JP2021185203A - チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】チロシンキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】イミダゾール化合物、ならびに医薬組成物およびそれを使用する方法が開示される。一実施形態は、構造を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびN−オキシド(ならびにその溶媒和物および水和物)であり、式中、X、YおよびZは、本明細書に記載される通りである。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、細胞TAM受容体を阻害し、TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患を処置するために使用することができる。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに化合物およびそれらを含有する組成物を使用する方法の分野に関する。本発明は、より詳細には、ピリミドイソキノロン化合物およびその医薬組成物、本化合物を用いて1つまたは複数のTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーなどの1つまたは複数のキナーゼを阻害する方法、ならびに本化合物を用いて疾患を処置および/または予防する方法の分野に関する。
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに化合物およびそれらを含有する組成物を使用する方法の分野に関する。本発明は、より詳細には、ピリミドイソキノロン化合物およびその医薬組成物、本化合物を用いて1つまたは複数のTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーなどの1つまたは複数のキナーゼを阻害する方法、ならびに本化合物を用いて疾患を処置および/または予防する方法の分野に関する。
技術背景
近年、特定のがんに関連するチロシンキナーゼの阻害が、がん治療法に対する重要な手法として出現してきた。細胞シグナル伝達のメディエータとしてのチロシンキナーゼは、細胞成長および分化を含めた多くの様々な生理的経路において役割を果たしている。チロシンキナーゼ活性の調節解除は、がんの発症に至る細胞の形質転換を引き起こす可能性がある。
近年、特定のがんに関連するチロシンキナーゼの阻害が、がん治療法に対する重要な手法として出現してきた。細胞シグナル伝達のメディエータとしてのチロシンキナーゼは、細胞成長および分化を含めた多くの様々な生理的経路において役割を果たしている。チロシンキナーゼ活性の調節解除は、がんの発症に至る細胞の形質転換を引き起こす可能性がある。
Tyro3は、いくつかの悪性疾患に関連しており、その発現は、AML、CML、多発性骨髄腫、子宮内膜がんおよび黒色腫において上方調節される。Tyro3はまた、形質転換能を有することも示されており、腫瘍形成における生存促進因子として機能し得る。黒色腫細胞では、Tyro3をノックダウンすると増殖が阻害され、in vitroでの化学治療剤に対する感受性の向上がもたらされる。
Axl受容体チロシンキナーゼ(Axl)は、いくつかの異なる腫瘍細胞タイプにおいて過剰発現される。Axlシグナル伝達は、増殖性シグナル伝達および抗アポトーシスシグナル伝達経路の活性化による、ならびに血管新生および腫瘍侵襲の促進による腫瘍成長を有利にすることが示されている。Axlは、肺がん、骨髄性白血病、子宮がん、卵巣がん、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、乳がん、胃がん、骨肉腫、腎細胞癌および甲状腺がんを含めた、様々ながんの発症および維持に関連している。一部のタイプのがん、特に非小細胞肺がん(NSCLC)、骨髄性白血病および胃がんでは、この細胞シグナル伝達分子の過剰発現は、患者にとって予後不良となることを示す。
Merは、細胞外部分では、2つの免疫グロブリンドメインおよび2つのフィブロネクチンIIIドメインからなり、細胞内部分では、チロシンキナーゼドメインからなる、膜貫通受容体チロシンキナーゼである。Merの過剰発現は、BおよびT細胞白血病、リンパ腫、下垂体腺腫、胃がんおよび横紋筋肉腫のサブセットを含めたいくつかの異なるがんとの関連が示されている。
要旨
上記を鑑みて、本発明者らは、1つまたは複数のキナーゼ、特にTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーのチロシン受容体キナーゼを阻害する新規な治療剤が有用となり得ること、したがって、増殖性障害、特に急性骨髄性白血病(AML)などの血液学的新生物の処置に望ましいことを認識した。
上記を鑑みて、本発明者らは、1つまたは複数のキナーゼ、特にTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーのチロシン受容体キナーゼを阻害する新規な治療剤が有用となり得ること、したがって、増殖性障害、特に急性骨髄性白血病(AML)などの血液学的新生物の処置に望ましいことを認識した。
したがって、本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにそれらを使用して、1つまたは複数のTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーを阻害することによ
る、疾患を処置および/または予防する方法を含む。
る、疾患を処置および/または予防する方法を含む。
構造式(I)
(式中、X、YおよびZは、本明細書に記載される通りである)
を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびN−オキシド(およびその溶媒和物および水和物)が、本明細書において開示される。
(式中、X、YおよびZは、本明細書に記載される通りである)
を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびN−オキシド(およびその溶媒和物および水和物)が、本明細書において開示される。
同様に、医薬組成物が本明細書に開示される。このような組成物の例には、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤を有するもの;および本明細書に記載される化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはN−オキシド(または溶媒和物もしくは水和物)が含まれる。
本発明の別の態様は、細胞TAM受容体を阻害することによって、疾患を処置および/または予防する方法を含む。したがって、本発明はまた、ここで開示される化合物および医薬組成物を使用して、疾患を処置する方法を含む。
本明細書において参照されているすべての刊行物は、それらが、本明細書において提示されている教示と矛盾しない程度に、それらの全体が参照により組み込まれている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
構造式(I):
(式中、
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、ハロゲンまたはHca(C1〜C6アルキル)−O−であり、ここで、Ar、Het、Cak、Hcaおよび前記アルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、ここで、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、ここで、前記Cak、Hcaおよび前記Hetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、ここで、前記Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつXと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
ここで、−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(
O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、それぞれ1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C8アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、N(R)C(NR2)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2、C1〜C6アルキル−OHであり、
ここで、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、前記化合物は、
3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;または
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンではない、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
(項目2)
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよび前記アルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換され
ており、ここで、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、ここで、前記Cak、Hcaおよび前記Hetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、ここで、前記Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつXと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
ここで、−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ここで、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(Ie)の構造:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目4)
mが1であり、RY1が−OHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Cak、Hcaおよびアルキル基がそれぞれ、1〜3つの−RX1基により必要に応じて置換されている、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Xが、水素またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Hcaおよびアルキル基がそれぞれ、1〜3つの−RX1基により必要に応じて置換されている、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
式(If)の構造:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式(II)の構造:
(式中、
環Aは、Hcaであり、
aは、0または1であり、
pは、1、2、3または4であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である)
を有する、項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
(項目9)
(a)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、ここで、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
(a)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、ここで、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
aが0である、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
aが1である、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCakであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCakであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
式(III)の構造:
(式中、
aは、0または1であり、
環Aは、
(a)
であり、ここで、
pは、0、1、2または3であり、
X2は、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であるか、
(b)
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
環Bは、5員のHcaまたはHetであるか、または
(c)
であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)OR、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)であり、
Rは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
を有する、項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
(項目18)
aが0である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
aが1である、項目17に記載の化合物。
(項目20)
環Aが
であり、ここで、
pが、0、1、2または3であり、
X2が、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である、項目17に記載の化合物。
(項目21)
環Aが
であり、ここで、
pが、0、1または2であり、
環Bが、5員のHcaまたはHetである、項目17に記載の化合物。
(項目22)
環Aが
である、項目17に記載の化合物。
(項目23)
式(IV)の構造:
(式中、
aは、0または1であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)である)
を有する、項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
(項目24)
aが0である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
aが1である、項目23に記載の化合物。
(項目26)
ZがC1〜C6アルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目27)
ZがCak(C1〜C6アルキル)である、項目23に記載の化合物。
(項目28)
Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキルであり、ここで、Ar、Het、Cak、Hcaおよび前記アルキル基が、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、但し、Xがモルホリニル(C1アルキル)である場合、Zは、1〜3つの−RZ1基により置換されているC1〜C6アルキルまたは1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(
5H)−オン
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−(モルホリノメチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−アミノ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキ
ノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−エチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート
trans−4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン1−オキシド
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−オキシドチオモルホリノ)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(チオモルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシルカルバメート
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−モルホリノピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−(4−オキソシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)−8−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘ
キシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−クロロピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(オキセタン−3−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド
8−((4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−エトキシピペリジン−1−イル)メチル)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−tert−ブチル(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
trans−5−(4−アミノシクロヘキシル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−2−シアノ−N−(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソプロピルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸
trans−tert−ブチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボニトリル
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(3−モルホリノプロポキシ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)
ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
tert−ブチル((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)カルバメート
5−((1S,3S)−3−アミノシクロペンチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(
(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン N−((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)アセトアミド
3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,3S)−3−(ジメチルアミノ)シクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
2−(((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)アミノ)アセトアミド
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,3S)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)シクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1−((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)グアニジン
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
(項目30)
薬学的に許容される希釈剤、担体または希釈剤、および項目1から29のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目31)
細胞TAM受容体を阻害する方法であって、TAM受容体を含む細胞を、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物または項目30に記載の組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記TAM受容体が、Tyro受容体、Axl受容体またはMer受容体である、項目31に記載の方法。
(項目33)
TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、TAM受容体を阻害するのに有効な量の項目1から29のいずれか一項に記載の化合物、または項目30に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目34)
前記TAM受容体が、Tyro受容体、Axl受容体またはMer受容体である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記疾患または状態が、血液学的新生物である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記血液学的新生物が、急性骨髄性白血病AMLである、項目35に記載の方法。
(項目37)
TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、TAM受容体を阻害するのに有効な量の項目1から29のいずれか一項に記載の化合物、または項目30に記載の組成物を、治療有効量の1種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
構造式(I):
(式中、
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、ハロゲンまたはHca(C1〜C6アルキル)−O−であり、ここで、Ar、Het、Cak、Hcaおよび前記アルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、ここで、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、ここで、前記Cak、Hcaおよび前記Hetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、ここで、前記Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつXと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
ここで、−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(
O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、それぞれ1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C8アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、N(R)C(NR2)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2、C1〜C6アルキル−OHであり、
ここで、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、前記化合物は、
3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;または
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンではない、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
(項目2)
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよび前記アルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換され
ており、ここで、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、ここで、前記Cak、Hcaおよび前記Hetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、ここで、前記Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は一緒になって、非隣接原子に結合し、かつXと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
ここで、−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
ここで、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OもSも、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(Ie)の構造:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目4)
mが1であり、RY1が−OHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Cak、Hcaおよびアルキル基がそれぞれ、1〜3つの−RX1基により必要に応じて置換されている、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
Xが、水素またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Hcaおよびアルキル基がそれぞれ、1〜3つの−RX1基により必要に応じて置換されている、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
式(If)の構造:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目8)
式(II)の構造:
(式中、
環Aは、Hcaであり、
aは、0または1であり、
pは、1、2、3または4であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である)
を有する、項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
(項目9)
(a)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、ここで、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
(a)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、ここで、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
aが0である、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
aが1である、項目8から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCakであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCakであり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Zは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
またはZは、1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
ここで、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
式(III)の構造:
(式中、
aは、0または1であり、
環Aは、
(a)
であり、ここで、
pは、0、1、2または3であり、
X2は、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であるか、
(b)
であり、ここで、
pは、0、1または2であり、
環Bは、5員のHcaまたはHetであるか、または
(c)
であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)OR、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)であり、
Rは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
を有する、項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
(項目18)
aが0である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
aが1である、項目17に記載の化合物。
(項目20)
環Aが
であり、ここで、
pが、0、1、2または3であり、
X2が、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である、項目17に記載の化合物。
(項目21)
環Aが
であり、ここで、
pが、0、1または2であり、
環Bが、5員のHcaまたはHetである、項目17に記載の化合物。
(項目22)
環Aが
である、項目17に記載の化合物。
(項目23)
式(IV)の構造:
(式中、
aは、0または1であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)である)
を有する、項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
(項目24)
aが0である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
aが1である、項目23に記載の化合物。
(項目26)
ZがC1〜C6アルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目27)
ZがCak(C1〜C6アルキル)である、項目23に記載の化合物。
(項目28)
Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキルであり、ここで、Ar、Het、Cak、Hcaおよび前記アルキル基が、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、但し、Xがモルホリニル(C1アルキル)である場合、Zは、1〜3つの−RZ1基により置換されているC1〜C6アルキルまたは1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(
5H)−オン
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−(モルホリノメチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−アミノ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキ
ノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリル
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−エチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート
trans−4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン1−オキシド
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−オキシドチオモルホリノ)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(チオモルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシルカルバメート
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−モルホリノピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−(4−オキソシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)−8−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(4−オキソシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘ
キシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
cis−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−クロロピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(オキセタン−3−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド
8−((4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−エトキシピペリジン−1−イル)メチル)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−tert−ブチル(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート
trans−5−(4−アミノシクロヘキシル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−2−シアノ−N−(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソプロピルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸
trans−tert−ブチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボニトリル
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(3−モルホリノプロポキシ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)
ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
tert−ブチル((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)カルバメート
5−((1S,3S)−3−アミノシクロペンチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(
(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン N−((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)アセトアミド
3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,3S)−3−(ジメチルアミノ)シクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
2−(((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)アミノ)アセトアミド
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,3S)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)シクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1−((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)グアニジン
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
(項目30)
薬学的に許容される希釈剤、担体または希釈剤、および項目1から29のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目31)
細胞TAM受容体を阻害する方法であって、TAM受容体を含む細胞を、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物または項目30に記載の組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記TAM受容体が、Tyro受容体、Axl受容体またはMer受容体である、項目31に記載の方法。
(項目33)
TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、TAM受容体を阻害するのに有効な量の項目1から29のいずれか一項に記載の化合物、または項目30に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目34)
前記TAM受容体が、Tyro受容体、Axl受容体またはMer受容体である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記疾患または状態が、血液学的新生物である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記血液学的新生物が、急性骨髄性白血病AMLである、項目35に記載の方法。
(項目37)
TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態の処置を必要とする対象において、TAM受容体ファミリーが媒介または関与する疾患または状態を処置するための方法であって、TAM受容体を阻害するのに有効な量の項目1から29のいずれか一項に記載の化合物、または項目30に記載の組成物を、治療有効量の1種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
一態様では、本発明は、1つまたは複数のTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーを阻害する化合物を含む。
この第1の態様の実施形態I0では、本化合物は、構造式(I):
(式中、
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、ハロゲンまたはHca(C1〜C6アルキル)−O−であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)
(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、それぞれ1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C8アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、N(R)C(NR2)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
または同一炭素原子に結合している場合、2つの−RY1基は一緒になって、Cakを形成し、Cakは、−ORにより必要に応じて置換された3〜8員の環を含み、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2、C1〜C6アルキル−OHであり、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である)
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、上記の化合物は、
3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;または
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンではない、化合物を含む。
(式中、
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、ハロゲンまたはHca(C1〜C6アルキル)−O−であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)
(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、それぞれ1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C8アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、N(R)C(NR2)NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であるか、
または同一炭素原子に結合している場合、2つの−RY1基は一緒になって、Cakを形成し、Cakは、−ORにより必要に応じて置換された3〜8員の環を含み、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2、C1〜C6アルキル−OHであり、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である)
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物であって、
但し、上記の化合物は、
3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;または
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンではない、化合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキルであり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基が、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている、実施形態I0の化合物を含む。
一部の実施形態では、本発明は、Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキルであり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基が、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、但し、Xがモルホリニル(C1アルキル)である場合、Zは1〜3つの−RZ1基により置換されているC1〜C6アルキル、または1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)である、実施形態I0の化合物を含む。
実施形態II0では、本発明は、式(II)の構造:
(式中、
(a)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である)
を有する実施形態I0の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
(式中、
(a)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である)
を有する実施形態I0の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
実施形態II0aでは、化合物は、aが0である、実施形態II0の化合物である。
実施形態II0bでは、化合物は、aが1である、実施形態II0の化合物である。
実施形態II0cでは、化合物は、Yが基(2a)〜(2ww)のいずれかである、実施形態II0の化合物である。
実施形態II0dでは、化合物は、Zが基(3a)〜(3ccc)のいずれかである、実施形態II0の化合物である。
この第1の態様の実施形態I1では、本化合物は、構造式(I):
(式中、
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−O
C(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である)
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物を含む。
(式中、
Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−O
C(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Hcaは、少なくとも1つの環、1〜4個のO、SまたはN原子を含む3〜15員環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Hetは、少なくとも1つの環および1〜4個のO、SまたはN原子を含む、5〜15員の芳香族環または環系であり、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接しておらず、
Cakは、飽和または部分不飽和であってもよい3〜8員の非芳香族炭素環式環または環系であり、
Arは、1つまたは複数の芳香族環または非芳香族環に必要に応じて縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香族環を有する6〜16員の芳香族環または環系である)
もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物を含む。
実施形態I2では、化合物は、Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Cak、Hcaおよびアルキル基がそれぞれ、1〜3つの−RX1基により必要に応じて置換されている、実施形態I1の化合物である。
実施形態I3では、化合物は、Xが、水素またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Hcaおよびアルキル基がそれぞれ、1〜3つの−RX1基により必要に応じて置換されている、実施形態I1の化合物である。
実施形態I3aでは、化合物は、実施形態I1の化合物であり、但し、上記の化合物は、
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;または
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンではない。
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;
3−(ブチルアミノ)−8−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン;または
3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンではない。
実施形態I3bでは、化合物は、Xが、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)またはHet(C0〜C6アルキルであり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基が、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、但し、Xがモルホリニル(C1アルキル)である場合、Zは1〜3つの−RZ1基により置換されているC1〜C6アルキル、または1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)である、実施形態I1の化合物である。
実施形態I4では、本発明は、構造式(I)、X、YおよびZが、直下の項目Ia〜I
dに定義されている基のうちのいずれかの基またはそれらの組合せである、式(I)の亜属をさらに含む(例えば、本化合物は、上の実施形態のいずれかに定義されている構造式(I)の化合物であり、Zは、1つのRX1基により必要に応じて置換されたピペラジンであり、RX1はメチルである;または本化合物は、式(Ib)の化合物であり、Xは基(1jj)であり、Yは、基(2r)であり、Zは、基(3h)である)。
dに定義されている基のうちのいずれかの基またはそれらの組合せである、式(I)の亜属をさらに含む(例えば、本化合物は、上の実施形態のいずれかに定義されている構造式(I)の化合物であり、Zは、1つのRX1基により必要に応じて置換されたピペラジンであり、RX1はメチルである;または本化合物は、式(Ib)の化合物であり、Xは基(1jj)であり、Yは、基(2r)であり、Zは、基(3h)である)。
Ib−Xは、以下の基(1a)〜(1aaa)のうちの1つから選択される:
(1a) Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1b) Xは、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1c) Xは、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1d) Xは、Cak(C0〜C6アルキル)であり、Cakおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1e) Xは、Hca(C0〜C6アルキル)であり、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1f) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1g) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1h) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1i) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1j) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1k) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1l) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1m) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1n) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1o) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1p) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1q) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1r) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1s)Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1t) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1u) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。(1v) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1w) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1x) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1y) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アル
キル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1z) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1aa) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1bb) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。(1cc) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1dd) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルである。
(1ee) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、オキソ、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1ff) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1gg) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1hh) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORまたはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1ii) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORまたはCak(C0〜C6アルキル)である。
(1jj) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)OR、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1kk) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はC1〜C6アルキルである。
(1ll) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1は、C1〜C6ハロアルキルである。
(1mm) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はオキソである。
(1nn) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1は−C(O)ORである。
(1oo) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はCak(C0〜C6アルキル)である。
(1pp) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はHca(C0〜C6アルキル)である。
(1qq) Xは、基(1a)〜(1pp)のいずれか、またはハロゲンもしくはHca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1rr) Xは、基(1a)〜(1pp)のいずれか、またはハロゲンある。
(1ss) Xは、基(1a)〜(1pp)のいずれか、またはHca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1tt) Xは、ハロゲンまたはHca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1uu) Xはハロゲンである。
(1vv) Xは、Hca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1ww) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(1xx) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(1yy) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(1zz)Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、Hca(C0〜C6アルキル)またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(1aaa) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである。
(1a) Xは、水素、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されており、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1b) Xは、Cak(C0〜C6アルキル)、Hca(C0〜C6アルキル)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)であり、Ar、Het、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1c) Xは、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、Cak、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1d) Xは、Cak(C0〜C6アルキル)であり、Cakおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1e) Xは、Hca(C0〜C6アルキル)であり、Hcaおよびアルキル基は、1〜4つの−RX1基により必要に応じて置換されている。
(1f) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1g) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1h) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1i) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1j) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であるか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1k) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1l) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1m) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1n) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むか、
または2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1o) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1p) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、隣接原子に結合している場合、Cak、HcaまたはHetを形成し、Cak、HcaおよびHetは、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1q) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、同一炭素原子に結合している場合、Hcaを形成し、Hcaは1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(1r) Xは、基(1a)〜(1e)のいずれかであり、
2つの−RX1基は、一緒になって、非隣接原子に結合し、Xと合わされる場合、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された架橋Hcaを形成し、
−RX2はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)OR、−S(O)2OR、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)2R、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルである。
(1s)Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1t) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1u) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。(1v) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1w) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1x) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1y) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アル
キル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1z) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1aa) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1bb) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。(1cc) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1dd) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルである。
(1ee) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、オキソ、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1ff) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1gg) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1hh) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORまたはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1ii) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−C(O)ORまたはCak(C0〜C6アルキル)である。
(1jj) Xは、基(1b)〜(1r)のいずれかであり、
−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)OR、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(1kk) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はC1〜C6アルキルである。
(1ll) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1は、C1〜C6ハロアルキルである。
(1mm) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はオキソである。
(1nn) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1は−C(O)ORである。
(1oo) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はCak(C0〜C6アルキル)である。
(1pp) Xは、基(1b)〜(1jj)のいずれかであり、−RX1はHca(C0〜C6アルキル)である。
(1qq) Xは、基(1a)〜(1pp)のいずれか、またはハロゲンもしくはHca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1rr) Xは、基(1a)〜(1pp)のいずれか、またはハロゲンある。
(1ss) Xは、基(1a)〜(1pp)のいずれか、またはHca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1tt) Xは、ハロゲンまたはHca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1uu) Xはハロゲンである。
(1vv) Xは、Hca(C1〜C6アルキル)−O−である。
(1ww) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(1xx) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(1yy) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(1zz)Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、Hca(C0〜C6アルキル)またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(1aaa) Xは、基(1a)〜(1vv)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである。
Ic−Yは、以下の基(2a)〜(2ww)のうちの1つから選択される:
(2a) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2b) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2c) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2d) Yは、置換されていないCak(C0〜C6アルキル)である。
(2e) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCakであり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2f) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCakであり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2g) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCakであり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2h) Yは、置換されていないCakである。
(2i) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2j) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2k) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(
O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2l) Yは、置換されていないCak(C1アルキル)である。
(2m) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2n) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2o) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2p) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2q) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2r) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2s) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2t) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2u) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、−OR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2v) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、−OR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2w) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、オキソである。
(2x) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−ORである。
(2y) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−NR2である。
(2z) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−OC(O)NR2である。
(2aa) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−N(R)C(O)ORである。
(2bb) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、C1〜C6アルキルである。
(2cc) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、−OR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2dd) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−N(R)C(O)ORである。
(2ee) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−OC(O)NR2である。
(2ff) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたはオキソである。
(2gg) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−ORである。
(2hh) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−NR2である。
(2ii) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−OC(O)NR2である。
(2jj) Yは、基(2m)〜(2ii)のいずれかであり、Cak(C0〜C6アルキル)はCakである。
(2kk) Yは、基(2m)〜(2ii)のいずれかであり、Cak(C0〜C6アルキル)はCak(C1アルキル)である。
(2ll) Yは、基(2m)〜(2ii)のいずれかであり、Cak(C0〜C6アルキル)はCak(C2アルキル)である。
(2mm) Yは、基(2a)〜(2ll)のいずれか、またはCak(C0〜C8アルキル)もしくはHca(C0〜C6アルキル)である。
(2nn) Yは、基(2a)〜(2ll)のいずれか、またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(2oo) Yは、基(2a)〜(2ll)のいずれか、またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(2pp) Yは、Cak(C0〜C8アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(2qq) Yは、Cak(C0〜C8アルキル)である。
(2rr) Yは、Hca(C0〜C6アルキル)である。
(2ss) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(2tt) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(2uu) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(2vv) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、Hca(C0〜C6アルキル)またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(2ww) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである。
(2a) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2b) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2c) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2d) Yは、置換されていないCak(C0〜C6アルキル)である。
