WO2022053022A1 - 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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WO2022053022A1
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cancer
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halogen
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阳安乐
张德伟
董理进
易韬
孟江
田林
梁杰
冯泽
罗俊杰
胡凯
李鹏
张晓东
张毅
胡希
侯亚男
唐军
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赛诺哈勃药业（成都）有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a methionine adenosyl transferase inhibitor, a preparation method thereof and its application in the pharmaceutical field.
  • Loss-of-function mutations in tumor suppressor genes are very common, but there are few selectively targeted therapies based on tumor suppressor gene deletion mutations. Targeted therapy of tumor suppressor genes inactivated by homozygous deletion is particularly difficult because the lack of residual proteins renders therapeutic strategies that directly activate, stabilize or repair tumor suppressor genes ineffective.
  • Methionine adenosyltransferase also known as S-adenosylmethionine synthase, is a cellular enzyme that catalyzes the synthesis of S-adenosylmethionine (SAM or AdoMet) from methionine and ATP , considered to be the rate-limiting step of the methionine cycle.
  • SAM is the propylamino donor in polyamine biosynthesis and is the major methyl donor for DNA methylation, which is involved in gene transcription and cell proliferation and the generation of secondary metabolites.
  • MAT gene can be divided into MAT1A gene and MAT2a gene, encoding the only enzyme that can catalyze the synthesis of SAM-MAT.
  • MAT has three isoenzymes, namely MATI, MATIII and MATII, the first two are the products encoded by the MAT1a gene, and the latter is the product encoded by the MAT2a gene.
  • the MAT1a gene is mainly expressed in the adult liver, while the MAT2a gene is widely expressed in human tissues other than the liver. More and more studies have found that MAT2a protein is also highly expressed in other cancer tissues or cells, such as breast cancer, intestinal cancer, leukemia and lymphoma, etc., and the silencing of MAT2a gene leads to the death of corresponding cancer cells, indicating that MAT2a protein has potential as a therapeutic target.
  • Methylthioadenosine phosphorylase is an enzyme expressed in all normal tissues that catalyzes the conversion of methylthioadenosine (MTA) to adenine and 5-methyl thioglycoside-1-phosphate.
  • MTAP activity has also been detected in a large number of primary lesions such as ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, soft tissue sarcoma, and non-Hodgkin's lymphoma.
  • MTA When MTAP is depleted, MTA will accumulate in cells to about 100 [mu]M, and cells will begin to excrete MTA.
  • PRMT5 Protein Arginine Methyltransferase 5
  • SAM Protein Arginine Methyltransferase 5
  • One of the objects of the present invention is to provide a compound with MAT2a inhibitory activity.
  • the present invention provides the compound represented by the following formula I structure, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, isomers, prodrugs and/or mixtures:
  • Y represents N or CR 4
  • X represents N or CR 5
  • W represents N or CR 6
  • Z represents N or CR 7 ;
  • R 1 is selected from a 5-10-membered aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • R 2 is -NRcRd, -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl or -O-cyclopropyl;
  • Rc is selected from H or -CH 3 ,
  • Rd is selected from
  • Alkyl optionally by one or more selected from methyl, hydroxy, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH 2 OH, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH-cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • Rc and Rd form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; 3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, - ( CH2 ) mOH , -CH2OCH3 , -CN, -CONH2 , -CON( CH3 )2 , -COOCH3, -CONHCH3 group substitution;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkynyl, - CH 2 OH, C 1 -C 4 alkoxy-, halogen-substituted C 1 -C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, halogen, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkane radical-CO-, alternatively, R8 and R9 and the N atom to which they are commonly attached form a ring B optionally formed by one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH 3 , -COOH, -(CH 2 ) t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 group substitution;
  • t 0, 1, 2 or 3.
  • Y represents N or CR 4
  • X represents N or CR 5
  • W represents N or CR 6
  • Z represents N or CR 7 ;
  • R 1 is selected from a 5-10-membered aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • R 2 is -NRcRd, -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • Rc is selected from H or -CH 3 ,
  • Rd is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • Rc and Rd form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; 3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, - ( CH2 ) mOH , -CH2OCH3 , -CN, -CONH2 , -CON( CH3 )2 , -COOCH3, -CONHCH3 group substitution;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, halogen, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 and the N atoms to which they are commonly attached form a ring B optionally formed by one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -(CH 2 ) group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • Y represents N or CR 4
  • X represents N or CR 5
  • W represents N or CR 6
  • Z represents N or CR 7 ;
  • R 1 is selected from a 5-10-membered aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • R 2 is -NRcRd, -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • Rc is selected from H or -CH 3 ,
  • Rd is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, said R 3 optionally by one or more groups selected from halogen, methyl, methoxy, hydroxy, -CH2OH , -CF3 , -CHF2 , -CN, -OCHF2 , cyclopropyl, morpholinyl group replacement;
  • Rc and Rd form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; 3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) mOH , -CH2OCH3 , -CN, -CONH2 , -CON( CH3 )2 , -COOCH3, -CONHCH3 ;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R7 is selected from hydrogen, -CH3 , halogen.
  • R 1 described in the present invention is selected from imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • R 1 described in the present invention is selected from imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • R 1 described in the present invention is selected from:
  • R 1 described in the present invention is selected from: phenyl, naphthyl, pyridyl,
  • R 2 described in the present invention is -NRcRd
  • the Rd of the present invention is a C 1 -C 4 alkyl group
  • the C 1 -C 4 alkyl group is optionally selected from one or more groups selected from methyl, hydroxy, halogen, deuterium , -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -SO Group substitution of 2 -morpholinyl, -SO 2 NH-cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 ;
  • the Rd of the present invention is -(CH 2 ) n R 3 , and the R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered alicyclic, 5- 6-membered aromatic heterocyclic group, phenyl and 4-10-membered bridged ring group;
  • the R 3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, pyrrolyl, Pyridazinyl, morpholinyl and spirocyclyl;
  • the R 3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl;
  • the Rd of the present invention is -(CH 2 ) n R 3 , and the R 3 is selected from:
  • the Rd of the present invention is -(CH 2 ) n R 3 , and the R 3 is selected from:
  • the Rd of the present invention is selected from:
  • Ring A of the present invention has 4-10 ring members.
  • the ring A of the present invention is selected from:
  • the ring A of the present invention is selected from:
  • the ring B of the present invention is selected from 4-6 membered aliphatic heterocycles, preferably morpholine, piperazine, thiomorpholine, azetidine or pyrrolidinyl, the ring B is optionally substituted with one or more groups selected from methyl, halogen, -OCH3 , -OH.
  • R 1 described in the present invention is selected from:
  • R 1 described in the present invention is selected from:
  • R 2 described in the present invention is selected from:
  • R 2 described in the present invention is selected from:
  • Y represents CR 4
  • X represents CR 5
  • W represents CR 6
  • Z represents N or CR 7 ,
  • R7 is H
  • R4 is not H or isopropyl
  • R7 is CH3
  • R4 is not H.
  • R 4 described in the present invention is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CHF 2 , -CH 3 , B radical, vinyl, ethynyl, propyl , isopropyl, butyl, -CH2OH , -COOCH2CH3 , -OCF3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl , -N(CH 3 ) 2 ,
  • R 4 described in the present invention is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CHF 2 , -CH 3 , ethyl, iso- propyl, ethoxy, methoxy, -OCF 3 , unsubstituted or halogen-substituted cyclopropyl, unsubstituted or halogen-substituted cyclopentyl, preferably selected from H, -F, -Cl, -Br, -CF3 , -CF2CH3 , -CHF2 , -CH3 , ethyl, isopropyl, -OCF3 , unsubstituted or halogen substituted cyclopropyl , unsubstituted or halogen substituted cyclopentyl.
  • R 5 described in the present invention is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , preferably H.
  • R 6 described in the present invention is selected from H, -F, -Cl, -Br, -OCH 3 , ethyl, -OCHF 2 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCH 2 C( CH3 ) 3 , preferably H.
  • R 7 described in the present invention is selected from H, -CH 3 , -F, -Cl, -Br, preferably H.
  • the compound of formula I described in the present invention has the structure shown in the following formula II:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those defined in the aforementioned formula I, and R 2 is not OH.
  • the compound of formula I described in the present invention has the structure shown in the following formula III:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as those defined in the aforementioned formula I, and R 1 is not
  • the compound of formula I described in the present invention has the structure shown in the following formula IV:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 6 and R 7 are the same as those defined in the aforementioned formula I.
  • the compound of formula I described in the present invention has the structure shown in the following formula V:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 7 are the same as those in the aforementioned formula I.
  • the compound of formula I described in the present invention has the structure shown in the following formula VI:
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as those defined in the aforementioned formula I.
  • the compound of formula I described in the present invention has the following structure:
  • Another object of the present invention is to provide the preparation method of the compound of formula I, which is as follows.
  • the R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Ra, Rc, Rd and q involved in the general structure in each scheme are the same as those mentioned above.
  • the same ranges are defined in formula I:
  • Compounds such as 1b are first combined with acid-amine condensing agents (such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.) to form active esters, and then reacted with ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH) in a one-pot process Compounds such as 1c are produced.
  • acid-amine condensing agents such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.
  • ethyl cyanoacetate under basic conditions
  • Halogenation of compounds such as 1c to compounds such as 1d can occur in the presence of various halogenating reagents such as POCl3 or SOCl2 .
  • Compounds such as Id can be nucleophilically substituted with appropriately functionalized amines to give compounds such as Formula II.
  • compounds such as 3a are commercially available or readily obtained by conventional synthetic means in the art.
  • 3a can be reacted with an appropriately functionalized amino-substituted benzene ring (or other 5-10 membered aromatic or heteroaromatic rings as required) via metal coupling reactions (such as palladium coupling) to yield compounds such as 3b.
  • metal coupling reactions such as palladium coupling
  • Compounds such as 3b are hydrolyzed under basic conditions (such as KOH, NaOH, etc.) to obtain compounds such as 3c, and the solvent can be selected from alcohol solvents/water.
  • Compounds such as 3c are first reacted with acid-amine condensing agents (such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.) to generate active esters, and then react with ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH) in a one-pot process Generate compounds such as 3d.
  • acid-amine condensing agents such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.
  • ethyl cyanoacetate under basic conditions such as NaH
  • Halogenation of compounds such as 3d to compounds such as 3e can occur in the presence of various halogenating reagents such as POCl3 or SOCl2 .
  • Compounds such as 3e can be nucleophilically substituted with appropriately functionalized amines to give compounds such as formula III.
  • Compounds such as 2b are first reacted with acid-amine condensing agents (such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.) to form active esters, and then reacted with ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH) in a one-pot process yields compounds such as 2c.
  • acid-amine condensing agents such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.
  • ethyl cyanoacetate under basic conditions such as NaH
  • Halogenation of compounds such as 2c to compounds such as 2d can occur in the presence of various halogenating reagents such as POCl3 or SOCl2 .
  • Compounds such as 2d can be nucleophilically substituted with appropriately functionalized amines to give compounds such as formula IV.
  • compounds such as 4a are commercially available or readily obtained by conventional synthetic means in the art.
  • 4a can be reacted with an appropriately functionalized amino-substituted benzene ring (or other 5-10 membered aromatic or heteroaromatic rings as required) via metal coupling reactions (such as palladium coupling) to yield compounds such as 4b.
  • Compounds such as 4b are hydrolyzed under basic conditions (such as KOH, NaOH, etc.) to obtain compounds such as 4c, and the solvent can be selected from alcohol solvents/water.
  • compounds such as 5a are commercially available or readily obtained by conventional synthetic means in the art.
  • 5a can be reacted with an appropriately functionalized amino-substituted benzene ring (or other 5-10 membered aromatic or heteroaromatic rings as required) via metal coupling reactions (such as palladium coupling) to yield compounds such as 5b.
  • metal coupling reactions such as palladium coupling
  • Compounds such as 5b are hydrolyzed under basic conditions (such as KOH, NaOH, etc.) to obtain compounds such as 5c, and the solvent can be selected from alcohol solvents/water.
  • Compounds such as 5c are first reacted with acid-amine condensing agents (such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.) to form active esters, and then react with ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH) in a one-pot process Compounds such as 5d are produced.
  • acid-amine condensing agents such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.
  • ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH)
  • Halogenation of compounds such as 5d to compounds such as 5e can occur in the presence of various halogenating reagents such as POCl3 or SOCl2 .
  • Compounds such as 5e can be nucleophilically substituted with appropriately functionalized amines to give compounds such as formula VI.
  • compounds such as 6a are commercially available or readily obtained by conventional synthetic means in the art.
  • 6a can be reacted with an appropriately functionalized amino-substituted benzene ring (and other 5-10 membered aromatic or heteroaromatic rings as desired) to yield compounds such as 6b.
  • such reactions can be carried out in similar solvents such as DMSO, DMA, or NMP at room temperature.
  • Commonly used bases include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, and the like.
  • Compounds such as 6b are hydrolyzed under basic conditions (such as KOH, NaOH, etc.) to obtain compounds such as 6c, and the solvent can be selected from alcohol solvents/water.
  • Compounds such as 6c are first reacted with acid-amine condensing agents (such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.) to form active esters, and then react with ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH) in a one-pot process Compounds such as 6d are formed.
  • acid-amine condensing agents such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.
  • ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH)
  • Halogenation of compounds such as 6d to compounds such as 6e can occur in the presence of various halogenating reagents such as POCl3 or SOCl2 .
  • Compounds such as 6e can be nucleophilically substituted with appropriately functionalized amines to give compounds such as formula III.
  • compounds such as 7a are commercially available or readily obtained by conventional synthetic means in the art.
  • 7a can be reacted with an appropriately functionalized amino-substituted benzene ring (or other 5-10 membered aromatic or heteroaromatic rings as required) via metal coupling reactions (such as palladium coupling) to yield compounds such as 7b.
  • metal coupling reactions such as palladium coupling
  • Compounds such as 7b are hydrolyzed under basic conditions (such as KOH, NaOH, etc.) to obtain compounds such as 7c, and the solvent can be selected from alcohol solvents/water.
  • Compounds such as 7c are first reacted with acid-amine condensing agents (such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.) to form active esters, and then react with ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH) in a one-pot process Compounds such as 7d are produced.
  • acid-amine condensing agents such as DIC, HOBT, DCC, EDCI, HATU, HBTU, etc.
  • ethyl cyanoacetate under basic conditions (such as NaH)
  • Halogenation of compounds such as 7d to compounds such as 7e can occur in the presence of various halogenating reagents such as POCl3 or SOCl2 .
  • Compounds such as 7e can be nucleophilically substituted with appropriately functionalized amines to give compounds such as Formula II.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate, or isomer, or prodrug thereof , or their mixtures and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the MAT2a-related disease of the present invention is cancer or tumor, and further, the cancer or tumor includes neuroblastoma, intestinal cancer such as rectal cancer, colon cancer, familial adenomatous polyposis cancer and hereditary non-polyposis disease Colorectal cancer, esophageal cancer, lip cancer, laryngeal cancer, hypopharyngeal cancer, tongue cancer, salivary gland cancer, gastric cancer, adenocarcinoma, medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, kidney cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, cervical cancer , endometrial cancer, choriocarcinoma, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, urinary system cancer, melanoma, brain
  • the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSLC), bronchoalveolar cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer Cancer, Anal Cancer, Stomach Cancer, Stomach Cancer, Colon Cancer, Breast Cancer, Uterine Cancer, Fallopian Tube Cancer, Endometrial Cancer, Cervical Cancer, Vaginal Cancer, Vulvar Cancer, Hodgkin's Disease, Esophageal Cancer, Small Intestine Cancer, Endocrine System Cancer , Thyroid, parathyroid, adrenal, soft tissue sarcoma, urethral, penile, prostate, bladder, kidney or ureter, renal cell carcinoma, renal pelvis, mesothelioma, hepatocellular carcinoma, biliary tract cancer , chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma Homas, central nervous system (CNS) tumor, spinal cord axis tumor, brain stem cells, and
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating cancer or tumor diseases, comprising administering to a patient in need one or more of the aforementioned pharmaceutical compositions or compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, Isomers, prodrugs or mixtures.
  • Another object of the present invention is to provide a compound of the structure shown in the following formula VII,
  • R 1 , R 4 , R 5 and R 6 are consistent with the aforementioned definitions of the present invention.
  • R 1 is selected from phenyl or pyridyl, and the R 1 can be optionally selected from -CH 3 , -OCH 3 , -F, - Group substitution of Cl, -Br, -CH 2 CH 3 , -OH, -CN, cyclopropyl;
  • R 4 in the formula VII is selected from -H, -CH 3 , -CF 3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl;
  • R 5 is selected from H and R 6 is selected from H in the formula VII.
  • the present invention further provides the use of said compound of formula VII for the preparation of a compound of formula I or formula II of the present invention.
  • the present invention also provides the use of the following compounds for preparing the compounds of formula I or formula II of the present invention:
  • Y represents N or CR 4
  • X represents N or CR 5
  • W represents N or CR 6
  • Z represents N or CR 7 ;
  • R 1 is selected from a 5-10-membered aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • the R 1 group is optionally substituted with q Ra groups, each of the Ra groups is independently selected from -CH 3 , halogen, -CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -OH, -(CH 2 ) m OH, -NHSO 2 CH 3 , -COOH, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CH 2 COCH 3 , cyclopropyl,
  • R 2 is -NR c R d , -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • R c is selected from H or -CH 3 ,
  • R d is selected from
  • Alkyl which is selected from one or more groups of methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH 2 OH, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • R c and R d form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -COOH, -(CH 2 ) m OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH The group of 3 is substituted;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 are combined with The N atoms to which they are attached together form a ring B, optionally with one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) Group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • R 1 is selected from imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzene pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • Rd is a C1 - C4 alkane group, the C 1 -C 4 alkyl group optionally by one or more selected from methyl, hydroxy, halogen, deuterium, -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , - SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH-cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 , Group substitution of -CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 .
