TW202327600A

TW202327600A - 甲硫胺酸腺苷轉移酶２ａ（ｍａｔ２ａ）抑制劑及其用途

Info

Publication number: TW202327600A
Application number: TW111139647A
Authority: TW
Inventors: 陳家雋; 丁曉; 劉小松; 孟慶元; 任峰; 王海龍
Original assignee: 香港商英科智能有限公司
Priority date: 2021-10-20
Filing date: 2022-10-19
Publication date: 2023-07-16
Also published as: IL312076A; AU2022373595A1; KR20240089791A; US11999713B2; EP4419506A1; AR127404A1; WO2023066283A1; US20240132465A1; CN118434722A; CA3234810A1

Abstract

本文闡述MAT2A抑制劑及包括該等抑制劑之醫藥組合物。該等標的化合物及組合物可用於治療與MAT2A有關之疾病或病症。

Description

甲硫胺酸腺苷轉移酶2A　(MAT2A)抑制劑及其用途

甲硫胺酸腺苷轉移酶2a (MAT2A)在代謝及表觀遺傳中發揮重要作用。儘管具有廣泛之細胞作用，但已證實抑制MAT2A可在缺失單獨代謝基因甲基硫基腺苷磷酸化酶(「MTAP」)之癌症中產生選擇性抗增值效應。MTAP缺陷通常出現於實體腫瘤及血液學惡性腫瘤中。因此，抑制MAT2A之化合物係用於治療MTAP缺失性癌症之潛在藥劑。

本文揭示式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(I)；式(II)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； Z ¹係CR ⁷或N； Z ²係CR ⁹或N； Z ³係CR ⁶或N； Z ⁴係CR ^6a或N； X係選自-N(R ⁴)-、-O-及-C(R ⁵)(R ^5a)-； Y係選自-N(R ^4a)-、-O-及-C(R ⁵)(R ^5a)-； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代； R ^1a及R ^1b獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代；每一R ²及每一R ³各自獨立地選自氫、鹵素、側氧基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15b之基團取代；或R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基或C _2-9雜環烷基； R ⁴係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基； R ^4a係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ^4a及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基； R ⁵及R ^5a獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁵及R ³組合形成C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基或C _2-9雜芳基，其中C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代； R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15b、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代； m為0、1、2、3、4或5；且 n為0、1、2、3、4、5或6。

在一些實施例中係具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(I)。

在一些實施例中係其中Z ³係CR ⁶之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁶係選自氫及-OR ¹⁰且R ¹⁰係C _1-6烷基之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁶係氫之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中Z ³係N之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中X係-N(R ⁴)-之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁴係氫或C _1-6烷基之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁴係氫之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係如下式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：其中X係-N(R ⁴)-且R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基。

在一些實施例中係具有式(II)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(II)。

在一些實施例中係其中Z ⁴係CR ^6a之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^6a係選自氫及-OR ¹⁰且R ¹⁰係C _1-6烷基之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^6a係氫之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中Z ⁴係N之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^1a及R ^1b獨立地選自氫及視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-6烷基之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^1a及R ^1b獨立地選自氫及未經取代之C _1-6烷基之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^1a及R ^1b係氫之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中Y係-N(R ^4a)-之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^4a係氫或C _1-6烷基之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ^4a係氫之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中係其中每一R ²獨立地選自氫及C _1-6烷基之式(I)、(Ib)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中每一R ²係氫之式(I)、(Ib)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中每一R ³獨立地選自氫及C _1-6烷基之式(I)、(Ib)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中每一R ³係氫之式(I)、(Ib)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基之式(I)、(Ib)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1、2或3之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中n為1之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中Z ¹係CR ⁷之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁷係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁷係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁷係氫之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中Z ¹係N之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中Z ²係CR ⁹之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁹係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁹係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁹係之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物氫。在一些實施例中係其中Z ²係N之式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中係具有式(Ia)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(Ia)。

在一些實施例中係具有式(Ib)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(Ib)。

在一些實施例中係具有式(IIa)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(IIa)。

在一些實施例中係其中係C _1-10雜芳基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中係選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基之C _1-10雜芳基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中係吡啶基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中係苯基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中每一R ¹⁴獨立地選自鹵素及C _1-6烷基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中每一R ¹⁴獨立地選自鹵素之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中m為1之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中m為0之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁸係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或C _3-6環烷基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁸係氫、鹵素或C _1-6鹵代烷基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ⁸係鹵素之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ¹係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代。在一些實施例中係其中R ¹係選自氫及未經取代之C _3-6環烷基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ¹係未經取代之C _3-6環烷基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ¹係未經取代之環丙基之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係其中R ¹係氫之式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

在一些實施例中係一種醫藥組合物，其包括式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

在一些實施例中係治療有需要之哺乳動物之癌症之方法，其包括向哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療有需要之哺乳動物之癌症之方法，其包括向哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中癌症係MTAP缺失性癌症。在一些實施例中係治療有需要之哺乳動物之癌症之方法，其包括向哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中癌症係選自肝癌、結腸癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌及T細胞白血病。

交叉參考

本專利申請案主張2021年10月20日提出申請之國際申請案第PCT/CN2021/125035號及2022年9月1日提出申請之國際申請案第PCT/CN2022/116510號之權益；該等申請案之全部內容以引用方式併入本文中。 以引用方式併入

本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及個別地指出將每一個別出版物、專利或專利申請案以引用方式併入一般。定義

在以下說明中，陳述某些特定細節以便透徹理解各個實施例。然而，熟習此項技術者應理解，可在沒有該等細節之情況下實踐本發明。在其他情況中，未詳細展示或闡述熟知的結構以避免不必要地模糊對實施例之說明。除非上下文另有要求，否則在說明書及下文申請專利範圍通篇中，應將措辭「包括(comprise)」及其變化形式(例如「包括(comprises)」及「包括(comprising)」)按開放性涵蓋性意義來理解，亦即理解為「包含(但不限於)」。另外，本文所提供之標題僅為方便起見且並不詮釋所主張發明之範圍或含義。

本說明書通篇中對「一些實施例」或「一實施例」之提及意指結合該實施例所闡述之一特定特徵、結構或特性包含於至少一個實施例中。因此，遍及本說明書之各個地方出現之片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必全部係指相同實施例。另外，特定特徵、結構或特性可以任一適合方式組合於一或多個實施例中。同樣，除非上下文另外明確指明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包含複數含義。亦應注意，除非上下文另外明確指出，否則術語「或」通常係以其包含「及/或」之含義來使用。

除非另有指示，否則本文所用之下文術語具有以下含義：

「側氧基」係指=O。

「羧基」係指-COOH。

「氰基」係指-CN。

「烷基」係指具有一至約十個碳原子、更佳地一至六個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴單價基團。實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基以及更長烷基(例如庚基、辛基及諸如此類)。每當在本文中出現時，諸如「C ₁-C ₆烷基」或「C ₁- ₆烷基」等數值範圍意指，該烷基係由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。在一些實施例中，烷基係C ₁- ₁₀烷基。在一些實施例中，烷基係C ₁- ₆烷基。在一些實施例中，烷基係C ₁- ₅烷基。在一些實施例中，烷基係C ₁- ₄烷基。在一些實施例中，烷基係C ₁- ₃烷基。除非在本說明書中另有明確說明，否則烷基可視情況經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂。在一些實施例中，烷基視情況經以下基團取代：鹵素、-CN、-OH或–OMe。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。

「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有二至約十個碳原子、更佳地二至約六個碳原子之直鏈或具支鏈烴單價基團。該基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解包含兩種異構體。實例包含(但不限於)乙烯基(-CH=CH ₂)、1-丙烯基(-CH ₂CH=CH ₂)、異丙烯基[-C(CH ₃)=CH ₂]、丁烯基、1,3-丁二烯基及諸如此類。每當在本文中出現時，諸如「C ₂-C ₆烯基」或「C ₂- ₆烯基」等數值範圍意指，該烯基係由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烯基」。除非在本說明書中另有明確說明，否則烯基可視情況經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，烯基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂。在一些實施例中，烯基視情況經以下基團取代：鹵素、-CN、-OH或–OMe。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。

「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有二至約十個碳原子、更佳地二至約六個碳原子之直鏈或具支鏈烴單價基團。實例包含(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及諸如此類。每當在本文中出現時，諸如「C ₂-C ₆炔基」或「C ₂- ₆炔基」等數值範圍意指，該炔基係由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「炔基」。除非在本說明書中另有明確說明，否則炔基可視情況經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，炔基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂。在一些實施例中，炔基視情況經以下基團取代：鹵素、-CN、-OH或–OMe。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。

「伸烷基」係指直鏈或具支鏈二價烴鏈。除非在本說明書中另有明確說明，否則伸烷基可視情況經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下基團取代：鹵素、-CN、-OH或–OMe。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。

「烷氧基」係指式-OR _a基團，其中R _a係所定義烷基。除非在本說明書中另有明確說明，否則烷氧基可視情況經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下基團取代：鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下基團取代：鹵素、-CN、-OH或–OMe。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。

「芳基」係指衍生自包括6至30個碳原子及至少一個芳香族環之烴環系統之基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包含稠合(在與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基係經由芳香族環原子鍵結)或橋接環系統。在一些實施例中，芳基係6至10員芳基。在一些實施例中，芳基係6員芳基(苯基)。芳基包含(但不限於)衍生自以下基團之烴環系統之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、甘菊環、苯、䓛、螢蒽、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、二氫茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非在本說明書中另有明確說明，否則芳基可視情況經(例如)以下基團取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，芳基視情況經以下基團取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或NO ₂。在一些實施例中，芳基視情況經以下基團取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。

「環烷基」係指部分或完全飽和之單環或多環碳環，其可包含稠合在與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基係經由非芳香族環原子鍵結)、螺或橋接環系統。在一些實施例中，環烷基係完全飽和的。代表性環烷基包含(但不限於)具有三至十五個碳原子(C ₃-C ₁₅完全飽和之環烷基或C ₃-C ₁₅環烯基)、三至十個碳原子(C ₃-C ₁₀完全飽和之環烷基或C ₃-C ₁₀環烯基)、三至八個碳原子(C ₃-C ₈完全飽和之環烷基或C ₃-C ₈環烯基)、三至六個碳原子(C ₃-C ₆完全飽和之環烷基或C ₃-C ₆環烯基)、三至五個碳原子(C ₃-C ₅完全飽和之環烷基或C ₃-C ₅環烯基)或三至四個碳原子(C ₃-C ₄完全飽和之環烷基或C ₃-C ₄環烯基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基係3至10員完全飽和之環烷基或3至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基係3至6員完全飽和之環烷基或3至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基係5至6員完全飽和之環烷基或5至6員環烯基。單環環烷基包含(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包含(例如)金剛烷基、降莰基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和之環烷基包含(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非在本說明書中另有明確說明，否則環烷基視情況經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或NO ₂。在一些實施例中，環烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。

「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素係氟。

「鹵代烷基」係指由一或多個如上文所定義之鹵基取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及諸如此類。

「羥基烷基」係指由一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥基烷基包含(例如)羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥基烷基係羥甲基。

「胺基烷基」係指由一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺基烷基包含(例如)胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，胺基烷基係胺基甲基。

「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合)之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一態樣中，雜烷基係C ₁-C ₆雜烷基(其中雜烷基包括1至6個碳原子及一或多個除碳外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合))，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。該等雜烷基之實例係(例如) -CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₂CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃)OCH ₃、-CH ₂NHCH ₃、-CH ₂N(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂NHCH ₃或-CH ₂CH ₂N(CH ₃) ₂。除非另外特定陳述於說明書中，否則雜烷基視情況經(例如)側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或-NO ₂。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。

「雜環烷基」係指包括2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷、矽及硫組成之群之雜原子之3至24員部分或完全飽和之環基團。在一些實施例中，雜環烷基係完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包括一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮、氧及硫。在一些實施例中，雜環烷基包括一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮及氧。在一些實施例中，雜環烷基包括一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包括一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包括一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包括一個氮及一個氧。除非另外特定陳述於說明書中，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包含稠合(在與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基係經由非芳香族環原子鍵結)、螺或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包含(但不限於)具有二至十五個碳原子(C ₂-C ₁₅完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₁₅雜環烯基)、二至十個碳原子(C ₂-C ₁₀完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₁₀雜環烯基)、二至八個碳原子(C ₂-C ₈完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₈雜環烯基)、二至七個碳原子(C ₂-C ₇完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₇雜環烯基)、二至六個碳原子(C ₂-C ₆完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₆雜環烯基)、二至五個碳原子(C ₂-C ₅完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₅雜環烯基)或二至四個碳原子(C ₂-C ₄完全飽和之雜環烷基或C ₂-C ₄雜環烯基)之雜環烷基。該等雜環烷基之實例包含(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包含碳水化合物之所有環形式，包含(但不限於)單糖、二糖及寡醣。在一些實施例中，雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，在提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與並不構成雜環烷基之原子(包含雜原子，亦即雜環烷基環之骨架原子)之總數相同。在一些實施例中，雜環烷基係3至8員完全飽和之雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係3至7員完全飽和之雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係3至6員完全飽和之雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係4至6員完全飽和之雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係5至6員完全飽和之雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係3至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基係3至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基係3至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基係4至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基係5至6員雜環烯基。除非在本說明書中另有明確說明，否則雜環烷基可視情況如下文所闡述經(例如)以下基團取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下基團取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或NO ₂。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下基團取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。

「雜芳基」係指包括一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子及至少一個芳香族環之5至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包括一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮、氧及硫。在一些實施例中，雜芳基包括一至三個選自由以下組成之群之雜原子：氮及氧。在一些實施例中，雜芳基包括一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包括一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包括一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包含稠合(在與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基係經由芳香族環原子鍵結)或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基係5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係5至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係5員雜芳基。實例包含(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基(dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。除非在本說明書中另有明確說明，否則雜芳基可視情況經(例如)以下基團取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及諸如此類。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF ₃、-OH、-OMe、-NH ₂或NO ₂。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF ₃、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。

術語「可選」或「視情況」意指隨後所闡述之事件或情況可或可不發生，且該闡述包含其中該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意指如上文所定義之「烷基」或「經取代烷基」。另外，視情況經取代之基團可為未取代(例如-CH ₂CH ₃)、完全取代(例如-CF ₂CF ₃)、單取代(例如-CH ₂CH ₂F)或以完全取代與單取代之間之任何程度取代(例如-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CF ₃、-CF ₂CH ₃、-CFHCHF ₂等)。熟習此項技術者應理解，對於任一含有一或多個取代基之基團而言，該等基團並不意欲引入任一在空間上不實際及/或在合成上不可行之取代或取代模式。因此，所闡述之任何取代基通常應理解為具有約1,000道爾頓及更通常高達約500道爾頓之最大分子量。

「有效量」或「治療有效量」係指作為單一劑量或作為劑量系列之一部分投與哺乳動物受試者之化合物有效產生期望治療效應之量。

「治療」個體(例如哺乳動物，例如人類)或「處理」細胞係用於試圖改變個體或細胞中之天然過程之任一類干預。在一些實施例中，治療包含在開始病理學事件或與病原體接觸後投與醫藥組合物且包含穩定病狀(舉例而言，病狀不惡化)或緩解病狀。 化合物

本文闡述式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其可用於治療與MAT2A抑制有關之疾病或病症。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可用於治療癌症。在一些實施例中，癌症係選自肝癌、結腸癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌及T細胞白血病。

