JP2021185203A - チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】チロシンキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】イミダゾール化合物、ならびに医薬組成物およびそれを使用する方法が開示される。一実施形態は、構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（ならびにその溶媒和物および水和物）であり、式中、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載される通りである。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、細胞ＴＡＭ受容体を阻害し、ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患を処置するために使用することができる。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに化合物およびそれらを含有する組成物を使用する方法の分野に関する。本発明は、より詳細には、ピリミドイソキノロン化合物およびその医薬組成物、本化合物を用いて１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーなどの１つまたは複数のキナーゼを阻害する方法、ならびに本化合物を用いて疾患を処置および／または予防する方法の分野に関する。

技術背景
近年、特定のがんに関連するチロシンキナーゼの阻害が、がん治療法に対する重要な手法として出現してきた。細胞シグナル伝達のメディエータとしてのチロシンキナーゼは、細胞成長および分化を含めた多くの様々な生理的経路において役割を果たしている。チロシンキナーゼ活性の調節解除は、がんの発症に至る細胞の形質転換を引き起こす可能性がある。

Ｔｙｒｏ３は、いくつかの悪性疾患に関連しており、その発現は、ＡＭＬ、ＣＭＬ、多発性骨髄腫、子宮内膜がんおよび黒色腫において上方調節される。Ｔｙｒｏ３はまた、形質転換能を有することも示されており、腫瘍形成における生存促進因子として機能し得る。黒色腫細胞では、Ｔｙｒｏ３をノックダウンすると増殖が阻害され、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化学治療剤に対する感受性の向上がもたらされる。

Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）は、いくつかの異なる腫瘍細胞タイプにおいて過剰発現される。Ａｘｌシグナル伝達は、増殖性シグナル伝達および抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化による、ならびに血管新生および腫瘍侵襲の促進による腫瘍成長を有利にすることが示されている。Ａｘｌは、肺がん、骨髄性白血病、子宮がん、卵巣がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、骨肉腫、腎細胞癌および甲状腺がんを含めた、様々ながんの発症および維持に関連している。一部のタイプのがん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、骨髄性白血病および胃がんでは、この細胞シグナル伝達分子の過剰発現は、患者にとって予後不良となることを示す。

Ｍｅｒは、細胞外部分では、２つの免疫グロブリンドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩドメインからなり、細胞内部分では、チロシンキナーゼドメインからなる、膜貫通受容体チロシンキナーゼである。Ｍｅｒの過剰発現は、ＢおよびＴ細胞白血病、リンパ腫、下垂体腺腫、胃がんおよび横紋筋肉腫のサブセットを含めたいくつかの異なるがんとの関連が示されている。

要旨
上記を鑑みて、本発明者らは、１つまたは複数のキナーゼ、特にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーのチロシン受容体キナーゼを阻害する新規な治療剤が有用となり得ること、したがって、増殖性障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液学的新生物の処置に望ましいことを認識した。

したがって、本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにそれらを使用して、１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害することによ
る、疾患を処置および／または予防する方法を含む。

構造式（Ｉ）

（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載される通りである）
を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（およびその溶媒和物および水和物）が、本明細書において開示される。

同様に、医薬組成物が本明細書に開示される。このような組成物の例には、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤を有するもの；および本明細書に記載される化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはＮ−オキシド（または溶媒和物もしくは水和物）が含まれる。

本発明の別の態様は、細胞ＴＡＭ受容体を阻害することによって、疾患を処置および／または予防する方法を含む。したがって、本発明はまた、ここで開示される化合物および医薬組成物を使用して、疾患を処置する方法を含む。

本明細書において参照されているすべての刊行物は、それらが、本明細書において提示されている教示と矛盾しない程度に、それらの全体が参照により組み込まれている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
構造式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−であり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、ここで、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、ここで、前記Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記Ｈｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつＸと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
ここで、−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（
Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｙは、それぞれ１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ_２）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨであり、
ここで、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、前記化合物は、
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンではない、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
（項目２）
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換され
ており、ここで、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、ここで、前記Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記Ｈｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、ここで、前記Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつＸと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
ここで、−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ここで、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯもＳも、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉｅ）の構造：

を有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ｍが１であり、Ｒ^Ｙ１が−ＯＨである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、水素またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
式（Ｉｆ）の構造：

を有する、項目２に記載の化合物。
（項目８）
式（ＩＩ）の構造：

（式中、
環Ａは、Ｈｃａであり、
ａは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である）
を有する、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
（項目９）
（ａ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、

であり、ここで、
Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^７は、−ＣＲ−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
（ａ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、

であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、

であり、ここで、
Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^７は、−ＣＲ−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
ａが０である、項目８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
ａが１である、項目８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであるか、
またはＺは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｚは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_１アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
またはＺは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_１アルキル）であり、
ここで、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
式（ＩＩＩ）の構造：

（式中、
ａは、０または１であり、
環Ａは、
（ａ）

であり、ここで、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ_２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であるか、
（ｂ）

であり、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
環Ｂは、５員のＨｃａまたはＨｅｔであるか、または
（ｃ）

であり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
を有する、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
（項目１８）
ａが０である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ａが１である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
環Ａが

であり、ここで、
ｐが、０、１、２または３であり、
Ｘ^２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ_２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である、項目１７に記載の化合物。
（項目２１）
環Ａが

であり、ここで、
ｐが、０、１または２であり、
環Ｂが、５員のＨｃａまたはＨｅｔである、項目１７に記載の化合物。
（項目２２）
環Ａが

である、項目１７に記載の化合物。
（項目２３）
式（ＩＶ）の構造：

（式中、
ａは、０または１であり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
−Ｒ^Ｙ１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）
を有する、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
（項目２４）
ａが０である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
ａが１である、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
ＺがＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２７）
ＺがＣａｋ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、項目２３に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよび前記アルキル基が、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、但し、Ｘがモルホリニル（Ｃ_１アルキル）である場合、Ｚは、１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたは１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（
５Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキ
ノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−エチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−オキシドチオモルホリノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（チオモルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−モルホリノピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸

ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸

ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド
８−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート
ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトアミド

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソプロピルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）
ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）カルバメート
５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（
（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アセトアミド
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アミノ）アセトアミド
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）グアニジン
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
（項目３０）
薬学的に許容される希釈剤、担体または希釈剤、および項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目３１）
細胞ＴＡＭ受容体を阻害する方法であって、ＴＡＭ受容体を含む細胞を、項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物または項目３０に記載の組成物に接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
前記ＴＡＭ受容体が、Ｔｙｒｏ受容体、Ａｘｌ受容体またはＭｅｒ受容体である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、ＴＡＭ受容体を阻害するのに有効な量の項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または項目３０に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
前記ＴＡＭ受容体が、Ｔｙｒｏ受容体、Ａｘｌ受容体またはＭｅｒ受容体である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記疾患または状態が、血液学的新生物である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記血液学的新生物が、急性骨髄性白血病ＡＭＬである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、ＴＡＭ受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、ＴＡＭ受容体を阻害するのに有効な量の項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または項目３０に記載の組成物を、治療有効量の１種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含む、方法。

一態様では、本発明は、１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害する化合物を含む。

この第１の態様の実施形態Ｉ_０では、本化合物は、構造式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｙは、それぞれ１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ_２）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であるか、
または同一炭素原子に結合している場合、２つの−Ｒ^Ｙ１基は一緒になって、Ｃａｋを形成し、Ｃａｋは、−ＯＲにより必要に応じて置換された３〜８員の環を含み、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨであり、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、上記の化合物は、
３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンではない、化合物を含む。

一部の実施形態では、本発明は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキルであり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基が、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている、実施形態Ｉ_０の化合物を含む。

一部の実施形態では、本発明は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキルであり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基が、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、但し、Ｘがモルホリニル（Ｃ_１アルキル）である場合、Ｚは１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である、実施形態Ｉ_０の化合物を含む。

実施形態ＩＩ_０では、本発明は、式（ＩＩ）の構造：

（式中、
（ａ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^２は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、

であり、
Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^７は、−ＣＲ−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である）
を有する実施形態Ｉ_０の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。

実施形態ＩＩ_０ａでは、化合物は、ａが０である、実施形態ＩＩ_０の化合物である。

実施形態ＩＩ_０ｂでは、化合物は、ａが１である、実施形態ＩＩ_０の化合物である。

実施形態ＩＩ_０ｃでは、化合物は、Ｙが基（２ａ）〜（２ｗｗ）のいずれかである、実施形態ＩＩ_０の化合物である。

実施形態ＩＩ_０ｄでは、化合物は、Ｚが基（３ａ）〜（３ｃｃｃ）のいずれかである、実施形態ＩＩ_０の化合物である。

この第１の態様の実施形態Ｉ_１では、本化合物は、構造式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｚは、それぞれ１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｈｃａは、少なくとも１つの環、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む３〜１５員環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｈｅｔは、少なくとも１つの環および１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を含む、５〜１５員の芳香族環または環系であり、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接しておらず、
Ｃａｋは、飽和または部分不飽和であってもよい３〜８員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Ａｒは、１つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香族環を有する６〜１６員の芳香族環または環系である）
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物を含む。

実施形態Ｉ_２では、化合物は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている、実施形態Ｉ_１の化合物である。

実施形態Ｉ_３では、化合物は、Ｘが、水素またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基がそれぞれ、１〜３つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている、実施形態Ｉ_１の化合物である。

実施形態Ｉ_３ａでは、化合物は、実施形態Ｉ_１の化合物であり、但し、上記の化合物は、
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
３−（ブチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン；または
３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンではない。

実施形態Ｉ_３ｂでは、化合物は、Ｘが、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキルであり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基が、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、但し、Ｘがモルホリニル（Ｃ_１アルキル）である場合、Ｚは１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、または１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である、実施形態Ｉ_１の化合物である。

実施形態Ｉ_４では、本発明は、構造式（Ｉ）、Ｘ、ＹおよびＺが、直下の項目Ｉ^ａ〜Ｉ
^ｄに定義されている基のうちのいずれかの基またはそれらの組合せである、式（Ｉ）の亜属をさらに含む（例えば、本化合物は、上の実施形態のいずれかに定義されている構造式（Ｉ）の化合物であり、Ｚは、１つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換されたピペラジンであり、Ｒ^Ｘ１はメチルである；または本化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり、Ｘは基（１ｊｊ）であり、Ｙは、基（２ｒ）であり、Ｚは、基（３ｈ）である）。

Ｉ^ａ−構造式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の１つである：

Ｉ^ｂ−Ｘは、以下の基（１ａ）〜（１ａａａ）のうちの１つから選択される：
（１ａ） Ｘは、水素、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｂ） Ｘは、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｃ） Ｘは、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｃａｋ、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｄ） Ｘは、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｃａｋおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｅ） Ｘは、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｈｃａおよびアルキル基は、１〜４つの−Ｒ^Ｘ１基により必要に応じて置換されている。
（１ｆ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｇ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｈ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｉ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｊ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であるか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｋ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｌ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｍ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｎ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むか、
または２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｏ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｐ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Ｃａｋ、ＨｃａまたはＨｅｔを形成し、Ｃａｋ、ＨｃａおよびＨｅｔは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｑ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Ｈｃａを形成し、Ｈｃａは１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（１ｒ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｅ）のいずれかであり、
２つの−Ｒ^Ｘ１基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Ｘと合わされる場合、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された架橋Ｈｃａを形成し、
−Ｒ^Ｘ２はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｓ）Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｔ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｕ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。（１ｖ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｗ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｘ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｙ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アル
キル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｚ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ａａ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｂｂ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。（１ｃｃ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｄｄ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｅｅ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｆｆ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｇｇ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｈｈ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｉｉ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｊｊ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｒ）のいずれかであり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｋｋ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。
（１ｌｌ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（１ｍｍ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はオキソである。
（１ｎｎ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（１ｏｏ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｐｐ） Ｘは、基（１ｂ）〜（１ｊｊ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（１ｑｑ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｐｐ）のいずれか、またはハロゲンもしくはＨｃａ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｒｒ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｐｐ）のいずれか、またはハロゲンある。
（１ｓｓ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｐｐ）のいずれか、またはＨｃａ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｔｔ） Ｘは、ハロゲンまたはＨｃａ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｕｕ） Ｘはハロゲンである。
（１ｖｖ） Ｘは、Ｈｃａ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−である。
（１ｗｗ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（１ｘｘ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（１ｙｙ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（１ｚｚ）Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）である。
（１ａａａ） Ｘは、基（１ａ）〜（１ｖｖ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

Ｉ^ｃ−Ｙは、以下の基（２ａ）〜（２ｗｗ）のうちの１つから選択される：
（２ａ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｂ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｃ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｄ） Ｙは、置換されていないＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（２ｅ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｆ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｇ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋであり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｈ） Ｙは、置換されていないＣａｋである。
（２ｉ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_１アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｊ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_１アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｋ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_１アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｌ） Ｙは、置換されていないＣａｋ（Ｃ_１アルキル）である。
（２ｍ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｎ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｏ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（２ｐ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。
（２ｑ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。
（２ｒ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。
（２ｓ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｔ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｕ） Ｙは、１つまたは２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｖ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｗ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１は、オキソである。
（２ｘ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１は、−ＯＲである。
（２ｙ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１は、−ＮＲ_２である。
（２ｚ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。
（２ａａ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｂｂ） Ｙは、１つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。
（２ｃｃ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、オキソ、−ＯＲ、−ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｄｄ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
（２ｅｅ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。
（２ｆｆ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはオキソである。
（２ｇｇ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＯＲである。
（２ｈｈ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＮＲ_２である。
（２ｉｉ） Ｙは、２つの−Ｒ^Ｙ１基により必要に応じて置換されたＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、−Ｒ^Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。
（２ｊｊ） Ｙは、基（２ｍ）〜（２ｉｉ）のいずれかであり、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）はＣａｋである。
（２ｋｋ） Ｙは、基（２ｍ）〜（２ｉｉ）のいずれかであり、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）はＣａｋ（Ｃ_１アルキル）である。
（２ｌｌ） Ｙは、基（２ｍ）〜（２ｉｉ）のいずれかであり、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）はＣａｋ（Ｃ_２アルキル）である。
（２ｍｍ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれか、またはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）もしくはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（２ｎｎ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれか、またはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）である。
（２ｏｏ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれか、またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（２ｐｐ） Ｙは、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（２ｑｑ） Ｙは、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）である。
（２ｒｒ） Ｙは、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（２ｓｓ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（２ｔｔ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（２ｕｕ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（２ｖｖ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）である。
（２ｗｗ） Ｙは、基（２ａ）〜（２ｒｒ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