  • Rd is -( CH2 ) n R 3 , wherein R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6-membered alicyclic group, 5-6-membered aromatic heterocyclic group or phenyl, 4-10-membered bridged ring group; preferably, the Said R3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl , pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, is
  • R3 is optionally replaced by one or more selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxyl, O, -CN , sulfone group, -NR 8 R 9 , amide group, C 1 -C 4 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted five to six-membered alicyclic heterocyclic group substituted, wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl group , five- to six-membered alicyclic heterocycles are optionally substituted by methyl, F, Cl, Br or hydroxyl; preferably, the R 3 is optionally substituted by one or more selected from O, F,
  • ring A is selected from:
  • R4 is selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br , -CN, -CF3 , -CF2CH3 , -CHF2, -CH3 , ethyl, vinyl, ethynyl, propyl , isopropyl, butyl, -CH2OH , -COOCH 2 CH 3 , -OCF 3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, -N(CH 3 ) 2 ,
  • R5 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3 , -CHF2 , -CH3 , -OCH3 , -SCH3 .
  • R6 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -OCH 3 , ethyl, -OCHF 2 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCH 2 C(CH 3 ) 3 ;
  • R 7 is selected from H, -CH 3 , -F, -Cl , -Br.
  • R 1 is selected from 5-10-membered aryl group or aromatic heterocyclic group
  • R 2 is -NRcRd, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • Rc is selected from H or -CH 3 ,
  • Rd is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • Rc and Rd form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; , NH 2 , NHCH 3 , COOH, (CH 2 ) m OH, CH 2 OCH 3 , CN, CONH 2 , CON(CH 3 ) 2 , COOCH 3 , CONHCH 3 group substitution;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 are combined with The N atoms to which they are attached together form a ring B, optionally with one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) Group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • R1 is selected from imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzene pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • Rd is C1 - C4 alkyl
  • the C 1 -C 4 alkyl group is optionally selected from one or more of methyl, hydroxyl, halogen, deuterium, -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2CH3 , -SO2NH2 , -SO2NHCH3 , -SO2N ( CH3 ) 2 , -SO2 - morpholinyl, -SO2NH - cyclopropyl, -NHSO2NH2 , - Group substitution of CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 .
  • Rd is -( CH2 ) nR 3 , wherein R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6-membered alicyclic group, 5-6-membered aromatic heterocyclic group or phenyl, 4-10-membered bridged ring group; preferably, the R 3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl, Pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl
  • R3 is optionally replaced by one or more selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, Sulfonyl, -NR 8 R 9 , amide group, C 1 -C 4 haloalkoxy, substituted or unsubstituted five- to six-membered alicyclic heterocyclic groups, wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • the five- to six-membered alicyclic ring is optionally substituted by methyl, F, Cl, Br or hydroxyl; preferably, the R 3 is optionally substituted by one or more selected from O, F, Cl, Br,
  • ring A is selected from:
  • R4 is selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br , -CN, -CF3 , -CF2CH3 , -CHF2, -CH3 , ethyl, vinyl, ethynyl, propyl , isopropyl, butyl, -CH2OH , -COOCH 2 CH 3 , -OCF 3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, -N(CH 3 ) 2 ,
  • R5 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3 , -CHF2 , -CH3 , -OCH3 , -SCH3 .
  • R6 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -OCH3 , ethyl, -OCHF2, -OCH( CH3 ) 2 , -OCH2C ( CH3 ) 3 .
  • R 1 is selected from 5-10-membered aryl group or aromatic heterocyclic group
  • R 2 is -NR c R d , -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • R c is selected from H or -CH 3 ,
  • R d is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • R c and R d form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -COOH, -(CH 2 ) m OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH The group of 3 is substituted;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 are combined with The N atoms to which they are attached together form a ring B, optionally with one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) Group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • R1 is selected from imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzene pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • Rd is a C1 - C4 alkane group, the C 1 -C 4 alkyl group optionally by one or more selected from methyl, hydroxy, halogen, deuterium, -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , - SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH-cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 , Group substitution of -CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 .
  • Rd is -( CH2 ) n R 3 , wherein R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6-membered alicyclic group, 5-6-membered aromatic heterocyclic group or phenyl, 4-10-membered bridged ring group; preferably, the Said R3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl , pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl
  • R3 is optionally replaced by one or more selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, Sulfonyl, -NR 8 R 9 , amide group, C 1 -C 4 haloalkoxy, substituted or unsubstituted five- to six-membered alicyclic heterocyclic groups, wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • the five- to six-membered alicyclic ring is optionally substituted by methyl, F, Cl, Br or hydroxyl; preferably, the R 3 is optionally substituted by one or more selected from O, F, Cl, Br,
  • Ring A is selected from:
  • R4 is selected from H, -F, -Cl, -Br , -CN, -CF3 , -CF2CH3 , -CHF2, -CH3 , ethyl, vinyl, ethynyl, propyl , isopropyl, butyl, -CH2OH , -COOCH 2 CH 3 , -OCF 3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, -N(CH 3 ) 2 ,
  • R5 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3 , -CHF2 , -CH3 , -OCH3 , -SCH3 .
  • R6 is selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br, -OCH 3 , ethyl, -OCHF 2 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCH 2 C(CH 3 ) 3 ;
  • R 7 is selected from H, -CH 3 , -F, -Cl , -Br. ,
  • R 1 is selected from a 5-10-membered aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • R 2 is -NR c R d , -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • R c is selected from H or -CH 3 ,
  • R d is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • R c and R d form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -COOH, -(CH 2 ) m OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH The group of 3 is substituted;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 are combined with The N atoms to which they are attached together form a ring B, optionally with one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) Group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • R1 is selected from imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzene pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • Rd is a C1 - C4 alkane group, the C 1 -C 4 alkyl group optionally by one or more selected from methyl, hydroxy, halogen, deuterium, -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , - SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH-cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 , Group substitution of -CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 .
  • Rd is -( CH2 ) n R 3 , wherein R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6-membered alicyclic group, 5-6-membered aromatic heterocyclic group or phenyl, 4-10-membered bridged ring group; preferably, the Said R3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl , pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl
  • Ring A is selected from:
  • R4 is selected from the group consisting of H, -F, -Cl, -Br , -CN, -CF3 , -CF2CH3 , -CHF2, -CH3 , ethyl, vinyl, ethynyl, propyl , isopropyl, butyl, -CH2OH , -COOCH 2 CH 3 , -OCF 3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, -N(CH 3 ) 2 ,
  • R 1 is selected from a 5-10-membered aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • the R 1 group is optionally substituted with q Ra groups, each of which is independently selected from -CH 3 , halogen, -CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCF 3 , -OCH 3 , -OCHF 2 , -OH, -(CH 2 ) m OH, -NHSO 2 CH 3 , -COOH, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CH 2 COCH 3 , cyclopropyl,
  • R 2 is -NR c R d , -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • R c is selected from H or -CH 3 ,
  • R d is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • R c and R d form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -COOH, -(CH 2 ) m OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH The group of 3 is substituted;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -C 1 -C 4 alkyl, -C 2 -C 4 alkenyl, -C 2 -C 4 alkyne base, -CH 2 OH, -OCF 3 , substituted or unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl or heterocyclyl, -COOCH 2 CH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 are combined with The N atoms to which they are attached together form a ring B, optionally with one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) Group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • R1 is selected from the group consisting of imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzene pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • R d is a C 1 -C 4 alkane group, the C 1 -C 4 alkyl group optionally by one or more selected from methyl, hydroxy, halogen, deuterium, -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , - SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH-cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 , Group substitution of -CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 .
  • Rd is -( CH2 ) n R 3 , wherein R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6-membered alicyclic group, 5-6-membered aromatic heterocyclic group or phenyl, 4-10-membered bridged ring group; preferably, the Said R3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl , pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl
  • R3 is optionally replaced by one or more selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxyl, O, -CN , sulfone group, -NR 8 R 9 , amide group, C 1 -C 4 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted five to six-membered alicyclic heterocyclic group substituted, wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl group , five- to six-membered alicyclic heterocycles are optionally substituted by methyl, F, Cl, Br or hydroxyl; preferably, the R 3 is optionally substituted by one or more selected from O, F
  • Ring A is selected from:
  • R4 is selected from H, -F, -Cl, -Br , -CN, -CF3 , -CF2CH3 , -CHF2, -CH3 , ethyl, vinyl, ethynyl, propyl , isopropyl, butyl, -CH2OH , -COOCH 2 CH 3 , -OCF 3 , substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopentyl, -N(CH 3 ) 2 ,
  • R 1 is selected from 5-10-membered aryl group or aromatic heterocyclic group
  • the R 1 group is optionally substituted with q Ra groups, each of which is independently selected from -CH 3 , halogen, -CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCF 3 , -OCH 3 , -OCHF 2 , -OH, -(CH 2 ) m OH, -NHSO 2 CH 3 , -COOH, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CH 2 COCH 3 , cyclopropyl,
  • R 2 is -NR c R d , -OH, -OCH 3 , -CH 3 , ethyl, isopropyl, -O-cyclopropyl;
  • R c is selected from H or -CH 3 ,
  • R d is selected from
  • Alkyl group said alkyl group is selected from one or more groups selected from methyl, hydroxyl, amino, cyano, methoxy, halogen, deuterium, -CH2OH , -NHCH3, -N( CH3 ) 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHCH 3 , -SO 2 N(CH 3 ) 2 , -CONHCH 3 , -CONH 2 , -SO 2 -morpholinyl, -SO 2 NH- Cyclopropyl, -NHSO 2 NH 2 group substitution;
  • R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclyl, 5-6 membered aromatic heterocyclyl or phenyl, 4-10 membered Bridged cyclyl, said R3 optionally by one or more selected from halogen, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, hydroxyl, O, -CN, sulfone, - Group substitution of NR 8 R 9 , amido, haloalkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclyl;
  • R c and R d form a ring A with the N atom to which they are commonly attached, and the ring A has only one heteroatom; -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -COOH, -(CH 2 ) m OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH The group of 3 is substituted;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CN;
  • R 6 is selected from hydrogen, halogen, -OC 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 CH 2 NH 2 , -OCHF 2 , -CH 2 OH;
  • R 7 is selected from hydrogen, -CH 3 , halogen
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy substituted C 1 -C 4 alkyl, halogen substituted C 1 -C 4 alkyl, or, R 8 and R 9 are combined with The N atoms to which they are attached together form a ring B, optionally with one or more selected from methyl, halogen, -OCH3 , -NH2 , -NHCH3 , -COOH, -( CH2 ) Group substitution of t OH, -CH 2 OCH 3 , -CN, -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 ;
  • R1 is selected from the group consisting of imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, benzene pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and
  • Rd is C1 - C4 alkyl
  • the C 1 -C 4 alkyl group is optionally selected from one or more of methyl, hydroxyl, halogen, deuterium, -OCH 3 , -CN, -OCHF 2 , -N(CH 3 ) 2 , -SO 2CH3 , -SO2NH2 , -SO2NHCH3 , -SO2N ( CH3 ) 2 , -SO2 - morpholinyl, -SO2NH - cyclopropyl, -NHSO2NH2 , - Group substitution of CONHCH 3 , -CONH 2 , -CON(CH 3 ) 2 .
  • Rd is -( CH2 ) nR 3 , wherein R 3 is selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6-membered alicyclic group, 5-6-membered aromatic heterocyclic group or phenyl, 4-10-membered bridged ring group; preferably, the R 3 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, phenyl, Pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazo
  • R3 is optionally replaced by one or more selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxyl, O, -CN , sulfone group, -NR 8 R 9 , amide group, C 1 -C 4 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted five to six-membered alicyclic heterocyclic group substituted, wherein the C 3 -C 6 cycloalkyl group , five- to six-membered alicyclic heterocycles are optionally substituted by methyl, F, Cl, Br or hydroxyl; preferably, the R 3 is optionally substituted by one or more selected from
  • Ring A is selected from:
  • R5 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3 , -CHF2 , -CH3 , -OCH3 , -SCH3 .
  • R6 is selected from H, -F, -Cl, -Br, -OCH 3 , ethyl, -OCHF 2 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCH 2 C(CH 3 ) 3 ;
  • R 7 is selected from H, -CH 3 , -F, -Cl , -Br.
  • a pharmaceutical composition characterized in that the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective dose of the compound of any one of items 1-94, or a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate, or isomeric Constructs, or prodrugs, or their mixtures and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the cancer or tumor comprises neuroblastoma, intestinal cancer such as rectal cancer, colon cancer, familial adenomatous polyposis cancer and hereditary nonpolyposis colorectal cancer, Esophageal cancer, lip cancer, laryngeal cancer, hypopharyngeal cancer, tongue cancer, salivary gland cancer, gastric cancer, adenocarcinoma, medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, kidney cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer , Endometrial cancer, choriocarcinoma, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, urinary system cancer, melanoma, brain tumors such as glioblastoma, astrocytoma, meningioma, medulloblastoma Cell tumors and peripheral neuroectodermal tumors, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphom
  • intestinal cancer such as rectal cancer, colon cancer, familia
  • the cancer is lung cancer, non-small cell lung cancer (NSLC), bronchoalveolar cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer Cancer, Anal Cancer, Stomach Cancer, Stomach Cancer, Colon Cancer, Breast Cancer, Uterine Cancer, Fallopian Tube Cancer, Endometrial Cancer, Cervical Cancer, Vaginal Cancer, Vulvar Cancer, Hodgkin's Disease, Esophageal Cancer, Small Intestine Cancer, Endocrine System Cancer , Thyroid, parathyroid, adrenal, soft tissue sarcoma, urethral, penile, prostate, bladder, kidney or ureter, renal cell carcinoma, renal pelvis, mesothelioma, hepatocellular carcinoma, biliary tract cancer , chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma Homas, central nervous system (CNS) tumor, spinal cord axis tumor, brain stem cells, and
  • a method of treatment comprising administering to a patient in need thereof one or more compounds of any one of items 1-95, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, isomer, prodrug or mixture thereof or pharmaceutical compositions containing them.
  • pharmaceutically acceptable means suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and with reasonable benefit / risk ratio.
  • salts refers to salts of the compounds of the present invention, prepared from compounds with specific substituents discovered by the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral forms of such compounds with a sufficient amount of base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric or atropisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic and other mixtures thereof, all of which are within the scope of the present invention.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group, such as C 1-6 alkyl-, C 1-4 alkyl-, C 1-3 alkyl-, C 1-2 alkyl -.
  • C 1 -C 4 alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group containing 1 to 4 carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc. and their various isomers.
  • Alkoxy refers to a -OR group where R is an alkyl group as defined herein, including but not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy Base et al.
  • Halogen or halo refers to fluorine (-F), chlorine (-Cl), bromine (-Br), or iodine (-I).
  • Haloalkyl or “halogen-substituted alkyl” refers to an alkyl group as defined above in which at least one (eg, 1, 2, 3, 4, 5, or 6) hydrogens are replaced by a halogen atom, including but not limited to -CF 3 , -CHF 2 , -CF 2 CH 3 .
  • Haloalkoxy or "halogen-substituted alkoxy” refers to an alkoxy group as defined above in which at least one (eg, 1, 2, 3, 4, 5, or 6) hydrogens are replaced by a halogen atom, including but not Limited to -OCF 3 , -OCHF 2 , -OC(CH 3 )F 2 .
  • substituted or unsubstituted means that the group referred to may be substituted with one or more groups, or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be selected from C 1-4 alkyl-, halogen, hydroxy, C 3-6 cycloalkyl- and hydroxy C 1-4 alkyl-.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms
  • typical C 3 -C 6 cycloalkyl groups include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentane cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, etc.
  • Aliphatic heterocyclyl refers to a saturated monocyclic hydrocarbon substituent wherein one or more ring atoms are substituted with a heteroatom selected from N, O, S and the remaining ring atoms are carbon.
  • the alicyclic heterocyclic group is a 3- to 6-membered alicyclic heterocyclic group, such as a 4-6 membered, 5-6 membered alicyclic heterocyclic group.
  • 3-6 membered alicyclic heterocycle refers to a saturated cyclic hydrocarbon substituent containing 3-6 ring atoms, wherein one or more ring atoms are substituted by heteroatoms selected from N, O, S, and the rest of the rings Atom is carbon.
  • Aromatic heterocyclyl refers to an aromatic cyclic substituent wherein one or more (eg 1, 2, 3, 4, 5 or 6) ring atoms are substituted with a heteroatom selected from N, O, S, The remaining ring atoms are carbon.
  • the aromatic heterocyclic group is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, which preferably contains 1 to 3 heteroatoms; more preferably, it is a 5-6 membered aromatic heterocyclic group, which preferably contains 1 to 2 heteroatoms; for example : "5-6 membered aromatic heterocyclic ring” refers to an aromatic heterocyclic group containing 5 to 6 ring atoms, and specific examples include but are not limited to pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxa oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, 1H-benzo[d]imidazolyl.
  • Heterocyclyl means a saturated or unsaturated cyclic substituent wherein one or more (eg 1, 2, 3, 4, 5 or 6) ring atoms are substituted with heteroatoms selected from N, O, S, Including alicyclic and aromatic heterocyclyl groups, such as "3-5 membered heterocyclyl” refers to saturated or unsaturated cyclic substituents containing 3 to 5 ring atoms, wherein one or more ring atoms are selected from The heteroatom substitution of N, O, and S includes, but is not limited to, oxetanyl, azetidine, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, thiazolyl, and the like.
  • Heteroatom means an atom other than carbon or hydrogen, where heteroatoms are preferably independently selected from O, S, and N herein.
  • 5-10 membered aryl means an aromatic ring group containing 5 to 10 carbon ring atoms, and examples of the aryl moiety include phenyl, naphthyl and the like.
  • “Spirocycle” or “spirocyclyl” refers to a cyclic group formed by 2 or more (eg, 3 or 4) rings screwed together.
  • the spiro ring has 5-10 such as 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring members, optionally containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the remaining ring members for carbon atoms.
  • Exemplary spiro rings include, but are not limited to
  • “Bacyl” refers to a cyclic group formed by 2 or more (eg, 3 or 4) rings joined together. "Parallel” means that adjacent rings share a pair of adjacent atoms to form a polycyclic structure.
  • the paracyclyl group has 5-10, such as 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring members, which optionally contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the remaining rings The members are carbon atoms.
  • Exemplary cyclyl groups include, but are not limited to
  • ...substituted with one or more groups means that the group or moiety in question is substituted with one or more groups, preferably 1, 2 or 3 groups.
  • “Sulfonyl” refers to -SO2 -Rx, wherein Rx is an alkyl group as defined above, such as a C1 - C4 alkyl group.