(2e) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCakであり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2f) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCakであり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2g) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCakであり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2h) Yは、置換されていないCakである。
(2i) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2j) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2k) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C1アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(
O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2l) Yは、置換されていないCak(C1アルキル)である。
(2m) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2n) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2o) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(2p) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2q) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2r) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(2s) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2t) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2u) Yは、1つまたは2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、−OR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2v) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、−OR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2w) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、オキソである。
(2x) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−ORである。
(2y) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−NR2である。
(2z) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−OC(O)NR2である。
(2aa) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、−N(R)C(O)ORである。
(2bb) Yは、1つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1は、C1〜C6アルキルである。
(2cc) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、オキソ、−OR、−NR2、−OC(O)NR2または−N(R)C(O)ORである。
(2dd) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−N(R)C(O)ORである。
(2ee) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−OC(O)NR2である。
(2ff) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたはオキソである。
(2gg) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−ORである。
(2hh) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−NR2である。
(2ii) Yは、2つの−RY1基により必要に応じて置換されたCak(C0〜C6アルキル)であり、−RY1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたは−OC(O)NR2である。
(2jj) Yは、基(2m)〜(2ii)のいずれかであり、Cak(C0〜C6アルキル)はCakである。
(2kk) Yは、基(2m)〜(2ii)のいずれかであり、Cak(C0〜C6アルキル)はCak(C1アルキル)である。
(2ll) Yは、基(2m)〜(2ii)のいずれかであり、Cak(C0〜C6アルキル)はCak(C2アルキル)である。
(2mm) Yは、基(2a)〜(2ll)のいずれか、またはCak(C0〜C8アルキル)もしくはHca(C0〜C6アルキル)である。
(2nn) Yは、基(2a)〜(2ll)のいずれか、またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(2oo) Yは、基(2a)〜(2ll)のいずれか、またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(2pp) Yは、Cak(C0〜C8アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(2qq) Yは、Cak(C0〜C8アルキル)である。
(2rr) Yは、Hca(C0〜C6アルキル)である。
(2ss) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(2tt) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(2uu) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(2vv) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、Hca(C0〜C6アルキル)またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(2ww) Yは、基(2a)〜(2rr)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである。
Id−Zは、以下の基(3a)〜(3ccc)のうちの1つから選択される:
(3a) Zは、置換されていないC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)である。
(3b) Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3c) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、1つまたは2つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。(3d) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、2つまたは3つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。(3e) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、1つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。
(3f) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、2つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。
(3g) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、3つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。
(3h) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、C1〜C6アルキルである。
(3i) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
(3j) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
(3k) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチル、エチルまたはプロピルである。
(3l) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチルまたはエチルである。
(3m) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチルまたはブチルである。
(3n) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチルである。
(3o) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、ブチルである。
(3p) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cak(C0〜C6アルキル)である。
(3q) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cakである。
(3r) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cak(C1アルキル)である。
(3s) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cak(C2アルキル)である。
(3t) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
(3u) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
(3v) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
(3w) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピルである。
(3x) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロブチルである。
(3y) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロペンチルである。
(3z) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロヘキシルである。
(3aa) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3bb) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3cc) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3dd) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3ee) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(3ff) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(3gg) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは−C1〜C6アルコキシである。
(3hh) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは−C1〜C6アルコキシである。
(3ii) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
(3jj) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C6ハロアルキルである。
(3kk) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲンである。
(3ll) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、フルオロ(fluro)またはクロロである。
(3mm) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、クロロである。
(3nn) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、フルオロである。
(3oo) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、C1〜C6ハロアルキルである。
(3pp) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
(3qq) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、トリフルオロメチルである。
(3rr) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである。
(3ss) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
(3tt) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
(3uu) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。
(3vv) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチルまたはエチルである。
(3ww) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチルである。
(3xx) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、エチルである。
(3yy) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(3zz) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(3aaa) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(3bbb) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、Hca(C0〜C6アルキル)またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(3ccc) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素または、C1〜C6アルキルである。
(3a) Zは、置換されていないC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)である。
(3b) Zは、それぞれ1〜3つの−RZ1基により必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルまたはCak(C0〜C6アルキル)であり、
−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3c) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、1つまたは2つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。(3d) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、2つまたは3つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。(3e) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、1つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。
(3f) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、2つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。
(3g) Zは、基(3b)であり、C1〜C6アルキルおよびCak(C0〜C6アルキル)は、それぞれ、3つの−RZ1基により必要に応じて置換されている。
(3h) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、C1〜C6アルキルである。
(3i) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
(3j) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
(3k) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチル、エチルまたはプロピルである。
(3l) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチルまたはエチルである。
(3m) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチルまたはブチルである。
(3n) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、メチルである。
(3o) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、ブチルである。
(3p) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cak(C0〜C6アルキル)である。
(3q) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cakである。
(3r) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cak(C1アルキル)である。
(3s) Zは、基(3b)〜(3g)のいずれかであり、Zは、Cak(C2アルキル)である。
(3t) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
(3u) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
(3v) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
(3w) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロプロピルである。
(3x) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロブチルである。
(3y) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロペンチルである。
(3z) Zは、基(3a)〜(3s)のいずれかであり、Cakは、シクロヘキシルである。
(3aa) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3bb) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3cc) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3dd) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2または−CH2−OP(O)(OR)である。
(3ee) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(3ff) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2または−N(R)S(O)2Rである。
(3gg) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは−C1〜C6アルコキシである。
(3hh) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたは−C1〜C6アルコキシである。
(3ii) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
(3jj) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲンまたはC1〜C6ハロアルキルである。
(3kk) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、ハロゲンである。
(3ll) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、フルオロ(fluro)またはクロロである。
(3mm) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、クロロである。
(3nn) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、フルオロである。
(3oo) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、C1〜C6ハロアルキルである。
(3pp) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
(3qq) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、トリフルオロメチルである。
(3rr) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである。
(3ss) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
(3tt) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
(3uu) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。
(3vv) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチルまたはエチルである。
(3ww) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、メチルである。
(3xx) Zは、基(3b)〜(3z)のいずれかであり、−RZ1はそれぞれ、独立して、エチルである。
(3yy) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(3zz) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Hca(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C8アルキル)、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(3aaa) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキル−CN、−CH2C(O)NH2またはC1〜C6アルキル−OHである。
(3bbb) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、Hca(C0〜C6アルキル)またはCak(C0〜C8アルキル)である。
(3ccc) Zは、基(3a)〜(3xx)のいずれかであり、Rはそれぞれ、独立して、水素または、C1〜C6アルキルである。
本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式(I)、および(Ia)〜(If)のいずれか1つの化合物(もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物)を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり(例えば、(2h)は、Yが、置換されていないCakであることを指し、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態I1で定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義(1a)〜(3ccc)のいずれか1つにより定義された通りであること[例えば、Zがダッシュである場合、実施形態I1〜I4のいずれかに定義されているか、または定義(3a)〜(3ccc)のいずれか1つのどちらか一方とすることができる]を指す):
この態様の実施形態II1では、本発明は、式(II)の構造:
(式中、
環Aは、Hcaであり、
aは、0または1であり、
pは、1、2、3または4であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)
である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
(式中、
環Aは、Hcaであり、
aは、0または1であり、
pは、1、2、3または4であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、オキソ、−OR、−SR、−NR2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)
である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
この態様の実施形態II2では、本発明は、
(a)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である、実施形態II1の化合物を含む。
(a)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(c)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、それぞれ1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含むHcaまたはHetであり、
(d)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(e)環Aは、
であり、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2である、実施形態II1の化合物を含む。
実施形態II3では、化合物は、aが0である、実施形態I1またはII2の化合物である。
実施形態II4では、化合物は、aが1である、実施形態I1またはII2の化合物である。
実施形態II5では、化合物は、Yが基(2a)〜(2ll)のいずれかである、実施形態I1〜II4の化合物である。
実施形態II6では、化合物は、Zが基(3a)〜(3xx)のいずれかである、実施形態I1〜II4の化合物である。
実施形態II7では、本発明の化合物は、式(IIa)〜(IIj)の1つであり、環A、環B、a、p、o、n、m、q、r、s、X1、X2、X4、X6、X7、RX1、RX2、YおよびZは、上の実施形態II1〜II6に定義された通りである。
環Aは、以下の基(4a)〜(4ffff)のうちの1つから選択される:
(4a)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(
RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4b)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4c)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4d)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4e)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4f)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−S(O)−、−S(O)2−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4g)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4h)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4i)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4j)環Aは、基(4i)であり、X2は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4k)環Aは、基(4i)であり、X2は、−CR2−または−C(R)(RX1)−
である。
(4l)環Aは、基(4i)であり、X2は、−O−である。
(4m)環Aは、基(4i)であり、X2は、−S(O)2−である。
(4n)環Aは、基(4i)であり、X2は、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4o)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、HcaまたはHetであり、これらはそれぞれ、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(4p)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、Hcaであり、これらはそれぞれ、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(4q)環Aは、基(4o)または(4p)であり、Hcaは、3〜6員環である。
(4r)環Aは、基(4o)または(4p)であり、Hcaは、5〜6員環である。
(4s)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2である。
(4t)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、Hetであり、これらはそれぞれ、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(4u)環Aは、基(4t)であり、Hetは、3〜6員環である。
(4v)環Aは、基(4t)であり、Hetは、5〜6員環である。
(4w)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2である。
(4x)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4y)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4z)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−S(O)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4aa)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4bb)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4cc)環Aは、基(4x)であり、X4は、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4dd)環Aは、基(4x)であり、X4は、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4ee)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−である。
(4ff)環Aは、基(4x)であり、X4は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4gg)環Aは、基(4x)であり、X4は、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4hh)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である。
(4ii)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、0であり、
mは0である。
(4jj)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、1であり、
mは1である。
(4kk)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、0であり、
mは1である。
(4ll)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、1であり、
mは0である。
(4mm)環Aは、
であり、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、1または2であり、
sは、0、1または2である。
(4nn)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−O−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4oo)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4pp)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−O−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4qq)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−Oである。
(4rr)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−S(O)2−である。
(4ss)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4tt)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4uu)環Aは、基(4mm)〜(4tt)のいずれかであり、X7は、−CR−または−C(RX1)−である。
(4vv)環Aは、基(4mm)〜(4tt)のいずれかであり、X7は、−N−である。
(4ww)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0、1または2であり、
rは、1または2であり、
sは、0、1または2である。
(4xx)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0または1であり、
rは、1または2であり、
sは、0または1である。
(4yy)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0であり、
rは、1または2であり、
sは、0である。
(4zz)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、1または2であり、
sは、1である。
(4aaa)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0であり、
rは、1または2であり、
sは、0である。
(4bbb)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、1であり、
sは、1である。
(4ccc)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0であり、
rは、1または2であり、
sは、0である。
(4ddd)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、1であり、
sは、1である。
(4eee)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、2であり、
sは、1である。
(4fff)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、2であり、
rは、2であり、
sは、2である。
(4ggg)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換さ
れており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4hhh)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4iii)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4jjj)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX’1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4kkk)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4lll)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4mmm)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4nnn)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、0、1または2である。
(4ooo)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、0または1である。
(4ppp)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、2である。
(4qqq)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、1である。
(4rrr)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4sss)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4ttt)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6ア
ルキル)である。
(4uuu)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4vvv)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4www)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)NR2、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4xxx)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4yyy)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4zzz)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4aaaa)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)である。
(4bbbb)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Hca(C0〜C6アルキル)である。
(4cccc)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
(4dddd)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)である。
(4eeee)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6ハロアルキルである。
(4ffff)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、0である。
(4a)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X1は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(
RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4b)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X2は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4c)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4d)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4e)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4f)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−S(O)−、−S(O)2−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4g)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−O−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4h)環Aは、基(4a)であり、
X1は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2であり、
X2は、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X3は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4i)環Aは、
であり、
pは、0、1、2、3または4であり、
X2は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4j)環Aは、基(4i)であり、X2は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4k)環Aは、基(4i)であり、X2は、−CR2−または−C(R)(RX1)−
である。
(4l)環Aは、基(4i)であり、X2は、−O−である。
(4m)環Aは、基(4i)であり、X2は、−S(O)2−である。
(4n)環Aは、基(4i)であり、X2は、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4o)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、HcaまたはHetであり、これらはそれぞれ、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(4p)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、Hcaであり、これらはそれぞれ、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(4q)環Aは、基(4o)または(4p)であり、Hcaは、3〜6員環である。
(4r)環Aは、基(4o)または(4p)であり、Hcaは、5〜6員環である。
(4s)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2である。
(4t)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
環Bは、Hetであり、これらはそれぞれ、1つまたは2つの−RX2基により必要に応じて置換された3〜8員の環を含む。
(4u)環Aは、基(4t)であり、Hetは、3〜6員環である。
(4v)環Aは、基(4t)であり、Hetは、5〜6員環である。
(4w)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2である。
(4x)環Aは、
であり、
pは、0、1または2であり、
oは、0、1または2であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、
X4は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4y)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4z)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−S(O)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4aa)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4bb)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4cc)環Aは、基(4x)であり、X4は、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4dd)環Aは、基(4x)であり、X4は、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4ee)環Aは、基(4x)であり、X4は、−O−である。
(4ff)環Aは、基(4x)であり、X4は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4gg)環Aは、基(4x)であり、X4は、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4hh)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2である。
(4ii)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、0であり、
mは0である。
(4jj)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、1であり、
mは1である。
(4kk)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、0であり、
mは1である。
(4ll)環Aは、(4x)〜(4gg)のいずれかであり、
nは、1であり、
mは0である。
(4mm)環Aは、
であり、
X6は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
X7は、−CR−、−C(RX1)−または−N−であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1または2であり、
rは、1または2であり、
sは、0、1または2である。
(4nn)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−O−、−S(O)2−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4oo)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−O−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4pp)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−O−、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4qq)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−Oである。
(4rr)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−S(O)2−である。
(4ss)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−CR2−、−C(R)(RX1)−または−C(RX1)2−である。
(4tt)環Aは、基(4mm)であり、X6は、−N(R)−または−N(RX1)−である。
(4uu)環Aは、基(4mm)〜(4tt)のいずれかであり、X7は、−CR−または−C(RX1)−である。
(4vv)環Aは、基(4mm)〜(4tt)のいずれかであり、X7は、−N−である。
(4ww)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0、1または2であり、
rは、1または2であり、
sは、0、1または2である。
(4xx)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0または1であり、
rは、1または2であり、
sは、0または1である。
(4yy)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0であり、
rは、1または2であり、
sは、0である。
(4zz)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、1または2であり、
sは、1である。
(4aaa)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0であり、
rは、1または2であり、
sは、0である。
(4bbb)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、1であり、
sは、1である。
(4ccc)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、0であり、
rは、1または2であり、
sは、0である。
(4ddd)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、1であり、
sは、1である。
(4eee)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、1であり、
rは、2であり、
sは、1である。
(4fff)環Aは、(4mm)〜(4vv)のいずれかであり、
qは、2であり、
rは、2であり、
sは、2である。
(4ggg)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換さ
れており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4hhh)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4iii)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4jjj)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX’1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4kkk)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4lll)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4mmm)環Aは、
であり、これらはそれぞれ、1つ、2つまたは3つのRX1基により必要に応じて置換されており、−RX1'は、水素またはRX1である。
(4nnn)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、0、1または2である。
(4ooo)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、0または1である。
(4ppp)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、2である。
(4qqq)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、1である。
(4rrr)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2NR2、−S(O)2R、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4sss)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4ttt)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6ア
ルキル)である。
(4uuu)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−OP(O)(OR)2、−CH2−OP(O)(OR)、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4vvv)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4www)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−OC(O)NR2、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4xxx)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−C(O)OR、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4yyy)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、Ar(C0〜C6アルキル)、Het(C0〜C6アルキル)、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4zzz)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)である。
(4aaaa)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)である。
(4bbbb)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Hca(C0〜C6アルキル)である。
(4cccc)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
(4dddd)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、Cak(C0〜C6アルキル)である。
(4eeee)環Aは、基(4a)〜(4qqq)のいずれかであり、−RX1はそれぞれ、独立して、C1〜C6ハロアルキルである。
(4ffff)環Aは、基(4a)〜(4fff)のいずれかであり、pは、0である。
本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式(II)、および(IIa)〜(IIj)のいずれか1つの化合物(もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物)を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり(例えば、(4ffff)は、環Aが、基(4a)〜(4fff)のいずれかであることを指し、pは0であり、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態IIで定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義(4a)〜(4ffff)、(2a)〜(2ll)および(3a)〜(3xx)のいずれか1つにより定義された通りであること[例えば、環Aがダッシ
ュである場合、実施形態II1〜II7のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義(4a)〜(4ffff)のいずれか1つのどちらか一方となり得る]を指す):
ュである場合、実施形態II1〜II7のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義(4a)〜(4ffff)のいずれか1つのどちらか一方となり得る]を指す):
一部の実施形態では、式(II)、または(IIa)〜(IIj)の化合物は、以下の化合物の1つ(もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド
、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物)である:2、3、5、14、15、16、17、20、21、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、50、53、55、56、57、60、61、62、65、68、69、71、73、76、77、78、80、81、83、86、88、90、92、96、97、98、99、106、107、109、113または123。
、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物)である:2、3、5、14、15、16、17、20、21、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、50、53、55、56、57、60、61、62、65、68、69、71、73、76、77、78、80、81、83、86、88、90、92、96、97、98、99、106、107、109、113または123。
この態様の実施形態III1では、本発明は、式(III)の構造:
(式中、
aは、0または1であり、
環Aは、
(a)
であり、
pは、0、1、2または3であり、
X2は、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)
であり、
pは、0、1または2であり、
環Bは、5員のHcaまたはHetであり、または
(c)
であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)OR、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
(式中、
aは、0または1であり、
環Aは、
(a)
であり、
pは、0、1、2または3であり、
X2は、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−であり、
(b)
であり、
pは、0、1または2であり、
環Bは、5員のHcaまたはHetであり、または
(c)
であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、−C(O)OR、Cak(C0〜C6アルキル)またはHca(C0〜C6アルキル)であり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)であり、
Rはそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
実施形態III2では、化合物は、aが0である、実施形態I1の化合物である。
実施形態III3では、化合物は、aが1である、実施形態I1の化合物である。
実施形態III4では、化合物は、環Aが、
であり、pが、0、1、2または3であり、X2が、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である、実施形態I1〜II3の化合物である。
であり、pが、0、1、2または3であり、X2が、−O−、−S−、−CR2−、−C(R)(RX1)−、−C(RX1)2−、−N(R)−または−N(RX1)−である、実施形態I1〜II3の化合物である。
本発明のこの態様の特定の実施形態は、それぞれが、以下の列のいずれかに定義された通りであり式(III)、および(IIIa)〜(IIf)のいずれか1つの化合物(もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物)を含み、各見出し項目は、上で定義した基の番号であり(例えば、(4ffff)は、環Aが、基(4a)〜(4fff)のいずれかであることを指し、pは0であり、ダッシュ「−」は、可変基が実施形態IIIで定義された通りであること、または適用可能な可変基の定義(4a)〜(4ffff)、(2a)〜(2ll)および(3a)〜(3xx)のいずれか1つにより定義された通りであること[例えば、環Aがダッシュである場合、実施形態III1〜III7のいずれかに定義されているか、または適用可能な定義(4a)〜(4ffff)のいずれか1つのどちらか一方となり得る]を指す):
一部の実施形態では、式(III)、または(IIIa)〜(IIIf)の化合物は、以下の化合物の1つ(もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物)である:2、3、15、20、21、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、42、47、48、50、53、55、60、61、69、71、73、76、77、78、80、81、83、86、90、92、96、98または113。
この態様の実施形態IV1では、本発明は、式(IV)の構造:
(式中、
aは、0または1であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
(式中、
aは、0または1であり、
−RX1はそれぞれ、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり、
−RY1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Zは、C1〜C6アルキルまたはCak(C1〜C6アルキル)である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。
実施形態IV2では、化合物は、aが0である、実施形態IV1の化合物である。
実施形態IV3では、化合物は、aが1である、実施形態IV1の化合物である。
実施形態IV4では、化合物は、ZがC1〜C6アルキルである、実施形態IV1〜IV3のいずれかの化合物である。
実施形態IV5では、化合物は、ZがCak(C1〜C6アルキル)である、実施形態IV1〜IV3のいずれかの化合物である。
一部の実施形態では、式(IV)の化合物は、以下の化合物の1つ(もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはN−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物)である:15、29、32、33、34、60または78。
別の態様では、本発明は、本発明のこれまでの態様またはその任意の実施形態のいずれか1つによる化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される希釈剤、希釈剤または担体と一緒に含む。
別の態様では、本発明は、サイトカインシグナル伝達の阻害から利益を受ける医療的疾患または状態を処置するための医薬を調製する、本発明のこれまでの態様またはその任意の実施形態のいずれか1つにより記載される化合物の使用を含む。この態様において企図されている医療状態には、本明細書に記載されるすべての疾患および状態が含まれる。
上記の式(I)、(Ia)〜(If)、(II)、(IIa)〜(IIj)、(III)、(IIIa)〜(IIIf)および(IV)の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用である。チロシンキナーゼは、キナーゼドメインおよび接着分子様細胞外ドメイン内の保存配列を特徴とする。チロシンキナーゼは、細胞増殖/生存、細胞接着および移動、血液凝塊の安定化、ならびに炎症性サイトカイン放出の調節を含めた、いくつかの生物学的過程を調節する。チロシンキナーゼ機能、具体的にTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーの遺伝的変質または実験による変質は、血液凝固障害、自己免疫疾患、網膜色素変性およびがんを含めた、いくつかの疾患状況の一因となり得る。
したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーのメンバーは、ヒトがんの範囲で過剰発現され、一部に予後的意義を有するので、上記の受容体ファミリーは、発がん機構においてある役割を果たす。一態様では、本化合物は、1つまたは複数のチロシンキナーゼに対して選択的である。例えば、例示的な化合物は、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーのうちの1つまたは複数(on of more)を阻害する。ある種の例では、本化合物は、Axlより約5倍未満からほぼ等価な効力でMerを阻害する。他の例では、本化合物は、AxlよりもMerを選択的に阻害する。
したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーのメンバーは、ヒトがんの範囲で過剰発現され、一部に予後的意義を有するので、上記の受容体ファミリーは、発がん機構においてある役割を果たす。一態様では、本化合物は、1つまたは複数のチロシンキナーゼに対して選択的である。例えば、例示的な化合物は、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーのうちの1つまたは複数(on of more)を阻害する。ある種の例では、本化合物は、Axlより約5倍未満からほぼ等価な効力でMerを阻害する。他の例では、本化合物は、AxlよりもMerを選択的に阻害する。
特に、本化合物は、肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、うっ血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、腹膜と皮下の癒着(peritoneal and sub-dermal adhesion)、腎臓線維症、肺線維症(特発性肺線維症および肝線維症を含む)、B
型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、がん、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能の異常、炎症性障害、瘢痕化および皮膚の紫外線老化などの障害を処置するために使用することができる。
型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、がん、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能の異常、炎症性障害、瘢痕化および皮膚の紫外線老化などの障害を処置するために使用することができる。
本化合物により処置され得る具体的な増殖性疾患には、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃の腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または胃腸がん、とりわけ結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頚頭部の腫瘍、表皮の過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性新生物、白血病およびリンパ腫、乳癌または白血病から選択されるものが含まれる。他の疾患には、カウデン症候群、レルミット−ダクロス病およびバナヤン−ゾナナ症候群、またはPI3K/PKB経路が異常活性化された疾患が含まれる。
本明細書に記載される化合物はまた、1個または複数の原子が、天然に慣用的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物を含む。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、以下に限定されないが、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、18Fなどが含まれる。したがって、開示化合物は、天然に豊富に存在するこのような同位体に比べて、1個または複数のこれらの同位体が豊富であってもよい。当業者に公知の通り、このような同位体として富む化合物は、様々な目的に有用である。例えば、重水素(2H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことがある。18Fなどのポジトロン放出同位体による置換は、ポジトロン断層法(PET)検討において有用となり得る。例として、重水素(2H)は、約0.015%の天然存在度を有する。したがって、天然に存在する約6,500個の水素原子あたり、1個の重水素原子が存在する。具体的には、1つまたは複数の位置において、重水素に富む化合物が、本明細書において企図されている。したがって、重水素を含有する本開示の化合物は、重水素を0.015%を超える存在量で、1つまたは複数の位置(場合による)に有する。
別の態様では、本発明は、前悪性および悪性新生物の両方を含めた、がんの処置に対する併用療法を含む。この態様では、本発明は、対象に、本明細書に開示される化合物をがんの治療的処置と組み合わせて投与するステップを含む、がんを処置する方法を含む。本発明の一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの標準治療である抗増殖性処置と組み合わせて使用される。併用療法において使用するための本明細書に開示される化合物の量は、1つまたは複数のTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーを阻害するのに十分な量である。こうして、本化合物による処置は、がん幹細胞が標準治療による処置によって破壊された腫瘍の繰り返し能を遮断する。処置の効力は、処置される特定のがんに一般に使用される、任意の当技術分野で認識されている方法に
より決定することができ、例えば、腫瘍成長の阻止、阻害または後退を含む。
より決定することができ、例えば、腫瘍成長の阻止、阻害または後退を含む。
別の治療的処置と「組み合わせた」、本明細書において開示(dislcosed)されている
化合物による、「併用療法」および処置を言う場合、該化合物および他の治療的処置が、同時にまたは逐次に投与されて、こうして、得られた処置が、単独処置よりも効果的となり得ることを意味する。
化合物による、「併用療法」および処置を言う場合、該化合物および他の治療的処置が、同時にまたは逐次に投与されて、こうして、得られた処置が、単独処置よりも効果的となり得ることを意味する。
対象においてがんを処置する一実施形態は、それを必要とする対象に、上記の量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の1種または複数種の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含み、1種または複数種の化学治療剤は、代謝拮抗薬、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、DNA架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNA副溝結合化合物、ビンカアルカロイド(vinca alkyloid)、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、ア
ロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、HDAC阻害剤、HSP90阻害剤、BCL−2阻害剤、B−raf阻害剤、MEK阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選択される。
ロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、HDAC阻害剤、HSP90阻害剤、BCL−2阻害剤、B−raf阻害剤、MEK阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選択される。
本発明において有用なBCL−2阻害剤には、ABT−199がある。
対象を処置するための方法の別の実施形態は、対象に、ある量(上記の通り)の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の1種または複数の化学治療剤の投与と組み合わせて投与するステップを含み、1種または複数種の化学治療剤は、メクロレタミン(mechlorothamine)、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、
エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン(mecaptopurine)、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ブレオマイシン、L−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エベロリムス(evorolimus)、イブルチニブ、LDK378、LGX818、MEK162、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Her2抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン2、GM CSF、抗CTLA4抗体、リツキシマブ、抗CD33抗体、MGCD0103、ボリノスタット、17−AAG、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、CCI−779、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、NPI052、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−131、トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗TRAIL死受容体抗体からなる群から独立して選択される。
エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン(mecaptopurine)、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ブレオマイシン、L−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エベロリムス(evorolimus)、イブルチニブ、LDK378、LGX818、MEK162、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Her2抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン2、GM CSF、抗CTLA4抗体、リツキシマブ、抗CD33抗体、MGCD0103、ボリノスタット、17−AAG、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、CCI−779、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、NPI052、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−131、トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗TRAIL死受容体抗体からなる群から独立して選択される。
特に、ここで開示される化合物は、チェックポイント阻害剤などのがん免疫剤と組み合わせると有用である。このような薬剤の例には、抗CTLA4剤、抗PD1剤および抗P
D−L1剤が含まれる。本発明において使用することができるCTLA4抗体は、Bristol−Myers SquibbによりYERVOY(登録商標)として上市されている、イピリムマブである。
D−L1剤が含まれる。本発明において使用することができるCTLA4抗体は、Bristol−Myers SquibbによりYERVOY(登録商標)として上市されている、イピリムマブである。
他のチェックポイント経路阻害剤には、ニボルマブおよびランブロリズマブなどのPD−1阻害剤、ペムブロリズマブ、MEDI−4736およびMPDL3280A/RG7446などのPD−L1阻害剤が含まれる。本明細書に開示される化合物と組み合わせるための追加のチェックポイント阻害剤には、BMS−986016(MDX−1408)などの抗LAG3剤が含まれる。
ここで開示されるTAM受容体ファミリー阻害剤と組み合わせるためのさらなる化学治療剤には、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ(BMS−901608)などの抗SLAMF7剤、抗KIRモノクローナル抗体であるリリルマブ(BMS−986015)などの抗KIR剤、および完全ヒトモノクローナル抗体であるウレルマブ(BMS−663513)などの抗CD137剤が含まれる。
別の態様では、本発明は、がん、より詳細には腫瘍を特定するため、本明細書に開示される化合物が、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーを阻害する能力を決定および測定する方法を含む。一実施形態では、このような併用療法に感受性の高い新生物は、当業者に公知の技法を使用して、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーの活性を試験することによって特定することができる。必要に応じて、試験化合物が、試験した新生物において、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーの1つまたは複数(on or more)を阻害することが見出されたこの実施形態では、本化合物は、本明細書に記載される通り、新生物の処置のための併用療法
に引き続き使用される。
定義
に引き続き使用される。
定義
本明細書に開示される化学構造の名称は、ChemDraw Professionバージョン16によって、構造から生成する。
本明細書において使用される用語は、単一のダッシュ「−」または二重ダッシュ「=」の前および/または後に付いて、命名されている置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示す。単一ダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示すか、またはスピロ置換基の場合、一対の単結合を示す。単一または二重ダッシュの非存在下で、単結合は、置換基とその親部分との間に形成されることが理解される。さらなる置換基は、ダッシュが特に記さない限り、「左」から「右」に読み取ることが意図されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−および−アルキルアリールは、同じ官能基であることを示す。
単純にするため、全体が主に、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリールなど)として、化学部分が定義されて述べられている。とはいえ、このような用語はまた、当業者に明白な、適切な構造的状況下で対応する多価部分であることを記すよう使用される。例えば、「アルキル」部分とは、一価ラジカル(例えばCH3−CH2−)を指すことができ、一部の状況では、二価の連結部分は、「アルキル」とすることができ、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」と等価な二価ラジカル(例えば、−CH2−CH2−)であることを理解するであろう。(同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」と明記される状況では、当業者は、用語「アリール」は、対応する二価部分であるアリーレンを指すことを理解する)。原子はすべて、結合形成に対するその価数の通常の数を有することが理解されている(すなわち、炭素の場合、4であり、Nの場合、3であり、Oの場合、2であり、Sの場合、Sの酸化状態に応じて、2、4または6である)。ここで開示される化合物中の窒素は、超原子価、例えば、N−オキシドまたは四置換アンモニウム塩とすることができる。時として、ある部分は、例えば、(A)a−B−(式中、aは、0または1である)として定義され得る。このような例では、aが0である場合、その部分は、B−であり、aが1である場合、その部分は、A−B−である。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、1〜6個の炭素(すなわち、1個および6個を含む)、1〜6個の炭素、1〜3個の炭素、または1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個などの、指定した炭素原子数のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。用語「Cm〜Cnアルキル」は、m個〜n個(すなわち、m個およびn個を含む)の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Cm〜Cnアルキル」は、m個〜n個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、文脈に応じて、直鎖または分岐状であってもよく、一価ラジカルまたは二価ラジカル(すなわち、アルキレン基)とすることができる。0個の炭素原子(すなわち、「C0アルキル」)を有するアルキルまたはアルキル基の場合、その基は、二価ラジカルである場合、単に単一の共有結合であるか、または一価ラジカルである場合、水素原子である。例えば、部分「−(C0〜C6アルキル)−Ar」は、単結合により、必要に応じて置換されたアリール、または1〜6個の炭素を有するアルキレン架橋の連結を表す。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−エチルブチル、3−ヘキセニルおよびプロパルギルが含まれる。炭素原子の数が指定されない場合、対象「アルキル」または「アルキル」部分は、1〜6個の炭素を有する。
用語「ハロアルキル」は、1個または複数のハロゲン原子、例えばF、Cl、Brおよ
びIにより置換されているアルキル基である。さらに具体的な用語、例えば、「フルオロアルキル」は、1個または複数のフッ素原子により置換されているアルキル基である。「フルオロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが含まれる。本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、ハロアルキルはそれぞれフルオロアルキルである。
びIにより置換されているアルキル基である。さらに具体的な用語、例えば、「フルオロアルキル」は、1個または複数のフッ素原子により置換されているアルキル基である。「フルオロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピルなどが含まれる。本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、ハロアルキルはそれぞれフルオロアルキルである。
用語「アリール」または「Ar」は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に必要に応じて縮合した単環(例えば、フェニル)を有する芳香族環系を表す。「アリール」は、少なくとも1つが、炭素環式および芳香族(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル)である、縮合多環または6〜16員を有する環系を含む。アリール基の例には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルおよび6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニルが含まれる。ある種の例では、アリール基は、芳香族環または脂肪族複素環に縮合した第1の炭素環式芳香族環を有するもの、例えば2,3−ジヒドロベンゾフラニルを含む。本明細書におけるアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、1つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基により置換され得る。
用語「ヘテロアリール」または「Het」とは、5〜15員、および芳香族環中に、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、1〜4個のO、SまたはN原子を有するが、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接していない。最も一般には、ヘテロアリール基は、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、1つまたは複数の非芳香族環、例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、シクロアルキル(Cak)環およびヘテロシクロアルキル(Hca)環は、本明細書に記載される。本発明の化合物の一実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の芳香族環中の原子を介して、該構造の残りに結合している。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、非芳香族環原子により、該構造の残りに結合している。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ[1,4]オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−N−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルN−オキシド、ピリミジニルN−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、キノリニルN−オキシド、インドリルN−オキシド、インドリニルN−オキシド、イソキノリルN−オキシド、キナゾリニルN−オキシド、キノキサリニルN−オキシド、フタラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソオキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキシド、インドリジニルN−オキシド、インダゾ
リルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンゾイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。ある種の実施形態では、ヘテロアリールはそれぞれ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−N−オキシド、ピロリルN−オキシド、ピリミジニル N−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソオキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、およびテトラゾリルN−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、1つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
リルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンゾイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。ある種の実施形態では、ヘテロアリールはそれぞれ、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−N−オキシド、ピロリルN−オキシド、ピリミジニル N−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソオキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、およびテトラゾリルN−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、1つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
用語「ヘテロシクロアルキル」または「Hca」とは、窒素、酸素および硫黄から好ましくは選択される、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系を指し、前記ヘテロ原子は、非芳香族環中に存在する。ヘテロシクロアルキルは、1〜4個のO、SまたはN原子を有してもよいが、但し、OまたはSは、別のOまたはSに隣接していない。ヘテロシクロアルキルは、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクロアルキルは、飽和(すなわち、ヘテロシクロアルキル)または部分不飽和(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、3〜8個の環状原子からなる単環式基、ならびに架橋系および縮合系を含めた二環式および多環式環系を含み、各環は3〜8個の環状原子を含むか、または環系は3〜15員を含む。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環および/またはフェニル環に必要に応じて縮合している。ある種の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に3〜8員を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に5員または6員を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に3員、4員、5員、6員、7員または8員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ[2.2.2]オクチル(それぞれの場合においてもさらに、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体)、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、2−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルS−オキシド、テトラヒドロチエニルS,S−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルS−オキシドが含まれる。とりわけ望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、γ−ブチロラクトニル(す
なわち、オキソ−置換テトラヒドロフラニル)、γ−ブチロラクタミル(すなわち、オキソ−置換ピロリジン)、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、S,S−ジオキシド、2−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、1つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
なわち、オキソ−置換テトラヒドロフラニル)、γ−ブチロラクタミル(すなわち、オキソ−置換ピロリジン)、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、S,S−ジオキシド、2−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、特に明記しない限り、下記の通り、1つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
用語「シクロアルキル」または「Cak」とは、飽和(すなわち、シクロアルキル)または部分不飽和(すなわち、シクロアルケニル)とすることができる、非芳香族炭素環式環または環系を指す。シクロアルキル環は、他のシクロアルキル環に必要に応じて縮合しているか、またはそうではない場合、結合(例えば、スピロ系または架橋系)している。開示化合物中に存在するシクロアルキル基のある種の例は、単環中に5員または6員を有するなどの、単環中に3〜8員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、単環中に3員、4員、5員、6員、7員または8員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は置換されていないか、または「必要に応じて置換された」と指定される場合、1つまたは複数の置換可能な位置において、様々な基によって置換され得る。
用語「環系」は、単環、ならびに縮合、スピロおよび/または架橋多環を包含する。
用語「縮合した」とは、本明細書で使用する場合、2個の隣接原子、およびそれらの原子上の2つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。縮合系中の環はそれぞれ、独立して、芳香族または非芳香族である。例えば、
(式中、隣接原子に結合している2つのR基は、縮合Cak基を形成する)などの部分は、
などの化合物を含み、縮合シクロペンチル基は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成されている。同様に、
などの化合物を含む縮合Hca基が形成され得、縮合ピロリジニル環は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成される。
(式中、隣接原子に結合している2つのR基は、縮合Cak基を形成する)などの部分は、
などの化合物を含み、縮合シクロペンチル基は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成されている。同様に、
などの化合物を含む縮合Hca基が形成され得、縮合ピロリジニル環は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成される。
用語「スピロ」とは、本明細書で使用する場合、ある原子によって、およびその同一原子上に2つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。例えば
(式中、同一原子に結合している2つのR基は、スピロCak基を形成する)などの部分は、
などの化合物を含み、スピロシクロペンチル基は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成されている。同様に、
などの化合物を含むスピロHca基が形成され得、スピロ−1,3−ジオキソラニル環は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成される。
(式中、同一原子に結合している2つのR基は、スピロCak基を形成する)などの部分は、
などの化合物を含み、スピロシクロペンチル基は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成されている。同様に、
などの化合物を含むスピロHca基が形成され得、スピロ−1,3−ジオキソラニル環は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成される。
用語「架橋した」とは、本明細書で使用する場合、2個の非隣接原子、およびそれらの原子上に2つの利用可能な置換可能位置によって形成された環式部分を指す。例えば、
(式中、隣接原子に結合している2つのR基は、縮合Cak基を形成する)などの部分は、
などの化合物を含み、架橋部分は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成されている。同様に、
などの化合物を含む架橋Hca基が形成され得、架橋部分は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成される。
(式中、隣接原子に結合している2つのR基は、縮合Cak基を形成する)などの部分は、
などの化合物を含み、架橋部分は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成されている。同様に、
などの化合物を含む架橋Hca基が形成され得、架橋部分は、2つの単結合により、親シクロヘキシル環に結合している2つのR基から形成される。
用語「オキサ」は、時として−O−として表される、鎖中の二価の酸素ラジカルを意味する。
用語「オキソ」は、時として=Oとして表される、二重結合酸素を意味し、または例えば、カルボニル「C(O)」と記載する際には、オキソ置換されている炭素を示すために使用され得る。
用語「電子吸引基」は、基であって、同様に結合している水素原子の場合よりも、その基が結合している構造から電子密度を引きつける上記の基を意味する。例えば、電子吸引基には、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)、シアノ、−(C1〜C4フルオロアルキル)、−O−(C1〜C4フルオロアルキル)、−C(O)−(C0〜C4アルキル)、−C(O)O−(C0〜C4アルキル)、−C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、−S(O)2O−(C0〜C4アルキル)、NO2および−C(O)−Hcaからなる群から選することができ、Hcaは、−C(O)−が結合している窒素原子を含み、この場合、アルキル、フルオロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル含有基により置換されていない。
用語「置換されている」は、指定した基またはラジカルを修飾するために使用される場合、指定した基またはラジカルの1個または複数の水素原子が、特に明記しない限り、それぞれ、互いに独立して、以下に定義されている同一または異なる置換基により置きかえられていることを意味する。
指定した基またはラジカル中の飽和炭素原子上の水素を置換する置換基は、別段の指定がない限り、−R60、ハロ、−O−M+、=O、−OR70、−SR70、−S−M+、=S、−NR80R80、=NR70、=N−OR70、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−SO2R70、−SO2O−M+、−SO2OR70、−OSO2R70、−OSO2O−M+、−OSO2OR70、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)2、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−C(O)O−M+、−C(O)OR70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OC(O)O−M+、−OC(O)OR70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70CO2 −M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80である。R60はそれぞれ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、それらの各々は、ハロ、−O−M+、=O、−OR71、−SR71、−S−M+、=S、−NR81R81、=NR71、=N−OR71、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−SO2R71、−SO2O−M+、−SO2OR71、−OSO2R71、−OSO2O−M+、−OSO2OR71、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR71)O−M+、−P(O)(OR71)2、−C(O)R71、−C(S)R71、−C(NR71)R71、−C(O)O−M+、−C(O)OR71、−C(S)OR71、−C(O)NR81R81、−C(NR71)NR81R81、−OC(O)R71、−OC(S)R71、−OC(O)O−M+、−OC(O)OR71、−OC(S)OR71、−NR71C(O)R71、−NR71C(S)R71、−NR71CO2 −M+、−NR71CO2R71、−NR71C(S)OR71、−NR71C(O)NR81R81、−NR71C(NR71)R71および−NR71C(NR71)NR81R81からなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの基により必要に応じて置換されている。R70はそれぞれ、独立して水素またはR60であり、R80はそれぞれ独立して、R70であるか、または代替的に、2つのR80'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員、6員
または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、O、NおよびSからなる群から選択される、1〜4個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Nは、−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよく
、M+はそれぞれ、正味の単一正電荷を有する対イオンである。R71はそれぞれ、独立して水素またはR61であり、R61は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、−O−M+、=O、−OR72、−SR72、−S−M+、=S、−NR82R82、=NR72、=N−OR72、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−SO2R71、−SO2O−M+、−SO2OR72、−OSO2R72、−OSO2O−M+、−OSO2OR72、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR72)O−M+、−P(O)(OR72)2、−C(O)R72、−C(S)R72、−C(NR72)R72、−C(O)O−M+、−C(O)OR72、−C(S)OR72、−C(O)NR82R82、−C(NR72)NR82R82、−OC(O)R72、−OC(S)R72、−OC(O)O−M+、−OC(O)OR72、−OC(S)OR72、−NR72C(O)R72、−NR72C(S)R72、−NR72CO2 −M+、−NR72CO2R72、−NR72C(S)OR72、−NR72C(O)NR82R82、−NR72C(NR72)R72および−NR72C(NR72)NR82R82からなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの基により必要に応じて置換されており、R81はそれぞれ独立して、R71であるか、または代替的に、2つのR81はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、O、NおよびSからなる群から選択される、1〜4個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Nは、−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよい。R72はそれぞれ、独立して水素、(C1〜C6アルキル)または(C1〜C6フルオロアルキル)であり、R82はそれぞれ独立して、R72であるか、または代替的に、2つのR82は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、O、NおよびSからなる群から選択される、1個、2個、3個または4個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Nは、−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよい。M+はそれぞれ独立して、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R60)4などのアンモニウムイオン;または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5または[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンとすることができる(下付数字0.5は、例えば、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの1つが、ここで開示される化合物のイオン化形態、および塩化物イオンなどの他の典型的な対イオンであり得ること、または2つのイオン化されているここで開示される分子が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができること、または二重イオン化化合物が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができることを意味する)。具体例として、−NR80R80は、−NH2、−NH−アルキル、N−ピロリジニル、N−ピペラジニル、4−メチル−ピペラジン−1−イルおよびN−モルホリニルを含むことが意図されている。
または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、O、NおよびSからなる群から選択される、1〜4個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Nは、−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよく
、M+はそれぞれ、正味の単一正電荷を有する対イオンである。R71はそれぞれ、独立して水素またはR61であり、R61は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、−O−M+、=O、−OR72、−SR72、−S−M+、=S、−NR82R82、=NR72、=N−OR72、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−SO2R71、−SO2O−M+、−SO2OR72、−OSO2R72、−OSO2O−M+、−OSO2OR72、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR72)O−M+、−P(O)(OR72)2、−C(O)R72、−C(S)R72、−C(NR72)R72、−C(O)O−M+、−C(O)OR72、−C(S)OR72、−C(O)NR82R82、−C(NR72)NR82R82、−OC(O)R72、−OC(S)R72、−OC(O)O−M+、−OC(O)OR72、−OC(S)OR72、−NR72C(O)R72、−NR72C(S)R72、−NR72CO2 −M+、−NR72CO2R72、−NR72C(S)OR72、−NR72C(O)NR82R82、−NR72C(NR72)R72および−NR72C(NR72)NR82R82からなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの基により必要に応じて置換されており、R81はそれぞれ独立して、R71であるか、または代替的に、2つのR81はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、O、NおよびSからなる群から選択される、1〜4個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Nは、−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよい。R72はそれぞれ、独立して水素、(C1〜C6アルキル)または(C1〜C6フルオロアルキル)であり、R82はそれぞれ独立して、R72であるか、または代替的に、2つのR82は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、O、NおよびSからなる群から選択される、1個、2個、3個または4個の同一または様々な追加のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよく、追加のヘテロ原子の中で、Nは、−HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよい。M+はそれぞれ独立して、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R60)4などのアンモニウムイオン;または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5または[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンとすることができる(下付数字0.5は、例えば、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの1つが、ここで開示される化合物のイオン化形態、および塩化物イオンなどの他の典型的な対イオンであり得ること、または2つのイオン化されているここで開示される分子が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができること、または二重イオン化化合物が、このような二価のアルカリ土類イオンに対する対イオンとして働くことができることを意味する)。具体例として、−NR80R80は、−NH2、−NH−アルキル、N−ピロリジニル、N−ピペラジニル、4−メチル−ピペラジン−1−イルおよびN−モルホリニルを含むことが意図されている。
「置換されている」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−R60、ハロ、−O−M+、−OR70、−SR70、−S−M+、−NR80R80、トリハロメチル、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−SO2R70、−SO3 −M+、−SO3R70、−OSO2R70、−OSO3 −M+、−OSO3R70、−PO3 −2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)2、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−CO2 −M+、−CO2R70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)R70、−OC(S)R70、−OCO2 −M+、−OCO2R70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70
、−NR70CO2 −M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、既に定義された通りである。
、−NR70CO2 −M+、−NR70CO2R70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、既に定義された通りである。
「置換されている」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基中の窒素原子上の水素に対する置換基は、別段の指定がない限り、−R60、−O−M+、−OR70、−SR70、−S−M+、−NR80R80、トリハロメチル、−CF3、−CN、−NO、−NO2、−S(O)2R70、−S(O)2O−M+、−S(O)2OR70、−OS(O)2R70、−OS(O)2O−M+、−OS(O)2OR70、−P(O)(O−)2(M+)2、−P(O)(OR70)O−M+、−P(O)(OR70)(OR70)、−C(O)R70、−C(S)R70、−C(NR70)R70、−C(O)OR70、−C(S)OR70、−C(O)NR80R80、−C(NR70)NR80R80、−OC(O)−R70、−OC(S)R70、−OC(O)OR70、−OC(S)OR70、−NR70C(O)R70、−NR70C(S)R70、−NR70C(O)OR70、−NR70C(S)OR70、−NR70C(O)NR80R80、−NR70C(NR70)R70および−NR70C(NR70)NR80R80であり、R60、R70、R80およびM+は、既に定義された通りである。
本明細書に開示される化合物のある種の実施形態では、置換されている基は、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基、1つ、2つまたは3つの置換基、1つまたは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
ある種の実施形態では、「置換されている」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基上の置換基は、−ハロ、−OH、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、−SH、−S(O)0〜2−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C4ハロアルキル)、−C(O)−(C0〜C4アルキル)、−C(O)N(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、−N(C0〜C4アルキル)C(O)(C0〜C4アルキル)(C0〜C4アルキル)、−C(O)O−(C0〜C4アルキル)、−OC(O)−(C0〜C4アルキル)、S(O)2−O(C0〜C4アルキル)、および−NO2であり、アルキルはさらに置換されていない。
本明細書に開示される化合物はまた、薬学的に許容される塩として提供することができる。用語「薬学的に許容される塩」または「その薬学的に許容される塩」は、無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基などの、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような塩は、例えば、以下の酸のうちの少なくとも1つの酸付加塩とすることができる:ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(d、lまたはdl)、トシル酸(トルエンスルホン酸)、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、粘膜酸(粘液酸)、D−グルクロン酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸(エタノールスルホン酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、1,5−ナフタレン−二スルホン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、n−ドデシルスルフェート、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、(+)−シヨウノウ酸、d−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチ
ン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、L−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸および/または4−アセトアミド安息香酸。
ン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、L−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸および/または4−アセトアミド安息香酸。
本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグ形態で提供することができる。「プロドラッグ」とは、身体内などの使用条件下で変換を受けて、活性薬を放出する、活性化合物(薬物)の誘導体を指す。プロドラッグは、活性薬に変換されるまで、薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、通常、プロ基(以下に定義されている)を有する、活性に必要な部分であると考えられる、薬物中の官能基をマスキングして、プロ部分を形成させることにより得られ、このプロ部分は、使用の特定の条件下で開裂などの変換を受けて、官能基、およびしたがって活性薬を放出する。プロ部分の開裂は、例えば加水分解反応によって、自発的に進行し得るか、または別の作用剤により、例えば、酵素により、光により、酸により、あるいは物理的もしくは環境パラメータの変化またはそれらへの曝露(温度変化など)により触媒され得るか、または誘発され得る。作用剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在している酵素または胃の酸性条件などの、使用の条件に内因性のものとしてもよく、または外から供給されてもよい。プロドラッグを生成するのに、幅広いプロ基、および活性薬中の官能基をマスクするための好適な得られたプロ部分は、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸エステル、エステルまたは炭酸エステルプロ部分としてマスクされ得、これらは、in vivoで加水分解を受けて、ヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これらのプロ部分は、in vivoで加水分解を受けて、アミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基は、エステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これらのプロ部分は、in vivoで加水分解を受けて、カルボキシル基をもたらすことができる。好適なプロ基およびその各々のプロ部分の具体例は、当業者に明白であろう。
本明細書に開示される化合物はまた、N−オキシドとして提供することができる。
ここで開示される化合物、塩、プロドラッグおよびN−オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物形態で提供することができる。
医薬品化学の当業者はまた、開示された構造が本化合物の同位体として富む形態を含むことが意図されていることが理解されよう。本明細書で使用する場合、「同位体」は、同一原子番号であるが、異なる質量数を有する、そのような原子を含む。当業者に公知の通り、水素などのある種の原子は、様々な同位体で存在する。例えば、水素は、3種の同位体、プロチウム、重水素およびトリチウムを含む。本化合物を考慮する際に当業者に明白である通り、ある種の化合物は、その位置の原子の特定の同位体により、所与の位置で富ませることができる。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射活性フッ素同位体18Fに富む形態で合成されてもよい。同様に、化合物は、水素の重同位体:重水素およびトリチウムに富んでいてもよく、同様に、13Cなどの炭素の放射活性同位体に富むことができる。このような同位体変形化合物は、異なる代謝経路を受け、例えば、疾患におけるユビキチン化経路およびその役割の検討に有用となり得る。
本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、in vitro、ex vivoまたはin vivoで存在する細胞を指すことが意図されている。一部の実施形態では、ex
vivo細胞は、哺乳動物などの生物から切り出された組織試料の部分とすることができる。一部の実施形態では、in vitro細胞は、細胞培養物中の細胞とすることができる。一部の実施形態では、in vivo細胞は、哺乳動物などの生物中で生存している細胞である。
vivo細胞は、哺乳動物などの生物から切り出された組織試料の部分とすることができる。一部の実施形態では、in vitro細胞は、細胞培養物中の細胞とすることができる。一部の実施形態では、in vivo細胞は、哺乳動物などの生物中で生存している細胞である。
本明細書で使用する場合、用語「接触させる」とは、in vitro系またはin vivo系において、示した部分を一緒にすることを指す。例えば、酵素を化合物に「接触させる」とは、ヒトなどの個体または患者に、本明細書に記載される化合物を投与すること、および例えば酵素を含有する細胞または精製調製物含有試料に化合物を導入することを含む。
本明細書で使用する場合、用語「個体」、「患者」または「対象」が互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を指す。
本明細書で使用する場合、成句「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる、生物学的応答または医療的応答を誘発する、活性化合物または医薬剤の量を指す。
ある種の実施形態では、治療有効量は、以下にとって好適な量とすることができる:
(1)疾患を予防するため;例えば、疾患、状態または障害に罹患し易いか、またはそうではない場合、これらへの感受性が高い可能性があるが、未だ、疾患の病理もしくは症候を経験していない、またはこれらを示さない個体における、疾患、状態または障害を予防するため、
(2)疾患を阻止するため;例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻止するため、
(3)疾患(それらの症状を含む)を改善するため;疾患の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する(すなわち、病理および/または症候を反転させる)ため。
(1)疾患を予防するため;例えば、疾患、状態または障害に罹患し易いか、またはそうではない場合、これらへの感受性が高い可能性があるが、未だ、疾患の病理もしくは症候を経験していない、またはこれらを示さない個体における、疾患、状態または障害を予防するため、
(2)疾患を阻止するため;例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻止するため、
(3)疾患(それらの症状を含む)を改善するため;疾患の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する(すなわち、病理および/または症候を反転させる)ため。
本明細書で使用する場合、用語「処置」および「処置すること」は、(i)疾患またはその症状の重症度を低下させるなどの、例えば、疾患の病理もしくは症候、状態または障害を現在、経験しているまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善する(すなわち、病理および/または症候を反転させるまたは改善する)などの、言及した疾患状況、状態または障害(またはその症状)を改善すること、あるいは(ii)言及した生物学的作用を誘発する(例えば、TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーの1つまたは複数をモジュレートまたは阻害する)ことを意味する。
TAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーの1つまたは複数を阻害することにより、疾患状態を改善する兆候は、がんの場合、抗新生物剤などの追加の治療剤、またはウイルス性疾患の場合、抗レトロウイルス剤の同時投与または逐次投与を必要とすることがある。例えば、がんの処置のためのTAM(Tyro3、AxlおよびMer)受容体ファミリーの1つまたは複数の阻害剤の投与は、必ずしも、単剤として使用した場合に、直接的な抗腫瘍作用を生じるわけではない。しかし、化学治療薬(抗新生物剤)と組み合わせた場合、観察される抗腫瘍作用が、各薬剤単独の作用の合計よりも高い。
本明細書で使用する場合、用語「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」とは、まとめておよびそれほど厳密ではなく、基質の結合を担うアミノ酸残基(電荷、疎水性、立体障害)およびプロトン供与体またはプロトン受容体として働く触媒アミノ酸残基を含有する酵素の領域を指すか、または補因子への結合を担い、化学反応の触媒作用に関与する。
本明細書で使用する場合、成句「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸
、および塩基付加塩および溶媒和物の両方を指す。このような薬学的に許容される塩には、塩化水素酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸(酢酸、HOOC−(CH2)n−COOH(nは0〜4である)など)などの酸の塩を含む。非毒性の医薬品塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩を含む。当業者は、幅広い非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識しているであろう。
医薬製剤および剤形
、および塩基付加塩および溶媒和物の両方を指す。このような薬学的に許容される塩には、塩化水素酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸(酢酸、HOOC−(CH2)n−COOH(nは0〜4である)など)などの酸の塩を含む。非毒性の医薬品塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩を含む。当業者は、幅広い非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識しているであろう。
医薬製剤および剤形
構造式(I)〜(IV)の化合物は、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧により、または直腸により、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤を含有する、投与量単位製剤で投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、経皮、皮下、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内もしくは鞘内注射、または注入技法などを含む。
医薬組成物は、ここで開示される化合物を使用して作製することができる。例えば、一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤、および構造式(I)〜(IV)を参照した上記の化合物を含む。
本明細書に開示される医薬組成物では、構造式(I)〜(IV)の1つまたは複数の化合物は、1種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤、および所望の場合、他の活性成分と併用して提供されてもよい。構造式(I)〜(IV)の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用するのに好適な形態とすることができる。
経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造に好適な任意の方法に準拠して調製することができ、このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される、1種または複数種の作用剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される希釈剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの希釈剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとすることができる。錠剤は、コーティングされ得ず、または公知技法によりコーティングされ得る。一部の場合、このようなコーティング剤は、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるための適切な技法により調製され、これにより、一層、長期間にわたる持続作用を実現することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
経口使用向け製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤(活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される)、または軟質ゼラチンカプセル剤(活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される)として提供され得る。
経口使用向け製剤はまた、ロゼンジ剤として提供され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液剤の製造に好適な希釈剤との混合物中に、活性な物質を含有する。このような希釈剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム;分散剤または湿潤剤(天然リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えばステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物(例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど))とすることができる。水性懸濁液剤はまた、1種または複数種の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の着香剤、および1種または複数種の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)を含有することができる。
メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム;分散剤または湿潤剤(天然リン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えばステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物(例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど))とすることができる。水性懸濁液剤はまた、1種または複数種の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の着香剤、および1種または複数種の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)を含有することができる。
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤および着香剤を加えて、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の追加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数種の保存剤との混合物中での活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁化剤は、既に明記したものによって例示される。さらなる希釈剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在することができる。
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態とすることができる。油相は植物油もしくは鉱物油、またはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。乳剤はまた、甘味剤および着香剤を含有することができる。
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤は、水ではない。他の実施形態では、水は、組成物の50%未満しか構成しない。一部の実施形態では、50%未満の水しか含まない組成物は、少なくとも1%、2%、3%、4%または5%の水を有する。他の実施形態では、水分含量は、組成物中に微量で存在する。
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体、希釈剤または希釈剤は、アルコールではない。他の実施形態では、アルコールは、組成物の50%未満しか構成しない。一部の実施形態では、50%未満のアルコールしか含まない組成物は、少なくとも1%、2%、3%、4%または5%のアルコールを有する。他の実施形態では、アルコール分含量は、組成物中に微量で存在する。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースと一緒に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤を含有することができる。医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁液剤の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上記のそのような好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する公知技術に準拠して製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、1,3−ブタンジオ
ール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
ール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
構造式(I)〜(IV)の化合物は、例えば、薬物の直腸投与向けに坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本化合物を、通常の室温において固体であるが、直腸温度では液体となる好適な非刺激性希釈剤と混合することにより調製することができ、したがって、直腸で溶融し、薬物を放出する。このような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
構造式(I)〜(IV)の化合物はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与され得る。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるかまたは溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントを、ビヒクル中に溶解することができる。
組成物は、単位剤形中で製剤化され得、各投与量は、約5〜約100mg、より通常には約10〜約30mgの活性成分を含有する。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用の希釈剤と協働して、所望の治療効果を生じるよう計算された、所定量の活性物質を含有する。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効となり得、一般に、医薬品として有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個体となる患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連環境に応じて、医師により通常、決定されることが理解されよう。
錠剤などの固形組成物を調製するため、主要な活性成分は、医薬品用希釈剤と混合されて、本明細書に記載される化合物の均一な混合物を含有する固形の事前製剤化組成物を形成する。均一なものとしてこれらの事前製剤化組成物を言う場合、活性成分は、通常、組成物全体に均一に分散され、したがって、本組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができる。次に、この固形の事前製剤は、例えば、本明細書に記載される化合物である活性成分を0.1〜約500mg含有する、上記のタイプの単位剤形に分割される。
錠剤または丸剤は、コーティングされ得、またはそうではない場合、コンパウンドされて、作用の延長という利点をもたらす剤形を実現することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与用および外側投与用の構成成分を含むことができ、後者の外側投与用の構成成分は、前者の内側投与用の構成成分の上から包まれた形態にある。これらの2種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働く腸溶層により隔離され得、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過すること、または放出の遅延が可能となる。このような腸溶層またはコーティング剤に様々な物質を使用することができ、このような物質は、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与目的、患者の状況、投与方法などに応じて様々となろう。治療的用途では、組成物は
、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態などの要因に応じて、担当医師の判断により依存する。
、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患に既に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態などの要因に応じて、担当医師の判断により依存する。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌することができるか、または滅菌ろ過することができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージされ得るか、または凍結乾燥され得、この凍結乾燥調製物は、投与前に、滅菌水性担体と一緒にされる。化合物の調製物のpHは、通常、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8の間となろう。ある種の上述の希釈剤、担体または安定剤の使用により、医薬品の塩の形成がもたらされることが理解されよう。
化合物の治療的投与量は、例えば、その処置が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に応じて、様々となり得る。医薬組成物中の本明細書に記載される化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴(例えば、疎水性)および投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々となり得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、非経口投与向けの化合物を約0.1〜約10%w/v含有する水性の生理緩衝溶液中で提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、1日あたり、体重の約1μg/kg〜約1g/kgである。一部の実施形態では、用量範囲は、1日あたり、体重の約0.01mg/kg〜約100mg/kgである。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、具体的な患者の総合的な健康状況、選択した化合物の相対的な生物学的効力、希釈剤の配合およびその投与経路などの様々な変数に依存する可能性が高い。有効用量は、in vitro、または動物モデル試験系に由来する用量−応答曲線から外挿することができる。
本明細書に記載される化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫強化剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の医薬剤を含むことができる、1種または複数種の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
実施例
一般的合成法
開示化合物を合成するために有用な一般的に公知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が入手可能である(例えば、SmithおよびMarch、March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版、Wiley-Interscience、2001年;またはVogel、A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis、第4版、New York:Longman、1978年を参照されたい)。
一般的合成法
開示化合物を合成するために有用な一般的に公知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が入手可能である(例えば、SmithおよびMarch、March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版、Wiley-Interscience、2001年;またはVogel、A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis、第4版、New York:Longman、1978年を参照されたい)。
本明細書に記載される化合物は、HPLC、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフ手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかにより精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含めた、任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示化合物は、シリカゲルおよび/またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography、第2版、L. R. SnyderおよびJ. J. Kirkland編、John Wiley and Sons、1979年;およびThin Layer Chromatography、E. Stahl編、Springer-Verlag、New York、1969年を参照されたい。
対象化合物を調製するための方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感
受性基または反応性基を保護する必要がある、かつ/または望ましいことがある。これは、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、LondonおよびNew York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」;第3巻(編者:E. GrossおよびJ. Meienhofer)、Academic Press、LondonおよびNew York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」、Houben-Weyl、第4版、第15巻/第1部、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 19
74年、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、およびBasel 1982年、ならびに/
またはJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate」、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準著作物に記載された慣
用的な保護基により実現することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合となる後の段階で除去することができる。
受性基または反応性基を保護する必要がある、かつ/または望ましいことがある。これは、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、LondonおよびNew York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」;第3巻(編者:E. GrossおよびJ. Meienhofer)、Academic Press、LondonおよびNew York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」、Houben-Weyl、第4版、第15巻/第1部、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 19
74年、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、およびBasel 1982年、ならびに/
またはJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate」、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準著作物に記載された慣
用的な保護基により実現することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合となる後の段階で除去することができる。
本明細書に開示される化合物は、当業者に精通した、および本明細書に記載される通りの手順を使用して作製することができる。例えば、構造式(I)の化合物は、スキーム1〜3、または類似の合成スキームに従い、調製することができる。
当業者は、所望の標的分子に適合するよう、スキーム1〜3の反応順序を適応することができる。当然ながら、ある種の状況では、当業者は、1つもしくは複数の個々の工程を行うため、またはある種の置換基の保護型を使用するため、様々な試薬を使用する。さらに、当業者は、異なる経路をすべて使用して、構造式(I)〜(IV)の化合物を合成することができることを認識していると思われる。
ここで開示される医薬組成物における使用に好適な化合物は、本明細書に記載される化合物を含む。これらの化合物は、上記の一般スキームに準拠して、例えば、以下の実施例に記載されるものと類似の手順を使用して作製することができる。
以下の実施例は、ある種の実施形態をさらに例示するよう意図されており、ここで開示される化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施例は、ある種の実施形態をさらに例示するよう意図されており、ここで開示される化合物の範囲を限定することを意図するものではない。
(実施例1)
合成および同定
スキーム1:一般合成1
スキーム2:一般合成2
スキーム3:一般合成3
3−(アルキルアミノ)−8−クロロ−5−(4−アルキル(alky))ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製の一般手順は、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載される。
合成および同定
スキーム1:一般合成1
スキーム2:一般合成2
スキーム3:一般合成3
3−(アルキルアミノ)−8−クロロ−5−(4−アルキル(alky))ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製の一般手順は、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載される。
2つ口丸底フラスコに、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(1.1g、3.20mmol)、4−クロロ−2−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.25g、5.47mmol)、Na2CO3(1.22g、11.5mmol)、1,4−ジオキサン(30mL)、水(10mL)および撹拌子を投入した。反応フラスコの口の一方に、三方活栓付
