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；および
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、本発明1119の方法。
[本発明1122]
細胞を、本発明1096の化合物または本発明1101の薬学的組成物のp27増大有効量と接触させる段階を含む、該細胞中でp27レベルを増大させるための方法。
[本発明1123]
前記細胞がヒト細胞である、本発明1112〜1122のいずれかの方法。
詳細な説明
1つの局面において、本発明はユビキチン化を阻害する化合物を含む。
この第一の局面の態様I1において、化合物は、構造式（I）：
Figure 0006770507
ならびに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびN-オキシドならびにその溶媒和物および水和物を有し、
式中、
R1は、-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C0-C6アルキル)-Ar、-Y-(C0-C6アルキル)-Het、-Y-(C0-C6アルキル)-Cak、-Y-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)であり、
R2は、-水素、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6アルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)であり、
R3は、-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつ
R4は、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、または-(C0-C6アルキル)-Cakであり、
ここで、Ar（アリール）、Het（ヘテロアリール）、Cak（シクロアルキル）、Hca（ヘテロシクロアルキル）、アルキル、およびハロアルキルのそれぞれは置換されていてもよく、
ただし、
R1およびR3の少なくとも一方は水素ではない
ことを条件とする。
態様I2は態様I1の化合物を含み、ただし、化合物は、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；または
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではないことを条件とする。
態様I3において、化合物は態様I1またはI2のものであり、ここで、
R1は、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C0-C6アルキル)-Ar、-Y-(C0-C6アルキル)-Het、-Y-(C0-C6アルキル)-Cak、-Y-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)であり、
ただし、化合物は、
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(7-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；または
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではないことを条件とする。
態様I4において、化合物は任意の態様I1、I2、またはI3のものであり、ここで、
R3は-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、
ただし、化合物は、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；または
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではないことを条件とする。
態様I5において、化合物は任意の態様I1、I2、I3、またはI4のものであり、ここで、
R1は、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C0-C6アルキル)-Ar、-Y-(C0-C6アルキル)-Het、-Y-(C0-C6アルキル)-Cak、-Y-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)であり、
ただし、化合物は、
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；または
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
ではないことを条件とする。
態様I6において、化合物は態様I1、I2、I3、I4、またはI5のものであり、ここで、
R3は-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CNであり、
ただし、化合物は、
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではないことを条件とする。
本発明は、式（I）の亜属をさらに含み、ここで、構造式（I）、R1、R2、R3、およびR4は本明細書において以下に定義する群の任意の組み合わせである（例えば、構造式（I）は式（If）であり、R1は群（1k）であり、R2は群2（b）であり、R3は群（3dd）であり、かつR4は群（4q）である）。
構造式（I）は式（Ia）〜（Ik）の1つである。
Figure 0006770507
R 1 は以下の群（1a）〜（1bbb）の1つより選択される。
（1a）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、Y(C0-C6アルキル)-Ar、-Y-(C0-C6アルキル)-Het、-Y-(C0-C6アルキル)-Cak、-Y-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)である。
（1b）群（1a）と同様、ここで、YはOまたはN(R5)である。
（1c）群（1a）と同様、ここで、YはN(R5)である。
（1d）群（1a）と同様、ここで、YはSまたはN(R5)である。
（1e）群（1a）〜（1d）のいずれかと同様、ここで、R5はNHである。
（1f）群（1a）〜（1d）のいずれかと同様、ここで、R5はNMeである。
（1g）群（1a）〜（1d）のいずれかと同様、ここで、R5はNEtである。
（1h）群（1a）と同様、ここで、YはOである。
（1i）群（1a）と同様、ここで、YはSである。
（1j）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（1k）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、および-CNからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
（1l）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CN。
（1m）-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CN。
（1n）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CN、ここで、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、および-CNからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
(1o）-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CN、ここで、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、および-CNからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
（1p）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（1q）-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（1r）-水素、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（1s）-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（1t）-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、または-O-(C0-C6アルキル)-Hca。
（1u）-水素、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、または-O-(C0-C6アルキル)-Hca。
（1v）-O-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、または-O-(C0-C6アルキル)-Hca。
（1w）-O-(C1-C6ハロアルキル)。
（1x）-水素。
（1y）-O-(C1-C6ハロアルキル)。
（1z）-OCF3。
（1aa）-O-(C0-C6アルキル)-Arまたは-O-(C0-C6アルキル)-Het。
（1bb）-O-(C0-C6アルキル)-Ar。
（1cc）-O-(C0-C6アルキル)-Het。
（1dd）-O-(C0-C6アルキル)-Cakまたは-O-(C0-C6アルキル)-Hca。
（1ee）-O-(C0-C6アルキル)-Cak。
（1ff）-O-(C0-C6アルキル)-Hca。
（1gg）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-(C1-C6ハロアルキル) 、および-O-(C1-C6ハロアルキル)はそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1hh）-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-(C1-C6ハロアルキル)および-O-(C1-C6ハロアルキル)はそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1ii）-水素、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1jj）-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、-O-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1kk）-水素、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、または-O-(C0-C6アルキル)-Hca、ここで、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1ll）-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、または-O-(C0-C6アルキル)-Hca、ここで、-O-(C0-C6アルキル)-Ar、-O-(C0-C6アルキル)-Het、-O-(C0-C6アルキル)-Cak、および-O-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1mm）-O-(C0-C6アルキル)-Arまたは-O-(C0-C6アルキル)-Het、ここで、-O-(C0-C6アルキル)-Arまたは-O-(C0-C6アルキル)-Hetはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（1nn）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-O-(C0-C6アルキル)-Ar。
（1oo）1つまたは複数の-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNで置換されていてもよい、-O-(C0-C6アルキル)-Ar。
（1pp）1つまたは複数の-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNで置換されていてもよい、-O-(C0-C6アルキル)-フェニル。
（1qq）
Figure 0006770507
、ここで、Raは独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつnは1、2、3、4、または5である。
（1rr）群（1qq）と同様、ここで、Raは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつnは1、2、3、または4である。
（1ss）群（1qq）と同様、ここで、Raは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつnは1または2である。
（1tt）群（1qq）と同様、ここで、Raは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または-CNであり、かつnは1または2である。
（1uu）群（1qq）と同様、ここで、Raは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、かつnは1または2である。
（1vv）
Figure 0006770507
。
（1ww）
Figure 0006770507
。
（1xx）
Figure 0006770507
。
（1yy）
Figure 0006770507
。
（1zz）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-O-(C0-C6アルキル)-Het。
（1aaa）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-O-(C0-C6アルキル)-ピリジル。
（1bbb）-O-(C0-C6アルキル)-Arまたは-O-(C0-C6アルキル)-Het、ここで、-O-(C0-C6アルキル)-Arまたは-O-(C0-C6アルキル)-Hetはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
R 2 は以下の群（2a）〜（2xx）の1つより選択される。
（2a）-水素、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6アルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)である。
（2b）群（2a）と同様、ここで、YはOまたはN(R5)である。
（2c）群（2a）と同様、ここで、YはN(R5)である。
（2d）群（2a）と同様、ここで、YはSまたはN(R5)である。
（2e）群（2a）〜（2d）のいずれかと同様、ここで、R5はNHである。
（2f）群（2a）〜（2d）のいずれかと同様、ここで、R5はNMeである。
（2g）群（2a）〜（2d）のいずれかと同様、ここで、R5はNEtである。
（2h）群（2a）と同様、ここで、YはOである。
（2i）群（2a）と同様、ここで、YはSである。
（2j）-水素、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（2k）-水素、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、および-O-(C1-C6ハロアルキル)はそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（2l）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（2m）-水素、-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、または-O-(C1-C6ハロアルキル)。
（2n）-水素、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（2o）-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（2p）-水素、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（2q）-水素、-NO2、または-CN。
（2r）-水素、-ハロゲン、または-CN。
（2s）-水素または-ハロゲン。
（2t）-水素または-CN。
（2u）-水素。
（2v）-ハロゲン。
（2w）-フルオロ、-クロロ、-ブロモ、または-ヨード。
（2x）-フルオロ、-クロロ、または-ブロモ。
（2y）-クロロまたは-ブロモ。
（2z）-フルオロまたは-ブロモ。
（2aa）-フルオロまたは-クロロ。
（2bb）-フルオロ。
（2cc）-クロロ。
（2dd）-ブロモ。
（2ee）-水素、-(C1-C6アルキル) または-(C1-C6ハロアルキル)。
（2ff）-水素、-O-(C1-C6アルキル)、または-O-(C1-C6ハロアルキル)。
（2gg）-水素、-(C1-C6アルキル)、または-O-(C1-C6アルキル)。
（2hh）-水素または-(C1-C6アルキル)。
（2ii）-水素または-O-(C1-C6アルキル)。
（2jj）-(C1-C6アルキル)。
（2kk）-メチル。
（2ll）-エチル。
（2mm）-n-プロピル。
（2nn）-i-プロピル。
（2oo）-O-(C1-C6アルキル)。
（2pp）-OMe。
（2qq）-OEt。
（2rr）-O-n-Pr。
（2ss）-O-i-Pr。
（2tt）-O-(C1-C6ハロアルキル)。
（2uu）-OCF3。
（2vv）-(C1-C6アルキル)または-(C1-C6ハロアルキル)。
（2ww）-O-(C1-C6アルキル)または-O-(C1-C6ハロアルキル)。
（2xx）-(C1-C6アルキル)または-O-(C1-C6アルキル)。
R 3 は以下の群（3a）〜（3ssss）の1つより選択される。
（3a）-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（3b）-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN、ここで、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、および-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（3c）-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（3d）-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-NO2、またはCN。
（3e）-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-NO2、またはCN。