  • any variable occurs more than once in the composition or structure of a compound, its definition in each case is independent.
  • the group is optionally substituted with up to two Ras, with independent options for Ra in each case.
  • a terminal "-" in a listed group indicates the point of attachment of the group to the rest of the molecule, eg -SO2NHCH3 indicates that the group is attached to the rest of the molecule through the -SO2- moiety ; hydroxy C1- C4alkoxy- means that the group is attached to the rest of the molecule through an alkoxy moiety.
  • Tests have proved that the compounds of the present invention have excellent MAT2a enzyme inhibitory activity and excellent inhibitory effect on the growth of cancer cells, so the compounds of the present invention will have excellent therapeutic effects in MAT2a-related cancers or tumor diseases.
  • the compounds of the present invention can be prepared by using the synthetic schemes 1 to 5 provided by the present invention, and at the same time combining synthetic means and conventional reagent materials well known to those skilled in the art.
  • the following examples illustrate the synthesis methods of the compounds and intermediates of the present invention. The following examples are only used as examples of the present invention, and should not be used as a limitation on the scope of the present invention. Unless otherwise specified, the raw materials and reagents involved in the present invention can be obtained through commercial channels, and the specific channel sources do not affect the implementation of the technical solution of the present invention.
  • Step 2 Preparation of 4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • the 2-(phenylamino)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid system was added dropwise to the ethyl cyanoacetate system, the addition was completed, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. LCMS showed that the reaction was complete. The system was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography to obtain 400 mg of the title compound.
  • Step 3 Preparation of 4-chloro-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • 3-(phenylamino)-5-(trifluoromethyl)cyanopyridine (1.0 g) was dissolved in ethanol/water (40 mL/10 mL), and after stirring uniformly, potassium hydroxide (1.06 g) was added at one time. After refluxing for 3 hours, concentrate under reduced pressure to remove ethanol, add oxalic acid to adjust the pH to about 3-4, extract with ethyl acetate, combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. The residue can be used directly without purification. in the next step.
  • Step 3 Preparation of 4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 4 Preparation of 4-chloro-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,5-naphthyridine-3-carbonitrile
  • 6-Methyl-2-(phenylamino)nicotinonitrile (1.4g) was dissolved in ethanol/water (4/1), potassium hydroxide (2.25g) was added at one time, and after stirring evenly, the system was refluxed at 90°C The reaction was carried out for 3 hours. TLC showed that the starting material was consumed, potassium hydroxide was filtered off, and the obtained crude product was purified by column chromatography to obtain 984 mg of product.
  • Step 3 Preparation of 4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • 6-Methyl-2-(phenylamino)nicotinic acid (450mg) was dissolved in anhydrous dichloromethane, and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide was added to the system in turn
  • the hydrochloride salt (378 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (267 mg).
  • Step 4 Preparation of 4-chloro-7-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 1 Preparation of 4-(phenylamino)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid ethyl ester
  • Step 3 Preparation of 4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbonitrile
  • the intermediate was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, slowly added dropwise to sodium hydride (166 mg) activated diethyl malonate (0.18 mL) tetrahydrofuran system, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. Ethanol was added to quench the reaction, the system was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 60 mg of the target compound.
  • Step 4 Preparation of 4-chloro-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 2 6-(Trifluoromethyl)-2-((1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-4-yl ) Preparation of amino)nicotinonitrile
  • Step 4 4-Hydroxy-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1-(1-(((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-benzene Preparation of [d]imidazol-4-yl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • reaction solution was concentrated, and the residue was added to saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) under an ice-water bath, ethyl acetate (3* 50 mL), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 30 mg of the title compound.
  • 6-(difluoromethyl)-2-hydroxynicotinonitrile 1.032g was dissolved in dichloromethane, triethylamine (1.8g) was added, and trifluoromethanesulfonic anhydride was slowly added dropwise at -60°C (2.6g), after dripping, the system was moved to room temperature to react for 3h, and the reaction was completed by LC-MS monitoring.
  • the dichloromethane was removed by concentration under reduced pressure, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 1 g of the target compound.
  • 6-(difluoromethyl)-2-(phenylamino)nicotinonitrile (317mg) was dissolved in ethanol/water (4/1, 10mL), potassium hydroxide (508mg) was added, and the system was refluxed at 100°C for overnight reaction .
  • LC-MS showed that the raw material was consumed, concentrated under reduced pressure to remove ethanol, diluted with water, adjusted pH to weak acidity with oxalic acid, extracted with ethyl acetate, combined the organic phases, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain 420 mg of the target compound.
  • Step 6 Preparation of 7-(difluoromethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • 6-(Difluoromethyl)-2-(phenylamino)nicotinic acid (420mg) was dissolved in anhydrous dichloromethane, followed by adding 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Amine hydrochloride (305 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (215 mg) were reacted at room temperature for one hour, and the completion of the reaction was monitored. Add water to dilute, extract three times with dichloromethane, combine the organic phases, wash once with saturated sodium chloride solution, dry over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate to obtain the intermediate.
  • Step 7 Preparation of 4-chloro-7-(difluoromethyl)-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 1 Preparation of 2-chloro-6-ethoxynicotinic acid ethyl ester
  • Step 2 Preparation of 6-ethoxy-2-(phenylamino)nicotinic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 7-ethoxy-4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • 6-Ethoxy-2-(phenylamino)nicotinic acid (468mg) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, followed by N,N'-diisopropylcarbodiimide (228.6mg) and 1-hydroxybenzoic acid Triazole (2444.6 mg) was monitored for completion after one hour at room temperature.
  • the intermediate was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, slowly added dropwise to a system of ethyl cyanoacetate (0.39 mL) activated by sodium hydride (362 mg) in tetrahydrofuran, and reacted at room temperature for 2 hours.
  • LCMS showed that the reaction was complete, the reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the crude product was purified by column chromatography to obtain 427.0 mg of the target compound.
  • Step 5 Preparation of 3-cyano-7-ethoxy-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-4-ylmethanesulfonate
  • the raw materials and reagents are obtained through commercial channels or conventional technical means in the field, and the above-mentioned synthetic route is adopted.
  • Step 1 Preparation of 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl-1-fluorocyclopropane-1-carboxylate
  • Step 2 Preparation of 1-(1-Fluorocyclopropyl)-1-hydroxy-5-methoxypentan-1,4-dien-3-one
  • 2-(1-fluorocyclopropyl)pyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate 400mg
  • benzophenoneimine 510mg
  • tris(dibenzylideneacetone)di Palladium 64 mg
  • 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene 80 mg
  • cesium carbonate 910 mg
  • N-(2-(1-Fluorocyclopropyl)pyridin-4-yl)-1,1-diphenylmethaneimine 250 mg was dissolved in acetonitrile (5 mL), hydrochloric acid (0.5N, 5 mL) was added, The reaction was carried out at room temperature for 2 hours. After the disappearance of the raw materials was monitored by LCMS, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the pH of the residue was adjusted to alkaline with saturated sodium bicarbonate solution, and then purified by reverse-phase column chromatography to obtain 80 mg of the target compound.
  • Step 3 Preparation of 4-hydroxy-2-oxo-1-(pyridin-2-yl)-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 4 Preparation of 4-chloro-2-oxo-1-(pyridin-2-yl)-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • reaction solution was concentrated, added to saturated sodium bicarbonate solution (50 mL), extracted with ethyl acetate (3*50 mL), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the crude product was purified by column chromatography to obtain the title compound 90mg.
  • the raw materials and reagents are obtained through commercial channels or conventional technical means in the field, and the above-mentioned synthetic route is adopted.
  • Methyl 4-aminopicolinate (500 mg) was dissolved in morpholine (5 mL), and the reaction was initiated by microwave under heating at 150° C. for 2 hours. After LCMS showed the disappearance of the starting material, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse-phase column chromatography to obtain 300 mg of product.
  • the raw materials and reagents are obtained through commercial channels or conventional technical means in the field, and the above-mentioned synthetic route is adopted.
  • Example 7 4-(((1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2 - Preparation of dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Example 12 4-((3-Hydroxypropyl(amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3 - Preparation of formonitrile
  • Example 13 4-(((1s,3s)-3-hydroxycyclobutyl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1 Preparation of ,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • the reaction system was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained crude product was purified by reverse preparative HPLC to obtain 35.0 mg of the target compound.
  • N-methoxy-N-methyl-2-(phenylamino)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide 310 mg was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL), and the system was cooled to 0 °C , ethylmagnesium bromide solution (1 M, 9.5 mL) was added slowly. After the addition, the system was reacted at 0°C for 1 hour. The system was returned to room temperature, and the reaction was continued overnight. LCMS showed that the reaction was complete.
  • the reaction system was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL), extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, backwashed once with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography to obtain 190 mg of the title compound.
  • Step 3 Preparation of 4-ethyl-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • the starting materials were prepared by referring to a method similar to that in the previous preparation example, and the compounds of Examples 19-54 in the following table were prepared by referring to a similar method in the previous example:
  • reaction solution was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (10 mL), extracted with dichloromethane/methanol (10:1, 3*15 mL), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the obtained crude product was filtered through a reversed-phase column. Chromatographic purification gave 13 mg of the title compound.
  • Example 96 4-((2-Aminopyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthalene Preparation of pyridine-3-carbonitrile
  • Step 1 4-((2-Nitropyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthalene Preparation of pyridine-3-carbonitrile
  • Step 2 4-((2-Aminopyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Preparation of -3-carbonitrile
  • Step 2 4-((2-((4-Methoxybenzyl)oxy)pyridinyl-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl) Preparation of -1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 3 4-((2-Hydroxypyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Preparation of -3-carbonitrile
  • Example 103 4-((3-Cyano-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-4-yl) Preparation of amino)pyridinoline amides
  • Step 1 4-((2-Bromopyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Preparation of -3-carbonitrile
  • the reaction system was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography to obtain 150 mg of the title compound.
  • Step 2 4-((3-Cyano-2-carbonyl-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-4-yl)amino) Preparation of ethyl picolinate
  • Step 3 4-((3-Cyano-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridin-4-yl)amino ) Preparation of pyridinoline amides
  • the raw materials and reagents are obtained through commercial channels or conventional technical means in the field, and the above-mentioned synthetic route is adopted.
  • Step 1 Preparation of (4-aminopyridin-2-yl)methanol.
  • methyl 4-aminopicolinate 500 mg was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL), lithium tetrahydroaluminum (623.5 mg) was slowly added, the system was moved to room temperature for 2 h, and LCMS showed that the reaction was complete.
  • the reaction system was cooled to 0°C, sodium sulfate decahydrate (3.12 g) was slowly added, the reaction system was filtered, the filter cake was washed three times with dichloromethane, the filtrate was collected and concentrated to obtain 350 mg of the title compound.
  • Step 3 4-((2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-( Preparation of trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 4 4-((2-(Hydroxymethyl)pyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1 Preparation of ,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Example 117 4-((2-(1-Oxomorpholinopyridin)-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2- Preparation of dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 3 4-((2-(1-Oxomorpholinopyridin)-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1,2-di Preparation of Hydrogen-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Example 118 4-((2-(1,1-Dioxomorpholinopyridin)-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1 Preparation of ,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Example 131 4-((2-((2-hydroxyethyl)amino)pyridin-4-yl)amino)-2-oxo-1-phenyl-7-(trifluoromethyl)-1, Preparation of 2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 1 Preparation of 4-bromo-N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)pyridin-2-amine
  • Step 2 Preparation of N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-((diphenylmethylene)amino)pyridin-2-amine

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Abstract

一种可作为MAT2a抑制剂的式(I)化合物，包含此类化合物的药物组合物、此类化合物用于制备治疗如癌症的药物的用途以及制备此类化合物的方法。

Description

甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用 技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及在制药领域的应用。
背景技术
肿瘤抑制基因的功能缺失突变非常普遍，但却很少有根据肿瘤抑制基因缺失突变来实现选择性靶向的疗法，这很容易理解，即缺失的蛋白很难被直接抑制来获得疗效。由纯合缺失而失活的抑癌基因的靶向治疗尤为困难，因为缺乏残留蛋白，使得直接激活、稳定或修复抑癌基因的治疗策略失效。
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是催化甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。MAT基因可以分为MAT1A基因与MAT2a基因，编码唯一能催化合成SAM的酶——MAT。MAT有三种同工酶，分别是MATⅠ、MATⅢ和MATⅡ，前两种是MAT1a基因编码的产物，后一种是MAT2a基因编码的产物。MAT1a基因主要在成人肝脏中表达，而MAT2a基因在除肝脏外的人体组织中广泛表达。越来越多的研究发现，MAT2a蛋白在其他癌症组织或细胞中也存在高表达，如乳腺癌、肠癌、白血病及淋巴瘤等，而MAT2a基因的沉默导致相应癌细胞死亡，表明MAT2a蛋白具有作为治疗靶点的潜力。
甲基硫代腺苷磷酸化酶(Methylthioadenosine phosphorylase，MTAP)是一种在所有正常组织均有表达的酶，它催化甲基硫代腺苷(Methylthioadenosine，MTA)转化为腺嘌呤和5-甲基硫代糖苷-1-磷酸。许多恶性肿瘤细胞系缺乏MTAP活性，同时，在神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头部和颈部癌症、黏液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤及非霍奇金淋巴瘤等大量原发病灶中也检测到了MTAP的活性丢失。当MTAP缺失时，细胞中MTA将累积到约100μM，并且细胞会开始排出MTA。MTA的异常积累导致了蛋白精氨酸甲基转移酶-5(Protein Arginine Methyltransferase 5，PRMT5)的脆弱性。由于PRMT5利用SAM作为甲基供体底物，因此抑制MAT2a活性降低了细胞内SAM的浓度，从而使MTAP缺失细胞中的PRMT5甲基化活性选择性降低，低于 生长所需的阈值水平。因此抑制MAT2a活性可通过抑制PRMT5活性在MTAP缺失的细胞中产生联合杀伤力，可为多种癌症提供治疗益处。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有MAT2a抑制活性的化合物。
具体的，本发明提供下式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药和/或混合物：
Figure PCTCN2021117734-appb-000001
其中，Y表示N或CR 4，X表示N或CR 5，W表示N或CR 6，Z表示N或CR 7；
R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自C 1-C 4烷基-、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000002
q＝0、1、2；
R 2为-NRcRd、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基或-O-环丙基；
其中Rc选自H或-CH 3，
Rd选自
1)H；
2)-COCH 3或-SO 2CH 3；
3)烷基，所述烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、氘代烷氧基、 取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、羟基C 1-C 4烷基-、羟基C 1-C 4烷氧基-、＝O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、-P＝O(C 1-C 4烷基) 2、脂杂环基-C 1-C 4烷基-、脂杂环基-CO-、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基、螺环基、并环基的基团取代；
5)螺环；
或者，Rc和Rd与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2或3；
R 4选自氢、卤素、-CN、卤素取代的C 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、C 1-C 4烷氧基-、卤素取代的C 1-C 4烷氧基、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立地选自H、C 1-C 4烷基、卤素、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-CO-，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2或3。
在某些具体的实施方式中，Y表示N或CR 4，X表示N或CR 5，W表示N或CR 6，Z表示N或CR 7；
R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000003
q＝0、1、2；
R 2为-NRcRd、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中Rc选自H或-CH 3，
Rd选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
5)螺环；
或者，Rc和Rd与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立地选自H、C 1-C 4烷基、卤素、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3。
在某些具体的实施方式中，Y表示N或CR 4，X表示N或CR 5，W表示N或CR 6，Z表示N或CR 7；
R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000004
q＝0、1、2。
R 2为-NRcRd、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中Rc选自H或-CH 3，
Rd选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、环丙基、吗啉基的基团取代；
5)螺环；
或者，Rc和Rd与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、-OCF 3、C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素。
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000005
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000006
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000007
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 1选自：苯基、萘基、吡啶基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000008
在某些具体的实施方式中，所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000009
Figure PCTCN2021117734-appb-000010
其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
在某些具体的实施方式中，所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自C 1-C 4烷基-、-F、-Cl、-Br、-I、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2和-OH，其中q＝0、1、2。
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 2为-NRcRd；
在某些具体的实施方式中，本发明所述Rd为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代；
在某些具体的实施方式中，本发明所述Rd为-(CH 2) nR 3，所述R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基、苯基和4-10元桥环基；
在某些具体的实施方式中，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基、吡咯基、哒嗪基、吗啉基和螺环基；
在某些具体的实施方式中，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基；
在某些具体的实施方式中，本发明所述Rd为-(CH 2) nR 3，所述R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000011
在某些具体的实施方式中，本发明所述Rd为-(CH 2) nR 3，所述R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000012
在某些具体的实施方式中，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氘代C 1-C 4烷氧基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基、羟基C 1-C 4烷基-、羟基C 1-C 4烷氧基-、＝O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、-P＝O(C 1-C 4烷基) 2、脂杂环基-C 1-C 4烷基-、脂杂环基-CO-、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或未取代的四到六元脂杂环基的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、四到六元脂杂环可选地被一个或多个选自C 1-4烷基-、卤素、羟基或C 3-6环烷基-的基团取代。
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、＝O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 3可选择地被一个或多个选自＝O、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-NH 2、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、砜基、酰胺基、环丙基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代，n＝0、1、2或3。
在某些具体的实施方式中，本发明所述Rd选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000013
在某些具体的实施方式中，本发明所述环A具有4-10个环成员。
在某些具体的实施方式中，本发明所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000014
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3；优选地，所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-(CH 2) mOH的基团取 代；m＝0、1、2、3。
在某些具体的实施方式中，本发明所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000015
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3；优选地，所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-(CH 2) mOH的基团取代；m＝0、1、2、3。更优选地，所述环A可选择地被一个-(CH 2) mOH基团取代；m＝0、1、2、3。
在某些具体的实施方式中，本发明所述环B选自4-6元脂杂环优选为吗啉、哌嗪、硫代吗啉、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-OH的基团取代。
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000016
Figure PCTCN2021117734-appb-000017
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000018
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000019
Figure PCTCN2021117734-appb-000020
Figure PCTCN2021117734-appb-000021
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000022
Figure PCTCN2021117734-appb-000023
Figure PCTCN2021117734-appb-000024
在某些具体的实施方案中，本发明所述Y表示CR 4，X表示CR 5，W表示CR 6，Z表示N或CR 7，
优选地，当R 7为H时，R 4不为H或异丙基；R 7为CH 3时，R 4不为H。
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021117734-appb-000025
在某些具体的实施方式中，本发明所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、异丙基、乙氧基、甲氧基、-OCF 3、未取代的或卤素取代的环丙基、未取代的或卤素取代环戊基，优选选自H、-F、-Cl、-Br、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、异丙基、-OCF 3、未取代的或卤素取代的环丙基、未取代的或卤素取代环戊基。
在某些具体是实施方案中，本发明所述R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3，优选H。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2C(CH 3) 3，优选H。
在某些具体的实施方案中，本发明所述R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br，优选H。
在某些具体的实施方案中，本发明所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅱ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000026
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6的定义与前述式Ⅰ中定义的范围相同，且R 2不为OH。
在某些具体的实施方案中，本发明所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅲ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000027
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7的定义与前述式Ⅰ中定义的范围相同，且R 1不为
Figure PCTCN2021117734-appb-000028
Figure PCTCN2021117734-appb-000029
在某些具体的实施方案中，本发明所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅳ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000030
其中，R 1、R 2、R 4、R 6、R 7的定义与前述式Ⅰ中定义的范围相同。
在某些具体的实施方案中，本发明所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅴ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000031