Ｉ^ｄ−Ｚは、以下の基（３ａ）〜（３ｃｃｃ）のうちの１つから選択される：
（３ａ） Ｚは、置換されていないＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（３ｂ） Ｚは、それぞれ１〜３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｃ） Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）は、それぞれ、１つまたは２つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されている。（３ｄ） Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）は、それぞれ、２つまたは３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されている。（３ｅ） Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）は、それぞれ、１つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｆ） Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）は、それぞれ、２つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｇ） Ｚは、基（３ｂ）であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）は、それぞれ、３つの−Ｒ^Ｚ１基により必要に応じて置換されている。
（３ｈ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。
（３ｉ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
（３ｊ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
（３ｋ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチル、エチルまたはプロピルである。
（３ｌ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチルまたはエチルである。
（３ｍ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチルまたはブチルである。
（３ｎ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、メチルである。
（３ｏ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、ブチルである。
（３ｐ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（３ｑ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋである。
（３ｒ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋ（Ｃ_１アルキル）である。
（３ｓ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｇ）のいずれかであり、Ｚは、Ｃａｋ（Ｃ_２アルキル）である。
（３ｔ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
（３ｕ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
（３ｖ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
（３ｗ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロプロピルである。
（３ｘ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロブチルである。
（３ｙ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロペンチルである。
（３ｚ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｓ）のいずれかであり、Ｃａｋは、シクロヘキシルである。
（３ａａ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｂｂ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｃｃ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｄｄ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）である。
（３ｅｅ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。
（３ｆｆ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。
（３ｇｇ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである。
（３ｈｈ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである。
（３ｉｉ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（３ｊｊ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（３ｋｋ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、ハロゲンである。
（３ｌｌ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、フルオロ（fluro）またはクロロである。
（３ｍｍ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、クロロである。
（３ｎｎ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、フルオロである。
（３ｏｏ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（３ｐｐ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
（３ｑｑ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、トリフルオロメチルである。
（３ｒｒ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。
（３ｓｓ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
（３ｔｔ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
（３ｕｕ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。
（３ｖｖ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、メチルまたはエチルである。
（３ｗｗ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、メチルである。
（３ｘｘ） Ｚは、基（３ｂ）〜（３ｚ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｚ１はそれぞれ、独立して、エチルである。
（３ｙｙ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（３ｚｚ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（３ａａａ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ＯＨである。
（３ｂｂｂ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＣａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_８アルキル）である。
（３ｃｃｃ） Ｚは、基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかであり、Ｒはそれぞれ、独立して、水素または、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式（Ｉ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のいずれか１つの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり（例えば、（２ｈ）は、Ｙが、置換されていないＣａｋであることを指し、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態Ｉ_１で定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義（１ａ）〜（３ｃｃｃ）のいずれか１つにより定義された通りであること［例えば、Ｚがダッシュである場合、実施形態Ｉ_１〜Ｉ_４のいずれかに定義されているか、または定義（３ａ）〜（３ｃｃｃ）のいずれか１つのどちらか一方とすることができる］を指す）：

一部の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物は、以下の化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）の１つである：

この態様の実施形態ＩＩ_１では、本発明は、式（ＩＩ）の構造：

（式中、
環Ａは、Ｈｃａであり、
ａは、０または１であり、
ｐは、１、２、３または４であり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）
である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。

この態様の実施形態ＩＩ_２では、本発明は、
（ａ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｂ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｃ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、それぞれ１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含むＨｃａまたはＨｅｔであり、
（ｄ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｅ）環Ａは、

であり、
Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^７は、−ＣＲ−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、０、１または２であり、
ｓは、０、１または２である、実施形態ＩＩ_１の化合物を含む。

実施形態ＩＩ_３では、化合物は、ａが０である、実施形態Ｉ_１またはＩＩ_２の化合物である。

実施形態ＩＩ_４では、化合物は、ａが１である、実施形態Ｉ_１またはＩＩ_２の化合物である。

実施形態ＩＩ_５では、化合物は、Ｙが基（２ａ）〜（２ｌｌ）のいずれかである、実施形態Ｉ_１〜ＩＩ_４の化合物である。

実施形態ＩＩ_６では、化合物は、Ｚが基（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれかである、実施形態Ｉ_１〜ＩＩ_４の化合物である。

実施形態ＩＩ_７では、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）の１つであり、環Ａ、環Ｂ、ａ、ｐ、ｏ、ｎ、ｍ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ２、ＹおよびＺは、上の実施形態ＩＩ_１〜ＩＩ_６に定義された通りである。

構造式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）の１つである：

環Ａは、以下の基（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）のうちの１つから選択される：
（４ａ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（
Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｂ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｃ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｄ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｅ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｆ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２であり、
Ｘ^２は、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｘ^３は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｇ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−であり、
Ｘ^３は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｈ）環Ａは、基（４ａ）であり、
Ｘ^１は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２であり、
Ｘ^２は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^３は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｉ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｊ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ^２は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｋ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ^２は、−ＣＲ^２−または−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−
である。
（４ｌ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ^２は、−Ｏ−である。
（４ｍ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２−である。
（４ｎ）環Ａは、基（４ｉ）であり、Ｘ^２は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｏ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、ＨｃａまたはＨｅｔであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（４ｐ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、Ｈｃａであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（４ｑ）環Ａは、基（４ｏ）または（４ｐ）であり、Ｈｃａは、３〜６員環である。
（４ｒ）環Ａは、基（４ｏ）または（４ｐ）であり、Ｈｃａは、５〜６員環である。
（４ｓ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２である。
（４ｔ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
環Ｂは、Ｈｅｔであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの−Ｒ^Ｘ２基により必要に応じて置換された３〜８員の環を含む。
（４ｕ）環Ａは、基（４ｔ）であり、Ｈｅｔは、３〜６員環である。
（４ｖ）環Ａは、基（４ｔ）であり、Ｈｅｔは、５〜６員環である。
（４ｗ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２である。
（４ｘ）環Ａは、

であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｏは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｙ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｚ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ａａ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｂｂ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｃｃ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｄｄ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｅｅ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｏ−である。
（４ｆｆ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｇｇ）環Ａは、基（４ｘ）であり、Ｘ^４は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｈｈ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である。
（４ｉｉ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、０であり、
ｍは０である。
（４ｊｊ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、１であり、
ｍは１である。
（４ｋｋ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、０であり、
ｍは１である。
（４ｌｌ）環Ａは、（４ｘ）〜（４ｇｇ）のいずれかであり、
ｎは、１であり、
ｍは０である。
（４ｍｍ）環Ａは、

であり、
Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
Ｘ^７は、−ＣＲ−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｎ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１または２である。
（４ｎｎ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｏｏ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−Ｏ−、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｐｐ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｑｑ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−Ｏである。
（４ｒｒ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−Ｓ（Ｏ）_２−である。
（４ｓｓ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−ＣＲ^２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−である。
（４ｔｔ）環Ａは、基（４ｍｍ）であり、Ｘ^６は、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｕｕ）環Ａは、基（４ｍｍ）〜（４ｔｔ）のいずれかであり、Ｘ^７は、−ＣＲ−または−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）−である。
（４ｖｖ）環Ａは、基（４ｍｍ）〜（４ｔｔ）のいずれかであり、Ｘ^７は、−Ｎ−である。
（４ｗｗ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１または２である。
（４ｘｘ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０または１である。
（４ｙｙ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０である。
（４ｚｚ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、１である。
（４ａａａ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０である。
（４ｂｂｂ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、１であり、
ｓは、１である。
（４ｃｃｃ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、０であり、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０である。
（４ｄｄｄ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、１であり、
ｓは、１である。
（４ｅｅｅ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、１であり、
ｒは、２であり、
ｓは、１である。
（４ｆｆｆ）環Ａは、（４ｍｍ）〜（４ｖｖ）のいずれかであり、
ｑは、２であり、
ｒは、２であり、
ｓは、２である。
（４ｇｇｇ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換さ
れており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｈｈｈ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｉｉｉ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｊｊｊ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ’１基により必要に応じて置換されており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｋｋｋ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｌｌｌ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｍｍｍ）環Ａは、

であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つのＲ^Ｘ１基により必要に応じて置換されており、−Ｒ^Ｘ１'は、水素またはＲ^Ｘ１である。
（４ｎｎｎ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、０、１または２である。
（４ｏｏｏ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、０または１である。
（４ｐｐｐ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、２である。
（４ｑｑｑ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、１である。
（４ｒｒｒ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｓｓｓ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｔｔｔ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６ア
ルキル）である。
（４ｕｕｕ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｖｖｖ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｗｗｗ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｘｘｘ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｙｙｙ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ａｒ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｈｅｔ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｚｚｚ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ａａａａ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｂｂｂｂ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｈｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｃｃｃｃ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（４ｄｄｄｄ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）である。
（４ｅｅｅｅ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｑｑｑ）のいずれかであり、−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。
（４ｆｆｆｆ）環Ａは、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであり、ｐは、０である。

本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式（ＩＩ）、および（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）のいずれか１つの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり（例えば、（４ｆｆｆｆ）は、環Ａが、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであることを指し、ｐは０であり、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態ＩＩで定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）、（２ａ）〜（２ｌｌ）および（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれか１つにより定義された通りであること［例えば、環Ａがダッシ
ュである場合、実施形態ＩＩ_１〜ＩＩ_７のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）のいずれか１つのどちらか一方となり得る］を指す）：

一部の実施形態では、式（ＩＩ）、または（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）の化合物は、以下の化合物の１つ（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド
、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：２、３、５、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４７、４８、５０、５３、５５、５６、５７、６０、６１、６２、６５、６８、６９、７１、７３、７６、７７、７８、８０、８１、８３、８６、８８、９０、９２、９６、９７、９８、９９、１０６、１０７、１０９、１１３または１２３。

この態様の実施形態ＩＩＩ_１では、本発明は、式（ＩＩＩ）の構造：

（式中、
ａは、０または１であり、
環Ａは、
（ａ）

であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ_２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−であり、
（ｂ）

であり、
ｐは、０、１または２であり、
環Ｂは、５員のＨｃａまたはＨｅｔであり、または
（ｃ）

であり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃａｋ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）またはＨｃａ（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）であり、
−Ｒ^Ｙ１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。

実施形態ＩＩＩ_２では、化合物は、ａが０である、実施形態Ｉ_１の化合物である。

実施形態ＩＩＩ_３では、化合物は、ａが１である、実施形態Ｉ_１の化合物である。

実施形態ＩＩＩ_４では、化合物は、環Ａが、

であり、ｐが、０、１、２または３であり、Ｘ^２が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ_２−、−Ｃ（Ｒ）（Ｒ^Ｘ１）−、−Ｃ（Ｒ^Ｘ１）_２−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ^Ｘ１）−である、実施形態Ｉ_１〜ＩＩ_３の化合物である。

実施形態ＩＩＩ_５では、化合物は、環Ａが、

であり、ｐが、０、１または２であり、環Ｂが、５員のＨｃａまたはＨｅｔである、実施形態Ｉ_１〜ＩＩ_３の化合物である。

実施形態ＩＩＩ_６では、化合物は、環Ａが、

である、実施形態Ｉ_１〜ＩＩ_３の化合物である。

実施形態ＩＩＩ_７では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の１つの化合物であり、すべての標識は、上の実施形態ＩＩＩ_１〜ＩＩＩ_６のいずれかに定義された通りである：

本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）〜（ＩＩｆ）のいずれか１つの化合物（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり（例えば、（４ｆｆｆｆ）は、環Ａが、基（４ａ）〜（４ｆｆｆ）のいずれかであることを指し、ｐは０であり、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態ＩＩＩで定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）、（２ａ）〜（２ｌｌ）および（３ａ）〜（３ｘｘ）のいずれか１つにより定義された通りであること［例えば、環Ａがダッシュである場合、実施形態ＩＩＩ_１〜ＩＩＩ_７のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義（４ａ）〜（４ｆｆｆｆ）のいずれか１つのどちらか一方となり得る］を指す）：

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の化合物は、以下の化合物の１つ（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：２、３、１５、２０、２１、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３８、４２、４７、４８、５０、５３、５５、６０、６１、６９、７１、７３、７６、７７、７８、８０、８１、８３、８６、９０、９２、９６、９８または１１３。

この態様の実施形態ＩＶ_１では、本発明は、式（ＩＶ）の構造：

（式中、
ａは、０または１であり、
−Ｒ^Ｘ１はそれぞれ、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
−Ｒ^Ｙ１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣａｋ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。

実施形態ＩＶ_２では、化合物は、ａが０である、実施形態ＩＶ_１の化合物である。

実施形態ＩＶ_３では、化合物は、ａが１である、実施形態ＩＶ_１の化合物である。

実施形態ＩＶ_４では、化合物は、ＺがＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、実施形態ＩＶ_１〜ＩＶ_３のいずれかの化合物である。

実施形態ＩＶ_５では、化合物は、ＺがＣａｋ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、実施形態ＩＶ_１〜ＩＶ_３のいずれかの化合物である。

一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の化合物の１つ（もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：１５、２９、３２、３３、３４、６０または７８。

別の態様では、本発明は、本発明のこれまでの態様またはその任意の実施形態のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される希釈剤、希釈剤または担体と一緒に含む。

別の態様では、本発明は、サイトカインシグナル伝達の阻害から利益を受ける医療的疾患または状態を処置するための医薬を調製する、本発明のこれまでの態様またはその任意の実施形態のいずれか１つにより記載される化合物の使用を含む。この態様において企図されている医療状態には、本明細書に記載されるすべての疾患および状態が含まれる。

上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）〜（ＩＩｊ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）および（ＩＶ）の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用である。チロシンキナーゼは、キナーゼドメインおよび接着分子様細胞外ドメイン内の保存配列を特徴とする。チロシンキナーゼは、細胞増殖／生存、細胞接着および移動、血液凝塊の安定化、ならびに炎症性サイトカイン放出の調節を含めた、いくつかの生物学的過程を調節する。チロシンキナーゼ機能、具体的にＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの遺伝的変質または実験による変質は、血液凝固障害、自己免疫疾患、網膜色素変性およびがんを含めた、いくつかの疾患状況の一因となり得る。
したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーのメンバーは、ヒトがんの範囲で過剰発現され、一部に予後的意義を有するので、上記の受容体ファミリーは、発がん機構においてある役割を果たす。一態様では、本化合物は、１つまたは複数のチロシンキナーゼに対して選択的である。例えば、例示的な化合物は、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーのうちの１つまたは複数（on of more）を阻害する。ある種の例では、本化合物は、Ａｘｌより約５倍未満からほぼ等価な効力でＭｅｒを阻害する。他の例では、本化合物は、ＡｘｌよりもＭｅｒを選択的に阻害する。

特に、本化合物は、肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、うっ血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、腹膜と皮下の癒着（peritoneal and sub-dermal adhesion）、腎臓線維症、肺線維症（特発性肺線維症および肝線維症を含む）、Ｂ
型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール性肝炎、がん、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能の異常、炎症性障害、瘢痕化および皮膚の紫外線老化などの障害を処置するために使用することができる。