きの還流コンデンサを装備し、もう一方の口をラバーセプタムで閉じた。アルゴン充填したバルーンを活栓に取り付けて、反応内容物を撹拌しながら、真空下で密閉反応系から空気を排気し、次いでアルゴンで逆充填することにより脱気を行った。脱気手順の間に、油浴を用いた加熱も同時に開始した。35℃の油浴温度において、15分間の間隔で、脱気を3サイクル行った後、撹拌した不均一混合物に、ラバーセプタムの活栓口からPdCl2(dppf)(0.26g、0.32mmol)を加えた。この触媒を加えた後に、反応フラスコにラバーセプタムを戻して取り付け、脱気サイクルを繰り返し(3回、15分間)、撹拌した反応混合物を、アルゴン下、さらに100℃まで加熱した。最初の赤色の不均一な反応混合物は、アルゴン下で、14時間、90℃(油浴)で加熱すると、暗色の二相溶液に変わった。反応混合物の一定分量のLC/MS分析により、未反応のtrans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(11.89%)が依然として存在することが示された。加熱して22時間後の反応混合物のピーク組成に変化がなくなると、熱暗色反応混合物をCelite(登録商標)(14g)を充填した焼結ガラス製漏斗により吸引ろ過して、反応フラスコを1,4−ジオキサン(2×25mL)によりすすぎ、ろ過した。シリカゲルTLCプレート分析により物質が検出されなくなるまで、フィルターケーキを追加の1,4−ジオキサン(30mL)によりさらに洗浄した。得られた均一の褐色ろ液(120mL)を真空下で回転式蒸発器によって濃縮乾固した。粗製暗色固体を、EtOAc/THF(150mL/75mL)、水(75mL)により希釈して、室温で20分間、撹拌し、分液漏斗に移して水層を分離した。続いて、有機層を飽和NaCl水溶液(20mL)により洗浄して、有機層を分離した。先に分離した水性層をEtOAc/THF(150mL/75mL)によりさらに抽出し、NaCl水溶液(20mL)により洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4により脱水し、ろ過して、真空下で回転式蒸発器により濃縮した。こうして得られた暗色粗製固体を4% MeOH/CH2Cl2(30mL)に溶解し、シリカゲル(22g)に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム40gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、30〜50〜70% EtOAc/ヘキサン溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。50〜70% EtOAc/ヘキサンにより溶出したフラクションを濃縮した後に得られたオフホワイトの固体を分析したところ、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(12%)とtrans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(87%)との混合物であることが示された。続いて、上記の固体をEtOAc/ヘキサン(25mL/6mL)中で加熱し、室温まで冷却し、吸引(sution)ろ過し、乾燥して、800mgのtrans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(LC/MS:純度98%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (br s, 0.7H),
7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.34 (q, J = 6.8
Hz, 2H), 2.72 (br s, 2H), 1.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.44 - 1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)401(MH+)。
きの還流コンデンサを装備し、もう一方の口をラバーセプタムで閉じた。アルゴン充填したバルーンを活栓に取り付けて、反応内容物を撹拌しながら、真空下で密閉反応系から空気を排気し、次いでアルゴンで逆充填することにより脱気を行った。脱気手順の間に、油浴を用いた加熱も同時に開始した。35℃の油浴温度において、15分間の間隔で、脱気を3サイクル行った後、撹拌した不均一混合物に、ラバーセプタムの活栓口からPdCl2(dppf)(0.26g、0.32mmol)を加えた。この触媒を加えた後に、反応フラスコにラバーセプタムを戻して取り付け、脱気サイクルを繰り返し(3回、15分間)、撹拌した反応混合物を、アルゴン下、さらに100℃まで加熱した。最初の赤色の不均一な反応混合物は、アルゴン下で、14時間、90℃(油浴)で加熱すると、暗色の二相溶液に変わった。反応混合物の一定分量のLC/MS分析により、未反応のtrans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(11.89%)が依然として存在することが示された。加熱して22時間後の反応混合物のピーク組成に変化がなくなると、熱暗色反応混合物をCelite(登録商標)(14g)を充填した焼結ガラス製漏斗により吸引ろ過して、反応フラスコを1,4−ジオキサン(2×25mL)によりすすぎ、ろ過した。シリカゲルTLCプレート分析により物質が検出されなくなるまで、フィルターケーキを追加の1,4−ジオキサン(30mL)によりさらに洗浄した。得られた均一の褐色ろ液(120mL)を真空下で回転式蒸発器によって濃縮乾固した。粗製暗色固体を、EtOAc/THF(150mL/75mL)、水(75mL)により希釈して、室温で20分間、撹拌し、分液漏斗に移して水層を分離した。続いて、有機層を飽和NaCl水溶液(20mL)により洗浄して、有機層を分離した。先に分離した水性層をEtOAc/THF(150mL/75mL)によりさらに抽出し、NaCl水溶液(20mL)により洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4により脱水し、ろ過して、真空下で回転式蒸発器により濃縮した。こうして得られた暗色粗製固体を4% MeOH/CH2Cl2(30mL)に溶解し、シリカゲル(22g)に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム40gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、30〜50〜70% EtOAc/ヘキサン溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。50〜70% EtOAc/ヘキサンにより溶出したフラクションを濃縮した後に得られたオフホワイトの固体を分析したところ、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(12%)とtrans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(87%)との混合物であることが示された。続いて、上記の固体をEtOAc/ヘキサン(25mL/6mL)中で加熱し、室温まで冷却し、吸引(sution)ろ過し、乾燥して、800mgのtrans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(LC/MS:純度98%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (br s, 0.7H),
7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.34 (q, J = 6.8
Hz, 2H), 2.72 (br s, 2H), 1.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.44 - 1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)401(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),
7.72 (br s, 0.7H) 7.52 (br s, 0.3H), 5.39 (s, 1H), 4.33 (app d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.9, 7.3 Hz, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),
7.72 (br s, 0.7H) 7.52 (br s, 0.3H), 5.39 (s, 1H), 4.33 (app d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.9, 7.3 Hz, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J
= 6.9 Hz, 2H), 3.37 - 3.28 (重複したm, 3H), 1.90-1.74 (app m 3H),
1.60-1.50 (m, 4H), 1.36 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 - 0.94 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)415(MH+)。
1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J
= 6.9 Hz, 2H), 3.37 - 3.28 (重複したm, 3H), 1.90-1.74 (app m 3H),
1.60-1.50 (m, 4H), 1.36 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 - 0.94 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)415(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.4
Hz, 2H), 3.32 (重複したm, 2H), 3.13 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (重複したs, 11H), 1.15-0.99 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度96%
、MS(m/e)515(MH+)。
1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.4
Hz, 2H), 3.32 (重複したm, 2H), 3.13 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (重複したs, 11H), 1.15-0.99 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度96%
、MS(m/e)515(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.93 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.7 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)345(
MH+)。
1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.93 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.7 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)345(
MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 0.7H), 7.74 (dd, J =
8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 0.3H), 5.65 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.20 -3.19 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 3H),
1.90 (ddd, J = 11.3, 7.7, 4.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ).LCMS:純度97%、MS(m/e)413(MH+)。
1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 0.7H), 7.74 (dd, J =
8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 0.3H), 5.65 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.20 -3.19 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 3H),
1.90 (ddd, J = 11.3, 7.7, 4.1 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ).LCMS:純度97%、MS(m/e)413(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 0.3H), 5.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.35 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (app m, 2H), 1.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 6H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28
(s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)
415(MH+)。
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 0.3H), 5.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.35 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (app m, 2H), 1.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 6H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28
(s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)
415(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.65 (app d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.42 (br s, 1H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 1.94 (app d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.45 (q, J
= 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)399(MH+)。
1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (dd, J
= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.65 (app d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.42 (br s, 1H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H), 1.94 (app d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.25 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.45 (q, J
= 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)399(MH+)。
LCMS:純度98%、MS(m/e)415(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J =
8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 0.3H), 5.42 (br s, 1H), 4.66 (d, J
= 4.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 2.70 (br s, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.79 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度98%、M
S(m/e)441(MH+)。
1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J =
8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 0.3H), 5.42 (br s, 1H), 4.66 (d, J
= 4.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 2.70 (br s, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.79 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度98%、M
S(m/e)441(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (app s, 0.7H), 7.76 (d, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.66 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90
- 2.52 (m, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.84 (p, J = 6.8, 6.3 Hz,
2H), 1.74 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.57 (app d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (app q, J = 14.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)413
(MH+)。
1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (app s, 0.7H), 7.76 (d, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.66 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90
- 2.52 (m, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.84 (p, J = 6.8, 6.3 Hz,
2H), 1.74 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.57 (app d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (app q, J = 14.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)413
(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 - 9.20 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (br s, 0.3H), 5.41 (br s, 1H), 4.65
(d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.39 (app t, J = 7.0 Hz,
2H), 2.72 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.49
- 0.43 (app m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(
m/e)427(MH+)。
(d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.39 (app t, J = 7.0 Hz,
2H), 2.72 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.49
- 0.43 (app m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(
m/e)427(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (br s, 0.7H), 7.97 (br s,0.3
H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 - 3.82 (app m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.72 (br s, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H),
0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)437(M
H+)。
1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (br s, 0.7H), 7.97 (br s,0.3
H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 - 3.82 (app m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.72 (br s, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H),
0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)437(M
H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.2
Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.43 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73 (br s,
2H), 1.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.81 - 0.66 (m, 1H), 0.41 (app d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.06 (app d, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)413(MH+)。
1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 0.7H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.2
Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.43 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73 (br s,
2H), 1.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.81 - 0.66 (m, 1H), 0.41 (app d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.06 (app d, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)413(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)413(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 03H), 5.44 (br s, 1H), 4.41 (br s,
1H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80-2.68 (app m, 2H), 1.67 (app d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.67 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.06 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)427(MH+)。
1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (br s, 0.7H), 7.76 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 03H), 5.44 (br s, 1H), 4.41 (br s,
1H), 3.43 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80-2.68 (app m, 2H), 1.67 (app d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.67 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.06 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)427(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (br s, 0.7H), 7.75 (dd, J =
8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (br s 0.3H), 5.44 (br s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 20.6, 11.8 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).LCMS:純度98%、
MS(m/e)427(MH+)。
1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (br s, 0.7H), 7.75 (dd, J =
8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (br s 0.3H), 5.44 (br s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 20.6, 11.8 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (s, 3H).LCMS:純度98%、
MS(m/e)427(MH+)。
trans−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6,
2.3 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 -
3.46 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 27.3, 15.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H).LCM
S:純度96%、MS(m/e)330(MH+)。
J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6,
2.3 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 -
3.46 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 27.3, 15.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H).LCM
S:純度96%、MS(m/e)330(MH+)。
3−(アルキルアミノ)−5−(置換アルキル)−8−((置換アミノ)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製の一般手順は、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載される。
最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取HPLC(逆相カラム、改質剤としてギ酸またはCF3COOHのどちらかを含有する溶出溶媒としてCH3CN:H2O)またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩/溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
マイクロ波用バイアルに、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(125mg、0.31mmol)、1−メチル−4−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム(97mg、0.44mmol)、Cs2CO3(300mg、0.94mmol)、XPhos−Pd−G2(9mg、0.011mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)、水(0.3mL)および撹拌子を投入した。3分間、懸濁液に窒素を通気した後、反応混合物に栓をして、マイクロ波中、150℃で45分間、加熱した。反応物の一定分量のLC/MC分析により、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの完全な消費を伴って、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC70%)、および光脱塩素化副生物[trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC16%)]であることが示された。この段階において、淡黄色の不均一反応混合物をTHF(3mL)により希釈してCelite(登録商標)によりろ過した。追加量のTHF(2×5mL)によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Celite(登録商標)によりろ過して、均一な黄色ろ液をMgSO4で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を5%の7N NH3 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解して、シリカゲル(4g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、CH2Cl2中の5% 7N NH3 MeOH(30〜50%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られた固体をEtOAc(6mL)中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(78mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.31 (m, 1H), 3.68 (app dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 - 2.70 (br s, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (app d, J = 11.1 Hz,
2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.47 (app dt, J = 15.3, 8.8 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)479(MH
+)。
2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.47 (app dt, J = 15.3, 8.8 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)479(MH
+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (app d,
J = 4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)367(MH+)。
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.64 (app d,
J = 4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)367(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.24 (app d, J =
1.9 Hz , 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9
Hz, 1H), 5.75 - 5.42 (br s, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H)、
1.9 Hz , 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9
Hz, 1H), 5.75 - 5.42 (br s, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H)、
3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.71 (br s, 2H), 2.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.10 (app d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.58 - 1.36 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)479(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.4
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.05 (app s, 1H), 3.69 (app t, J = 4.7 Hz,
4H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.39 (br s, 2H), 3.28 - 3.06 (br s, 2H), 2.47 (app t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 4H), 1.46 (app td, J = 14.6, 14.1, 7.1 Hz, 4H), 0.98
(t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)479(MH+)
。
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.05 (app s, 1H), 3.69 (app t, J = 4.7 Hz,
4H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.39 (br s, 2H), 3.28 - 3.06 (br s, 2H), 2.47 (app t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 4H), 1.46 (app td, J = 14.6, 14.1, 7.1 Hz, 4H), 0.98
(t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)479(MH+)
。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.28 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.64-2.34 (br s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz,
3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)479(MH+)。
3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)479(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 3H),
2.61 - 2.44 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.0-1.92 (app m, 3H), 1.67 (app td, J = 15.0, 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.46 (app dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純
度97%、MS(m/e)479(MH+)。
Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 3H),
2.61 - 2.44 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.0-1.92 (app m, 3H), 1.67 (app td, J = 15.0, 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.46 (app dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純
度97%、MS(m/e)479(MH+)。
LCMS:純度98%、MS(m/e)579(MH+)。
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−
1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d,
J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.32 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31-1.19 (app m, 2H), 1.09
(q, J = 15.4, 14.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)592(MH+)。
J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.32 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31-1.19 (app m, 2H), 1.09
(q, J = 15.4, 14.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)592(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 - 3.67 (app m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.70 (br m , 2H), 2.59-2.39 (br m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)423(MH+)。
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 - 3.67 (app m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94-2.70 (br m , 2H), 2.59-2.39 (br m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)423(MH+)。
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 8H), 2.14-2.10 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)513(MH+−3 HCOOH)。
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)513(MH+−3 HCOOH)。
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.35-5.16 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (br s, 1H), 3.30-3.28 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.86-2.45 (m, 1H), 2.13-2.09 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)495(MH+−3HCOOH)。
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)495(MH+−3HCOOH)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.60-2.31 (br m, 12H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.46 (p,
J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、M
S(m/e)491(MH+)。
J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、M
S(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 5.69 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 4.01 (dq, J = 14.8, 7.7, 7.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H),
3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.99 (br s, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 2.01
- 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e)379(MH+)。
1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 5.69 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 4.01 (dq, J = 14.8, 7.7, 7.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H),
3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.99 (br s, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 2.01
- 1.81 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e)379(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (app br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
2.88 (app qt, J = 12.6 Hz, 2H), 2.62-2.41 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 6H), 1.47 (app q,
J = 7.2 Hz, 2H)), 1.44 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCM
S:純度99%、MS(m/e)493(MH+)。
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (app br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H),
2.88 (app qt, J = 12.6 Hz, 2H), 2.62-2.41 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 6H), 1.47 (app q,
J = 7.2 Hz, 2H)), 1.44 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCM
S:純度99%、MS(m/e)493(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (app t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.36 (q,
J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 6H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e)381(MH
+)。
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (app t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.36 (q,
J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 6H), 1.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e)381(MH
+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.5
Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.71 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.72 (br s, 2H), 2.68-2.35 (br s, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59
- 0.50 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS
(m/e)477(MH+)。
Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.71 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.72 (br s, 2H), 2.68-2.35 (br s, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59
- 0.50 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS
(m/e)477(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (br s, 0.7H), 7.73 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 0.3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.75 - 3.42 (br , 1H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (br s, 2H), 1.95 (app d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.55 (d,
J = 11.1 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.20 (app br s ,
1H), 0.45 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度94%、MS(m/e)365(MH+)。
1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (br s, 0.7H), 7.73 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.66 (br s, 0.3H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.75 - 3.42 (br , 1H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (br s, 2H), 1.95 (app d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.55 (d,
J = 11.1 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.20 (app br s ,
1H), 0.45 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度94%、MS(m/e)365(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s,
1H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.69-2.30 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)493(MH+)。
1H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.69-2.30 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)493(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m , 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.22 - 2.85 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.89 (q, J = 7.1 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e
)381(MH+)。
1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m , 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.22 - 2.85 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.89 (q, J = 7.1 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e
)381(MH+)。
trans−3−(((1−エチルシクロブチル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.60 (br
s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.72 (br s, 2H), 2.2.7-2.33 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)5
19(MH+)。
s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.72 (br s, 2H), 2.2.7-2.33 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)5
19(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)506(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (app m, 1H),7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.60 - 3.45 (分割されていないm, 3H), 2.97 - 2.58 (br s, 2H),
1.99 - 1.75 (m, 6H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度96%、
MS(m/e)407(MH+)。
1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (app m, 1H),7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.60 - 3.45 (分割されていないm, 3H), 2.97 - 2.58 (br s, 2H),
1.99 - 1.75 (m, 6H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度96%、
MS(m/e)407(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.56 (br
s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz,
2H), 3.09-2.76 (br s, 2H), 2.69 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.58-2.35 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H),
1.82 (dt, J = 18.4, 8.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.9, 12.5, 3.5 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)
490(MH+)。
s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz,
2H), 3.09-2.76 (br s, 2H), 2.69 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.58-2.35 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H),
1.82 (dt, J = 18.4, 8.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.9, 12.5, 3.5 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)
490(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)478(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (br s m, 1H), 7.73 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H),
4.65 (s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 -
2.70 (br s, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.87
(p, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J
= 14.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)379(MH+)。
1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (br s m, 1H), 7.73 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H),
4.65 (s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 -
2.70 (br s, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.87
(p, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.74 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J
= 14.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)379(MH+)。
trans−3−(((1−エチルシクロプロピル)メチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.08 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52-1.41 (app m, 4H), 0.99 (app t, J = 14.4 Hz, 3H), 0.51 (s, 2H), 0.36 (s, 2H).LCMS:純度99%、MS(m
/e)505(MH+)。
/e)505(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)492(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (重複したt, J = 7.6 Hz, 2H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.50 (br s,1H), 3.40 (app d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 1.95 (d, J
= 10.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H),
0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.46 (app t, J = 2.7 Hz, 2H), 0.27 -
0.24 (app m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)393(MH+)。
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (重複したt, J = 7.6 Hz, 2H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.50 (br s,1H), 3.40 (app d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 2H), 1.95 (d, J
= 10.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H),
0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.46 (app t, J = 2.7 Hz, 2H), 0.27 -
0.24 (app m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)393(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.96 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.75-3.69 (app m, 1H), 3.64 (s, 2H),
3.00-2.78 (br s, 2H), 2.72-2.35 (br s , 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.97 (dq, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J
= 12.1 Hz, 2H), 1.48 (app qt, J = 12.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)515(MH+)。
3.00-2.78 (br s, 2H), 2.72-2.35 (br s , 8H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.97 (dq, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J
= 12.1 Hz, 2H), 1.48 (app qt, J = 12.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)515(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)502(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (app m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 4H), 1.56 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 11.1
Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)403(MH+)。
1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (app m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 4H), 1.56 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 11.1
Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)403(MH+)。
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H),
8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29
(br s, 2H), 2.93 (br s, 6H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)533(MH+−3
HCOOH)。
8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29
(br s, 2H), 2.93 (br s, 6H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)533(MH+−3
HCOOH)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.71 (dq, J = 11.0, 5.7, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (t, J
= 7.3 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (重複したm, 4H), 0.79 (app dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 0.49 (app d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.12 (app d, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度99
%、MS(m/e)491(MH+)。
= 7.3 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (重複したm, 4H), 0.79 (app dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 0.49 (app d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.12 (app d, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度99
%、MS(m/e)491(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)478(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.44 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77
(br s, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.82 -
0.67 (m, 1H), 0.42 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.07 (dt, J = 5.0, 2.6
Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)379(MH+)。
1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.44 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77
(br s, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.82 -
0.67 (m, 1H), 0.42 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.07 (dt, J = 5.0, 2.6
Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)379(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.08 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (app qt, J = 13.0 Hz, 2H), 2.51 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.17 (tt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 0.53 (dt, J = 7.5, 4.9
Hz, 2H), 0.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)。
Hz, 2H), 0.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (app br s, 2H), 1.68 (d, J =
12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.12 - 1.08 (app m, 1H), 0.44 (app q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.24 (app q, J = 5.1 Hz, 2H). ).LCMS:純度99%、MS(m/e)379(MH+)。
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (app br s, 2H), 1.68 (d, J =
12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.12 - 1.08 (app m, 1H), 0.44 (app q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.24 (app q, J = 5.1 Hz, 2H). ).LCMS:純度99%、MS(m/e)379(MH+)。
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (br s, 0.7H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.41 (br s, 0.3H), 5.45 (br s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.74 (app d, J =
11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.66 (d,
J = 10.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.72 (td, J = 13.7, 13.2, 5.8 Hz, 1H), 0.39 (app dtd, J = 7.7, 5.6, 3.1 Hz,
2H), 0.05 (app d, J = 4.6 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)505(MH+)。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (br s, 0.7H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.41 (br s, 0.3H), 5.45 (br s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.74 (app d, J =
11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.66 (d,
J = 10.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.72 (td, J = 13.7, 13.2, 5.8 Hz, 1H), 0.39 (app dtd, J = 7.7, 5.6, 3.1 Hz,
2H), 0.05 (app d, J = 4.6 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)505(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (重複したt, J = 7.6 Hz, 2H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.44 (
q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.68 (app d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.06 (q, J = 5.2 Hz, 2H).LCMS:純度95%、
MS(m/e)393(MH+)。
1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (重複したt, J = 7.6 Hz, 2H),
7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.44 (
q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.68 (app d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.06 (q, J = 5.2 Hz, 2H).LCMS:純度95%、
MS(m/e)393(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23
(s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.71 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.67-2.55 (m, 9H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 6H),
0.54 (app q, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 0.31 (app q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)505(MH+)。
(s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.71 (tt, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.67-2.55 (m, 9H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 6H),
0.54 (app q, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 0.31 (app q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)505(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (app m, 2H), 2.69 -