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 7的定义与前述式Ⅰ中相同。
在某些具体的实施方案中，本发明所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅵ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000032
其中，R 1、R 2、R 5、R 6、R 7的定义与前述式Ⅰ中定义的范围相同。
在某些具体的实施方式中，本发明所述式Ⅰ化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000033
Figure PCTCN2021117734-appb-000034
Figure PCTCN2021117734-appb-000035
Figure PCTCN2021117734-appb-000036
Figure PCTCN2021117734-appb-000037
Figure PCTCN2021117734-appb-000038
Figure PCTCN2021117734-appb-000039
Figure PCTCN2021117734-appb-000040
Figure PCTCN2021117734-appb-000041
Figure PCTCN2021117734-appb-000042
Figure PCTCN2021117734-appb-000043
Figure PCTCN2021117734-appb-000044
本发明另一目的是提供所述式Ⅰ化合物的制备方法，具体如下，各方案路线中通式结构涉及的R 4、R 5、R 6、R 7、Ra、Rc、Rd及q均与前述式Ⅰ中定义的范围相同：
方案一：
Figure PCTCN2021117734-appb-000045
如方案一中所示，诸如1a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，1a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)反应生成诸如1b的化合物。通常，这样的反应可于诸如二氧六环、DMA或NMP等类似溶剂中在100℃～140℃下由微波引发进行。诸如1b的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如1c的化合物。诸如1c的化合物至诸如1d的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如1d的化合物 可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式II的化合物。
方案二：
Figure PCTCN2021117734-appb-000046
如方案二中所示，诸如3a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，3a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)经金属耦联反应(诸如钯耦联)生成诸如3b的化合物。诸如3b的化合物在碱性条件下(诸如KOH、NaOH等)水解得到诸如3c的化合物，溶剂可选自醇类溶剂/水。诸如3c的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如3d的化合物。诸如3d的化合物至诸如3e的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如3e的化合物可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式III的化合物。
方案三：
Figure PCTCN2021117734-appb-000047
如方案三中所示，诸如2a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，2a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)反应生成诸如2b的化合物。通常，这样的反应可于诸如二氧六环、DMA或NMP等类似溶剂中在100℃～140℃下由微波引发进行。诸如2b的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如2c的化合物。诸如2c的化合物至诸如2d的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如2d的化合物可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式IV的化合物。
方案四：
Figure PCTCN2021117734-appb-000048
如方案四中所示，诸如4a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，4a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)经金属耦联反应(诸如钯耦联)生成诸如4b的化合物。诸如4b的化合物在碱性条件下(诸如KOH、NaOH等)水解得到诸如4c的化合物，溶剂可选自醇类溶剂/水。诸如4c的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如4d的化合物。诸如4d的化合物至诸如4e的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如4e的化合物可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式V的化合物。
方案五：
Figure PCTCN2021117734-appb-000049
如方案五中所示，诸如5a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，5a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)经金属耦联反应(诸如钯耦联)生成诸如5b的化合物。诸如5b的化合物在碱性条件下(诸如KOH、NaOH等)水解得到诸如5c的化合物，溶剂可选自醇类溶剂/水。诸如5c的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如5d的化合物。诸如5d的化合物至诸如5e的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如5e的化合物可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式VI的化合物。
方案六：
Figure PCTCN2021117734-appb-000050
如方案六中所示，诸如6a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，6a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)反应生成诸如6b的化合物。通常，这样的反应可于诸如DMSO、DMA或NMP等类似溶剂中在室温下进行，常选用的碱包括叔丁醇钾和叔丁醇钠等。诸如6b的化合物在碱性条件下(诸如KOH、NaOH等)水解得到诸如6c的化合物，溶剂可选自醇类溶剂/水。诸如6c的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如6d的化合物。诸如6d的化合物至诸如6e的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如6e的化合物可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式III的化合物。
方案七：
Figure PCTCN2021117734-appb-000051
如方案七中所示，诸如7a的化合物可通过商业渠道购买或通过本领域常规合成手段容易的得到。通常，7a可与适当官能化的氨基取代的苯环(根据需求，也可以是其他5-10元芳环或芳杂环)经金属耦联反应(诸如钯耦联)生成诸如7b的化合物。诸如7b的化合物在碱性条件下(诸如KOH、NaOH等)水解得到诸如7c的化合物，溶剂可选自醇类溶剂/水。诸如7c的化合物先与酸胺缩合剂(诸如DIC、HOBT、DCC、EDCI、HATU、HBTU等类似缩合剂)生成活性酯，再与氰乙酸乙酯在碱性条件下(诸如NaH)一锅法生成诸如7d的化合物。诸如7d的化合物至诸如7e的化合物的卤化反应可在各种卤化试剂(诸如POCl 3或SOCl 2)存在的条件下发生。诸如7e的化合物可与适当官能化的胺经亲核取代得到诸如式II的化合物。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物中包含治疗有效剂量的式Ⅰ 化合物、或其药学上可接受的盐、或水合物、或异构体、或前药、或它们的混合物及药学上可接受的辅料。
本发明另一目的是提供前述式Ⅰ化合物其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物用于制备治疗MAT2a相关疾病的药物中的用途。具体的，本发明所述MAT2a相关疾病为癌症或肿瘤，进一步，所述癌症或肿瘤包括成神经细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是肺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆道癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤霍马斯、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤，包括任何上述癌症的难治性形式，或一种或多种上述癌症的组合。
本发明的另一目的是提供一种治疗癌症或肿瘤疾病的方法，包括给予所需要的患者一种或多种前述的药物组合物或式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物。
本发明的再一目的是提供一种如下式VII所示结构的化合物，
Figure PCTCN2021117734-appb-000052
其中所述R 1、R 4、R 5、R 6的定义与本发明前述定义一致；
在某些具体的实施方式中，所述式VII中R 1选自苯基或吡啶基，所述R 1可选择的被1或2个选自-CH 3、-OCH 3、-F、-Cl、-Br、-CH 2CH 3、-OH、-CN、环丙基的基团取代；
在某些具体的实施方式中，所述式VII中R 4选自-H、-CH 3、-CF 3、取代或未取代的环丙基；
在某些具体的实施方式中，所述式VII中R 5选自H，R 6选自H。
本发明进一步提供所述式VII化合物用于制备本发明式I或式II化合物的用途。
本发明同时提供下述化合物用于制备本发明式I或式II化合物的用途：
Figure PCTCN2021117734-appb-000053
本发明还涉及以下条目的实施方案：
1、式Ⅰ结构所示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物：
Figure PCTCN2021117734-appb-000054
其中，Y表示N或CR 4，X表示N或CR 5，W表示N或CR 6，Z表示N或CR 7；
R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000055
q＝0、1、2；
R 2为-NR cR d、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中R c选自H或-CH 3，
R d选自
6)H；
7)-COCH 3；
8)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
9)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
10)螺环；
或者，R c和R d与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立的选自H、C 1-C 4烷基、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3。
2、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000056
3、根据条目2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000057
4、根据条目2或3所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000058
Figure PCTCN2021117734-appb-000059
其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
5、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2为-NR cR d。
6、根据条目1-5中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
7、根据条目1-5中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基；优选地，所述R 3选自环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
8、根据条目7所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000060
9、根据条目1-8中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自O、F、Cl、Br、-NH 2、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、环丙基、吗啉基、砜基、酰胺基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代；n＝0、1、2、3。
10、根据条目1-5中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000061
11、根据条目1-5中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000062
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3。
12、根据条目1-11中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000063
13、根据条目1-12中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000064
Figure PCTCN2021117734-appb-000065
Figure PCTCN2021117734-appb-000066
14、根据条目1-13中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021117734-appb-000067
15、根据条目1-14中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3。
16、根据条目1-15中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2C(CH 3) 3；R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br。
17、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅱ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000068
其中，R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立的选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000069
q＝0、1、 2。
R 2为-NRcRd、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中Rc选自H或-CH 3，
Rd选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
5)螺环；
或者，Rc和Rd与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、OCH 3、NH 2、NHCH 3、COOH、(CH 2) mOH、CH 2OCH 3、CN、CONH 2、CON(CH 3) 2、COOCH 3、CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 8、R 9各自独立的选自H、C 1-C 4烷基、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3。
18、根据条目17所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其 特征在于所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000070
19、根据条目18所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000071
20、根据条目18或19所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立的选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000072
Figure PCTCN2021117734-appb-000073
其中，其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
21、根据条目17所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2为-NRcRd。
22、根据条目17-21中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
23、根据条目17-21中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基；优选地，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
24、根据条目23所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000074
25、根据条目17-24中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 3可选择地被一个多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自O、F、Cl、Br、-NH 2、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、环丙基、吗啉基、砜基、酰胺基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代；n＝0、1、2、3。
26、根据条目17-21中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000075
27、根据条目17-21中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000076
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3。
28、根据条目17-27中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000077
29、根据条目17-28中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000078
Figure PCTCN2021117734-appb-000079
Figure PCTCN2021117734-appb-000080
30、根据条目17-29中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021117734-appb-000081
31、根据条目17-30中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3。
32、根据条目17-31中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2C(CH 3) 3。
33、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅲ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000082
其中，R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、 -CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000083
q＝0、1、2。
R 2为-NR cR d、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中R c选自H或-CH 3，
R d选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
5)螺环；
或者，R c和R d与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立的选自H、C 1-C 4烷基、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、 -CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3；
且R 1不为
Figure PCTCN2021117734-appb-000084
34、根据条目33所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000085
35、根据条目34所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000086
36、根据条目34或35所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000087
Figure PCTCN2021117734-appb-000088
其中，其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
37、根据条目33所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2为-NR cR d。
38、根据条目33-37中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
39、根据条目33-37中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基；优选地，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
40、根据条目39所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000089
41、根据条目33-40中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 3可选择地被一个多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自O、F、Cl、Br、-NH 2、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、环丙基、吗啉基、砜基、酰胺基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代；n＝0、1、2、3。
42、根据条目33-37中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000090
43、根据条目33-37中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药 及混合物，其特征在于所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000091
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3。
44、根据条目33-43中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000092
Figure PCTCN2021117734-appb-000093
45、根据条目33-44中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000094
Figure PCTCN2021117734-appb-000095
Figure PCTCN2021117734-appb-000096
46、根据条目33-45中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021117734-appb-000097
47、根据条目33-46中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3。
48、根据条目33-47中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2C(CH 3) 3；R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br。、
49、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅳ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000098
其中R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000099
q＝0、1、2。
R 2为-NR cR d、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中R c选自H或-CH 3，
R d选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
5)螺环；
或者，R c和R d与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、 -CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立的选自H、C 1-C 4烷基、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3。
50、根据条目49所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000100
51、根据条目50所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000101
52、根据条目50或51所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000102
Figure PCTCN2021117734-appb-000103
其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
53、根据条目49所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2为-NR cR d。
54、根据条目49-53中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
55、根据条目49-53中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基；优选地，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
56、根据条目55所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000104
57、根据条目49-56中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 3可选择地被一个多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自O、F、Cl、Br、-NH 2、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、环 丙基、吗啉基、砜基、酰胺基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代；n＝0、1、2、3。
58、根据条目49-53中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000105
59、根据条目49-53中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000106
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3。
60、根据条目49-59中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000107
Figure PCTCN2021117734-appb-000108
61、根据条目49-60中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000109
Figure PCTCN2021117734-appb-000110
Figure PCTCN2021117734-appb-000111
62、根据条目49-61中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021117734-appb-000112
63、根据条目49-62中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2C(CH 3) 3；所述R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br。
64、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅴ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000113
R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000114
q＝0、1、2；
R 2为-NR cR d、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中R c选自H或-CH 3，
R d选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
5)螺环；
或者，R c和R d与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、 -CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立的选自H、C 1-C 4烷基、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3。
65、根据条目65所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000115
66、根据条目66所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000116
67、根据条目65或66所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000117
Figure PCTCN2021117734-appb-000118
其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
68、根据条目64所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2为-NR cR d。
69、根据条目64-68中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
70、根据条目64-68中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基；优选地，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
71、根据条目70所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000119
72、根据条目64-71中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自O、F、Cl、Br、-NH 2、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、 环丙基、吗啉基、砜基、酰胺基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代；n＝0、1、2、3。
73、根据条目64-68中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R d选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000120
74、根据条目64-68中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000121
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3。
75、根据条目64-74中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000122
Figure PCTCN2021117734-appb-000123
76、根据条目64-75中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000124
Figure PCTCN2021117734-appb-000125
Figure PCTCN2021117734-appb-000126
77、根据条目64-76中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021117734-appb-000127
78、根据条目64-77中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3；所述R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br。
79、根据条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅵ所示的结构：
Figure PCTCN2021117734-appb-000128
其中，R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
所述R 1基团可选择地被q个R a基团取代，每个所述R a基团独立的选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000129
q＝0、1、2；
R 2为-NR cR d、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基、-O-环丙基；
其中R c选自H或-CH 3，
R d选自
1)H；
2)-COCH 3；
3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
5)螺环；
或者，R c和R d与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
m＝0、1、2、3；
n＝0、1、2、3；
R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
R 6选自氢、卤素、-OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
R 7选自氢、-CH 3、卤素；
R 8、R 9各自独立的选自H、C 1-C 4烷基、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
t＝0、1、2、3。
80、根据条目79所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
Figure PCTCN2021117734-appb-000130
81、根据条目80所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000131
82、根据条目80或81所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立的选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
Figure PCTCN2021117734-appb-000132
Figure PCTCN2021117734-appb-000133
其中q＝0、1、2，m＝0、1、2、3。
83、根据条目79所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2为-NRcRd。
84、根据条目79-83中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
85、根据条目79-83中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基；优选地，所述R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基。
86、根据条目85所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd为-(CH 2) nR 3，其中R 3选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000134
87、根据条目79-86中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药 及混合物，其特征在于所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、五到六元脂杂环可选的被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自O、F、Cl、Br、-NH 2、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、环丙基、吗啉基、砜基、酰胺基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代；n＝0、1、2、3。
88、根据条目79-83中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述Rd选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000135
89、根据条目79-83中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述环A选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000136
所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2、3。
90、根据条目79-89中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 1选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000137
Figure PCTCN2021117734-appb-000138
91、根据条目79-90中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 2选自：
Figure PCTCN2021117734-appb-000139
Figure PCTCN2021117734-appb-000140
Figure PCTCN2021117734-appb-000141
92、根据条目79-91中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3。
93、根据条目79-92中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、 -OCH 2C(CH 3) 3；R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br。
94、根据条目1-93中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其特征在于所述化合物具有实施例化合物所示结构。
95、一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物中包含治疗有效剂量的条目1-94中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或水合物、或异构体、或前药、或它们的混合物及药学上可接受的辅料。
96、条目1-94中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物用于制备治疗MAT2a相关疾病的药物中的应用。
97、根据条目96所述的应用，其特征在于所述MAT2a相关疾病为癌症或肿瘤。
98、根据条目97所述的应用，其特征在于所述癌症或肿瘤包括成神经细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是肺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆道癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤霍马斯、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤，包括任何上述癌症的难治性形式，或一种或多种上述癌症的组合。
99、一种治疗方法，包括给予所需要的患者一种或多种条目1-95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物或包含它们的药物组合物。
术语定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是指适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体或阻转异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
“烷基”是指直链或含支链的饱和脂族烃基，例如为C 1-6烷基-、C 1-4烷基-、C 1-3烷基-、C 1-2烷基-。例如：C 1-C 4烷基是指含有1到4个碳原子的饱和脂肪族烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等及他们的各种异构体。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R为文中定义的烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
“卤素”或“卤代”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”是指如上所定义的烷基中至少一个(例如1、2、3、4、5或6个)氢被卤素原子替换，包括但不限于-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3。
“卤代烷氧基”或“卤素取代的烷氧基”是指如上所定义的烷氧基中至少一个(例如1、2、3、4、5或6个)氢被卤素原子替换，包括但不限于-OCF 3、-OCHF 2、-OC(CH 3)F 2。
术语“取代或非取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个基团取代，或不被取代，当取代时，取代基可选自C 1-4烷基-、卤素、羟基、C 3-6环烷基-和羟基C 1-4烷基-。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基。例如，“C 3-C 6环烷基”指包含3至6个碳原子的环烷基，典型的C 3-C 6环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、 环戊烯基、环己基、环己烯基等。
“脂杂环基”指饱和的单环烃取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳。优选地，脂杂环基为3至6元脂杂环基，例如4-6元、5-6元脂杂环基。例如：“3-6元脂杂环”是指包含3-6个环原子的饱和环状烃取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳。具体的示例包括但不限于：氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶、四氢噻喃等。
“芳杂环基”是指芳香族环状取代基，其中一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)环原子被选自N、O、S的杂原子取代，其余环原子为碳。优选地，芳杂环基为5至10元芳杂环基，其优选含1至3个杂原子；更优选为5-6元芳杂环基，其优选含1至2个杂原子；例如：“5-6元芳杂环”是指包含5到6个环原子的芳香族杂环基，具体的示例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑基。
“杂环基”是指一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)环原子被选自N、O、S的杂原子取代的饱和或不饱和环状取代基，包括脂杂环基和芳杂环基，例如“3-5元杂环基”是指包含3到5个环原子的饱和或不饱和环状取代基，其中一个或多个环原子被选自N、O、S的杂原子取代，具体的示例包括但不限于：氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噻唑基等。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子，本文中杂原子优选独立地选自O、S和N。
“5-10元芳基”是指包含5到10个碳环原子的芳香族环基，芳基部分的例子包括苯基、萘基等。
“螺环”或“螺环基”是指由2个或更多个(例如3或4个)环螺接在一起形成的环状基团。优选地，螺环具有5-10个例如5、6、7、8、9或10个环成员，其中任选含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其余环成员为碳原子。实例性螺环包括但不限于
Figure PCTCN2021117734-appb-000142
Figure PCTCN2021117734-appb-000143
“并环基”是指由2个或更多个(例如3或4个)环并接在一起形成的环状基团。“并接”是指相邻的环共用一对相邻原子形成多环结构。优选地，并环基具有5-10个例如5、6、7、8、9或10个环成员，其中任选含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其余环成员为碳原 子。实例性并环基包括但不限于
Figure PCTCN2021117734-appb-000144
“…被一个或多个基团取代”意指所关注的基团或部分被一个或多个基团优选1、2或3个基团取代。
“酰胺基”是指-CONH 2基团。
“砜基”是指-SO 2-Rx，其中Rx为如上所定义的烷基，如C 1-C 4烷基。
“可选择地”是指随后描述的事件或状况可能但不是必须出现。
当任何变量在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个Ra所取代，则所述基团可选择地至多被两个Ra所取代，并且每种情况下的Ra都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如(CH 2)m，当m＝0时，表示该连接基团为单键。
应当理解，所列基团中末端“-”表示该基团与分子其余部分的连接位点，例如-SO 2NHCH 3表示基团通过-SO 2-部分与分子其余部分连接；羟基C 1-C 4烷氧基-表示基团通过烷氧基部分与分子其余部分连接。应当理解的是，在一些情况下，在后的实施方式、实施方案、权利要求引用在前实施方式、实施方案、权利要求中并对其进一步限定，为了简洁起见，对于某些变量或特征未进一步限定，此时，这些变量或特征具有相关的在前实施方式、实施方案、权利要求中所定义的含义。
本发明中的缩写均为本领域技术人员已知的，除另有说明外，均代表本领域所通知的含义。例如：DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；THF是指四氢呋喃；Me是指甲基。
试验证明，本发明化合物具有优异的MAT2a酶抑制活性，同时对癌症细胞的生长具有优异的抑制作用，因此本发明化合物将在MAT2a相关的癌症或肿瘤疾病中具有优异的治疗效果。
具体实施方式
本发明的化合物可以采用本发明提供的合成方案一至五，同时结合本领域技术人员所熟知合成手段及常规试剂材料进行制备得到。下面通过举例说明本发明的化合物和中间体的合成方法，下述举例仅作为本发明的示例，而不应作为对本发明范围的限制。除特殊说明外， 本发明中所涉及的原料和试剂均可通过商业化渠道获得，具体渠道来源并不影响本发明技术方案的实施。
制备例1：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000145
步骤1：2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000146
将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(1.0g)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入苯胺(2.0g)，120℃下由微波引发反应5小时，LCMS显示大部分原料反应完全。体系减压浓缩，残留物于搅拌下加入石油醚中，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.14(brs,1H),10.59(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.63(m,2H),7.37(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(td,J＝7.3,1.1Hz,1H).
