ES2903526T3 - Inhibidores de tirosina cinasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que X es hidrógeno, Cak(alquilo C0-C6), Hca(alquilo C0-C6), Ar(alquilo C0-C6) o Het(alquilo C0-C6), en el que Ar, Het, Cak, Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1. cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, oxo, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), Ar(alquilo C0-C6), Het(alquilo C0-C6), Cak(alquilo C0-C6) o Hca(alquilo C0-C6), o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman un Hca, en el que el Hca comprende un anillo de 3-8 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR, -SR, - NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, - S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)2R, alquilo de C1-C6, o haloalquilo de C1-C6; Y es Cak(alquilo C0-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1; en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, oxo, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR); Z es alquilo de C1-C6 o Cak(alquilo C0-C6), cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1; en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, oxo, -OR, -SR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2 o -CH2-OP(O)(OR); y cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6, en la que Hca es un anillo o un sistema anular de 3-15 miembros que comprende al menos un anillo, 1-4 átomos de O, S, o N, con la condición de que ningún O o S sea adyacente a otro O o S; Het es un anillo o un sistema anular de 5-15 miembros aromáticos que comprende al menos un anillo, y 1-4 átomos 0 de O, S, o N, con la condición de que ningún O o S sea adyacente a otro O o S; Cak es un anillo o sistema anular carbocíclico no aromático de 3-8 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado; y Ar es un anillo o sistema anular aromático de 6-16 miembros, que tiene al menos un anillo aromático carbocíclico opcionalmente condensado con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de tirosina cinasa

ANTECEDENTES

Campo de la invención

Esta invención se refiere al campo de los compuestos, las composiciones farmacéuticas, y los métodos de uso de los compuestos y las composiciones que los contienen. Esta invención se refiere más particularmente al campo de los compuestos de pirimidoisoquinolona y sus composiciones farmacéuticas, a métodos para inhibir una o más cinasas, tales como una o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer) con los compuestos, y a métodos para tratar y/o prevenir enfermedades con los compuestos.

Antecedentes técnicos

En los últimos años, la inhibición de tirosina cinasas específicas asociadas con el cáncer ha surgido como un enfoque importante para la terapia del cáncer. Las tirosina cinasas, como mediadores de la señalización celular, desempeñan un papel en muchas rutas fisiológicas diversas, incluyendo el crecimiento y la diferenciación celulares. La desregulación de la actividad de las tirosina cinasas puede dar como resultado una transformación celular que conduce al desarrollo de cáncer.

Tyro 3 se ha implicado en varias enfermedades neoplásicas, y su expresión está aumentada en AML, CML, mieloma múltiple, cáncer de endometrio, y melanoma. También se ha demostrado que Tyro 3 tiene capacidades transformadoras, y puede funcionar como un factor de supervivencia en la tumorigénesis. En las células de melanoma, la eliminación de Tyro 3 inhibe la proliferación y conduce a una mayor sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos in vitro.

La tirosina cinasa receptora Axl (Axl) se sobreexpresa en varios tipos diferentes de células tumorales. Se ha demostrado que la señalización de Axl favorece el crecimiento tumoral mediante la activación de rutas de señalización proliferativas y antiapoptóticas, así como mediante la promoción de la angiogénesis y la invasividad tumoral. Axl está asociada con el desarrollo y mantenimiento de diversos cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, leucemia mieloide, cáncer de útero, cáncer de ovario, gliomas, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer gástrico, osteosarcoma, carcinoma de células renales, y cáncer de tiroides. En algunos tipos de cánceres, particularmente cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), leucemia mieloide, y cánceres gástricos, la sobreexpresión de esta molécula de señalización celular indica un mal pronóstico para el paciente.

Mer es una tirosina cinasa receptora transmembránica compuesta por dos dominios de inmunoglobulina y dos dominios de fibronectina III en la porción extracelular, y un dominio de tirosina cinasa en la porción intracelular. La sobreexpresión de Mer se ha relacionado con varios cánceres diferentes, incluidos subconjuntos de leucemia de células B y T, linfoma, adenoma pituitario, cáncer gástrico, y rabdomiosarcoma.

El documento WO 2012/135800 describe análogos de N-fenilpirimidin-2-amina sustituidos, derivados de los mismos, y compuestos relacionados, que se afirma que son útiles como inhibidores de Axl cinasa; métodos sintéticos para obtener los compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos; y métodos de uso de los compuestos y composiciones para tratar trastornos asociados con la disfunción de Axl cinasa.

SUMARIO

En vista de lo anterior, reconocimos que nuevos agentes terapéuticos que inhiben una o más cinasas, en particular tirosina cinasas receptoras de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer), pueden ser útiles y por lo tanto deseables para el tratamiento de trastornos proliferativos, en particular neoplasias hematológicas, tal como leucemia mieloide aguda (AML).

Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, y compuestos o composiciones farmacéuticas para uso en métodos de uso de los mismos para tratar neoplasias hematológicas. La invención se define en la reivindicación 1. Otros aspectos y realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. Cualquier aspecto, realización y ejemplo de la presente descripción que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención y se proporciona simplemente con fines ilustrativos.

La invención proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural (I):

y sales farmacéuticamente aceptables y W-óxidos de los mismos (y solvatos e hidratos de los mismos), en la que X, Y y Z son como se describen aquí.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de tales composiciones incluyen aquellas que tienen al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido (o solvato o hidrato) como se describe aquí.

La invención también proporciona los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente para uso en métodos para el tratamiento de neoplasias hematológicas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En un aspecto, los compuestos de la invención pueden inhibir uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Ax1 y Mer).

En la realización I¹ de este primer aspecto, los compuestos tienen la fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que

X es hidrógeno, Cak(alquilo C⁰-C⁶), Hca(alquilo C⁰-C⁶), Ar(alquilo C⁰-C⁶) o Het(alquilo C⁰-C⁶),

en el que Ar, Het, Cak, Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1, en los que

cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)²R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)²R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶),

o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2,

o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman un Hca, en el que el Hca comprende un anillo de 3-8 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2,

o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2,

en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR, -SR, - NR² , -C(O)OR, -C(O)NR² , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, - S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)²R, alquilo de C¹-C⁶ , o haloalquilo de C¹-C6;

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1;

en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² o -CH²-OP(O)(OR); Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C⁰-C⁶), cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1; en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² o -CH²-OP(O)(OR); y cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ,

en la que

Hca es un anillo o un sistema anular de 3-15 miembros que comprende al menos un anillo, 1 -4 átomos de O, S, o N, con la condición de que ningún O o S sea adyacente a otro O o S;

Het es un anillo o un sistema anular de 5-15 miembros aromáticos que comprende al menos un anillo, y 1 -4 átomos de O, S, o N, con la condición de que ningún O o S sea adyacente a otro O o S;

Cak es un anillo o sistema anular carbocíclico no aromático de 3-8 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado; y

Ar es un anillo o sistema anular aromático de 6-16 miembros, que tiene al menos un anillo aromático carbocíclico opcionalmente condensado con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos.

En una realización I² , los compuestos son de la realización I¹, en la que X es hidrógeno, Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), en el que cada grupo Cak, Hca y alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupo -RX1.

En una realización I³ , los compuestos son de la realización I¹, en la que X es hidrógeno o Hca(alquilo C⁰-C⁶), en el que cada grupo Hca y alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupo -RX1.