本化合物により処置され得る具体的な増殖性疾患には、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃の腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または胃腸がん、とりわけ結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頚頭部の腫瘍、表皮の過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性新生物、白血病およびリンパ腫、乳癌または白血病から選択されるものが含まれる。他の疾患には、カウデン症候群、レルミット−ダクロス病およびバナヤン−ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常活性化された疾患が含まれる。

本明細書に記載される化合物はまた、１個または複数の原子が、天然に慣用的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、以下に限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆなどが含まれる。したがって、開示化合物は、天然に豊富に存在するこのような同位体に比べて、１個または複数のこれらの同位体が豊富であってもよい。当業者に公知の通り、このような同位体として富む化合物は、様々な目的に有用である。例えば、重水素（^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことがある。１８Ｆなどのポジトロン放出同位体による置換は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）検討において有用となり得る。例として、重水素（^２Ｈ）は、約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、天然に存在する約６，５００個の水素原子あたり、１個の重水素原子が存在する。具体的には、１つまたは複数の位置において、重水素に富む化合物が、本明細書において企図されている。したがって、重水素を含有する本開示の化合物は、重水素を０．０１５％を超える存在量で、１つまたは複数の位置（場合による）に有する。

別の態様では、本発明は、前悪性および悪性新生物の両方を含めた、がんの処置に対する併用療法を含む。この態様では、本発明は、対象に、本明細書に開示される化合物をがんの治療的処置と組み合わせて投与するステップを含む、がんを処置する方法を含む。本発明の一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの標準治療である抗増殖性処置と組み合わせて使用される。併用療法において使用するための本明細書に開示される化合物の量は、１つまたは複数のＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害するのに十分な量である。こうして、本化合物による処置は、がん幹細胞が標準治療による処置によって破壊された腫瘍の繰り返し能を遮断する。処置の効力は、処置される特定のがんに一般に使用される、任意の当技術分野で認識されている方法に
より決定することができ、例えば、腫瘍成長の阻止、阻害または後退を含む。

別の治療的処置と「組み合わせた」、本明細書において開示（dislcosed）されている
化合物による、「併用療法」および処置を言う場合、該化合物および他の治療的処置が、同時にまたは逐次に投与されて、こうして、得られた処置が、単独処置よりも効果的となり得ることを意味する。

対象においてがんを処置する一実施形態は、それを必要とする対象に、上記の量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含み、１種または複数種の化学治療剤は、代謝拮抗薬、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルカロイド（vinca alkyloid）、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、ア
ロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選択される。

本発明において有用なＢＣＬ−２阻害剤には、ＡＢＴ−１９９がある。

対象を処置するための方法の別の実施形態は、対象に、ある量（上記の通り）の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含み、１種または複数種の化学治療剤は、メクロレタミン（mechlorothamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、
エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン（mecaptopurine）、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エベロリムス（evorolimus）、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン２、ＧＭ ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１、トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗ＴＲＡＩＬ死受容体抗体からなる群から独立して選択される。

特に、ここで開示される化合物は、チェックポイント阻害剤などのがん免疫剤と組み合わせると有用である。このような薬剤の例には、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＰＤ１剤および抗Ｐ
Ｄ−Ｌ１剤が含まれる。本発明において使用することができるＣＴＬＡ４抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによりＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として上市されている、イピリムマブである。

他のチェックポイント経路阻害剤には、ニボルマブおよびランブロリズマブなどのＰＤ−１阻害剤、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤が含まれる。本明細書に開示される化合物と組み合わせるための追加のチェックポイント阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）などの抗ＬＡＧ３剤が含まれる。

ここで開示されるＴＡＭ受容体ファミリー阻害剤と組み合わせるためのさらなる化学治療剤には、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、および完全ヒトモノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤が含まれる。

以下の表は、本発明の併用療法において処置可能な例示的ながん、ならびに本明細書に開示される化合物と共に使用するための治療薬および／または他の処置を表示する。

別の態様では、本発明は、がん、より詳細には腫瘍を特定するため、本明細書に開示される化合物が、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーを阻害する能力を決定および測定する方法を含む。一実施形態では、このような併用療法に感受性の高い新生物は、当業者に公知の技法を使用して、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの活性を試験することによって特定することができる。必要に応じて、試験化合物が、試験した新生物において、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数（on or more）を阻害することが見出されたこの実施形態では、本化合物は、本明細書に記載される通り、新生物の処置のための併用療法
に引き続き使用される。
定義

本明細書に開示される化学構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎバージョン１６によって、構造から生成する。

本明細書において使用される用語は、単一のダッシュ「−」または二重ダッシュ「＝」の前および／または後に付いて、命名されている置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示す。単一ダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示すか、またはスピロ置換基の場合、一対の単結合を示す。単一または二重ダッシュの非存在下で、単結合は、置換基とその親部分との間に形成されることが理解される。さらなる置換基は、ダッシュが特に記さない限り、「左」から「右」に読み取ることが意図されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−および−アルキルアリールは、同じ官能基であることを示す。

単純にするため、全体が主に、一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として、化学部分が定義されて述べられている。とはいえ、このような用語はまた、当業者に明白な、適切な構造的状況下で対応する多価部分であることを記すよう使用される。例えば、「アルキル」部分とは、一価ラジカル（例えばＣＨ_３−ＣＨ_２−）を指すことができ、一部の状況では、二価の連結部分は、「アルキル」とすることができ、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」と等価な二価ラジカル（例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）であることを理解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」と明記される状況では、当業者は、用語「アリール」は、対応する二価部分であるアリーレンを指すことを理解する）。原子はすべて、結合形成に対するその価数の通常の数を有することが理解されている（すなわち、炭素の場合、４であり、Ｎの場合、３であり、Ｏの場合、２であり、Ｓの場合、Ｓの酸化状態に応じて、２、４または６である）。ここで開示される化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩とすることができる。時として、ある部分は、例えば、（Ａ）_ａ−Ｂ−（式中、ａは、０または１である）として定義され得る。このような例では、ａが０である場合、その部分は、Ｂ−であり、ａが１である場合、その部分は、Ａ−Ｂ−である。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、１〜６個の炭素（すなわち、１個および６個を含む）、１〜６個の炭素、１〜３個の炭素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個などの、指定した炭素原子数のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。用語「Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎアルキル」は、ｍ個〜ｎ個（すなわち、ｍ個およびｎ個を含む）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎアルキル」は、ｍ個〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、文脈に応じて、直鎖または分岐状であってもよく、一価ラジカルまたは二価ラジカル（すなわち、アルキレン基）とすることができる。０個の炭素原子（すなわち、「Ｃ_０アルキル」）を有するアルキルまたはアルキル基の場合、その基は、二価ラジカルである場合、単に単一の共有結合であるか、または一価ラジカルである場合、水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）−Ａｒ」は、単結合により、必要に応じて置換されたアリール、または１〜６個の炭素を有するアルキレン架橋の連結を表す。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが含まれる。炭素原子の数が指定されない場合、対象「アルキル」または「アルキル」部分は、１〜６個の炭素を有する。

用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよ
びＩにより置換されているアルキル基である。さらに具体的な用語、例えば、「フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素原子により置換されているアルキル基である。「フルオロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが含まれる。本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、ハロアルキルはそれぞれフルオロアルキルである。

用語「アリール」または「Ａｒ」は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に必要に応じて縮合した単環（例えば、フェニル）を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、少なくとも１つが、炭素環式および芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）である、縮合多環または６〜１６員を有する環系を含む。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。ある種の例では、アリール基は、芳香族環または脂肪族複素環に縮合した第１の炭素環式芳香族環を有するもの、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニルを含む。本明細書におけるアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基により置換され得る。

用語「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」とは、５〜１５員、および芳香族環中に、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を有するが、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接していない。最も一般には、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、１つまたは複数の非芳香族環、例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、シクロアルキル（Ｃａｋ）環およびヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環は、本明細書に記載される。本発明の化合物の一実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の芳香族環中の原子を介して、該構造の残りに結合している。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、非芳香族環原子により、該構造の残りに結合している。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾ
リルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。ある種の実施形態では、ヘテロアリールはそれぞれ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニル Ｎ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。

用語「ヘテロシクロアルキル」または「Ｈｃａ」とは、窒素、酸素および硫黄から好ましくは選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、前記ヘテロ原子は、非芳香族環中に存在する。ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のＯ、ＳまたはＮ原子を有してもよいが、但し、ＯまたはＳは、別のＯまたはＳに隣接していない。ヘテロシクロアルキルは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環状原子からなる単環式基、ならびに架橋系および縮合系を含めた二環式および多環式環系を含み、各環は３〜８個の環状原子を含むか、または環系は３〜１５員を含む。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に必要に応じて縮合している。ある種の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３〜８員を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に５員または６員を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３員、４員、５員、６員、７員または８員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（それぞれの場合においてもさらに、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。とりわけ望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（す
なわち、オキソ−置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ−置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。

用語「シクロアルキル」または「Ｃａｋ」とは、飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、シクロアルケニル）とすることができる、非芳香族炭素環式環または環系を指す。シクロアルキル環は、他のシクロアルキル環に必要に応じて縮合しているか、またはそうではない場合、結合（例えば、スピロ系または架橋系）している。開示化合物中に存在するシクロアルキル基のある種の例は、単環中に５員または６員を有するなどの、単環中に３〜８員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環中に３員、４員、５員、６員、７員または８員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、１つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。

用語「環系」は、単環、ならびに縮合、スピロおよび／または架橋多環を包含する。

用語「縮合した」とは、本明細書で使用する場合、２個の隣接原子、およびそれらの原子上の２つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。縮合系中の環はそれぞれ、独立して、芳香族または非芳香族である。例えば、

（式中、隣接原子に結合している２つのＲ基は、縮合Ｃａｋ基を形成する）などの部分は、

などの化合物を含み、縮合シクロペンチル基は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている。同様に、

などの化合物を含む縮合Ｈｃａ基が形成され得、縮合ピロリジニル環は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成される。

用語「スピロ」とは、本明細書で使用する場合、ある原子によって、およびその同一原子上に２つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。例えば

（式中、同一原子に結合している２つのＲ基は、スピロＣａｋ基を形成する）などの部分は、

などの化合物を含み、スピロシクロペンチル基は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている。同様に、

などの化合物を含むスピロＨｃａ基が形成され得、スピロ−１，３−ジオキソラニル環は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成される。

用語「架橋した」とは、本明細書で使用する場合、２個の非隣接原子、およびそれらの原子上に２つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。例えば、

（式中、隣接原子に結合している２つのＲ基は、縮合Ｃａｋ基を形成する）などの部分は、

などの化合物を含み、架橋部分は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成されている。同様に、

などの化合物を含む架橋Ｈｃａ基が形成され得、架橋部分は、２つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している２つのＲ基から形成される。

用語「オキサ」は、時として−Ｏ−として表される、鎖中の二価の酸素ラジカルを意味する。

用語「オキソ」は、時として＝Ｏとして表される、二重結合酸素を意味し、または例えば、カルボニル「Ｃ（Ｏ）」と記載する際には、オキソ置換されている炭素を示すために使用され得る。

用語「電子吸引基」は、基であって、同様に結合している水素原子の場合よりも、その基が結合している構造から電子密度を引きつける上記の基を意味する。例えば、電子吸引基には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、シアノ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、ＮＯ_２および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選することができ、Ｈｃａは、−Ｃ（Ｏ）−が結合している窒素原子を含み、この場合、アルキル、フルオロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル含有基により置換されていない。

用語「置換されている」は、指定した基またはラジカルを修飾するために使用される場合、指定した基またはラジカルの１個または複数の水素原子が、特に明記しない限り、それぞれ、互いに独立して、以下に定義されている同一または異なる置換基により置きかえられていることを意味する。

指定した基またはラジカル中の飽和炭素原子上の水素を置換する置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ^６０、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、＝Ｏ、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−Ｓ⁻Ｍ^＋、＝Ｓ、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、＝ＮＲ^７０、＝Ｎ−ＯＲ^７０、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７０、−ＯＳＯ_２Ｒ^７０、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０である。Ｒ^６０はそれぞれ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、それらの各々は、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、＝Ｏ、−ＯＲ^７１、−ＳＲ^７１、−Ｓ⁻Ｍ^＋、＝Ｓ、−ＮＲ^８１Ｒ^８１、＝ＮＲ^７１、＝Ｎ−ＯＲ^７１、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７１、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７１、−ＯＳＯ_２Ｒ^７１、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７１）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７１、−Ｃ（ＮＲ^７１）Ｒ^７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８１Ｒ^８１、−Ｃ（ＮＲ^７１）ＮＲ^８１Ｒ^８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）Ｒ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｓ）Ｒ^７１、−ＮＲ^７１ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７１ＣＯ_２Ｒ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８１Ｒ^８１、−ＮＲ^７１Ｃ（ＮＲ^７１）Ｒ^７１および−ＮＲ^７１Ｃ（ＮＲ^７１）ＮＲ^８１Ｒ^８１からなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基により必要に応じて置換されている。Ｒ^７０はそれぞれ、独立して水素またはＲ^６０であり、Ｒ^８０はそれぞれ独立して、Ｒ^７０であるか、または代替的に、２つのＲ^８０'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員
または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１〜４個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Ｎは、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキル置換を有していてもよく
、Ｍ^＋はそれぞれ、正味の単一正電荷を有する対イオンである。Ｒ^７１はそれぞれ、独立して水素またはＲ^６１であり、Ｒ^６１は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、＝Ｏ、−ＯＲ^７２、−ＳＲ^７２、−Ｓ⁻Ｍ^＋、＝Ｓ、−ＮＲ^８２Ｒ^８２、＝ＮＲ^７２、＝Ｎ−ＯＲ^７２、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７１、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７２、−ＯＳＯ_２Ｒ^７２、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７２）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７２、−Ｃ（ＮＲ^７２）Ｒ^７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８２Ｒ^８２、−Ｃ（ＮＲ^７２）ＮＲ^８２Ｒ^８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｓ）Ｒ^７２、−ＮＲ^７２ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７２ＣＯ_２Ｒ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８２Ｒ^８２、−ＮＲ^７２Ｃ（ＮＲ^７２）Ｒ^７２および−ＮＲ^７２Ｃ（ＮＲ^７２）ＮＲ^８２Ｒ^８２からなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの基により必要に応じて置換されており、Ｒ^８１はそれぞれ独立して、Ｒ^７１であるか、または代替的に、２つのＲ^８１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１〜４個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Ｎは、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキル置換を有していてもよい。Ｒ^７２はそれぞれ、独立して水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または（Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル）であり、Ｒ^８２はそれぞれ独立して、Ｒ^７２であるか、または代替的に、２つのＲ^８２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１個、２個、３個または４個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Ｎは、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキル置換を有していてもよい。Ｍ^＋はそれぞれ独立して、例えば、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋などのアルカリイオン；^＋Ｎ（Ｒ^６０）_４などのアンモニウムイオン；または［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５または［Ｂａ^２＋］_０．５などのアルカリ土類イオンとすることができる（下付数字０．５は、例えば、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの１つが、ここで開示される化合物のイオン化形態、および塩化物イオンなどの他の典型的な対イオンであり得ること、または２つのイオン化されているここで開示される分子が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができること、または二重イオン化化合物が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができることを意味する）。具体例として、−ＮＲ^８０Ｒ^８０は、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことが意図されている。