（3f）-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-NO2、または-CN、ここで、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cakおよび-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（3g）-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-NO2、または-CN、ここで、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、および-(C0-C6アルキル)-Hcaはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（3h）-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、または-(C0-C6アルキル)-Hca。
（3i）-水素、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（3j）-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（3k）-ハロゲン、-NO2、または-CN。
（3l）-水素または-ハロゲン。
（3m）-水素。
（3n）-ハロゲン。
（3o）-フルオロ、-クロロ、-ブロモ、または-ヨード。
（3p）-フルオロ、-クロロ、または-ブロモ。
（3q）-クロロまたは-ブロモ。
（3r）-フルオロまたは-ブロモ。
（3s）-フルオロまたは-クロロ。
（3t）-フルオロ。
（3u）-クロロ。
（3v）-ブロモ。
（3w）-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、または-(C0-C6アルキル)-Hca。
（3x）-(C0-C6アルキル)-Arまたは-(C0-C6アルキル)-Het。
（3y）-(C0-C6アルキル)-Cakまたは-(C0-C6アルキル)-Hca。
（3z）-(C0-C6アルキル)-Ar。
（3aa）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-フェニル。
（3bb）-Ar。
（3cc）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-フェニル。
（3dd）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-フェニル。
（3ee）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-フェニル。
（3ff）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNで置換されていてもよい、-フェニル。
（3gg）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)または-ハロゲンで置換されていてもよい、-フェニル。
（3hh）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)で置換されていてもよい、-フェニル。
（3ii）1つまたは複数の-ハロゲンで置換されていてもよい、-フェニル。
（3jj）
Figure 0006770507
、ここで、Rbは独立して水素、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつmは1、2、3、4、または5である。
（3kk）群（3jj）と同様、ここで、Rbは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつmは1、2、3、または4である。
（3ll）群（3jj）と同様、ここで、Rbは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつmは1または2である。
（3mm）群（3jj）と同様、ここで、Rbは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または-CNであり、かつmは1または2である。
（3nn）群（3jj）と同様、ここで、Rbは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、かつmは1または2である。
（3oo）
Figure 0006770507
。
（3pp）-(C0-C6アルキル)-Het。
（3qq）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-プリイジル（pryidyl）。
（3rr）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-フラニル。
（3ss）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-チオフェニル。
（3tt）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-ベンゾフラニル。
（3uu）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-ベンゾチアフェニル。
（3vv）-Het。
（3ww）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（3xx）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（3yy）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（3zz）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（3aaa）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)または-ハロゲンで置換されていてもよい、-ピリジル。
（3bbb）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)で置換されていてもよい、-ピリジル。
（3ccc）1つまたは複数の-ハロゲンで置換されていてもよい、-ピリジル。
（3ddd）
Figure 0006770507
、ここで、Rdは独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、xは1、2、3、4、または5であり、かつX1、X2、およびX3の1つはNである。
（3eee）群（3ddd）と同様、ここで、Rdは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、xは1、2、3、または4であり、かつX1、X2、およびX3の1つはNである。
（3fff）群（3ddd）と同様、ここで、Rdは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、xは1または2であり、かつX1、X2、およびX3の1つはNである。
（3ggg）群（3ddd）と同様、ここで、Rdは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または-CNであり、xは1または2であり、かつX2またはX3はNである。
（3hhh）群（3ddd）と同様、ここで、Rdは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、xは1または2であり、かつX2の1つはNである。
（3iii）群（3ddd）と同様、ここで、Rdは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、xは1または2であり、かつX3の1つはNである。
（3jjj）
Figure 0006770507
。
（3kkk）
Figure 0006770507
。
（3lll）
Figure 0006770507
。
（3mmm）
Figure 0006770507
。
（3nnn）
Figure 0006770507
。
（3ooo）
Figure 0006770507
。
（3ppp）
Figure 0006770507
。
（3qqq）
Figure 0006770507
。
（3rrr）
Figure 0006770507
。
（3sss）
Figure 0006770507
。
（3ttt）
Figure 0006770507
。
（3uuu）
Figure 0006770507
。
（3vvv）
Figure 0006770507
。
（3www）
Figure 0006770507
。
（3xxx）
Figure 0006770507
。
（3yyy）-(C0-C6アルキル)-Cak。
（3zzz）-Cak。
（3aaaa）-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、または-シクロヘキシル。
（3bbbb）-シクロプロピル、-シクロペンチル、または-シクロヘキシル。
（3cccc）-シクロペンチルまたは-シクロヘキシル。
（3dddd）-シクロペンチル。
（3eeee）-シクロヘキシル。
（3ffff）-(C0-C6アルキル)-Hca。
（3gggg）-Hca。
（3hhhh）
Figure 0006770507
、ここで、Xは-O-、-S-、N(R5)、または-C(H)-CH2-Arであり；かつ
Figure 0006770507
基は、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい。
（3iiii）群（3hhhh）と同様、ここで、Xは-O-、N(R5)、または-C(H)-CH2-Arである。
（3jjjj）群（3hhhh）と同様、ここで、Xは-O-または-C(H)-CH2-Arである。
（3kkkk）群（3hhhh）と同様、ここで、Xは-O-またはN(R5)である。
（3llll）群（3hhhh）と同様、ここで、XはN(R5)または-C(H)-CH2-Arである。
（3mmmm）群（3hhhh）と同様、ここで、Xは-O-である。
（3nnnn）群（3hhhh）と同様、ここで、XはN(R5)である。
（3oooo）群（3hhhh）と同様、ここで、Xは-C(H)-CH2-Arである。
（3pppp）
Figure 0006770507
。
（3qqqq）
Figure 0006770507
。
（3rrrr）
Figure 0006770507
。
（3ssss）
Figure 0006770507
。
R 4 は以下の群（4a）〜（4yyy）の1つより選択される。
（4a）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、または-(C0-C6アルキル)-Cak。
（4b）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、または-(C0-C6アルキル)-Cak、ここで、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、および-(C0-C6アルキル)-Cakはそれぞれ、1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、N(R5)(R6)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよく、ここで、R5およびR6は独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、または-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4c）-(C1-C6アルキル)または-(C1-C6ハロアルキル)。
（4d）-(C1-C6アルキル)。
（4e）-メチル。
（4f）-エチル。
（4g）-n-プロピル。
（4h）-i-プロピル。
（4i）-(C1-C6ハロアルキル)。
（4j）-CF3。
（4k）-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、または-(C0-C6アルキル)-Cak。
（4l）-(C0-C6アルキル)-Arまたは-(C0-C6アルキル)-Het。
（4m）-(C0-C6アルキル)-Cakまたは-(C0-C6アルキル)-Het。
（4n）-(C0-C6アルキル)-Ar、または-(C0-C6アルキル)-Cak。
（4o）-(C0-C6アルキル)-Ar。
（4p）-Ar。
（4q）-フェニル。
（4r）
Figure 0006770507
、ここで、Rcは独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつwは1、2、3、4、または5である。
（4s）群（4r）と同様、ここで、Rcは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつwは1、2、3、または4である。
（4t）群（4r）と同様、ここで、Rcは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、かつwは1または2である。
（4u）群（4r）と同様、ここで、Rcは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または-CNであり、かつwは1または2である。
（4v）群（4r）と同様、ここで、Rcは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、かつwは1または2である。
（4w）群（4r）と同様、ここで、Rcは-Meであり、かつwは1、2、または3である。
（4x）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、N(R5)(R6)、-ハロゲン、-NO2、または-CNの1つまたは複数で置換された-Ar、ここで、R5およびR6は独立して水素、-(C1-C6アルキル)、または-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4y）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、N(R5)(R6)、-ハロゲン、-NO2、または-CNの1つまたは複数で置換された-フェニル、ここで、R5およびR6は独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、または-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4z）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、またはN(R5)(R6)の1つまたは複数で置換された-フェニル、ここで、R5およびR6は独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、または-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4aa）-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、または-O-(C1-C6アルキル)の1つまたは複数で置換された-フェニル。
（4bb）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)で置換された-フェニル。
（4cc）
Figure 0006770507
。
（4dd）
Figure 0006770507
。
（4ee）1つまたは複数の-(C1-C6ハロアルキルで置換された-フェニル。
（4ff）
Figure 0006770507
。
（4gg）
Figure 0006770507
。
（4hh）
Figure 0006770507
。
（4ii）1つまたは複数の-O-(C1-C6アルキル)で置換された-フェニル。
（4jj）
Figure 0006770507
。
（4kk）
Figure 0006770507
。
（4ll）1つまたは複数のN(R5)(R6)で置換された-フェニル、ここで、R5およびR6は独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、または-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4mm）1つまたは複数のN(R5)(R6)で置換された-フェニル、ここで、R5およびR6は独立して-水素または-(C1-C6アルキル)である。
（4nn）1つまたは複数のN(R5)(R6)で置換された-フェニル、ここで、R5およびR6は独立して-水素または-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4oo）1つのN(R5)(R6)で置換された-フェニル、ここで、R5は-水素であり、かつR6は-C(O)-(C1-C6アルキル)である。
（4pp）1つのN(R5)(R6)で置換された-フェニル、ここで、R5は-水素であり、かつR6は-C(O)-メチルである。
（4qq）
Figure 0006770507
。
（4rr）
Figure 0006770507
。
（4ss）-(C0-C6アルキル)-Het。
（4tt）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-プリイジル。
（4uu）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-フラニル。
（4vv）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-チオフェニル。
（4ww）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-ベンゾフラニル。
（4xx）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-(C0-C6アルキル)-ベンゾチアフェニル。
（4yy）-Het。
（4zz）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-(C1-C6アルキル)-Ar、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（4aaa）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（4bbb）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（4ccc）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNで置換されていてもよい、-ピリジル。
（4ddd）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)または-ハロゲンで置換されていてもよい、-ピリジル。
（4eee）1つまたは複数の-(C1-C6アルキル)で置換されていてもよい、-ピリジル。
（4fff）1つまたは複数の-ハロゲンで置換されていてもよい、-ピリジル。
（4ggg）