2.57 (m, 9H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1. .25 - 1.14 (app m, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.54 (app q, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 0.30 (app q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)519(MH+)。
2.57 (m, 9H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1. .25 - 1.14 (app m, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.54 (app q, J = 5.5, 4.8 Hz, 2H), 0.30 (app q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)519(MH+)。
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度97%、MS(m/e)533(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)519(MH+)。
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (br s, 0.7H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.47 (br s, 0.3H), 5.45 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (app d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.72-2.56
(m, 4H), 2.35 (br s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 -
1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.57 - 1.46
(m, 4H), 1.28 (s, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)505(MH+)。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (br s, 0.7H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.47 (br s, 0.3H), 5.45 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (app d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.72-2.56
(m, 4H), 2.35 (br s, 3H), 2.30 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 -
1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.57 - 1.46
(m, 4H), 1.28 (s, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)505(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (app m, 2H), 2.60 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 2H),
1.80-1.70 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).LCMS:純度
95%、MS(m/e)393(MH+)。
1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (app m, 2H), 2.60 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 2H),
1.80-1.70 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).LCMS:純度
95%、MS(m/e)393(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.3
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (app t,
J = 5.0 Hz, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.61 (t,
J = 5.1 Hz, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.44 (m, 2H),
0.31 (app q, J = 4.7 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)540(MH+)。
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (app t,
J = 5.0 Hz, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.61 (t,
J = 5.1 Hz, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.44 (m, 2H),
0.31 (app q, J = 4.7 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)540(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37
(br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.37 (t, J
= 6.5 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.25-3.22 (app m, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.39 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 1.94 (app d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.54 (app s, 2H), 1.30 (q, J = 12.1, 11.3 Hz, 2H), 1.15-1.15 (m, 1H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.23 (app
d, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)519(MH+)。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37
(br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.37 (t, J
= 6.5 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.25-3.22 (app m, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.39 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 1.94 (app d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.54 (app s, 2H), 1.30 (q, J = 12.1, 11.3 Hz, 2H), 1.15-1.15 (m, 1H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.23 (app
d, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)519(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度99%、MS(m/e)533(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (d,
J = 11.2 Hz, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 5H), 1.93 (d, J
= 12.3 Hz, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.69 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.60-1.43 (app m, 4H), 1.18 (br s, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.31 (app d, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)531(MH+)。
J = 11.2 Hz, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 5H), 1.93 (d, J
= 12.3 Hz, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.69 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.60-1.43 (app m, 4H), 1.18 (br s, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.31 (app d, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)531(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度98%、MS(m/e)545(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (br s, 0.6H), 7.72 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.64 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 (tt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 1.94 (d, J = 12.7 Hz, 2H),
1.56 (app d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.10
(m, 1H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H).L
CMS:純度97%、MS(m/e)501(MH+)。
1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (br s, 0.6H), 7.72 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.64 (br s, 0.3H), 5.37 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 (tt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 1.94 (d, J = 12.7 Hz, 2H),
1.56 (app d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.10
(m, 1H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H).L
CMS:純度97%、MS(m/e)501(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38
(s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.54 (app s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.37 (s,
4H), 1.94 (app d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.55 (app d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.10 (app br s, 1H), 0.44 (app d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.24 (app d, J = 4.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -67.84 (t, J = 10.1 Hz).LCMS:純度98%、MS(m/
e)545(MH+)。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38
(s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.54 (app s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.37 (s,
4H), 1.94 (app d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.55 (app d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.10 (app br s, 1H), 0.44 (app d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.24 (app d, J = 4.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -67.84 (t, J = 10.1 Hz).LCMS:純度98%、MS(m/
e)545(MH+)。
trans−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボニトリルトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.36-3.24 (m, 5H),
2.89 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)488(MH+−3TFA)。
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリ
ン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
ン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
LCMS:純度99%、MS(m/e)493(MH+−3HCOOH)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度98%、MS(m/e)527(MH+)。
LCMS:純度97%、MS(m/e)464(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (br
s, 1H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (qt, J = 11.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.59 -
0.49 (m, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)478(MH+)。
s, 1H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (qt, J = 11.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.59 -
0.49 (m, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)478(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度97%、MS(m/e)503(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度96%、MS(m/e)503(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (br s, 0.7H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz,
1H), 7.65 (br s, 0.3 H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.77 (s,
2H), 3.51 (br s, 1H), 3.27-3.23 (app m, 3H), 3.09 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.88 (app d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.76 (br s, 1H), 1.95 (d, J
= 10.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.25 (q, J
= 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)512(MH+)。
1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (br s, 0.7H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz,
1H), 7.65 (br s, 0.3 H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.77 (s,
2H), 3.51 (br s, 1H), 3.27-3.23 (app m, 3H), 3.09 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.88 (app d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.76 (br s, 1H), 1.95 (d, J
= 10.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.25 (q, J
= 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)512(MH+)。
trans−エチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br
s, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (app d, J = 11.5 Hz, 4H), 2.34
(ddt, J = 11.1, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 19.4, 10.4 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.41
(app m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.55 (app ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.32 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)534(MH+)。
s, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (app d, J = 11.5 Hz, 4H), 2.34
(ddt, J = 11.1, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 19.4, 10.4 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.41
(app m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.55 (app ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.32 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)534(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (br s, 0.7H), 7.64 (app dd, J = 8.2, 1.9
Hz, 1.3H), 5.39 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (br
s, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.61 (app q,
J = 6.4 Hz, 8H), 1.95 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.44 (dd,
J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97
%、MS(m/e)480(MH+)。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (br s, 0.7H), 7.64 (app dd, J = 8.2, 1.9
Hz, 1.3H), 5.39 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (br
s, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.61 (app q,
J = 6.4 Hz, 8H), 1.95 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.44 (dd,
J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97
%、MS(m/e)480(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(((R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.57 (br
s, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.7 Hz,
2H), 3.10-2.85 (br s , 2H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.42 - 2.22 (m,
6H), 2.10 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70
(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.11 (m, 1H),
1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.54 (app ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz,
2H), 0.32 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)49
1(MH+)。
s, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.7 Hz,
2H), 3.10-2.85 (br s , 2H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.42 - 2.22 (m,
6H), 2.10 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70
(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.11 (m, 1H),
1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.54 (app ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz,
2H), 0.32 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)49
1(MH+)。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.52 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).LCMS:純度98%
、MS(m/e)479(MH+)。
、MS(m/e)479(MH+)。
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度97%、MS(m/e)492(MH+)。
trans−8−((1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.79-3.69 (app m , 2H), 3.35 (app d, J = 8.5 Hz,
2H), 3.03 - 2.79 (m, 8H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J
= 11.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H),
1.62 (tt, J = 9.6, 5.1 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 13.7, 3.3 Hz, 2H). 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.55 (app dt, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)503(MH+)。
2H), 3.03 - 2.79 (m, 8H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J
= 11.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.3 Hz, 2H),
1.62 (tt, J = 9.6, 5.1 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 13.7, 3.3 Hz, 2H). 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.55 (app dt, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)503(MH+)。
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (br
s, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 3.10-2.80 (br s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.10 (d, J
= 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 13.7,
3.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.54 (app dt, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)519(MH
+)。
s, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 3.10-2.80 (br s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.10 (d, J
= 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 13.7,
3.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.54 (app dt, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)519(MH
+)。
tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(70mg、0.118mmol)を1,4−ジオキサン中の4.0N HCl(3mL)およびMeOH(2mL)中、室温で撹拌した。2時間後、反応混合物(mixure)を濃縮乾固し、LC/MSにより分析したところ、tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメートが所望の5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンへと完全に消費されていることが示され、水性NaHCO3により中和して、吸引ろ過して乾燥した。こうして採集した、MeOH(7mL)中で加熱したオフホワイトの固体(78mg)を、研磨ろ過した。ろ液を濃縮した後にこうして得られた、結果として生じたオフホワイトの固体をEA(7mL)中で加熱し、室温まで冷却して、漏斗上でろ過し、水により洗浄し、乾燥して、5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(38mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 9H), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.97 (app s, 1H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H),
1.46 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.05 (app
q, J = 12.7 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)492(MH+)。
9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 9H), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.97 (app s, 1H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H),
1.46 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.05 (app
q, J = 12.7 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)492(MH+)。
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(モルホリノメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンは、tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−(モルホリノメチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメートから、5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様に調製した。LCMS:純度98%、MS(m/e)479(MH+)。
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様に、trans−tert−ブチル4−((3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを調製し、5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様に加水分解した。反応溶液の濃縮後に得られた粗製濃縮半固体を7%の7N NH3 MeOH/CH2Cl2(16mL)に溶解して、シリカゲル(4g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、CH2Cl2中の10% 7N NH3 MeOH(30〜100%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた固体(純度98%)をEtOAc(10mL)中で加熱し、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキ
シシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s,
0.7H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.3H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.50 (app s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 3H), 2.76
(br s, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (s, 4H), 1.94 (app d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.56 ( app dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 4H), 1.44 -
1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)465(MH+)。
シシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s,
0.7H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.3H), 5.38 (br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.50 (app s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 3H), 2.76
(br s, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (s, 4H), 1.94 (app d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.56 ( app dt, J = 14.1, 6.6 Hz, 4H), 1.44 -
1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)465(MH+)。
trans−4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン1−オキシド
マイクロ波用バイアルに、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(100mg、0.25mmol)、((1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イウム−4−イル)メチル)トリフルオロボレート(73mg、0.35mmol)、Cs2CO3(245mg、0.74mmol)、SPhos−Pd−G2(5mg、0.007mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)、水(0.3mL)および撹拌子を投入した。3分間、懸濁液に窒素を通気した後、反応混合物に栓をして、マイクロ波中、150℃で45分間、加熱した。淡黄色の不均一反応混合物をTHF(3mL)により希釈してCelite(登録商標)によりろ過した。追加量のTHF(2×5mL)によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Celite(登録商標)によりろ過して、均一な黄色ろ液をMgSO4で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を、5% 7N
NH3 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解し、シリカゲル(4g)に吸着した。得られた物質を緩やかな流れの室内の窒素により乾燥して、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、CH2Cl2中の10% 7N NH3 MeOH(30〜50〜100%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。クロマトグラム上の主要ピークは、LC/MSにより、trans−8−((1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの酸化生成物と同定した。主要ピークフラクションの濃縮後に得られた、生じた白色固体をEtOAc(9mL)中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、trans−4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン1−オキシド(62mg、純度99%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73-3.65 (m, 5H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.96
(app t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (app m, 2H), 1.21 - 1.12 (m
, 1H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)519(MH+)。
NH3 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解し、シリカゲル(4g)に吸着した。得られた物質を緩やかな流れの室内の窒素により乾燥して、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、CH2Cl2中の10% 7N NH3 MeOH(30〜50〜100%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。クロマトグラム上の主要ピークは、LC/MSにより、trans−8−((1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの酸化生成物と同定した。主要ピークフラクションの濃縮後に得られた、生じた白色固体をEtOAc(9mL)中で加熱して、室温まで冷却し、ろ過して、trans−4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン1−オキシド(62mg、純度99%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73-3.65 (m, 5H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.96
(app t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (app m, 2H), 1.21 - 1.12 (m
, 1H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)519(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−オキシドチオモルホリノ)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンは、trans−4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン1−オキシドの調製と同様の反応および後処理後に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (br s, 0.6H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1.4H), 5.39
(br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.27 -
3.23 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.62 (app dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.57 (d,
J = 11.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.48 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.7 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)496(MH+)。
(br s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.27 -
3.23 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.62 (app dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.57 (d,
J = 11.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (app br s, 1H), 0.48 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.25 (q, J = 4.7 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)496(MH+)。
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様の方法で調製したtrans−tert−ブチル4−((3−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(170mg)を濃HCl(3mL)、THF(3mL)およびEtOH(3mL)中で36時間、撹拌した。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体K2CO3により塩基性にして、室温まで温めて、CH2Cl2(75mL)により希釈し、有機層を分離した。CH2Cl2(75mL×2)により水層をさらに抽出して、合わせた有機層を無水Na2SO4で撹拌し、ろ過して濃縮した。粘性の粗製液体をフラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、CH
2Cl2中の10% 7N NH3 MeOH(50〜100%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をEtOAc(10mL)中で加熱して、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(120mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21
(s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 0.7H),
7.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1.3H), 5.39 (brs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.51 (app s, 3H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (br s , 2H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H),
1.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (m,
1H), 0.44 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz,
2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)463(MH+)。
2Cl2中の10% 7N NH3 MeOH(50〜100%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をEtOAc(10mL)中で加熱して、室温まで冷却してろ過し、乾燥して、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(120mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21
(s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 0.7H),
7.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1.3H), 5.39 (brs, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.51 (app s, 3H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (br s , 2H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H),
1.56 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11 (m,
1H), 0.44 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz,
2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)463(MH+)。
無水CH2Cl2中のtrans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(100mg、0.21mmol)の撹拌した不均一溶液に、アルゴン下、−78℃でトリクロロアセチルイソシアネート(25□L、40mg、0.21)を3分間かけて。得られた淡黄色均一溶液を2時間、撹拌し、室温まで温めた。2時間後のLC/MS分析により、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンが完全に消費されたことが示された。この段階で、反応混合物をMeOH(4mL)によりクエンチし、濃縮乾固した。得られた固体を、室温でMeOH(6mL)およびK2CO3(116mg、0.83mmol)中で撹拌した。2時間後、不均一な反応混合物を濃縮乾固し、水(10mL)により希釈してろ過した。乾燥後のこうして採集した白色固体を、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えるCombiflash Torrent(登録商標)であり、CH2Cl2中7% 7N NH3 MeOH(30〜70%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製して、trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシルカルバメートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (br s, 2H), 5.42 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.84 (br
s, 2H), 2.36-2.31 (重複したbr s, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (app d,
J = 10.2 Hz, 2H), 1.64 (app s, 2H), 1.43 (app q, J = 12.1 Hz,
2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.25 (q, J =
6.1, 5.6 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)520(MH+)。
J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.43 (br s, 2H), 5.42 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.84 (br
s, 2H), 2.36-2.31 (重複したbr s, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (app d,
J = 10.2 Hz, 2H), 1.64 (app s, 2H), 1.43 (app q, J = 12.1 Hz,
2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 0.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.25 (q, J =
6.1, 5.6 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)520(MH+)。
3−((アルキルアミノ)−8−((シクロアミノメチル)−5−4−アルキル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製の一般手順は、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載される。
アミノメチルトリフルオロボレートの調製:(JOC2008年、73巻、2052〜2
057頁、JOC2011年、76巻、2762〜2769頁)。商業的に入手できないア
ミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ((4−イソプロピルピペラジン−1−イウム−1−イル)メチル)ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。
057頁、JOC2011年、76巻、2762〜2769頁)。商業的に入手できないア
ミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ((4−イソプロピルピペラジン−1−イウム−1−イル)メチル)ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。
(ブロモメチル)トリフルオロホウ酸カリウム(1.28g、6.37mmol)とN−イソプロピルピペラジン(0.84g、6.55mol)との混合物を乾燥THF(20ml)中、アルゴン下、70℃で一晩、撹拌し、室温まで冷却して濃縮乾固した。得られた白色固体を、アルゴン下、乾燥アセトン(75mL)中、70℃で3時間、再度撹拌した。Celite(登録商標)により不均一スラリーをろ過して、ろ液を濃縮乾固してアセトン(3mL)中で加熱して、乾燥Et2O(15mL)により希釈して、30℃で20分間、加熱し、室温まで冷却した。得られたオフホワイト色の結晶性固体を、窒素下、フリット付きテフロン(登録商標)製管によりろ過し、高真空下で乾燥して、トリフルオロ((4−イソプロピルピペラジン−1−イウム−1−イル)メチル)ボレート(1.0g)を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 6.10 (s, 1H), 3.48
(d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.92 (app t, J = 10.7 Hz, 4H), 2.74 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 2.53 (app t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ
-142.02 (q, J = 47.3 Hz).
(d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.92 (app t, J = 10.7 Hz, 4H), 2.74 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 2.53 (app t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ
-142.02 (q, J = 47.3 Hz).
3−((アルキルアミノ)−5−(置換アルキル)−8−(置換アミニル)ピリミド[
4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製の一般手順は、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載される。最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取HPLC(逆相カラム、改質剤としてギ酸またはCF3COOHのどちらかを含有する溶出溶媒としてCH3CN:H2O)またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩/溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。
4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製の一般手順は、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載される。最終反応混合物の処理後に得られた粗製濃縮物を、分取HPLC(逆相カラム、改質剤としてギ酸またはCF3COOHのどちらかを含有する溶出溶媒としてCH3CN:H2O)またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、塩/溶媒和物または遊離塩基として対応する生成物を得た。
trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(200mg、0.49mmol)、N−メチルピペラジン(80mg、0.79mmol)、Cs2CO3(320mg、0.98mmol)、Pd−PEPPSI(商標)−IPent(40mg、0.05mmol)および撹拌子をスクリュー栓付きバイアル(20mL)に移送した。PTFEセプタムを含む栓でこのバイアルを密封し、真空によりバイアルから空気を除去した。真空下、シリンジにより、バイアルに乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を加えた。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返した脱気サイクルを3〜4サイクルした後、反応混合物を80℃で撹拌し、進行をLC/MSによりモニタリングした。最初の反応混合物は、30分の加熱後に黄色に、最終的にオレンジ色に変わった。5時間後、一定分量の反応物のLC/MS分析により、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの完全な消費を伴って、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC66%)の形成が、光脱塩素化副生物である[trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC14%)]および3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−オキソシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC9%)と共に示された。この段階において、オレンジ色の不均一反応混合物をTHF(3mL)により希釈してCelite(登録商標)によりろ過した。追加量のTHF(2×5mL)によりバイアルをゆすぎ、Celite(登録商標)によりろ過し、均一な黄色ろ液を濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を5%の7N NH3 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解して、シリカゲル(10g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、30〜70% CH2Cl2:CH2Cl2中の7% 7N NH3 MeOHの溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(6mL)中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イ
ル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(113mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s,
1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H),
3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (app m, 4H), 2.91 (br s,
2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6
Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)465(MH+)。
ル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(113mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s,
1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H),
3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (app m, 4H), 2.91 (br s,
2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6
Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)465(MH+)。
trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(100mg、0.25mmol)、N−メチルピペラジン(75mg、0.75mmol)、Cs2CO3(163mg、0.50mmol)、SPhos−Pd−G2(18mg、0.025mmol)および撹拌子をマイクロ波用バイアルに移送した。このバイアルをラバーセプタムでしっかりと密封し、真空によりバイアルから空気を除去した。真空下、シリンジにより、バイアルに乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を加えた。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返した脱気サイクルを3〜4サイクル後、反応混合物をマイクロ波中、150℃で60分間、加熱した。一定分量の反応物のLC/MS分析により、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC24%)の部分消費が示された。この段階において、追加量のN−メチルピペラジン(75mg、0.75mmol)、Cs2CO3(163mg、0.50mmol)およびSPhos−Pd−G2(18mg、0.025mmol)を、既に加熱した上記の反応混合物に移送し、マイクロ波中、150℃で45分間、再度、加熱した。一定分量の反応物のLC/MS分析により、trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの完全な消費を伴って、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC46%)の形成が、光脱塩素化副生物である[trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC24%)]および3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−オキソシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(AUC12%)と共に示された。この段階において、暗色な不均一反応混合物をTHF(3mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。追加量のTHF(2×3mL)によりマイクロ波用バイアルをゆすぎ、Celite(登録商標)によりろ過し、均一な黄色ろ液を濃縮乾固した。粗製濃縮半固体を5%の7N NH3 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解して、シリカゲル(10g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えた
Combiflash Torrent(登録商標)(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、30〜70% CH2Cl2:CH2Cl2中の7% 7N NH3 MeOHの溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(6mL)中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(38mg、純度98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (app m, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60
(m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS
:純度99%、MS(m/e)465(MH+)。
Combiflash Torrent(登録商標)(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、30〜70% CH2Cl2:CH2Cl2中の7% 7N NH3 MeOHの溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(6mL)中で加熱し、室温まで冷却してろ過して、所望のtrans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(38mg、純度98%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (app m, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60
(m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS
:純度99%、MS(m/e)465(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e)452
(MH+)。
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度95%、MS(m/e)452
(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.09 - 4.03 (app m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.36
- 3.29 (app m, 4H), 3.26 - 3.15 (app m, 2H), 2.69 - 2.61 (app m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.09 - 4.03 (app m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.36
- 3.29 (app m, 4H), 3.26 - 3.15 (app m, 2H), 2.69 - 2.61 (app m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.53-1.42 (app m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.9 Hz,
2H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 3.16-3.13 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.15 - 0.97 (m,
4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)57
8(MH+)。
1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.9 Hz,
2H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 3.16-3.13 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.15 - 0.97 (m,
4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)57
8(MH+)。
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.20 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)511(MH+−3HCOOH)。
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.20 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)511(MH+−3HCOOH)。
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
LCMS:純度99%、MS(m/e)498(MH+−3HCOOH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7,
2.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.03-4.00 (app s, 1H), 3.49 (app s, 1H), 3.35-3.31 (隠れてい
るm, 1H), 2.98-2.58 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.58-1.51 (app m, 4H), 1.43 - 1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)464(MH+)。
1H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7,
2.6 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.03-4.00 (app s, 1H), 3.49 (app s, 1H), 3.35-3.31 (隠れてい
るm, 1H), 2.98-2.58 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.58-1.51 (app m, 4H), 1.43 - 1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)464(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (app m, 4H), 2.99 - 2.92 (app m, 7H), 2.10 (d, J
= 10.9 Hz, 2H), 1.71-1.63 (app m, 4H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.22 (d,
J = 6.5 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、M
S(m/e)493(MH+)。
Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (app m, 4H), 2.99 - 2.92 (app m, 7H), 2.10 (d, J
= 10.9 Hz, 2H), 1.71-1.63 (app m, 4H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.22 (d,
J = 6.5 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、M
S(m/e)493(MH+)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (b s, 0.7H), 7.45 (dd, J =
8.9, 2.7 Hz, 1.3 H), 5.39 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49 (br s, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 3.27 (app s, 4H), 2.79 (app t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.13-2.09 (app m, 1H), 1.91
(app br s, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/
e)519(MH+)。
1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (b s, 0.7H), 7.45 (dd, J =
8.9, 2.7 Hz, 1.3 H), 5.39 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49 (br s, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 3.27 (app s, 4H), 2.79 (app t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.13-2.09 (app m, 1H), 1.91
(app br s, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/
e)519(MH+)。
LCMS:純度98%、MS(m/e)517(MH+)。
trans−3−(ブチルアミノ)−8−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.89 (app d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.65
(m, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.93 (a
pp td, J = 11.8, 3.2 Hz, 3H), 2.59 (t, J = 10.1Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.57-1.41(m, 5H) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS
(m/e)491(MH+)。
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.89 (app d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.65
(m, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.93 (a
pp td, J = 11.8, 3.2 Hz, 3H), 2.59 (t, J = 10.1Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.57-1.41(m, 5H) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS
(m/e)491(MH+)。
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (brs,
4H), 4.12 (brs, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.39 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).LCMS:純
度99%、MS(m/e)493(MH+−3HCOOH)。
8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (brs,
4H), 4.12 (brs, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.39 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).LCMS:純
度99%、MS(m/e)493(MH+−3HCOOH)。
trans−3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.88 (brs, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (brs, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H).