En una realización I⁴ , la invención comprende además subgéneros de fórmula (I) en los que la fórmula estructural (I), X, Y y Z son cualquier grupo o combinaciones de grupos como se definen en las secciones Ia - Id inmediatamente debajo (por ejemplo, en los que el compuesto es de fórmula estructural (I) como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, y Z es piperazina opcionalmente sustituida con un grupo RX1, en el que RX1 es metilo; o el compuesto es de fórmula (Ib), X es el grupo (1jj), Y es el grupo (2r), y Z es el grupo (3h)):

Ia - La fórmula estructural (I) es una de las fórmulas (la) -(If):

Ib - X se selecciona de uno de los siguientes grupos (1a) -(1pp):

(la )

X es hidrógeno, Cak(alquilo C⁰-C⁶), Hca(alquilo C⁰-C⁶), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), en el que Ar, Het, Cak, Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1, en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lb )

X es Cak(alquilo C⁰-C⁶), Hca(alquilo C⁰-C⁶), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), en el que Ar, Het, Cak, Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1.

(lc )

X es Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), en el que Cak, Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1.

(ld)

X es Cak(alquilo C⁰-C⁶), en el que Cak y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1.

(le )

X es Hca(alquilo C⁰-C⁶), en el que Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1.

(lf)

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -o P(O)(Or )² , -c H²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR,-SR, -NR² , -C(O)OR, -C(O)NR² , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R,-S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² ,-N(R)S(O)R, -N(R)S(O)²R, alquilo de C¹-C⁶ , o haloalquilo de C¹-C⁶.

(lg )

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -o P(O)(OR)² , -c H²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(lh )

X es cualquiera de los grupos (1a) -(1e), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶, oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR², -S(O)²NR², -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(ii)

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -o P(O)(OR)² , -c H²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(lj)

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -o P(O)(OR)² , -c H²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶), o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR,-SR, -NR² , -C(O)OR, -C(O)NR² , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R,-S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² ,-N(R)S(O)R, alquilo de C¹-C⁶ , o haloalquilo de C¹-C⁶.

(lk)

X es cualquiera de los grupos (1a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR,-SR, -NR² , -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R,-S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² ,-N(R)S(O)R, -N(R)S(O)² R, alquilo de C¹-C⁶ , o haloalquilo de C¹-C⁶.

(ll)

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(lm )

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR,-SR, -NR² , -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R,-S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² ,-N(R)S(O)R, -N(R)S(O)² R, alquilo de C¹-C6, o haloalquilo de C¹-C⁶.

(ln)

X es cualquiera de los grupos (1a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR,-SR, -NR² , -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R,-S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² ,-N(R)S(O)R, -N(R)S(O)² R, alquilo de C¹-C⁶ , o haloalquilo de C¹-C⁶.

(lo )

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -o P(O)(OR)² , -c H²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lp)

X es cualquiera de los grupos (1a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(lq )

X es cualquiera de los grupos (1a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman Hca, en el que Hca comprende un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(lr)

X es cualquiera de los grupos (1 a) -(1e), en el que dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2, en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR, - SR, -NR² , -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, - S(O)OR, -S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , - N(R)S(O)R, -N(R)S(O)² R, alquilo de C¹-C6, o haloalquilo de C¹-C⁶.

(ls)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -o P(O)(OR)² , -c H²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁰), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lt)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH2-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lu)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lv)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶, oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)n R² , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lw )

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶, -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(lx)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(iy)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(1z)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶, oxo, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , Ar(alquilo C⁰-C6), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(laa)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)R, -C(O)o R, -C(O)NR² , Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(ibb)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)OR, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(icc)

X es cualquiera de los grupos (1b) - (1r), en el que cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)OR, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(idd)

X es cualquiera de los grupos (1b) - (1r), en el que cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶.

(lee)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1 r), en el que cada -RX1 es independientemente oxo, -C(O)OR, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(iff)

X es cualquiera de los grupos (1b) - (1r), en el que cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(igg)

X es cualquiera de los grupos (1b) -(1r), en el que cada -RX1 es independientemente Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(ihh)

X es cualquiera de los grupos (1b) - (1r), en el que cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)0r o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(iii)

X es cualquiera de los grupos (1b) - (1r), en el que cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -C(O)0r o Cak(alquilo C⁰-C⁶).

(ijj)

X es cualquiera de los grupos (1b) - (1 r), en el que cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -C(O)Or , Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(1kk)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1jj), en el que -RX1 es alquilo de C¹-C⁶.

(1ll)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1jj), en el que -RX1 es haloalquilo de C¹-C⁶.

(1mm)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1jj), en el que -RX1 es oxo.

(1nn)

X es cualquiera de los grupos (1b) -(1jj), en el que -RX1 es -C(O)OR.

(1oo)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1jj), en el que -RX1 es Cak(alquilo C⁰-C⁶).

(1pp)

X es cualquiera de los grupos (1 b) -(1jj), en el que -RX1 es Hca(alquilo C⁰-C⁶).

Ic - Y se selecciona de uno de los siguientes grupos (2a) -(211):

(2a)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2b)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2c)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2d)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) no sustituido.

(2e)

Y es Cak opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² o -CH²-OP(O)(OR).

(2f)

Y es Cak opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2g)

Y es Cak opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2h)

Y es Cak no sustituido.

(2i)

Y es Cak(alquilo de C¹) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2j)

Y es Cak(alquilo de C¹) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2k)

Y es Cak(alquilo de C¹) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2l)

Y es Cak(alquilo C¹) no sustituido.

(2m)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2n)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(2o)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² o -CH²-OP(O)(OR).

(2p)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R.

(2q)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² o -N(R)S(O)² R.

(2r)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² o -N(R)S(O)² R.

(2s)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -OC(O)NR² o -N(R)C(O)OR.

(2t)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , oxo, -OR,-s R, -NR² , -Oc (O)n R² o -N(R)C(O)OR (2u)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -NR² , -OC(O)NR² o -N(R)C(O)o R.

(2v)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -NR² , -OC(O)NR² o -N(R)C(O)OR.

(2w)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que -RY1 es oxo.

(2x)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que -RY1 es -OR.

(2y)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que -RY1 es -NR².

(2z)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que -RY1 es -OC(O)NR².

(2aa)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que -RY1 es -N(R)C(O)OR.

(2bb)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con un grupo -RY1, en el que -RY1 es alquilo de C¹-C⁶.

(2cc)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -NR² , -OC(O)NR² o -N(R)C(O)OR.

(2dd)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ o -N(R)C(O)OR.

(2ee)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ o -OC(O)NR².

(2ff)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ o oxo.

(2gg)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ o -OR.

(2hh)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ o -NR².

(2ii)

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con dos grupos -RY1, en el que cada -RY1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶ o -OC(O)NR².

(2jj)

Y es cualquiera de los grupos (2m) -(2ii), en el que Cak(alquilo C⁰-C⁶) es Cak.

(2kk)

Y es cualquiera de los grupos (2m) -(2ii), en el que Cak(alquilo C⁰-C⁶) es Cak(alquilo C¹).

(2ll)

Y es cualquiera de los grupos (2m) -(2ii), en el que Cak(alquilo C⁰-C⁶) es Cak(alquilo C²).

Id - Z se selecciona de uno de los siguientes grupos (3a) -(3xx):

(3a)

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C⁰-C⁶) no sustituido.