Figure 0006770507
、ここで、Reは独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、yは1、2、3、4、または5であり、かつY1、Y2、およびY3は独立してCまたはNであり、ただし、Y1、Y2、およびY3の1つはNであることを条件とする。
（4hhh）群（4ggg）と同様、ここで、Reは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、yは1、2、3、または4である。
（4iii）群（4ggg）と同様、ここで、Reは独立して-O-(C1-C6アルキル)、-ハロゲン、または-CNであり、yは1または2であり、かつY1、Y2、およびY3の1つはNである。
（4jjj）群（4ggg）と同様、ここで、Reは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または-CNであり、yは1または2であり、かつY2またはY3はNである。
（4kkk）群（4ggg）と同様、ここで、Reは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、yは1または2であり、かつY2はNである。
（4lll）群（4ggg）と同様、ここで、Reは独立して-OMe、フルオロ、クロロ、ブロモ、または-CNであり、yは1または2であり、かつY3はNである。
（4mmm）
Figure 0006770507
。
（4nnn）
Figure 0006770507
。
（4ooo）
Figure 0006770507
。
（4ppp）
Figure 0006770507
。
（4qqq）
Figure 0006770507
。
（4rrr）-(C0-C6アルキル)-Cak。
（4sss）-Cak。
（4ttt）-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、または-シクロヘキシル。
（4uuu）-シクロプロピル、-シクロペンチル、または-シクロヘキシル。
（4vvv）-シクロペンチルまたは-シクロヘキシル。
（4www）-シクロプロピル。
（4xxx）-シクロペンチル。
（4yyy）-シクロヘキシル。
本発明のこの局面の特定の態様は、それぞれ以下の列のそれぞれにおいて定義される、式（I）、および（Ia）〜（Ik）のいずれか1つの化合物を含み、各項目は上記で定義するとおりの群の番号（例えば、（1x）はR1が-水素であることを意味する）であり、ダッシュ「-」は変数が態様I1で定義されるか、または適用可能な変数定義（1a）〜（4yyy）のいずれか1つに従って定義されるとおりであることを示す［例えば、R3がダッシュである場合、これは態様I1で定義されるとおりかまたは定義（3a）〜（3ssss）のいずれか1つで定義されるとおりであり得る］。
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
この局面の態様II1において、本発明は、式（II）：
Figure 0006770507
の化合物を含み、
式中、
R1は群（1a）〜（1bbb）において前述したとおりであり、
ただし、R1は水素ではないことを条件とし；かつ
R4は群（4a）〜（4yyy）において前述したとおりである。
態様II2において、化合物は態様II1のものであり、ただし、化合物は、
N-(6-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,6-ジフルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-クロロ-2-フルオロ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
6-シアノ-N-(6-フルオロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；または
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではないことを条件とする。
態様II3において、化合物は態様II1またはII2のものであり、ここで、
R1は、-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C1-C6ハロアルキル)、-Y-(C0-C6アルキル)-Ar、-Y-(C0-C6アルキル)-Het、-Y-(C0-C6アルキル)-Cak、-Y-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CNであり、
ここで、YはO、S、N(R5)であり、かつR5は-水素または-(C1-C6アルキル)であり、
ただし、化合物は、
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-2-スルホンアミド；
N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；または
6-シアノ-N-(6-(トリフルオロメトキシ)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
ではないことを条件とする。
態様II4において、本発明の化合物は式（IIa）〜（IIh）の1つであり、ここで、R4は本明細書における上述の任意の態様において定義するとおりである。
構造式（II）は式（IIa）〜（IIh）の1つである。
Figure 0006770507
態様III1において、本発明は、式（III）：
Figure 0006770507
の化合物を含み、
式中、
R3は群（3a）〜（3ssss）において前述したとおりであり、
ただし、R3は水素ではないことを条件とし；かつ
R4は群（4a）〜（4yyy）において前述したとおりである。
態様III2において、化合物は態様III1のものであり、ただし、化合物は、
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5,7-ジクロロキノリン-8-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
2,4-ジクロロ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
2-アミノ-N-(5-クロロキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-クロロ-6-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5,6-ジフルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フルオロキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-5-(オキサゾル-5-イル)チオフェン-2-スルホンアミド；または
N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする。
態様III3において、化合物は態様III1またはIII2のものであり、ここで、
R3は-(C0-C6アルキル)-Ar、-(C0-C6アルキル)-Het、-(C0-C6アルキル)-Cak、-(C0-C6アルキル)-Hca、-NO2、または-CNであり、
ただし、化合物は、
N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
ではないことを条件とする。
本発明は、態様III1、III2、またはIII3の亜属をさらに含み、ここで、構造式（III）、R3およびR4は、下記を含むがそれらに限定されない、本明細書において上記で定義するとおりの群の任意の組み合わせである（例えば、構造式（III）は式（IIIe）であり、R3は群（3jj）であり、かつR4は群（4q）である）。
構造式（III）は式（IIIa）〜（IIIk）の1つである。
Figure 0006770507
化合物が式（I）、（III）、（IIIg）または（IIIk）の構造を有する、いくつかの態様において、R3がHcaである場合、Hcaは-モルホリニルではない。化合物が式（I）、（III）、（IIIg）または（IIIk）の構造を有する、他の態様において、化合物はN-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミドではない。
本発明のこの局面の特定の態様は、それぞれ以下の列のそれぞれにおいて定義される、式（III）、および（IIIa）〜（IIIk）のいずれか1つの化合物を含み、各項目は上記で定義するとおりの群の番号（例えば、（3v）はR3が-ブロモであることを意味する）であり、ダッシュ「-」は変数が態様I1で定義されるか、または適用可能な変数定義（3a）〜（3ssss）および（4a）〜（4yyy）のいずれか1つに従って定義されるとおりであることを示す［例えば、R4がダッシュである場合、これは態様I1で定義されるとおりかまたは定義（4a）〜（4yyy）のいずれか1つで定義されるとおりであり得る］。
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
いくつかの態様において、式（I）、（Ia〜k）、（II）、（IIa〜h）、（III）、または（IIIa〜k）の化合物は以下である。
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
Figure 0006770507
いくつかの態様において、式（I）、（Ia〜k）、（II）、（IIa〜h）、（III）、および（IIIa〜h）の化合物は、
4-メチル-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(フラン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(チオフェン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(3,5-ジフルオロフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(4-メトキシフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(3-シアノフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(N-(5-フェニルキノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド；
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)メタンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド；
4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；または
N-(4-(N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
である。
態様IV1において、本発明は、構造式（IV）：
Figure 0006770507
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびN-オキシドならびにその溶媒和物および水和物を含み、
式中、
R1は-水素または-O-(C0-C6アルキル)-Arであり、
R3は-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、または-(C0-C6アルキル)-Hetであり、かつ
R4は-(C0-C6アルキル)-Arまたは-(C0-C6アルキル)-Hetであり、
ここで、Ar（アリール）およびHet（ヘテロアリール）のそれぞれは置換されていてもよい。
態様IV2において、化合物は態様IV1のものであり、ただし、
（1）R1およびR3の少なくとも一方は水素ではないか；または
（2）R1およびR3のいずれも水素ではない
ことを条件とする。
態様IV3において、本発明の化合物は式（IVa）〜（IVx）の1つのものであり、ここで、R1、R3、およびR4は態様IV1またはIV2において定義されるとおりであり、かつRa、Rb、Rc、Re n、m、y、およびwは本明細書における上述の任意の態様において定義するとおりである。
Figure 0006770507
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いくつかの態様において、式（IV）の化合物は以下である。
Figure 0006770507
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別の局面において、本発明は、本発明の前述の局面のいずれか1つまたはその任意の態様の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と共に含む、薬学的組成物を含む。
別の局面において、本発明は、本発明の前述の局面のいずれか1つまたはその任意の態様によって記載する化合物の、Cks1-Skp2 PPIの阻害の恩恵を受ける医学的疾患または状態の処置のための医薬を調製するための使用を含む。本局面において企図される医学的状態には、本明細書に記載のすべての疾患および状態が含まれる。
別の局面において、本発明は、それを必要としている対象において、Cks1-Skp2 PPIによって媒介されるかまたはCks1-Skp2 PPIに関与する疾患または状態を処置するための方法であって、対象に、本発明の前述の局面のいずれかまたはその任意の態様の化合物または薬学的組成物のCks1-Skp2 PPI阻害有効量を投与する段階を含む、方法を含む。いくつかの態様において、対象は動物、特に哺乳動物である。いくつかの態様において、対象はヒトである。
別の局面において、本発明は、細胞を、本発明の前述の局面のいずれかまたはその任意の態様の化合物または薬学的組成物のCks1-Skp2 PPI阻害有効量と接触させる段階を含む、細胞中でCks1-Skp2 PPIを阻害する方法を含む。いくつかの態様において、細胞は哺乳動物細胞などの動物細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト細胞である。
別の局面において、本発明は、それを必要としている対象においてタンパク質ユビキチン化を阻害するための方法であって、対象に、本発明の前述の局面またはその任意の態様の化合物のユビキチン化阻害有効量を投与する段階を含む、方法を含む。いくつかの態様において、対象は動物、特に哺乳動物である。いくつかの態様において、対象はヒトである。
別の局面において、本発明は、それを必要としている対象において、タンパク質ユビキチン化によって媒介されるかまたはタンパク質ユビキチン化に関与する疾患または状態を処置するための方法であって、本発明の前述の局面のいずれかまたはその任意の態様の化合物または薬学的組成物のユビキチン化阻害有効量を投与する段階を含む、方法を含む。
別の局面において、本発明は、ユビキチン化の阻害が望まれる細胞を、本発明の前述の局面のいずれかまたはその任意の態様の化合物または薬学的組成物のユビキチン化阻害有効量と接触させる段階を含む、細胞中でタンパク質ユビキチン化を阻害する方法を含む。いくつかの態様において、細胞は哺乳動物細胞などの動物細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト細胞である。
別の局面において、本発明は、それを必要としている対象において、p27レベルの増大によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、本発明の前述の局面のいずれかまたはその任意の態様の化合物または薬学的組成物のp27増大有効量を投与する段階を含む、方法を含む。いくつかの態様において、対象は動物、特に哺乳動物である。いくつかの態様において、対象はヒトである。
別の局面において、本発明は、p27のレベル増大が望まれる細胞を、本発明の前述の局面のいずれかまたはその任意の態様の化合物または薬学的組成物のp27増大有効量と接触させる段階を含む、細胞中でp27レベルを増大させる方法を含む。いくつかの態様において、細胞は哺乳動物細胞などの動物細胞である。いくつかの態様において、細胞はヒト細胞である。
前述の局面のいずれかの態様において、状態または疾患は炎症、獲得免疫、先天免疫、骨代謝、LPS誘導性血管形成、骨粗鬆症、オステオピンニール病（osteopinneal disease）、リンパ節発生、乳腺発生、皮膚発生、および中枢神経系発生からなる群より選択される過程に関与する。
前述の局面のいずれかの態様において、疾患または医学的状態は癌である。
いくつかの態様において、癌は、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である。
定義
本明細書において用いられる用語は、前および/または後にシングルダッシュ「-」またはダブルダッシュ「=」がついて、指定の置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示してもよく；シングルダッシュは一重結合を示し、ダブルダッシュは二重結合またはスピロ置換基の場合には一対の一重結合を示す。シングルまたはダブルダッシュがない場合には、置換基とその親部分との間で一重結合が形成されると考えられ；さらに、ダッシュがそうではないと示していないかぎり、置換基は「左から右」へと読まれるよう意図されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル-、および-アルキルアリールは同じ官能基を示す。
簡単にするために、化学部分は全体を通して主に一価化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され、そのように呼ばれる。それにもかかわらず、そのような用語は、当業者には明らかな適切な構造的状況下では、対応する多価部分を伝えるためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は一価基（例えば、CH3-CH2-）を指し得るが、いくつかの状況において、二価連結部分は「アルキル」であり得、この場合、当業者であればアルキルが二価基（例えば、-CH2-CH2-）であることを理解し、これは「アルキレン」なる用語と等価である。（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」であると述べられている状況において、当業者であれば「アリール」なる用語は対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は結合形成のためのそれらの通常の原子価数（すなわち、炭素では4、Nでは3、Oでは2、およびSではSの酸化状態に応じて2、4、または6）を有すると理解される。本開示の化合物中の窒素は超原子価、例えば、N-オキシドまたは四置換アンモニウム塩であり得る。時に、部分は、例えば、aが0または1である(A)a-B-と定義されてもよい。そのような場合、aが0の時、部分はB-であり、aが1の時、部分はA-B-である。