8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.88 (brs, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (brs, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H).
LCMS:純度99%、MS(m/e)480(MH+−3TFA)。
LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.7H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 0.3H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (app m, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)507(MH+)。
1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.7H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 0.3H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (app m, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)507(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.75-3.72 (app m, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz,
2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.60 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50-2.42 (app m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.70-1.62 (app m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.23 (d, J
= 6.2 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)493(MH+)。
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.75-3.72 (app m, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz,
2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.60 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50-2.42 (app m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.70-1.62 (app m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 4H), 1.23 (d, J
= 6.2 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)493(MH+)。
LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
trans−3−(ブチルアミノ)−8−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1
Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 5H), 1.53-1.44 (m, 5H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m
/e)489(MH+)。
Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 5H), 1.53-1.44 (m, 5H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m
/e)489(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (br s, 0.7H), 7.28 (dd, J =
9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s,
1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.02-1.93 (m 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (app pp, J = 7.4 Hz, 4H), 1.43 - 1.22 (m, 4H), 0.91
(t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)
。
1H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (br s, 0.7H), 7.28 (dd, J =
9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s,
1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.02-1.93 (m 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (app pp, J = 7.4 Hz, 4H), 1.43 - 1.22 (m, 4H), 0.91
(t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)
。
LCMS:純度97%、MS(m/e)489
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)499(MH+−3HCOOH)。
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)499(MH+−3HCOOH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (br s, 0.7H), 7.46 (dd, J =
9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.48 (br s, 1H), 4.40 (s,
1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (app q, J = 12.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.21
(s, 3H), 1.66 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 6H), 1.42 -
1.26 (m, 2H), 1.35 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)479(MH+)。
1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (br s, 0.7H), 7.46 (dd, J =
9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.48 (br s, 1H), 4.40 (s,
1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (app q, J = 12.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.21
(s, 3H), 1.66 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 6H), 1.42 -
1.26 (m, 2H), 1.35 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)479(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.12 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H) 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.50 (s, 1H),
3.26 - 3.15 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.44 (app t, J = 5.0 Hz,
4H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.53 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.47 - 0.38 (m,
2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)46
3(MH+)。
Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H) 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J
= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.50 (s, 1H),
3.26 - 3.15 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.44 (app t, J = 5.0 Hz,
4H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.53 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.29 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.47 - 0.38 (m,
2H), 0.23 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)46
3(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.73 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (app m, 2H), 3.20 (t, J =
5.1 Hz, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.54 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 2H), 1.36 (app q, J = 11.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:純度96%、MS(m/e)477(
MH+)。
1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.73 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (app m, 2H), 3.20 (t, J =
5.1 Hz, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.54 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 2H), 1.36 (app q, J = 11.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:純度96%、MS(m/e)477(
MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.48 (br s, J = 7.7 Hz, 2H), 3.32 (app m, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25-3.12 (br s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51-1.42
(m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99
%、MS(m/e)479(MH+)。
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.48 (br s, J = 7.7 Hz, 2H), 3.32 (app m, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25-3.12 (br s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51-1.42
(m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99
%、MS(m/e)479(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.6, 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H),
2.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)479(MH+)。
Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.6, 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H),
2.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)479(MH+)。
LCMS:純度98%、MS(m/e)505(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (重複したm, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.73-2.65 (app m,
1H), 2.66 - 2.64 (app m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H),
1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48 (app qd, J = 13.3, 12.9, 3.4 Hz, 2H).LCMS:純度98%、M
S(m/e)477(MH+)。
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (重複したm, 4H), 2.91 (br s, 2H), 2.73-2.65 (app m,
1H), 2.66 - 2.64 (app m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H),
1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48 (app qd, J = 13.3, 12.9, 3.4 Hz, 2H).LCMS:純度98%、M
S(m/e)477(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.80 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.86 (td, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.23 - 3.21 (app m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.47 - 2.45 (重複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)501(MH+)。
1H), 7.80 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.86 (td, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.23 - 3.21 (app m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.47 - 2.45 (重複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)501(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (app dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.37 (d, J =
6.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.47-2.45 (重
複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J
= 12.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
0.45 (app s, 2H), 0.28 - 0.21 (app m, 2H).LCMS:純度99%、MS
(m/e)491(MH+)。
1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (app dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.37 (d, J =
6.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.47-2.45 (重
複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J
= 12.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
0.45 (app s, 2H), 0.28 - 0.21 (app m, 2H).LCMS:純度99%、MS
(m/e)491(MH+)。
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン三ギ酸塩または溶媒和物
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H),
8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43
(m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)519(MH+−3HCOO
H)。
8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43
(m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)519(MH+−3HCOO
H)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.72 (ddd, J = 15.2, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.55
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (重複したm, 4H), 2.91 (br s 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz,
2H), 1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53
- 1.44 (app m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.49 (dt, J = 8.0, 5.0
Hz, 2H), 0.12 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)477(MH+)。
Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.72 (ddd, J = 15.2, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.55
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (重複したm, 4H), 2.91 (br s 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz,
2H), 1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53
- 1.44 (app m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.49 (dt, J = 8.0, 5.0
Hz, 2H), 0.12 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)477(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.36-3.33 (重複したm, 4H), 2.91 (dd, J = 24.4,
12.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.61 (d, J =
11.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.54 (ddd, J =
8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99
%、MS(m/e)477(MH+)。
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.36-3.33 (重複したm, 4H), 2.91 (dd, J = 24.4,
12.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 1.61 (d, J =
11.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 0.54 (ddd, J =
8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度99
%、MS(m/e)477(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (重複したdd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.28 (app
s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.75 (app dd, J = 25.8, 14.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.44 (重複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.40 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.06 (q, J = 5.3 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)。
1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (重複したdd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.28 (app
s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.75 (app dd, J = 25.8, 14.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.44 (重複したm, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 1H), 0.40 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.06 (q, J = 5.3 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H),
5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 2H),
3.51 (br s, 1H), 3.27 (app s, 1H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 (app t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.15 - 2.10 (app m, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.65 (app s, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.30 (q, J = 11.5
Hz, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)517(MH+)。
1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H),
5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 2H),
3.51 (br s, 1H), 3.27 (app s, 1H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 (app t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.15 - 2.10 (app m, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.65 (app s, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.30 (q, J = 11.5
Hz, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)517(MH+)。
trans−8−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.48 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0 Hz,
2H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
1H), 7.48 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0 Hz,
2H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)401(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1,
2.9 Hz, 1H), 7.63 (重複したs, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.62 (app s, 3H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H),
3.51 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (br s, 2H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.31 (q, J =
11.0 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.44 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H),
0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)487(M
H+)。
1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1,
2.9 Hz, 1H), 7.63 (重複したs, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.62 (app s, 3H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H),
3.51 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (br s, 2H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.31 (q, J =
11.0 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.44 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H),
0.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)487(M
H+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキ
シル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
シル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m,
2H), 3.34 (app d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.95 (app td, J = 11.8, 3.3 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J =
11.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度
97%、MS(m/e)489(MH+)。
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m,
2H), 3.34 (app d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.95 (app td, J = 11.8, 3.3 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J =
11.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度
97%、MS(m/e)489(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:純度97%、MS(m/e)489(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H),
3.31 - 3.17 (app m, 8H), 2.78 (app t, J = 5.1 Hz, 6H), 1.94 (d,
J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0
Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23
(q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)531(MH+)
。
1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H),
3.31 - 3.17 (app m, 8H), 2.78 (app t, J = 5.1 Hz, 6H), 1.94 (d,
J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.0
Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23
(q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)531(MH+)
。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (app br s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 6H), 2.78 (app td, J = 15.7, 4.3 Hz, 4H), 2.69 (app t, J = 4.8 Hz, 4H),1.94
(d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J =
11.0 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H),
0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -118.56 (dt, J = 55.8, 15.7 Hz).LCMS:純度97%、MS(m/e)513(MH+
)。
1H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 55.7, 4.3 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (app br s, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 6H), 2.78 (app td, J = 15.7, 4.3 Hz, 4H), 2.69 (app t, J = 4.8 Hz, 4H),1.94
(d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.30 (q, J =
11.0 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H),
0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -118.56 (dt, J = 55.8, 15.7 Hz).LCMS:純度97%、MS(m/e)513(MH+
)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.34 (app d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.6, 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 11.6, 10.5 Hz, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.19 (重複したapp d,
J = 6.3 Hz, 4H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q,
J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)477(MH+)。
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.34 (app d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.6, 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 11.6, 10.5 Hz, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.19 (重複したapp d,
J = 6.3 Hz, 4H), 0.54 (ddd, J = 8.0, 5.8, 4.4 Hz, 2H), 0.30 (q,
J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)477(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((2S,5R)−2,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.43 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 1.08 (重複したd, J = 6.1 Hz, 7H), 0.43 (dt,
J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98
%、MS(m/e)491(MH+)。
1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.43 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 1.08 (重複したd, J = 6.1 Hz, 7H), 0.43 (dt,
J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98
%、MS(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =
9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.69 (p, J = 6.7 Hz, 1H)
2.59 - 2.54 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.99
(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)491(MH+)。
1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =
9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.69 (p, J = 6.7 Hz, 1H)
2.59 - 2.54 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.99
(d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)491(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 1H), 0.52 - 0.37 (m, 4H), 0.34 (dt, J = 6.9, 4.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)489(MH+)。
1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 1H), 0.52 - 0.37 (m, 4H), 0.34 (dt, J = 6.9, 4.0 Hz, 2H), 0.24 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)489(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5
Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (p, J
= 6.5 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 6H), 2.77 (br s, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0,
5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m
/e)505(MH+)。
1H), 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.5
Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (p, J
= 6.5 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 6H), 2.77 (br s, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0,
5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m
/e)505(MH+)。
5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様に、tert−ブチル(4−((3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメートの酸加水分解により、5−((4−アミノシクロヘキシル)メチル)−3−(ブチルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンを調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (
隠れているm, 4H), 2.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.99 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.46 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.12
- 0.95 (m, 5H).LCMS:純度98%、MS(m/e)478(MH+)。
隠れているm, 4H), 2.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.99 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.46 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.12
- 0.95 (m, 5H).LCMS:純度98%、MS(m/e)478(MH+)。
trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンは、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様に、trans−tert−ブチル4−(3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの酸加水分解後に得た。粗製反応混合物を、ギ酸改質剤を含有する溶出溶媒として、CH3CN:H2Oによる逆相カラム上の分取HPLCにより精製した。濃縮したフラクションを水性NaHCO3により中和して、得られた白色固体をろ過により採取し、吸引乾燥して、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (br s, 0.7H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (br s, 0.3 H), 5.40 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.34-3.39 (app m, 2H), 3.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (br s, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)451(MH+)。
LCMS:純度97%、MS(m/e)449(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンは、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペラジン−1−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製と同様に、trans−tert−ブチル4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの酸加水分解後に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.14
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H),
3.51 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H),
2.88 - 2.77 (m, 6H), 2.41 9app br s, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz,
2H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.17
- 1.06 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)449(MH+)。
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.62 (s, 1H),
3.51 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H),
2.88 - 2.77 (m, 6H), 2.41 9app br s, 1H), 1.94 (d, J = 11.4 Hz,
2H), 1.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.17
- 1.06 (m, 1H), 0.43 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 0.23 (q, J = 5.0 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)449(MH+)。
撹拌した、氷塩浴で冷却した5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(10g、43.9mmol)のi−PrOH(20mL)溶液に、i−Pr2NEt(15mL、11g、86.6mmol)を20分間かけて加えた。続いて、i−PrOH(25mL)に溶解したtrans−4−アミノシクロヘキサン−1−オール(5g、43.4mmol)の溶液を2時間かけて加えた。trans−4−アミノシクロヘキサン−1−オールの添加が完了したら、反応混合物をさらなる時間(2時間)、同一温度で維持し、室温まで温めた。18時間後、反応溶液を減圧下で濃縮して水性NaHCO3により希釈して、EtOAc(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層を水(75mL)、水性NaCl(70mL)により洗浄し、MgSO4上で撹拌して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、得られた淡黄色結晶性固体(12G)を20%EtOAc/ヘキサン(60mL)中、90℃で20分間、撹拌し、室温まで冷却して、吸引ろ過した。漏斗上の結晶性白色固体を20%EtOAc/ヘキサン(15mL)によりさらに洗浄して、trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(9g)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.84 (tdt, J = 11.9, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.36 (app ddt, J = 15.0, 10.8, 4.2 Hz, 1H), 1.82 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74 (app d, J
= 12.5 Hz, 2H)., 1.50 (app qd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.21 (app qd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)307(MH
+)。
= 12.5 Hz, 2H)., 1.50 (app qd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.21 (app qd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)307(MH
+)。
2−プロパノール(10mL)および水(10mL)中の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(3.85g、16.9mmol)、Na2CO3(2.6g、24.5mmol)の撹拌した不均一な混合物に、trans−(4−アミノメチル)シクロヘキサン−1−オール(2.0g、12mmol)をすべて1回で加えた。18時間、室温で不均一な反応混合物を撹拌した後、反応混合物を濃縮して、水(30mL)、次いでEtOAc(150mL)により希釈した。有機層を分離して、EtOAc(2×100mL)により水層をさらに抽出し、合わせた有機層を水(30mL)、飽和NaCl水溶液(30mL)により洗浄し、MgSO4で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム80gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)とし、30〜50%EtOAc/ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した]により粗製濃縮物を引き続き精製し、所望の生成物フラクションを濃縮し、得られた白色固体を20%EtOAc/ヘキサン(15mL)中で5分間、加熱し、室温まで冷却し、ろ過して乾燥して、trans−4−(((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキサン−1−オール(1.6g、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.33 (重複し
たm 1H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)321(MH+)。
たm 1H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)321(MH+)。
trans−tert−ブチル(4−(((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートは、trans−4−(((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキサン−1−オールの調製と同様の方法で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H)., 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.0
7 (q, J = 12.1, 11.5 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 12.4, 11.5 Hz, 2H).L
CMS:純度99%、MS(m/e)419(MH+)。
7 (q, J = 12.1, 11.5 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 12.4, 11.5 Hz, 2H).L
CMS:純度99%、MS(m/e)419(MH+)。
2−プロパノール中のtrans−4−アミノシクロヘキサン−1−オール(1.6g、13.8mmol)、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(2.5g、11.9mmol)およびi−Pr2NEt(3.1mL、2.3g、17.7mmol)を封管中、100℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム40gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、0〜5%MeOH/CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製して、trans−4−((2−アミノ−5−ブロモピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(2.1g)のオフホワイトの固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.84 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s,
1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.38- 3.33 (app m, 1H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.44 (q, J = 11.6, 10.1
Hz, 2H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)287
(MH+)。
δ 7.84 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (s,
1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.38- 3.33 (app m, 1H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.44 (q, J = 11.6, 10.1
Hz, 2H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)287
(MH+)。
EtOAc(50mL)中のtert−ブチル(6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(2.0g、8.79mmol)を、室温でジオキサン中の4.0N HCl(20mL、80mmol)で処理し、窒素下、2時間、撹拌した。不均一反応物を濃縮し、得られた6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−オール塩酸塩を2−プロパノール(10mL)/水(10mL)中、0℃で撹拌し、固体のNa2CO3(2.8g、26.40mmol)により処理し、次いで、窒素下、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(3.4g、14.9mmol)を小分けにして20分間かけて加え、室温まで温めた。一晩後、反応混合物を濃縮して、水(30mL)/EtOAc(150mL)により希釈した。有機層を分離して、EtOAc(2×100mL)により水層をさらに抽出し、合わせた有機層を水(30mL)、飽和NaCl水溶液(30mL)により洗浄し、MgSO4で脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム80gを備えたCombiflash Torrent(登録商標)であり、30〜50〜70%EtOAc/ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した]によって粗製粘性液体を引き続き精製し
て、6−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (app h, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94 (p,
J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.23
- 2.09 (m, 4H), 1.81 (ddd, J = 13.5, 10.8, 7.7 Hz, 2H).LCMS:
純度99%、MS(m/e)318(MH+)。
て、6−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (app h, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94 (p,
J = 7.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.23
- 2.09 (m, 4H), 1.81 (ddd, J = 13.5, 10.8, 7.7 Hz, 2H).LCMS:
純度99%、MS(m/e)318(MH+)。
trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールについて記載されたものと同様の反応手順および単離に従った後に、trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オールを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30
(br s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 6H), 1.42 (td,
J = 12.7, 4.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)320(MH+)。
(br s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 6H), 1.42 (td,
J = 12.7, 4.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)320(MH+)。
cis−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オールは、trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールと同様に調製して、白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.87 - 3.83 (app m, 1H), 1.87 -
1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.35 (td, J = 14.5, 13.8, 4.2
Hz, 2H), 1.10 (s, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)320(MH+)。
1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.35 (td, J = 14.5, 13.8, 4.2
Hz, 2H), 1.10 (s, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e)320(MH+)。
trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(6.3g、20.5mmol)、n−ブチルアミン(6.1mL、4.5g、61.5mmol)およびエタノール(10ml)の溶液を撹拌して、封管中、90℃で加熱した。16時間後、淡黄色反応溶液を室温まで冷却し、反応の進行をLC/MSにより分析し、これにより、trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールが完全に消費されて、定量的にtrans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールになっていることが示された。反応溶液の濃縮後に得られた粗製黄色半固体を、水性NaHCO3(30ml)により希釈して、EtOAc(3×75mL)に抽出した。合わせた有機層を水(35mL)、水性NaCl(30mL)により洗浄し、MgSO4上で撹拌して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、得られた淡黄色結晶性固体(8G)をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム80gを備えるCombiflash Torrent(登録商標)であり、30〜65%EtOAc/ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した]により精製し、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(5.9g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度98%、MS(m/e
)344(MH+)。
)344(MH+)。
以下の化合物は、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールと同様に、個々のアミンと対応する5−ブロモ−4−アミノ(置換)ピリミジンとの反応により調製して単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 6.66 (br s, 2H), 4.44
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (app q, J = 6.7
Hz, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.53 (ddt, J = 11.4, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.44 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (app
m, 5H).LCMS:純度99%、MS(m/e)357(MH+)。
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (app q, J = 6.7
Hz, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.53 (ddt, J = 11.4, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 1.44 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (app
m, 5H).LCMS:純度99%、MS(m/e)357(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (app d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m,
1H), 3.41-3.22 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.16 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)341(MH+)。
1H), 3.41-3.22 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.16 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)341(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.99
(br s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.43
- 3.32 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 8H),
1.57 (app qd, J = 8.2, 7.6, 2.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)384(MH+)。
(br s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.43
- 3.32 (m, 1H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 8H),
1.57 (app qd, J = 8.2, 7.6, 2.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS(m/e)384(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.04
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.70 (app d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.15 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)355(MH+
)。
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.70 (app d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.15 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)355(MH+
)。
trans−tert−ブチル−4−(((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートは、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールの調製と同様に調製した。反応溶液の濃縮、次いで水性NaHCO3により処理した後に得られた、生じた白色固体をろ過した。こうして得られたtrans−tert−ブチル−4−(((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 6.65 (app br d,
J = 8.1 Hz, 3H), 3.13 (app q, J = 6.7 Hz, 5H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.49
- 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (app m, 2H), 1.06 (q,
J = 11.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.82 (app m, 5H).LCMS:純度98%、MS(m/e)457(MH+)。
J = 8.1 Hz, 3H), 3.13 (app q, J = 6.7 Hz, 5H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.49
- 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (app m, 2H), 1.06 (q,
J = 11.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.82 (app m, 5H).LCMS:純度98%、MS(m/e)457(MH+)。
trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−1−メチルシクロヘキサン−1−オールは、trans−tert−ブチル−4−(((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートの調製と同様に調製して精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4.26 (s, 1H), 3.89 (app br s, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.27
(h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).L
CMS:純度98%、MS(m/e)358(MH+)。
4.26 (s, 1H), 3.89 (app br s, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.27
(h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).L
CMS:純度98%、MS(m/e)358(MH+)。
cis−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)
−1−メチルシクロヘキサン−1−オールは、trans−tert−ブチル−4−(((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートの調製と同様に調製して単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.27 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度96%、
MS(m/e)358(MH+)。
−1−メチルシクロヘキサン−1−オールは、trans−tert−ブチル−4−(((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートの調製と同様に調製して単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.27 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度96%、
MS(m/e)358(MH+)。
trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(2.0g、6.5mmol)、シクロブチルメタンアミン塩酸塩(2.0g、16.4mmol)、i−Pr2NEt(8.5mL、6.3g、48.9mmol)およびエタノール(10ml)の溶液を撹拌して、封管中、trans−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールが完全に消費するまで、90℃で加熱した。反応が完了したら、反応溶液を、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールの調製で記載されたものと同じ方法で処理して単離した。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.99 (br s,
1H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.37 (app tt, J = 10.7, 3.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.90
(m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)356(
MH+)。
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.99 (br s,
1H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.37 (app tt, J = 10.7, 3.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.90
(m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)356(
MH+)。
以下の類似体もまた、対応するアミン塩酸塩および5−ブロモ−4−アミノ(置換)ピリミジンから、trans−4−((5−ブロモ−2−((シクロブチルメチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オールの調製と同様に調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.99
(br s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.40
- 3.32 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 (app t, J = 12.2 Hz, 4H), 1.40 (qd, J = 13.6, 12.3, 3.4 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 7
.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), 0.20 - 0.13 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)370(MH+)。
(br s, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.40
- 3.32 (m, 1H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.80 (app t, J = 12.2 Hz, 4H), 1.40 (qd, J = 13.6, 12.3, 3.4 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 7
.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), 0.20 - 0.13 (m, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)370(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.15
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m,
1H), 3.68 (td, J = 14.2, 6.6 Hz, 2H), 3.36 (tq, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m,
2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.62 (app q, J = 14.5 Hz).LCMS:純度97%、MS(m/e)380(MH+)。
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m,
1H), 3.68 (td, J = 14.2, 6.6 Hz, 2H), 3.36 (tq, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m,
2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -103.62 (app q, J = 14.5 Hz).LCMS:純度97%、MS(m/e)380(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.98
(br s, 1H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.43
- 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (app m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.19 (qd, J = 14.2, 13.0, 3.7 Hz, 2H), 0.74 -
0.59 (m, 1H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 0.01 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)356(MH+)。
(br s, 1H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.43
- 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (app m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.19 (qd, J = 14.2, 13.0, 3.7 Hz, 2H), 0.74 -
0.59 (m, 1H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 0.01 (q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)356(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.02
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.26 -
3.16 (app m, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.59 - 1.31 (m, 8H), 1.14 (s,
3H), 0.69 - 0.63 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.00 (q, J = 4.8
Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)370(MH+)。
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.26 -
3.16 (app m, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.59 - 1.31 (m, 8H), 1.14 (s,
3H), 0.69 - 0.63 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.00 (q, J = 4.8
Hz, 2H).LCMS:純度99%、MS(m/e)370(MH+)。
3−ヘテロアリール−2,2’−ビピリジンの調製の一般スキーム
触媒1:Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)またはPd(OAc)2/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)またはPd2(dba)3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Xphos)、Pd(OAc)2/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Xphos)またはクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(SPhos−Pd−G2)またはクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’−6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos−Pd−G2)またはPd2(dba)3/2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム水和物またはPd(OAc)2/2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム水和物
触媒2:Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)またはPd(OAc)2/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)またはPd2(dba)3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Xphos)、Pd(OAc)2/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(Xphos)またはクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(SPhos−Pd−G2)またはクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos−Pd−G2)。
LC/MS:室温(方法Aまたは方法B)
方法A:カラム:Luna 5□m C8(100×4.6mm)、流速1.0mL/分、移動相:A:H2O 0.05% TFA、B:CH3CN 0.05% TFA
方法B:カラム:Gemini 5□m C18(100×4.6mm)、流速1.5mL/分、移動相:A:H2O 0.05% HCOOH、B:CH3CN 0.05%
HCOOH
3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
HCOOH
3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt3.17分(B)、MS(m/e)511MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.20 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).
3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 4H), 4.20 (brs, 2H), 4.14 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).
3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt5.13分(B)、MS(m/e)498 MH+。
3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt4.30分(A)、MS(m/e)493 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (brs, 4H), 4.12 (brs, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.39 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).
8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.31 (brs, 4H), 4.12 (brs, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.39 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).
3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt5.35分(A)、MS(m/e)480 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H),
8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.88 (brs, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (brs, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H).
8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.36-5.14 (m, 1H), 4.88 (brs, 4H), 4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (brs, 3H), 3.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H).
LCMS:rt4.66分(A)、MS(m/e)499 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).
LCMS:rt3.19分(A)、MS(m/e)519 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H),
8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43
(m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).
8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43
(m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H).
3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド
[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt3.03分(B)、MS(m/e)513 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 8H), 2.14-2.10 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).
3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).
3−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)−5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt2.85分(B)、MS(m/e)495 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.35-5.16 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (br s, 1H), 3.30-3.28 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.86-2.45 (m, 1H), 2.13-2.09 (m,
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).
5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).
5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt3.17分(B)、MS(m/e)533 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H),
8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29
(br s, 2H), 2.93 (br s, 6H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.3
3-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).
8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29
(br s, 2H), 2.93 (br s, 6H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.3
3-2.24 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H).