(3b)

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C⁰-C⁶), cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1, en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR). (3c)

Z es el grupo (3b), en el que alquilo de C¹-C⁶ y Cak(alquilo C⁰-C⁶) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos -RZ1.

(3d)

Z es el grupo (3b), en el que alquilo de C¹-C⁶ y Cak(alquilo C⁰-C⁶) están cada uno opcionalmente sustituidos con dos o tres grupos -RZ1.

(3e)

Z es el grupo (3b), en el que alquilo de C¹-C⁶ y Cak(alquilo C⁰-C⁶) están cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo -RZ1.

(3f)

Z es el grupo (3b), en el que alquilo de C¹-C⁶ y Cak(alquilo C⁰-C⁶) están cada uno opcionalmente sustituidos con dos grupos -RZ1.

(3g)

Z es el grupo (3b), en el que alquilo de C¹-C⁶ y Cak(alquilo C⁰-C⁶) están cada uno opcionalmente sustituidos con tres grupos -RZ1.

(3h)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es alquilo de C¹-C⁶.

(3i)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo.

(3j)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es metilo, etilo, propilo o butilo.

(3k)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es metilo, etilo o propilo.

(3l)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es metilo o etilo.

(3m)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es metilo o butilo.

(3n)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es metilo.

(3o)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es butilo.

(3p)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es Cak(alquilo C⁰-C⁶).

(3q)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es Cak.

(3r)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es Cak(alquilo C¹).

(3s)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3g), en el que Z es Cak(alquilo C²).

(3t)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

(3u)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.

(3v)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclopropilo o ciclobutilo.

(3w)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclopropilo.

(3x)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclobutilo.

(3y)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclopentilo.

(3z)

Z es cualquiera de los grupos (3a) -(3s), en el que Cak es ciclohexilo.

(3aa)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)o R, C(O)n R² , -S(O)2NR2,-S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(3bb)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶, -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR2, -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(3cc)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² ,-OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR). (3dd)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR).

(3ee)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² o -N(R)S(O)² R.

(3ff)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶, -alcoxi de C¹-C⁶ , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,-N(R)C(O)NR² o -N(R)S(O)² R.

(3gg)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ o -alcoxi de C¹-C⁶.

(3hh)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ o -alcoxi de C¹-C⁶.

(3ii)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ o haloalquilo de C¹-C⁶.

(3jj)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno o haloalquilo de C¹-C⁶.

(3kk)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno.

(3ll)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente fluro o chloro.

(3mm)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es cloro.

(3nn)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es flúor.

(3oo)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente haloalquilo de C¹-C⁶.

(3pp)

Z es cualquiera de los grupos (3b) - (3z), en el que cada -RZ1 es independientemente fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.

(3qq)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente trifluorometilo.

(3rr)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente alquilo de C¹-C⁶. (3ss)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -RZ1 es independientemente metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo.

(3tt)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -R^Z1 es independientemente metilo, etilo, propilo, o butilo.

(3uu)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -R^Z1 es independientemente metilo, etilo o propilo.

(3vv)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -R^Z1 es independientemente metilo o etilo.

(3ww)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -R^Z1 es independientemente metilo..

(3xx)

Z es cualquiera de los grupos (3b) -(3z), en el que cada -R^Z1 es independientemente etilo.

Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I) y (Ia) -(If), cada una como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo), en las que cada entrada es un número de grupo como se define anteriormente (por ejemplo (2h) se refiere a Y es Cak no sustituido, y un guión “-” indica que la variable es como se define en la realización I¹ o definido según una cualquiera de las definiciones de variable aplicables (1a) -(3xx) [por ejemplo, cuando Z es un guión, puede ser como se define en cualquiera de las realizaciones I¹ - I⁴ o una cualquiera de las definiciones (3a) -(3xx)]):

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas (I) o (la) -(If) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo):

En una realización IIi de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (II):

( I I )

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que

el anillo A es Hca;

a es 0 o 1;

p es 1,2, 3 o 4; y

cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)²R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)²R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

En la realización II² de este aspecto, la invención comprende compuestos de la realización H¹, en la que

(a) el anillo A es

en la que

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

X1 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

X2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(b) el anillo A es

en la que

p es 0, 1,2, 3, o 4;

X2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(c) el anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2; y

el anillo B es Hca o Het, comprendiendo cada uno un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2;

(d) el anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

m es 0, 1 o 2; y

X4 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(e) el anillo A es

en la que

X6 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X7 es -CR-, -C(RX1)- o -N-;

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2; y

s es 0, 1 o 2.

En la realización II³ , los compuestos son de la realización I¹ o II² , en la que a es 0.

En la realización II⁴ , los compuestos son de la realización I¹ o II² , en la que a es 1.

En la realización II⁵ , los compuestos son de la realización I¹ - II⁴ , en las que Y es cualquiera de los grupos (2a) - (2ll).

En la realización II6, los compuestos son de la realización I¹ - II⁴ , en las que Z es cualquiera de los grupos (3a) - (3xx).

En la realización II⁷ , los compuestos de la invención son uno de las fórmulas (IIa) - (IIj), en las que el anillo A, el anillo B, a, p, o, n, m, q, r, s, X1, X2, X4, X6, X7, RX1, RX2, Y y Z son como se definen en las realizaciones II¹ - II6 anteriores: La fórmula estructural (II) es una de las fórmulas (Ila) -(Ilj):

El anillo A se selecciona de uno de los siguientes grupos (4a) -(4ffff):

(4a) El anillo A es

en la que

p es 0, 1,2, 3, o 4;

X1 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; X2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y X3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; (4b) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -O-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RXV , -N(R)- o -N(RX1)-;

X2 es -O-, CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -O-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1).

(4c) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)² ;

X2 es -O-, CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4d) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)² ;

X2 es -O-, -S(O)-, -S(O)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4e) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)² ;

X2 es -O-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4f) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)² ;

X2 es -S(O)-, -S(O)²-; y

X3 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4g) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)² ;

X2 es -O-; y

X3 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4h) El anillo A es el grupo (4a), en el que

X1 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)² ;

X2 es -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4i) El anillo A es

en la que

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

X2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-.

(4j) el anillo A es el grupo (4i), en el que X2 es -O-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o - N(RX1)-(4k) el anillo A es el grupo (4i), en el que X2 es -CR2- o -C(R)(RX1)-.

(41) el anillo A es el grupo (4i), en el que X2 es -O-.

(4m) el anillo A es el grupo (4i), en el que X2 is -S(O)²-.

(4n) el anillo A es el grupo (4i), en el que X2 es -N(R)- o -N(RX1)-.

(4o) El anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2; y

el anillo B es Hca o Het, comprendiendo cada uno un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(4p) El anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2; y

el anillo B es Hca, comprendiendo cada uno un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(4q) el anillo A es el grupo (4o) o (4p), en los que Hca es un anillo de 3-6 miembros.

(4r) el anillo A es el grupo (4o) o (4p), en los que Hca es un anillo de 5-6 miembros.

(4s) El anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2; y

o es 0, 1 o 2.

(4t) el anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2; y

el anillo B es Het, comprendiendo cada uno un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2.

(4u) el anillo A es el grupo (4t), en el que Het es un anillo de 3-6 miembros.

(4v) el anillo A es el grupo (4t), en el que Het es un anillo de 5-6 miembros.

(4w) El anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2; y

o es 0, 1 o 2.