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、1〜12個の炭素（すなわち、1および12を含む）、1〜6個の炭素、1〜3個の炭素、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12などの、指定の数の炭素原子のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。「Cm-Cnアルキル」なる用語は、m〜n個の炭素原子（すなわち、mおよびnを含む）を有するアルキル基を意味する。「Cm-Cnアルキル」なる用語は、m〜n個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「C1-C6アルキル」は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよく、状況に応じて、一価基または二価基（すなわち、アルキレン基）であってもよい。ゼロ個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキル基（すなわち、「C0アルキル」）の場合、それが二価基であれば、基は単に一重共有結合であり、またはそれが一価基であれば、基は水素原子である。例えば、部分「-(C0-C6アルキル)-Ar」は、置換されていてもよいアリールの一重結合または1〜6個の炭素を有するアルキレン架橋を介した連結を意味する。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-エチルブチル、3-ヘキセニルならびにプロパルギルが含まれる。炭素原子の数が明記されていない場合、対象となる「アルキル」または「アルキル」部分は1〜12個の炭素を有する。
「ハロアルキル」なる用語は、1つまたは複数のハロゲン原子、例えば、F、Cl、BrおよびIで置換されたアルキル基である。より具体的な用語、例えば、「フルオロアルキル」は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが含まれる。本明細書において開示する化合物のある特定の態様において、各ハロアルキルはフルオロアルキルである。
「アリール」なる用語は、単一の環を有する芳香環系（例えば、フェニル）を意味し、これは任意に他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に縮合されている。「アリール」には、複数の縮合環を有し、その中の少なくとも1つは炭素環式および芳香族である環系（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル）が含まれる。アリール基の例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、および6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテニルが含まれる。ある特定の例において、アリール基には芳香族または脂肪族複素環に縮合した第一の炭素環式芳香環を有するもの、例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニルが含まれる。本明細書におけるアリール基は、無置換であるか、または、「置換されていてもよい」と明記されている場合は、特に記載がないかぎり、1つまたは複数の置換可能な位置において以下に記載する様々な基により置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、芳香環中に窒素、酸素、および硫黄より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、1つまたは複数のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ[1,4]オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニルN-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、キノリニルN-オキシド、インドリルN-オキシド、インドリニルN-オキシド、イソキノリルN-オキシド、キナゾリニルN-オキシド、キノキサリニルN-オキシド、フタラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、インドリジニルN-オキシド、インダゾリルN-オキシド、ベンゾチアゾリルN-オキシド、ベンズイミダゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾリルN-オキシド、テトラゾリルN-オキシド、ベンゾチオピラニルS-オキシド、ベンゾチオピラニルS,S-ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。ある特定の態様において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾリルN-オキシド、およびテトラゾリルN-オキシドより選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は、無置換であるか、または、「置換されていてもよい」と明記されている場合は、特に記載がないかぎり、1つまたは複数の置換可能な位置において以下に記載する様々な基により置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、非芳香環または好ましくは窒素、酸素、および硫黄より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む環系を意味し、ここで該ヘテロ原子は非芳香環中にある。ヘテロシクロアルキルは飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルには、単環式基ならびに架橋および縮合系を含む、二環式および多環式環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル環は他のヘテロシクロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環および/またはフェニル環に任意に縮合されている。ある特定の態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に3〜7員を有する。他の態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に5または6員を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に3、4、5、6または7員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ[2.2.2]オクチル（それぞれの場合に同様に「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体）、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、2-オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルS-オキシド、テトラヒドロチエニルS,S-ジオキシドおよびホモチオモルホリニルS-オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザビシクロ[2.2.2]オクチル、γ-ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ-ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、2-オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、無置換であるか、または、「置換されていてもよい」と明記されている場合は、特に記載がないかぎり、1つまたは複数の置換可能な位置において以下に記載する様々な基により置換されていてもよい。
「シクロアルキル」なる用語は、非芳香族炭素環または環系を意味し、これは飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であってもよい。シクロアルキル環は、他のシクロアルキル環に縮合されていてもよいかまたはそうでなけれえば連結（例えば、架橋系）されていてもよい。開示する化合物中に存在するシクロアルキル基のある特定の例は、単環中に5または6員を有するなどの、単環中に3〜7員を有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は単環中に3、4、5、6または7員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は、無置換であるか、または、「置換されていてもよい」と明記されている場合は、1つまたは複数の置換可能な位置において様々な基により置換されていてもよい。
「環系」なる用語は、単環、ならびに縮合および/または架橋多環を含む。
「オキサ」なる用語は、時に-O-と示される、鎖中の二価の酸素基を意味する。
「オキソ」なる用語は、時に=Oと示される、二重結合された酸素を意味し、または例えばカルボニルを記載する際に、オキソ置換炭素を示すために「C(O)」を用いてもよい。
「電子吸引基」なる用語は、同様に連結された水素原子よりも、それが連結されている構造から電子密度を吸引する基を意味する。例えば、電子吸引基は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、シアノ、-(C1-C4フルオロアルキル)、-O-(C1-C4フルオロアルキル)、-C(O)-(C0-C4アルキル)、-C(O)O-(C0-C4アルキル)、-C(O)N(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-S(O)2O-(C0-C4アルキル)、NO2、および-C(O)-Hcaからなる群より選択され得、ここで、Hcaは-C(O)-が結合している窒素原子を含み、ここで、アルキル、フルオロアルキル、またはヘテロシクロアルキルはいずれもアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル含有基で置換されていない。
「置換された」なる用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために用いられる場合、特に記載がないかぎり、特定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子がそれぞれ、互いに独立して、以下に定義するものと同じまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。
特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の水素に置き換わる置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、-O-M+、=O、-OR70、-SR70、-S-M+、=S、-NR80R80、=NR70、=N-OR70、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70、および-NR70C(NR70)NR80R80である。各R60は独立してアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは、ハロ、-O-M+、=O、-OR71、-SR71、-S-M+、=S、-NR81R81、=NR71、=N-OR71、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2O-M+、-OSO2OR71、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR71)O-M+、-P(O)(OR71)2、-C(O)R71、-C(S)R71、-C(NR71)R71、-C(O)O-M+、-C(O)OR71、-C(S)OR71、-C(O)NR81R81、-C(NR71)NR81R81、-OC(O)R71、-OC(S)R71、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR71、-OC(S)OR71、-NR71C(O)R71、-NR71C(S)R71、-NR71CO2 -M+、-NR71CO2R71、-NR71C(S)OR71、-NR71C(O)NR81R81、-NR71C(NR71)R71、および-NR71C(NR71)NR81R81からなる群より選択される1、2、3、4、または5つの基で置換されていてもよい。各R70は独立して水素またはR60であり；各R80は独立してR70であるか、または2つのR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これはO、N、およびSからなる群より選択される1〜4個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、そのうちNはHまたはC1-C3アルキル置換を有していてもよく；かつ各M+は正味の1の正電荷を有する対イオンである。各R71は独立して水素またはR61であり、ここで、R61はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、-O-M+、=O、-OR72、-SR72、-S-M+、=S、-NR82R82、=NR72、=N-OR72、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR72、-OSO2R72、-OSO2O-M+、-OSO2OR72、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR72)O-M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、-C(NR72)R72、-C(O)O-M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、-C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、-OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2 -M+、-NR72CO2R72、-NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72、および-NR72C(NR72)NR82R82からなる群より選択される1、2、3、4、または5つの基で置換されていてもよく；かつ各R81は独立してR71であるか、または2つのR81は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これはO、N、およびSからなる群より選択される1〜4個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、そのうちNはHまたはC1-C3アルキル置換を有していてもよい。各R72は独立して水素、(C1-C6アルキル) 、または(C1-C6フルオロアルキル)であり；各R82は独立してR72であるか、または2つのR82は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルを形成し、これはO、N、およびSからなる群より選択される1、2、3、または4個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、そのうちNはHまたはC1-C3アルキル置換を有していてもよい。各M+は独立して、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン；+N(R60)4などのアンモニウムイオン；または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、もしくは[Ba2+]0.5（「下付き文字0.5は、例えば、そのような二価アルカリ土類イオンに対する対イオンの一方は本開示の化合物のイオン化型であり、かつ他方は塩素などの典型的対イオンであり得ること、または2つのイオン化された本開示の分子はそのような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして役立ち得ること、または二重にイオン化された化合物はそのような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして役立ち得ることを意味する）であってもよい。具体例として、NR80R80は、-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、およびN-モルホリニルを含むよう意図されている。
「置換」アルケン、アルキン、アリール、およびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、 PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70、および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここで、R60、R70、R80、およびM+は前述の定義のとおりである。
「置換」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基中の窒素原子上の水素の置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)-R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70、および-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここで、R60、R70、R80、およびM+は前述の定義のとおりである。
本明細書において開示する化合物のある特定の態様において、置換されている基は1、2、3、もしくは4つの置換基、1、2、もしくは3つの置換基、1もしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
ある特定の好ましい態様において、「置換」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基はハロ、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-O-(C1-C4ハロアルキル)、-N(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-SH、-S(O)0-2-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4ハロアルキル)、-C(O)(C0-C4アルキル)、-C(O)N(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-N(C0-C4アルキル)C(O)(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-C(O)O-(C0-C4アルキル)、-OC(O)(C0-C4アルキル)、S(O)2-O-(C0-C4アルキル)、および-NO2であり、ここで、アルキルはいずれもさらに置換されていない。