LCMS:rt5.43分(A)、MS(m/e)488 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.36-3.24 (m, 5H)、
2.89 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
5−((trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS:rt3.28分(B)、MS(m/e)493 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H),
8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.50 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (br s, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.76-1.42 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.50 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (br s, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.76-1.42 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS:rt4.33分(A)、MS(m/e)479 MH+。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.52 (br s, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
アミノメチルトリフルオロボレートの調製:(JOC2008年、73巻、2052〜2
057頁、JOC2011年、76巻、2762〜2769頁)。商業的に入手できないア
ミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ((4−イソプロピルピペラジン−1−イウム−1−イル)メチル)ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。
(実施例2)
(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(5)の合成
工程1−1:(1s,5s)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−オール(2a)の合成
057頁、JOC2011年、76巻、2762〜2769頁)。商業的に入手できないア
ミノメチルトリフルオロボレートは、文献手順に従って調製した。トリフルオロ((4−イソプロピルピペラジン−1−イウム−1−イル)メチル)ボレートの調製は、以下に表されている合成した個々のアミノメチルトリフルオロボレートの反応手順および単離を記載している。
(実施例2)
(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(5)の合成
工程1−1:(1s,5s)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−オール(2a)の合成
氷冷した(1s,5s)−シクロオクタン−1,5−ジオール(10g、69.3mmol)のTHF(200mL)溶液に、イミダゾール(6.6g、97mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(10.5g、69.7mmol)およびDMAP(30mg、24.6μmol)を逐次加えた(Plettenburg, O.ら、PCT国際出願WO2008077551)。白色沈殿物が観察され、この反応混合物を、18時間かけて撹拌して室温まで温めた。LC/MSトレースにより出発原料がないことが示され、したがって反応混合物を氷水(100mL)の上に注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル(3×50mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、無色油状物を得た。溶離液として10〜20%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、9.9gの無色油状物(55%)を得た。1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.88 - 3.73 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m,
10H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). MS m/
e:259(M+H)+。
工程2:2−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)イソインドリン−1,3−ジオン(3a)の合成
(400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.88 - 3.73 (m, 2H), 1.91 - 1.59 (m,
10H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). MS m/
e:259(M+H)+。
工程2:2−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)イソインドリン−1,3−ジオン(3a)の合成
氷冷した(1s,5s)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−オール(2a、0.5g、1.9mmol)、フタルイミド(0.31g、2.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.57g、2.2mmol)のTHF(10mL)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(トルエン中40重量%、0.95mL、0.36g、2.1mmol)を滴下して加えた(Inoue,T.ら、PCT国際出願WO2007077949)。得られた無色反応混合物を撹拌して、室温まで一晩、温めた。LC/MSトレースにより、出発原料が消費されたことが示される。次に、この反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(最初は純ヘキサンとし、極性を20%酢酸エチル/ヘキサンまで向上させて溶出)により精製して、407mg(54%)の2−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−イソインドリン−1,3−ジオン(3a)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 4.37 (tt, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.30 (dddd, J = 14.1, 11.0, 8.2, 4.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.62
(m, 10H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS m/e:388(M+H)+。
工程3:(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(4a)の合成
(m, 10H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS m/e:388(M+H)+。
工程3:(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(4a)の合成
THF/EtOH(1:1)溶液中の2−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−イソインドリン−1,3−ジオン(3a、0.4g、1.0mmol)、ヒドラジン水和物(64%、0.5mL、0.33g、10.3mmol)の溶液を85℃で12時間、撹拌した(Inoue,T.ら、PCT
国際出願WO2007077949)。次に、得られた反応混合物を濃縮して、ジクロロメタン(20mL)により希釈し、1N NaOH溶液(3x10mL)で抽出して、乾燥(MgSO4)、ろ過および濃縮時に、0.26g(98%)の(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(4a)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.79 (七重線, J = 3.9 Hz, 1H), 2.95 (tt, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.52 (m,
10H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). MS m/
e:258(M+H)+。
(実施例3)
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(127)の合成
工程2−1:5−ブロモ−N−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−2−クロロピリミジン−4−アミン(5a)の合成
国際出願WO2007077949)。次に、得られた反応混合物を濃縮して、ジクロロメタン(20mL)により希釈し、1N NaOH溶液(3x10mL)で抽出して、乾燥(MgSO4)、ろ過および濃縮時に、0.26g(98%)の(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(4a)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.79 (七重線, J = 3.9 Hz, 1H), 2.95 (tt, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.52 (m,
10H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). MS m/
e:258(M+H)+。
(実施例3)
3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(127)の合成
工程2−1:5−ブロモ−N−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−2−クロロピリミジン−4−アミン(5a)の合成
氷冷した5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(0.215g、0.94mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、0.16g、1.3mmol)のイソプロパノール(5mL)溶液に、(1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクタン−1−アミン(4a、260mg、1.0mmol)を滴下して加えた(Zhang,W.ら、J. Med.Chem.2014年、57巻(16号)
、7031頁)。得られた反応混合物を撹拌して、室温まで一晩温め、濃縮して、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)により希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、黄色油状物を得た。溶離液として0〜20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、0.286g(68%)の5−ブロモ−N−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−シクロオクチル)−2−クロロピリミジン-4−アミン(5a)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.80
- 1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
MS m/e:448(M+H)+。
工程2−2:5−ブロモ−N2−ブチル−N4−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(6a)の合成
、7031頁)。得られた反応混合物を撹拌して、室温まで一晩温め、濃縮して、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)により希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル(3×10mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、黄色油状物を得た。溶離液として0〜20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、0.286g(68%)の5−ブロモ−N−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−シクロオクチル)−2−クロロピリミジン-4−アミン(5a)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.80
- 1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
MS m/e:448(M+H)+。
工程2−2:5−ブロモ−N2−ブチル−N4−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(6a)の合成
5−ブロモ−N−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキ
シ)−シクロオクチル)−2−クロロピリミジン−4−アミン(5a、0.286g、0.64mmol)およびn−ブチルアミン(0.65mL、0.48g、6.6mmol)のトルエン(10mL)溶液を、N2雰囲気下、80℃で12時間、撹拌した(Zhang,W.ら、J.Med.Chem.2013年、56巻(23号)、9683頁)。LC/MSトレース
により、出発原料の50%未満しか消費されていないことが示され、したがって、追加量のn−ブチルアミン(1mL、2×2mL)を加え、生成物しかLC/MSトレースにより検出されなくなるまで、加熱を継続した。得られた反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)およびブライン(20mL)により希釈して、層を分離した。有機層をブライン(2x10mL)により洗浄して乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、0.30g(98%)の5−ブロモ−N2−ブチル−N4−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(6a)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 5.00 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.83 - 3.77
(m, 1H), 3.33 (td, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). MS m/e:485(M+H)+。
工程2−3:3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−クロロピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(125)の合成
シ)−シクロオクチル)−2−クロロピリミジン−4−アミン(5a、0.286g、0.64mmol)およびn−ブチルアミン(0.65mL、0.48g、6.6mmol)のトルエン(10mL)溶液を、N2雰囲気下、80℃で12時間、撹拌した(Zhang,W.ら、J.Med.Chem.2013年、56巻(23号)、9683頁)。LC/MSトレース
により、出発原料の50%未満しか消費されていないことが示され、したがって、追加量のn−ブチルアミン(1mL、2×2mL)を加え、生成物しかLC/MSトレースにより検出されなくなるまで、加熱を継続した。得られた反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)およびブライン(20mL)により希釈して、層を分離した。有機層をブライン(2x10mL)により洗浄して乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、0.30g(98%)の5−ブロモ−N2−ブチル−N4−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(6a)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 5.00 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.83 - 3.77
(m, 1H), 3.33 (td, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). MS m/e:485(M+H)+。
工程2−3:3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−クロロピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(125)の合成
オレンジ色の脱気(3x)した5−ブロモ−N2−ブチル−N4−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(6a、0.3g、0.62mmol)、4−クロロ−2−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.215g、0.94mmol)、Pd(dppf)Cl2(55mg、67μmol)、Na2CO3(0.2g、1.9mmol)のジオキサン/H2O(4:1、20mL)溶液を、N2雰囲気下、100℃で19時間、撹拌した。追加量のボロン酸(2x100mg)、パラジウム触媒(2×25mg)およびNa2CO3を加え、この反応混合物を100℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタンおよび水により希釈した。これらの層を分離して、水層をジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、黒色残留物を得た。溶離液として0〜20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、0.135g(40%)の3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−クロロピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(125)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95
(s, 1H), 8.36 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 13H), 1.47 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS m/e:543(M+H)+。
工程2−4:3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(126)の合成
(s, 1H), 8.36 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 13H), 1.47 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS m/e:543(M+H)+。
工程2−4:3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(126)の合成
脱気(3x)した3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−クロロピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(7、0.13g、0.24mmol)、1−メチル−4−トリフルオロボレートメチルピペラジン(piperzine)カリウム(0.08g、0.
36mmol)、XPhosパラダサイクルG2(0.02g、0.25mmol)、C
s2CO3(0.235g、0.72mmol)のジオキサン/H2O(9:1、10mL)溶液を、N2雰囲気下、85℃で8時間、撹拌した。出発原料が依然として存在するので(LC/MSトレース)、冷却した反応混合物に追加量のボレート(0.16g)、パラジウム触媒(0.02g)およびCs2CO3(0.235g)を加え、容器を脱気(3×)し、この反応混合物を85℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタン(20mL)および水(20mL)により希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタン(3×10mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、褐色残留物を得た。溶離液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、ヘキサンで粉末化して、0.101g(68%)の3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(126)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99
(s, 1H), 8.30 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.68 (s, 1H). 5.37 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (p, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.74 - 2.35 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.97 - 1.64 (m, 12H), 1.47 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS m/e:621(M+H)+。
工程2−5:3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(127)の合成
36mmol)、XPhosパラダサイクルG2(0.02g、0.25mmol)、C
s2CO3(0.235g、0.72mmol)のジオキサン/H2O(9:1、10mL)溶液を、N2雰囲気下、85℃で8時間、撹拌した。出発原料が依然として存在するので(LC/MSトレース)、冷却した反応混合物に追加量のボレート(0.16g)、パラジウム触媒(0.02g)およびCs2CO3(0.235g)を加え、容器を脱気(3×)し、この反応混合物を85℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、ジクロロメタン(20mL)および水(20mL)により希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタン(3×10mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮して、褐色残留物を得た。溶離液として0〜10%メタノール/ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィー精製により、ヘキサンで粉末化して、0.101g(68%)の3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(126)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99
(s, 1H), 8.30 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.68 (s, 1H). 5.37 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (p, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.74 - 2.35 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.97 - 1.64 (m, 12H), 1.47 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS m/e:621(M+H)+。
工程2−5:3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(127)の合成
i−PrOH(0.5mL)と10%HCl水溶液(0.5mL)との混合物中の3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(126、0.075g、0.12mmol)の溶液を室温で一晩、撹拌した(Plettenburg,O.ら、PCT国際出願WO2008077551)。LC/MSトレースにより、生成物しか存在しないことが示され、したがって、この反応混合物を濃縮して、エチルエーテルにより粉末化して、62mg(94%)の3−(ブチルアミノ)−5−((1r,5r)−5−ヒドロキシシクロオクチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(127)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, J = 27.6 Hz, 1H),
8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75
(d, J = 50.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.81 - 3.35 (m, 9H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 1.68 (m, 13H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/e:507
(M+H)+。
143の合成:
8−((4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−
((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(143)の合成:
8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75
(d, J = 50.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.81 - 3.35 (m, 9H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 1.68 (m, 13H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/e:507
(M+H)+。
143の合成:
8−((4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−
((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(143)の合成:
1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボニトリル(0.1g、0.21mmol)のDMF(2mL)溶液に、室温でNH4Cl(0.107g、2.0mmol)、次いでNaN3(0.078g、1.2mmol)および1滴の酢酸を加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。粗製反応混合物を数滴の水により希釈し、得られた白色固体をろ別して、所望の生成物を45%収率で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.41 (s, 4H), 2.86 - 2.53 (m, 5H), 1.96 (td, J = 11.1, 10.6, 2.5 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 4H), 1.63 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 0.35 - 0.11 (m, 2H), 0.01 (q, J = 3.1, 1.7 Hz, 2H). MS m/e:530(M+H)+。
144および145の合成:
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−エトキシピペリジン−1−イル)メチル)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(144)の合成:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3,
1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.28 - 0.95 (m, 4H), 0.84
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.29 - 0.15 (m, 2H), 0.10 - -0.02 (m, 2H).
MS m/e:506(M+H)+。
1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3,
1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.36 (m, 4H), 1.85 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.28 - 0.95 (m, 4H), 0.84
(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.29 - 0.15 (m, 2H), 0.10 - -0.02 (m, 2H).
MS m/e:506(M+H)+。
3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−5−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(145)の合成:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H),
5.16 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 3H), 2.55 (s, 2H),
2.14 (s, 4H), 1.75 (s, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.29 - 0.16 (m, 2H), 0.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS m/
e:492(M+H)+。
1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H),
5.16 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 3H), 2.55 (s, 2H),
2.14 (s, 4H), 1.75 (s, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.29 - 0.16 (m, 2H), 0.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS m/
e:492(M+H)+。
trans−tert−ブチル(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート(184)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.66 (m, 3H), 2.45 - 2.17 (m, 8H), 2.13
(s, 3H), 1.89 (app d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.63- 1.52 (app m, 2H),
1.38 (s, 10H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.67 - 0.38 (m, 2H), 0.38 -
0.13 (m, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)576(MH+)。
1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.66 (m, 3H), 2.45 - 2.17 (m, 8H), 2.13
(s, 3H), 1.89 (app d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.63- 1.52 (app m, 2H),
1.38 (s, 10H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.67 - 0.38 (m, 2H), 0.38 -
0.13 (m, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)576(MH+)。
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(186)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 2H)
, 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.40 (br s, 4H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.70 (d, J =
12.1 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 12.6, 11.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.07 (m, 1H), 0.70 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.07 (m, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)504(MH+)。
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 2H)
, 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.40 (br s, 4H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.70 (d, J =
12.1 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 12.6, 11.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.07 (m, 1H), 0.70 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.07 (m, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)504(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.9
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (td, J =
10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.52 (s, 8H), 2.28
(s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H),
1.48 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H).LCMS:純
度98%、MS(m/e)465(MH+)。
Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.20 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (td, J =
10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.52 (s, 8H), 2.28
(s, 3H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H),
1.48 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H).LCMS:純
度98%、MS(m/e)465(MH+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 44.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.98
(s, 2H), 2.81 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 8H), 2.28 (s,
3H), 2.10 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.60
- 1.40 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H).LCMS:純度95%、MS(m/e)463(MH+)。
(s, 2H), 2.81 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 8H), 2.28 (s,
3H), 2.10 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.60
- 1.40 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H).LCMS:純度95%、MS(m/e)463(MH+)。
LCMS:純度98%、MS(m/e)479(MH+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.64 (dd, J
= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.33 (s, 1H),
3.53 (s, 2H), 2.98 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m,11H), 2.13 (s,
3H), 2.10- 1.88 (m, 4H), 1.72 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.32 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)477(MH+)。
1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.64 (dd, J
= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.33 (s, 1H),
3.53 (s, 2H), 2.98 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m,11H), 2.13 (s,
3H), 2.10- 1.88 (m, 4H), 1.72 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.32 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)477(MH+)。
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(197)
LCMS:純度98%、MS(m/e)542(MH+)。
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(198)
LCMS:純度98%、MS(m/e)557(MH+)。
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(199)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.52 (s,
1H), 4.35 (br s, 1H), 3.73 (dt, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (s,
2H), 3.15 - 2.78 (m, 4H), 2.79 - 2.38 (m, 10H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H).LCMS:純度95%、MS(m/e)555(MH+)。
1H), 4.35 (br s, 1H), 3.73 (dt, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (s,
2H), 3.15 - 2.78 (m, 4H), 2.79 - 2.38 (m, 10H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H).LCMS:純度95%、MS(m/e)555(MH+)。
trans−tert−ブチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(201)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s,
1H), 3.77 - 3.68 (app m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.74 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m,
5H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.53- 1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.67 - 0.48 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)562(MH+)。
1H), 3.77 - 3.68 (app m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.74 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m,
5H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.53- 1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.67 - 0.48 (m, 2H), 0.31 (q, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)562(MH+)。
LCMS:純度97%、MS(m/e)462(MH+)。
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボニトリル(204)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.53 (br
s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 3.06 - 2.60 (m, 5H), 2.38 (app s, 2H), 2.10 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (d, J
= 12.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 2H), 0.41 - 0.23 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)487(MH+)。
s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz,
2H), 3.06 - 2.60 (m, 5H), 2.38 (app s, 2H), 2.10 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (d, J
= 12.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 2H), 0.41 - 0.23 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)487(MH+)。
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(209)
LCMS:純度97%、MS(m/e)504(MH+)。
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(210)
LCMS:純度97%、MS(m/e)540(MH+)。
trans−3−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(212)
LCMS:純度96%、MS(m/e)576(MH+)。
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(213)
LCMS:純度94%、MS(m/e)493(MH+)。
trans−8−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(214)
LCMS:純度94%、MS(m/e)520(MH+)。
trans−8−((4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(215)
LCMS:純度94%、MS(m/e)535(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(216)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.09 (dd, J = 6.5, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.79 - 3.70
(m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 (d,
J = 12.5 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 12.3, 11.1 Hz, 2H), 1.32 - 1.10
(m, 1H), 0.63 - 0.49 (m, 2H), 0.38 - 0.25 (m, 2H).LCMS:純度9
7%、MS(m/e)541(MH+)。
1H), 8.09 (dd, J = 6.5, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.79 - 3.70
(m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 (d,
J = 12.5 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 12.3, 11.1 Hz, 2H), 1.32 - 1.10
(m, 1H), 0.63 - 0.49 (m, 2H), 0.38 - 0.25 (m, 2H).LCMS:純度9
7%、MS(m/e)541(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(217)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.62 (app ddt, J = 11.5, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 11.9, 3.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.49 (app q, J = 12.2, 11.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.08 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.45
- 0.22 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)539(MH+)。
- 0.22 (m, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)539(MH+)。
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(((S)−ペンタン−2−イル)アミノ)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(219)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.77 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (br
s, 1H), 4.15 (app td, J = 15.0, 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 (br s, 2H),
2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.70 (app
d, J = 13.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz,
3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)55
6(MH+)。
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (br
s, 1H), 4.15 (app td, J = 15.0, 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 (br s, 2H),
2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.70 (app
d, J = 13.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz,
3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)55
6(MH+)。
trans−3−((シクロブチルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミ
ド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(220)
ド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(220)
LCMS:純度97%、MS(m/e)554(MH+)。
trans−3−((2,2−ジフルオロブチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(221)
LCMS:純度97%、MS(m/e)578(MH+)。
trans−3−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(222)
LCMS:純度97%、MS(m/e)554(MH+)。
trans−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−(イソペンチルアミノ)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(223)
LCMS:純度97%、MS(m/e)555(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(224)
LCMS:純度97%、MS(m/e)554(MH+)。
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(225)
LCMS:純度98%、MS(m/e)540(MH+)。
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(226)
LCMS:純度99%、MS(m/e)541(MH+)。
trans−3−(シクロブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(227)
LCMS:純度97%、MS(m/e)539(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(228)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.57 - 8.42 (app m, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s,
1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (app m, 2H), 5.38 (br s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.52
(br s, 1H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (app d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H),
1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.01 (m, 1H), 0.54 - 0.35 (m, 2H), 0.35 - 0.14 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)555(MH+)。
1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (app m, 2H), 5.38 (br s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.52
(br s, 1H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (app d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H),
1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.01 (m, 1H), 0.54 - 0.35 (m, 2H), 0.35 - 0.14 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)555(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(218)
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(75mg、0.16mmol)、4−クロロピリジン塩酸塩(34mg、0.23mmol)、Cs2CO3(150mg、0.46mmol)、SPhos−Pd−G2(6mg、0.008mmol)および乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を、逐次、撹拌子を含むテフロン(登録商標)製のスクリューキャップ付きバイアル(18mg、0.025mmol)に移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。3回繰り返した脱気サイクル後に、反応混合物を80℃で撹拌した。6時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、反応の進行を分析した。一定分量の反応物のLC/MS分析により、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンが完全に消費されたことが示された。続いて、暗色の不均一反応混合物をTHF(10mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。反応バイアルをTHF(10mL)によりさらにすすぎ、Celite(登録商標)によりろ過した。合わせた均一ろ液を濃縮して、粗製濃縮半固体を5% 7N NH3 MeOH/CH2Cl2(6mL)に溶解して、シリカゲルに吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash(CH
2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(3mL)中で撹拌し、超音波照射してろ過した。得られたオフホワイトの固体を乾燥して、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(62mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.08 - 8.01 (app m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.83 -
6.73 (app m, 2H), 5.58 (br s, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.79 (app m, 3H), 2.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96
- 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (app m, 5H), 1.49 (app q, J = 11.2, 10.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 2H), 0.42 -
0.25 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)539(MH+)。
2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(3mL)中で撹拌し、超音波照射してろ過した。得られたオフホワイトの固体を乾燥して、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(62mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノ
ール-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.08 - 8.01 (app m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.83 -
6.73 (app m, 2H), 5.58 (br s, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.79 (app m, 3H), 2.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.96
- 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (app m, 5H), 1.49 (app q, J = 11.2, 10.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 2H), 0.42 -
0.25 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)539(MH+)。
撹拌子を含有したマイクロ波用バイアル(35mL)に、trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(300mg、0.75mmol)、tert−ブチル4−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(310mg、0.96mmol)、SPhos−Pd−G2(16mg、0.02mmol)、Cs2CO3(610mg、1.87mmol)、1,4−ジオキサン(18mL)および水(2mL)を逐次、投入した。得られた不均一懸濁液に10分間、窒素を通気することにより脱気し、キャップをして、マイクロ波中、150℃で90分間、加熱した。この段階で、反応物の一定分量のLC/MSにより、trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンが15%未反応であることが示された。続いて、反応混合物に追加量のtert−ブチル4−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg)、SPhos−Pd−G2(7mg)およびCs2CO3(1.87mmol)を加え、窒素により脱気して栓をした。マイクロ波中、1時間、150℃で加熱して、反応物の一定分量のLC/MSにより、trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンが完全に消費していることが示され、暗色反応混合物をTHF(15mL)に希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。Celite(登録商標)パッドを、反応バイアルのTHFすすぎ液(2×10ml)によりさらに洗浄した。合わせたろ液を無水MgSO4上で15分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。得られた半固体粗製濃縮物をCH2Cl2(4mL)により希釈し、シリカゲル上に吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した[RediSep(登録商標)シリカゲルカラ
ム40gを備えたCombiflash(50%EtOAc/ヘキサンにより予め状態を整えた)であり、50〜100%EtOAc/ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した]。こうして得られたtrans−tert−ブチル4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(380mg)の半白色固体を、par振とう器上のpar容器中で、EtOH中、40PSIで2日間、Pd/C(30mg、10重量%担持、DegussaタイプE101 NE/W)で水素化した。この反応混合物をCelite(登録商標)によりろ過して濃縮し、CH2Cl2中の3% 7N NH3 MeOHに溶解した後、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜3%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製し、trans−tert−ブチル4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(340mg)を白色固体として得た。
ム40gを備えたCombiflash(50%EtOAc/ヘキサンにより予め状態を整えた)であり、50〜100%EtOAc/ヘキサンの溶媒グラジエントにより溶出した]。こうして得られたtrans−tert−ブチル4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート(380mg)の半白色固体を、par振とう器上のpar容器中で、EtOH中、40PSIで2日間、Pd/C(30mg、10重量%担持、DegussaタイプE101 NE/W)で水素化した。この反応混合物をCelite(登録商標)によりろ過して濃縮し、CH2Cl2中の3% 7N NH3 MeOHに溶解した後、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜3%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製し、trans−tert−ブチル4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(340mg)を白色固体として得た。
trans−tert−ブチル4−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg)を濃HCl(2mL)、THF(4mL)、EtOH(2mL)および水(3mL)の溶液中、室温で撹拌した。2日後、反応混合物を濃縮して、水浴中で冷却し、固体のNa2CO3により塩基性にして室温まで温めた。得られた半懸濁液を0.5%MeOH/CH2Cl2(5×75mL)に抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4により脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製濃縮物を10% 7N NH3 MeOH/CH2Cl2に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム24gを備えたCombiflashであり、CH2Cl2中の0〜10% 7N NH3 MeOH:CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出]により精製し、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピペリジン−4−イルメチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンを白色固体(182mg)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.75 - 3.67 (app m, 1H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (app dt, J = 12.5, 3.2 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.67 (d, J = 7.1