在一些實施例中，本文揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(I)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； Z ¹係CR ⁷或N； Z ²係CR ⁹或N； Z ³係CR ⁶或N； X係選自-N(R ⁴)-、-O-及-C(R ⁵)(R ^5a)-； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代；每一R ²及每一R ³各自獨立地選自氫、鹵素、側氧基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15b之基團取代；或R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基或C _2-9雜環烷基； R ⁴係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基； R ⁵及R ^5a獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁵及R ³組合形成C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基或C _2-9雜芳基，其中C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15b、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代； m為0、1、2、3、4或5；且 n為0、1、2、3、4、5或6。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴係氫或C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴係氫。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴係C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴係-CH ₃。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴及R ³組合以形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基及C _1-6烷氧基之基團取代之六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基或氮雜環丁基環。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-N(R ⁴)-且R ⁴及R ³組合以形成未經取代之六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基或氮雜環丁基環。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-O-。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-C(R ⁵)(R ^5a)-。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-C(R ⁵)(R ^5a)-且R ⁵及R ^5a獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-C(R ⁵)(R ^5a)-且R ⁵及R ^5a係氫。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-C(R ⁵)(R ^5a)-且R ⁵及R ^5a係C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，X係-C(R ⁵)(R ^5a)-，R ⁵係氫，且R ^5a係C _1-6烷基。

在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²係氫。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ³獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ³係氫。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環丙基環。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環丁基環。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環戊基環。在式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環己基環。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為1、2或3。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為1。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為2。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為3。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為4。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為5。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為6。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷且R ⁷係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷且R ⁷係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷且R ⁷係氫。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係N。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹且R ⁹係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹且R ⁹係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹且R ⁹係氫。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係N。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ³係CR ⁶。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ³係CR ⁶且R ⁶係選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ³係CR ⁶且R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ³係CR ⁶且R ⁶係選自氫及-OR ¹⁰，且R ¹⁰係C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ³係CR ⁶且R ⁶係氫。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ³係N。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _1-10雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基之C _1-10雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係5或6員雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係5員雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係6員雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡啶基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係嘧啶基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡嗪基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係噠嗪基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _6-10芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係苯基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _2-9雜環烷基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _3-6環烷基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素及C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自C _1-6烷基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0、1或2。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0或1。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為1。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為2。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為3。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或C _3-6環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素或C _1-6鹵代烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係鹵素。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6鹵代烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CF ₃。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CH ₃。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _3-6環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係環丙基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CN。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係氫。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基且R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-6烷基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _3-6環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基，R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _3-6環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丙基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丁基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係C _1-6鹵代烷基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _2-9雜環烷基。

在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-9雜芳基。

在一些實施例中，本文揭示式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(Ia)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代； R ⁶及R ⁸獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代；且 m為0、1、2、3、4或5。

在一些實施例中，本文揭示式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(Ia)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代； R ⁶及R ⁸獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代；且 m為0、1、2、3、4或5。

在一些實施例中，本文揭示式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(Ib)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代；每一R ²及每一R ³各自獨立地選自氫、鹵素、側氧基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15b之基團取代；或R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基或C _2-9雜環烷基； R ⁶及R ⁸獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代；且 m為0、1、2、3、4或5。

在一些實施例中，本文揭示式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(Ib)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代；每一R ²及每一R ³各自獨立地選自氫、鹵素、側氧基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15b之基團取代；或R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基或C _2-9雜環烷基； R ⁶及R ⁸獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代；且 m為0、1、2、3、4或5。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁶及R ⁸獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基及C _2-9雜環烷基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁶係選自氫及-OR ¹⁰且R ¹⁰係C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁶係氫。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _1-10雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基之C _1-10雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係5或6員雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係5員雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係6員雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡啶基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係嘧啶基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡嗪基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係噠嗪基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _6-10芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係苯基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _2-9雜環烷基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _3-6環烷基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素及C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自C _1-6烷基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0、1或2。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0或1。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為1。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為2。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為3。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或C _3-6環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素或C _1-6鹵代烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係鹵素。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6鹵代烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CF ₃。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CH ₃。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _3-6環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係環丙基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CN。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係氫。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基且R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-6烷基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _3-6環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基，R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _3-6環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丙基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丁基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係C _1-6鹵代烷基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _2-9雜環烷基。

在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-9雜芳基。

在一些實施例中，本文揭示式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(II)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； Z ¹係CR ⁷或N； Z ²係CR ⁹或N； Z ⁴係CR ^6a或N； Y係選自-N(R ^4a)-、-O-及-C(R ⁵)(R ^5a)-； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代； R ^1a及R ^1b獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代；每一R ²及每一R ³各自獨立地選自氫、鹵素、側氧基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15b之基團取代；或R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基或C _2-9雜環烷基； R ^4a係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ^4a及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基； R ⁵及R ^5a獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁵及R ³組合形成C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基或C _2-9雜芳基，其中C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代； R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、 C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代； R ⁷、R ⁸及R ⁹獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15b、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代； m為0、1、2、3、4或5；且 n為0、1、2、3、4、5或6。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-N(R ^4a)-。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-N(R ^4a)-且R ^4a係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-N(R ^4a)-且R ^4a係氫或C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-N(R ^4a)-且R ^4a係氫。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-N(R ^4a)-且R ^4a係C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-N(R ^4a)-且R ^4a係-CH ₃。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-O-。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-C(R ⁵)(R ^5a)-。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-C(R ⁵)(R ^5a)-且R ⁵及R ^5a獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-C(R ⁵)(R ^5a)-且R ⁵及R ^5a係氫。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-C(R ⁵)(R ^5a)-且R ⁵及R ^5a係C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Y係-C(R ⁵)(R ^5a)-，R ⁵係氫，且R ^5a係C _1-6烷基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²係氫。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ³獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ³係氫。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環丙基環。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環丁基環。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環戊基環。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ²及R ³與其所連接之碳一起形成環己基環。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為1、2或3。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為1。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為2。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為3。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為4。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為5。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，n為6。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷且R ⁷係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷且R ⁷係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係CR ⁷且R ⁷係氫。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ¹係N。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹且R ⁹係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹且R ⁹係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係CR ⁹且R ⁹係氫。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ²係N。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ⁴係CR ^6a。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ⁴係CR ^6a且R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ⁴係CR ^6a且R ^6a係選自氫及-OR ¹⁰，且R ¹⁰係C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ⁴係CR ^6a且R ^6a係氫。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，Z ⁴係N。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _1-10雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基之C _1-10雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係5或6員雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係5員雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係6員雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡啶基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係嘧啶基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡嗪基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係噠嗪基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _6-10芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係苯基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _2-9雜環烷基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _3-6環烷基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素及C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0、1或2。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0或1。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為1。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為2。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為3。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或C _3-6環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素或C _1-6鹵代烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係鹵素。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6鹵代烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CF ₃。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CH ₃。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _3-6環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係環丙基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CN。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ^1a係氫。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ^1b係氫。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係氫。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基且R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-6烷基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _3-6環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基，R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _3-6環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丙基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丁基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係C _1-6鹵代烷基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _2-9雜環烷基。

在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-9雜芳基。

在一些實施例中，本文揭示式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式(IIa)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代； R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、 C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代； R ⁸係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、 C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代；且 m為0、1、2、3、4或5。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ^6a係選自氫及-OR ¹⁰且R ¹⁰係C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ^6a係氫。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _1-10雜芳基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基之C _1-10雜芳基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡啶基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係嘧啶基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係吡嗪基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係噠嗪基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _6-10芳基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係苯基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _2-9雜環烷基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，係C _3-6環烷基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素及C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，每一R ¹⁴獨立地選自鹵素。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0、1或2。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0或1。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為0。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為1。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為2。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，m為3。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或C _3-6環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫、鹵素或C _1-6鹵代烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係氫。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係鹵素。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6鹵代烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CF ₃。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CH ₃。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係C _3-6環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係環丙基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ⁸係-CN。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係氫。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-6烷基且R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-6烷基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _3-6環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係經一個選自-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _3-6環烷基，R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自氫及C _1-6烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _3-6環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丙基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之環丁基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係C _1-6鹵代烷基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _2-9雜環烷基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _2-9雜環烷基。

在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係視情況經一個、兩個或三個選自C _1-6烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)之基團取代之C _1-9雜芳基。在式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之一些實施例中，R ¹係未經取代之C _1-9雜芳基。

本文涵蓋上文對於各個變量所述基團之任一組合。在本說明書通篇中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。

在一些實施例中係選自表1中所提供化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。表 1 本文所揭示化合物之其他形式 異構體 / 立體異構體

在一些實施例中，本文所闡述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所闡述之化合物擁有一或多個雙鍵。本文所呈現之化合物包含所有順式、反式、順位、反位、異側(E)及同側(Z)異構體以及其相應混合物。在一些情況下，本文所闡述之化合物具有一或多個對掌性中心且每一中心以R構形或S構形存在。本文所闡述之化合物包含所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法之其他實施例中，自單一製備步驟、組合或互變產生之對映異構體及/或非對映異構體混合物可用於本文所闡述之應用。在一些實施例中，藉由使本文所闡述化合物之外消旋混合物與光學活性拆分試劑反應以形成一對非對映異構體化合物、分離該等非對映異構體並回收光學純對映異構體來將該化合物製成其個別立體異構體。在一些實施例中，可解離複合物係較佳的。在一些實施例中，非對映異構體具有不同物理性質(例如熔點、沸點、溶解性、反應性等)且係藉由採用該等不同性來分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由對掌性層析或較佳藉由基於溶解性差異之分離/拆分技術來分離。在一些實施例中，隨後藉由將不引起外消旋之任何實踐方式與拆分試劑一起回收光學純對映異構體。 經標記化合物

在一些實施例中，本文所闡述之化合物以其同位素標記形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由投與該等經同位素標記之化合物治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由投與呈醫藥組合物之該等經同位素標記之化合物治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包含經同位素標記之化合物，其中除了以一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子置換外，該等化合物與在本文中所列舉者相同。可納入本文所揭示化合物中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，例如分別為 ²H (D)、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ^l5N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F及 ³⁶Cl。含有上文所提及之同位素及/或其他原子之其他同位素之本文所闡述之化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體在本發明範圍內。某些經同位素標記之化合物(例如彼等納入諸如 ³H及 ¹⁴C等放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。含氚(亦即 ³H)及碳-14 (亦即 ¹⁴C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。

在一些實施例中，本文所揭示之每一取代基中之氘豐度獨立地係氫及氘之總數的至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，本文所揭示之一或多個取代基包括之氘百分比高於天然氘豐度。在一些實施例中，在本文所揭示之一或多個取代基中，一或多個氫經一或多個氘代替。

在一些實施例中，本文所闡述之化合物藉由其他方式標記，包含(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥上可接受之鹽

在一些實施例中，本文所闡述之化合物以其醫藥上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由投與該等醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由投與呈醫藥組合物之該等醫藥上可接受之鹽治療疾病的方法。

在一些實施例中，本文所闡述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與許多無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應以形成醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該等鹽係在本文所揭示化合物或其溶劑合物或立體異構體之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化化合物以其游離形式與適宜酸或鹼單獨反應並分離由此形成之鹽來製備。

醫藥上可接受之鹽之實例包含彼等藉由本文所闡述之化合物與礦物酸、有機酸或無機鹼之反應製得之鹽，該等鹽包含乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥基乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及二甲苯磺酸鹽。

另外，本文所闡述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥上可接受之無機或有機酸進行反應所形成之醫藥上可接受之鹽，該無機或有機酸包含(但不限於)無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1 -甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸(例如草酸)儘管自身並非醫藥可接受，但仍用於在獲得本文所揭示之化合物、其溶劑合物或立體異構體及其醫藥上可接受之酸加成鹽時製備可用作中間體之鹽。

在一些實施例中，本文所闡述包括游離酸基團之彼等化合物與醫藥上可接受之金屬陽離子之適宜鹼(例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、與氨或與醫藥上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺進行反應。代表性鹽包含鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂以及鋁鹽及諸如此類。鹼之闡釋性實例包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N ⁺(C _1-4烷基) ₄及諸如此類。

可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡嗪及諸如此類。應理解，本文所闡述之化合物亦包括其所含任何鹼性含氮基團之四級銨化。在一些實施例中，藉由該四級銨化獲得水或油溶性或可分散產物。 溶劑合物

在一些實施例中，本文所闡述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與該等溶劑合物治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由投與作為醫藥組合物之該等溶劑合物治療疾病的方法。

溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且在一些實施例中係在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所闡述化合物之溶劑合物可便利地在本文所闡述之製程期間來製備或形成。僅舉例而言，本文所闡述化合物之水合物可便利地藉由使用有機溶劑(包含(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物重結晶來製備。另外，本文所提供之化合物可以非溶合形式以及溶合形式存在。通常，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶合形式視為等效於非溶合形式。 互變異構體

在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所闡述之化合物在本文所述式內包含所有可能之互變異構體。互變異構體係可藉由氫原子遷移互相轉化且伴有單鍵與毗鄰雙鍵之轉變之化合物。在可能發生互變異構化之鍵結排列中，將存在互變異構體之化學平衡。涵蓋本文所揭示化合物之所有互變異構體形式。互變異構體之確切比率取決於若干因素，包含溫度、溶劑及pH。 治療方法

本文揭示治療MAT2A抑制有益之疾病之方法，該方法包括投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該方法包括投與包括本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物。

本文揭示治療與MAT2A有關之疾病或病症之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該方法包括投與包括本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物。

本文揭示治療受試者之癌症之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之癌症之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中癌症係選自肝癌、結腸癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌及T細胞白血病。在一些實施例中係治療受試者之肝癌之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之結腸癌之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之胰臟癌之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之前列腺癌之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之肺癌之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之乳癌之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中係治療受試者之T細胞白血病之方法，該方法包括向受試者投與本文所揭示式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。投藥

在某些實施例中，投與含有本文所闡述化合物之組合物以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。對於此應用有效之量取決於疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。視情況藉由包含(但不限於)劑量遞增及/或劑量不等臨床試驗在內之方法來確定治療有效量。

在預防性應用中，將含有本文所闡述化合物之組合物投與易感染特定疾病、病症或病狀或處於特定疾病、病症或病狀之風險下之患者。此一量定義為「預防有效量或劑量」。在此應用中，精確量亦取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。在用於患者中時，此應用之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應及治療醫師之判斷。在一態樣中，預防性治療包含向哺乳動物(其先前經歷所治療疾病之至少一種症狀或其風險因子且當前處於緩解中)投與包括本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以防止疾病或病狀之症狀復發。

在患者病狀未改良之某些實施例中，遵醫囑長期(亦即延長時間段，包含貫穿患者生命持續時間)投與化合物以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。

在患者狀態有所改良之某些實施例中，將所投與藥物之劑量暫時減小或暫時中止一定時間段(亦即「藥物假期」)。在具體實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，包含(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多於28天。藥物假期期間之劑量降低為(僅舉例而言) 10%-100%，包含(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。

在患者狀況發生改良後，若需要則立即投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，根據症狀變化將投與劑量或投與頻率或二者降低至保持疾病、病症或病狀改良之程度。然而，在某些實施例中，在出現任何症狀復發後，患者需要長期間歇或每日治療。

既定藥劑對應於此一量之量端視諸如以下等因素而變化：特定化合物、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療之受試者或宿主之屬性(例如體重、性別)，但可根據病例之特定情況來確定，包含(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、治療病狀及所治療之受試者或宿主。

然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在0.01 mg/天-5000 mg/天之範圍內。在一態樣中，用於成人人類治療之劑量為約1 mg/天至約1000 mg/天。在一實施例中，期望劑量可適當地以單一劑量或同時或以適當間隔投與之分開劑量(例如每天兩個、三個、四個或更多個子劑量)來呈現。