本明細書において開示する化合物は、薬学的に許容される塩として提供することもできる。「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」なる用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性酸または塩基から調製される塩を意味する。化合物が塩基性である場合、塩は薬学的に許容される非毒性酸から調製してもよい。そのような塩は、例えば、以下の酸の少なくとも1つの酸付加塩であり得る：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（d、l、またはdl）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、D-グルクロン酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタンスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、2-ナフタレン-スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、n-ドデシル硫酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、(+)-樟脳酸、d-カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、ピクリン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、および/または4-アセトアミド安息香酸。
本明細書に記載の化合物は、プロドラッグ型で提供することもできる。「プロドラッグ」とは、体内などでの使用の条件下で変換を起こして活性薬物を放出する、活性化合物（薬物）の誘導体を意味する。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、典型的には、特定の使用条件下で、切断などの変換を起こして官能基を放出し、したがって活性薬物を放出する、プロ部分を形成するためのプロ基（以下に定義する）によって、活性のために部分的に必要とされると考えられる、薬物の官能基をマスクすることによって得る。プロ部分の切断は、加水分解反応によるなどの、自発的に進行し得るか、あるいは酵素、光、酸、または温度の変化などの物理的もしくは環境的パラメーターの変化もしくはそれへの曝露によるなどの、別の因子により触媒または誘発され得る。プロドラッグを投与する細胞中に存在する酵素もしくは胃の酸性条件などの、使用条件に対してこの因子は、内因性であり得るか、または外因的に供給することもできる。活性薬物の官能基をマスクしてプロドラッグを生じるのに適した、多様なプロ基ならびに結果として生じたプロ部分は、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基はスルホネート、エステル、またはカーボネートプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解されてヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基はアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル、またはスルフェニルプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解されてアミノ基を提供することができる。カルボキシル基はエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解されてカルボキシル基を提供することができる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の具体例は、当業者には明白であろう。
本明細書において開示する化合物はN-オキシドとして提供することもできる。
本開示の化合物、塩、プロドラッグ、およびN-オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物型で提供することができる。
薬化学の分野の当業者であれば、開示する構造は本発明の化合物の同位体濃縮型を含むことが意図されることも理解するであろう。本明細書において用いられる「同位体」は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。当業者には公知のとおり、水素などのある特定の原子は、異なる同位体型で存在する。例えば、水素は3つの同位体型、すなわちプロチウム、重水素、およびトリチウムを含む。本発明の化合物を考察することで当業者には明白であるとおり、ある特定の化合物は所与の位置においてその位置の原子の特定の同位体で濃縮され得る。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性フッ素同位体18Fが濃縮された型で合成してもよい。同様に、化合物は、水素の重元素の重水素およびトリチウムが濃縮されていてもよく；また同様に13Cなどの炭素の放射性同位体が濃縮されていてもよい。そのような同位体変種化合物は、異なる代謝経路を経験し、例えば、ユビキチン化経路および疾患におけるその役割を調べる際に有用であり得る。
本明細書において用いられる「細胞」なる用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を意味するよう意図されている。いくつかの態様において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から摘出された組織試料の一部であり得る。いくつかの態様において、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの態様において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物中で生きている細胞である。
本明細書において用いられる「接触させること」なる用語は、示した部分をインビトロ系またはインビボ系において一緒にすることを意味する。例えば、酵素を化合物と「接触させること」は、本明細書に記載の化合物をヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、化合物を、酵素を含む細胞性または精製調製物を含む試料に導入することを含む。
本明細書において用いられる「個体」、「患者」、または「対象」なる用語は、交換可能に用いられ、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書において用いられる「治療的有効量」なる語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家により、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて探究されている生物学的反応または薬物反応を誘発する、活性化合物または薬学的作用物質の量を意味する。
ある特定の態様において、治療的有効量は、
（1）疾患を予防するため；例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすいが、疾患の病態または総体症状をまだ経験または提示していない個体において、疾患、状態、または障害を予防するため；
（2）疾患を阻害するため；例えば、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験または提示している個体において、疾患、状態、または障害を阻害するため；または
（3）疾患を改善するため；例えば、疾患の重症度を軽減するなどの、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験または提示している個体において、疾患、状態、または障害を改善する（すなわち、病態および/または総体症状を逆転する）ため
に適切な量であり得る。
本明細書において用いられる「処置」および「処置すること」なる用語は、（i）例えば、疾患の重症度を軽減するなどの、疾患、状態、または障害の病態または総体症状を経験または提示している個体において、疾患、状態、または障害を改善する（すなわち、病態および/または総体症状を逆転または改善する）などの、参照される疾患状態、状態、または障害を改善すること；または（ii）参照される生物学的効果（例えば、Cks1-Skp2 PPIの調節もしくは阻害、ユビキチン化の阻害、またはp27レベルの増大）を誘発することを意味する。
ユビキチン化および/またはCks1-Skp2 PPIを阻害することによる疾患状態の改善が現れるには、癌の場合には抗新生物薬、またはウイルス疾患の場合には抗レトロウイルス薬などの、さらなる治療薬の同時または逐次投与が必要であり得る。例えば、癌の処置のためのユビキチン化および/またはCks1-Skp2 PPI阻害物質の投与は、単剤として用いる場合、必ずしも直接的な抗腫瘍効果を生じない。しかし、化学療法薬（抗新生物薬）と組み合わせると、観察される抗腫瘍効果はそれぞれの作用物質単独の効果の合計よりも高い。
本明細書において用いられる「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」なる用語は、まとめてかつ区別をはっきりせず、基質結合（電荷、疎水性、立体障害）を担うアミノ酸残基と、プロトン供与体もしくは受容体として作用するか、または補助因子の結合を担いかつ化学反応の触媒作用に関与する、触媒アミノ酸残基とを含む、酵素の領域を意味する。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる語句は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩の両方ならびに溶媒和物を意味する。そのような薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン鎖、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、nが0〜4のHOOC-(CH2)n-COOHなどの酸の塩が含まれる。非毒性の薬学的塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当業者であれば、多様な非毒性の薬学的に許容される付加塩を理解するであろう。
使用方法
本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、Cks1-Skp2 PPIの活性を調節することができる。「調節する」なる用語は、酵素もしくは受容体の活性を減少させる能力、または結合を分断する能力を意味するよう意図されている。したがって、本明細書に記載の化合物は、タンパク質を本明細書に記載の化合物または組成物の任意の1つまたは複数と接触させる段階によりCks1-Skp2 PPIを調節する方法において、用いることができる。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、ユビキチン化の阻害物質として作用し得る。さらなる態様において、本明細書に記載の化合物の調節（例えば、阻害）する量を投与することにより、相互作用の調節を必要としている細胞または個体においてCks1-Skp2 PPIの活性を調節するために、本明細書に記載の化合物を用いることができる。
さらに、腫瘍抑制因子の分解を阻害する方法が提供される。いくつかの態様において、腫瘍抑制因子の分解を変更する（例えば、減少させる）方法は、本明細書において提供する化合物または薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む。いくつかの態様において、本明細書において提供する化合物または薬学的組成物の有効量および腫瘍抑制因子を同時に投与する。他の態様において、本明細書において提供する化合物または薬学的組成物の有効量および腫瘍抑制因子を逐次投与する。他の態様において、腫瘍抑制因子はp27である。
例えば、癌などの疾患状態の処置のための化学療法および/または放射線療法のクールを受けているかまたは完了した対象は、腫瘍抑制因子の分解を阻害するための本明細書において挙げた化合物または組成物の治療的有効量を患者に投与することの恩恵を受けることができる。
薬学的製剤および剤形
構造式（I）〜（IV）の化合物は、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入により、もしくは噴霧により、または直腸に、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む用量単位製剤で投与することができる。本明細書において用いられる非経口なる用語は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、またはくも膜下腔内注射技術または注入技術などを含む。
薬学的組成物は、本開示の化合物を用いて作製することができる。例えば、1つの態様において、薬学的組成物は薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および構造式（I）〜（IV）に関して前述した化合物を含む。
本明細書において開示する薬学的組成物において、構造式（I）〜（IV）の1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および望まれる場合には他の活性成分と共に存在してもよい。構造式（I）〜(IV）の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤であってもよい。
経口使用のための組成物は、薬学的組成物の製造に適した任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで味のよい製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される1つまたは複数の作用物質を含んでいてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤はコーティングしていなくてもよいか、または公知の技術でコーティングすることもできる。いくつかの場合に、そのようなコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するために、適切な技術によって調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合する、ゼラチン硬カプセル剤として、または活性成分を水もしくは油媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合する、ゼラチン軟カプセル剤としても提供することができる。
経口使用のための製剤は、ロゼンジとしても提供することができる。
水性懸濁剤は、活性材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム；天然ホスファチド、例えば、レシチンなどの分散もしくは湿潤剤、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁剤は、1つまたは複数の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、またはn-プロピル、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの1つまたは複数の甘味料も含んでいてもよい。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば、みつろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味料および着香剤を加えて、味のよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および粒剤は、活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存剤との混合物で提供する。適切な分散もしくは湿潤剤または懸濁化剤は、すでに前述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、着香剤、および着色剤も存在し得る。
薬学的組成物は、水中油乳剤の形であり得る。油相は植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチンと、脂肪酸およびヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味料および着香剤も含むことができる。
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は水ではない。他の態様において、水は組成物の50％未満を構成する。いくつかの態様において、50％未満の水を含む組成物は少なくとも1％、2％、3％、4％、または5％の水を有する。他の態様において、水含有量は組成物中に極微量で存在する。
いくつかの態様において、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤はアルコールではない。他の態様において、アルコールは組成物の50％未満を構成する。いくつかの態様において、50％未満のアルコールを含む組成物は少なくとも1％、2％、3％、4％、または5％のアルコールを有する。他の態様において、アルコール含有量は組成物中に極微量で存在する。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、またはスクロースと共に製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香、および着色剤を含むこともできる。薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形であり得る。この懸濁剤は、前述の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口用に許容される希釈剤中または溶媒中の、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。用いることができる、許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌、固定油を溶媒または懸濁楳として用いることもできる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において用いられる。
構造式（I）〜（IV）の化合物は、例えば、薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、化合物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体で、したがって直腸で溶融して薬物を放出することになる、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、調製することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