「置換されている」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ^６０、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−Ｓ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_３Ｒ^７０、−ＯＳＯ_２Ｒ^７０、−ＯＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_３Ｒ^７０、−ＰＯ_３ ^−２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＯＣＯ_２Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０
、−ＮＲ^７０ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、Ｒ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は、既に定義された通りである。

「置換されている」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基中の窒素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ^６０、−Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−Ｓ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７０、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、Ｒ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は、既に定義された通りである。

本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、置換されている基は、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基、１つ、２つまたは３つの置換基、１つまたは２つの置換基、または１つの置換基を有する。

ある種の実施形態では、「置換されている」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）、および−ＮＯ_２であり、アルキルはさらに置換されていない。

本明細書に開示される化合物はまた、薬学的に許容される塩として提供することができる。用語「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」は、無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基などの、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような塩は、例えば、以下の酸のうちの少なくとも１つの酸付加塩とすることができる：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、粘膜酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−二スルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシルスルフェート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−シヨウノウ酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチ
ン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸および／または４−アセトアミド安息香酸。

本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で提供することができる。「プロドラッグ」とは、身体内などの使用条件下で変換を受けて、活性薬を放出する、活性化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、活性薬に変換されるまで、薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、通常、プロ基（以下に定義されている）を有する、活性に必要な部分であると考えられる、薬物中の官能基をマスキングして、プロ部分を形成させることにより得られ、このプロ部分は、使用の特定の条件下で開裂などの変換を受けて、官能基、およびしたがって活性薬を放出する。プロ部分の開裂は、例えば加水分解反応によって、自発的に進行し得るか、または別の作用剤により、例えば、酵素により、光により、酸により、あるいは物理的もしくは環境パラメータの変化またはそれらへの曝露（温度変化など）により触媒され得るか、または誘発され得る。作用剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在している酵素または胃の酸性条件などの、使用の条件に内因性のものとしてもよく、または外から供給されてもよい。プロドラッグを生成するのに、幅広いプロ基、および活性薬中の官能基をマスクするための好適な得られたプロ部分は、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸エステル、エステルまたは炭酸エステルプロ部分としてマスクされ得、これらは、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解を受けて、ヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これらのプロ部分は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解を受けて、アミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これらのプロ部分は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解を受けて、カルボキシル基をもたらすことができる。好適なプロ基およびその各々のプロ部分の具体例は、当業者に明白であろう。

本明細書に開示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして提供することができる。

ここで開示される化合物、塩、プロドラッグおよびＮ−オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物形態で提供することができる。

医薬品化学の当業者はまた、開示された構造が本化合物の同位体として富む形態を含むことが意図されていることが理解されよう。本明細書で使用する場合、「同位体」は、同一原子番号であるが、異なる質量数を有する、そのような原子を含む。当業者に公知の通り、水素などのある種の原子は、様々な同位体で存在する。例えば、水素は、３種の同位体、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。本化合物を考慮する際に当業者に明白である通り、ある種の化合物は、その位置の原子の特定の同位体により、所与の位置で富ませることができる。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射活性フッ素同位体^１８Ｆに富む形態で合成されてもよい。同様に、化合物は、水素の重同位体：重水素およびトリチウムに富んでいてもよく、同様に、^１３Ｃなどの炭素の放射活性同位体に富むことができる。このような同位体変形化合物は、異なる代謝経路を受け、例えば、疾患におけるユビキチン化経路およびその役割の検討に有用となり得る。

本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで存在する細胞を指すことが意図されている。一部の実施形態では、ｅｘ
ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物から切り出された組織試料の部分とすることができる。一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、細胞培養物中の細胞とすることができる。一部の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ細胞は、哺乳動物などの生物中で生存している細胞である。

本明細書で使用する場合、用語「接触させる」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、酵素を化合物に「接触させる」とは、ヒトなどの個体または患者に、本明細書に記載される化合物を投与すること、および例えば酵素を含有する細胞または精製調製物含有試料に化合物を導入することを含む。

本明細書で使用する場合、用語「個体」、「患者」または「対象」が互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を指す。

本明細書で使用する場合、成句「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる、生物学的応答または医療的応答を誘発する、活性化合物または医薬剤の量を指す。

ある種の実施形態では、治療有効量は、以下にとって好適な量とすることができる：
（１）疾患を予防するため；例えば、疾患、状態または障害に罹患し易いか、またはそうではない場合、これらへの感受性が高い可能性があるが、未だ、疾患の病理もしくは症候を経験していない、またはこれらを示さない個体における、疾患、状態または障害を予防するため、
（２）疾患を阻止するため；例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻止するため、
（３）疾患（それらの症状を含む）を改善するため；疾患の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する（すなわち、病理および／または症候を反転させる）ため。

本明細書で使用する場合、用語「処置」および「処置すること」は、（ｉ）疾患またはその症状の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する（すなわち、病理および／または症候を反転させるまたは改善する）などの、言及した疾患状況、状態または障害（またはその症状）を改善すること、あるいは（ｉｉ）言及した生物学的作用を誘発する（例えば、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数をモジュレートまたは阻害する）ことを意味する。

ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数を阻害することにより、疾患状態を改善する兆候は、がんの場合、抗新生物剤などの追加の治療剤、またはウイルス性疾患の場合、抗レトロウイルス剤の同時投与または逐次投与を必要とすることがある。例えば、がんの処置のためのＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、ＡｘｌおよびＭｅｒ）受容体ファミリーの１つまたは複数の阻害剤の投与は、必ずしも、単剤として使用した場合に、直接的な抗腫瘍作用を生じるわけではない。しかし、化学治療薬（抗新生物剤）と組み合わせた場合、観察される抗腫瘍作用が、各薬剤単独の作用の合計よりも高い。

本明細書で使用する場合、用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」とは、まとめておよびそれほど厳密ではなく、基質の結合を担うアミノ酸残基（電荷、疎水性、立体障害）およびプロトン供与体またはプロトン受容体として働く触媒アミノ酸残基を含有する酵素の領域を指すか、または補因子への結合を担い、化学反応の触媒作用に関与する。

本明細書で使用する場合、成句「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸
、および塩基付加塩および溶媒和物の両方を指す。このような薬学的に許容される塩には、塩化水素酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）など）などの酸の塩を含む。非毒性の医薬品塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩を含む。当業者は、幅広い非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識しているであろう。
医薬製剤および剤形

構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧により、または直腸により、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤を含有する、投与量単位製剤で投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内もしくは鞘内注射、または注入技法などを含む。

医薬組成物は、ここで開示される化合物を使用して作製することができる。例えば、一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤、および構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）を参照した上記の化合物を含む。

本明細書に開示される医薬組成物では、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の１つまたは複数の化合物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤、および所望の場合、他の活性成分と併用して提供されてもよい。構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用するのに好適な形態とすることができる。

経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造に好適な任意の方法に準拠して調製することができ、このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される、１種または複数種の作用剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される希釈剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの希釈剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとすることができる。錠剤は、コーティングされ得ず、または公知技法によりコーティングされ得る。一部の場合、このようなコーティング剤は、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるための適切な技法により調製され、これにより、一層、長期間にわたる持続作用を実現することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。

経口使用向け製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤（活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、または軟質ゼラチンカプセル剤（活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として提供され得る。

経口使用向け製剤はまた、ロゼンジ剤として提供され得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液剤の製造に好適な希釈剤との混合物中に、活性な物質を含有する。このような希釈剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤（天然リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど））とすることができる。水性懸濁液剤はまた、１種または複数種の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の着香剤、および１種または複数種の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有することができる。

油性懸濁液剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤および着香剤を加えて、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。

水の追加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の保存剤との混合物中での活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁化剤は、既に明記したものによって例示される。さらなる希釈剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在することができる。

医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態とすることができる。油相は植物油もしくは鉱物油、またはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。乳剤はまた、甘味剤および着香剤を含有することができる。

一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤は、水ではない。他の実施形態では、水は、組成物の５０％未満しか構成しない。一部の実施形態では、５０％未満の水しか含まない組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を有する。他の実施形態では、水分含量は、組成物中に微量で存在する。

一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤は、アルコールではない。他の実施形態では、アルコールは、組成物の５０％未満しか構成しない。一部の実施形態では、５０％未満のアルコールしか含まない組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを有する。他の実施形態では、アルコール分含量は、組成物中に微量で存在する。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースと一緒に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤を含有することができる。医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁液剤の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上記のそのような好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する公知技術に準拠して製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオ
ール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、薬物の直腸投与向けに坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本化合物を、通常の室温において固体であるが、直腸温度では液体となる好適な非刺激性希釈剤と混合することにより調製することができ、したがって、直腸で溶融し、薬物を放出する。このような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。

構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与され得る。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるかまたは溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントを、ビヒクル中に溶解することができる。

組成物は、単位剤形中で製剤化され得、各投与量は、約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用の希釈剤と協働して、所望の治療効果を生じるよう計算された、所定量の活性物質を含有する。

活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効となり得、一般に、医薬品として有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個体となる患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連環境に応じて、医師により通常、決定されることが理解されよう。

錠剤などの固形組成物を調製するため、主要な活性成分は、医薬品用希釈剤と混合されて、本明細書に記載される化合物の均一な混合物を含有する固形の事前製剤化組成物を形成する。均一なものとしてこれらの事前製剤化組成物を言う場合、活性成分は、通常、組成物全体に均一に分散され、したがって、本組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。次に、この固形の事前製剤は、例えば、本明細書に記載される化合物である活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する、上記のタイプの単位剤形に分割される。

錠剤または丸剤は、コーティングされ得、またはそうではない場合、コンパウンドされて、作用の延長という利点をもたらす剤形を実現することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与用および外側投与用の構成成分を含むことができ、後者の外側投与用の構成成分は、前者の内側投与用の構成成分の上から包まれた形態にある。これらの２種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働く腸溶層により隔離され得、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過すること、または放出の遅延が可能となる。このような腸溶層またはコーティング剤に様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与目的、患者の状況、投与方法などに応じて様々となろう。治療的用途では、組成物は
、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態などの要因に応じて、担当医師の判断により依存する。

患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌することができるか、または滅菌ろ過することができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージされ得るか、または凍結乾燥され得、この凍結乾燥調製物は、投与前に、滅菌水性担体と一緒にされる。化合物の調製物のｐＨは、通常、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８の間となろう。ある種の上述の希釈剤、担体または安定剤の使用により、医薬品の塩の形成がもたらされることが理解されよう。

化合物の治療的投与量は、例えば、その処置が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に応じて、様々となり得る。医薬組成物中の本明細書に記載される化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）および投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々となり得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、非経口投与向けの化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖ含有する水性の生理緩衝溶液中で提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、１日あたり、体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、具体的な患者の総合的な健康状況、選択した化合物の相対的な生物学的効力、希釈剤の配合およびその投与経路などの様々な変数に依存する可能性が高い。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、または動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿することができる。

本明細書に記載される化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫強化剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の医薬剤を含むことができる、１種または複数種の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。

実施例
一般的合成法
開示化合物を合成するために有用な一般的に公知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が入手可能である（例えば、SmithおよびMarch、March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第５版、Wiley-Interscience、２００１年；またはVogel、A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis、第４版、New York:Longman、１９７８年を参照されたい）。

本明細書に記載される化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含めた、任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography、第２版、L. R. SnyderおよびJ. J. Kirkland編、John Wiley and Sons、１９７９年；およびThin Layer Chromatography、E. Stahl編、Springer-Verlag、New York、１９６９年を参照されたい。

対象化合物を調製するための方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感
受性基または反応性基を保護する必要がある、かつ／または望ましいことがある。これは、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、LondonおよびNew York １９７３年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Wiley、New York １９９９年、「The Peptides」；第３巻（編者：E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、LondonおよびNew York １９８１年、「Methoden der organischen Chemie」、Houben-Weyl、第４版、第１５巻／第１部、Georg Thieme Verlag、Stuttgart １９
７４年、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、およびBasel １９８２年、ならびに／
またはJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate」、Georg Thieme Verlag、Stuttgart １９７４年などの標準著作物に記載された慣
用的な保護基により実現することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合となる後の段階で除去することができる。

本明細書に開示される化合物は、当業者に精通した、および本明細書に記載される通りの手順を使用して作製することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜３、または類似の合成スキームに従い、調製することができる。

当業者は、所望の標的分子に適合するよう、スキーム１〜３の反応順序を適応することができる。当然ながら、ある種の状況では、当業者は、１つもしくは複数の個々の工程を行うため、またはある種の置換基の保護型を使用するため、様々な試薬を使用する。さらに、当業者は、異なる経路をすべて使用して、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を合成することができることを認識していると思われる。

ここで開示される医薬組成物における使用に好適な化合物は、本明細書に記載される化合物を含む。これらの化合物は、上記の一般スキームに準拠して、例えば、以下の実施例に記載されるものと類似の手順を使用して作製することができる。
以下の実施例は、ある種の実施形態をさらに例示するよう意図されており、ここで開示される化合物の範囲を限定することを意図するものではない。

（実施例１）
合成および同定
スキーム１：一般合成１

スキーム２：一般合成２

スキーム３：一般合成３

３−（アルキルアミノ）−８−クロロ−５−（４−アルキル（alky））ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