在一實施例中，適用於本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01 mg/kg/體重至約50 mg/kg/體重。在一些實施例中，根據關於個體治療方案之多個變量，日劑量或劑型中之活性量比本文所指定範圍低或高。在各個實施例中，日劑量及單位劑量根據多個變量而變化，該等變量包含(但不限於)所用化合物之活性、所治療之疾病或病狀、投與方式、各別受試者之要求、所治療疾病或病狀之嚴重程度及醫師之判斷。

藉由標準醫藥程序測定細胞培養物或實驗動物中之該等治療方案之毒性及治療功效，包含(但不限於)測定LD ₁₀及ED ₉₀。毒性與治療效應間之劑量比係治療指數，且將其表示為LD ₅₀與ED ₅₀之比率。在某些實施例中，將自細胞培養分析及動物研究獲得之數據用於調配用於哺乳動物(包含人類)中之治療有效之日劑量範圍及/或治療有效單位劑量量。在一些實施例中，本文所闡述化合物之日劑量量在包含具有最小毒性之ED ₅₀之循環濃度範圍內。在某些實施例中，根據所採用劑型及所利用投與途徑，日劑量範圍及/或單位劑量量在此範圍內變化。

在任一上文所提及態樣中係其他實施例，其中將有效量之本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(a)全身性投與哺乳動物；及/或(b)經口投與哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與哺乳動物；及/或(e)局部投與哺乳動物；及/或(f)非全身性或經局部投與哺乳動物。

在任一上文所提及態樣中係包括有效量化合物之單一投與之其他實施例，包含(i)將化合物每天投與一次或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次之其他實施例。

在任一上述態樣中係包括多次投與有效量化合物之其他實施例，包含以下其他實施例：(i)連續或間歇地投與化合物：以單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間係每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向受試者投與化合物；(V)每24小時向受試者投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中暫時中斷投與化合物或暫時減小所投與化合物之劑量；在藥物假期結束時，重新開始投用化合物。在一實施例中，藥物假期之時長自2天至1年不等。 投與途徑

適宜投與途徑包含(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包含肌內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜腔內、淋巴管內及鼻內注射。

在某些實施例中，如本文所闡述之化合物係以局部而非全身方式經由(例如)將化合物直接注射至器官中、經常以儲積製劑或持續釋放調配物形式投與。在具體實施例中，長效調配物係藉由植入(例如經皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。另外，在其他實施例中，藥物係以靶向藥物遞送系統(例如以塗覆有器官特異性抗體之脂質體)遞送。在該等實施例中，脂質體靶向器官並由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所表示之化合物係以快速釋放調配物形式、以延遲釋放調配物形式或以即刻釋放調配物形式提供。在其他實施例中，經局部投與本文所闡述之化合物。 醫藥組合物 / 調配物

根據標準醫藥實踐，將本文所闡述之化合物單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式來投與有需要之受試者。在一實施例中，可將本發明化合物投與動物。可經口或非經腸(包含靜脈內、肌內、腹膜腔內、皮下、經直腸及局部投與途徑)投與化合物。

在另一態樣中，本文提供包括本文所闡述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(IIa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係包括本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係包括本文所闡述之式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係包括本文所闡述之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係包括本文所闡述之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係包括本文所闡述之式(IIa)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。

醫藥組合物係以習用方式使用一或多種生理上可接受且有利於將蛋白質處理成可用於醫藥之製劑的賦形劑加以調配。適宜調配物取決於所選投與途徑。關於本文所闡述醫藥組合物之概述可參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。

本文所闡述之醫藥組合物係藉由適當投與途徑投與受試者，包含(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、直腸或經皮投與途徑。本文所闡述之醫藥調配物包含(但不限於)水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、粉劑、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、糖衣錠、泡騰調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及立即釋放與受控釋放混合調配物。

包含本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物係以習用方式製造，例如(僅舉例而言)藉助習用混合、溶解、製粒、製糖衣、磨細、乳化、囊封、包埋或壓縮製程。

藉由以下來獲得用於口服應用之醫藥組合物：混合一或多種固體賦形劑與本文所闡述之一或多種化合物，視情況碾磨所得混合物，並在視需要添加適宜輔助劑之後處理粒劑混合物以獲得錠劑或糖衣錠核心。適宜賦形劑包含(例如)填充劑，例如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他者(例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣)。若需要，添加崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。在一些實施例中，將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣中以用於鑒定或表徵活性化合物劑量之不同組合。

經口投與之醫藥組合物包含由明膠製得之推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。推合式膠囊含有活性成分與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合物。在軟質膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。

將用於非經腸應用之醫藥組合物調配為輸注液或注射液。在一些實施例中，適於注射或輸注之醫藥組合物包含含有本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之無菌水溶液或分散液或無菌粉劑。在一些實施例中，醫藥組合物包括液體載劑。在一些實施例中，液體載劑係溶劑或液體分散介質，其包括(例如)水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類)、植物油、無毒甘油酯及其任何組合。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括防腐劑以防止微生物之生長。實例

僅出於闡釋目的提供下列實例且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。

除非另外陳述，否則如上文及在本發明說明通篇所用之下列縮寫應理解為具有下列含義： ACN或MeCN 乙腈 AcOH 乙酸 Ac 乙醯基 Bn 苄基 BOC或Boc 胺基甲酸第三丁基酯 i-Bu 異丁基 t-Bu 第三丁基 CDI 1,1-羰基二咪唑 DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCE 二氯乙烷(ClCH ₂CH ₂Cl) DCM 二氯甲烷(CH ₂Cl ₂) DIBAL-H 二異丁基氫化鋁 DIPEA或DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-( N,N-二甲基胺基)吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMA N,N-二甲基乙醯胺 DMPU N, N′-二甲基伸丙基脲 DMSO 二甲基亞碸 DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物 Dppf或dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDC或EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)- N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 eq 當量 Et 乙基 Et ₂O 二乙醚 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3- 三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析 KOAc 乙酸鉀 KOtBu 第三丁醇鉀 KHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鉀 NaHMDS 雙(三甲基甲矽基)胺化鈉 LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰 LAH/LiAlH ₄氫化鋰鋁 LCMS 液相層析-質譜 Me 甲基 MeOH 甲醇 MS 質譜 MTBE 甲基第三丁基醚 NBS N-溴琥珀醯亞胺 NMP N-甲基-吡咯啶-2-酮 NMR 核磁共振 PE 石油醚 Ph 苯基 iPr/i-Pr 異丙基 PyAOP 六氟磷酸7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻 RP-HPLC 反相高壓液相層析 rt 室溫 SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 TBS 第三丁基二甲基矽基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMS 三甲基矽基 中間體 A ： 7- 氯 -4- 羥基 -5- 甲氧基 -1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：將4-氯-2, 6-二氟苯甲酸(23.0 g, 119.45 mmol)於SOCl ₂(100 mL)中之溶液在80℃下攪拌3 hr。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶於二噁烷(60 mL)中，且然後在0℃下逐滴添加NH ₄OH (60 mL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5 h並濃縮，在攪拌的同時使用水稀釋直至沈澱出白色固體為止。過濾固體，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 INTA-1(15.0 g, 65.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.17 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H)。

步驟2：在室溫下向化合物 INTA -1(5.0 g, 26.10 mmol)於MeOH (50 mL)中之經攪拌懸浮液中添加甲醇鈉(1.6 g, 28.71 mmol)且將混合物在60℃下攪拌5 hr。濃縮反應液，在攪拌的同時使用水稀釋直至沈澱出白色固體為止。然後收集固體，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 INTA-2(5.0 g, 94.1%產率)。LCMS: 204.0 [M+H] ⁺。

步驟3：向化合物 INTA-2(11.0 g, 54.0 mmol)於DCE (100 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(7.54 g, 59.4 mmol)。將懸浮液加熱至80℃並保持1 h。將混合物冷卻至25℃，然後添加吡啶-3-胺(10.2 g, 108 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h且然後濃縮。使用MeOH (100 mL)將粗製物在25℃下研磨30 min以得到化合物 INTA-3(16.0 g, 89.6%產率)。LC-MS: 324.1 [M+H] ⁺。

步驟4：在-20℃下，向化合物 INTA-3(10.0 g, 30.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS (1.0 M, 67.9 mL)。使用NH ₄Cl (200.0 mL)將混合物驟冷，然後過濾且濃縮殘餘物以得到化合物 中間體 A(5.50 g, 55.7%產率)。LC-MS: 304.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.54 (brs, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。 中間體 B ： 7- 氯 -4- 羥基 -5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向化合物 INTA-2(6.0 g, 29.47 mmol)於DCE (100 mL)中之溶液中添加草醯氯(4.1 g, 32.42 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。添加2-甲基吡啶-3-胺(6.4 g, 58.94 mmol)且將混合物在室溫下再攪拌1 h，然後冷卻至0℃。藉由過濾收集所形成沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 INTB-1(6.2 g, 62.3%產率)。LCMS: 338.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，向化合物 INTB-1(500.0 mg, 1.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KHMDS (3.3 mL, 3.26 mmol，1.0 M於THF中)，然後將混合物在室溫下攪拌7 hr。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4.0 M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 中間體 B(400.0 mg, 85.8%產率)。LCMS: 318.1 [M+H] ⁺。 中間體 C ： 4- 羥基 -5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：向甲醇鈉(358.0 mg, 6.63 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(500.0 mg, 2.21 mmol)，且將反應液在80℃下攪拌2 hr。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮。使用水(10 mL)稀釋殘餘物，使用6.0 M HCl水溶液將pH調節至2~3且使用DCM (15.0 mL ×3)萃取混合物，藉由鹽水洗滌有機層，乾燥，並濃縮以提供化合物 INTC-1(215.0 mg, 40.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)。

步驟2：將化合物 INTC-1(380.0 mg, 1.59 mmol)混合於SOCl ₂(6.0 mL)中，且然後將所得溶液在80℃下加熱2 hr。然後溶液將冷卻至室溫並濃縮以去除過量SOCl ₂ _。將殘餘物吸收於二噁烷(6.0 mL)，使用NH ₄OH (40% w/w, 6.0 mL)進行處理。將所得溶液在0℃至室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物並使用水稀釋。然後收集所形成之固體產物並使用水洗滌並乾燥以提供化合物 INTC-2(230 mg, 60.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (dd, J= 8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。

步驟3：在室溫下，向化合物 INTC-2(230 mg, 0.97 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(135 mg, 1.07 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h。將混合物冷卻至室溫，添加2-甲基吡啶-3-胺(209.8 mg, 1.94 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 hr。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 INTC-3(120 mg, 33.3%產率)。LCMS: 372.0 [M+H] ⁺。

步驟4：在-20℃下，將KHMDS (0.47 mL, 0.47 mmol, 1.0 M於THF中)添加至化合物 INTC-3(80.0 mg, 0.21 mmol)於THF (3.0 mL)中之混合物中，且將所得混合物經1 h升溫至室溫。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4.0 M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 中間體 C(60.0 mg, 79.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.71 (s, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。實例 1 ： 7- 氯 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

步驟1及2：將4-氯-2-氟苯甲酸(10.0 g, 57.29 mmol)溶於SOCl ₂(20.0 mL)中，且然後將所得溶液在70℃下加熱2 hr。然後將溶液冷卻至室溫。在真空下去除過量SOCl ₂，且將殘餘物吸收於二噁烷(30.0 mL)中，並使用NH ₄OH (40%, 30.0 mL)進行處理。將所得溶液在0℃至室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物並在攪拌的同時使用水稀釋直至沈澱出白色固體為止。藉由過濾去除固體，使用水(50.0 mL)洗滌並在真空下乾燥以提供白色固體形式之化合物 1-3(7.80 g, 78%產率)。LCMS: Rt: 1.250 min; MS m/z (ESI): 174.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在室溫下，向化合物 1-3(7.80 g, 44.94 mmol)於二氯乙烷(60.0 mL)中之攪拌液中添加草醯氯(6.37 g, 49.43 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h，且然後冷卻至室溫。將吡啶-3-胺(8.2 mL, 89.88 mmol)添加至反應混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，然後冷卻至0℃並保持10 min。藉由過濾收集沈澱物，使用水(60.0 mL)洗滌，並在真空下乾燥以提供化合物 1-4(12.6 g, 95%產率)。

步驟4：在-20℃下，將KHMDS (21.5 mL, 94.39 mmol, 2.2當量)添加至化合物 1-4(12.6 g, 42.90 mmol)於THF (100.0 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物經3 h升溫至室溫。然後使用EtOAc (40.0 mL)稀釋反應混合物並使用飽和氯化銨水溶液洗滌。藉由Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮。在DCM (15.0 mL)中進一步超音波處理殘餘物。藉由過濾收集所得固體並在真空中乾燥以獲得化合物 1-5(10.0 g, 85%產率)。LCMS: Rt: 1.077 min; MS m/z (ESI): 274.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.92 (s, 1H), 8.76 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.70-7.67 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 4.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 1.6 Hz, 1H)。

步驟5：將化合物 1-5(100.0 mg, 0.37 mmol)、丙-2-炔-1-胺(121.0 mg, 2.19 mmol), PyAOP (286.0 mg, 0.55 mmol)及DBU (280.0 mg, 1.83 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌8 h。將水(20.0 mL)添加至所得混合物中。分離有機層並使用EtOAc (50.0 mL × 3)萃取水層。使用水及鹽水洗滌合併之有機層。藉由Na ₂SO ₄乾燥有機溶液，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 20:1)純化以得到粗製加合物，藉由製備型HPLC進一步純化以得到實例 1(8.6 mg, 8%產率)。LCMS: Rt: 1.255 min; MS m/z (ESI): 311.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.08 (dd, J= 4.8, 4.8 Hz 1H), 8.72 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H)。實例 2 ： 7- 氯 -4-((3- 環丙基丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

將化合物 1-5(100.0 mg, 0.37 mmol, 1.0當量)、3-環丙基丙-2-炔-1-胺鹽酸鹽(96.0 mg, 0.73 mmol)、PyAOP (286 mg, 0.55 mmol)、DBU (340.0 mg, 2.19 mmol)及DMAP (23 mg, 0.18 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 hr。將水(20.0 mL)添加至所得溶液中。使用EtOAc (50.0 mL ×3)萃取水相。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 20:1)純化以產生粗製加合物。藉由製備型HPLC進一步純化粗製物以得到實例 2(16.6 mg, 13%產率)。LCMS: Rt: 1.450 min; MS m/z (ESI): 351.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.99 (t, J= 5.2 Hz , 1H), 8.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 2H), 1.35-1.32 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H)。實例 3 ： 7- 氯 -4-((4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：在0℃下，向亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(3.54 g, 16.3 mmol)於DMF (50.0 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (60%, 585 mg, 24.4 mmol)。去除冷浴，且添加額外DMF (70.0 mL) 15 min。然後添加1,4-二氯丁-2-炔(4.00 g, 32.5 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2 hr。將反應混合物傾倒至冷LiCl (5% aq., 500.0 mL)溶液中並使用EtOAc (100.0 mL ×3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到粗製殘餘物。藉由凝膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)純化殘餘物以得到透明油狀物形式之化合物 3-2(960.0 mg, 10%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.46 (s, 18H)。

步驟2：在0℃下，向 3-2(300.0 mg, 0.99 mmol)於THF (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加二甲胺(2.0 M於THF中) (2.0 mL, 1.98 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。使用乙酸乙酯(5.0 mL)及水(5.0 mL)稀釋反應液。使用乙酸乙酯(50.0 mL ×3)萃取水層。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供透明油狀物形式之 3-3(200.0 mg, 0.64 mmol, 65%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 4.28 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.45 (s, 18H)。