Hz, 2H), 2.54 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.1 Hz,
2H), 1.87 - 1.57 (m, 5H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.31 (app q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)462(MH+)。
Hz, 2H), 2.54 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.1 Hz,
2H), 1.87 - 1.57 (m, 5H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.31 (app q, J = 4.8 Hz, 2H).LCMS:純度97%、MS(m/e)462(MH+)。
trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(189)
trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(100mg、025mmol)、4−アミノ−1−メチルピペリジン(60mg、0.52mmol)、Cs2CO3(163mg、0.50mmol)、DavePhos−Pd−G3(20mg、26mmol)および乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を、逐次、撹拌子を含むテフロン(登録商標)製の栓をしたバイアル(18mg、0.025mmol)に移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。3回の脱気サイクル後に、アルゴン雰囲気下、反応混合物を80℃で4時間、加熱した。一定分量の反応物のLC/MS分析により、trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンが完全に消費されたことが示され、4時間後に、生成物が定量的に形成した。続いて、暗色な不均一反応混合物をTHF(10mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。追加のTHF(10mL)により反応バイアルをすすぎ、次いでCelite(登録商標)によりろ過して、合わせた均一なろ液を濃縮した。得られた暗色半固体を5%の7N NH3
MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解して、シリカゲル(10g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(3mL)中で撹拌し、超音波照射してろ過し、吸引乾燥した。こうして採集したオフホワイトの固体を高真空下でさらに乾燥し、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(63mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.39 (s, 1H), 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.02 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 6H), 1.56-1.24 m, 7H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.51 - 0.33 (m, 2H), 0.23 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)477(MH+)。
MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解して、シリカゲル(10g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して得られたオフホワイトの固体をEtOAc(3mL)中で撹拌し、超音波照射してろ過し、吸引乾燥した。こうして採集したオフホワイトの固体を高真空下でさらに乾燥し、trans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(63mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.39 (s, 1H), 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.02 - 2.62 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 6H), 1.56-1.24 m, 7H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.51 - 0.33 (m, 2H), 0.23 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H).LCMS:純度96%、MS(m/e)477(MH+)。
trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(100mg、025mmol)、3−モルホリノプロパノール(72mg、0.49mmol)、Cs2CO3(160mg、0.49mmol)、RockPhos−Pd−G3(6mg、0.006mmol)および乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を、逐次、撹拌子を含むテフロン(登録商標)製の栓をしたバイアルに移送した。反応内容物を撹拌しながら、空気を真空により密閉反応系から除去して、アルゴンにより逆充填した。繰り返し脱気サイクルの3〜4サイクル後に、反応混合物を80℃で加熱した。一定分量の反応物のLC/MS分析により、trans−8−クロロ−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンが完全に消費されたことが示され、24時間後に、生成物が定量的に形成した。反応混合物をTHF(5mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。さらなるTHF(5mL)により反応バイアルをすすぎ、次いでCelite(登録商標)によりろ過し、合わせた均一なろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗製濃縮物を5%の7N NH3 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶解して、シリカゲル(10g)に吸着させて、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflash(CH2Cl2により事前に状態を整えた)であり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮した後にこうして得られた淡黄色固体をEtOAc(3mL)中で撹拌し、超音波照射してろ過し、乾燥して、78mgのtrans−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(3−モルホリノプロポキシ)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンを得た。LCMS:純度98%、MS(m/e)508(MH+)。
trans−tert−ブチル(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)カルバメート(500mg)を濃HCl(3mL)、THF(3mL)、EtOH(3mL)および水(2mL)中で撹拌した。36時間後、一定分量の反応物のLC/MS分析により、部分的(50%)な進行が示され、追加の濃HCl(3mL)、EtOH(2mL)および水(3mL)を上記の反
応混合物に加え、室温で3日間、撹拌した(90%転化)。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体Na2CO3により塩基性にして、室温まで温めた。得られた白色固体をろ過により採集して水により洗浄し、吸引乾燥してフラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えるCombiflashであり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をEtOAc(6mL)中で撹拌し、ろ過して乾燥して、trans−5−(4−アミノシクロヘキシル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(280mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 3H), 2.51
(s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.29 - 0.93 (m, 1H),
0.65 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.13 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)476(MH+)。
応混合物に加え、室温で3日間、撹拌した(90%転化)。反応溶液からの揮発物を除去して、濃縮物を氷浴中で冷却し、固体Na2CO3により塩基性にして、室温まで温めた。得られた白色固体をろ過により採集して水により洗浄し、吸引乾燥してフラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えるCombiflashであり、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜5%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製した。生成物フラクションを濃縮して、得られた白色固体をEtOAc(6mL)中で撹拌し、ろ過して乾燥して、trans−5−(4−アミノシクロヘキシル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(280mg)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 3H), 2.51
(s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (app d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.40 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.29 - 0.93 (m, 1H),
0.65 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.13 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)476(MH+)。
trans−2−シアノ−N−(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド(190)
trans−5−(4−アミノシクロヘキシル)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(25mg、52mmol)およびシアノ酢酸スクシンイミジル(10mg、55mmol)を、EtOH中、窒素下、50℃で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えるCombiflashであり(CH2Cl2により事前に状態を整えた)、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜7%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製して、trans−2−シアノ−N−(4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキシル)アセトアミド(18mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s,
1H), 3.70 - 3.54 (app m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.99 - 2.72 (br m, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.1
Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H).LC
MS:純度97%、MS(m/e)543(MH+)。
DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s,
1H), 3.70 - 3.54 (app m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.99 - 2.72 (br m, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (d, J = 12.1
Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H).LC
MS:純度97%、MS(m/e)543(MH+)。
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリ
ン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(203)
ン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(203)
i−Pr2NEt(0.08mL、58mg、0.57mmol)、次いで1,4−ジオキサン中の0.5M NH3(1.48mL、0.74mmol)を、窒素下、THF(5mL)中のtrans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸(75mg、0.15mmol)およびHATU(84mg、0.22mmol)の撹拌した懸濁液に、逐次、加えた。14時間後、反応混合物を濃縮し、水により希釈してろ過した。吸引乾燥して、こうして採集した固体を5% 7N NH3 MeOH/CH2Cl2に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム4gを備えたCombiflashであり(CH2Cl2により事前に状態を整えた)、CH2Cl2中の7N NH3 MeOH(0〜7%):CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製し、trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミドを白色固体(38mg)として得た。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.80 (app m, 3H), 2.26 - 2.18 m, 1H), 2.14 - 2.04
2.09 (m, 4H), 1.88 - 1.56 (m, 6H), 1.62 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 1H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.44 - 0.19 (m, 2H).LCMS:純
度97%、MS(m/e)505(MH+)。
(400 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.80 (app m, 3H), 2.26 - 2.18 m, 1H), 2.14 - 2.04
2.09 (m, 4H), 1.88 - 1.56 (m, 6H), 1.62 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 1H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.44 - 0.19 (m, 2H).LCMS:純
度97%、MS(m/e)505(MH+)。
trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸(200)
THF(2mL)および水(1mL)中のtrans−エチル1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(160mg、0.3mmol)およびLiOH.H2O(25mg、0.59mmol)を室温で撹拌した。一定分量の反応物のLC/MS分析により、4
時間後に、エステルが酸に定量的に転化したことを示した。続いて、反応混合物を減圧(reduce pressure)下で濃縮し、1N 水性HClにより酸性にして、pH7.0にした。得られた均一溶液をEtOAc(3×30mL)に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4により脱水し、研磨ろ過して濃縮した。得られた白色固体を水により希釈して撹拌し、ろ過して乾燥して、trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸(114mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.02 (s, 1H),
3.53 (s, 2H), 3.21 - 3.22 (app m, 4H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.20
- 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.44 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 0.37 - 0.12 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)506(MH+)。
時間後に、エステルが酸に定量的に転化したことを示した。続いて、反応混合物を減圧(reduce pressure)下で濃縮し、1N 水性HClにより酸性にして、pH7.0にした。得られた均一溶液をEtOAc(3×30mL)に抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4により脱水し、研磨ろ過して濃縮した。得られた白色固体を水により希釈して撹拌し、ろ過して乾燥して、trans−1−((3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリミド[4,5−c]イソキノリン−8−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸(114mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (dd,
J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.02 (s, 1H),
3.53 (s, 2H), 3.21 - 3.22 (app m, 4H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.20
- 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 4H), 1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.44 (dt, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 0.37 - 0.12 (m, 2H).LCMS:純度98%、MS(m/e)506(MH+)。
trans−4−(3−(アルキルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸およびtrans−4−(3−(アルキルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミドの調製手順
trans−メチル4−(3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(600mg、1.35mmol)をTHF(10mL):H2O(5mL)に溶解し、LiOH:H2O(65mg、2.7mmol)を加えた。室温で一晩、撹拌して、反応溶液を減圧下で濃縮し、1Nの水性HCl(pH6)により中和した。得られた固体をろ過して乾燥して、粗製trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(300mg)[LCMS:純度96%、MS(m/e)443]を得た。trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(300mg、0.7mmol)、HOBt(142mg、1.0mmol)、EDCI.HCl(202mg、1.0mmol)および乾燥THF(7mL)からなる撹拌混合物を、窒素下、i−Pr2NEt(0.35mL、260mg、2.1mL)により処理した。1時間後、28%のアンモニア溶液(2.5mL)を撹拌した反応混合物に加え、16時間後に濃縮した。水により濃縮物を希釈し、得られた白色固体(200mg)、すなわち酸とアミドの1
:1混合物をろ過して吸引乾燥し、さらに精製することなく、Suzuki反応である次の工程に使用した。すなわち、1:1の酸:アミド混合物(200mg、0.47mmol)、1−メチル−4−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム(150mg、0.75mmol)、Cs2CO3(350mg、1.1mmol)、XPhos−Pd−G2(30mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)および水を、撹拌子を含むテフロン(登録商標)製スクリューキャップバイアルに逐次、加えた。真空の脱気サイクルおよびアルゴンパージである3回の脱気サイクル後に、反応混合物を85℃で17時間、撹拌した。続いて、反応混合物をTHF(7mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を精製して(TFA改質剤を含有するアセトニトリル:水を使用する分取逆相HPLC)、酸およびアミドを、個別に、トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物のどちらか一方で得た。
:1混合物をろ過して吸引乾燥し、さらに精製することなく、Suzuki反応である次の工程に使用した。すなわち、1:1の酸:アミド混合物(200mg、0.47mmol)、1−メチル−4−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム(150mg、0.75mmol)、Cs2CO3(350mg、1.1mmol)、XPhos−Pd−G2(30mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)および水を、撹拌子を含むテフロン(登録商標)製スクリューキャップバイアルに逐次、加えた。真空の脱気サイクルおよびアルゴンパージである3回の脱気サイクル後に、反応混合物を85℃で17時間、撹拌した。続いて、反応混合物をTHF(7mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を精製して(TFA改質剤を含有するアセトニトリル:水を使用する分取逆相HPLC)、酸およびアミドを、個別に、トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物のどちらか一方で得た。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物(132)
LCMS:純度98%、MS(m/e)507(MH+−3TFA)。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミドトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物(131)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s,
1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 4H), 2.90
(s, 3H), 2.87 - 2.76 (br s, 4H), 2.39 (app t, J = 12.3 Hz, 1H),
2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m,
1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度
99%、MS(m/e)504(MH+−3TFA)。
1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 4H), 2.90
(s, 3H), 2.87 - 2.76 (br s, 4H), 2.39 (app t, J = 12.3 Hz, 1H),
2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m,
1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度
99%、MS(m/e)504(MH+−3TFA)。
以下のアミドを、trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミドの調製と同様に調製し、アセトニトリル:水(改質剤としてTFA/ギ酸を含有)を使用する逆相HPLC、またはフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflashであり、0〜5% 7N NH3 MeOH:CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]のどちらか一方により精製した。
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物)(134)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (s,
1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 4H), 2.90
(s, 3H), 2.87 - 2.76 (br s, 4H), 2.39 (app t, J = 12.3 Hz, 1H),
2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m,
1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度
99%、MS(m/e)504(MH+−3TFA)。
1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.38 -3.33 (m, 4H), 2.90
(s, 3H), 2.87 - 2.76 (br s, 4H), 2.39 (app t, J = 12.3 Hz, 1H),
2.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m,
1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS:純度
99%、MS(m/e)504(MH+−3TFA)。
trans−4−(3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸トリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物(135)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 3.98 - 2.62 (app m,
11H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.19 (app d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度99%、
MS(m/e)505(MH+−3TFA)。
Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 3.98 - 2.62 (app m,
11H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.19 (app d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H).LCMS:純度99%、
MS(m/e)505(MH+−3TFA)。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド(138)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (app q, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H), 7.64 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (q, J =
6.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42- 2.22 (br m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 7H), 1.42
- 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS
(m/e)520(MH+)。
1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (app q, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H), 7.64 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (q, J =
6.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42- 2.22 (br m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 7H), 1.42
- 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度99%、MS
(m/e)520(MH+)。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(139)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.98 - 2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (d, J
= 12.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 7H), 1.48 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)586(MH+)。
Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 2.98 - 2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (d, J
= 12.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 7H), 1.48 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)586(MH+)。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(オキセタン−3−イル)シクロヘキサン−1−カルボキサミド(140)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.7 Hz,
1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.78 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m,2H), 1.75 - 1.27 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、
MS(m/e)562(MH+)。
1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.78 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m,2H), 1.75 - 1.27 (m, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS:純度97%、
MS(m/e)562(MH+)。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)シクロヘキサン−1−カルボキサミドトリスギ酸塩または溶媒和物(141)
LCMS:純度99%、MS(m/e)560(MH+−3HCO2H)。
trans−4−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)−N,N−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドトリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物(142)
LCMS:純度99%、MS(m/e)534(MH+−3TFA)。
6−ブロモ−6−メチルピコリン酸(2g)、EtOH(40mL)および濃H2SO4の溶液を、窒素下、3日間、加熱して還流し、室温まで冷却して濃縮した。粗製残留物を、氷浴中で、水性NaHCO3により中和し、EtOAc(3×80mL)に抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で撹拌してろ過し、濃縮して高真空下で乾燥し、溶離液として50% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.5gのエチル3−ブロモ−6−メチルピコリネートを粘性の液体として得た。LCMS:純度98%、MS(m/e)245(MH+)。3−ブロモ−6−メチルピコリネート(1.5g、6.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、7.99mmol)、KOAc(1.8g、18.4mmol)および1,4−ジオキサン(30mL)からなる撹拌混合物を、10分間にわたり、連続して3回の脱気サ
イクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、PdCl2(dppf)(0.5g、0.61mmol)を加え、脱気サイクルを繰り返し、100℃で加熱した。17時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮乾固した後に得られた、粗製エチル6−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(LC/MS:純度72%)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載された一般反応条件と同様に、アルゴン下、脱気サイクル後に、80℃で、触媒としてPd2(dba)3:t−BuP3.HBF4(1:2)(22mg、0.014mmol)[既に記載したPdCl2(dppf)の代わり]の存在下、エチル6−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(400mg)を、1,4−ジオキサン:H2O(2.5mL:0.5mL)中、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(200mg、0.58mmol)およびNa2CO3(216mg、2.0mmol)と反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をTHF(8mL)により希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を、アセトニトリル:水(TFA改質剤を含有)を使用する分取逆相HPLCで精製し、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−メチルピリミド[5,4−f][1,7]ナフチリジン−6(5H)−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物を得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.9, 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 3.13 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 4H), 1.60
- 1.33 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS
(m/e)382(MH+−3TFA)。
イクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、PdCl2(dppf)(0.5g、0.61mmol)を加え、脱気サイクルを繰り返し、100℃で加熱した。17時間後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮乾固した後に得られた、粗製エチル6−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(LC/MS:純度72%)をさらに精製することなく、次の工程に使用した。trans−3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オンの調製に記載された一般反応条件と同様に、アルゴン下、脱気サイクル後に、80℃で、触媒としてPd2(dba)3:t−BuP3.HBF4(1:2)(22mg、0.014mmol)[既に記載したPdCl2(dppf)の代わり]の存在下、エチル6−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(400mg)を、1,4−ジオキサン:H2O(2.5mL:0.5mL)中、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(200mg、0.58mmol)およびNa2CO3(216mg、2.0mmol)と反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をTHF(8mL)により希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を、アセトニトリル:水(TFA改質剤を含有)を使用する分取逆相HPLCで精製し、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−メチルピリミド[5,4−f][1,7]ナフチリジン−6(5H)−オントリストリフルオロ酢酸塩または溶媒和物を得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 10.9, 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 3.13 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 4H), 1.60
- 1.33 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LCMS:純度97%、MS
(m/e)382(MH+−3TFA)。
エチル3−ブロモ−6−クロロピコリネート(900mg、3.4mmol)、1−メチルピペラジン(600mg、6mmol)および2−プロパノール(10mL)の溶液を、封管中、80℃で撹拌した。48時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の粘性の粗製液体を5〜8% 7N NH3 MeOH/EtOAcで溶出することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、400mgのエチル3−ブロモ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピコリネート(LCMS:
純度90%)を得た。3−ブロモ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピコリネート(400mg、1.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(418mg、1.6mmol)、KOAc(360mg、3.6mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)からなる撹拌混合物を、10分間にわたり、連続して3回の脱気サイクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、PdCl2(dppf)(100mg、0.12mmol)を加え、脱気して、アルゴン下で95℃に加熱した。一晩後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ過して得られた暗色物を濃縮し、水(15mL)により希釈して、EtOAc(2×75mL)に抽出した。無水MgSO4上で、合わせた有機層を撹拌してろ過し、ろ液を濃縮乾固し、エチル6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(280mg、LCMS:純度77%)を得た。こうして得られた粗製エチル6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(150mg)を、脱気サイクル後、1,4−ジオキサン:H2O(2.5mL:0.5mL)中、アルゴン下、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(83mg、0.24mmol)、Pd2(dba)3:t−BuP3.HBF4(1:2)(13mg、0.008mmol)およびNa2CO3(90mg、0.84mmol)と85℃で反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をTHF(8mL)により希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を7% 7N NH3 MeOH/CH2Cl2に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflashであり(CH2Cl2により事前に状態を整えた)、0〜10% 7N NH3 MeOH:CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製し、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[5,4−f][1,7]ナフチリジン−6(5H)−オン(23mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.62 (br s, 2H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (app d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.55 (app p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.47 - 1.19 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz,
3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)466(MH+)。
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(229)の合成
工程1
純度90%)を得た。3−ブロモ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピコリネート(400mg、1.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(418mg、1.6mmol)、KOAc(360mg、3.6mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)からなる撹拌混合物を、10分間にわたり、連続して3回の脱気サイクルで、高真空下で脱気して、アルゴンにより逆充填した。脱気した反応混合物に、PdCl2(dppf)(100mg、0.12mmol)を加え、脱気して、アルゴン下で95℃に加熱した。一晩後、暗色反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)により希釈して、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ過して得られた暗色物を濃縮し、水(15mL)により希釈して、EtOAc(2×75mL)に抽出した。無水MgSO4上で、合わせた有機層を撹拌してろ過し、ろ液を濃縮乾固し、エチル6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(280mg、LCMS:純度77%)を得た。こうして得られた粗製エチル6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリネート(150mg)を、脱気サイクル後、1,4−ジオキサン:H2O(2.5mL:0.5mL)中、アルゴン下、trans−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサン−1−オール(83mg、0.24mmol)、Pd2(dba)3:t−BuP3.HBF4(1:2)(13mg、0.008mmol)およびNa2CO3(90mg、0.84mmol)と85℃で反応させた。一晩、加熱した後、反応混合物をTHF(8mL)により希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮して、粗製残留物を7% 7N NH3 MeOH/CH2Cl2に溶解し、シリカゲル上に吸着させて、乾燥し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー[RediSep(登録商標)シリカゲルカラム12gを備えたCombiflashであり(CH2Cl2により事前に状態を整えた)、0〜10% 7N NH3 MeOH:CH2Cl2の溶媒グラジエントにより溶出した]により精製し、trans−3−(ブチルアミノ)−5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミド[5,4−f][1,7]ナフチリジン−6(5H)−オン(23mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.62 (br s, 2H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (app d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.55 (app p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.47 - 1.19 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz,
3H).LCMS:純度97%、MS(m/e)466(MH+)。
3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(229)の合成
工程1
2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジン(0.46g、2.00mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44ml、2.59mmol)の無水イソプロピルアルコール(1mL)溶液に、無水イソプロピルアルコール(1mL)中の(1S,4S)−4−アミノシクロヘプタン−1−オールp−TsOH(1:1)(0.61g、2.03mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を0℃で4時間、撹拌し、次に、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル/ヘキサン(3/7)により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、(1S,4S)−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘプタン−1−オール(0.22g、35%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.10 (s, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.09 (m, 5H), 1.74 (m, 6H) ppm; MS m/e:321.9(M+H)+。
工程2
工程2
無水イソプロピルアルコール(1mL)中の(1S,4S)−4−((5−ブロモ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘプタン−1−オール(0.30g、0.94mmol)、n−ブチルアミン(0.46mL、4.70mmol)およびDIEA(0.25mL、1.41mmol)からなる混合物を80℃で一晩、撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル/ヘキサン(8/2)により溶出したクロマトグラフィーにより(1S,4S)−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘプタン−1−オール(0.29g、88%)へと精製した。MS m/e:357.1(M+H)+。
工程3
工程3
ジオキサン(3.2mL)および水(0.4mL)中の(1S,4S)−4−((5−ブロモ−2−(ブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘプタン−1−オール(0.29g、0.81mmol)、(4−クロロ−2−(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.22g、0.97mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.03g、0.04mmol)およびNa2CO3(0.14g、1.62mmol)からなる混合物を90℃で18時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル/
ヘキサン(7/3)により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(0.11g、34%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.38 (bs, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.51 (m, 2H),
2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.74 (m,
8H), 1.47 (m, 3H), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:415.1(M+H
)+。
工程4
ヘキサン(7/3)により溶出したクロマトグラフィーにより精製して、3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(0.11g、34%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.38 (bs, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.51 (m, 2H),
2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.74 (m,
8H), 1.47 (m, 3H), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:415.1(M+H
)+。
工程4
ジオキサン(1mL)および水(0.2mL)中の3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(0.04g、0.09mmol)、1−メチル−4−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム(0.03g、0.14mmol)、XPhos−Pd−G2(0.01g、0.01mmol)およびCs2CO3(0.58g、0.18mmol)からなる混合物を、85℃で18時間、撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製して、229である3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン(0.02g、40%)を得た。
229 3−(ブチルアミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 9.10 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.53 (m,
9H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 7H), 1.55
(m, 4H), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:493.4(M+H)+。
9H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.75 (m, 7H), 1.55
(m, 4H), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:493.4(M+H)+。
230 3−((シクロプロピルメチル)アミノ)−5−((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘプチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.33 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (m, 10H), 1.11 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.25 (m, 2H) ppm; MS m/e:491.5(M+H)+。
231 tert−ブチル((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)カルバメート
MS m/e:564.3(M+H)+。
232 5−((1S,3S)−3−アミノシクロペンチル)−3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (m, 1H),
7.70 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.31 (bs, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (s,
2H), 3.51 (m, 2H), 2.52 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:464.3(
M+H)+。
7.70 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.31 (bs, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (s,
2H), 3.51 (m, 2H), 2.52 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:464.3(
M+H)+。
233 N−((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)アセトアミド
MS m/e:506.3(M+H)+。
234 3−(ブチルアミノ)−8−クロロ−5−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 9.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.12 (m, 1H),
7.77 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (m, 3H) ppm; MS m/e:387.2(M+H)+。
7.77 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (m, 3H) ppm; MS m/e:387.2(M+H)+。
235 3−(ブチルアミノ)−5−((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.47 (m,
2H), 2.53 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2h), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:465.3(M+H)+。
2H), 2.53 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2h), 0.99 (m, 3H) ppm; MS m/e:465.3(M+H)+。
236 3−(ブチルアミノ)−5−((1S,3S)−3−(ジメチルアミノ)シクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
MS m/e:492.3(M+H)+。
237 2−(((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(6H)−イル)シクロペンチル)アミノ)アセトアミド
MS m/e:521.3(M+H)
238 3−(ブチルアミノ)−5−((1S,3S)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)シクロペンチル)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミド[4,5−c]イソキノリン−6(5H)−オン
MS m/e:508.2(M+H)+。
239 1−((1S,3S)−3−(3−(ブチルアミノ)−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−オキソピリミド[4,5−c]イソキノリン−5(
6H)−イル)シクロペンチル)グアニジン
6H)−イル)シクロペンチル)グアニジン
MS m/e:506.3(M+H)+。
(実施例4)
pAKT HTRF−HUVECアッセイ
(実施例4)
pAKT HTRF−HUVECアッセイ
物質
ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma−Aldrich、D2650)
Corning(商標)Costar(商標)96ウェルの白色の底が透明なプレート(Fisher Scientific、07−200−587)
ProxiPlate−384 Plus、白色384シャロウウェルマイクロプレート(Perkin Elmer、6008280)
Phospho Akt(Ser473)アッセイキット−10,000試験(Cisbio US、64AKSPEH)
HUVEC細胞(Lonza、CC−2519)
EGM−2 BulletKit(Lonza、CC−3162)
EBM−2基本培地(Lonza、CC−3156)
ビオチン−SPコンジュゲート抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch Labs、115−065−003)
抗ヒトMerTK抗体(クローン125518)(R&D Systems、MAB8912)
ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma−Aldrich、D2650)
Corning(商標)Costar(商標)96ウェルの白色の底が透明なプレート(Fisher Scientific、07−200−587)
ProxiPlate−384 Plus、白色384シャロウウェルマイクロプレート(Perkin Elmer、6008280)
Phospho Akt(Ser473)アッセイキット−10,000試験(Cisbio US、64AKSPEH)
HUVEC細胞(Lonza、CC−2519)
EGM−2 BulletKit(Lonza、CC−3162)
EBM−2基本培地(Lonza、CC−3156)
ビオチン−SPコンジュゲート抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch Labs、115−065−003)
抗ヒトMerTK抗体(クローン125518)(R&D Systems、MAB8912)
機器
SpectraMax Paradigm多重モードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)
SpectraMax Paradigm多重モードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)
方法
Costar 96ウェルの白色の底が透明なプレートにおいて、EBM−2完全培地(EBM−2基本培地プラスEGM−2 BulletKit補給物)にHUVEC(細胞10K個/ウェル)を、37℃、5%CO2で、一晩、播種する。培養培地を除去し、50μL/ウェルのEBM−2基本培地で3〜4時間、細胞を飢餓させる。2.5mMから4倍希釈でDMSO中の化合物の段階希釈を行い、次に、EBM−2基本培地で1:125に希釈する。Costar96ウェルの白色の底が透明なプレートで、二連で、50μL/ウェル2xの化合物を50μL/ウェルのHUVECと混合する。37℃、5%CO2において、1時間、プレートをインキュベートする。抗ヒトMerTK抗体を、ビオチン−SPコンジュゲート抗マウスIgG抗体(1:1)に架橋し、最終濃度が5ug/mLの抗ヒトMerTK−XLを得る。37℃、5%CO2で10分間、HUVECを25μL/ウェルの5x抗ヒトMerTK−XLにより刺激して、最終濃度を1ug/mLにする。培地を完全に除去し、HUVECをウェルあたりCisbio HTRF 1x溶解緩衝液40uL/ウェルで溶解する。製造元のプロトコルに従い、ProxiPlate−384 Plus、白色384シャロウウェルマイクロプレート中でpAkt(Ser473)HTRFのアッセイを行って、SpectralMax Paradigmプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。曲線当てはめ、EC50の算出、およびデータベースへの記録を行うため、HTRF値をAthena(Rigel)に入力する。
Costar 96ウェルの白色の底が透明なプレートにおいて、EBM−2完全培地(EBM−2基本培地プラスEGM−2 BulletKit補給物)にHUVEC(細胞10K個/ウェル)を、37℃、5%CO2で、一晩、播種する。培養培地を除去し、50μL/ウェルのEBM−2基本培地で3〜4時間、細胞を飢餓させる。2.5mMから4倍希釈でDMSO中の化合物の段階希釈を行い、次に、EBM−2基本培地で1:125に希釈する。Costar96ウェルの白色の底が透明なプレートで、二連で、50μL/ウェル2xの化合物を50μL/ウェルのHUVECと混合する。37℃、5%CO2において、1時間、プレートをインキュベートする。抗ヒトMerTK抗体を、ビオチン−SPコンジュゲート抗マウスIgG抗体(1:1)に架橋し、最終濃度が5ug/mLの抗ヒトMerTK−XLを得る。37℃、5%CO2で10分間、HUVECを25μL/ウェルの5x抗ヒトMerTK−XLにより刺激して、最終濃度を1ug/mLにする。培地を完全に除去し、HUVECをウェルあたりCisbio HTRF 1x溶解緩衝液40uL/ウェルで溶解する。製造元のプロトコルに従い、ProxiPlate−384 Plus、白色384シャロウウェルマイクロプレート中でpAkt(Ser473)HTRFのアッセイを行って、SpectralMax Paradigmプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。曲線当てはめ、EC50の算出、およびデータベースへの記録を行うため、HTRF値をAthena(Rigel)に入力する。
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- 明細書中に記載の発明。
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