(4x) El anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

m es 0, 1 o 2; y

X4 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-.

(4y) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -O-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, - N(R)- o -N(RX1)-.

(4z) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -O-, -S(O)²-, -N(R)- o -N(RX1)-.

(4aa) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -O-, -N(R)- o -N(RX1)-.

(4bb) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -O-, -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4cc) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o - N(RX1)-.

(4dd) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4ee) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -O-.

(4ff) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4gg) el anillo A es el grupo (4x), en el que X4 es -N(R)- o -N(RX1)-.

(4hh) El anillo A es cualquiera de (4x) -(4gg), en los que

n es 0, 1 o 2; y

m es 0, 1 o 2;

(4ii) El anillo A es cualquiera de (4x) -(4gg), en los que

n es 0; y

m es 0.

(4jj) El anillo A es cualquiera de (4x) -(4gg), en los que

n es 1; y

m es 1.

(4kk) El anillo A es cualquiera de (4x) -(4gg), en los que

n es 0; y

m es 1.

(4ll) El anillo A es cualquiera de (4x) -(4gg), en los que

n es 1; y

m es 0.

(4mm) el anillo A es

en la que

X6 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X7 es -CR-, -C(RX1)- o -N-;

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1 o 2;

r es 1 o 2; y

s es 0, 1 o 2.

(4nn) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -O-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, - N(R)- o -N(RX1)-.

(4oo) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -O-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o - N(RX1)-.

(4pp) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -O-, -N(R)- o -N(RX1)-.

(4qq) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -O.

(4rr) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -S(O)²-.

(4ss) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -CR2-, -C(R)(RX1)- o -C(RX1)²-.

(4tt) el anillo A es el grupo (4mm), en el que X6 es -N(R)- o -N(RX1)-.

(4uu) el anillo A es cualquiera de los grupos (4mm) -(4tt), en los que X7 es -CR- o -C(RX1)-.

(4vv) el anillo A es cualquiera de los grupos (4mm) -(4tt), en los que X7 es -N-.

(4ww) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que

q es 0, 1 o 2;

r es 1 o 2; y

s es 0, 1 o 2.

(4xx) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que

q es 0 o 1;

r es 1 o 2; y

s es 0 o 1.

(4yy) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que

q es 0;

r es 1 o 2; y

s es 0.

(4zz) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que

q es 1;

r es 1 o 2; y

s es 1.

(4aaa) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que

q es 0;

r es 1 o 2; y

s es 0.

(4bbb) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que q es 1;

r es 1; y

s es 1.

(4ccc) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que q es 0;

r es 1 o 2; y

s es 0.

(4ddd) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que q es 1;

r es 1; y

s es 1.

(4eee) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que q es 1;

r es 2; y

s es 1.

(4fff) el anillo A es cualquiera de (4mm) -(4vv), en el que q es 2;

r es 2; y

s es 2.

(4ggg) El anillo A es

o

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1.

(4hhh) El anillo A es

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1.

(4iii) El anillo A es

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1.

(4jjj) El anillo A es

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1.

(4kkk) El anillo A es

o

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1. (4lll) El anillo A es

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1. (4mmm) El anillo A es

cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RX1, en los que -RX1' es hidrógeno o RX1. (4nnn) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) - (4fff), en los que p es 0, 1 o 2.

(4ooo) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) - (4fff), en los que p es 0 o 1.

(4ppp) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) - (4fff), en los que p es 2.

(4qqq) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) - (4fff), en los que p es 1.

(4rrr) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)²R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)(OR)2, -CH²-Op (O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4sss) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) - (4qqq), cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)²R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4ttt) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4uuu) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)Or , -C(O)NR² , -OC(O)R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4vvv) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), en el que cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)Or , -C(O)NR², -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4www) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -OC(O)NR² , Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4xxx) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada-RX1 es independientemente alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , -C(O)OR, Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo Co-C6).

(4yyy) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada-RX1 es independientemente alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶ , Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶). (4zzz) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada-RX1 es independientemente Cak(alquilo C⁰-C6) o Hca(alquilo C⁰-C⁶).

(4aaaa) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente Cak(alquilo C0-C6).

(4bbbb) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente Hca(alquilo C0-C6).

(4cccc) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente alquilo de C¹-C6 o haloalquilo de C¹-C⁶.

(4dddd) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente Cak(alquilo C0-C6).

(4eeee) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4qqq), cada -RX1 es independientemente haloalquilo de C¹-C⁶.

(4ffff) el anillo A es cualquiera de los grupos (4a) -(4fff), en los que p es 0.

Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (II) y (IIa) -(IIj), cada una como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo), en las que cada entrada es un número de grupo como se define anteriormente (por ejemplo, (4ffff) se refiere a que el Anillo A es cualquiera de los grupos (4a)-(4fff), en los que p es 0, y un guión “-” indica que la variable es como se define en la realización II o se define según cualquiera de las definiciones de variable aplicables (4a)-(4ffff), (2a)-(211) y (3a)-(3xx) [por ejemplo, cuando el Anillo A es un guión, puede ser como se define en cualquiera de las realizaciones II¹ - II⁷ o una cualquiera de las definiciones aplicables (4a)-(4ffff)]):

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas (II) o (lia) -(llj) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo): 2, 3, 5, 14, 15, 16, 17, 20, 21,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 48, 50, 53, 55, 56, 57, 60, 61,62, 65, 68, 69, 71,73, 76, 77, 78, 80, 81,83, 86, 88, 90, 92, 96, 97, 98, 99, 106, 107, 109, 113 o 123.

En la realización IIh de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o N-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en la que a es 0 o 1;

el anillo A es

1. (a)

en la que

p es 0, 1, 2 o 3;

X2 es -O-, -S-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

2. (b)

en la que

p es 0, 1 o 2;

el anillo B es Hac o Het de 5 miembros; o

3. (c)

cada -RX1 es independientemente hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶ , -C(O)OR, Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C6);

-RY1 es hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ;

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C¹-C⁶); y

cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶.

En la realización NI² , los compuestos son de la realización I¹, en la que a es 0.

En la realización IIh, los compuestos son de la realización I¹, en la que a es 1.

En la realización IIU, los compuestos son de la realización I¹ - II³ , en la que el anillo A es

en la que p es 0, 1,2 o 3; y X2 es -O-, -S-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-.

En la realización 11¹⁵, los compuestos son de la realización I¹ - II³ , en la que el anillo A es

en la que p es 0, 1 o 2; y el anillo B es Hac o Het de 5 miembros.

En la realización III6, los compuestos son de la realización I¹ - II³ , en la que el anillo A es

En la realización III⁷ , los compuestos de la invención tienen una de las fórmulas (IIIa) - (IIIf), en la que todas las etiquetas son como se definen en cualquiera de las realizaciones III¹ - IIIe anteriores:

Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (III) y (IIIa) -(IIf), cada una como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo), en las que cada entrada es un número de grupo como se define anteriormente (por ejemplo, (4ffff) se refiere a que el Anillo A es cualquiera de los grupos (4a)-(4fff), en los que p es 0, y un guión “-” indica que la variable es como se define en la realización III o se define según cualquiera de las definiciones de variable aplicables (4a)-(4ffff), (2a)-(211) y (3a)-(3xx) [por ejemplo, cuando el Anillo A es un guión, puede ser como se define en cualquiera de las realizaciones III¹ - III⁷ o una cualquiera de las definiciones aplicables (4a)-(4ffff)]):

(in) Anillo A Z (III) Anillo A Z

(3)1 (Illa ) (4 i) (3a) (3)-6 (Illa ) (4nnn) (3j)

(3)-2 (Illa ) (4j) (3b) (3)-7 (Illa ) (4 cccc) (3m )

(3)-3 (Illa ) (4k) (3c) (3)-8 (Illa ) (4j) (3n)

(3)-4 (UTa) (41) (3 f) (3)-9 (Illa ) (4k) (3o)

(3)-5 (Illa ) (4n) (3h) (3)-10 (ina) (41) (3p)

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas (III) o (Illa) -(lllf) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo): 2, 3, 15, 20, 21, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 38, 42, 47, 48, 50, 53, 55, 60, 61,69, 71,73, 76, 77, 78, 80, 81,83, 86, 90, 92, 96, 98 o 113.