步驟3：向 3-3(200.0 mg, 0.64 mmol)於DCM (3.0 mL)及MeOH (3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl溶液(3.0 mL, 3.0 M於EtOAc中)，且將反應液在室溫下攪拌1.5 hr。在真空中濃縮所得反應液以得到 3-4(105.0 mg, 89%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟4及5：在0℃下，向 1-5(100.0 mg, 0.37 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (472.0 mg, 3.65 mmol)及POCl ₃(280.0 mg, 1.83 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。添加 3-4(105.0 mg, 0.57 mmol)及DIPEA (0.24 mL, 1.46 mmol)於NMP (1.0 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(20.0 mL)且藉由EtOAc (20.0 mL ×3)萃取混合物。濃縮水層並藉由製備型HPLC純化以得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 10:1)進一步純化殘餘物以得到實例 3(6.4 mg, 5%產率)。LCMS: Rt: 0.895 min; MS m/z (ESI): 368.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.76 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.19 (dd, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.86 (s, 6H)。實例 4 ： 7- 氯 -4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

在0℃下，向 1-5(100.0 mg, 0.37 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (472 mg, 3.65 mmol)及POCl ₃(280.0 mg, 1.83 mmol)。將所得混合物加熱至100℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。添加1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(43.0 mg, 0.73 mmol)及DIPEA (0.24 mL, 1.46 mmol)於NMP (0.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。將水(20.0 mL)添加至所得混合物中。使用EtOAc (20.0 mL ×3)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC (石油醚: EtOAc = 1:1)純化以得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化此殘餘物以得到實例 4(6.4 mg, 5%產率)。LCMS: Rt: 5.747 min; MS m/z (ESI): 337.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.65 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 4H)。實例 5 ： 4-( 烯丙基胺基 )-7- 氯 -1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

在0℃下，向 A-5(100.0 mg, 0.37 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (472.0 mg, 3.65 mmol)及POCl ₃(280.0 mg, 1.83 mmol)。將所得混合物加熱至100℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。將DIPEA (236.0 mg, 1.83 mmol)及丙-2-烯-1-胺(68.0 mg, 0.73 mmol)於NMP (0.5 mL)中之溶液添加至所得溶液中。將混合物在50℃下進一步攪拌2 hr。添加水(15.0 mL)，且藉由添加Na ₂CO ₃水溶液來將pH調節至8~9。使用EtOAc (50.0 mL ×3)萃取所得水溶液，且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC純化以得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到實例 5(6.2 mg，兩步驟產率為5%)。LCMS: Rt: 1.057 min; MS m/z (ESI): 313.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.86 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.27-5.15 (m, 2H), 4.17 (s, 2H)。實例 6 ： 7- 氯 -4-( 戊 -4- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

將 A-5(100.0 mg, 0.37 mmol)、戊-4-炔-1-胺鹽酸鹽(87.4 mg, 0.73 mmol)、PyAOP (286.0 mg, 0.55 mmol)及DBU (334.0 mg, 2.19 mmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 hr。添加水(20.0 mL)，且使用EtOAc (50.0 mL ×3)萃取水溶液。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC純化以得到實例 6(7.8 mg, 6%產率)。LCMS: Rt: 1.360 min; MS m/z (ESI): 339.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35-2.25 (m, 2.0 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H)。實例 7 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.00 g, 9.66 mmol)於二氯乙烷(15.0 mL)中之經攪拌溶液中添加草醯氯(1.37 g, 10.62 mmol)。將所得溶液在80℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫。添加吡啶-3-胺(1.82 g, 19.31 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30 min，然後冷卻至0℃。將所得溶液進一步攪拌10 min。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並在真空下乾燥以提供 7-1(2.70 g, 86%產率)。LCMS: Rt: 1.390 min; MS m/z (ESI): 328.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，將LiHMDS (1.5 mL, 6.72 mmol)添加至 7-1(1.00 g, 3.06 mmol)於THF (10.0 mL)中之混合物中，且將所得混合物經2 hr升溫至室溫。然後使用EtOAc (30.0 mL)稀釋反應混合物並使用飽和氯化銨水溶液洗滌。藉由Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮。在水中進一步超音波處理殘餘物，藉由過濾收集，並在真空中乾燥以得到 7-2(600.0 mg, 64%產率)。LCMS: Rt: 1.405 min; MS m/z (ESI): 308.1 [M+H] ⁺。

步驟3及4：在0℃下，向 7-2(100.0 mg, 0.33 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.55 mL, 3.30 mmol)及POCl ₃(0.15 mL, 1.65 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(37 mg, 0.66 mmol)及DIPEA (0.27 mL, 1.65 mmol)於NMP (0.5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(20.0 mL)，且使用EtOAc (20.0 mL ×3)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC (EtOAc :甲醇= 30:1)純化以得到實例 7(21.0 mg, 19%產率)。LCMS: Rt: 1.177 min; MS m/z (ESI): 345.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.68-8.62 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.24 (t, J= 4.4 Hz, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) -62.11。實例 8 ： 4-( 丁 -3- 炔 -1- 基胺基 )-7- 氯 -1-(2- 氯苯基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：在0℃下，向 1-3(10.0 g, 57.80 mmol)於無水THF (100.0 mL)中之溶液中添加(COCl) ₂(11.01 g, 86.70 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物。將粗製物溶於THF (150.0 mL)中。將2-氯苯胺(11.01 g, 86.70 mmol)添加至所得混合物中並攪拌1 h。過濾所得沈澱固體並使用H ₂O (100.0 mL)洗滌以得到 8-1(13.0 g, 69%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.35 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45–7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.13 (s, 1H)。

步驟2：向 8-1(14.0 g, 42.8 mmol)於無水THF (150.0 mL)中之溶液中添加KHMDS (128.0 mL, 128 mmol)。將所得溶液在70℃下攪拌1 h。使用H ₂O (100.0 mL)將反應混合物驟冷且藉由添加3.0 M HCl溶液來將水層酸化至pH = 7。使用乙酸乙酯(100.0 mL ×3)萃取水溶液。藉由MgSO ₄乾燥合併之有機層，並濃縮以得到 8-2(7.3 g，產率：56%產率)。LCMS: Rt: 982 min; MS m/z (ESI): 307.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.96 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H)。

步驟3：將 8-2(40.0 mg, 0.13 mmol)、丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(21.0 mg, 0.20 mmol)、PyAOP (102.0 mg, 0.20 mmol)及TEA (66.0 mg, 0.65 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 hr。添加水(10.0 mL)，使用EtOAc (10.0 mL ×3)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型TLC純化以得到實例 8(2.3 mg, 5%產率)。LCMS: Rt: 1.705 min; MS m/z (ESI): 358.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.88 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.22 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 2.91 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H)。實例 9 ： 7- 氯 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 9) 之合成

在0℃下，向 A-5(100.0 mg, 0.37 mmol)於甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (472 mg, 3.65 mmol)及POCl ₃(280.0 mg, 1.83 mmol)。將所得混合物加熱至100℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。添加丙-2-炔-1-醇(82.0 mg, 1.46 mmol)及t-BuOK (123.0 mg, 1.10 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，並在80℃下攪拌16 hr。在冷卻至室溫之後，將水(20.0 mL)添加至所得混合物中。使用EtOAc (30.0 mL ×3)萃取水溶液。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以得到 化合物 9(2.1 mg，兩步驟產率為2%)。LCMS: Rt: 1.287 min; MS m/z (ESI): 312.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD- d ₄) δ 8.81-8.80 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16-8.14 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99-7.97 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.15 (s, 1H)。實例 10 ： 7- 氯 -1-(2- 氯苯基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

向 8-2(100.0 mg, 325.59 μmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-胺(179.33 mg, 3.26 mmol)、PyAOP (254.6 mg, 488.39 μmol)及DBU (173.6 mg, 1.14 mmol)。將混合物在120℃、微波條件及氮氣氛下攪拌0.5 h。藉由製備型HPLC (洗脫溶劑系統：(0.1%FA) H ₂O-MeCN，管柱：Xbridge C18 250mm*19mm，起始梯度(%)：37，最終梯度(%):58，梯度時間(min)：15，流速(mL/min)：20)純化殘餘物以提供實例 10(15.7 mg, 14%產率)。LCMS: Rt: 2.420 min; MS m/z (ESI): 344.10 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.06 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.31 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.29 (dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 2.5 Hz, 1H)。實例 11 ： 7- 氯 -1-(2- 氯苯基 )-4-(3- 乙炔基六氫吡啶 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

向 8-2(100.0 mg, 325.59 μmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加3-乙炔基六氫吡啶鹽酸鹽(89.2 mg, 488.39 μmol)、PyAOP (254.6 mg, 488.39 μmol)及DBU (247.84 mg, 1.63 mmol)。將混合物在120℃、微波條件及氮氣氛下攪拌0.5 h。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供實例 11(39.2 mg， 30%產率)。LCMS: Rt: 2.756 min; MS m/z (ESI): 398.20 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.89 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.25 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 1H), 3.78 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.69-3.47 (m, 2H), 3.01 (d, J= 19.3 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.02-1.80 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 2H)。實例 12 ： 7- 氯 -1-(2- 氯苯基 )-4-(3- 乙炔基 -3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

向 8-2(100.0 mg, 325.59 μmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加3-乙炔基氮雜環丁-3-醇三氟乙酸鹽(102.64 mg, 488.39 μmol)、PyAOP (254.6 mg, 488.39 μmol)及DBU (247.84 mg, 1.63 mmol)。將混合物在120℃、微波條件及氮氣氛下攪拌0.5 h。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供實例 12(15.7 mg, 13%產率)。LCMS: Rt: 2.359 min; MS m/z (ESI): 386.10 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.19 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.21-4.04 (m, 4H), 3.75 (s, 1H)。實例 13 ： 7- 氯 -1-(2- 氯苯基 )-4-(4- 乙炔基六氫吡啶 -1- 基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

向 8-2(100.0 mg, 325.59 μmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加4-乙炔基六氫吡啶鹽酸鹽(71.12 mg, 488.39 μmol)、PyAOP (254.6 mg, 488.39 μmol)及DBU (247.84 mg, 1.63 mmol)。將混合物在120℃、微波條件及氮氣氛下攪拌0.5 h。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供實例 13(28.6 mg, 22%產率)。LCMS: Rt: 2.736 min; MS m/z (ESI): 398.10 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.69 (dd, J= 16.6, 3.9 Hz, 2H)。實例 14 ： 4-((4- 嗎啉基丁 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在0℃下，向亞胺基二碳酸二-第三丁基酯(4.4 g, 20.33 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.2 g, 30.49 mmol，60%油分散液)。去除冷浴，且再添加DMF (50 mL)。在攪拌15 min之後，迅速添加1,4-二氯丁-2-炔(5.0 g, 40.66 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2 hr。將混合物傾倒至冷LiCl溶液(5% aq.500 mL)中，並使用EtOAc (100 mL×3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 14-1(1.7 g, 13.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.46 (s, 18H)。

步驟2：在室溫下向嗎啉(732.0 mg, 8.40 mmol)及化合物 14-1(1.7 g, 5.60 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(1.6 g, 11.20 mmol)，然後將混合物在60℃下攪拌4 hr。將反應混合物冷卻至室溫並過濾，使用EA洗滌，濃縮濾液並藉由凝膠管柱層析純化以提供化合物 14-2(1.1 g, 55.4 %產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 4.28 (s, 2H), 3.56 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.41 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 1.46 (s, 18H)。步驟3：在0℃下，向化合物 14-2(1.1 g, 3.10 mmol)於DCM (10 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl (3.0 mL，3M於EtOAC中)，然後將反應液在室溫下攪拌5 hr。濃縮混合物以提供化合物 14-3(600.0 mg, 85.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.64 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 6H), 3.20 - 3.45 (m, 4H)。步驟4：在0℃下，向化合物C-2 (100.0 mg, 0.33 mmol)於甲苯(1 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (420.7 mg, 3.25 mmol)及POCl ₃(249.0 mg, 1.63 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。在0℃下，將DIEA (252.5 mg, 1.95 mmol)及化合物14-3 (300.0 mg, 1.30 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之混合物添加至反應液中。然後將混合物在室溫下攪拌16 hr並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物14。LCMS: 444.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.28 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.40 (dd, J= 3.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.33 (t, J= 2.0 Hz, 4H) 表 2 ： 根據實例 14 之步驟 4 中之合成序列使用相應起始材料來製備下表 2 中之化合物。

實例	結構	MW: [M+H] ⁺	¹ H NMR
51		359.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.52 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H)。
64		359.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.08 (d, J= 8.0 Hz 1H), 8.73 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
67		371.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.31 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.34 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 1H)。
76		347.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.09 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz , 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 2H), 4.20 (s, 2H)。

實例 15 ： 7- 氯 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向4-氯-2-氟苯甲醯胺(500.0 mg, 2.88 mmol)於二氯乙烷(15 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(402.0 mg, 3.17 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h。將混合物冷卻至室溫，添加2-甲基吡啶-3-胺(623.0 mg, 5.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後冷卻至0℃。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物15-1。LCMS: 308.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下將KHMDS (3.9 mL, 3.93 mmol，1.0 M於THF中)添加至化合物 15-1(550.0 mg, 1.79 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中，且經 3 hr將所得混合物升溫至室溫。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4.0 M HCl水溶液將pH值調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 15-2。LCMS: 288.1 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 15-2(100.0 mg, 0.35 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (450.0 mg, 3.48 mmol)及POCl ₃(266.0 mg, 1.74 mmol)。將懸浮液在100℃下加熱2 hr，然後冷卻至室溫。添加DIPEA (225.0 mg, 1.74 mmol)及丙-2-炔-1-胺(192.0 mg, 3.48 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h並濃縮。使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物，使用DCM (20 mL×3)萃取，使用水(50 mL×3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供化合物 15。LCMS: 325.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.11 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (dd, J= 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.17 (s, 3H)。實例 16 ： 7- 氯 -4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 15-2(110.0 mg, 0.38 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (494.0 mg, 3.82 mmol)及POCl ₃(293.0 mg, 1.91 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，然後冷卻至室溫。添加DIPEA (494.0 mg, 3.82 mmol)及1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(269.0 mg, 2.29 mmol)於NMP (0.5 mL)中之混合物且將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用DCM (5 mL)及水(15 mL)稀釋混合物，使用DCM (10 mL×3)萃取，使用水(10 mL ×3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 16(80.4 mg, 60.0%產率)。LCMS: 351.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32 - 1.20 (m, 4H)。實例 17 ： 7- 氯 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向化合物 A-3(1.0 g, 5.76 mmol)於DCE (15 mL)中之溶液中添加草醯氯(805.0 mg, 6.34 mmol)，將反應液在80℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，添加吡嗪-2-胺(1.1 g, 11.52 mmol)並形成沈澱物。將混合物在室溫下再攪拌1 h且藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 17-1(1.3 g, 76.4%產率)。LCMS: 295.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下向化合物 17-1(800.0 mg, 2.71 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加KHMDS (6.0 mL, 5.97 mmol，1M於THF中)，然後將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用水(80 mL)稀釋反應液並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 17-2(520 mg, 69.7%產率)。LCMS: 275.0 [M+H] ⁺。

步驟3：向化合物 17-2(100.0 mg, 0.36 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加POCl ₃(279.0 mg, 1.82 mmol)及DIEA (470.5 mg, 3.64 mmol)。將懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，然後冷卻至室溫。添加丙-2-炔-1-胺(100.3 mg, 1.82 mmol)及DIEA (235.3 mg, 1.82 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物且將所得混合物在室溫下攪拌16 hr。濃縮混合物，使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (20 mL×3)萃取，使用水(50 mL×3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供化合物 17LCMS: 312.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.81 - 8.76 (m, 3H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 18 ： 7- 溴 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成 步驟1：向4-溴-2-氟苯甲酸(30.0 g, 137.7 mmol)於無水THF (300 mL)中之溶液中添加草醯氯(26.25 g, 206.7 mmol)及DMF (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h並濃縮。將粗製物溶於DCM (50 mL)中且逐滴添加至氨(93.6 mL, 1.37 mol)於MeOH (200 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h並濃縮，乾燥以提供化合物 18-1。LCMS: 217.9 [M+H] ⁺。