步骤2：4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000147
将2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(400mg)溶于四氢呋喃(10mL)，加入N,N’-二异丙基碳二亚胺(536mg)和1-羟基苯并三唑(574mg)，室温反应一小时；冰浴下，将氢化钠(60％,284mg)分批加入氰乙酸乙酯(320mg)的四氢呋喃(10mL)溶液，恢复室温反应1小时。将2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸体系滴加到氰乙酸乙酯体系中，加毕，室温反应2小时，LCMS显示反应完全。体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.41–7.34(m,1H),7.21–7.17(m,2H),7.08(s,1H).
步骤3：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000148
将4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(100mg)溶于三氯氧磷(2mL)，90℃反应2小时，LCMS显示反应完全。将体系滴加到适量冰水中，该过程应始终保持溶液pH呈弱碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物50mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝350.0.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.53(m,3H),7.24(dd,J＝8.1,1.6Hz,2H).
制备例2：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000149
步骤1：3-(苯氨基)-5-(三氟甲基)腈基吡啶的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000150
氮气氛中，将醋酸钯(224.5mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(934mg)和碳酸铯(6.311g)溶于无水1,4-二氧六环(50mL)，再加入3-氯-5-三氟甲基氰基吡啶(2.0g)和苯胺(1.8mL)，80℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全。将体系倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物2.21g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝264.1。
步骤2：3-(苯氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000151
将3-(苯氨基)-5-(三氟甲基)腈基吡啶(1.0g)溶于乙醇/水(40mL/10mL)中，搅拌均匀后，一次性加入氢氧化钾(1.06g)。回流反应3小时后，减压浓缩除去乙醇，加草酸调节pH约为3～4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物无需纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.1.
步骤3：4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000152
将3-(苯氨基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(500mg)溶于无水四氢呋喃，再向体系中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(340mg)和1-羟基苯并三唑(240mg)。室温反应1小时后，监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到中间体。将中间体溶于无水四氢呋喃，缓慢滴加入氢化钠(354mg)活化的丙二酸二乙酯(0.54mL)四氢呋喃体系中，室温反应2小时。LC-MS显示反应完全，继续反应过夜，完全转化为酯水解中间体。减压浓缩，加入乙醇/水(4:1)溶解残留物，回流反应5小时后脱羧完成。体系减压浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物562.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.0。
步骤4：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000153
将4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于三氯氧磷(3 mL)，加入催化量的N,N-二乙基苯胺，回流反应3小时，减压浓缩，所得粗品无需纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝350.0。
制备例3：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000154
步骤1：2-(苯氨基)-4-(三氟甲基)苄腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000155
将2-氟-4-(三氟甲基)苯腈(2.06g)和苯胺(0.91mL)溶于干燥二甲亚砜(5mL)，分批加入叔丁醇钾(2.36g)。室温反应30分钟，LCMS监测反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物467mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝263.1
步骤2：2-(苯氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000156
将2-(苯氨基)-4-(三氟甲基)苄腈(467mg)溶于乙醇/水(40mL/10mL)，搅拌均匀后，一次性加入氢氧化钾(499mg)，回流过夜。减压浓缩除去乙醇，加草酸调节pH约为3～4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物无需纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝282.0。
步骤3：4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000157
将2-(苯氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(505mg)溶于无水四氢呋喃，再向体系中依次加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(227.3mg)和1-羟基苯并三唑(243.2mg)。室温反应1小时后，监测反应完全。将上述反应体系缓慢滴加入氢化钠(360mg)活化的腈基乙酸乙酯(0.38mL)四氢呋喃体系中，室温反应2小时。LCMS显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物345.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝331.1
步骤4：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000158
将4-羟基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-腈(100mg)溶于三氯氧磷(5mL)，回流反应过夜，减压浓缩，所得粗品无需纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝349.0.
制备例4：4-氯-7-甲基-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000159
步骤1：6-甲基-2-(苯氨基)烟腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000160
氮气氛中，将醋酸钯(133mg)、碳酸铯(3.86g)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(738mg)溶于无水1,4-二氧六环，再加入2-氯-6-甲基烟腈(800mg)与苯胺(1.1g)。反应体系置于85℃下反应5h，TLC显示原料消耗完毕。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物1.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝209.9。
步骤2：6-甲基-2-(苯氨基)烟酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000161
将6-甲基-2-(苯氨基)烟腈(1.4g)溶于乙醇/水(4/1)，一次性加入氢氧化钾(2.25g)，搅拌均匀后，体系在90℃下回流反应3h。TLC显示原料消耗完毕，滤除氢氧化钾，所得粗品经柱层析纯化得产物984mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝229.0。
步骤3：4-羟基-7-甲基-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000162
将6-甲基-2-(苯氨基)烟酸(450mg)溶于无水二氯甲烷，向体系中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(378mg)和1-羟基苯并三唑(267mg)。室温反应一小时后，监测反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体。将中间体溶于无水四氢呋喃，缓慢滴加入氢化钠(395mg)活化的氰基乙酸乙酯(447mg)四氢呋喃体系中，室温反应2小时。TLC显示原料消耗完毕，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得产品650mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝278.1。
步骤4：4-氯-7-甲基-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000163
将4-羟基-7-甲基-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(300mg)粗品溶于三氯氧磷，110℃下反应过夜，LC-MS监测反应完全。减压浓缩除去三氯氧磷，加水淬灭残余溶剂，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品无需纯化，即可直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝296.1。
制备例5：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000164
步骤1：4-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000165
氮气氛中，将醋酸钯(22.5mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(93.4mg)、碳酸铯(652.0mg)、苯胺(182μL)和4-氯-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(253mg)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)，搅拌均匀后，80℃加热反应2小时，LCMS显示原料反应完全。体系过滤除去碳酸铯，浓缩滤液，粗品经柱层析纯化得目标化合物257.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝311.1。
步骤2：4-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000166
将4-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(257mg)溶于乙醇/水(20mL/2mL)中，搅拌均匀后，一次性加入氢氧化钠(165.8mg)。加热反应0.5小时后，减压浓缩除去乙醇，加草酸调节pH约为3～4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品无需纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.1.
步骤3：4-羟基-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000167
将4-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(299mg)溶于无水四氢呋喃，再向体系中依次加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(104.8mg)和1-羟基苯并三唑(112.2mg)。室温反应一小时后，监测反应完全。加水稀释体系，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体。将中间体溶于无水四氢呋喃，缓慢滴加入氢化钠(166mg)活化的丙二酸二乙酯(0.18mL)四氢呋喃体系中，室温反应2小时。加乙醇淬灭反应，体系减压浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物60mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.1。
步骤4：4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000168
将4-羟基-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲腈(60mg)溶于三氯氧磷(8mL)，回流过夜，滤液减压浓缩，残留物无需进一步纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝349.9。
制备例6：1-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氯-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000169
步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000170
冰水浴条件下，将1H-苯并[d]咪唑-4-胺(399mg)溶于四氢呋喃(10mL)，分批加入氢化钠(720mg)，反应10分钟后加入2-(三甲基硅烷)乙氧甲基氯(960mg)，体系移至室温继续反应过夜，LCMS检测无原料剩余。缓慢往反应液中加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物562mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝264.0。
步骤2：6-(三氟甲基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)烟腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000171
氮气氛中，将2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(413mg)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(562mg)、醋酸钯(45mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(187mg)和碳酸铯(1.3g)溶于1,4-二氧六环(20mL)，体系于90℃加热反应5小时，LCMS检测无原料剩余。通过用硅藻土将反应液过滤，收集滤液，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝434.0。
步骤3：6-(三氟甲基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)烟酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000172
将6-(三氟甲基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)烟腈(100mg)溶于乙醇(12mL)和水(3mL)的混合溶剂，加入氢氧化钾(65mg)，体系于90℃反应4小时，LCMS检测无原料剩余。将反应液浓缩后用水溶解，加入2N的盐酸调节pH约为4，此时有大量固体析出，过滤，收集固体，干燥得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝453.0。
步骤4：4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1-(1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000173
将6-(三氟甲基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)烟酸(100mg)、1-羟基苯并三唑(45mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-苯乙烯碳二亚胺盐酸盐(64mg)溶于二氯甲烷(10mL)，体系于室温下反应半小时，LCMS检测无原料剩余。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体。冰水浴下，将2-氰基乙酸乙酯(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)，缓慢加入氢化钠(53mg)，搅拌10分钟后加入中间体的四氢呋喃溶液(5mL)，继续反应1小时，LCMS检测无原料剩余。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝502.0。
步骤5：1-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氯-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000174
将4-羟基-2-氧代-7-(三氟甲基)-1-(1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于三氯氧磷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，体系于90℃下反应1小时，LCMS显示反应完全。浓缩反应液，在冰水浴下，将残留物加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物30mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝390.0。
制备例7：4-氯-7-(二氟甲基)-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000175
步骤1：4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000176
氮气氛中，向二氟乙酸酐(3.3g)的二氯甲烷溶液中滴加乙烯基乙醚(2.14mL)和吡啶(1.73mL)混合溶液。室温反应过夜，加水/二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，低温浓缩除去溶剂，得目标物2.89g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝150.1。
步骤2：6-(二氟甲基)-2-羟基烟腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000177
将4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(2.897g)和2-氰基乙酰胺(1.6g)溶于无水乙醇(20ml)，加入乙醇钠(2.6g)。搅拌均匀后，反应体系于90℃加热反应2h，LC-MS显示反应完全。浓缩除去溶剂，加水淬灭反应，用6N HCl调节反应液pH约至5，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物2.6g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝171.0。
步骤3：3-氰基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000178
氮气氛中，将6-(二氟甲基)-2-羟基烟腈(1.032g)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(1.8g)，-60℃下缓慢滴加三氟甲磺酸酐(2.6g)，滴毕，体系移至室温反应3h，LC-MS监测反应完全。减压浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析纯化得目标化合物1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝303.0
步骤4：6-(二氟甲基)-2-(苯氨基)烟腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000179
氮气氛中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(151mg)、碳酸铯(1.075g)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(95mg)溶于甲苯溶解的3-氰基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(500mg)与苯胺(384mg)混合溶液。搅拌均匀后，将反应体系置于110℃下反应2h。TLC显示原料消耗完毕，浓缩除去溶剂，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品经柱层析纯化得目标化合物317mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝246.0
步骤5：6-(二氟甲基)-2-(苯氨基)烟酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000180
将6-(二氟甲基)-2-(苯氨基)烟腈(317mg)溶于乙醇/水(4/1,10mL)，加入氢氧化钾(508mg)，体系在100℃下回流反应过夜。LC-MS显示原料消耗完毕，减压浓缩除去乙醇，加水稀释，加草酸调节pH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得目标化合物420mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝265.0
步骤6：7-(二氟甲基)-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000181
将6-(二氟甲基)-2-(苯氨基)烟酸(420mg)溶于无水二氯甲烷，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(305mg)和1-羟基苯并三唑(215mg)，室温反应一小时，监测反应完全。加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体。将中间体溶于无水四氢呋喃，缓慢滴加入氢化钠(382mg)活化的氰基乙酸乙酯(360mg)四氢呋喃体系中，室温反应2小时。TLC显示原料消耗完毕，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物297mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝314.0
步骤7：4-氯-7-(二氟甲基)-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000182
将7-(二氟甲基)-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(297mg)溶于三氯氧磷，体系于90℃下反应过夜。LC-MS监测反应完全后，浓缩除去三氯氧磷，加水淬灭残余溶剂， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品145mg，勿需进一步纯化，即可直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.0.
制备例8：3-氰基-7-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000183
步骤1：2-氯-6-乙氧基烟酸乙酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000184
冰水浴下，将2-氯-6-羟基烟酸(2.0g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，分批加入氢化钠(1.62g)。加料完毕后，保持该温度反应30分钟，缓慢滴入碘乙烷(9.0g)，体系移至室温反应2小时。LCMS监测反应完全，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝230.1
步骤2：6-乙氧基-2-(苯基氨基)烟酸乙酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000185
氮气氛中，将醋酸钯(45mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(186.8mg)和碳酸铯(1.303g)溶于无水1,4-二氧六环(25mL)，再加入2-氯-6-乙氧基烟酸乙酯(0.5g)和苯胺(0.36mL)，搅拌均匀后，80℃加热反应2小时，LCMS显示原料反应完全。抽滤除去碳酸铯后，粗品经柱层析纯化得目标化合物0.52g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝287.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.39(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.24(d,J＝8.6Hz,1H),4.48-4.18(m,4H),1.46-1.22(m,6H).
步骤3：6-乙氧基-2-(苯基氨基)烟酸的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000186
将6-乙氧基-2-(苯基氨基)烟酸乙酯(0.52g)溶于乙醇/水(20mL/5mL)，搅拌均匀后，加入氢氧化钠(0.37g)，90℃加热反应15分钟。反应完全后，减压浓缩除去乙醇，加草酸调节pH约为3～4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物(0.47g)勿需进一步纯化，即可直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝259.1
步骤4：7-乙氧基-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000187
将6-乙氧基-2-(苯基氨基)烟酸(468mg)溶于无水四氢呋喃，依次加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(228.6mg)和1-羟基苯并三唑(2444.6mg)，室温反应一小时后，监测反应完全。加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体。将中间体溶于无水四氢呋喃，缓慢滴加入氢化钠(362mg)活化的氰基乙酸乙酯(0.39mL)四氢呋喃体系中，室温反应2小时。LCMS显示反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物427.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.1。
步骤5：3-氰基-7-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000188
冰水浴下，将7-乙氧基-4-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(100mg)溶于无水二氯甲烷(10mL)，依次加入甲磺酰氯(50uL)和三乙胺(91.7uL)，体系移至室温反应20分钟。LCMS监测反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物，勿需进一步纯化，即可直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝386.1。
制备例9：4-氯-6-甲基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000189
步骤1：4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-甲基丁-3-烯-2-酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000190
氮气氛下，向三氟乙酸酐(5.0g)的二氯甲烷溶液中滴加丙烯基乙醚(3.03mL)和吡啶(2.1mL)。室温反应过夜，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂得目标物4.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝183.1
后续步骤2-7参考制备例7，得到标题化合物，结构如下：
Figure PCTCN2021117734-appb-000191
MS(ESI)m/z(M+H) +＝364.1.
制备例10：4-氯-5-甲基-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000192
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作方法参考制备例7，得到标题化合物，结构如下：
Figure PCTCN2021117734-appb-000193
MS(ESI)m/z(M+H) +＝364.1.
制备例11：4-氯-7-环丙基-2-氧-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000194
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例4，得到标题化合物，结构如下：
Figure PCTCN2021117734-appb-000195
MS(ESI)m/z(M+H)+＝322.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.84(m,1H),7.55(t,J＝7.3Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.22-2.07(m,1H),0.99-0.80(m,2H),0.59-0.50(m,2H).
制备例12：4-氯-1-(4-氯苯基)-2-氧-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000196
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例4，得到标题化合物，结构如下：
Figure PCTCN2021117734-appb-000197
MS(ESI)m/z(M+H) +＝384.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.71–7.62(m,2H),7.47–7.36(m,2H).