En una realización IV¹ de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o N-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en la que a es 0 o 1;

cada -RX1 es independientemente hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ;

-RY1 es hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ; y

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C¹-C⁶).

En la realización IV² , los compuestos son de la realización IV¹, en la que a es 0.

En la realización IV³ , los compuestos son de la realización IV¹, en la que a es 1.

En la realización IV⁴ , los compuestos son de cualquiera de las realizaciones IV¹ - IV³ , en la que Z es alquilo de C¹-C⁶. En la realización IV⁵ , los compuestos son de cualquiera de las realizaciones IV¹ - IV³ , en la que Z es Cak(alquilo C¹-C6).

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulas (IV) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o N-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo): 15, 29, 32, 33, 34, 60 o 78.

En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según uno cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, o cualquier realización de la misma, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un compuesto descrito por uno cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, o cualquier realización de la misma, puede ser útil para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que se benefician de la inhibición de la señalización de citocinas. Las condiciones médicas contempladas a este respecto incluyen todas las enfermedades y condiciones descritas en este documento.

Los compuestos de fórmulas (I), (Ia) -(If), (II), (IIa) -(IIj), (III), (IIIa) -(IIIf) y (IV) descritos anteriormente son útiles como inhibidores de tirosina cinasas. Las tirosina cinasas se caracterizan por una secuencia conservada dentro del dominio de cinasa, y dominios extracelulares similares a moléculas de adhesión. Las tirosina cinasas regulan una serie de procesos biológicos, incluyendo proliferación/supervivencia celular, adhesión y migración celular, estabilización de coágulos sanguíneos, y regulación de la liberación de citocinas inflamatorias. La alteración genética o experimental de la función de la tirosina cinasa, específicamente de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer), puede contribuir a una serie de estados patológicos, que incluyen coagulopatía, enfermedad autoinmune, retinosis pigmentaria, y cáncer. De este modo, las tirosina cinasas, específicamente la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer) desempeñan un papel en los mecanismos oncogénicos ya que los miembros de la familia se sobreexpresan en un espectro de cánceres humanos, y tienen importancia pronóstica en algunos. En un aspecto, los presentes compuestos son selectivos para una o más tirosina cinasas. Por ejemplo, los compuestos ejemplares inhiben uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer). En ciertos ejemplos, los presentes compuestos inhiben Mer de aproximadamente 5 veces menos potente a aproximadamente equipotentemente con Axl. En otros ejemplos, los presentes compuestos inhiben Mer selectivamente sobre Axl.

En particular, se describe que los presentes compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos, tales como hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas corneales, nefropatía diabética, deterioro de la función neurológica, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adhesión peritoneal y subcutánea, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, incluyendo la fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por alcohol, cáncer, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización, y fotoenvejecimiento de la piel.

Las enfermedades proliferativas particulares también descritas aquí que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen aquellas seleccionadas de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, o un tumor de cuello y cabeza, hiperproliferación epidérmica, melanoma, psoriasis, hiperplasia prostática, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, leucemias y linfomas, carcinoma mamario, o leucemia. Otras enfermedades incluyen el síndrome de Cowden, la enfermedad de Lhermitte-Dudos y el síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades en las que la ruta PI3K/PKB se activa de forma aberrante.

Los compuestos descritos aquí también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos aquí incluyen, pero no se limitan a, 2H , 3H , 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, etc. Por lo tanto, los compuestos descritos pueden enriquecerse en uno o más de estos isótopos con respecto la abundancia natural de dicho isótopo. Como saben los expertos en la técnica, tales compuestos enriquecidos isotópicamente son útiles para una variedad de fines. Por ejemplo, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal como el 18F, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET). A modo de ejemplo, el deuterio (2H) tiene una abundancia natural de aproximadamente 0,015%. En consecuencia, por aproximadamente cada 6.500 átomos de hidrógeno que se encuentran en la naturaleza, hay un átomo de deuterio. Aquí se contemplan específicamente compuestos enriquecidos en deuterio en una o más posiciones. Por lo tanto, los compuestos de la descripción que contienen deuterio tienen deuterio en una o más posiciones (según sea el caso) en una abundancia superior al 0,015%.

En otro aspecto, la invención comprende un presente compuesto o composición farmacéutica en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos para uso en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Los compuestos descritos aquí pueden usarse en combinación con tratamientos antiproliferativos de atención estándar del cáncer. La cantidad de un compuesto descrito aquí para su uso en la terapia de combinación es una cantidad suficiente para inhibir uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer). El tratamiento con los presentes compuestos bloquea así la capacidad de las células madre cancerosas para recapitular un tumor destruido por el tratamiento con el estándar de atención. La eficacia del tratamiento se puede determinar mediante cualquier método reconocido en la técnica generalmente empleado para el cáncer particular que se está tratando, e incluye, por ejemplo, retraso, inhibición o regresión del crecimiento tumoral.

La referencia a “terapia de combinación” y tratamiento con un compuesto descrito aquí “junto con” otro tratamiento terapéutico significa que el compuesto y otro tratamiento terapéutico pueden administrarse simultánea o secuencialmente de manera que el tratamiento resultante sea más eficaz que cualquier tratamiento solo.

El uno o más agentes quimioterapéuticos pueden seleccionarse del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación del ADN, inhibidores de las enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de proteína cinasa, inhibidores de topoisomerasa, compuestos que se unen a la ranura menor del ADN, alquiloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de aromatasa, enzimas, anticuerpos contra receptores del factor de crecimiento, citocinas, anticuerpos marcadores de la superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 90, inhibidores de BCL-2, inhibidores de B-raf, inhibidores de MEK, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma, y anticuerpos monoclonales.

Entre los inhibidores de BCL-2 útiles en la invención está ABT-199.

El uno o más agentes quimioterapéuticos se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfán, carmustina, lomustina, metotraxat, fluoruro, carabina, arabinósido de citosina, mecaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cismeplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecan, irinotecan, camptotecina, afatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, carfilzomib, cabozantinib, cediranib, crizotinib, dasatinib, dabrafenib, evorolimus, ibrutinib, LDK378, LGX818, MEK162, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, pomatinib, semaxanib, sirolimus, sunitinib, temsirolimus, vatalanib, vandetanib, anticuerpos anti-hr2, interferón-a , interferón-Y, interleucina 2, CM CFS, anticuerpos anti CTLA 4, rituximab, anticuerpos anti CD33, MGCD0103, vorinostat, 17-AAG, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, doxorrubicina, gemcitabina, melfalán, NPI052, gemtuzumab, alemtuzumab, cetanbumimab, tiuumitumitab, yodo-131 tositumomab, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, obinutuzumab, bevacizumab, rituximab y anticuerpos anti-receptor de muerte TRAIL.