步驟2：在0℃下，向化合物 18-1(2.0 g, 9.17 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加(COCl) ₂(1.75 g, 13.76 mmol)。將溶液在80℃下攪拌1 h且然後濃縮。使用THF (30 mL)稀釋粗製物且逐滴添加吡啶-3-胺(950.0 mg, 10.1 mmol)。過濾混合物，且洗滌所沈澱固體以提供化合物 18-2。LCMS: 337.9 [M+H] ⁺。

步驟3：向化合物 18-2(1.7 g, 5.03 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加KHMDS (20.0 mL, 20.1 mmol)。將所得溶液在70℃下攪拌1 h。使用H ₂O (40 mL)稀釋混合物且藉由3.0 M HCl溶液將水層酸化至pH=8。過濾混合物，且使用THF (20 mL × 2)洗滌濾液以得到化合物 18-3。LCMS: 317.8 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.89 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 1H), 6.48 (s, 1H)。

步驟4：向化合物18-3 (100.0 mg, 0.32 mmol)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加丙-2-炔-1-胺(35.0 mg, 0.63 mmol)、PyAOP (246.0 mg, 0.47 mmol)及DBU (144.0 mg, 0.94 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1 h。添加水(15.0 mL)且使用DCM (10 mL × 3)萃取混合物。藉由鹽水洗滌有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供化合物 18。LCMS: 355.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.23 - 3.21(m, 1H)。實例 19 ： 7- 溴 -5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(3.0 g, 12.66 mmol)混合於SOCl ₂(25.0 mL)中，且然後將所得溶液在80℃下加熱2 hr。將溶液冷卻至室溫且然後濃縮。將殘餘物溶於二噁烷(15 mL)中，使用NH ₄OH (40%) (15.0 mL)進行處理。將所得混合物在0℃至室溫下攪拌1 h並濃縮。在攪拌的同時添加水直至沈澱出白色固體為止。然後過濾固體產物並洗滌以得到化合物 19-1(2.7 g, 83.7%產率)。LCMS: 235.9 [M+H] ⁺。步驟2：向甲醇鈉(50.5 mg, 0.93 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加化合物 19-1(200 mg, 0.85 mmol)，且將反應液在80℃下攪拌6 hr。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮以得到化合物 19-2(200 mg, 94.7%產率)。LCMS: 248.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在室溫下，向化合物 19-2(200.0 mg, 0.80 mmol)於二氯乙烷(4 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(112.0 mg, 0.88 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h。將混合物冷卻至室溫，添加2-甲基吡啶-3-胺(174.0 mg, 1.61 mmol)。將所得反應液在室溫下攪拌20 min，然後冷卻至0℃。將混合物在室溫下攪拌16 hr。收集沈澱物，洗滌，並乾燥以提供化合物 19-3(200.0 mg, 58.4%產率)。LCMS: 381.9 [M+H] ⁺。

步驟4：在-20℃下將NaH (50.0 mg, 1.25 mmol，60%分散液)添加至化合物 19-3(160.0 mg, 0.42 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中，且將所得混合物升溫至室溫，然後攪拌2 hr。將混合物傾倒至冰-水(3 mL)中，使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 19-4(120 mg, 71.2%產率)。LCMS: 362.0 [M+H] ⁺。

步驟5：在0℃下，向化合物 19-4(110.0 mg, 0.30 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIEA (392.0 mg, 3.03 mmol)及POCl ₃(233.0 mg, 1.52 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，然後冷卻至室溫。添加DIEA (392.0 mg, 3.03 mmol)及丙-2-炔-1-胺(167.0 mg, 3.03 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物並在50℃下攪拌1 h。使用DCM (5 mL)及水(15 mL)稀釋混合物，使用DCM (10 mL × 3)萃取，使用水(10 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 19。LCMS: 399.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.82 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.15 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。實例 20 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

向化合物 中間體 A(100 mg, 0.37 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-胺(36.3 mg, 0.74 mmol)、PyAOP (253.0 mg, 0.49 mmol)及DBU (175.5 mg, 1.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 hr。添加水(25 mL)，使用DCM (20 mL × 3)萃取，藉由鹽水洗滌有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以得到化合物 20(41.2 mg, 36.7%產率)。LCMS: 341.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.81 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.70 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.13 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。

表3.根據實例20中之合成序列使用相應起始材料來製備下表3中之化合物。

實例	結構	MW [M+H] ⁺	¹ H NMR
65		355.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.70 (dd, J= 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 1.54 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
66		367.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.71 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 4H)。
73		343.0	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.70-8.65 (m, 2H), 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 4.18 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H)。

實例 21 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向化合物 INTA-2(1.0 g, 4.91 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加草醯氯(686.0 mg, 5.40 mmol)，然後將混合物在80℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，添加吡嗪-2-胺(935.0 mg, 9.82 mmol)。形成沈澱物，且將混合物在室溫下再攪拌1 h。然後冷卻至0℃。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 21-1(800.0 mg, 50.3%產率)。LCMS: 325.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下向化合物 21-1(300.0 mg, 0.92 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加KHMDS (2.0 mL, 2.03 mmol，1M於THF中)，然後將混合物在40℃下攪拌4 hr。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水及Et ₂O洗滌，並乾燥以提供化合物 21-2(220.0 mg, 78.2%產率)。LCMS: 305.0 [M+H] ⁺；

步驟3：在0℃下，向化合物 21-2(150.0 mg, 0.49 mmol)於ACN (3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (190.8 mg, 1.48 mmol)及POCl ₃(226.0 mg, 1.48 mmol)。將懸浮液加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(272.0 mg, 4.92 mmol)及DIEA (636.0 mg, 4.92 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液。將反應液在室溫下攪拌16 hr並濃縮。使用水(30 mL)稀釋粗製物，藉由DCM (50 mL × 3)萃取，使用水(50 mL × 2)、鹽水進一步洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 21(75.0 mg, 42.9%產率)。LCMS: 342.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.93 (brs, 1H), 8.82-8.79 (m, 3H), 7.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.15 (s, 1H)。實例 22 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 中間體 B(200.0 mg, 0.63 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌溶液中添加POCl ₃(482.5 mg, 3.15 mmol)及DIPEA (813.5 mg, 6.29 mmol)。將懸浮液加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (813.5 mg, 6.29 mmol)及丙-2-炔-1-胺(346.7 mg, 6.29 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16 hr。濃縮混合物且使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (50 mL × 3)萃取，使用水(50 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供 化合物 22(65.5 mg, 29.3%產率)。LCMS: 355.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.81 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.40 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。表 4. 根據實例 22 中之合成序列使用相應起始材料來製備下表 4 中之化合物。

實例	結構	MW [M+H] ⁺	¹ H NMR
26		369.0	¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.60 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.79 (dd, J= 6.4 Hz, 2.4Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.8 Hz, 3.2 Hz, 3H)。
28		395.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.59 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.0 Hz, J= 4.8 Hz ,1H), 7.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H)。
74		357.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.66 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.06 - 5.94 (m, 1H), 5.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

實例 23 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -1-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向 INTA-2(1.0 g, 4.91 mmol)於二氯乙烷(15 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(686.0 mg, 5.40 mmol)。將懸浮液加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加3-甲基吡嗪-2-胺(1.1 g, 9.82 mmol)。形成沈澱物，且將混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 23-1(940 mg, 56.5%)。LCMS: 339.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，向化合物 23-1(900.00 mg, 2.66 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (319.0 mg, 7.98 mmol，60%油分散液)，然後將所得混合物加熱至40℃並保持16 hr。濃縮混合物，傾倒至冰-水(20 mL)中並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水及Et ₂O洗滌，並乾燥以提供化合物 23-2(500.0 mg, 59.0%產率)。LCMS: 319.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 23-2(150.0 mg, 0.47 mmol)於ACN (3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (182.5 mg, 1.41 mmol)及POCl ₃(217.0 mg, 1.41mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(255.0 mg, 4.71 mmol)及DIEA (608.0 mg, 4.71 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr且然後濃縮。將混合物添加至水(50 mL)中並藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水(50 mL × 2)、鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 23。LCMS: 356.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。實例 24 ： 7- 氯 -4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-5- 甲氧基 -1-( 吡嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 21-2(100.0 mg, 0.32 mmol)於MeCN (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (127.5 mg, 0.98 mmol)及POCl ₃(151.2 mg, 0.98 mmol)。將懸浮液加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(193.3 mg, 1.64 mmol)及DIEA (425.0 mg, 3.28 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr並濃縮。將粗製物添加至水(30 mL)中，藉由DCM (50 mL × 3)萃取，且使用水(50 mL × 2)、鹽水進一步洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 24。LCMS: 368.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.83 - 8.79 (m, 4H), 6.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 1.29 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.24 (m, 2H)。實例 25 ： 7- 氯 -4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-5- 甲氧基 -1-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 23-2(100.0 mg, 0.31 mmol)於甲苯(1 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (406.4 mg, 3.14 mmol)及POCl ₃(241.0 mg, 1.57 mmol)。將懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。添加1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(184.0 mg, 1.57 mmol)及DIEA (406.4 mg, 3.14 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr並濃縮。使用DCM (30 mL)及水(30 mL)稀釋混合物，並使用DCM (30 mL × 2)進一步萃取。使用水(30 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 25(80.9 mg, 67.5%產率)。LCMS: 382.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 2H) , 1.26 - 1.23 (m, 2H)。實例 27 ： 7- 氯 -4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向 中間體 B(2.0 g, 6.30 mmol)於甲苯(20 mL)中之經攪拌溶液中添加POCl ₃(4.8 g, 31.47 mmol)及DIEA (8.1 g, 62.95 mmol)。將懸浮液加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(2.6 g, 31.47 mmol)及DIEA (8.1 g, 62.95 mmol)於NMP (50 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr。在濃縮之後，使用DCM (200 mL)及水(200 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 27(500.3 mg)。LCMS: 381.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 2H)。實例 29 ： 7- 氯 -5- 氟 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：將4-氯-2, 6-二氟苯甲酸(23.0 g, 119.45 mmol)於SOCl ₂(100.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌3 hr。濃縮混合物且將殘餘物溶於二噁烷(60 mL)中，然後在0℃下逐滴添加NH ₄OH溶液(60 mL)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5 h並濃縮。在攪拌的同時使用水稀釋粗製物直至沈澱出白色固體為止。過濾固體產物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 29-1(15.0 g, 65.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.17 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H)。

步驟2：向化合物 29-1(350.0 mg, 1.83 mmol)於DCE (5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(255.0 mg, 2.01 mmol)，且將混合物加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加吡啶-3-胺(344.0 mg, 3.65 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後冷卻至0℃。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 29-2(400.0 mg, 70.2%產率)。LCMS: 312.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在-20℃下，向化合物 29-2(400.0 mg, 1.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KHMDS (2.8 mL, 2.82 mmol，1.0 M於THF中)，且經3 hr將所得混合物升溫至室溫。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4.0 M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 29-3(250.0 mg, 66.8%產率)。LCMS: 292.0 [M+H] ⁺。

步驟4：在0℃下，向化合物 29-3(230.0 mg, 0.79 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌混合物中添加POCl ₃(604.5mg, 3.94 mmol)及DIPEA (1.0 g, 7.89 mmol)。將懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，然後冷卻至室溫。添加DIPEA (1.0 g, 7.89 mmol)及丙-2-炔-1-胺(434.3 mg, 7.89 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16 hr並濃縮。使用水(20 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 29。LCMS: 329.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.72 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 12.0 Hz, 1.6Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.15 (t, J= 2.0 Hz, 1H)。實例 30 ： 7- 氯 -5- 氟 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向化合物29-1 (500.0 mg, 191.56 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加草醯氯(370.1 mg, 2.87 mmol)，將混合物在80℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，添加2-甲基吡啶-3-胺(564.5 mg, 5.22 mmol)。將混合物在室溫下再攪拌40 min。過濾反應混合物且使用水(20 mL × 3)洗滌濾餅，並乾燥以提供化合物30-1 (560.0 mg, 63.5%產率)。LCMS: 326.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下向化合物30-1 (560.0 mg, 1.66 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KHMDS (3.8 mL, 3.78 mmol，1M於THF中)，然後將混合物在室溫下攪拌7 hr。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4.0 M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物30-2 (350.0 mg, 66.6%產率)。LCMS: 306.0 [M+H] ⁺。

步驟3：將化合物 30-2(150.0 mg, 0.49 mmol)、POCl ₃(376.2 mg, 2.45 mmol)及DIPEA (634.2 mg, 4.91 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (634.2 mg, 4.91 mmol)及丙-2-炔-1-胺(270.3 mg, 4.91 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌2 hr並濃縮。使用DCM (20 mL)及H ₂O (20 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (20 mL ×3)萃取，使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 30(30.0 mg, 17.8%產率)。LCMS: 343.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.61 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.16 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。實例 31 ： 7- 氯 -4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-5- 氟 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 30-2(150.0 mg, 0.49 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (634.2 mg, 4.91 mmol)及POCl ₃(376.2 mg, 2.45 mmol)。將懸浮液加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(346.2 mg, 2.94 mmol)及DIEA (634.2 mg, 4.91 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr並濃縮。添加水(50 mL)且藉由DCM (50 mL × 3)萃取懸浮液，使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 31( (29.6 mg, 16.3%產率)。LCMS: 369.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.61 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 4 H)。實例 32 ： 5- 氟 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡嗪 -2- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯-1-甲醯胺(400.0 mg, 1.78 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加草醯氯(250.0 mg, 1.95 mmol)，將混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加吡嗪-2-胺(337.9 mg, 3.55 mmol)且將溶液在室溫下攪拌40 min。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 32-1(350.0 mg, 56.9%產率)。LCMS: 347.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下向化合物 32-1(350.0 mg, 1.01 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KHMDS (2.3 mL, 2.22 mmol，1M於THF中)，然後將混合物在室溫下攪拌2 hr。藉由H ₂O (20 mL)將混合物驟冷並濃縮以去除THF。使用EtOAc (10 mL)洗滌水層，並使用1.0 M HCl酸化至pH = 6~7。過濾所形成沈澱物，使用水(20 mL)洗滌，乾燥以提供化合物 32-2(250.0 mg, 75.8%產率)。LCMS: 327.0 [M+H] ⁺。