制备例13：4-氯-2-氧-1-(对甲苯基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000198
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体 操作步骤参照制备例4，得到标题化合物，结构如下：
Figure PCTCN2021117734-appb-000199
MS(ESI)m/z(M+H) +＝364.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),2.42(s,3H).
制备例14：2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000200
将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(100mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)，加入2-氟吡啶-4-胺(226mg)。体系升温至150℃由微波引发反应6小时。LCMS监测大部分原料消失后，将反应液浓缩，粗品经反相柱层析纯化得目标化合物50mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝192.0.
制备例15：2-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000201
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例14，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝206.0.
制备例16：2-(1-氟环丙基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000202
步骤1：1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基-1-氟环丙烷-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000203
将1-氟环丙烷-1-羧酸(2.5g)溶于四氢呋喃(30mL)，加入1-羟基苯并三唑(4.8g)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(4.6g)，室温反应2小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL)，收集滤液，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得到目标化合物3.5g。
步骤2:1-(1-氟环丙基)-1-羟基-5-甲氧基戊-1,4-二烯-3-酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000204
-78℃条件下，将4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(1.9g)溶于四氢呋喃(30mL)，滴加双三甲基硅基胺基锂(23.7mL,1M in THF)，滴毕，于-78℃下反应0.5小时，再加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基-1-氟环丙烷-1-羧酸酯(3.5g)，继续于-78℃下反应4小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)终止反应，乙酸乙酯(50mL*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝187.1.
步骤3:2-(1-氟环丙基)-4H-吡喃-4-酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000205
将1-(1-氟环丙基)-1-羟基-5-甲氧基戊-1,4-二烯-3-酮(1.0g)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应过夜。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物620mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝155.1.
步骤4:2-(1-氟环丙基)吡啶-4-醇的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000206
将2-(1-氟环丙基)-4H-吡喃-4-酮(600mg)溶于氨水(25％,15mL)，升温至100℃，由微波引发反应1小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反相柱层析纯化得目标化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝154.1.
步骤5:2-(1-氟环丙基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000207
将2-(1-氟环丙基)吡啶-4-醇(350mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟甲磺酸酐(1.13g)和三乙胺(610mg)，室温反应2小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝286.1.
步骤6:N-(2-(1-氟环丙基)吡啶-4-基)-1,1-二苯基甲亚胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000208
氮气氛中，依次将2-(1-氟环丙基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(400mg)，二苯甲酮亚胺(510mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(64mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg)和碳酸铯(910mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)，升温至100℃反应3小时。LCMS监测原料消失后，降至室温，加入水(30mL)终止反应，乙酸乙酯(30mL*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物250mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝317.1.
步骤7:2-(1-氟环丙基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000209
将N-(2-(1-氟环丙基)吡啶-4-基)-1,1-二苯基甲亚胺(250mg)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸(0.5N,5mL)，室温反应2小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，再经反相柱层析纯化得目标化合物80mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝153.1.
制备例17：4-氯-2-氧-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000210
步骤1：2-氰基-N-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000211
将吡啶-2-胺(941mg)和2-氰基乙酸(1.27g)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)，加入三乙胺(4.3mL)，缓慢滴加1-丙基磷酸酐(12.7mL,50％in EA)，体系于60℃反应2小时，LCMS检测无原料剩余。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物1.24g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝162.0。
步骤2：2-氯-6-(三氟甲基)烟酰氯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000212
将2-氯-6-(三氟甲基)烟酸(450mg)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴条件下缓慢加入草酰氯(0.39mL)和2滴N,N-二甲基甲酰胺，体系于室温反应1小时，TLC检测无原料剩余。将反应液浓缩得到标题化合物510mg。
步骤3：4-羟基-2-氧-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000213
将2-氰基-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(322mg)溶于四氢呋喃(5mL)，冰水浴下缓慢加入氢化钠(480mg)，室温反应30分钟后，加入2-氯-6-(三氟甲基)烟酰氯(510mg)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温反应1小时后，回流继续反应过夜，LCMS检测无原料剩余。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝333.0。
步骤4：4-氯-2-氧-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000214
将4-羟基-2-氧-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(150mg)溶于三氯氧磷(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，体系于90℃下反应1小时，LCMS检测无原料剩余。将反应液浓缩，加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物90mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝351.0。
制备例18：2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000215
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例14，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝180.1.
制备例19：2-(吗啉代甲基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000216
步骤1：(4-氨基吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000217
将4-氨基吡啶甲酸甲酯(500mg)溶于吗啉(5mL)，150℃加热条件下由微波引发反应2小时。LCMS显示原料消失后，减压浓缩，残留物经反相柱层析纯化得产物300mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝208.1.
步骤2：2-(吗啉代甲基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000218
氮气氛中，将(4-氨基吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(300mg)溶于硼烷(5mL,1M in THF)，70℃加热反应2小时。LCMS监测原料消失后，缓慢加入甲醇(5mL)终止反应，减压浓缩，残留物经反相柱层析纯化得产物60mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝194.1.
制备例20：1-(4-溴苯基)-4-氯-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000219
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例17，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H).
MS(ESI)m/z(M+H) +＝427.9,429.9。
实施例1：4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000220
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入甲醇钠(23mg)，室温反应2小时，LCMS监测原料消失。体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物15mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝346.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,6.4Hz,2H),7.51-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,2H),4.59(s,3H).
实施例2：4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000221
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(30mg)溶于甲胺的四氢呋喃溶液(2M,1mL)，室温反应30分钟，LCMS显示反应完全。体系减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得标题化合物8mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝345.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,J＝8.3Hz,1H),8.63(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.27-7.21(m,2H),3.40(s,3H).
实施例3：4-((3-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000222
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入N,N-二甲基乙烷-1,3-二胺(35mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物25mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝402.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.47-7.40(m,1H),7.31-7.20(m,2H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(s,6H).
实施例4：4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000223
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(40mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减 压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物24mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝416.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.26(dd,J＝7.2,1.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.0Hz,2H),2.41(t,J＝6.6Hz,2H),2.21(s,6H),1.91(q,J＝6.8Hz,2H).
实施例5：4-(((1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000224
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(1H-咪唑-5-基)甲胺(40mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝411.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04(s,1H),8.98(d,J＝8.3Hz,1H),8.90(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),7.30-7.21(m,2H),7.16(s,1H),4.99(d,J＝5.6Hz,2H).
实施例6：4-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000225
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(40mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物23mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(d,J＝8.3Hz,1H),8.92(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.46-7.39(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.18(d,J＝1.3Hz,1H),4.95(s,2H),3.64(s,3H).
实施例7：4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000226
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(40mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物32mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(d,J＝8.3Hz,1H),8.92(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,6.4Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18(d,J＝1.1Hz,1H),6.83(d,J＝1.2Hz,1H),5.10(s,2H),3.65(s,3H).
实施例8：2-氧代-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000227
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四氢吡咯(20mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝385.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.47-7.40(m,1H),7.27-7.16(m,2H),4.13-3.99(m,4H),2.05-1.91(m,4H).
实施例9：4-(((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000228
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(1H-咪唑-2-基)甲胺(29mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物23mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝411.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.04(s,1H),8.94(t,J＝7.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.26(dd,J＝7.3,1.8Hz,2H),7.03(s,2H),5.12(d,J＝4.5Hz,2H).
实施例10：4-(二甲氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000229
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,0.5mL)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物25mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝359.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.49-7.42(m,1H),7.30-7.21(m,2H),3.40(s,6H).
实施例11：4-((2-羟乙基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000230
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入2-氨基乙醇(13.10mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物19.59mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(d,J＝8.3Hz,1H),8.49(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.29-7.19(m,2H),5.01(t,J＝5.5Hz,1H),3.94(q,J＝5.6Hz,2H),3.77(q,J＝5.5Hz,2H).
实施例12：4-((3-羟丙基(氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000231
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入3-氨基丙-1-醇(16.11mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物21.66mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.49(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,6.6Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.29-7.21(m,2H),4.65(s,1H),3.91(t,J＝7.1Hz,2H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),1.92(p,J＝6.5Hz,2H).
实施例13：4-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000232
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入顺式-3-氨基环丁醇盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，室温反应0.5小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物21.83mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.25(dd,J＝7.2,1.8Hz,2H),5.30(d,J＝5.3Hz,1H),4.31(q,J＝7.5Hz,1H),3.97(q,J＝6.7Hz,1H),2.85-2.75(m,2H),2.26(qd,J＝8.4,2.9Hz,2H).
实施例14：4-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000233
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入反式-3-氨基环丁醇盐酸盐(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物23mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.50(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),7.47-7.40(m,1H),7.29-7.19(m,2H),5.21(d,J＝5.7Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.39(q,J＝6.4Hz,1H),2.66(ddd,J＝11.3,7.0,3.7Hz,2H),2.40-2.31(m,2H).
实施例15：(R)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000234
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(R)-3-吡咯烷醇(14.95mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物10.9mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.29-7.19(m,2H),5.26(d,J＝3.3Hz,1H),4.45(s,1H),4.31-4.18(m,2H),4.07(ddd,J＝10.8,7.7,3.1Hz,1H),3.86(d,J＝11.7Hz,1H),2.07-1.94(m,2H).
实施例16：(S)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000235
将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(S)-3-吡咯烷醇(18.69mg)，室温反应0.5小时，LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化，得到目标化合物35.44mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),5.25(s,1H),4.45(d,J＝4.0Hz,1H),4.29-4.17(m,2H),4.07(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),3.86(d,J＝11.7Hz,1H),2.03(d,J＝17.2Hz,2H).
实施例17：2-氧代-1-苯基-4-(吡啶-4-基氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000236
氮气氛中，将4-氨基吡啶(16mg)溶于四氢呋喃(4mL)，用干冰-乙醇降温至-78℃，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂(2M,0.86mL)，反应30分钟；将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃(2mL)，缓慢滴入上述反应体系，-78℃下继续反应2小时。LCMS显示反应完全。将反应体系倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经反向制备HPLC纯化，得目标化合物35.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝407.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(s,1H),8.67(d,J＝8.1Hz,1H),8.13-8.03(m,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.30(dd,J＝7.2,1.7Hz,2H),6.83(s,2H).
实施例18：4-乙基-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000237
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000238
将2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(300mg)溶于四氢呋喃(10mL)，缓慢加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(400.9mg)和1-羟基苯并三唑(429.7mg)，室温反应60分钟。再依次加入三乙胺(536.3mg)和N,O-二甲基羟胺(77.59mg)，室温继续反应30分钟。稍后将该反应体系置于50℃下反应过夜，LCMS显示反应完全。将冰水(30mL)倒入反应液中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物310mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝326.0。
步骤2：1-(2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000239
氮气氛中，将N-甲氧基-N-甲基-2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(310mg)溶于无水四氢呋喃(10mL)，体系降温至0℃，缓慢加入乙基溴化镁溶液(1M,9.5mL)。加毕，体系在0℃下反应1小时。体系恢复至室温，继续反应过夜，LCMS显示反应完全。将反应体系倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物190mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝295.1。
步骤3：4-乙基-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000240
将1-(2-(苯氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-酮(190mg)溶于氰基乙酸乙酯(4mL)，再加入醋酸铵(500mg)，室温反应5分钟，再将体系升温至165℃反应1小时，LCMS显示反应完全。所得粗品经反向制备HPLC纯化得标题化合物9.37mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝344.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),7.53-7.47(m,1H),7.38-7.30(m,2H),3.24(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H).
参照前述制备例中类似的方法制备起始原料，同时参考前述实施例中类似的方法制备得到下表中实施例19-54的化合物：
Figure PCTCN2021117734-appb-000241
Figure PCTCN2021117734-appb-000242
Figure PCTCN2021117734-appb-000243
Figure PCTCN2021117734-appb-000244
Figure PCTCN2021117734-appb-000245
Figure PCTCN2021117734-appb-000246
Figure PCTCN2021117734-appb-000247
Figure PCTCN2021117734-appb-000248
Figure PCTCN2021117734-appb-000249
Figure PCTCN2021117734-appb-000250
Figure PCTCN2021117734-appb-000251
Figure PCTCN2021117734-appb-000252
Figure PCTCN2021117734-appb-000253
Figure PCTCN2021117734-appb-000254
Figure PCTCN2021117734-appb-000255
Figure PCTCN2021117734-appb-000256
Figure PCTCN2021117734-appb-000257
Figure PCTCN2021117734-appb-000258
Figure PCTCN2021117734-appb-000259
Figure PCTCN2021117734-appb-000260
Figure PCTCN2021117734-appb-000261
Figure PCTCN2021117734-appb-000262
Figure PCTCN2021117734-appb-000263
Figure PCTCN2021117734-appb-000264
Figure PCTCN2021117734-appb-000265
Figure PCTCN2021117734-appb-000266
Figure PCTCN2021117734-appb-000267
Figure PCTCN2021117734-appb-000268
Figure PCTCN2021117734-appb-000269
Figure PCTCN2021117734-appb-000270
Figure PCTCN2021117734-appb-000271
Figure PCTCN2021117734-appb-000272
Figure PCTCN2021117734-appb-000273
Figure PCTCN2021117734-appb-000274
Figure PCTCN2021117734-appb-000275
Figure PCTCN2021117734-appb-000276
Figure PCTCN2021117734-appb-000277
Figure PCTCN2021117734-appb-000278
Figure PCTCN2021117734-appb-000279
Figure PCTCN2021117734-appb-000280
Figure PCTCN2021117734-appb-000281
Figure PCTCN2021117734-appb-000282
Figure PCTCN2021117734-appb-000283
Figure PCTCN2021117734-appb-000284
Figure PCTCN2021117734-appb-000285
Figure PCTCN2021117734-appb-000286
Figure PCTCN2021117734-appb-000287
Figure PCTCN2021117734-appb-000288
Figure PCTCN2021117734-appb-000289
Figure PCTCN2021117734-appb-000290
Figure PCTCN2021117734-appb-000291
Figure PCTCN2021117734-appb-000292
Figure PCTCN2021117734-appb-000293
Figure PCTCN2021117734-appb-000294
Figure PCTCN2021117734-appb-000295
Figure PCTCN2021117734-appb-000296
Figure PCTCN2021117734-appb-000297
Figure PCTCN2021117734-appb-000298
Figure PCTCN2021117734-appb-000299
Figure PCTCN2021117734-appb-000300
Figure PCTCN2021117734-appb-000301
Figure PCTCN2021117734-appb-000302
Figure PCTCN2021117734-appb-000303
Figure PCTCN2021117734-appb-000304
Figure PCTCN2021117734-appb-000305
Figure PCTCN2021117734-appb-000306
Figure PCTCN2021117734-appb-000307
Figure PCTCN2021117734-appb-000308
实施例81：1-(2-羟苯基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000309
氩气氛中，将1-(2-甲氧基苯基)-4-(甲基氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(30mg)溶于二氯甲烷(5mL)，体系降温至-78℃，将三溴化硼/二氯甲烷溶液(1mL)缓慢滴加到体系中并升温至0℃反应1小时，TLC显示反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷/甲醇(10:1，3*15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经反相柱色谱纯化得到目标化合物13mg。
实施例96：4-((2-氨基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000310
步骤1：4-((2-硝基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000311
氮气氛中，将4-氨基-2-硝基吡啶(24mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，-78℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,0.3mL)，反应20分钟。加入4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)，体系移至室温反应30分钟。LCMS监测原料消失后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品无需进一 步纯化，即可直接用于下一步反应。
步骤2:4-((2-氨基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000312
将4-((2-硝基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(100mg)溶于乙醇和水的混合液中，加入铁粉(50mg)和氯化铵(12mg)，85℃加热反应2小时。LCMS检测原料反应完全，过滤铁粉，减压浓缩除去溶剂。所得粗品经柱层析纯化得目标化合物7mg。
实施例97：4-((2-羟基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000313
步骤1:2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000314
将对甲氧基苄醇(0.9mL)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，0℃下加入氢化钠(600mg)，反应30分钟后，加入4-氨基-2-氯-吡啶(1g)，140℃微波引发反应2小时，LCMS检测原料反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物1.2g。
步骤2:4-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶基-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000315
氮气氛中，将2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-4-胺(66mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，-78℃下滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,0.3mL)，反应20分钟后，加入4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)，体系移至室温继续反应30分钟。LCMS监测原料消失后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经柱层析纯化得目标化合物30mg。
步骤3:4-((2-羟基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000316
将4-((2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶基-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(30mg)溶于三氟乙酸(5mL)，50℃加热反应0.5小时。LCMS检测原料反应完全，减压浓缩除去溶剂，甲醇溶解，碳酸氢钠调节溶液pH呈弱碱性，过滤，所得粗品经制备HPLC纯化得目标化合物7mg。
实施例103：4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶啉酰胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000317
步骤1：4-((2-溴吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000318
氮气氛中，将2-溴吡啶-4-胺(118.3mg)溶于四氢呋喃(6mL)，在-78℃条件下，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂(1.15mL,2M)，反应30分钟。将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(200mg)溶于四氢呋喃(2mL)，缓慢滴入上述反应体系，继续反应2h，LCMS显示反应完全。将反应体系倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物150mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝486.0,488.0.
步骤2：4-((3-氰基-2-羰基-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000319
将4-((2-溴吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(150mg)溶于无水乙醇(10mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22.6mg)和三乙胺(93.8mg)，一氧化碳置换三次，100℃下回流反应过夜，LCMS显示反应完全。浓缩除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝480.0.
步骤3：4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶啉酰胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000320
将4-((3-氰基-2-羰基-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶甲酸乙酯(100mg)溶于氨-甲醇溶液(10mL,10M)，室温反应过夜，LCMS显示反应完全。将反应体系浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化得标题化合物2.2mg。
实施例110：5-羟基-4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000321
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例5和实施例2，得到步骤5产物。
步骤6：5-羟基-4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000322
将5-甲氧基-4-(甲基氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(30mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入氯化锂(34mg)，120℃下反应2小时。LCMS监测原料消失，向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化得目标化合物16mg.