２つ口丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（１．１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．２５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および撹拌子を投入した。反応フラスコの口の一方に、三方活栓付
きの還流コンデンサを装備し、もう一方の口をラバーセプタムで閉じた。アルゴン充填したバルーンを活栓に取り付けて、反応内容物を撹拌しながら、真空下で密閉反応系から空気を排気し、次いでアルゴンで逆充填することにより脱気を行った。脱気手順の間に、油浴を用いた加熱も同時に開始した。３５℃の油浴温度において、１５分間の間隔で、脱気を３サイクル行った後、撹拌した不均一混合物に、ラバーセプタムの活栓口からＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この触媒を加えた後に、反応フラスコにラバーセプタムを戻して取り付け、脱気サイクルを繰り返し（３回、１５分間）、撹拌した反応混合物を、アルゴン下、さらに１００℃まで加熱した。最初の赤色の不均一な反応混合物は、アルゴン下で、１４時間、９０℃（油浴）で加熱すると、暗色の二相溶液に変わった。反応混合物の一定分量のＬＣ／ＭＳ分析により、未反応のｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（１１．８９％）が依然として存在することが示された。加熱して２２時間後の反応混合物のピーク組成に変化がなくなると、熱暗色反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１４ｇ）を充填した焼結ガラス製漏斗により吸引ろ過して、反応フラスコを１，４−ジオキサン（２×２５ｍＬ）によりすすぎ、ろ過した。シリカゲルＴＬＣプレート分析により物質が検出されなくなるまで、フィルターケーキを追加の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）によりさらに洗浄した。得られた均一の褐色ろ液（１２０ｍＬ）を真空下で回転式蒸発器によって濃縮乾固した。粗製暗色固体を、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）により希釈して、室温で２０分間、撹拌し、分液漏斗に移して水層を分離した。続いて、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）により洗浄して、有機層を分離した。先に分離した水性層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／７５ｍＬ）によりさらに抽出し、ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４により脱水し、ろ過して、真空下で回転式蒸発器により濃縮した。こうして得られた暗色粗製固体を４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２２ｇ）に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、３０〜５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したフラクションを濃縮した後に得られたオフホワイトの固体を分析したところ、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（１２％）とｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（８７％）との混合物であることが示された。続いて、上記の固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５ｍＬ／６ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却し、吸引（sution）ろ過し、乾燥して、８００ｍｇのｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＬＣ／ＭＳ：純度９８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (br s, 0.7H),
7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.34 (q, J = 6.8
Hz, 2H), 2.72 (br s, 2H), 1.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.44 - 1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),
7.72 (br s, 0.7H) 7.52 (br s, 0.3H), 5.39 (s, 1H), 4.33 (app d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.9, 7.3 Hz, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J
= 6.9 Hz, 2H), 3.37 - 3.28 (重複したm, 3H), 1.90-1.74 (app m 3H),
1.60-1.50 (m, 4H), 1.36 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 - 0.94 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１５（ＭＨ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル−（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.4
Hz, 2H), 3.32 (重複したm, 2H), 3.13 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (重複したs, 11H), 1.15-0.99 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９６％
、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−アミノ−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.93 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３４５（
ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 0.7H), 7.74 (dd, J =
8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 0.3H), 5.65 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.20 -3.19 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 3H),
1.90 (ddd, J = 11.3, 7.7, 4.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 0.3H), 5.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.35 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (app m, 2H), 1.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 6H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28
(s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）
４１５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.65 (app d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.42 (br s, 1H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 1.94 (app d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.45 (q, J
= 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９９（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J =
8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 0.3H), 5.42 (br s, 1H), 4.66 (d, J
= 4.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 2.70 (br s, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.79 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）４４１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロ
キシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (app s, 0.7H), 7.76 (d, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.66 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90
- 2.52 (m, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.84 (p, J = 6.8, 6.3 Hz,
2H), 1.74 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.57 (app d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (app q, J = 14.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３
（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 - 9.20 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (br s, 0.3H), 5.41 (br s, 1H), 4.65
(d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.39 (app t, J = 7.0 Hz,
2H), 2.72 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.49
- 0.43 (app m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（
ｍ／ｅ）４２７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (br s, 0.7H), 7.97 (br s,0.3
H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 - 3.82 (app m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.72 (br s, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H),
0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４３７（Ｍ
Ｈ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.2
Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.43 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73 (br s,
2H), 1.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.81 - 0.66 (m, 1H), 0.41 (app d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.06 (app d, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 03H), 5.44 (br s, 1H), 4.41 (br s,
1H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80-2.68 (app m, 2H), 1.67 (app d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.67 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.06 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (br s, 0.7H), 7.75 (dd, J =
8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (br s 0.3H), 5.44 (br s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 20.6, 11.8 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、
ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6,
2.3 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 -
3.46 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 27.3, 15.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H).ＬＣＭ
Ｓ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３３０（ＭＨ^＋）。

３−（アルキルアミノ）−５−（置換アルキル）−８−（（置換アミノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。

最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取ＨＰＬＣ（逆相カラム、改質剤としてギ酸またはＣＦ_３ＣＯＯＨのどちらかを含有する溶出溶媒としてＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩／溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。
ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

マイクロ波用バイアルに、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）および撹拌子を投入した。３分間、懸濁液に窒素を通気した後、反応混合物に栓をして、マイクロ波中、１５０℃で４５分間、加熱した。反応物の一定分量のＬＣ／ＭＣ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの完全な消費を伴って、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ７０％）、および光脱塩素化副生物［ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ１６％）］であることが示された。この段階において、淡黄色の不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×５ｍＬ）によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、均一な黄色ろ液をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を５％の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（４ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（３０〜５０％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られた固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（７８ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.31 (m, 1H), 3.68 (app dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 - 2.70 (br s, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (app d, J = 11.1 Hz,
2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.47 (app dt, J = 15.3, 8.8 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ
^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (app d,
J = 4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３６７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.24 (app d, J =
1.9 Hz , 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9
Hz, 1H), 5.75 - 5.42 (br s, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H)、

3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.71 (br s, 2H), 2.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.10 (app d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.36 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.06 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.4
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.05 (app s, 1H), 3.69 (app t, J = 4.7 Hz,
4H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.39 (br s, 2H), 3.28 - 3.06 (br s, 2H), 2.47 (app t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 4H), 1.46 (app td, J = 14.6, 14.1, 7.1 Hz, 4H), 0.98
(t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）
。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.28 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.64-2.34 (br s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz,
3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 3H),
2.61 - 2.44 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.0-1.92 (app m, 3H), 1.67 (app td, J = 15.0, 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.46 (app dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純
度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７９（ＭＨ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−
１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d,
J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.32 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31-1.19 (app m, 2H), 1.09
(q, J = 15.4, 14.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５９２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 - 3.67 (app m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.70 (br m , 2H), 2.59-2.39 (br m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４２３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 8H), 2.14-2.10 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３（ＭＨ^＋−３ ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.35-5.16 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (br s, 1H), 3.30-3.28 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.86-2.45 (m, 1H), 2.13-2.09 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９５（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯＨ）。

３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.99 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.60-2.31 (br m, 12H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.46 (p,
J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 5.69 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 4.01 (dq, J = 14.8, 7.7, 7.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H),
3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.99 (br s, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 2.01
- 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.07 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (app br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
2.88 (app qt, J = 12.6 Hz, 2H), 2.62-2.41 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 6H), 1.47 (app q,
J = 7.2 Hz, 2H)), 1.44 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭ
Ｓ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (app t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.36 (q,
J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 6H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８１（ＭＨ
^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.05 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.5
Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.71 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.72 (br s, 2H), 2.68-2.35 (br s, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59
- 0.50 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ
（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (br s, 0.7H), 7.73 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 0.3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.75 - 3.42 (br , 1H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (br s, 2H), 1.95 (app d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.55 (d,
J = 11.1 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.20 (app br s ,
1H), 0.45 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３６５（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s,
1H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.69-2.30 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m , 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.22 - 2.85 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.89 (q, J = 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ
）３８１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (br
s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.72 (br s, 2H), 2.2.7-2.33 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５
１９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (app m, 1H),7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.60 - 3.45 (分割されていないm, 3H), 2.97 - 2.58 (br s, 2H),
1.99 - 1.75 (m, 6H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、
ＭＳ（ｍ／ｅ）４０７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.56 (br
s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz,
2H), 3.09-2.76 (br s, 2H), 2.69 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.58-2.35 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H),
1.82 (dt, J = 18.4, 8.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.9, 12.5, 3.5 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）
４９０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (br s m, 1H), 7.73 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H),
4.65 (s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 -
2.70 (br s, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.87
(p, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J
= 14.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.08 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52-1.41 (app m, 4H), 0.99 (app t, J = 14.4 Hz, 3H), 0.51 (s, 2H), 0.36 (s, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ
／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（ＭＨ^＋）。

３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (重複したt, J = 7.6 Hz, 2H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.50 (br s,1H), 3.40 (app d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 1.95 (d, J
= 10.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H),
0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.46 (app t, J = 2.7 Hz, 2H), 0.27 -
0.24 (app m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.96 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.75-3.69 (app m, 1H), 3.64 (s, 2H),
3.00-2.78 (br s, 2H), 2.72-2.35 (br s , 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.97 (dq, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J
= 12.1 Hz, 2H), 1.48 (app qt, J = 12.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (app m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 4H), 1.56 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 11.1
Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H),
8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29
(br s, 2H), 2.93 (br s, 6H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３（ＭＨ^＋−３
ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.71 (dq, J = 11.0, 5.7, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (t, J
= 7.3 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (重複したm, 4H), 0.79 (app dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 0.49 (app d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.12 (app d, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９
％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.44 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77
(br s, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.82 -
0.67 (m, 1H), 0.42 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.07 (dt, J = 5.0, 2.6
Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.08 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (app qt, J = 13.0 Hz, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.17 (tt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 0.53 (dt, J = 7.5, 4.9
Hz, 2H), 0.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (app br s, 2H), 1.68 (d, J =
12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.12 - 1.08 (app m, 1H), 0.44 (app q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.24 (app q, J = 5.1 Hz, 2H). ).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (br s, 0.7H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.41 (br s, 0.3H), 5.45 (br s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.74 (app d, J =
11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.66 (d,
J = 10.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.72 (td, J = 13.7, 13.2, 5.8 Hz, 1H), 0.39 (app dtd, J = 7.7, 5.6, 3.1 Hz,
2H), 0.05 (app d, J = 4.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (重複したt, J = 7.6 Hz, 2H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.44 (
q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.68 (app d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.06 (q, J = 5.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９５％、
ＭＳ（ｍ／ｅ）３９３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23
(s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.71 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.67-2.55 (m, 9H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 6H),
0.54 (app q, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 0.31 (app q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (app m, 2H), 2.69 -
2.57 (m, 9H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1. .25 - 1.14 (app m, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.54 (app q, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 0.30 (app q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (br s, 0.7H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.47 (br s, 0.3H), 5.45 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (app d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.72-2.56
(m, 4H), 2.35 (br s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 -
1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.57 - 1.46
(m, 4H), 1.28 (s, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (app m, 2H), 2.60 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 2H),
1.80-1.70 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).ＬＣＭＳ：純度
９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３９３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.3
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (app t,
J = 5.0 Hz, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.61 (t,
J = 5.1 Hz, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.44 (m, 2H),
0.31 (app q, J = 4.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37
(br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.37 (t, J
= 6.5 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.25-3.22 (app m, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.39 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 1.94 (app d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.54 (app s, 2H), 1.30 (q, J = 12.1, 11.3 Hz, 2H), 1.15-1.15 (m, 1H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.23 (app
d, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (d,
J = 11.2 Hz, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 5H), 1.93 (d, J
= 12.3 Hz, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.69 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.60-1.43 (app m, 4H), 1.18 (br s, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.31 (app d, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (br s, 0.6H), 7.72 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.64 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 (tt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 1.94 (d, J = 12.7 Hz, 2H),
1.56 (app d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.10
(m, 1H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H).Ｌ
ＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38
(s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.54 (app s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.37 (s,
4H), 1.94 (app d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.55 (app d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.10 (app br s, 1H), 0.44 (app d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.24 (app d, J = 4.4 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -67.84 (t, J = 10.1 Hz).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／
ｅ）５４５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリルトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.36-3.24 (m, 5H),

2.89 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８８（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリ
ン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (br
s, 1H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (qt, J = 11.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.59 -
0.49 (m, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (br s, 0.7H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz,
1H), 7.65 (br s, 0.3 H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.77 (s,
2H), 3.51 (br s, 1H), 3.27-3.23 (app m, 3H), 3.09 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.88 (app d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.76 (br s, 1H), 1.95 (d, J
= 10.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.25 (q, J
= 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−エチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br
s, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (app d, J = 11.5 Hz, 4H), 2.34
(ddt, J = 11.1, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 19.4, 10.4 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.41
(app m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.55 (app ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.32 (q, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（チオモルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (br s, 0.7H), 7.64 (app dd, J = 8.2, 1.9
Hz, 1.3H), 5.39 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (br
s, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.61 (app q,
J = 6.4 Hz, 8H), 1.95 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.44 (dd,
J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７
％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br
s, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.7 Hz,
2H), 3.10-2.85 (br s , 2H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.42 - 2.22 (m,
6H), 2.10 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70
(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.11 (m, 1H),
1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.54 (app ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz,
2H), 0.32 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９
１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.52 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).ＬＣＭＳ：純度９８％
、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.79-3.69 (app m , 2H), 3.35 (app d, J = 8.5 Hz,
2H), 3.03 - 2.79 (m, 8H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J
= 11.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H),
1.62 (tt, J = 9.6, 5.1 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 13.7, 3.3 Hz, 2H). 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.55 (app dt, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (br
s, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 3.10-2.80 (br s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.10 (d, J
= 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 13.7,
3.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.54 (app dt, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ
^＋）。

５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物（mixure）を濃縮乾固し、ＬＣ／ＭＳにより分析したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメートが所望の５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンへと完全に消費されていることが示され、水性ＮａＨＣＯ_３により中和して、吸引ろ過して乾燥した。こうして採集した、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中で加熱したオフホワイトの固体（７８ｍｇ）を、研磨ろ過した。ろ液を濃縮した後にこうして得られた、結果として生じたオフホワイトの固体をＥＡ（７ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却して、漏斗上でろ過し、水により洗浄し、乾燥して、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ
9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 9H), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.97 (app s, 1H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H),
1.46 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.05 (app
q, J = 12.7 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９２（ＭＨ^＋）。

５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（モルホリノメチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメートから、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に調製した。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製し、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に加水分解した。反応溶液の濃縮後に得られた粗製濃縮半固体を７％の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（４ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（３０〜１００％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた固体（純度９８％）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキ
シシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s,
0.7H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.3H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.50 (app s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 3H), 2.76
(br s, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (s, 4H), 1.94 (app d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.56 ( app dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 4H), 1.44 -
1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド

マイクロ波用バイアルに、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イウム−４−イル）メチル）トリフルオロボレート（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）および撹拌子を投入した。３分間、懸濁液に窒素を通気した後、反応混合物に栓をして、マイクロ波中、１５０℃で４５分間、加熱した。淡黄色の不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×５ｍＬ）によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、均一な黄色ろ液をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を、５％ ７Ｎ
ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（４ｇ）に吸着した。得られた物質を緩やかな流れの室内の窒素により乾燥して、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（３０〜５０〜１００％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。クロマトグラム上の主要ピークは、ＬＣ／ＭＳにより、ｔｒａｎｓ−８−（（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの酸化生成物と同定した。主要ピークフラクションの濃縮後に得られた、生じた白色固体をＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド（６２ｍｇ、純度９９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73-3.65 (m, 5H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.96
(app t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (app m, 2H), 1.21 - 1.12 (m
, 1H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−オキシドチオモルホリノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−オキシドチオモルホリノ）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシドの調製と同様の反応および後処理後に得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (br s, 0.6H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1.4H), 5.39
(br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.27 -
3.23 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.62 (app dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.57 (d,
J = 11.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.48 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様の方法で調製したｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ）を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で３６時間、撹拌した。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体Ｋ_２ＣＯ_３により塩基性にして、室温まで温めて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）により希釈し、有機層を分離した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ×２）により水層をさらに抽出して、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で撹拌し、ろ過して濃縮した。粘性の粗製液体をフラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ
_２Ｃｌ_２中の１０％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（５０〜１００％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で加熱して、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21
(s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 0.7H),
7.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1.3H), 5.39 (brs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.51 (app s, 3H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (br s , 2H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H),
1.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (m,
1H), 0.44 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz,
2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメート

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した不均一溶液に、アルゴン下、−７８℃でトリクロロアセチルイソシアネート（２５□Ｌ、４０ｍｇ、０．２１）を３分間かけて。得られた淡黄色均一溶液を２時間、撹拌し、室温まで温めた。２時間後のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示された。この段階で、反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）によりクエンチし、濃縮乾固した。得られた固体を、室温でＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）中で撹拌した。２時間後、不均一な反応混合物を濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）により希釈してろ過した。乾燥後のこうして採集した白色固体を、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（３０〜７０％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製して、ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシルカルバメートを白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (br s, 2H), 5.42 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.84 (br
s, 2H), 2.36-2.31 (重複したbr s, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (app d,
J = 10.2 Hz, 2H), 1.64 (app s, 2H), 1.43 (app q, J = 12.1 Hz,
2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.25 (q, J =
6.1, 5.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（ＭＨ^＋）。

３−（（アルキルアミノ）−８−（（シクロアミノメチル）−５−４−アルキル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。

アミノメチルトリフルオロボレートの調製：（JOC２００８年、７３巻、２０５２〜２
０５７頁、JOC２０１１年、７６巻、２７６２〜２７６９頁）。商業的に入手できないア
ミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。

トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレート

（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１．２８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）とＮ−イソプロピルピペラジン（０．８４ｇ、６．５５ｍｏｌ）との混合物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、アルゴン下、７０℃で一晩、撹拌し、室温まで冷却して濃縮乾固した。得られた白色固体を、アルゴン下、乾燥アセトン（７５ｍＬ）中、７０℃で３時間、再度撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により不均一スラリーをろ過して、ろ液を濃縮乾固してアセトン（３ｍＬ）中で加熱して、乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）により希釈して、３０℃で２０分間、加熱し、室温まで冷却した。得られたオフホワイト色の結晶性固体を、窒素下、フリット付きテフロン（登録商標）製管によりろ過し、高真空下で乾燥して、トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレート（１．０ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃) δ 6.10 (s, 1H), 3.48
(d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.92 (app t, J = 10.7 Hz, 4H), 2.74 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 2.53 (app t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ¹⁹F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d₃) δ
-142.02 (q, J = 47.3 Hz).

３−（（アルキルアミノ）−５−（置換アルキル）−８−（置換アミニル）ピリミド［
４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製の一般手順は、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載される。最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取ＨＰＬＣ（逆相カラム、改質剤としてギ酸またはＣＦ_３ＣＯＯＨのどちらかを含有する溶出溶媒としてＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩／溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。

手順Ａ：ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｅｎｔ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および撹拌子をスクリュー栓付きバイアル（２０ｍＬ）に移送した。ＰＴＦＥセプタムを含む栓でこのバイアルを密封し、真空によりバイアルから空気を除去した。真空下、シリンジにより、バイアルに乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返した脱気サイクルを３〜４サイクルした後、反応混合物を８０℃で撹拌し、進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。最初の反応混合物は、３０分の加熱後に黄色に、最終的にオレンジ色に変わった。５時間後、一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの完全な消費を伴って、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ６６％）の形成が、光脱塩素化副生物である［ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ１４％）］および３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ９％）と共に示された。この段階において、オレンジ色の不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×５ｍＬ）によりバイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、均一な黄色ろ液を濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を５％の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）であり、３０〜７０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨの溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１１３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s,
1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H),
3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (app m, 4H), 2.91 (br s,
2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6
Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ^＋）。

手順Ｂ：ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および撹拌子をマイクロ波用バイアルに移送した。このバイアルをラバーセプタムでしっかりと密封し、真空によりバイアルから空気を除去した。真空下、シリンジにより、バイアルに乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返した脱気サイクルを３〜４サイクル後、反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で６０分間、加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ２４％）の部分消費が示された。この段階において、追加量のＮ−メチルピペラジン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、既に加熱した上記の反応混合物に移送し、マイクロ波中、１５０℃で４５分間、再度、加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの完全な消費を伴って、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ４６％）の形成が、光脱塩素化副生物である［ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ２４％）］および３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（ＡＵＣ１２％）と共に示された。この段階において、暗色な不均一反応混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加量のＴＨＦ（２×３ｍＬ）によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、均一な黄色ろ液を濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を５％の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えた
Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）であり、３０〜７０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨの溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望のｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ、純度９８％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (app m, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60
(m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ
：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−モルホリノピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５２
（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.09 - 4.03 (app m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.36
- 3.29 (app m, 4H), 3.26 - 3.15 (app m, 2H), 2.69 - 2.61 (app m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ^＋）。

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメート

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.9 Hz,
2H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 3.16-3.13 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.15 - 0.97 (m,
4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７
８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.20 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１１（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９８（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7,
2.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.03-4.00 (app s, 1H), 3.49 (app s, 1H), 3.35-3.31 (隠れてい
るm, 1H), 2.98-2.58 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.58-1.51 (app m, 4H), 1.43 - 1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.00 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (app m, 4H), 2.99 - 2.92 (app m, 7H), 2.10 (d, J
= 10.9 Hz, 2H), 1.71-1.63 (app m, 4H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.22 (d,
J = 6.5 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (b s, 0.7H), 7.45 (dd, J =
8.9, 2.7 Hz, 1.3 H), 5.39 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49 (br s, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 3.27 (app s, 4H), 2.79 (app t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.13-2.09 (app m, 1H), 1.91
(app br s, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／
ｅ）５１９（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.89 (app d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.65
(m, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.93 (a
pp td, J = 11.8, 3.2 Hz, 3H), 2.59 (t, J = 10.1Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.57-1.41(m, 5H) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ
（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (brs,
4H), 4.12 (brs, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.39 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純
度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.88 (brs, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (brs, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H).

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.7H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 0.3H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (app m, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.96 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.75-3.72 (app m, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz,
2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.60 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50-2.42 (app m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.70-1.62 (app m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.23 (d, J
= 6.2 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.01 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1
Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 5H), 1.53-1.44 (m, 5H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ
／ｅ）４８９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (br s, 0.7H), 7.28 (dd, J =
9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s,
1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.02-1.93 (m 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (app pp, J = 7.4 Hz, 4H), 1.43 - 1.22 (m, 4H), 0.91
(t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）
。

８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９

ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９９（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯＨ）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (br s, 0.7H), 7.46 (dd, J =
9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.48 (br s, 1H), 4.40 (s,
1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (app q, J = 12.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.21
(s, 3H), 1.66 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 6H), 1.42 -
1.26 (m, 2H), 1.35 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.12 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H) 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.50 (s, 1H),
3.26 - 3.15 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.44 (app t, J = 5.0 Hz,
4H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.53 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.47 - 0.38 (m,
2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６
３（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.73 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (app m, 2H), 3.20 (t, J =
5.1 Hz, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.54 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 2H), 1.36 (app q, J = 11.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（
ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.48 (br s, J = 7.7 Hz, 2H), 3.32 (app m, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25-3.12 (br s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51-1.42
(m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９
％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.6, 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H),
2.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (重複したm, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.73-2.65 (app m,
1H), 2.66 - 2.64 (app m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H),
1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48 (app qd, J = 13.3, 12.9, 3.4 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.80 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.86 (td, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.23 - 3.21 (app m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.47 - 2.45 (重複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (app dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.37 (d, J =
6.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.47-2.45 (重
複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J
= 12.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
0.45 (app s, 2H), 0.28 - 0.21 (app m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ
（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン三ギ酸塩または溶媒和物

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H),
8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43
(m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９（ＭＨ^＋−３ＨＣＯＯ
Ｈ）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.72 (ddd, J = 15.2, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.55
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (重複したm, 4H), 2.91 (br s 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz,
2H), 1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53
- 1.44 (app m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.49 (dt, J = 8.0, 5.0
Hz, 2H), 0.12 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−
ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.36-3.33 (重複したm, 4H), 2.91 (dd, J = 24.4,
12.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.61 (d, J =
11.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.54 (ddd, J =
8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９
％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (重複したdd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.28 (app
s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.75 (app dd, J = 25.8, 14.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.44 (重複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.40 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.06 (q, J = 5.3 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H),
5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 2H),
3.51 (br s, 1H), 3.27 (app s, 1H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 (app t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.15 - 2.10 (app m, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.65 (app s, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.30 (q, J = 11.5
Hz, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.08 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.48 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0 Hz,
2H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４０１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1,
2.9 Hz, 1H), 7.63 (重複したs, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.62 (app s, 3H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H),
3.51 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (br s, 2H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.31 (q, J =
11.0 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.44 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H),
0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８７（Ｍ
Ｈ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキ
シル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m,
2H), 3.34 (app d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.95 (app td, J = 11.8, 3.3 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J =
11.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度
９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H),
3.31 - 3.17 (app m, 8H), 2.78 (app t, J = 5.1 Hz, 6H), 1.94 (d,
J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0
Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23
(q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３１（ＭＨ^＋）
。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (app br s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 6H), 2.78 (app td, J = 15.7, 4.3 Hz, 4H), 2.69 (app t, J = 4.8 Hz, 4H),1.94
(d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J =
11.0 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H),
0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -118.56 (dt, J = 55.8, 15.7 Hz).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３（ＭＨ^＋
）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.34 (app d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.6, 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 11.6, 10.5 Hz, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.19 (重複したapp d,
J = 6.3 Hz, 4H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q,
J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.43 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 1.08 (重複したd, J = 6.1 Hz, 7H), 0.43 (dt,
J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８
％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =
9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.69 (p, J = 6.7 Hz, 1H)
2.59 - 2.54 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.99
(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 1H), 0.52 - 0.37 (m, 4H), 0.34 (dt, J = 6.9, 4.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5
Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (p, J
= 6.5 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 6H), 2.77 (br s, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0,
5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ
／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの酸加水分解により、５−（（４−アミノシクロヘキシル）メチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを調製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (
隠れているm, 4H), 2.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.99 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.46 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.12
- 0.95 (m, 5H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの酸加水分解後に得た。粗製反応混合物を、ギ酸改質剤を含有する溶出溶媒として、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏによる逆相カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製した。濃縮したフラクションを水性ＮａＨＣＯ_３により中和して、得られた白色固体をろ過により採取し、吸引乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (br s, 0.7H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.40 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.34-3.39 (app m, 2H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５１（ＭＨ^＋）。

３−（ブチルアミノ）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンは、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製と同様に、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの酸加水分解後に得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.14
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H),
3.51 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H),
2.88 - 2.77 (m, 6H), 2.41 9app br s, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz,
2H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.17
- 1.06 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

撹拌した、氷塩浴で冷却した５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１５ｍＬ、１１ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。続いて、ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）に溶解したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて加えた。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−オールの添加が完了したら、反応混合物をさらなる時間（２時間）、同一温度で維持し、室温まで温めた。１８時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して水性ＮａＨＣＯ_３により希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）、水性ＮａＣｌ（７０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で撹拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、得られた淡黄色結晶性固体（１２Ｇ）を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０ｍＬ）中、９０℃で２０分間、撹拌し、室温まで冷却して、吸引ろ過した。漏斗上の結晶性白色固体を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ）によりさらに洗浄して、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（９ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.84 (tdt, J = 11.9, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.36 (app ddt, J = 15.0, 10.8, 4.2 Hz, 1H), 1.82 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74 (app d, J
= 12.5 Hz, 2H)., 1.50 (app qd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.21 (app qd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３０７（ＭＨ
^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オール

２−プロパノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌した不均一な混合物に、ｔｒａｎｓ−（４−アミノメチル）シクロヘキサン−１−オール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をすべて１回で加えた。１８時間、室温で不均一な反応混合物を撹拌した後、反応混合物を濃縮して、水（３０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により水層をさらに抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）とし、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］により粗製濃縮物を引き続き精製し、所望の生成物フラクションを濃縮し、得られた白色固体を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ）中で５分間、加熱し、室温まで冷却し、ろ過して乾燥して、ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オール（１．６ｇ、４１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.33 (重複し
たm 1H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３２１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートは、ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オールの調製と同様の方法で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H)., 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.0
7 (q, J = 12.1, 11.5 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 12.4, 11.5 Hz, 2H).Ｌ
ＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４１９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

２−プロパノール中のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（１．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（３．１ｍＬ、２．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を封管中、１００℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製して、ｔｒａｎｓ−４−（（２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（２．１ｇ）のオフホワイトの固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 7.84 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s,
1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.38- 3.33 (app m, 1H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.44 (q, J = 11.6, 10.1
Hz, 2H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）２８７
（ＭＨ^＋）。

６−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オール

ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（２．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、２時間、撹拌した。不均一反応物を濃縮し、得られた６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−オール塩酸塩を２−プロパノール（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、固体のＮａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）により処理し、次いで、窒素下、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を小分けにして２０分間かけて加え、室温まで温めた。一晩後、反応混合物を濃縮して、水（３０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により水層をさらに抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、３０〜５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］によって粗製粘性液体を引き続き精製し
て、６−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−オールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (app h, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94 (p,
J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.23
- 2.09 (m, 4H), 1.81 (ddd, J = 13.5, 10.8, 7.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：
純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３１８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールについて記載されたものと同様の反応手順および単離に従った後に、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールを白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30
(br s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 6H), 1.42 (td,
J = 12.7, 4.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３２０（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール

ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールは、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールと同様に調製して、白色固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.87 - 3.83 (app m, 1H), 1.87 -
1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.35 (td, J = 14.5, 13.8, 4.2
Hz, 2H), 1.10 (s, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３２０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（６．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（６．１ｍＬ、４．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の溶液を撹拌して、封管中、９０℃で加熱した。１６時間後、淡黄色反応溶液を室温まで冷却し、反応の進行をＬＣ／ＭＳにより分析し、これにより、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールが完全に消費されて、定量的にｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールになっていることが示された。反応溶液の濃縮後に得られた粗製黄色半固体を、水性ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（３５ｍＬ）、水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で撹拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、得られた淡黄色結晶性固体（８Ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｔｏｒｒｅｎｔ（登録商標）であり、３０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（５．９ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ
）３４４（ＭＨ^＋）。

以下の化合物は、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールと同様に、個々のアミンと対応する５−ブロモ−４−アミノ（置換）ピリミジンとの反応により調製して単離した。

ｔｒａｎｓ−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (s, 1H), 6.66 (br s, 2H), 4.44
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (app q, J = 6.7
Hz, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.53 (ddt, J = 11.4, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.44 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (app
m, 5H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (app d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m,
1H), 3.41-3.22 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.16 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３４１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.99
(br s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.43
- 3.32 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 8H),
1.57 (app qd, J = 8.2, 7.6, 2.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.04
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.70 (app d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.15 (q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５５（ＭＨ^＋
）。