步驟3：向化合物 32-2(150.0 mg, 0.46 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加POCl ₃(211.5 mg, 1.38 mmol)及DIPEA (178.3 mg, 1.38 mmol)，且將反應液在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加於MeCN (2 mL)中之丙-2-炔-1-胺(253.3 mg, 4.59 mmol)及DIPEA (594.3 mg, 4.59 mmol)，將反應液在室溫下攪拌16 hr。使用DCM (20 mL)及H ₂O (20 mL)稀釋混合物，使用DCM (20 mL ×2)萃取，使用水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 32(52.8 mg, 31.7%產率)。LCMS: 364.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.86 - 8.79 (m, 3H), 8.65 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.33 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 33 ： 1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-甲醯胺(2.0 g, 9.66 mmol)於二氯乙烷(50 mL)中之溶液中添加草醯氯(1.4 g, 10.62 mmol)，將混合物在80℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，添加2-甲基吡啶-3-胺(2.1 g, 19.30 mmol)。收集所形成沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 33-1(3.0 g, 91.0%產率)。LCMS: 342.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下將KHMDS (19.3 mL, 19.30 mmol，1M於THF中)添加至化合物 33-1(3.0 g, 8.79 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中且將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮反應混合物，使用水稀釋，並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水及Et ₂O洗滌，乾燥以提供化合物 33-2(2.7 g, 95.6%產率)。LCMS: 322.1 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 33-2(200.0 mg, 0.62 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl ₃(477.0 mg, 3.11 mmol)及DIPEA (805.0 mg, 6.23 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 h。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (805.0 mg, 6.23 mmol)及丙-2-炔-1-胺(342.0 mg, 6.22 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 h。使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋反應混合物，使用DCM (30 mL × 3)萃取，使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 33(72.6 mg, 32.5%產率)。LCMS: 359.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.32 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.08 (s, 3H) 實例 34 ： 5- 甲氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向化合物 INTC-2(450.0 mg, 1.89 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(264.9 mg, 2.08 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，將吡啶-3-胺(357.2 mg, 3.79 mmol)添加至反應混合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 34-1(512 mg, 75.3%產率)。LCMS: 358.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，將KHMDS (3.07 mL, 3.07 mmol)添加至化合物 34-1(500.0 mg, 1.40 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中，且經3 h將所得混合物升溫至室溫。濃縮反應混合物，使用水稀釋，並使用4.0 M HCl水溶液將pH值調節至6~7。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 34-2(503 mg, 96.5%)。LCMS: 338.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 34-2(100.0 mg, 0.29 mmol)於甲苯(1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (383.2 mg, 2.96 mmol)及POCl ₃(227.3 mg, 1.48 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 h。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (383.2 mg, 2.96 mmol)及丙-2-炔-1-胺(163.3 mg, 2.96 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌1 h。添加水(10 mL)，藉由二氯甲烷(5 mL × 3)萃取，藉由鹽水洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由管柱層析純化以提供化合物 34。LCMS: 375.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.15 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 35 ： 4-( 丁 -3- 炔 -2- 基胺基 )-5- 甲氧基 -1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 34-2(140.0 mg, 0.42 mmol)於甲苯(2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (536.5 mg, 4.15 mmol)及POCl ₃(319.0 mg, 2.08 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 h。在冷卻至室溫之後，添加丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽(263.0 mg, 2.49 mmol)及DIEA (536.51 mg, 4.15 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水，藉由DCM萃取，且使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 35。LCMS: 389.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.72 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 36 ： 5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 中間體 C(70.0 mg, 0.20 mmol)於甲苯(1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (257.0 mg, 1.99 mmol)及POCl ₃(153.0 mg, 1.00 mmol)。將所得懸浮液在100℃下加熱2 h。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (257.0 g, 1.99 mmol)及丙-2-炔-1-胺(109.6 mg, 1.99 mmol)於NMP (0.5 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌1 h。添加水(10 mL)，藉由二氯甲烷(5 mL × 3)萃取，藉由鹽水洗滌有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由管柱層析純化以得到化合物 36(29.0 mg, 37.9%產率)。LCMS: 389.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H) 表 5. 根據實例 36 中之合成序列使用相應起始材料來製備下表 5 中之化合物。

實例	結構	MW [M+H] ⁺	¹ H NMR
37		403.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.62 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J= 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 13.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.25 (dd, J= 7.2 Hz, 2.0 Hz), 4.15 (s, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 2.17 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.54 (dd, J= 6.8 Hz, 4.8 Hz, 1H)。
49		415.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 4H)。
50		429.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.62-8.60 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H)。
77		391.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.84 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
78		417.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.23 - 1.21 (m, 2H), 1.13 - 1.11 (m, 2H)。

實例 38 ： 5-( 氟甲氧基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：向6-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0 g, 20.99 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(3.2 g, 23.09 mmol)，且將反應液在室溫下攪拌15 min。然後添加MeI (3.2 g, 23.09 mmol)，且將反應液在40℃下攪拌2 hr。將混合物冷卻至室溫且然後使用EA (500 mL)及水(500 mL)稀釋。分離有機層，使用鹽水洗滌，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 38-1(4.92 g, 92.6%產率)。LCMS: 253.1 [M+H] ⁺。步驟2：在-78℃下向化合物 38-1(4.9 g, 19.43 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加BBr ₃(5.3 g, 21.37 mmol)，然後將混合物在-78℃下攪拌30 min。使用甲醇將混合物驟冷並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 38-2(4.50 g, 97.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 11.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。

步驟3：在室溫下向化合物 38-2(1.0 g, 4.20 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加氟碘甲烷(806.3 mg, 5.04 mmol)及Cs ₂CO ₃(1.64 g, 5.04 mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌6 hr。過濾混合物，且濃縮濾液並藉由矽膠管柱純化以提供化合物 38-3(968.0 mg, 85.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.75 (d, 2H), 3.96 (s, 3H)。

步驟4：在室溫下向化合物 38-3(948.0 mg, 3.51 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加LiOH (740.0 mg, 17.54 mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加EA (10 mL)及H ₂O (10 mL)。使用4M HCl水溶液將水層調節至pH為2~3。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 38-4(805.0 mg, 89.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 14.14 (brs, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.03 (d, 2H)。

步驟5：將化合物 38-4(805.0 mg, 3.14 mmol)於SOCl ₂(6 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。濃縮混合物且添加二噁烷(9 mL)，隨後添加NH ₄OH (40%, 9.0 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。添加水且收集固體產物，使用水洗滌以得到化合物 38-5(703.0 mg, 85.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.00 (d, 2H)。

步驟6：在室溫下，向化合物 38-5(150.0 mg, 0.59 mmol)於二氯乙烷(3 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(82.0 mg, 0.65 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，將吡啶-3-胺(110.7 mg, 1.18 mmol)添加至反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌16 hr，且然後冷卻至0℃。在10 min之後，收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 38-6(168.0 mg, 76.3%產率)。LCMS: 376.0 [M+H] ⁺。

步驟7：在-20℃下將KHMDS (1.0 mL, 0.98 mmol，1M於THF中)添加至化合物 38-6(168.0 mg, 0.44 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中，且經3 h將所得混合物升溫至室溫。濃縮反應混合物，使用水稀釋，並使用4M HCl將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 38-7(127.0 mg, 79.8%產率)。LCMS: 356.0 [M+H] ⁺。

步驟8：在0℃下，向化合物 38-7(100.0 mg, 0.28 mmol)於MeCN (1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIEA (109.0 mg, 0.84 mmol)及POCl ₃(129.0 mg, 0.84 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持2 hr，且然後冷卻至室溫。添加DIEA (366.3 mg, 2.84 mmol)及丙-2-炔-1-胺(156.2 mg, 2.84 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌1 h。添加水(30 mL)，藉由二氯甲烷(50 mL × 3)萃取，藉由鹽水洗滌有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，過濾，濃縮，並藉由管柱層析純化以提供化合物 38(18.5 mg, 16.8%產率)。LCMS: 393.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H) , 6.29 - 6.16 (m, 3H), 4.33 (dd, J= 6.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 2.0 Hz, 1H)。實例 39 ： 5-( 二氟甲氧基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向化合物 38-2(1.0 g, 4.19 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.1 g, 4.19 mmol)及KF (0.5 g, 8.39 mmol)，然後將混合物在30℃下攪拌8 hr。濃縮混合物並藉由矽膠管柱純化以提供化合物 39-3(283.00 mg, 23.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.58 (t, J= 72.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。

步驟2：在室溫下向化合物 39-3(600.0 mg, 2.08 mmol)於THF/H ₂O (5 mL)中之溶液中添加LiOH (437.4 mg, 10.41 mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用EA (200 mL)及H ₂O (200 mL)稀釋反應液。收集水層並使用HCl將pH值調節至1-2。收集固體並乾燥以提供化合物 39-4(562.00 mg, 98.9%產率)。

步驟3：將化合物 39-4(562.0 mg, 2.05 mmol)於SOCl ₂(5.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 hr。濃縮並使用二噁烷(5 mL)稀釋。然後將混合物添加至NH ₄OH (10 mL)中並保持30 min。使用EA (200 mL × 2)萃取混合物，使用水(200 mL)洗滌，藉由Na ₂SO ₄乾燥，濃縮以提供化合物 39-5(403.00 mg, 71.9%產率)。LCMS: 274.1 [M+H] ⁺。

步驟4：在室溫下向化合物 39-5(180.0 mg, 0.66 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加草醯氯(0.36 mL, 0.72 mmol，2M於DCM中)，將混合物在80℃下攪拌2 hr。將混合物冷卻至室溫且然後添加吡啶-3-胺(124.1 mg, 1.32 mmol)，將溶液在室溫下攪拌16 h。收集固體並使用H ₂O (10 mL × 2)洗滌，乾燥以提供化合物 39-6(140.0 mg, 54.0%產率)。LCMS: 394.0 [M+H] ⁺。

步驟5：在-20℃下向化合物 39-6(135.0 mg, 0.34 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加KHMDS (0.76 mL, 0.76 mmol，1M於THF中)，然後將混合物在室溫下攪拌16 hr。藉由H ₂O (20 mL)將反應混合物驟冷。在濃縮之後，使用EA (10 mL)洗滌水層，並使用1M HCl酸化至pH = 6~7。收集所形成固體並使用H ₂O (20 mL)洗滌，乾燥以提供化合物 39-7(100.0 mg, 78.1%產率)。LCMS: 374.0 [M+H] ⁺。

步驟6：將化合物 39-7(120.0 mg, 0.32 mmol)、POCl ₃(0.09 mL, 0.96 mmol)及DIEA (0.16 mL, 0.96 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 hr。然後將混合物冷卻至室溫，添加丙-2-炔-1-胺(177.1 mg, 3.22 mmol)及DIEA (402.7 mg, 3.22 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌2 h。在濃縮之後，添加DCM (20 mL)及H ₂O (20 mL)。使用H ₂O、鹽水洗滌有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 39(32.0 mg, 24.3%產率)。LCMS: 411.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.80 - 7.31 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.36 - 4.34 (m, 2H), 3.23 (t, J= 2.0 Hz, 1H)。實例 40 ： 5-( 二氟甲氧基 )-1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下向化合物 39-3(200.0 mg, 0.73 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之溶液中添加草醯氯(102.2 mg, 0.80 mmol)，然後將混合物在80℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，添加2-甲基吡啶-3-胺(158.3 mg, 1.46 mmol)。收集所形成固體，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 40-1(251.00 g, 84.2%產率)。LCMS: 408.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下將KHMDS (1.35 mL, 1.35 mmol，1M於THF中)添加至化合物 40-1(250.0 mg, 0.61 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中，然後將混合物在室溫下攪拌2 h。在濃縮之後，添加水並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集固體並使用水及Et ₂O洗滌，乾燥以提供化合物 40-2(212.00 mg, 90.4%產率)。LCMS: 388.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 40-2(100.0 mg, 0.25 mmol)於甲苯(1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl ₃(197.9 mg, 1.29 mmol)及DIEA (333.7 mg, 2.58 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr，且冷卻至室溫。添加DIEA (333.4 mg, 2.58 mmol)及丙-2-炔-1-胺(142.1 mg, 2.58 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h並使用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋，使用DCM (30 mL × 3)萃取。使用水(20 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 40(25.60 mg, 21.1%產率)。LCMS: 425.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.63 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.33 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 2H), 3.24 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H)。實例 41 ： 5-( 二氟甲氧基 )-4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 40-2(100.0 mg, 0.25 mmol)於ACN (1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl ₃(118.7 mg, 0.77 mmol)及DIEA (100.1 mg, 0.77 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(104.6 mg, 1.29 mmol)及DIEA (333.4 mg, 2.58 mmol)於ACN (1 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h並使用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋，使用DCM (30 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 41(76.1 mg, 65.4%產率)。LCMS: 451.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.64 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.37 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H)。實例 42 ： 5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：將2,4-二羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(2.0 g, 7.96 mmol)於DMF (2.3 g, 31.85 mmol)及POCl ₃(5.5 g, 35.83 mmol)中之溶液在90℃下攪拌72 hr。濃縮混合物。使用DCM (50 mL)及H ₂O (50 mL)稀釋殘餘物，使用飽和NaHCO ₃水溶液處理混合物直至pH = 5~6，使用DCM (100 mL × 3)萃取。濃縮有機層且藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 42-1(1.9 g, 82.9%產率)。LCMS: 288.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在0℃下向化合物 42-1(2.0 g, 6.94 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加MeONa (412.5 mg, 7.64 mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌18 hr。在0℃下使用H ₂O (50 mL)將反應混合物驟冷，使用EA (50 mL × 3)萃取。濃縮有機層且藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 42-2(1.8 g, 91.4%產率)。LCMS: 284.0 [M+H] ⁺。

步驟3：在室溫下向化合物 42-2(1.9 g, 6.70 mmol)於THF (20 mL)及H ₂O (20 mL)中之溶液中添加LiOH (1.4 g, 33.49 mmol)，將溶液在80℃下攪拌8 hr。使用1.0 M HCl將反應混合物酸化至pH = 2~3，使用EA (50 mL × 2)萃取。濃縮合併之有機層以提供化合物 42-3(1.6 g, 98.8%產率)。LCMS: 256.0 [M+H] ⁺。

步驟4：將化合物 42-3(4.9 g, 20.58 mmol)於SOCl ₂(50.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 hr。濃縮反應混合物且將殘餘物溶於二噁烷(10 mL)中。在0℃下添加NH ₄OH (10 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。在濃縮之後，添加水且收集固體產物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 42-4(4.0 g, 84.4%產率)。LCMS: 255.0 [M+H] ⁺。

步驟5：在室溫下向化合物 42-4(500.0 mg, 1.97 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加草醯氯(275.0 mg, 2.17 mmol)，將混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加2-甲基吡啶-3-胺(424.8 mg, 3.93 mmol)，且將溶液在室溫下攪拌16 h。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 42-5(440.0 mg, 51.4%產率)。LCMS: 389.1 [M+H] ⁺。

步驟6：在-20℃下向化合物 42-5(440.0 mg, 1.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KHMDS (2.5 mL, 2.50 mmol，1.0 M於THF中)，將混合物在室溫下攪拌2 hr。藉由H ₂O (20 mL)將反應混合物驟冷。在濃縮之後，使用EtOAc (10 mL)萃取水層，並使用1.0 M HCl酸化至pH = 6~7。收集沈澱物並使用H ₂O洗滌，乾燥以提供化合物 42-6(250.0 mg, 62.7%產率)。LCMS: 353.1 [M+H] ⁺。

步驟7：將化合物 42-6(100.0 mg, 0.28 mmol)、POCl ₃(130.6 mg, 0.85 mmol)及DIPEA (110.1 mg, 0.85 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (366.9 mg, 2.84 mmol)及丙-2-炔-1-胺(156.4 mg, 2.84 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr並濃縮。使用DCM (20 mL)及H ₂O (20 mL)稀釋殘餘物並藉由DCM (30 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 42(70.0 mg, 63.3%產率)。LCMS: 390.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.90 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.18 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。實例 43 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2(1H)- 酮之合成

將化合物 42-6(100.0 mg, 0.28 mmol)、POCl ₃(130.6 mg, 0.85 mmol)及DIEA (110.1 mg, 0.85 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIEA (366.9 mg, 2.84 mmol)及1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(166.9 mg, 1.42 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 h。在濃縮之後，使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (30 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 43(36.5 mg, 31.2%產率)。LCMS: 416.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.63 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 (s, 3H) , 3.07 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 2H) , 1.27 - 1.25 (m, 2H)。實例 44 ： 1-(2,5- 二甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.0 g, 9.66 mmol)於二氯乙烷(20 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(1.3 g, 10.62 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加2,5-二甲基吡啶-3-胺(2.4 g, 19.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 44-1(1.7 g, 50.7%產率)。LCMS: 356.0 [M+H] ⁺。