構造式（I）〜（IV）の化合物は、滅菌媒質中で非経口投与することもできる。薬物は、用いる媒体および濃度に応じて媒体に懸濁または溶解することができる。好都合なことに、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝化剤などの補助剤を媒体に溶解することもできる。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各用量は約5〜約100mg、より通常には約10〜約30mgの活性成分を含む。「単位剤形」なる用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位用量として適切な、物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性材料を、適切な薬学的賦形剤と共に含む。
活性化合物は、広い用量範囲で有効であり得、一般には薬学的有効量で投与する。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常は、処置する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に従って、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物の均質な混合物を含む固体予備調合組成物を形成する。これらの予備調合組成物を均質と言う場合、活性成分は典型的には組成物中に均等に分散され、そのため組成物を錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの同じ程度に有効な単位剤形に容易に細分することができる。次いでこの固体予備調合物を、例えば、本明細書に記載の化合物の活性成分0.1〜約500mgを含む、前述の種類の単位剤形に細分する。
錠剤または丸剤は、コーティングしてまたはそうでなければ配合して、持続作用の利益をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、用量内部構成要素および用量外部構成要素を含み得、後者は前者を覆うエンベロープの形である。2つの構成要素は、胃での崩壊に抵抗して、内部構成要素を完全なまま十二指腸へと通過させるかまたは内部構成要素の放出を遅延させるのに役立つ、腸溶層によって分離することもできる。そのような腸溶層またはコーティングのために様々な材料を用いることができ、そのような材料にはいくつかの高分子酸ならびに高分子酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
患者に投与する化合物または組成物の量は、何を投与しているか、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式などに応じて変動することになる。治療的適用において、組成物はすでに疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症の症状を治療するのに、またはそれらを少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、処置中の疾患状態ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態などの因子に応じた担当臨床医の判断に依存することになる。
患者に投与する組成物は、前述の薬学的組成物の形であり得る。これらの組成物は、通常の滅菌技術によって滅菌することができるか、または滅菌ろ過してもよい。水性溶液は、そのままでまたは凍結乾燥して、使用するために包装することができ、凍結乾燥製剤は投与前に滅菌水性担体と混合する。化合物製剤のpHは典型的には3〜11、より好ましくは5〜9、および最も好ましくは7〜8の間である。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定化剤の使用は、薬学的塩の形成を引き起こすことが理解されよう。
化合物の治療的用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変動し得る。薬学的組成物中の本明細書に記載の化合物の比率または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの因子に応じて変動し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のために約0.1〜約10％w/vの化合物を含む水性生理的緩衝液溶液で提供することができる。いくつかの典型的用量範囲は、1日に約1μg/kg〜約1g/kg体重である。いくつかの態様において、用量範囲は1日に約0.01mg/kg〜約100mg/kg体重である。用量はおそらくは、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全般的健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の調合、ならびにその投与経路などの変数に依存する。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られた用量反応曲線から外挿することができる。
本明細書に記載の化合物は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の薬剤を含み得る、1つまたは複数の追加の活性成分との組み合わせで製剤化することもできる。
本明細書において開示する化合物は、当業者にはよく知られ、本明細書に記載の手法を用いて作製することができる。例えば、構造式（I）〜（IV）の化合物は、以下のスキーム1もしくは2、または類似の合成スキームに従って調製することができる。
Figure 0006770507
スキーム1を参照して、ジオキサン中のブロモイソキノリンおよびR3-ボロン酸（1.5eq）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（3.0eq）を加えた。反応混合物を、アルゴンを通気することにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.1eq）を加え、反応混合物をさらに脱気した後、密封し、マイクロ波中150℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcとNaHCO3との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。MPLCにより鈴木カップリングした化合物を得た。
Figure 0006770507
スキーム2を参照して、ジクロロメタン中の6-ヒドロキシキノリン（1.0eq）およびR1-ボロン酸（2.0eq）の溶液に、新しく粉砕した4Åモレキュラーシーブを加えた。酢酸銅（1.0eq）と、続いてトリエチルアミン（5.0eq）を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィによりアリールエーテルを得た。
当業者であれば、スキーム1および2の反応順序を、所望の標的分子に合うように改変することができる。もちろん、ある特定の状況において、当業者であれば、個々の段階の1つまたは複数に影響を与えるため、またはある特定の置換基の保護体を用いるために、異なる試薬を用いるであろう。加えて、当業者であれば、構造式（I）〜（IV）の化合物を全体的に異なる経路を用いて合成し得ることを理解するであろう。
本開示の薬学的組成物において用いるのに適した化合物には、上記の表1の化合物が含まれる。これらの化合物は、例えば、実施例において以下に記載するものに類似の手法を用い、前述の一般スキームに従って作製することができる。
以下の実施例は、ある特定の態様をさらに例示することを意図しており、本開示の化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例
実施例1：合成および特徴決定
スルホンアミド生成のための一般的方法
Figure 0006770507
ジクロロメタン（15mL）中の5-ブロモ-8-アミノキノリン（0.507g、2.27mmol、1.0eq）の溶液に、0℃で塩化トルエンスルホニル（0.477g、2.50mmol、1.1eq）と、続いてトリエチルアミン（0.47mL、3.41mmol、1.5eq）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、20時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（50mL）とNaHCO3（50mL）との間で分配した。有機層を水（50mL）および食塩水（50mL）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、20→70％EtOAc-ヘキサン）により、スルホンアミドを得た。
化合物1：N-(5-ブロモキノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.19 (1H, s, SO2NH), 8.76 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.42 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.78, 7.67 (2H, 2d, J 8.5 Hz, キノリンH-6およびH-7), 7.50 (1H, dd, J 9.0, 4.0 Hz, キノリンH-3), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, SO2C6H4Meの2H), 2.29 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
化合物4：4-メチル-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
ジクロロメタン（1mL）中の塩化5-クロロキノリン-8-スルホニル塩酸塩（0.030g、0.101mmol、1.0eq）の溶液に、p-トルイジン（0.012g、0.111mmol、1.1eq）と、続いてトリエチルアミン（0.029mL、0.211mmol、2.1eq）およびジメチルアミノピリジン（0.001g、0.010mmol、0.1eq）を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、EtOAc-CH2Cl2（35：5、40mL）で希釈した。溶液をNaHCO3（40mL）、水（40mL）および食塩水（40mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。MPLC（20→60％EtOAc-ヘキサン）によりスルホンアミドを無色油状物で得た；1H NMR (CDCl3) δ 9.20 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.71 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 8.17 (1H, s, SO2NH), 7.72 (1H, dd, J 8.4, 4.5 Hz, キノリンH-3), 7.64 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7の1H), 6.91 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H4Meの2H), 6.84 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H4Meの2H), 2.18 (3H, s, C6H4CH 3); m/z: 333, 335 [M+H]+。ジオキサン（1mL）中のフェニルボロン酸（0.010g、0.082mmol、1.3eq）およびクロロキノリン（0.021g、0.063mmol、1.0eq）の混合物に炭酸ナトリウム（2M水溶液0.063mL、0.127mmol、2.0eq）を加えた。混合物を、アルゴンを通気することにより脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.014g、0.013mmol、0.2eq）を加えた。反応混合物をさらに脱気した後、密封し、マイクロ波中150℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc（40mL）で希釈し、NaHCO3（2×20mL）および食塩水（20mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、15→40％EtOAc-ヘキサン）により、カップリングした化合物を無色油状物で得た；1H NMR (CDCl3) δ 9.14 (1H, m, キノリンH-2), 8.42 (1H, s, SO2NH), 8.34 (2H, m, キノリンH-4, キノリンH-6またはH-7の1H), 7.56-7.48 (5H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, C6H5の3H), 7.39 (2H, m, C6H5の2H), 6.93 (4H, s, C6H4Me), 2.20 (3H, s, C6H4CH 3); m/z: 375 [M+H]+。
鈴木カップリングの一般的方法
Figure 0006770507
ジオキサン（1.0mL）中のブロモイソキノリン（0.085mmol、1.0eq）およびアリールボロン酸（0.127mmol、1.5eq）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（2M溶液0.127mL、0.255mmol、3.0eq）を加えた。反応混合物を、アルゴンを通気することにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.010g、0.008mmol、0.1eq）を加え、反応混合物をさらに脱気した後、密封し、マイクロ波中150℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc（30mL）とNaHCO3（30mL）との間で分配した。有機層を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。MPLC（0→10％MeOH-CH2Cl2）により鈴木カップリングした化合物を得た。
化合物4：4-メチル-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.33 (1H, br s, SO2NH), 8.77 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.20 (1H, dd, J 9.0, 2.0 Hz, キノリンH-4), 7.85 (3H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7, SO2C6H4Meの2H), 7.47-7.35 (7H, m, キノリンH-6またはH-7, キノリンH-3, C6H5), 7.19 (2H, d, J 8.0 Hz, SO2C6H4Meの2H), 6.97 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 2.32 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
化合物5：N-(5-(フラン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.36 (1H, br s, SO2NH), 8.78 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.72 (1H, dd, J 9.0, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.82 (3H, m, キノリンH-6またはH-7, SO2C6H4Meの2H), 7.66 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.58 (1H, d, J 2.0 Hz, フランH-H-3またはH-5), 7.46 (1H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, キノリンH-3), 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 6.62 (1H, d, J 3.0 Hz, フランH-3またはH-5), 6.55 (1H, dd, J 3.0, 2.0 Hz, フランH-4), 2.30 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
化合物6：4-メチル-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.35 (1H, br s, SO2NH), 8.80 (1H, br d, J 2.5 Hz, キノリンH-2), 8.66 (2H, m, キノリンH-4, pyH-2), 8.11 (1H, d, J 9.0 Hz, 1H of pyH-4, H-5またはH-6), 7.85 (3H, m, SO2C6H4Meの2H, pyH-4, H-5またはH-6の1H), 7.71 (1H, br d, J 8.0 Hz, キノリンH-6もしくはH-7またはpyH-4, H-5もしくはH-6の1H), 7.49-7.38 (3H, m, キノリンH-3, キノリンH-6もしくはH-7またはpyH-H-4, H-5もしくはH-6の2H), 7.20 (2H, d, J 8.0 Hz, SO2C6H4Meの2H), 2.33 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
化合物7：4-メチル-N-(5-(チオフェン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (1H, br s, SO2NH), 8.77 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.32 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, キノリンH-4), 7.84 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.46-7.43 (2H, m, キノリンH-6またはH-7, チオフェンの1H), 7.40 (1H, dd, J 8.5, 4.5 Hz, キノリンH-3), 7.30 (1H, dd, J 2.5, 1.5 Hz, チオフェンの1H), 7.19 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.18 (1H, m, チオフェンの1H), 2.31 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