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートは、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールの調製と同様に調製した。反応溶液の濃縮、次いで水性ＮａＨＣＯ_３により処理した後に得られた、生じた白色固体をろ過した。こうして得られたｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (s, 1H), 6.65 (app br d,
J = 8.1 Hz, 3H), 3.13 (app q, J = 6.7 Hz, 5H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.49
- 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (app m, 2H), 1.06 (q,
J = 11.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.82 (app m, 5H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４５７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オールは、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの調製と同様に調製して精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4.26 (s, 1H), 3.89 (app br s, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.27
(h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).Ｌ
ＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５８（ＭＨ^＋）。

ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール

ｃｉｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）
−１−メチルシクロヘキサン−１−オールは、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの調製と同様に調製して単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.27 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９６％、
ＭＳ（ｍ／ｅ）３５８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（８．５ｍＬ、６．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の溶液を撹拌して、封管中、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールが完全に消費するまで、９０℃で加熱した。反応が完了したら、反応溶液を、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールの調製で記載されたものと同じ方法で処理して単離した。¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.99 (br s,
1H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.37 (app tt, J = 10.7, 3.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.90
(m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５６（
ＭＨ^＋）。

以下の類似体もまた、対応するアミン塩酸塩および５−ブロモ−４−アミノ（置換）ピリミジンから、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オールの調製と同様に調製した。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（（１−エチルシクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.99
(br s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.40
- 3.32 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 (app t, J = 12.2 Hz, 4H), 1.40 (qd, J = 13.6, 12.3, 3.4 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 7
.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), 0.20 - 0.13 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82 (s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.15
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m,
1H), 3.68 (td, J = 14.2, 6.6 Hz, 2H), 3.36 (tq, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m,
2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -103.62 (app q, J = 14.5 Hz).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３８０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.98
(br s, 1H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.43
- 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (app m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.19 (qd, J = 14.2, 13.0, 3.7 Hz, 2H), 0.74 -
0.59 (m, 1H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 0.01 (q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３５６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.02
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.26 -
3.16 (app m, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.59 - 1.31 (m, 8H), 1.14 (s,
3H), 0.69 - 0.63 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.00 (q, J = 4.8
Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）３７０（ＭＨ^＋）。

３−ヘテロアリール−２，２’−ビピリジンの調製の一般スキーム

触媒１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物

触媒２：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）。

ＬＣ／ＭＳ：室温（方法Ａまたは方法Ｂ）

方法Ａ：カラム：Ｌｕｎａ ５□ｍ Ｃ８（１００×４．６ｍｍ）、流速１．０ｍＬ／分、移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ ０．０５％ ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ ０．０５％ ＴＦＡ

方法Ｂ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５□ｍ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ）、流速１．５ｍＬ／分、移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ ０．０５％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ ０．０５％
ＨＣＯＯＨ
３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ３．１７分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１１ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.20 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).
３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ５．１３分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９８ ＭＨ^＋。
３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ４．３０分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (brs, 4H), 4.12 (brs, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.39 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).

３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ５．３５分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.88 (brs, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (brs, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H).

３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ４．６６分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９９ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).

５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ３．１９分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１９ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H),
8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43
(m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).

３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド
［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ３．０３分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 8H), 2.14-2.10 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).
３−（（３−フルオロシクロブチル）アミノ）−５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ２．８５分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９５ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.35-5.16 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (br s, 1H), 3.30-3.28 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.86-2.45 (m, 1H), 2.13-2.09 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).
５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ３．１７分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３３ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H),
8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29
(br s, 2H), 2.93 (br s, 6H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.3
3-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル

ＬＣＭＳ：ｒｔ５．４３分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８８ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.36-3.24 (m, 5H)、

2.89 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
５−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ３．２８分（Ｂ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H),
8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.50 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (br s, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.76-1.42 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

５−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＬＣＭＳ：ｒｔ４．３３分（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９ ＭＨ^＋。

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.52 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

アミノメチルトリフルオロボレートの調製：（JOC２００８年、７３巻、２０５２〜２
０５７頁、JOC２０１１年、７６巻、２７６２〜２７６９頁）。商業的に入手できないア
ミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ（（４−イソプロピルピペラジン−１−イウム−１−イル）メチル）ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。

（実施例２）
（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（５）の合成

工程１−１：（１ｓ，５ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−オール（２ａ）の合成

氷冷した（１ｓ，５ｓ）−シクロオクタン−１，５−ジオール（１０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１０．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、２４．６μｍｏｌ）を逐次加えた（Plettenburg, O.ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８０７７５５１）。白色沈殿物が観察され、この反応混合物を、１８時間かけて撹拌して室温まで温めた。ＬＣ／ＭＳトレースにより出発原料がないことが示され、したがって反応混合物を氷水（１００ｍＬ）の上に注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過して濃縮して、無色油状物を得た。溶離液として１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、９．９ｇの無色油状物（５５％）を得た。¹H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.88 - 3.73 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m,
10H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). ＭＳ ｍ／
ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２：２−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ）の合成

氷冷した（１ｓ，５ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−オール（２ａ、０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０重量％、０．９５ｍＬ、０．３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７０７７９４９）。得られた無色反応混合物を撹拌して、室温まで一晩、温めた。ＬＣ／ＭＳトレースにより、出発原料が消費されたことが示される。次に、この反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（最初は純ヘキサンとし、極性を２０％酢酸エチル／ヘキサンまで向上させて溶出）により精製して、４０７ｍｇ（５４％）の２−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 4.37 (tt, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 14.1, 11.0, 8.2, 4.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.62
(m, 10H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). ＭＳ ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３：（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（４ａ）の合成

ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）溶液中の２−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ、０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６４％、０．５ｍＬ、０．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１２時間、撹拌した（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．ら、ＰＣＴ
国際出願ＷＯ２００７０７７９４９）。次に、得られた反応混合物を濃縮して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３ｘ１０ｍＬ）で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過および濃縮時に、０．２６ｇ（９８％）の（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（４ａ）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.79 (七重線, J = 3.9 Hz, 1H), 2.95 (tt, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.52 (m,
10H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). ＭＳ ｍ／
ｅ：２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
（実施例３）
３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２７）の合成

工程２−１：５−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−２−クロロピリミジン−４−アミン（５ａ）の合成

氷冷した５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．２１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクタン−１−アミン（４ａ、２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（Zhang,W.ら、J. Med.Chem.２０１４年、５７巻（１６号）
、７０３１頁）。得られた反応混合物を撹拌して、室温まで一晩温め、濃縮して、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過して濃縮して、黄色油状物を得た。溶離液として０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、０．２８６ｇ（６８％）の５−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−シクロオクチル）−２−クロロピリミジン-４−アミン（５ａ）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.80
- 1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
ＭＳ ｍ／ｅ：４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２−２：５−ブロモ−Ｎ^２−ブチル−Ｎ^４−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６ａ）の合成

５−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−シクロオクチル）−２−クロロピリミジン−４−アミン（５ａ、０．２８６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（０．６５ｍＬ、０．４８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１２時間、撹拌した（Zhang,W.ら、J.Med.Chem.２０１３年、５６巻（２３号）、９６８３頁）。ＬＣ／ＭＳトレース
により、出発原料の５０％未満しか消費されていないことが示され、したがって、追加量のｎ−ブチルアミン（１ｍＬ、２×２ｍＬ）を加え、生成物しかＬＣ／ＭＳトレースにより検出されなくなるまで、加熱を継続した。得られた反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により希釈して、層を分離した。有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過して濃縮して、０．３０ｇ（９８％）の５−ブロモ−Ｎ^２−ブチル−Ｎ^４−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６ａ）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 5.00 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.83 - 3.77
(m, 1H), 3.33 (td, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). ＭＳ ｍ／ｅ：４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２−３：３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２５）の合成

オレンジ色の脱気（３ｘ）した５−ブロモ−Ｎ^２−ブチル−Ｎ^４−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６ａ、０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．２１５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５５ｍｇ、６７μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で１９時間、撹拌した。追加量のボロン酸（２ｘ１００ｍｇ）、パラジウム触媒（２×２５ｍｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３を加え、この反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタンおよび水により希釈した。これらの層を分離して、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過して濃縮して、黒色残留物を得た。溶離液として０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、０．１３５ｇ（４０％）の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２５）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95
(s, 1H), 8.36 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 13H), 1.47 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). ＭＳ ｍ／ｅ：５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２−４：３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２６）の合成

脱気（３ｘ）した３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−クロロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（７、０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボレートメチルピペラジン（piperzine）カリウム（０．０８ｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓパラダサイクルＧ２（０．０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃ
ｓ_２ＣＯ_３（０．２３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、８５℃で８時間、撹拌した。出発原料が依然として存在するので（ＬＣ／ＭＳトレース）、冷却した反応混合物に追加量のボレート（０．１６ｇ）、パラジウム触媒（０．０２ｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．２３５ｇ）を加え、容器を脱気（３×）し、この反応混合物を８５℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過して濃縮して、褐色残留物を得た。溶離液として０〜１０％メタノール／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、ヘキサンで粉末化して、０．１０１ｇ（６８％）の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２６）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99
(s, 1H), 8.30 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.68 (s, 1H). 5.37 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (p, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.74 - 2.35 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.97 - 1.64 (m, 12H), 1.47 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). ＭＳ ｍ／ｅ：６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２−５：３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２７）の合成

ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）と１０％ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）との混合物中の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２６、０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩、撹拌した（Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ，Ｏ．ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８０７７５５１）。ＬＣ／ＭＳトレースにより、生成物しか存在しないことが示され、したがって、この反応混合物を濃縮して、エチルエーテルにより粉末化して、６２ｍｇ（９４％）の３−（ブチルアミノ）−５−（（１ｒ，５ｒ）−５−ヒドロキシシクロオクチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１２７）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, J = 27.6 Hz, 1H),
8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75
(d, J = 50.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.81 - 3.35 (m, 9H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 1.68 (m, 13H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ＭＳ ｍ／ｅ：５０７
（Ｍ＋Ｈ）^＋。
１４３の合成：

８−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−
（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１４３）の合成：

１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温でＮＨ_４Ｃｌ（０．１０７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、次いでＮａＮ_３（０．０７８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。粗製反応混合物を数滴の水により希釈し、得られた白色固体をろ別して、所望の生成物を４５％収率で得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.41 (s, 4H), 2.86 - 2.53 (m, 5H), 1.96 (td, J = 11.1, 10.6, 2.5 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 4H), 1.63 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 0.35 - 0.11 (m, 2H), 0.01 (q, J = 3.1, 1.7 Hz, 2H). ＭＳ ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１４４および１４５の合成：

３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−エトキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１４４）の合成：

Ｓｅｋｈａｒの実験項目からの一般的な実験手順を参照されたい。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3,
1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.28 - 0.95 (m, 4H), 0.84
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.29 - 0.15 (m, 2H), 0.10 - -0.02 (m, 2H).
ＭＳ ｍ／ｅ：５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１４５）の合成：

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H),
5.16 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 3H), 2.55 (s, 2H),
2.14 (s, 4H), 1.75 (s, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.29 - 0.16 (m, 2H), 0.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H). ＭＳ ｍ／
ｅ：４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１８４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.66 (m, 3H), 2.45 - 2.17 (m, 8H), 2.13
(s, 3H), 1.89 (app d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.63- 1.52 (app m, 2H),
1.38 (s, 10H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.67 - 0.38 (m, 2H), 0.38 -
0.13 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８６）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 2H)
, 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.40 (br s, 4H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.70 (d, J =
12.1 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 12.6, 11.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.07 (m, 1H), 0.70 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.07 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソプロピルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９５）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (td, J =
10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.52 (s, 8H), 2.28
(s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H),
1.48 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H).ＬＣＭＳ：純
度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９６）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 44.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.98
(s, 2H), 2.81 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 8H), 2.28 (s,
3H), 2.10 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.60
- 1.40 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１３０）

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１３７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.64 (dd, J
= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.33 (s, 1H),
3.53 (s, 2H), 2.98 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m,11H), 2.13 (s,
3H), 2.10- 1.88 (m, 4H), 1.72 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.32 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９７）

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９８）

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１９９）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.52 (s,
1H), 4.35 (br s, 1H), 3.73 (dt, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (s,
2H), 3.15 - 2.78 (m, 4H), 2.79 - 2.38 (m, 10H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H).ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２０１）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s,
1H), 3.77 - 3.68 (app m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.74 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m,
5H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.53- 1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.67 - 0.48 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５６２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０２）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２０４）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.53 (br
s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 3.06 - 2.60 (m, 5H), 2.38 (app s, 2H), 2.10 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (d, J
= 12.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 2H), 0.41 - 0.23 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０９）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１０）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１２）

ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１３）

ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１４）

ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−８−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１５）

ＬＣＭＳ：純度９４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１６）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.09 (dd, J = 6.5, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.79 - 3.70
(m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 (d,
J = 12.5 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 12.3, 11.1 Hz, 2H), 1.32 - 1.10
(m, 1H), 0.63 - 0.49 (m, 2H), 0.38 - 0.25 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９
７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１７）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.62 (app ddt, J = 11.5, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 11.9, 3.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.49 (app q, J = 12.2, 11.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.08 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.45
- 0.22 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１９）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.77 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (br
s, 1H), 4.15 (app td, J = 15.0, 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 (br s, 2H),
2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.70 (app
d, J = 13.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz,
3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５
６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミ
ド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２０）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２，２−ジフルオロブチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２１）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５７８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（２−シクロプロピルエチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２２）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（イソペンチルアミノ）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２３）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２４）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５４（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２５）

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２６）

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４１（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（シクロブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２７）

ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２８）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.57 - 8.42 (app m, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s,
1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (app m, 2H), 5.38 (br s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.52
(br s, 1H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (app d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H),
1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.01 (m, 1H), 0.54 - 0.35 (m, 2H), 0.35 - 0.14 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２１８）

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、逐次、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製のスクリューキャップ付きバイアル（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。３回繰り返した脱気サイクル後に、反応混合物を８０℃で撹拌した。６時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、反応の進行を分析した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示された。続いて、暗色の不均一反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。反応バイアルをＴＨＦ（１０ｍＬ）によりさらにすすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。合わせた均一ろ液を濃縮して、粗製濃縮半固体を５％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に溶解して、シリカゲルに吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ
_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で撹拌し、超音波照射してろ過した。得られたオフホワイトの固体を乾燥して、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（６２ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d₄) δ 9.09 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.08 - 8.01 (app m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.83 -
6.73 (app m, 2H), 5.58 (br s, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.79 (app m, 3H), 2.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96
- 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (app m, 5H), 1.49 (app q, J = 11.2, 10.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 2H), 0.42 -
0.25 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３９（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０７）

撹拌子を含有したマイクロ波用バイアル（３５ｍＬ）に、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）を逐次、投入した。得られた不均一懸濁液に１０分間、窒素を通気することにより脱気し、キャップをして、マイクロ波中、１５０℃で９０分間、加熱した。この段階で、反応物の一定分量のＬＣ／ＭＳにより、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが１５％未反応であることが示された。続いて、反応混合物に追加量のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（７ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素により脱気して栓をした。マイクロ波中、１時間、１５０℃で加熱して、反応物の一定分量のＬＣ／ＭＳにより、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費していることが示され、暗色反応混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを、反応バイアルのＴＨＦすすぎ液（２×１０ｍｌ）によりさらに洗浄した。合わせたろ液を無水ＭｇＳＯ_４上で１５分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。得られた半固体粗製濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）により希釈し、シリカゲル上に吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラ
ム４０ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより予め状態を整えた）であり、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した］。こうして得られたｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ）の半白色固体を、ｐａｒ振とう器上のｐａｒ容器中で、ＥｔＯＨ中、４０ＰＳＩで２日間、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％担持、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ）で水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨに溶解した後、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜３％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ）を白色固体として得た。