步驟2：在室溫下向化合物 44-1(1.7 g, 4.90 mmol)於THF (25.0 mL)中之溶液中添加NaH (978.0 mg, 24.48 mmol，60%油分散液)，且將混合物攪拌5 hr。在濃縮之後，將殘餘物傾倒至冰-水(50 mL)中並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水及Et ₂O洗滌，並乾燥以提供化合物 44-2(1.2 g, 74.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.10 (s, 1H), 8.51 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。

步驟3：在0℃下，向化合物 44-2(200.0 mg, 0.60 mmol)於甲苯(2 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (771.0 mg, 5.96 mmol)及POCl ₃(458.0 mg, 2.98 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(328.6 mg, 5.96 mmol)及DIEA (771.0 mg, 5.96 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水(50 mL)，藉由DCM (50 mL × 3)萃取，使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 44(43.3 mg, 19.5%產率)。LCMS: 373.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.29 (t, J= 5.2 Hz 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。實例 45 ： 1-(2- 異丙基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：向2-氯-3-硝基吡啶(3.0 g, 18.92 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(9.5 g, 56.77 mmol)於二噁烷(20 mL)及H ₂O (4 mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh ₃) ₄(2.2 g, 1.89 mmol)及Na ₂CO ₃(4.0 g, 37.84 mmol)，然後將混合物在100℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加水(60 mL)，使用EtOAc (60 mL × 3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥，且濃縮並藉由管柱層析純化以提供化合物 45-1(1.5 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.82 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。

步驟2：使用氫氣囊將化合物 45-1(1.0 g, 6.09 mmol)及Pd/C (100.0 mg，10%於活性碳上，5%濕潤)於MeOH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌6 hr。過濾混合物，使用EtOAc洗滌且濃縮濾液，並藉由管柱層析純化以提供化合物 45-2(500.0 mg, 60.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。

步驟3：在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(650.0 mg, 3.14 mmol)於二氯乙烷(8 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(438.0 mg, 3.45 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加化合物 45-2(854.0 mg, 6.27 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 45-3(600.0 mg, 51.8%產率)。LCMS: 370.2 [M+H] ⁺。

步驟4：在-20℃下將KHMDS (3.3 mL, 3.33 mmol，1M於THF中)添加至化合物 45-3(560.0 mg, 1.51 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中，且將混合物升溫至室溫。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 45-4(450.0 mg, 84.9%產率)。LCMS: 350.0 [M+H] ⁺。

步驟5：在0℃下，向化合物 45-4(200.0 mg, 0.57 mmol)於甲苯(2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (740.5 mg, 5.73 mmol)及POCl ₃(440.0 mg, 2.87 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丁-3-炔-2-胺(315.0 mg, 5.73 mmol)及及DIEA (740.5 mg, 5.73 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。使用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋混合物，使用DCM (30 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。純化殘餘物以提供化合物 45(93.3 mg, 42.1%產率)。LCMS: 387.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.29 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 46 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 33-2(200.0 mg, 0.62 mmol)於甲苯(2 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl ₃(477.6 mg, 3.11 mmol)及DIEA (805.0 mg, 6.23 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(366.0 mg, 3.11 mmol)及DIEA (805.0 mg, 6.23 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將所得混合物在50℃下攪拌1 h。使用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋混合物，使用DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 46(128.0 mg, 53.5%產率)。LCMS: 385.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.32 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H)。實例 47 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-5- 甲氧基 -1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 34-2(150.0 mg, 0.44 mmol)於甲苯(3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (574.8 mg, 4.45 mmol)及POCl ₃(341.0 mg, 2.22 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr，然後冷卻至室溫。將1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(313.8 mg, 2.67 mmol)及DIPEA (574.8 mg, 4.45 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(30 mL)，藉由DCM (50 mL × 3)萃取，且使用水(50 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 47。LCMS: 401.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.73 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H)。實例 48 ： 5- 甲氧基 -1-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向化合物 INTC-2(300.0 mg, 1.27 mmol)於二氯乙烷(6 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(177.0 mg, 1.39 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加3-甲基吡嗪-2-胺(276.0 mg, 2.53 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 hr。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 48-1(400.0 mg, 77.2%產率)。LCMS: 373.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，將NaH (116.0 mg, 2.91 mmol，60%油分散液)添加至化合物 48-1(360.0 mg, 0.97 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中。將混合物升溫至室溫並在40℃下攪拌16 hr。將反應混合物傾倒至冰水(3 mL)中並使用4.0 M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 48-2(220 mg, 64.7%產率)。LCMS: 353.1 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 48-2(100.0 mg, 0.28 mmol)於乙腈(2 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (110.0 mg, 0.85 mmol)及POCl ₃(130.0 mg, 0.85 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (362.0 mg, 2.80 mmol)及丙-2-炔-1-胺(154.0 mg, 2.80 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h。使用DCM (5 mL)及水(15 mL)稀釋混合物，使用DCM (10 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 48(63.4 mg, 57.3%產率)。LCMS: 390.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.06 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)。實例 52 ： 1-(2,4- 二甲基吡啶 -3- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.0 g, 9.66 mmol)於二氯乙烷(20 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(1.3 g, 10.67 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加2,4-二甲基吡啶-3-胺(2.4 g, 19.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 hr，然後冷卻至0℃。藉由過濾收集沈澱物，使用水及Et ₂O洗滌，乾燥以提供化合物 52-1(2.2 g, 64.1%產率)。LCMS: 356.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，將NaH (743.0 mg, 18.58 mmol，60%油分散液)添加至化合物 52-1(2.2 g, 6.19 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中，且經3 hr將所得混合物升溫至室溫。濃縮反應混合物，使用水稀釋，並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 52-2(2.0 g, 96.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.18 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。

步驟3：在0℃下，向化合物 52-2(200.0 mg, 0.60 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加DIEA (771.0 mg, 5.96 mmol)及POCl ₃(457.3 mg, 2.98 mmol)。將所得懸浮液加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加於NMP (1.5 mL)中之丙-2-炔-1-胺(328.6 mg, 5.96 mmol)及DIEA (771.0 mg, 5.96 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(50 mL)，藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 52(48.1 mg, 21.6%產率)。LCMS: 373.1[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.38 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.38 (dd, J= 5.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。實例 53 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡嗪 -2- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(3.0 g, 14.49 mmol)於二氯乙烷(30 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(2.0 g, 15.94 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加吡嗪-2-胺(2.7 g, 28.98 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 hr。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 53-1(4.5 g, 95.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.58 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。

步驟2：在-20℃下將KHMDS (30.0 mL, 30.18 mmol)添加至化合物 53-1(4.5 g, 13.72 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中，且經1 h將所得混合物升溫至室溫。濃縮混合物，使用水稀釋，並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 53-2(3.0 g, 71.0%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.86 - 8.85 (m, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H)。

步驟3：在0℃下，向化合物 53-2(100.0 mg, 0.32 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加DIEA (419.3 mg, 3.24 mmol)及POCl ₃(249.0 mg, 1.62 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(89.5 mg, 1.62 mmol)及DIEA (168.0 mg, 1.30 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用DCM (30 mL)及水(20 mL)稀釋反應混合物，使用DCM (30 mL × 2)萃取，使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供化合物 53(27.5 mg，24.5%產率)。LCMS: 346.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.40 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 0.8 Hz, 1H)), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.81(d, J= 1.2 Hz, 1H ), 8.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 54 ： 5- 甲氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡嗪 -2- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向化合物 INTC-2(300.0 mg, 1.27 mmol)於二氯乙烷(6 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(177.0 mg, 1.39 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 h。在冷卻至室溫之後，添加吡嗪-2-胺(240.6 mg, 2.53 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，然後冷卻至0℃並攪拌10 min。收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 54-1(300.0 mg, 66.2%產率)。LCMS: 359.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下將NaH (87.0 mg, 2.26 mmol，60%油分散液)添加至化合物 54-1(270.00 mg, 0.75 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中，且經16 hr將所得混合物加熱至40℃。濃縮反應混合物，傾倒至冰-水(20 mL)中並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集沈澱物，使用水及Et ₂O洗滌，並乾燥以提供化合物 54-2(150.0 mg, 58.8%產率)。LCMS: 339.1 [M+H] ⁺。

步驟3：在0℃下，向化合物 54-2(130.0 mg, 0.38 mmol)於ACN (2 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (149.0 mg, 1.15 mmol)及POCl ₃(177.0 mg, 1.15 mmol)。將所得懸浮液加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(212.0 mg, 3.84 mmol)及DIEA (497.0 mg, 3.84 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(50 mL)，並使用DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 54(57.8 mg, 40.1%產率)。LCMS: 376.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.07 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.34 (dd, J= 5.6Hz, 2.0Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 55 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

將化合物 55-1(100.0 mg, 0.32 mmol)、POCl ₃(248.7 mg, 1.62 mmol)及DIEA (209.7 mg, 1.62 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIEA (419.5 mg, 3.24 mmol)及丙-2-炔-1-胺(179.0 mg, 3.24 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(30 mL)，藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水(50 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 55。LCMS: 346.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 6.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.16 (m, 1H)。實例 56 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

將化合物 55-1(100.0 mg, 0.32 mmol)、POCl ₃(248.9 mg, 1.62 mmol)及DIEA (209.8 mg, 1.62 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIEA (419.6 mg, 2.84 mmol)及1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(229.0 mg, 1.95 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16 hr。在濃縮之後，使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物，藉由DCM (30 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 56(21.4 mg, 17.6%產率)。LCMS: 372.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.57 (s, 1H), 8.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 4H)。實例 57 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 57-1(100.0 mg, 0.32 mmol)於甲苯(1 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (419.6 mg, 3.24 mmol)及POCl ₃(248.9 mg, 1.62 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(178.5 mg, 3.24 mmol)及DIEA (419.6 mg, 3.24 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。使用DCM (20 mL)及水(30 mL)稀釋反應混合物，使用DCM (30 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 57。LCMS: 346.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.45 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 4.36 (dd, J= 5.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 2.0 Hz, 1H)。實例 58 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在-78℃及N ₂下向TEMP (54.3 g, 384 mmol)於THF (250 mL)中之混合物中逐滴添加 n-BuLi (2.5 M, 153 mL)，將混合物在-78℃下攪拌0.5 hr，然後在-78℃下逐滴添加6-(三氟甲基)菸鹼酸(24.5 g, 128 mmol)於THF (250 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1 hr，且添加於THF (250 mL)中之1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(60.7 g, 256 mmol)並在-78℃下攪拌3 hrs。在-78℃下緩慢添加氯化銨水溶液(250 mL)且將混合物在25℃下攪拌20 min。使用乙酸乙酯(250 mL × 3)萃取混合物。濃縮合併之有機層以得到化合物 58-1(42.0 g，粗製物)。LCMS: 226.0 [M+H] ⁺。

步驟2：將化合物 58-1(40.0 g)溶於DCM (240 mL)中，且然後在0℃下添加DMF (77.1 mg, 1.06 mmol)，隨後添加草醯氯(34.5 g, 271 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。在濃縮之後，將殘餘物溶於THF (24 mL)中，並在冰冷卻下添加至NH ₄OH (108.0 g, 28.0%純度)中。將混合物傾倒至H ₂O (250 mL)中，並使用 DCM( 300mL × 3)萃取。藉由Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，濃縮以得到化合物 58-2(32.0 g，粗製物)。LCMS: 225.1 [M+H] ⁺。

步驟3：在25℃下，向化合物 58-2(29.0 g, 59.3%純度)於DCE (290 mL)中之經攪拌懸浮液中添加草醯氯(10.6 g, 84.2 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 hr。將混合物冷卻至25℃，添加吡啶-3-胺(8.65 g, 91.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30 min。藉由過濾收集沈澱物，使用DCM洗滌，並乾燥以得到化合物 58-3(26.0 g，粗製物)。LCMS: 345.1 [M+H] ⁺。

步驟4：將化合物 58-3(10.0 g, 29.0 mmol)於DME (5 mL)中之漿液冷卻至0℃並使用NaH (3.60 g, 89.9 mmol，60%油分散液)進行處理。將反應混合物升溫至25℃並保持3 hr，且傾倒至NH ₄Cl水溶液(40 mL)中。使用EtOAc (50 mL ×3)萃取。藉由Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以得到化合物 58-4。LCMS: 309.1 [M+H] ⁺。1HNMR: (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.36 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 6.82 (s, 1H)。

步驟5：在0℃下，向化合物 58-4(100.0 mg, 0.32 mmol)於MeCN (1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl ₃(149.2 mg, 0.97 mmol)及DIPEA (125.8 mg, 0.97 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (419.3 mg, 3.24 mmol)及丙-2-炔-1-胺(178.7 mg, 3.24 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h並使用DCM (10 mL)及水(10 mL)稀釋，使用DCM (30 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 58(33.80 mg, 30.1%產率)。LCMS: 346.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.54 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.28 (m, 1H)。實例 59 ： 4-( 丁 -3- 炔 -2- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 58-4(200.0 mg, 0.64 mmol)於MeCN (2 mL)中之經攪拌懸浮液中添加POCl ₃(298.4 mg, 1.94 mmol)及DIPEA (251.6 mg, 1.94 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (838.6 mg, 6.48 mmol)及丁-3-炔-2-胺鹽酸鹽(224.2 mg, 3.24 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h並使用DCM (50 mL)及水(30 mL)稀釋。使用DCM (50 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 59(78.20 mg, 32.5%產率)。LCMS: 360.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H), 9.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.31 - 5.27 (m, 1H), 3.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例 60 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 58-4(200.0 mg, 0.65 mmol)於乙腈(2 mL)中之經攪拌懸浮液中添加DIPEA (251.0 mg, 1.95 mmol)及POCl ₃(298.0 mg, 1.95 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (838.0 mg, 6.50 mmol)及1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(457.0 mg, 3.89 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr，並使用DCM (10 mL)及水(15 mL)稀釋。使用DCM (20 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由凝膠管柱層析純化殘餘物以提供化合物 60(94.3 mg, 39.3%產率)。LCMS: 372.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 4H)。實例 61 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 嘧啶并 [4,5-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 61-1(120.0 mg, 0.39 mmol)於MeCN (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (150.5 mg, 1.16 mmol)及POCl ₃(178.5 mg, 1.16 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(214.0 mg, 3.88 mmol)及DIEA (501.5 mg, 3.88 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(50 mL)並藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 61(18.8 mg, 14.0%產率)。LCMS: 347.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.70 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 4.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 62 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 嘧啶并 [4,5-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 61-1(100.0 mg, 0.32 mmol)於MeCN (2 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (125.4 mg, 0.97 mmol)及POCl ₃(149.0 mg, 0.97 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(228.0 mg, 1.94 mmol)及DIEA (418.0 mg, 3.23 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(50 mL)並藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 62(30.5 mg, 25.3%產率)。LCMS: 373.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.71 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 2H)。實例 63 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 噠嗪 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在25℃下，向2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(7.08 g, 31.5 mmol)於DCE (70 mL)中之經攪拌懸浮液中添加(COCl) ₂(4.40 g, 34.7 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持1 hr。在冷卻至25℃之後，添加噠嗪-3-胺(3.60 g, 37.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30 min。藉由過濾收集沈澱物，使用DCM洗滌，並乾燥以得到化合物 63-1(8.20 g, 75.2%產率)。LCMS: 346.1 [M+H] ⁺。