实施例113：4-((2-(羟甲基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000323
步骤1：(4-氨基吡啶-2-基)甲醇的制备。
Figure PCTCN2021117734-appb-000324
冰水浴中，将4-氨基吡啶甲酸甲酯(500mg)溶于四氢呋喃(6mL)，缓慢加入四氢铝锂(623.5mg)，体系移至室温反应2h，LCMS显示反应完全。将反应体系冷却至0℃，缓慢加入十水硫酸钠(3.12g)，将反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次，收集滤液，浓缩得到标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝125.0.
步骤2：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000325
冰水浴中，将(4-氨基吡啶-2-基)甲醇(350mg)溶于四氢呋喃(10mL)，缓慢加入甲基咪唑(693.7mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(637.5mg)，反应30min，LCMS显示反应完全。体系浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝239.0.
步骤3：4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000326
氮气氛中，将2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-4-胺(120mg)溶于四氢呋喃(4mL)，-78℃条件下，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂(2.52mL,2M)，反应30分钟。将4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(100mg)溶于四氢呋喃(2mL)，缓慢滴入上述反应体系，-78℃下继续反应2h，LCMS显示反应完全。将反应体系倒入饱和氯化铵水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物80mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝552.0.
步骤4：4-((2-(羟甲基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000327
将4-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(80mg)溶于盐酸/1,4-二氧六环溶液(6mL)，加入氟化钾(16.8mg)，室温反应2h，LCMS显示反应完全。体系浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化，得标题化合物55.0mg。
实施例117：4-((2-(1-氧代吗啉代吡啶)-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000328
步骤1：2-硫吗啉并吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000329
将2-氯吡啶-4-胺(300mg)溶于硫代吗啉(1mL)，160℃下由微波引发反应3小时，LCMS检测原料反应完全。加水稀释反应体系，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物0.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝196.0.
步骤2：2-氧代-1-苯基-4-((2-硫代吗啉代吡啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000330
氮气氛中，将2-硫吗啉并吡啶-4-胺(168mg)溶于四氢呋喃，-78℃条件下，滴加双三甲基硅基胺基锂(0.5mL)，反应20分钟。继续加入4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(200mg)，体系移至室温反应30分钟。LCMS监测原料消失后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品220mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝509.0.
步骤3:4-((2-(1-氧代吗啉代吡啶)-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000331
将2-氧代-1-苯基-4-((2-硫代吗啉代吡啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(20mg)溶于二氯甲烷，加入过氧化脲(20mg)，室温反应1小时，LCMS检测原料反应完全。饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化得目标化合物10mg。
实施例118：4-((2-(1,1-二氧代吗啉代吡啶)-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000332
将2-氧代-1-苯基-4-((2-硫代吗啉代吡啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(实施例117中间体，70mg)溶于二氯甲烷，加入间氯过氧苯甲酸(71mg)，室温反应1小时，LCMS检测原料反应完全。饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化得目标化合物20mg。
实施例131：4-((2-((2-羟乙基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000333
步骤1：4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000334
将4-溴-2-氯吡啶(2.0g)溶于异丙醇(6mL)，加入2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-胺(2.0g)和N,N-二异丙基乙胺(3.0g)，120℃下由微波引发反应2小时。体系减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝331.1,333.1.
步骤2：N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000335
氮气氛中，将4-溴-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2-胺(800mg)、二苯基甲烷亚胺(658mg)、碳酸铯(1.58g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(222mg)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(260mg)溶于二氧六环(20mL)，90℃加热反应2小时。体系减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝432.1.
步骤3：叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000336
将N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-胺(400mg)溶于二氯甲烷(20mL)，加入二碳酸二叔丁酯(607mg)、三乙胺(281mg)和4-二甲氨基吡啶(34mg)，室温反应4小时。LC-MS显示反应完全。体系减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物290mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝532.1.
步骤4：叔丁基(4-氨基吡啶-2-基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000337
将叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(290mg)溶于甲醇(12mL)，加入10％钯炭(290mg)，氢气置换，室温反应过夜。过滤反应液，所得滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝368.2.
步骤5：叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000338
-78℃下，将叔丁基(4-氨基吡啶-2-基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(40mg)溶于四氢呋喃(6mL)，加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M,0.22mL)，反应0.5小时后，加入4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(46mg)，继续反应1小时，LC-MS显示原料反应完全。体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝681.3.
步骤6：4-((2-((2-羟乙基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000339
将叔丁基(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯粗品溶于二氯甲烷/三氟乙酸＝2:1(4mL/2mL)的混合溶液，室温反应6小时，LC-MS显示原料反应完全。体系减压浓缩，饱和碳酸钠水溶液调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化得到目标化合物15mg。
实施例141：N-(4-((-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000340
将4-((2-氨基吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)溶于四氢呋喃，加入乙酸酐(0.3mL)和吡啶(0.2mL)，室温反应2小时，LCMS监测原料消失，加入水(5mL)终止反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化得到目标化合物8mg。
实施例146：2-氧代-1-苯基-4-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000341
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照制备例14和实施例17，得到步骤2产物。
步骤3：2-氧代-1-苯基-4-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000342
将叔丁基4-(4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-哌嗪-1-羧酸基酯粗品溶于二氯甲烷/三氟乙酸＝2:1(4mL/2mL)的混合溶液，室温反应2小时，LC-MS显示原料反应完全。体系减压浓缩，残留物经饱和碳酸钠水溶液调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经反向制备HPLC纯化得目标化合物25mg。
实施例148：(S)-4-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000343
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照实施例113和实施例146，得到目标产物。
实施例149：(R)-4-((2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000344
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照实施例148，得到目标产物。
实施例151：4-((2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000345
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，具体操作步骤参照实施例148，得到目标产物。
实施例154：(R)-2-氧代-1-苯基-4-(吡咯烷-3-基氨基)-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000346
通过商业化渠道或采用本领域常规技术手段获得原料、试剂，采用上述合成路线，得到目标产物。
实施例168：4-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000347
步骤1：(4-((二苯基亚甲基)-氨基)-吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000348
氮气氛中，将醋酸钯(22.5mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(125mg)，碳酸铯(652.0mg)，(4-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(286mg)和二苯基亚胺(0.2mL)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)，搅拌均匀后置于80℃油浴中反应3小时，LCMS显示原料反应完全。过滤，除去碳酸铯，收集滤液，浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物186.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝388.1
步骤2：(4-氨基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000349
将(4-((二苯基亚甲基)-氨基)-吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(186mg)溶于无水甲醇，加入醋酸钠(94.5mg)和盐酸羟胺(60.0mg)，室温反应5小时。TLC监测反应完全后，将体系减压浓缩，粗品经柱层析纯化得目标化合物98mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝224.1.
步骤3：叔丁基(4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000350
将(4-氨基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(98mg)溶于无水四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后降温至-30℃，缓慢加入双三甲基硅基胺基锂(1.32mL,1M)。反应0.5小时后，滴加4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(150mg)的四氢呋喃溶液，加料完毕后继续反应0.5小时。LCMS监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得目标化合物粗品150mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝537.2.
步骤4：4-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000351
将叔丁基(4-((3-氰基-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(60mg)溶于无水二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应6小时。TLC监测反应完全，浓缩除去溶剂，粗品经制备HPLC纯化得目标物17mg。
实施例169：4-((2-(1-羟基环丙基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000352
步骤1:1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000353
将4-溴吡啶啉(5.0g)溶于四氢呋喃(100mL)，降温至-40℃，滴加甲基氯化镁(10.0mL,3M in THF)，滴毕，继续于-40℃下反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)终止反应，减压浓缩除去四氢呋喃，残留水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物3.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝200.0,202.0.
步骤2:4-溴-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)吡啶的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000354
将1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(3.0g)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入三乙胺(4.55g)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(4.75g)，室温反应4小时。减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物3.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝314.0,316.0.
步骤3:4-溴-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000355
将二乙基锌溶液(28.8mL,1M in hexane)加入到二氯甲烷(30mL)中，降温至0℃以下，滴加氯碘甲烷(10.2g)，于0℃下反应0.5小时，再加入4-溴-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)吡啶(3.0g)的二氯甲烷(10mL)溶液，继续于0℃反应2小时。LCMS监测原料消失后，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)终止反应，分液，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物2.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.1,330.1.
步骤4:N-(2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-4-基)-1,1-二苯基甲亚胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000356
氮气氛中，依次将4-溴-2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶(2.1g)，二苯甲酮亚胺(2.3g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(300mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(370mg)和碳酸铯(4.2g)溶于1,4-二氧六环(20mL)，升温至100℃反应3小时。LCMS监测原料消失后，降至室温，加入水(50mL)终止反应，乙酸乙酯(50mL*3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物2.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝429.2.
步骤5:2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000357
将N-(2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-4-基)-1,1-二苯基甲亚胺(500mg)溶于甲醇(10mL)，加入盐酸羟胺(410mg)和乙酸钠(480mg)，室温反应2小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物250mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝265.2.
步骤6:4-((2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000358
将2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-4-胺(55mg)溶于四氢呋喃(5mL)，干冰浴降温至-78℃，滴加双三甲基硅基胺基锂(0.28mL,1M in THF)溶液，反应0.5小时。加入4-氯-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(50mg)，继续反应2小时。LCMS监测原料消失后，加入水(0.5mL)终止反应，减压浓缩，残留物经柱层析纯化得目标化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝578.2.
步骤7:4-((2-(1-羟基环丙基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000359
将4-((2-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三 氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(40mg)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应72小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH约至8，再经反相制备HPLC纯化得目标化合物10mg。
实施例189：4-((2-(二甲基磷酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021117734-appb-000360
氮气氛中，依次将4-((2-溴吡啶-4-基)氨基)-2-氧-1-苯基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(30mg)，二甲基氧化膦(23mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(4mg)和三乙胺(30mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，升温至110℃反应2小时。LCMS监测原料消失后，减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得目标化合物15mg。
生物试验
实验例1：酶学活性测试
利用Colorimetric assay的方法检测受试化合物对MAT2a的IC 50值进行检测。
具体步骤为：化合物测试起始浓度为1μM或10μM，3倍梯度稀释成10个浓度点。分别取10个不同浓度的待测化合物溶液250nL，加入384孔板备用。用Assay buffer(50mM Tris,50mM KCl,10mM MgCl 2,0.05％聚氧乙烯月桂醇醚,pH 8.0)配制20μg/mL的MAT2a酶(BPS Bioscience Inc.，货号#71401-1)溶液，在不同浓度的待测化合物孔中分别加入20μg/mL的MAT2a酶溶液15μL；在阴性对照孔中加15μL的Assay buffer。振荡混匀后孵育15分钟。用Assay buffer配制底物混合溶液(含400μM ATP及600μM L-Methionine)，在阳性对照孔、待测化合物孔、阴性对照孔中分别加入10μL的底物混合溶液，开始反应，反应时间150分钟。随后加入50μL终止反应液(BIOMOL Green T  MReagent，Enzo lifesciences，货号BML-AK111-1000)终止反应，1000rpm离心60秒后孵育15分钟。读取OD620，处理数据。
计算公式：Inhibition％＝(OD620 阳性对照孔-OD620 待测化合物孔)/(OD620 阳性对照孔-OD620 阴性对照孔)×100
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率(Inhibition％)为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 8的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。实验结果如下表1所示：
表1本发明化合物对MAT2a的IC 50值
实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM) 实施例 IC 50(nM)
1 605.4 2 29.0 3 437.5
4 424.1 5 101.8 6 219.9
7 507.8 8 126.2 9 74.0
10 97.9 11 60.9 12 47.5
13 31.5 14 36.1 15 84.6
16 208.3 17 12.4 18 ＞10000
19 33.0 20 40.8 21 26.2
22 48.9 23 NA 24 18.7
25 40.0 26 38.5 27 105.8
28 213.9 29 NA 30 31.7
31 NA 32 20.5 33 142.5
34 611.2 35 64.54 36 54.30
37 NA 38 NA 39 240.4
40 38.44 41 ＞10000 42 44.08
43 53.29 44 52.26 45 NA
46 410 47 NA 48 66.12
49 36.37 50 47.39 51 NA
52 115.4 53 74.92 54 704.9
55 153.6 56 60.2 57 3962
58 154.2 59 ＞10000 60 79.93
61 159.8 62 51.98 63 178.7
64 428.6 65 600.2 66 46.79
67 393.3 68 ＞10000 69 16.4
70 15.3 71 11.9 72 15.0
73 13.1 74 25.1 75 98.5
76 594.9 77 613.2 78 29.7
79 24.0 80 38.3 81 629.8
82 25.1 83 NA 84 8.7
85 ＞10000 86 ＞10000 87 ＞10000
88 73.2 89 11.3 90 34.0
91 4.6 92 25.1 93 4.5
94 6.0 95 4.9 96 4.9
97 33.3 98 5.0 99 31.7
100 21.0 101 87.1 102 NA
103 6.9 104 12.1 105 162
106 47.2 107 16.3 108 17.2
109 11.3 110 113.2 111 103
112 142.2 113 15.3 114 16
115 NA 116 16.2 117 21.1
118 17.1 119 60 120 33.1
121 56.9 122 104.7 123 15
124 15.5 125 49.1 126 27
127 19.8 128 19 129 29.4
130 15.9 131 8.5 132 17.3
133 18.7 134 15.1 135 15
136 12.5 137 10 138 11.2
139 29.2 140 15.7 141 13.8
142 18.2 143 ＞1000 144 9.4
145 14 146 16.9 147 13.5
148 11.3 149 10.8 150 12.6
151 13.1 152 17.2 153 21.2
154 86.2 155 111.4 156 34.9
157 48.3 158 18.4 159 17.6
160 17.3 161 14.9 162 13.1
163 31.2 164 41.3 165 15.3
166 14.5 167 13.6 168 14.2
169 15.6 170 17.2 171 53.4
172 18.7 173 20.1 174 15.8
175 14.5 176 14.7 177 88.7
178 60.9 179 818.3 180 134.3
181 41.8 182 68.7 183 15.2
184 12.7 185 10.7 186 11.5
187 14.1 188 6.9 189 9.2
190 15.1 191 11.1 192 116.6
193 128.2 194 16 195 79.7
196 37 197 13.5 198 7.8
199 37.2 200 12.3 201 14.7
202 12.4 203 12.7 204 21.4
205 45.6 206 34.3 207 13.4
208 16 209 12.2 210 19
211 28.4 212 6.1 213 13.7
214 16.3 215 20.3 216 24.4
217 NA 218 10 219 10
220 217.1 221 188.3 222 20.7
223 19.7 224 96 225 19.9
226 19.2 227 165.2 228 38
229 105.6 230 56.6 231 17.4
232 37.2 233 214.5 234 18.4
235 19 236 34 237 20.2
238 29.3 239 45.8 240 23.5
241 15.1 242 17.6 243 29.2
244 38.1 245 17.2 246 25.7
247 21.5 248 18.2 249 21
250 27.3 251 99.5 252 18.7
253 22.7 254 53.8 255 28.5
256 18.7 257 20.3 258 18.9
259 18.4 260 21.2 261 26
262 16.3 263 17.9 264 32
265 20.1 266 26.1 267 19.2
268 22.5 269 22.8 270 18.6
271 19 272 18.1 273 14.8
274 19.3 275 18.9 276 18.6
277 19.8 278 33.9 279 13.7
280 16.8 281 15.9 282 13.2
283 15.5 284 15.2 285 11
286 10        
NA代表未检测
结论：上述试验表明本发明化合物具有优异的MAT2a酶抑制活性。
实验例2：HCT116 MTAP基因纯合缺失细胞(HCT116 MTAP-/-)(来源：Horizon公司)活性测试
第1天，细胞铺板：胰蛋白酶消化细胞后，用含10％FBS(EXCELL，货号FND500)的RPMI-1640培养基(ATCC，货号30-2001)将细胞重悬成所需的密度，混合均匀，100μL/孔加入到96孔板中，细胞密度1000～3000个细胞每孔，放回培养箱待细胞贴壁生长。第2天，加入待测化合物：加化合物前先用无血清培养基饥饿处理细胞4小时，然后加入100μL含化合物的完全培养基(培养基中化合物浓度配置如下：从60μM往下3倍梯度稀释，共10个浓度)，37℃，5％CO 2，培养120小时。第7天，取出化合物处理后的细胞平衡至室温，每孔加入50μL的CellTiter-Glo(Promega公司，货号G7571)试剂，室温振荡2分钟使细胞充分裂解，再孵育60分钟，检测荧光强度。计算公式：
％Inhibition＝100-(待测化合物孔信号-无细胞仅含培养基孔信号)/(有细胞但不加化合物孔信号-无细胞仅含培养基孔信号)×100。以浓度的log值作为X轴，％Inhibition为Y轴，在采用分析软件GraphPad Prism 8的中采用nonlinear regression(dose response–variable slope)拟合量效曲线并计算IC50值。具体如下表2：
表2 HCT116 MTAP基因纯合缺失(HCT116 MTAP-/-)细胞抑制活性
实施例 IC 50/nM 实施例 IC 50/nM
2 372.6 175 54.44
43 59 176 28.4
49 66 188 33.91
62 82 191 74.92
72 43.47 198 42.97
95 57.19 200 69.32
123 68.99 201 98.18
124 84.35 202 53.5
130 16.99 203 77.66
136 38.55 209 61.04
137 11.43 242 18.22
138 13.61 246 88.98
158 53.36 248 75.73
159 52.25 252 32.07
160 39.96 256 89.26
161 63.45 257 80.66
166 66.55 258 65.14
168 66.48 259 85.52
169 69.21 262 48.97
170 48.69 267 23.57
173 77.46 273 19.19
174 36.98 279 86.67
HCT116 MTAP-/-细胞活性测试实验显示，本发明的化合物优选实施例化合物对HCT116 MTAP-/-细胞有较强的抑制活性，通常具有<1μM的抑制活性，例如1-500nM，优选1-100nM的抑制活性。