En particular, los compuestos descritos actualmente son útiles en combinación con agentes inmunooncológicos, tales como inhibidores de puntos de control. Los ejemplos de tales agentes incluyen agentes anti-CTLA 4, agentes anti-PD1 y anti PD-L1. Entre los anticuerpos CTLA 4 que se pueden usar en la presente invención se encuentra ipilimumab, vendido como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.

Otros inhibidores de la ruta del punto de control incluyen inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tal como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores de puntos de control adicionales para la combinación con los compuestos descritos aquí incluyen agentes Anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).

Otros agentes quimioterapéuticos para combinar con los inhibidores de la familia de receptores TAM descritos actualmente incluyen agentes Anti-SLAMF7, tal como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tal como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015), y agentes anti-CD137, tal como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).

La siguiente tabla muestra cánceres ejemplares que se pueden tratar en terapias de combinación que se describen adicionalmente, y el fármaco terapéutico y/u otro tratamiento para usar con los compuestos descritos aquí:

Se describe además un método para determinar y medir la capacidad de los compuestos descritos aquí para inhibir la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer), con el fin de identificar cánceres, y más específicamente tumores. Las neoplasias susceptibles a tal terapia de combinación pueden identificarse analizando la actividad de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer) usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Opcionalmente, cuando se encuentra que el compuesto ensayado inhibe uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer) en la neoplasia evaluada, el compuesto puede usarse posteriormente en una terapia de combinación para el tratamiento de la neoplasia, tal como se describe aquí.

Definiciones

Los nombres de las estructuras químicas descritas aquí se generan a partir de las estructuras de ChemDraw Profession versión 16.

Los términos utilizados aquí pueden ir precedidos y/o seguidos de un guión simple, “-” o un guión doble, “=“, para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente mencionado y su resto parental; un guión simple indica un enlace sencillo y un guión doble indica un enlace doble o un par de enlaces sencillos en el caso de un sustituyente espiro. En ausencia de un guión simple o doble, se entiende que se forma un enlace simple entre el sustituyente y su resto parental; además, se pretende que los sustituyentes se lean “de izquierda a derecha” a menos que un guión indique lo contrario. Por ejemplo, arilalquilo, arilalquilo- y -alquilarilo indican la misma funcionalidad.

Por simplicidad, los restos químicos se definen y se denominan en todo el conjunto principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). No obstante, dichos términos también se utilizan para expresar los restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales apropiadas claras para los expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras que un resto “alquilo” puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo CH³-CH²-), en algunas circunstancias un resto de enlace bivalente puede ser “alquilo”, en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH²-CH²-), que es equivalente al término “alquileno”. (De manera similar, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se indica como “arilo”, los expertos en la técnica entenderán que el término “arilo” se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S). Los nitrógenos en los compuestos descritos en la presente pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o una sal de amonio tetrasustituida. En ocasiones, un resto puede definirse, por ejemplo, como (A)a-B-, en el que a es 0 o 1. En tales casos, cuando a es 0, el resto es B-, y cuando a es 1, el resto es A-B-.

Como se usa aquí, el término “alquilo” incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, tales como 1 a 6 carbonos (es decir, incluido 1 y 6), 1 a 6 carbonos, 1 a 3 carbonos, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6. El término “alquilo de Cm-Cn” significa un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono (es decir, inclusive de m y n). El término “alquilo de Cm-Cn” significa un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo“alquilo de C¹-C⁶” es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El alquilo y los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, y dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un alquilo o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, “alquilo Co”), el grupo es simplemente un enlace covalente simple si es un radical divalente, o es un átomo de hidrógeno si es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto “-(alquilo Cü-C6)-Ar” significa la conexión de un arilo opcionalmente sustituido a través de un enlace sencillo o un puente de alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos. Ejemplos de “alquilo” incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si no se especifica el número de átomos de carbono, el “alquilo” o resto “alquilo” sujeto tiene de 1 a 6 carbonos.

El término “haloalquilo” es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br e I. Un término más específico, por ejemplo, “fluoroalquilo” es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de “fluoroalquilo” incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo, y similares. En determinadas realizaciones de los compuestos descritos aquí, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.

El término “arilo” o “Ar” representa un sistema anular aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado con otros anillos de hidrocarburos aromáticos o anillos de hidrocarburos no aromáticos. “Arilo” incluye sistemas anulares que tienen múltiples anillos condensados o 6-16 miembros, en los que al menos uno es carbocíclico y aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5N-benzo[a]cicloheptenilo. En ciertos ejemplos, los grupos arilo incluyen aquellos que tienen un primer anillo aromático carbocíclico condensado con un heterociclo aromático o alifático, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo. Los grupos arilo aquí no están sustituidos o, cuando se especifican como “opcionalmente sustituidos”, pueden, a menos que se indique lo contrario, estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, tal como se describe a continuación.

El término “heteroarilo” o “Het” se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene 5-15 miembros, y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. Los grupos heteroarilo tendrán de 1­ 4 átomos de O, S o N, siempre que ningún O o S sea adyacente a otro O o S. Lo más común, los grupos heteroarilo tendrán 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. El heteroarilo puede estar condensado con uno o más anillos no aromáticos, por ejemplo, anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo, en los que los anillos cicloalquilo (Cak) y heterocicloalquilo (Hca) se describen aquí. En una realización de los presentes compuestos, el grupo heteroarilo está enlazado al resto de la estructura a través de un átomo en un anillo aromático del grupo heteroarilo. En otra realización, el grupo heteroarilo está enlazado al resto de la estructura a través de un átomo de anillo no aromático. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En ciertas realizaciones, cada heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, y N-óxido de tetrazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo aquí no están sustituidos o, cuando se especifican como “opcionalmente sustituidos”, pueden, a menos que se indique lo contrario, estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, tal como se describe a continuación.

El término “heterocicloalquilo” o “Hca” se refiere a un anillo o sistema anular no aromático que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferiblemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalquilo puede tener de 1 a 4 átomos de O, S o N, siempre que ningún O o S sea adyacente a otro O o S. El heterocicloalquilo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos. El heterocicloalquilo puede estar saturado (es decir, un heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un heterocicloalquenilo). El heterocicloalquilo incluye grupos monocíclicos de tres a ocho átomos anulares, así como sistemas de anillos bicíclicos y policíclicos, incluyendo sistemas con puentes y condensados, en los que cada anillo incluye de tres a ocho átomos anulares, o el sistema anular incluye de 3 a 15 miembros. El anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos hidrocarbonados no aromáticos y/o anillos fenilo. En determinadas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a 8 miembros en un solo anillo. En otras realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 5 o 6 miembros en un solo anillo. En algunas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros en un solo anillo. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, azabiciclo[2.2.2]octilo (en cada caso también “quinuclidinilo” o un derivado de quinuclidina), azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperazinonilo, pirrolidinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, isoindolindionilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, imidazolidonilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo especialmente deseables incluyen morfolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il, tetrahidropiranilo, piperidinilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, Y-butirolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo sustituido con oxo), Y-butirolactamilo (es decir, una pirrolidina sustituida con oxo), pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo. Los grupos heterocicloalquilo de la presente invención no están sustituidos o, cuando se especifican como “opcionalmente sustituidos”, a menos que se indique lo contrario, pueden estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, tal como se describe a continuación.