化合物8：N-(5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (1H, br s, SO2NH), 8.73 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.51 (1H, dd, J 9.0, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.79 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.79-7.74 (3H, 3 x ArH), 7.54 (1H, d, J 8.5 Hz, 1 x ArH), 7.41-7.27 (4H, m, 4 x ArH), 7.19 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 2.27 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
ブッフバルト・ハートウィッグ反応のための一般的方法
Figure 0006770507
N-メチルピロリジノン（0.7mL）中のブロモイソキノリン（0.035g、0.093mmol、1.0eq）の溶液に、アミン（0.18mmol、2.0eq）を加えた。溶液を、アルゴンを3分間通気することにより脱気した後、炭酸カリウム（0.033g、0.29mmol、3.1eq）、X-Phos（0.004g、0.009mmol、0.09eq）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0.004g、0.009mmol、0.09eq）を加えた。反応混合物を、アルゴンを3分間通気することによりさらに脱気し、反応容器を密封した。反応混合物をマイクロ波中140℃で10分間加熱した。冷却後、反応混合物をNH4Cl水溶液（5mL）に加えた。得られた沈殿を回収し、CH2Cl2（30mL）に溶解した。有機層を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。試料を逆相HPLCで単離した。
化合物9：N-(5-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.01 (1H, br s, SO2NH), 8.69 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.40 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.75 (2H, d, J 8.0 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.71 (1H, d, J 8.5 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.37 (1H, dd, J 8.5, 4.5 Hz, キノリンH-3), 7.33-7.28 (2H, m, C6H5の2H), 7.23-7.18 (3H, m, C6H5の3H), 7.11 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 6.97 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 3.20 (2H, m, pipH-2, H-6の2H), 2.70-2.60 (4H, m, pipH-2, H-6の2H, CH 2C6H5), 2.28 (3H, s, C6H4CH 3), 1.78 (2H, m, pipH-3, H-5の2H), 1.74-1.65 (1H, m pipH-4), 1.56 (2H, m, pipH-3, H-5の2H);
Figure 0006770507
。
化合物10：4-メチル-N-(5-モルホリノキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (1H, br s, SO2NH), 8.74 (1H, dd, J 4.0, 0.5 Hz, キノリンH-2), 8.46 (1H, dd, J 8.5, 1.0 Hz, キノリンH-4), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.34 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.41 (1H, dd, J 8.5, 4.0 Hz, キノリンH-3), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.05 (1H, d, J 8.5 Hz, キノリンH-6またはH-7), 3.93, 3.92 (4H, 2d AB系, J 4.5 Hz, モルホリンの4H), 3.01, 2.99 (4H, 2d AB系, J 4.5 Hz, モルホリンの4H), 2.30 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
化合物11：4-メチル-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (1H, br s, SO2NH), 8.70 (1H, br s, キノリンH-2), 8.42 (1H, d, J 8.5 Hz, キノリンH-4), 7.77 (2H, d, J 8.0 Hz, SO2C6H4Meの2H), 7.70 (1H, m, キノリンH-3, H-6またはH-7), 7.37 (1H, m, キノリンH-3, H-6またはH-7), 7.12 (1H, m, キノリンH-3, H-6またはH-7), 7.02 (2H, d, J 8.5 Hz, SO2C6H4Meの2H), 3.02 (4H, m, ピペラジンの4H), 2.65 (4H, m, ピペラジンの4H), 2.39 (3H, s, NCH3), 2.27 (3H, s, C6H4CH 3);
Figure 0006770507
。
6-ヒドロキシ-8-トシルスルホンアミドキノリンを生成するための6-メトキシ-8-トシルスルホンアミドキノリンの脱メチル化
Figure 0006770507
ジクロロメタン（25mL）中の6-メトキシキノリン（0.300g、2.43mmol、1.0eq）の溶液を-78℃まで冷却し、三臭化ホウ素（0.38mL、2.92mmol、1.2eq）を滴加した。黄色溶液を-78℃で1.5時間と0℃で3時間撹拌した。さらに三臭化ホウ素（0.20mL、2.12mmol、0.9eq）を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、NaHCO3（50mL）を加えた。有機層をCH2Cl2（2×60mL）で抽出し、合わせて食塩水（60mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、0→5％MeOH-CH2Cl2）により6-ヒドロキシ-8-トシルスルホンアミドキノリンを得た。
エヴァンス・チャン・ラム反応のための一般手順
Figure 0006770507
ジクロロメタン（1.0mL）中の6-ヒドロキシキノリン（0.020g、0.064mmol、1.0eq）およびアリールボロン酸（0.127mmol、2.0eq）の溶液に、新しく粉砕した4Åモレキュラーシーブを加えた。酢酸銅（0.012g、0.064mmol、1.0eq）と、続いてトリエチルアミン（0.044mL、0.318mmol、5.0eq）を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。LC-MS分析により部分反応しか示されなければ、さらにボロン酸（0.127mmol、1.0eq）、トリエチルアミン（0.018mL、0.128mmol、2.0eq）および酢酸銅（0.006g、0.032mmol、0.5eq）を加え、反応混合物をさらに14時間撹拌した後、CH2Cl2（20mL）で希釈した。溶液をNaHCO3（20mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、0→3％MeOH-CH2Cl2）によりアリールエーテルを得た。
化合物12：N-(6-(3,5-ジフルオロフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.27 (1H, br s, NH), 8.71 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.00 (1H, d, J 8.5 Hz, キノリンH-4), 7.76 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H4SO2Meの2H), 7.54 (1H, d, J 2.5 Hz, キノリンH-5またはH-7), 7.42 (1H, dd, J 8.5, 4.0 Hz, キノリンH-3), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H4SO2Meの2H), 6.99 (1H, d, J 2.5 Hz, キノリンH-5またはH-7), 6.60 (1H, br t, J 9.0 Hz, C6H3F2H-4), 6.43 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 2.34 (3H, s, SO2CH3); m/z: 427 [M+H]+。
化合物13：N-(6-(4-メトキシフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.23 (1H, br s, NH), 8.62 (1H, m, キノリンH-2), 7.86 (1H, d, J 7.5 Hz, キノリンH-4), 7.78 (2H, d, J 7.5 Hz, C6H4SO2Meの2H), 7.53 (1H, m, キノリンH-5またはH-7), 7.33 (2H, m, キノリンH-3, キノリンH-5またはH-7), 7.19 (2H, d, J 7.5 Hz, C6H4SO2Meの2H), 6.99 (2H, d, J 9.5 Hz, C6H4OMeの2H), 6.92 (2H, d, J 9.5 Hz, C6H4OMeの2H), 3.85 (3H, s, OCH3), 2.35 (3H, s, SO2CH3); m/z: 421 [M+H]+。
化合物14：N-(6-(3-シアノフェノキシ)キノリン-8-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
m/z: 416 [M+H]+。
化合物15：N-(5-フェニルキノリン-8-イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (1H, br s, SO2NH), 8.84 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.30 (1H, dd, J 9.0, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.92 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.55-7.43 (7H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, C6H5), 3.08 (3H, s, SO2CH3); m/z: 299 [M+H]+ (実測の[M+H]+, 299.0824, C16H14N2O2Sは[M+H]+ 299.0849を必要とする)。
化合物16：N-(5-フェニルキノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (1H, br s, SO2NH), 8.83 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.29 (1H, dd, J 9.0, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.96 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.54-7.42 (7H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, C6H5), 2.59 (1H, tt, J 8.0, 5.0 Hz, cPrH-1), 1.31 (2H, m, cPrH-2, H-3の2H), 0.92 (2H, m, cPrH-2, H-3の2H);
Figure 0006770507
。
化合物17：4-メトキシ-N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.30 (1H, br s, SO2NH), 8.87 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.20 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.90 (2H, d, J 9.5 Hz, C6H4OMeの2H), 7.85 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.50-7.35 (7H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, C6H5), 6.86 (2H, d, J 9.5 Hz, C6H4OMeの2H), 3.78 (3H, s, OCH3);
Figure 0006770507
。
化合物18：N-(5-フェニルキノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (1H, s, SO2NH), 8.75 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.20 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 8.19 (1H, s, C6H4CF3H-2), 8.11 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4CF3H-4, H-5またはH-6), 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.69 (1H, d, J 7.5 Hz, C6H4CF3H-4, H-5またはH-6), 7.55-7.43 (5H, m, 5 x ArH), 7.40-7.36 (3H, m, 3 x ArH);
Figure 0006770507
。
化合物19：N-(5-フェニルキノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.40 (1H, br s, NH), 9.13 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-2), 8.76 (1H, dd, J 4.0, 3.0 Hz, キノリンH-2), 8.67 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-4またはH-6), 8.24-8.20 (2H, m, キノリンH-4, pyH-5), 7.92 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.51-7.32 (8H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, pyH-4またはH-6, C6H5);
Figure 0006770507
。
化合物20：N-(4-(N-(5-フェニルキノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (1H, br s, NH), 8.77 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.20 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.90 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H4NHCOの2H), 7.85 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.53 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4NHCOの2H), 7.49-7.35 (7H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, C6H5), 7.31 (1H, br s, NHCO), 2.15 (3H, s, COCH3);
Figure 0006770507
。
化合物21：N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (1H, br s, SO2NH), 8.87 (1H, m, キノリンH-2), 8.72 (2H, m, pyH-2, H-6), 8.20 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.94 (1H, d, J 7.5 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.79 (1H, br d, J 7.5 Hz, pyH-4), 7.53-7.45 (3H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, pyH-5), 3.10 (3H, s, SO2CH3);
Figure 0006770507
。
化合物22：N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (1H, br s, SO2NH), 8.88 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.73-8.70 (2H, m, pyH-2, H-6), 8.20 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 8.00 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.79 (1H, dt, J 7.5, 2.0 Hz, pyH-4), 7.51-7.44 (3H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, pyH-5), 2.62 (1H, tt, J 8.0, 5.0 Hz, cPrH-1), 1.33 (2H, m, cPrH-2, H-3の2H), 0.95 (2H, m, cPrH-2, H-3の2H);