步驟2：將化合物 63-1(8.20 g, 23.7 mmol)於DME (82 mL)中之漿液冷卻至0℃並使用NaH (2.94 g, 73.5 mmol, 60.0%)進行處理。將反應混合物升溫至25℃並保持3 hr。將混合物傾倒至NH ₄C1水溶液(40 mL)中，並使用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。藉由Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，並濃縮以得到化合物 63-2(5.50 g, 75.0%產率)。LCMS: 310.2 [M+H] ⁺。 ¹HNMR: (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.33 (br s, 1H), 9.41 (dd, J= 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。

步驟3：將化合物 63-2(200.0 mg, 0.65 mmol)、POCl ₃(297.5 mg, 1.94 mmol)、DIPEA (250.8 mg, 1.94 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIPEA (835.9 mg, 6.47 mmol)及丙-2-炔-1-胺(356.3 mg, 6.47 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌16 hr。使用DCM (20 mL)及H ₂O (20 mL)稀釋混合物，並藉由DCM (20 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供化合物 63。LCMS: 347.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.62 - 9.51 (m, 1H), 9.35 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 4.38 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 68 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 57-1(100.0 mg, 0.32 mmol)於甲苯(1 mL)中之混合物中添加DIEA (419.6 mg, 3.24 mmol)及POCl ₃(248.9 mg, 1.62 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(189.9 mg, 1.62 mmol)及DIEA (419.6 mg, 3.24 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用DCM (30 mL)及水(30 mL)稀釋混合物，並使用DCM (30 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供化合物 68。LCMS: 372.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.57 -7.54 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 1.35 - 1.32 (m, 2H) , 1.25 - 1.22 (m, 2H)。實例 69 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 吡嗪 -2- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

在0℃下，向化合物 53-2(200.0 mg, 0.65 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物中添加DIEA (841.3 mg, 6.51 mmol)及POCl ₃(499.0 mg, 3.25 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(382.7 mg, 3.25 mmol)及DIEA (841.3 mg, 6.51 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。使用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋混合物，並使用DCM (50 mL × 2)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供化合物 69(100.2 mg, 41.5%產率)。LCMS: 372.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.41 (s, 1H), 8.91 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H)。實例 70 ： 4-((1- 乙炔基環丙基 ) 胺基 )-1-( 噠嗪 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -2(1 H)- 酮之合成

向化合物 63-2(100.0 mg, 0.32 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加DIEA (125.5 mg, 0.97 mmol)及POCl ₃(149.0 mg, 0.97 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-乙炔基環丙烷胺鹽酸鹽(228.0 mg, 1.94 mmol)及DIEA (418.0 mg, 3.23 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。添加水(50 mL)，藉由DCM (50 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 70。LCMS: 373.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.59 (s, 1H), 9.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 4H)。實例 71 ： 7- 氯 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-1-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向化合物 A-3(500.0 mg, 2.88 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加草醯氯(402.0 mg, 3.17 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，添加嘧啶-5-胺(548.0 mg, 5.76 mmol)並在室溫下攪拌16 hr。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 71-1(510.0 mg, 76.4%產率)。LCMS: 295.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，向化合物 71-1(510.0 mg, 1.73 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加KHMDS (3.8 mL, 3.81 mmol，1M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用水(80 mL)稀釋混合物並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。藉由過濾收集沈澱物，使用水洗滌，並乾燥以提供化合物 71-2(390 mg, 81.9%產率)。LCMS: 275.0 [M+H] ⁺。

步驟3：向化合物 71-2(100.0 mg, 0.36 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加POCl ₃(279.0 mg, 1.82 mmol)及DIEA (470.5 mg, 3.64 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加丙-2-炔-1-胺(200.5 mg, 3.64 mmol)及DIEA (188.0 mg, 1.46 mmol)於NMP (1 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr。在濃縮之後，使用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物。藉由DCM (20 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。製備型TLC純化殘餘物以提供化合物 71。LCMS: 312.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ9.32 (s, 1H), 9.23 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 4.8Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 4.8Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J=2.4 Hz, 1H)。實例 72 ： 1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基胺基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.0 g, 9.66 mmol)於DCE (20 mL)中之溶液中添加草醯氯(1.4 g, 10.62 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 hr。在冷卻至室溫之後，添加1-甲基吡唑-4-胺(1.8 g, 19.31 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。收集固體並使用水洗滌，且乾燥以提供化合物 72-1(2.6 g, 81.5%產率)。LCMS: 331.1 [M+H] ⁺。

步驟2：在-20℃下，將KHMDS (17.3 mL, 17.30 mmol，1M於THF中)添加至化合物 72-1(2.6 g, 7.87 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 hr。在濃縮之後，使用水稀釋殘餘物並使用4M HCl水溶液將pH調節至6~7。收集固體，使用水及Et ₂O洗滌，乾燥以提供化合物 72-2(1.5 g, 61.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)。

步驟3：在0℃下，向化合物 72-2(200.0 mg, 0.64 mmol)於甲苯(2 mL)中之懸浮液中添加POCl ₃(494.2 mg, 3.22 mmol)及DIEA (833.2 mg, 6.44 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加DIEA (833.2 mg, 6.44 mmol)及丙-2-炔-1-胺(355.1 mg, 6.44 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將混合物在50℃下攪拌1 h。使用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋混合物，使用DCM (30 mL × 3)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以提供化合物 72(53.3 mg，23.8%產率)。LCMS: 348.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.17 (brs, 1H), 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。實例 75 ： 7- 氯 -5- 甲氧基 -1-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-((1- 乙烯基環丙基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(11.6 g, 32.39 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加KHMDS (32.4 mL, 32.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min，且在0℃下添加(1-甲醯基環丙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.0 g, 10.79 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，使用EA (100 mL)及H ₂O (100 mL)稀釋反應混合物。使用H ₂O (100 mL × 2)洗滌有機層並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 75-1(1.6 g, 80.8%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.31 (s, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 - 0.82 (m, 4H)。

步驟2：向化合物 75-1(1.6 g, 8.73 mmol)於EA (10 mL)中之溶液中添加HCl/EA (10 mL，3M於EA中)。將混合物在室溫下攪拌18 hr。在真空中濃縮反應混合物以提供化合物 75-2(900.0 mg, 96.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.86 (brs, 3H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)。

步驟3：將化合物 中間體 B(60.0 mg, 0.19 mmol)、POCl ₃(144.8 mg, 0.94 mmol)及DIEA (244.1 mg, 1.89 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 hr。在冷卻至室溫之後，添加化合物 75-2(205.9 mg, 1.89 mmol)及DIEA (244.1 mg, 1.89 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌16 hr。在濃縮之後，使用DCM (20 mL)及H ₂O (20 mL)稀釋殘餘物。使用H ₂O (20 mL × 3)、鹽水(20 mL)洗滌有機層，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物以提供化合物 75(27.0 mg, 37.4%產率)。LCMS: 383.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.58 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J= 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.64 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.23 - 1.07 (m, 4H)。實例 79 ： ( E)-4-((4- 胺基丁 -2- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-1-( 吡啶 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮之合成

步驟1：在0℃下，向化合物 C-2(200.0 mg, 0.65 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加DIEA (841.0 mg, 6.51 mmol)及POCl ₃(500.0 mg, 3.25 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持2 hr。在冷卻至室溫之後，添加( E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(727.5 mg, 3.91 mmol)及DIEA (841.0 mg, 6.51 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 hr。使用DCM (50 mL)及水(30 mL)稀釋混合物，使用DCM (30 mL × 2)萃取。使用水(50 mL × 3)、鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以提供化合物 79-1(140.0 mg, 45.2%產率)。LCMS: 476.2 [M+H] ⁺。

步驟2：在室溫下，向化合物 79-1(140.0 mg, 0.29 mmol)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (0.5 mL，3.0 M於EtOAc中)。將反應混合物在室溫下攪拌2 hr。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供化合物 79(74.6 mg, 67.5%產率)。LCMS: 376.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.03 (brs, 1H), 8.72 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.83 - 5.65 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.19 (t, J= 4.0 Hz, 2H)。實例 A ： MAT2A 生物化學分析

如下所述來測試本文所闡述之化合物： 酶反應

(1). 製備1×分析緩衝液。

(2). 化合物濃度梯度之製備：化合物測試條件係1 uM起點、3倍稀釋、10個劑量、單次或重複。在384孔板中製備100x濃度化合物。然後使用Echo 550將250 nl轉移至384-反應板中以供後用。將250 nl 100% DMSO添加至陰性及陽性對照孔中。

(3). 使用1×分析緩衝液製備1.67x最終濃度之酶溶液。

(4). 將15 μl 1.67x酶溶液添加至化合物孔及陽性對照孔中；將15 μl 1×分析緩衝液添加至陰性對照孔中。

(5). 以1000 rpm離心30秒並培育15分鐘。

(6). 使用1×分析緩衝液製備2.5x最終濃度之受質混合溶液。

(7). 添加10 μl 2.5x最終濃度之受質混合溶液以開始反應。

(8). 以1000 rpm離心30秒並培育150分鐘。

(9). 添加50 μl Biomol Green以停止反應，以1000 rpm離心30秒並培育15分鐘，讀取O.D.620，處理數據。

數據分析 (1)使用GraphPad Prism 5。 (2) %Inh = (最大信號-化合物信號) / (最大信號-最小信號)*100。 (3)最大信號係自陽性對照孔獲得。 (4)最小信號係自陰性對照孔獲得。

實例A之數據展示於表6中。表 6

實例編號	MAT2A 酶促 IC ₅₀
1	A
2	A
3	B
4	A
5	A
6	A
7	A
8	A
9	C
10	A
11	C
12	C
13	E
14	A
15	A
16	A
17	A
18	A
19	A
20	A
21	A
22	A
23	A
24	A
25	A
26	A
27	A
28	A
29	A
30	A
31	A
32	B
33	A
34	A
35	A
36	A
37	A
38	A
39	B
40	A
41	B
42	A
43	B
44	C
45	A
46	A
47	A
48	A
49	A
50	A
51	A
52	A
53	A
54	A
55	D
56	E
57	A
58	C
59	C
60	C
61	A
62	B
63	A
64	A
65	A
66	A
67	A
68	A
69	A
70	A
71	C
72	C
73	A
74	A
75	A
76	A
77	A
78	B
79	C

IC ₅₀(nM): 0＜A≤50; 50＜B≤100; 100＜C≤500; 500＜D≤1,000; 1,000＜E

Claims

一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，式(I)；式(II)；其中：係選自C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-10雜芳基； Z ¹係CR ⁷或N； Z ²係CR ⁹或N； Z ³係CR ⁶或N； Z ⁴係CR ^6a或N； X係選自-N(R ⁴)-、-O-及-C(R ⁵)(R ^5a)-； Y係選自-N(R ^4a)-、-O-及-C(R ⁵)(R ^5a)-； R ¹係選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代； R ^1a及R ^1b獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代；每一R ²及每一R ³各自獨立地選自氫、鹵素、側氧基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15b之基團取代；或R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基或C _2-9雜環烷基； R ⁴係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基； R ^4a係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ^4a及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基； R ⁵及R ^5a獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；或R ⁵及R ³組合形成C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基或C _2-9雜芳基，其中C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代； R ⁶、R ⁷、R ⁸及R ⁹獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代； R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15c之基團取代；每一R ¹⁰獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹¹獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；或R ¹⁰及R ¹¹與其所連接之氮一起形成C _2-9雜環烷基；每一R ¹²獨立地選自氫、C _1-6烷基及C _1-6鹵代烷基；每一R ¹³獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代；每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15d之基團取代；每一R ^15a、R ^15b、R ^15c及R ^15d各自獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、-CH ₂-C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、C _1-9雜芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-Si(C _1-6烷基) ₃及-P(O)(R ¹⁰) ₂，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-CH ₂-C _3-10環烷基、C _2-9雜環烷基、-CH ₂-C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基、-CH ₂-C _6-10芳基、-CH ₂-C _1-9雜芳基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ¹⁰、-SR ¹⁰、-SF ₅、-N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)OR ¹⁰、-OC(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹³、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹³、-C(O)R ¹³、-S(O)R ¹³、-OC(O)R ¹³、-C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-C(O)C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-N(R ¹²)C(O)R ¹³、-S(O) ₂R ¹³、-S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)-、-N=S(=O)(R ¹³) ₂、-S(=O)(=NH)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NH)C(R ¹⁰)(R ¹¹)、-S(=O)(=NR ¹³)R ¹³、-CH ₂C(O)N(R ¹⁰)(R ¹¹)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹³、-CH ₂S(O) ₂R ¹³、-CH ₂S(O) ₂N(R ¹⁰)(R ¹¹)及-P(O)(R ¹⁰) ₂之基團取代； m為0、1、2、3、4或5；且 n為0、1、2、3、4、5或6。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(I)結構：式(I)。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ³係CR ⁶。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁶係選自氫及-OR ¹⁰且R ¹⁰係C _1-6烷基。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁶係氫。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ³係N。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-N(R ⁴)-。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁴係氫或C _1-6烷基。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁴係氫。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-N(R ⁴)-且R ⁴及R ³組合形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、羥基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基、C _6-10芳基及C _1-9雜芳基之基團取代之C _2-9雜環烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(II)結構：式(II)。
如請求項1或12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ⁴係CR ^6a。
如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^6a係選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。
如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^6a係選自氫及-OR ¹⁰且R ¹⁰係C _1-6烷基。
如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^6a係氫。
如請求項1或12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ⁴係N。
如請求項12至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^1a及R ^1b獨立地選自氫及視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代之C _1-6烷基。
如請求項12至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^1a及R ^1b獨立地選自氫及未經取代之C _1-6烷基。
如請求項12至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^1a及R ^1b係氫。
如請求項12至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係-N(R ^4a)-。
如請求項12至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^4a係氫或C _1-6烷基。
如請求項12至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ^4a係氫。
如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ²獨立地選自氫及C _1-6烷基。
如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ²係氫。
如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ³獨立地選自氫及C _1-6烷基。
如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ³係氫。
如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ²及R ³與其所連接之碳一起形成C _3-6環烷基。
如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1、2或3。
如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。
如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ¹係CR ⁷。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁷係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。
如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁷係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。
如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁷係氫。
如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ¹係N。
如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ²係CR ⁹。
如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁹係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。
如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁹係氫、鹵素、C _1-6烷基或C _1-6鹵代烷基。
如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁹係氫。
如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z ²係N。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia)結構：式(Ia)。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib)結構：式(Ib)。
如請求項12至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(IIa)結構：式(IIa ) 。
如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中係C _1-10雜芳基。
如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中係選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基之C _1-10雜芳基。
如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中係吡啶基。
如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中係苯基。
如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ¹⁴獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰及-N(R ¹⁰)(R ¹¹)。
如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ¹⁴獨立地選自鹵素及C _1-6烷基。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R ¹⁴獨立地選自鹵素。
如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1。
如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為0。
如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁸係氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-OR ¹⁰或C _3-6環烷基。
如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁸係氫、鹵素或C _1-6鹵代烷基。
如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁸係鹵素。
如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ¹係選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基，其中C _1-6烷基、C _3-6環烷基、C _2-9雜環烷基及C _1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自R ^15a之基團取代。
如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ¹係選自氫及未經取代之C _3-6環烷基。
如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ¹係未經取代之C _3-6環烷基。
如請求項1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ¹係未經取代之環丙基。
如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ¹係氫。
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自表1。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種治療有需要之哺乳動物之癌症之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項63之方法，其中該癌症係MTAP缺失性癌症。
如請求項63或64之方法，其中該癌症係選自肝癌、結腸癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌及T細胞白血病。