El término “cicloalquilo” o “Cak” se refiere a un anillo o sistema anular carbocíclico no aromático, que puede estar saturado (es decir, un cicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un cicloalquenilo). El anillo de cicloalquilo se condensa opcionalmente o se une de otro modo (por ejemplo, sistemas espiro o puenteados) a otros anillos de cicloalquilo. Ciertos ejemplos de grupos cicloalquilo presentes en los compuestos descritos tienen de 3 a 8 miembros en un solo anillo, tal como tienen 5 o 6 miembros en un solo anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros en un solo anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo, y biciclo[2.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo de la presente invención no están sustituidos o, cuando se especifican como “opcionalmente sustituidos”, pueden estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos.

El término “sistema anular” abarca monociclos, así como policiclos condensados, espiro y/o con puentes.

El término “condensado”, como se usa aquí, se refiere a un resto cíclico formado por dos átomos adyacentes y dos posiciones sustituibles disponibles en esos átomos. Cada uno de los anillos del sistema condensado es independientemente aromático o no aromático. Por ejemplo, un resto tal como

en el que dos grupos R unidos a los átomos adyacentes forman un grupo Cak condensado, que incluye compuestos tales como

en los que el grupo ciclopentilo condensado se forma a partir de los dos grupos R unidos al anillo de ciclohexilo original mediante dos enlaces sencillos. De manera similar, se puede formar un grupo Hca condensado, incluyendo compuestos tales como

en los que el anillo de pirrolidinilo condensado se forma a partir de los dos grupos R unidos al anillo de ciclohexilo original mediante dos enlaces simples.

El término “espiro”, como se usa aquí, se refiere a un resto cíclico formado por un átomo y dos posiciones sustituibles disponibles en ese mismo átomo. Por ejemplo, un resto tal como

en el que dos grupos R unidos al mismo átomo forman un grupo espiro-Cak, que incluye compuestos tales como

en los que el grupo espiro-ciclopentilo se forma a partir de los dos grupos R unidos al anillo de ciclohexilo original mediante dos enlaces simples. De manera similar, se puede formar un grupo espiro-Hca, incluyendo compuestos tales como

en los que el anillo espiro-1,3-dioxolanilo se forma a partir de los dos grupos R unidos al anillo de ciclohexilo original mediante dos enlaces sencillos.

El término “puenteado”, como se usa aquí, se refiere a un resto cíclico formado por dos átomos no adyacentes y dos posiciones sustituibles disponibles en esos átomos. Por ejemplo, un resto tal como

en el que dos grupos R unidos a los átomos adyacentes forman un grupo Cak condensado, que incluye compuestos tales como

en los que la porción con puente se forma a partir de los dos grupos R unidos al anillo de ciclohexilo original mediante dos enlaces simples. De manera similar, se puede formar un grupo Hca con puente, incluyendo compuestos tales como

en los que la porción con puente se forma a partir de los dos grupos R unidos al anillo de ciclohexilo original mediante dos enlaces simples.

El término “oxa” significa un radical de oxígeno divalente en una cadena, a veces designado como -O-.

El término “oxo” significa un oxígeno doblemente enlazado, algunas veces designado como =O o, por ejemplo, al describir un carbonilo, “C(O)” puede usarse para mostrar un carbono oxo sustituido.

La expresión “grupo sustractor de electrones” significa un grupo que sustrae densidad electrónica de la estructura a la que está unido de lo que lo haría un átomo de hidrógeno unido de manera similar. Por ejemplo, los grupos extractores de electrones se pueden seleccionar del grupo que consiste en halo (por ejemplo flúor, cloro, bromo, e yodo), ciano, -(fluoroalquilo C¹-C⁴), -O-(fluoroalquilo C¹-C⁴), - C(O)-(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)O-(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)N(alquil C⁰-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -S(O)²O-(aquilo C⁰-C⁴), NO² y -C(O)-Hca en el que el Hca incluye un átomo de nitrógeno al que está unido -C(O)-, en el que ningún alquilo, fluoroalquilo o heterocicloalquilo está sustituido con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.

El término “sustituido”, cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son cada uno, independientemente entre sí, reemplazados por los mismos o diferentes grupos sustituyentes como se define a continuación, a menos que se especifique de otra manera.

Los grupos sustituyentes para sustituir hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, trihalometilo, -CF³ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO² , =N² , -N³ , -SO² R⁷⁰, -SO²O-M+, -SO²OR⁷⁰, -OSO² R⁷⁰, -OSO²O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -Nk70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(Nr70)NR80R80. Cada R60 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-M+, =O, -OR71, -SR71, -S-M+, =S, -NR81R81, =Nr71, =N-OR71, trihalometilo, -CF³ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO² , =N² , -N³ , -SO² R⁷¹, -SO²O-M+, -SO²OR⁷¹, -OSO² R⁷¹, -OSO²O-M+, -OSO²OR⁷¹, -P(O)(O- )²(M+)² , -P(O)(OR71)O-M+, -P(O)(OR71)² , -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(O)O- M+, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -OC(O)O -M+, -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO²-M+, -NR71CO² R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 y -NR71C(NR71)NR81R81. Cada R70 es independientemente hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente R70, o alternativamente, dos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los cuales N puede tener -H o sustitución de alquilo de C¹-C³ ; y cada M+ es un contraión con una sola carga positiva neta. Cada R71 es independientemente hidrógeno o R61, en el que R61 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-M+, =O, -OR72, -SR72, -S-M+, =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, trihalometilo, -CF³ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO² , =N² , -N³ , -SO² R⁷¹, -SO²O-M+, -SO²OR⁷², -OSO² R⁷², -OSO²O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR72)O-M+, -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(O)O-M+, -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2-M+, -NR72CO2R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, -NR72C(NR72)R72 y -NR72C(NR72)NR82R82; y cada R81 es independientemente R71, o alternativamente, dos R81, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los cuales N puede tener -H o sustitución de alquilo de C¹-C³. Cada R72 es independientemente hidrógeno, (alquilo de C¹-C⁶) o (fluoroalquilo de C¹-C⁶); cada R82 es independientemente R72, o alternativamente, dos R82, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente 1, 2, 3 o 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los cuales N puede tener -H o sustitución de alquilo de C¹-C³. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4; o un ion alcalino-térreo, tal como [Ca2+]0.5, [Mg2+]0.5, o [Ba2+]0.5, (“el subíndice 0,5 significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para tales iones alcalino-térreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto descrito actualmente, y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos moléculas ionizadas descritas actualmente pueden servir como contraiones para tales iones alcalino-térreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como contraión para tales iones alcalino-térreos divalentes). Como ejemplos específicos, -NR80R80 está destinado a incluir -NH² , -NH-alquilo, W-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y W-morfolinilo.

Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo, y heteroarilo “sustituidos” son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF³ , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO² , -N³ , -SO² R70, -SO³-M+, -SO³ R70, -OSO² R70, -OSO³-M+, -OSO³ R70, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O- M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO²-M+, -NR70CO² R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.

Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y heterocicloalquilo “sustituidos” son, a menos que se especifique lo contrario,

-R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF³ , -CN, -NO, -NO² , -S(O)² R70, -S(O)²O-M+, -S(O)²OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)-R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.