实验例3 KP-4细胞(来源：南京科佰生物科技有限公司)抑制活性试验
第1天，细胞铺板：胰蛋白酶消化细胞后，用含10％FBS(Gibco，10099141C)的RPMI1640完全培养基(HyClone公司，货号SH30809.01)将细胞重悬成1*10 4个/mL，混合均匀，100μL/孔加入到96孔板中，放回培养箱待细胞贴壁生长。第2天，加待测化合物：加入含化合物的的完全培养基100μL(培养基中化合物浓度配置如下：从60μM往下3倍梯度稀释，共10个浓度梯度)，37℃，5％CO 2，培养144小时。第8天，取出化合物处理后的细胞平衡至室温，吸出孔内多余培养基，使其保留50μL上清液，每孔加入50μL的CellCounting-Lite 2.0(南京诺唯赞生物科技有限公司，货号DD1101)试剂，室温振荡10分钟使细胞充分裂解，孵育5分钟，检测荧光强度。
％Inhibition＝100-(待测化合物孔信号-无细胞仅含培养基孔信号)/(有细胞但不加化合物孔信号-无细胞仅含培养基孔信号)×100。
以浓度的log值作为X轴，％Inhibition为Y轴，在分析软件GraphPad Prism 8中采用nonlinear regression(dose response–variable slope)拟合量效曲线并计算IC50值。结果见下表3。
表3 KP-4细胞抑制活性
实施例 IC 50/μM
72 4.18
130 0.11
166 0.13
173 0.27
185 0.12
191 0.05
200 7.99
209 0.51
KP-4细胞抑制活性试验显示，本发明化合物优选实施例化合物对KP-4细胞有较强的抑制活性，通常具有<20μM的抑制活性，例如0.001-10μM，特别地0.01-10μM的抑制活性，相对于现有化合物(IC 50普遍高于30μM)有明显优势。
实验例4 DOHH-2细胞(来源：Creative Bioarray公司)抑制活性试验
第1天，细胞铺板：用含10％FBS(Gibco，10099141C)的DMEM完全培养基(Gibico公司，货号10569010)将细胞重悬成所需的密度，混合均匀，30μL/孔加入到384孔板中， 细胞密度为800个/孔。加待测化合物：加入含有化合物的DMSO溶液30nL(其中化合物浓度配置为：从10mM往下3倍梯度稀释，共10浓度点)，37℃，5％CO 2，培养120小时。第6天，取出化合物处理后的细胞平衡至室温，每孔加入30μL的CellTiter-Glo(Promega公司，货号G7573)试剂，室温振荡使细胞充分裂解，再避光于37℃，5％CO 2孵育30分钟，检测荧光强度。
％Inhibition＝100-(待测化合物孔信号-无细胞仅含培养基孔信号)/(有细胞但不加化合物孔信号-无细胞仅含培养基孔信号)×100。
以浓度的log值作为X轴，％Inhibition为Y轴，在分析软件GraphPad Prism 8中采用nonlinear regression(dose response–variable slope)拟合量效曲线并计算IC50值。试验结果见下表4。
表4 DOHH-2细胞抑制活性
实施例 IC 50/nM
72 1
73 12
166 14
173 21
185 40
209 33
DOHH-2细胞抑制活性试验显示，本发明化合物优选实施例化合物对DOHH-2细胞有较强的抑制活性，通常具有<1μM，例如0.1-100nM，优选0.1-50nM的抑制活性，明显优于现有化合物，具有极大的开发前景。
对比例
采用前述实验例2-4的方法，检测下述现有技术化合物对HCT116 MTAP基因纯合缺失细胞、KP-4癌细胞、DOHH-2癌细胞的抑制活性，结果如下表5。
表5对比例化合物癌细胞抑制活性
Figure PCTCN2021117734-appb-000361
实验例5 SD大鼠体内药代动力学研究
1.试验动物
种属：SD大鼠，SPF级。来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。数量：每种剂型3只。
2.供试品配制
2.1准确称取适量的供试品，依次加入5％DMSO、10％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、85％生理盐水(均为体积百分比)，涡旋或超声使充分混匀，得到0.2mg/mL的给药溶液，用于静脉注射给药。
2.2准确称取适量的供试品，依次加入5％DMSO、10％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、85％生理盐水(均为体积百分比)，涡旋或超声使充分混匀，得到0.5mg/mL的给药溶液，用于口服灌胃给药。
3.实验设计
Figure PCTCN2021117734-appb-000362
4.给药方式
给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉或灌胃口服给药。
5.采血时间点
给药前及给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
6.样品采集和处置
经颈静脉或其它合适方式采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后放置于冰上，并于2小时内离心分离血浆(离心条件：离心力6800g，6分钟，2-8℃)。采集的血浆样本在分析前存放于-80℃冰箱内，分析后剩余血浆样本继续存放于-80℃冰箱暂存。
7.生物分析和数据处理
检测受试物血药浓度，进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ(最低检测限)均记为0。进行药代参数计算时，给药前的浓度按照0计算；C max之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。通过不同时间点的血药浓度数据，运用WinNonlin计算药代动力学参数，如AUC(0-t)，T 1/2，Cmax等。
表4：SD大鼠静脉和口服给予受试化合物的体内药代动力学研究数据
Figure PCTCN2021117734-appb-000363
Figure PCTCN2021117734-appb-000364
实验例6 ICR小鼠体内药代动力学研究
1.试验动物
种属：ICR小鼠，SPF级。来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。数量：每种剂型3只。
2.供试品配制
2.1准确称取适量的实施例，依次加入10％DMSO、40％聚乙二醇-400、50％生理盐水(均为体积百分比)，涡旋或超声使充分混匀，得到0.2mg/mL的给药溶液，用于静脉注射给药。
2.2准确称取适量的供试品，依次加入10％DMSO、40％聚乙二醇-400、50％生理盐水(均为体积百分比)，涡旋或超声使充分混匀，得到1mg/mL的给药溶液，用于口服灌胃给药。
3.实验设计
Figure PCTCN2021117734-appb-000365
4.给药方式
给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉或灌胃口服给药。
5.采血时间点
给药前及给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
6.样品采集和处置
经颌下静脉或其它合适方式采血，每个样品采集约0.03mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后放置于冰上，并于1小时内离心分离血浆(离心条件：离心力6800g，6分钟，2-8℃)。采集的血浆样本在分析前存放于-80℃冰箱内，分析后剩余血浆样本继续存放于-80℃冰箱暂存。
7.生物分析和数据处理
检测受试物血药浓度，进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ(最低检测限)均记为0。进行药代参数计算时，给药前的浓度按照0计算；C max之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。通过不同时间点的血药浓度数据，运用WinNonlin计算药代动力学参数，如AUC(0-t)，T 1/2，Cmax等。
表4：ICR小鼠鼠静脉和口服给予受试化合物的体内药代动力学研究数据
Figure PCTCN2021117734-appb-000366
通过生物活性试验证明，本发明化合物具有优异的抑制MAT2a酶活性的作用，具有优异的抑制多种癌细胞生长的作用，尤其是对MTAP基因缺失的癌症细胞有更加敏感的抑制活性，将在MAT2a相关的癌症或肿瘤疾病中具有优异的治疗效果。

Claims (33)

  1. 式Ⅰ结构所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100001
    其中，Y表示N或CR 4，X表示N或CR 5，W表示N或CR 6，Z表示N或CR 7；
    R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
    所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自C 1-C 4烷基-、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
    Figure PCTCN2021117734-appb-100002
    q＝0、1或2；
    R 2为-NRcRd、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基或-O-环丙基；
    其中Rc选自H或-CH 3，
    Rd选自
    1)H；
    2)-COCH 3或-SO 2CH 3；
    3)烷基，所述烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
    4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、氘代烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、羟基C 1-C 4烷基-、羟基C 1-C 4烷氧基-、＝O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、-P＝O(C 1-C 4烷基) 2、脂杂环基-C 1-C 4烷基-、脂杂环基-CO-、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基、螺环基、和并环基的基团取代；
    5)螺环；
    或者，Rc和Rd与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
    m＝0、1、2或3；
    n＝0、1、2或3；
    R 4选自氢、卤素、-CN、卤素取代的C 1-C 4烷基-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、C 1-C 4烷氧基-、卤素取代的C 1-C 4烷氧基、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
    R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
    R 6选自氢、卤素、OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
    R 7选自氢、-CH 3、卤素；
    R 8、R 9各自独立地选自H、C 1-C 4烷基、卤素、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-CO-，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
    t＝0、1、2或3。
  2. 权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，
    其中Y表示N或CR 4，X表示N或CR 5，W表示N或CR 6，Z表示N或CR 7；
    R 1选自5-10元芳基或芳杂环基；
    所述R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自-CH 3、卤素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
    Figure PCTCN2021117734-appb-100003
    q＝0、1或2；
    R 2为-NRcRd、-OH、-OCH 3、-CH 3、乙基、异丙基或-O-环丙基；
    其中Rc选自H或-CH 3，
    Rd选自
    1)H；
    2)-COCH 3；
    3)烷基，所述烷基被一个或多个选自甲基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、卤素、氘、-CH 2OH、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2的基团取代；
    4)-(CH 2) nR 3，其中R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基、4-10元桥环基，所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、羟基、O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、卤代烷氧基、取代或未取代的脂杂环基的基团取代；
    5)螺环；
    或者，Rc和Rd与它们共同相连的N原子形成一个环A，且所述环A上仅有一个杂原子；所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
    m＝0、1、2或3；
    n＝0、1、2或3；
    R 4选自氢、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CF 2CH 3、-C 1-C 4烷基、-C 2-C 4烯基、-C 2-C 4炔基、-CH 2OH、-OCF 3、取代或未取代的C 3-C 5环烷基或杂环基、-COOCH 2CH 3、-N(CH 3) 2；
    R 5选自氢、卤素、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3、-CHF 2、-CF 3、-CN；
    R 6选自氢、卤素、OC 1-C 6烷基、-OCH 2CH 2NH 2、-OCHF 2、-CH 2OH；
    R 7选自氢、-CH 3、卤素；
    R 8、R 9各自独立地选自H、C 1-C 4烷基、卤素、羟基取代的C 1-C 4烷基、卤素取代的C 1-C 4烷基，或者，R 8和R 9与它们共同相连的N原子形成一个环B，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) tOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；
    t＝0、1、2或3。
  3. 权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，
    其中R 1选自咪唑基、噻唑基、吡唑基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，以及
    Figure PCTCN2021117734-appb-100004
  4. 权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100005
  5. 权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1选自：苯基、萘基、吡啶基、
    Figure PCTCN2021117734-appb-100006
  6. 权利要求1-5中任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自-CH 3、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2、-OH、-(CH 2) mOH、-NHSO 2CH 3、-COOH、-CONH 2、-CONHCH 3、-CH 2COCH 3、环丙基、
    Figure PCTCN2021117734-appb-100007
    Figure PCTCN2021117734-appb-100008
    其中q＝0、1或2，m＝0、1、2或3。
  7. 权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中，其中R 1基团可选择地被q个Ra基团取代，每个所述Ra基团独立地选自C 1-C 4烷基-、-F、-Cl、-Br、-I、-CHF 2、-CF 3、-OCF 3、-OCH 3、-OCHF 2和-OH，其中q＝0、1或2。
  8. 权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 2为-NRcRd。
  9. 权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中Rd为C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基可选择地被一个或多个选自甲基、羟基、卤素、氘、-OCH 3、-CN、-OCHF 2、-N(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SO 2NH 2、-SO 2NHCH 3、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2-吗啉基、-SO 2NH-环丙基、-NHSO 2NH 2、-CONHCH 3、-CONH 2、-CON(CH 3) 2的基团取代。
  10. 权利要求1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中Rd为-(CH 2) nR 3，所述R 3选自C 3-C 6环烷基、3-6元脂杂环基、5-6元芳杂环基或苯基和4-10元桥环基；优选地R 3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-恶二唑基、吡咯基、哒嗪基、吗啉基和螺环基。
  11. 权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中Rd为-(CH 2) nR 3，所述R 3选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100009
  12. 权利要求1-11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、氘代C 1-C 4烷氧基、取代或未取代的C 3-C 6环烷基、卤代C 1-C 4烷基、羟基、羟基C 1-C 4烷基-、羟基C 1-C 4烷氧基-、＝O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、-P＝O(C 1-C 4烷基) 2、脂杂环基-C 1-C 4烷基-、脂杂环基-CO-、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或未取代的四到六元脂杂环基的基团取代，其中所述C 3-C 6环烷基、四到六元脂杂环可选地被一个或多个选自C 1-4烷基-、卤素、羟基或C 3-6环烷基-的基团取代；；优选地所述R 3可选择地被一个或多个选自卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、取代或非取代的C 3-C 6环烷基、C 1-C 4卤代烷基、羟基、＝O、-CN、砜基、-NR 8R 9、酰胺基、C 1-C 4卤代烷氧基、取代或非取代的五到六元脂杂环的基团取代，其中所述C 3-C 6环 烷基、五到六元脂杂环可选地被甲基、F、Cl、Br或羟基取代；
    更优选地，所述R 3可选择地被一个或多个选自＝O、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、羟基、-CH 2OH、-CF 3、-NH 2、-CHF 2、-CN、-OCHF 2、砜基、酰胺基、环丙基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基的基团取代，n＝0、1、2或3。
  13. 权利要求1-12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中Rd选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100010
  14. 权利要求1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述环A选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100011
    所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-COOH、-(CH 2) mOH、-CH 2OCH 3、-CN、-CONH 2、-CON(CH 3) 2、-COOCH 3、-CONHCH 3的基团取代；m＝0、1、2或3；优选地，所述环A可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3、-(CH 2) mOH的基团取代；m＝0、1、2或3。
  15. 权利要求1-14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述环B选自吗啉、哌嗪、硫代吗啉、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述环B可选择地被一个或多个选自甲基、卤素、-OCH 3和-OH的基团取代。
  16. 权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100012
    Figure PCTCN2021117734-appb-100013
  17. 权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 1选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100014
    Figure PCTCN2021117734-appb-100015
  18. 权利要求1-17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中
    R 2选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100016
    Figure PCTCN2021117734-appb-100017
    Figure PCTCN2021117734-appb-100018
  19. 权利要求1-17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中
    R 2选自：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100019
    Figure PCTCN2021117734-appb-100020
    Figure PCTCN2021117734-appb-100021
  20. 权利要求1-19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中Y表示CR 4，X表示CR 5，W表示CR 6，Z表示N或CR 7，
    优选地，当R 7为H时，R 4不为H或异丙基；R 7为CH 3时，R 4不为H。
  21. 权利要求1-20中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 4选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、丁基、-CH 2OH、-COOCH 2CH 3、-OCF 3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环戊基、-N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2021117734-appb-100022
    优选选自H、-F、-Cl、-Br、-CF 3、-CF 2CH 3、-CHF 2、-CH 3、乙基、异丙基、乙氧基、甲氧基、-OCF 3、未取代的或卤素取代的环丙基、未取代的或卤素取代环戊基。
  22. 权利要求1-21中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中R 5选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 3、-OCH 3、-SCH 3；和/或
    R 6选自H、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、乙基、-OCHF 2、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2C(CH 3) 3；和/或
    R 7选自H、-CH 3、-F、-Cl、-Br；
    优选地，R 5、R 6和R 7都为H。
  23. 权利要求1-22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅱ所示的结构：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100023
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5和R 6如权利要求1-22之一所定义，且R 2不为OH。
  24. 权利要求1-22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅲ所示的结构：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100024
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6和R 7如权利要求1-22之一所定义，且R 1不为
    Figure PCTCN2021117734-appb-100025
    Figure PCTCN2021117734-appb-100026
  25. 权利要求1-22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅳ所示的结构：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100027
    其中，R 1、R 2、R 4、R 6和R 7如权利要求1-22之一所定义。
  26. 权利要求1-22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅴ所示的结构：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100028
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5和R 7如权利要求1-22之一所定义。
  27. 权利要求1-22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述式Ⅰ化合物具有如下式Ⅵ所示的结构：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100029
    其中，R 1、R 2、R 5、R 6和R 7如权利要求1-22之一所定义。
  28. 权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药及混合物，其中所述化合物具有如下结构：
    Figure PCTCN2021117734-appb-100030
    Figure PCTCN2021117734-appb-100031
    Figure PCTCN2021117734-appb-100032
    Figure PCTCN2021117734-appb-100033
    Figure PCTCN2021117734-appb-100034
    Figure PCTCN2021117734-appb-100035
    Figure PCTCN2021117734-appb-100036
    Figure PCTCN2021117734-appb-100037
    Figure PCTCN2021117734-appb-100038
    Figure PCTCN2021117734-appb-100039
    Figure PCTCN2021117734-appb-100040
    Figure PCTCN2021117734-appb-100041
  29. 一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物中包含治疗有效剂量的权利要求1-28中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或水合物、或异构体、或前药、或它们的混合 物及药学上可接受的辅料。
  30. 权利要求1-28中任一项所述的化合物其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物用于制备治疗MAT2a相关疾病的药物中的用途。
  31. 根据权利要求30所述的用途，其特征在于所述MAT2a相关疾病为癌症或肿瘤。
  32. 根据权利要求31所述的用途，其特征在于所述癌症或肿瘤包括成神经细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是肺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆道癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤霍马斯、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤，包括任何上述癌症的难治性形式，或一种或多种上述癌症的组合。
  33. 一种治疗方法，包括给予所需要的患者一种或多种权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、前药或混合物或包含它们的药物组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022222911A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 武汉人福创新药物研发中心有限公司 嘧啶酮化合物及其用途
WO2023185811A1 (zh) * 2022-03-29 2023-10-05 首药控股(北京)股份有限公司 一种新型杂环化合物
US11999713B2 (en) 2021-10-20 2024-06-04 Insilico Medicine Ip Limited Methionine adenosyltransferase 2a (MAT2A) inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516853A (zh) * 2006-09-29 2009-08-26 泰博特克药品有限公司 喹啉酮衍生物
WO2019191470A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
WO2019241157A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
WO2021083167A1 (zh) * 2019-10-30 2021-05-06 劲方医药科技(上海)有限公司 取代的杂环并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN113061132A (zh) * 2020-01-01 2021-07-02 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516853A (zh) * 2006-09-29 2009-08-26 泰博特克药品有限公司 喹啉酮衍生物
WO2019191470A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
WO2019241157A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
WO2021083167A1 (zh) * 2019-10-30 2021-05-06 劲方医药科技(上海)有限公司 取代的杂环并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN113061132A (zh) * 2020-01-01 2021-07-02 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022222911A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 武汉人福创新药物研发中心有限公司 嘧啶酮化合物及其用途
US11999713B2 (en) 2021-10-20 2024-06-04 Insilico Medicine Ip Limited Methionine adenosyltransferase 2a (MAT2A) inhibitors and uses thereof
WO2023185811A1 (zh) * 2022-03-29 2023-10-05 首药控股(北京)股份有限公司 一种新型杂环化合物

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