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液中、室温で撹拌した。２日後、反応混合物を濃縮して、水浴中で冷却し、固体のＮａ_２ＣＯ_３により塩基性にして室温まで温めた。得られた半懸濁液を０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×７５ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製濃縮物を１０％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム２４ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出］により精製し、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを白色固体（１８２ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.67 (app m, 1H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (app dt, J = 12.5, 3.2 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.67 (d, J = 7.1
Hz, 2H), 2.54 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.1 Hz,
2H), 1.87 - 1.57 (m, 5H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.31 (app q, J = 4.8 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８９）

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２０ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、逐次、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製の栓をしたバイアル（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。３回の脱気サイクル後に、アルゴン雰囲気下、反応混合物を８０℃で４時間、加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示され、４時間後に、生成物が定量的に形成した。続いて、暗色な不均一反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）により反応バイアルをすすぎ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、合わせた均一なろ液を濃縮した。得られた暗色半固体を５％の７Ｎ ＮＨ_３
ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で撹拌し、超音波照射してろ過し、吸引乾燥した。こうして採集したオフホワイトの固体を高真空下でさらに乾燥し、ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（６３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.39 (s, 1H), 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.02 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 6H), 1.56-1.24 m, 7H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.51 - 0.33 (m, 2H), 0.23 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７７（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２０８）

ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパノール（７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、逐次、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製の栓をしたバイアルに移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返し脱気サイクルの３〜４サイクル後に、反応混合物を８０℃で加熱した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンが完全に消費されたことが示され、２４時間後に、生成物が定量的に形成した。反応混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。さらなるＴＨＦ（５ｍＬ）により反応バイアルをすすぎ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、合わせた均一なろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗製濃縮物を５％の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）であり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮した後にこうして得られた淡黄色固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で撹拌し、超音波照射してろ過し、乾燥して、７８ｍｇのｔｒａｎｓ−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０８（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（１８５）

ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ）を濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で撹拌した。３６時間後、一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、部分的（５０％）な進行が示され、追加の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を上記の反
応混合物に加え、室温で３日間、撹拌した（９０％転化）。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体Ｎａ_２ＣＯ_３により塩基性にして、室温まで温めた。得られた白色固体をろ過により採集して水により洗浄し、吸引乾燥してフラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜５％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中で撹拌し、ろ過して乾燥して、ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２８０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ
9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 3H), 2.51
(s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.29 - 0.93 (m, 1H),
0.65 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.13 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４７６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（１９０）

ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２５ｍｇ、５２ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸スクシンイミジル（１０ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中、窒素下、５０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜７％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製して、ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（１８ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s,
1H), 3.70 - 3.54 (app m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.99 - 2.72 (br m, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.1
Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣ
ＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４３（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリ
ン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２０３）

ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．０８ｍＬ、５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン中の０．５Ｍ ＮＨ_３（１．４８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、逐次、加えた。１４時間後、反応混合物を濃縮し、水により希釈してろ過した。吸引乾燥して、こうして採集した固体を５％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ（０〜７％）：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを白色固体（３８ｍｇ）として得た。¹H NMR
(400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.80 (app m, 3H), 2.26 - 2.18 m, 1H), 2.14 - 2.04
2.09 (m, 4H), 1.88 - 1.56 (m, 6H), 1.62 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 1H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.44 - 0.19 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純
度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００）

ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。一定分量の反応物のＬＣ／ＭＳ分析により、４
時間後に、エステルが酸に定量的に転化したことを示した。続いて、反応混合物を減圧（reduce pressure）下で濃縮し、１Ｎ 水性ＨＣｌにより酸性にして、ｐＨ７．０にした。得られた均一溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、研磨ろ過して濃縮した。得られた白色固体を水により希釈して撹拌し、ろ過して乾燥して、ｔｒａｎｓ−１−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１１４ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.02 (s, 1H),
3.53 (s, 2H), 3.21 - 3.22 (app m, 4H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.20
- 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.44 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 0.37 - 0.12 (m, 2H).ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（アルキルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸およびｔｒａｎｓ−４−（３−（アルキルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製手順

ｔｒａｎｓ−メチル４−（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）：Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ：Ｈ_２Ｏ（６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌して、反応溶液を減圧下で濃縮し、１Ｎの水性ＨＣｌ（ｐＨ６）により中和した。得られた固体をろ過して乾燥して、粗製ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ）［ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４４３］を得た。ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）からなる撹拌混合物を、窒素下、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．３５ｍＬ、２６０ｍｇ、２．１ｍＬ）により処理した。１時間後、２８％のアンモニア溶液（２．５ｍＬ）を撹拌した反応混合物に加え、１６時間後に濃縮した。水により濃縮物を希釈し、得られた白色固体（２００ｍｇ）、すなわち酸とアミドの１
：１混合物をろ過して吸引乾燥し、さらに精製することなく、Ｓｕｚｕｋｉ反応である次の工程に使用した。すなわち、１：１の酸：アミド混合物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水を、撹拌子を含むテフロン（登録商標）製スクリューキャップバイアルに逐次、加えた。真空の脱気サイクルおよびアルゴンパージである３回の脱気サイクル後に、反応混合物を８５℃で１７時間、撹拌した。続いて、反応混合物をＴＨＦ（７ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を精製して（ＴＦＡ改質剤を含有するアセトニトリル：水を使用する分取逆相ＨＰＬＣ）、酸およびアミドを、個別に、トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物のどちらか一方で得た。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１３２）

ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０７（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１３１）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s,
1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 4H), 2.90
(s, 3H), 2.87 - 2.76 (br s, 4H), 2.39 (app t, J = 12.3 Hz, 1H),
2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m,
1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度
９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

以下のアミドを、ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドの調製と同様に調製し、アセトニトリル：水（改質剤としてＴＦＡ／ギ酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣ、またはフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり、０〜５％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］のどちらか一方により精製した。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物）（１３４）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s,
1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 4H), 2.90
(s, 3H), 2.87 - 2.76 (br s, 4H), 2.39 (app t, J = 12.3 Hz, 1H),
2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m,
1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度
９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１３５）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 3.98 - 2.62 (app m,
11H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.19 (app d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ：純度９９％、
ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１３８）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (app q, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H), 7.64 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (q, J =
6.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42- 2.22 (br m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 7H), 1.42
- 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ
（ｍ／ｅ）５２０（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１３９）

¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.98 - 2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (d, J
= 12.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 7H), 1.48 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５８６（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１４０）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.7 Hz,
1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.78 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m,2H), 1.75 - 1.27 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、
ＭＳ（ｍ／ｅ）５６２（ＭＨ^＋）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドトリスギ酸塩または溶媒和物（１４１）

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５６０（ＭＨ^＋−３ＨＣＯ_２Ｈ）。

ｔｒａｎｓ−４−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（１４２）

ＬＣＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５３４（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物（８ａ）

６−ブロモ−６−メチルピコリン酸（２ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４の溶液を、窒素下、３日間、加熱して還流し、室温まで冷却して濃縮した。粗製残留物を、氷浴中で、水性ＮａＨＣＯ_３により中和し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で撹拌してろ過し、濃縮して高真空下で乾燥し、溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．５ｇのエチル３−ブロモ−６−メチルピコリネートを粘性の液体として得た。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）２４５（ＭＨ^＋）。３−ブロモ−６−メチルピコリネート（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）からなる撹拌混合物を、１０分間にわたり、連続して３回の脱気サ
イクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、脱気サイクルを繰り返し、１００℃で加熱した。１７時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮乾固した後に得られた、粗製エチル６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（ＬＣ／ＭＳ：純度７２％）をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オンの調製に記載された一般反応条件と同様に、アルゴン下、脱気サイクル後に、８０℃で、触媒としてＰｄ_２（ｄｂａ）_３：ｔ−ＢｕＰ_３．ＨＢＦ_４（１：２）（２２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）［既に記載したＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）の代わり］の存在下、エチル６−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（４００ｍｇ）を、１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（２．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をＴＨＦ（８ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を、アセトニトリル：水（ＴＦＡ改質剤を含有）を使用する分取逆相ＨＰＬＣで精製し、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−メチルピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物を得た。¹H NMR (400 MHz,
メタノール-d₄) δ 9.15 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.9, 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 3.13 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 4H), 1.60
- 1.33 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ
（ｍ／ｅ）３８２（ＭＨ^＋−３ＴＦＡ）。

ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（９ａ）

エチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１０ｍＬ）の溶液を、封管中、８０℃で撹拌した。４８時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の粘性の粗製液体を５〜８％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４００ｍｇのエチル３−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（ＬＣＭＳ：
純度９０％）を得た。３−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピコリネート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）からなる撹拌混合物を、１０分間にわたり、連続して３回の脱気サイクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、脱気して、アルゴン下で９５℃に加熱した。一晩後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ過して得られた暗色物を濃縮し、水（１５ｍＬ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）に抽出した。無水ＭｇＳＯ_４上で、合わせた有機層を撹拌してろ過し、ろ液を濃縮乾固し、エチル６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（２８０ｍｇ、ＬＣＭＳ：純度７７％）を得た。こうして得られた粗製エチル６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（１５０ｍｇ）を、脱気サイクル後、１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（２．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中、アルゴン下、ｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−オール（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：ｔ−ＢｕＰ_３．ＨＢＦ_４（１：２）（１３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と８５℃で反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をＴＨＦ（８ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を７％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム１２ｇを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈであり（ＣＨ_２Ｃｌ_２により事前に状態を整えた）、０〜１０％ ７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒グラジエントにより溶出した］により精製し、ｔｒａｎｓ−３−（ブチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミド［５，４−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（２３ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.62 (br s, 2H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (app d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.55 (app p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.47 - 1.19 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz,
3H).ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４６６（ＭＨ^＋）。
３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２２９）の合成

工程１

２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（０．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）の無水イソプロピルアルコール（１ｍＬ）溶液に、無水イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘプタン−１−オールｐ−ＴｓＯＨ（１：１）（０．６１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を０℃で４時間、撹拌し、次に、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（３／７）により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．２２ｇ、３５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8.10 (s, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.09 (m, 5H), 1.74 (m, 6H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：３２１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２

無水イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（０．４６ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（８／２）により溶出したクロマトグラフィーにより（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．２９ｇ、８８％）へと精製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３

ジオキサン（３．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘプタン−１−オール（０．２９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／
ヘキサン（７／３）により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（０．１１ｇ、３４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.38 (bs, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.51 (m, 2H),
2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.74 (m,
8H), 1.47 (m, 3H), 0.99 (m, 3H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ
）^＋。
工程４

ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８５℃で１８時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２２９である３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（０．０２ｇ、４０％）を得た。

２２９ ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 9.10 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.53 (m,
9H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 7H), 1.55
(m, 4H), 0.99 (m, 3H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３０ ３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.33 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (m, 10H), 1.11 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.25 (m, 2H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３１ ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）カルバメート

ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３２ ５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (m, 1H),
7.70 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.31 (bs, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (s,
2H), 3.51 (m, 2H), 2.52 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 0.99 (m, 3H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：４６４．３（
Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３３ Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アセトアミド

ＭＳ ｍ／ｅ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３４ ３−（ブチルアミノ）−８−クロロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 9.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.12 (m, 1H),
7.77 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (m, 3H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３５ ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.47 (m,
2H), 2.53 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2h), 0.99 (m, 3H) ppm; ＭＳ ｍ／ｅ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３６ ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３７ ２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−イル）シクロペンチル）アミノ）アセトアミド

ＭＳ ｍ／ｅ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）

２３８ ３−（ブチルアミノ）−５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロペンチル）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン

ＭＳ ｍ／ｅ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２３９ １−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ブチルアミノ）−８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−オキソピリミド［４，５−ｃ］イソキノリン−５（
６Ｈ）−イル）シクロペンチル）グアニジン

ＭＳ ｍ／ｅ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
（実施例４）
ｐＡＫＴ ＨＴＲＦ−ＨＵＶＥＣアッセイ

物質
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ２６５０）
Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）Ｃｏｓｔａｒ（商標）９６ウェルの白色の底が透明なプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０７−２００−５８７）
ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４シャロウウェルマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６００８２８０）
Ｐｈｏｓｐｈｏ Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）アッセイキット−１０，０００試験（Ｃｉｓｂｉｏ ＵＳ、６４ＡＫＳＰＥＨ）
ＨＵＶＥＣ細胞（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−２５１９）
ＥＧＭ−２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−３１６２）
ＥＢＭ−２基本培地（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−３１５６）
ビオチン−ＳＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ、１１５−０６５−００３）
抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体（クローン１２５５１８）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ８９１２）

機器
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍ多重モードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）

方法
Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルの白色の底が透明なプレートにおいて、ＥＢＭ−２完全培地（ＥＢＭ−２基本培地プラスＥＧＭ−２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ補給物）にＨＵＶＥＣ（細胞１０Ｋ個／ウェル）を、３７℃、５％ＣＯ_２で、一晩、播種する。培養培地を除去し、５０μＬ／ウェルのＥＢＭ−２基本培地で３〜４時間、細胞を飢餓させる。２．５ｍＭから４倍希釈でＤＭＳＯ中の化合物の段階希釈を行い、次に、ＥＢＭ−２基本培地で１：１２５に希釈する。Ｃｏｓｔａｒ９６ウェルの白色の底が透明なプレートで、二連で、５０μＬ／ウェル２ｘの化合物を５０μＬ／ウェルのＨＵＶＥＣと混合する。３７℃、５％ＣＯ_２において、１時間、プレートをインキュベートする。抗ヒトＭｅｒＴＫ抗体を、ビオチン−ＳＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ抗体（１：１）に架橋し、最終濃度が５ｕｇ／ｍＬの抗ヒトＭｅｒＴＫ−ＸＬを得る。３７℃、５％ＣＯ_２で１０分間、ＨＵＶＥＣを２５μＬ／ウェルの５ｘ抗ヒトＭｅｒＴＫ−ＸＬにより刺激して、最終濃度を１ｕｇ／ｍＬにする。培地を完全に除去し、ＨＵＶＥＣをウェルあたりＣｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦ １ｘ溶解緩衝液４０ｕＬ／ウェルで溶解する。製造元のプロトコルに従い、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４シャロウウェルマイクロプレート中でｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）ＨＴＲＦのアッセイを行って、ＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。曲線当てはめ、ＥＣ_５０の算出、およびデータベースへの記録を行うため、ＨＴＲＦ値をＡｔｈｅｎａ（Ｒｉｇｅｌ）に入力する。

ＭｅｒＴＫ（μＭ）の阻害に関する代表的な結果を表１に示す：

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。