Figure 0006770507
。
化合物23：4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (1H, br s, SO2NH), 8.81 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.67 (2H, m, pyH-2, H-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 1.0 Hz, キノリンH-4), 7.91 (2H, d, J 8.5 Hz, C6H4OMeの2H), 7.87 (1H, d, J 8.5 Hz, キノリンH-6もしくはH-7またはpyH-4), 7.72 (1H, dt, J 8.0, 2.0 Hz, キノリンH-6もしくはH-7またはpyH-4), 7.45-7.39 (3H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, pyH-5), 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4OMeの2H), 3.78 (3H, s, OCH3);
Figure 0006770507
。
化合物24：N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.39 (1H, br s, SO2NH), 8.81 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.69 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-6), 8.66 (1H, d, J 2.0 Hz, pyH-2), 8.20 (1H, s, C6H4CF3H-2), 8.12 (2H, m, キノリンH-2, C6H4CF3H-4またはH-6), 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.74-7.70 (2H, m, pyH-5, C6H4CF3H-4またはH-6), 7.55 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4CF3H-5), 7.46-7.41 (4H, m, キノリンH-3, H-6またはH-7, pyH-4);
Figure 0006770507
。
化合物25：N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.45 (1H, br s, SO2NH), 9.15 (1H, dd, J 2.5, 1.0 Hz, 1 x pyH-2), 8.81 (1H, m, キノリンH-2), 8.69 (2H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, 2 x pyH-4, H-6の2H), 8.66 (1H, dd, J 2.0, 1.0 Hz, 1 x pyH-2), 8.24 (1H, ddd, J 7.5, 2.5, 2.0 Hz, 1 x pyH-4またはH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.95 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.73 (1H, ddd, J 8.0, 2.0, 1.5 Hz, 1 x pyH-4またはH-6), 7.46-7.41 (3H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, 1 x pyH-5), 7.35 (1H, ddd, J 8.0, 5.0, 1.0 Hz, 1 x pyH-5);
Figure 0006770507
。
化合物26：N-(4-(N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.36 (1H, br s, SO2NH), 8.81 (1H, dd, 4.0, 2.0 Hz, キノリンH-2), 8.66 (2H, m, pyH-2, H-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 12.0 Hz, キノリンH-4), 7.91 (2H, d, J 9.0 Hz, C6 H 4NHAcの2H), 7.87 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.73 (1H, ddd, J 8.5, 2.0, 1.5 Hz, pyH-4), 7.55 (2H, d, J 9.0 Hz, C6 H 4NHAcの2H), 7.45-7.39 (4H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7, pyH-5, NHAc), 2.15 (3H, s, COCH3);
Figure 0006770507
。
化合物27：N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)メタンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (1H, br s, SO2NH), 8.87 (1H, m, キノリンH-2), 8.75 (2H, d, J 5.5 Hz, pyの2H), 8.25 (1H, dd, J 8.5, 1.0 Hz, キノリンH-4), 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.51 (2H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7), 7.39 (2H, d, J 5.5 Hz, pyの2H), 3.10 (3H, s, SO2CH3);
Figure 0006770507
。
化合物28：N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (1H, br s, SO2NH), 8.88 (1H, m, キノリンH-2), 8.75 (2H, d, J 5.5 Hz, pyH-2, H-6), 8.25 (1H, br d, J 8.5 Hz, キノリンH-4), 7.98 (1H, d, J 7.5 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.52-7.48 (2H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7), 7.40 (2H, d, J 5.5 Hz, pyH-3, H-5), 2.61 (1H, tt, J 8.0, 5.0 Hz, cPrH-1), 1.34 (2H, m, cPrH-2, H-3の2H), 0.95 (2H, m, cPrH-2, H-3の2H);
Figure 0006770507
。
化合物29：4-メトキシ-N-(5-(ピリジン-3-イル)キノリン-8-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.33 (1H, br s, SO2NH), 8.82 (1H, m, キノリンH-2), 8.71 (2H, d, J 5.5 Hz, pyH-2, H-6), 8.17 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.91 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4OMeの2H), 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.43 (2H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7), 7.34 (2H, d, J 5.5 Hz, pyH-3, H-5), 6.88 (2H, d, J 9.5 Hz, C6H4OMeの2H), 3.79 (3H, s, OCH3); m/z: 392 [M+H]+ (実測の[M+H]+, 392.1086, C21H17N3O3Sは[M+H]+ 392.1063を必要とする)。
化合物30：N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.45 (1H, br s, SO2NH), 9.14 (1H, dd, J 2.5, 1.0 Hz, pyH-2), 8.82 (1H, dd, J 4.0, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.73 (2H, d, J 6.0 Hz, pyH-2, H-6), 8.70 (1H, dd, J 5.0, 1.5 Hz, pyH-6), 8.24 (1H, ddd, J 8.0, 2.5, 1.5 Hz, pyH-4), 8.18 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.95 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.45 (2H, m, キノリンH-3, キノリンH-6またはH-7), 7.37 (1H, m, pyH-5), 7.34 (2H, d, J 6.0 Hz, pyH-3, H-5);
Figure 0006770507
。
化合物31：N-(4-(N-(5-(ピリジン-4-イル)キノリン-8-イル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0006770507
1H NMR (CDCl3) δ 9.38 (1H, br s, SO2NH), 8.81 (1H, dd, J 4.5, 1.5 Hz, キノリンH-2), 8.71 (2H, d, J 6.0 Hz, pyH-2, H-6), 8.17 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, キノリンH-4), 7.89 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4NHAcの2H), 7.86 (1H, d, J 8.5 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.81 (1H, s, NH), 7.56 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4NHAcの2H), 7.44 (1H, dd, J 8.5, 4.5 Hz, キノリンH-3), 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz, キノリンH-6またはH-7), 7.35 (2H, d, J 5.5 Hz, pyH-3, H-5), 2.14 (3H, s, COCH3);
Figure 0006770507
。
実施例2：Cks1-Skp2タンパク質-タンパク質相互作用
Skp2のCks1へのインビトロ結合はELISAアッセイ方式で、Cks1タンパク質を384穴プレートに固定しかつSkp1/Skp2のCks1への結合を抗Skp2免疫反応により検出して確立された。
（表１）相互作用アッセイ法における化合物の作用強度
Figure 0006770507
実施例3：p27-GFP安定化
構成的に分解した変異体p27(T187D)をGFPに融合し、Hela細胞におけるSCF-Skp2 E3リガーゼ活性についてのレポーターとして用いる。Cks1-Skp2相互作用の化合物による阻害は、p27ユビキチン化および分解を阻害し、したがって細胞内のp27-GFPタンパク質レベルを安定化すると考えられる。
（表２）Cks1-Skp2相互作用アッセイ法におけるスルホンアミド類似体の作用強度（μM）
Figure 0006770507
実施例4：腫瘍細胞成長の阻害
Cks1-Skp2の相互作用を阻害し得る化合物が肺腫瘍細胞株A549および線維肉腫HT1080の両方でスクリーニングされ、これらはp27に感受性であることが示された。
（表３）2つの癌細胞株に対する選択された化合物の作用強度
Figure 0006770507

Claims (19)

  1. 構造式（IV）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、N-オキシド、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 0006770507
    式中、
    R1は-水素または-O-(C0-C6アルキル)-Arであり、
    R3は-水素、-(C0-C6アルキル)-Ar、または-(C0-C6アルキル)-Hetであり、かつ
    R4は-(C0-C6アルキル)-Arまたは-(C0-C6アルキル)-Hetであり、かつ
    ここで、
    R1およびR3の少なくとも一方は水素ではなく、かつ
    Ar（アリール）およびHet（ヘテロアリール）は、ハロ、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-O-(C1-C4ハロアルキル)、-N(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-SH、-S(O)0-2-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4アルキル)、-(C1-C4ハロアルキル)、-C(O)(C0-C4アルキル)、-C(O)N(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-N(C0-C4アルキル)C(O)(C0-C4アルキル)(C0-C4アルキル)、-C(O)O-(C0-C4アルキル)、-OC(O)(C0-C4アルキル)、S(O)2-O-(C0-C4アルキル)および-NO2から成る群より選択される置換基であって、ここで、アルキルはいずれもさらに置換されていない置換基で、それぞれ置換されていてもよく、
    かつ
    該化合物は、下記の化合物ではない
    Figure 0006770507
    。
  2. R1およびR3のいずれも水素ではない、請求項1に記載の化合物。
  3. 構造式（IV）の化合物が、下記式（IVa）または（IVb）の化合物：
    Figure 0006770507
    である、請求項1に記載の化合物。
  4. 構造式（IV）の化合物が、下記式（IVd）または（IVe）の化合物：
    Figure 0006770507
    である、請求項1に記載の化合物。
  5. 構造式（IV）の化合物が、下記式（IVf）の化合物：
    Figure 0006770507
    である、請求項1に記載の化合物。
  6. 構造式（IV）の化合物が、下記式（IVg）、（IVh）、（IVi）、（IVj）、（IVk）または（IVl）の化合物：
    Figure 0006770507
    である、請求項1に記載の化合物。
  7. 下記式（IVm）、（IVn）、（IVq）、（IVr）、（IVv）または（IVw）の化合物：
    Figure 0006770507
    式中、
    Raは、独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつnは1、2、3、4、または5であり；
    Rbは、独立して水素、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつmは1、2、3、4、または5であり；かつ
    Rdは、独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、xは1、2、3、4、または5であり、かつX1、X2、およびX3の1つはNである。
  8. 下記式（IVo）、（IVp）、（IVs）、（IVt）、（IVu）または（IVx）の化合物：
    Figure 0006770507
    Raは、独立して-水素、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつnは1、2、3、4、または5であり；
    Rbは、独立して水素、-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつmは1、2、3、4、または5であり；
    Rcは、独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、かつwは1、2、3、4、または5であり；
    Rdは、独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、xは1、2、3、4、または5であり、かつX1、X2、およびX3の1つはNであり；かつ
    Reは独立して-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-(C1-C6ハロアルキル)、-ハロゲン、-NO2、または-CNであり、yは1、2、3、4、または5であり、かつY1、Y2、およびY3は独立してCまたはNであり、ただし、Y1、Y2、およびY3の1つはNであることを条件とする。
  9. 下記から成る群より選択される、化合物：
    Figure 0006770507
    Figure 0006770507
    Figure 0006770507
    および
    Figure 0006770507
    。
  10. 下記である、化合物：
    Figure 0006770507
    。
  11. 薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤および請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  12. 疾患の処置に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 疾患の処置に使用するための、請求項11に記載の薬学的組成物。
  14. 癌の処置に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 癌の処置に使用するための、請求項11に記載の薬学的組成物。
  16. 癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、請求項14に記載の化合物。
  17. 癌が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、請求項15に記載の薬学的組成物。
  18. 癌が、肺腫瘍または線維肉腫である、請求項14に記載の化合物。
  19. 癌が、肺腫瘍または線維肉腫である、請求項15に記載の薬学的組成物。
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