En ciertas realizaciones de los compuestos descritos aquí, un grupo que está sustituido tiene 1,2, 3 o 4 sustituyentes, 1,2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.

En ciertas realizaciones, los grupos sustituyentes en los grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo “sustituidos” son -halo, -OH, -O-(alquilo C¹-C⁴), -O-(haloalquilo C¹-C⁴), -N(alquil C0-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -SH, -S(O)^0-2-(alquilo C¹-C⁴), -(alquilo C¹-C⁴), -(haloalquilo C¹-C⁴), -C(O)-(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)N(alquil C0-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -N(alquil C0-C4)C(O)(alquilo C0-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)O-(alquilo C⁰-C⁴), -OC(O)-(alquilo C⁰-C⁴), S(O)²-O(alquilo Co-C⁴), y -NO² , en los que ningún alquilo está sustituido adicionalmente.

Los compuestos descritos aquí también se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” o “una sal farmacéuticamente aceptable del mismo” se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Si el compuesto es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de al menos uno de los siguientes ácidos: ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido a-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l o dl), ácido tósico (ácido toluenosulfónico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glucurónico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico), ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, n-dodecil sulfato, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilénico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canfosulfónico, ácido dicloroacético, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutámico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico, y/o ácido 4-acetamidobenzoico.

Aunque no se contempla como parte de la invención, los compuestos descritos aquí también se pueden proporcionar en forma de profármaco. “Profármaco” se refiere a un derivado de un compuesto activo (fármaco) que sufre una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen típicamente enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que es en parte necesario para la actividad con un progrupo (definido a continuación) para formar un prorresto que sufre una transformación, tal como escisión, en las condiciones de uso especificadas para liberar el grupo funcional, y por tanto el fármaco activo. La escisión del prorresto puede proceder de forma espontánea, tal como por medio de una reacción de hidrólisis, o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por ácido, o por un cambio o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o puede suministrarse exógenamente. Una amplia variedad de progrupos, así como los prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos para producir profármacos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo se puede enmascarar como un prorresto de sulfonato, éster o carbonato, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede enmascararse como un prorresto de amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo, o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo se puede enmascarar como un prorresto de éster (incluyendo los ésteres de sililo y los tioésteres), amida o hidrazida, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Los ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán evidentes para los expertos en la técnica.

Los compuestos descritos aquí también se pueden proporcionar como W-óxidos.

Los compuestos, sales, profármacos y W-óxidos descritos aquí se pueden proporcionar, por ejemplo, en forma de solvato o hidrato.

Un experto en la técnica de la química médica también apreciará que las estructuras descritas están destinadas a incluir formas enriquecidas isotópicamente de los presentes compuestos. Como se usa aquí, “isótopos” incluye aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Como saben los expertos en la técnica, ciertos átomos, tal como hidrógeno, se encuentran en diferentes formas isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno incluye tres formas isotópicas, protio, deuterio y tritio. Como resultará evidente para los expertos en la técnica tras la consideración de los presentes compuestos, ciertos compuestos pueden enriquecerse en una posición dada con un isótopo particular del átomo en esa posición. Por ejemplo, los compuestos que tienen un átomo de flúor pueden sintetizarse en una forma enriquecida en el isótopo de flúor radiactivo 18F. De manera similar, los compuestos pueden enriquecerse en los isótopos pesados de hidrógeno: deuterio y tritio; y de manera similar se pueden enriquecer en un isótopo radiactivo de carbono, tal como 13C. Dichos compuestos de variantes isotópicas se someten a diferentes vías metabólicas, y pueden ser útiles, por ejemplo, en el estudio de la vía de ubiquitinación y su papel en la enfermedad.

Como se usa aquí, el término “célula” se refiere a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extraída de un organismo tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.

Como se usa aquí, la expresión “poner en contacto” se refiere a reunir los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, “poner en contacto” una enzima con un compuesto incluye la administración de un compuesto descrito aquí a un individuo o paciente, tal como un ser humano, así como, por ejemplo, introducir un compuesto en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima.

Como se usa aquí, los términos “individuo”, “paciente”, o “sujeto” se usan indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y lo más preferiblemente seres humanos.

Como se usa aquí, la frase “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo, o ser humano por un investigador, veterinario, médico, u otro clínico.

En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad adecuada para

(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto o ser susceptible de otra manera a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;

(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; o

(3) mejorar la enfermedad (incluyendo un síntoma de la misma); por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.

Como se usa aquí, los términos “tratamiento” y “tratar” significan (i) mejorar el estado de enfermedad, afección o trastorno al que se hace referencia (o un síntoma del mismo), tal como, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir o mejorar la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad o síntoma de la misma; o (ii) provocar el efecto biológico al que se hace referencia (por ejemplo, modulación o inhibición de uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer)).

La manifestación de la mejora de una enfermedad mediante la inhibición de uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer) puede requerir la administración concomitante o secuencial de agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antineoplásicos en el caso del cáncer, o agentes antirretrovirales en el caso de enfermedades virales. Por ejemplo, la administración de inhibidores de uno o más de la familia de receptores TAM (Tyro 3, Axl y Mer) para el tratamiento del cáncer no siempre produce un efecto antitumoral directo cuando se usa como agente único. Sin embargo, cuando se combina con fármacos quimioterapéuticos (antineoplásicos), el efecto antitumoral observado es mayor que la suma de los efectos de cada agente solo.

Como se usa aquí, las expresiones “bolsa catalítica”, “sitio catalítico”, “sitio activo” se refieren colectiva e indistintamente a una región de la enzima que contiene restos de aminoácidos responsables de la unión del sustrato (carga, hidrofobicidad, impedimento estérico), y restos de aminoácidos catalíticos que actúan como donantes o aceptores de protones o son responsables de unir un cofactor y participan en la catálisis de una reacción química.

Como se usa aquí, la frase “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere tanto a sales de adición como a solvatos de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH²)n-COOH en el que n es 0-4, y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio, y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.

Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación

Los compuestos de fórmulas estructurales (I) -(IV) pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, como se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal, y similares.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas usando los compuestos descritos actualmente. Por ejemplo, en una realización, una composición farmacéutica incluye un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto como se describió anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) -(IV).

En las composiciones farmacéuticas descritas aquí, uno o más compuestos de fórmulas estructurales (I) -(IV) pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmulas estructurales (I) -(IV) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, jarabes, o elixires.

Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, o fosfato sódico; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos, o pueden revestirse mediante técnicas conocidas. En algunos casos, tales recubrimientos pueden prepararse mediante técnicas adecuadas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de pastillas.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes y aromatizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes o agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes, y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable no es agua. En otras realizaciones, el agua comprende menos de 50% de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos de 50% de agua tienen al menos 1%, 2%, 3%, 4% o 5% de agua. En otras realizaciones, el contenido de agua está presente en la composición en cantidades en trazas.

En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable no es alcohol. En otras realizaciones, el alcohol comprende menos de 50% de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos de 50% de alcohol tienen al menos 1%, 2%, 3%, 4% o 5% de alcohol. En otras realizaciones, el contenido de alcohol está presente en la composición en una cantidad en trazas.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa, o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener agentes demulcentes, conservantes, aromatizantes, y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la disolución de Ringer, y la disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos de fórmulas estructurales (I) - (IV) también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de fórmula estructural (I) -(IV) también se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. De manera ventajosa, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes, y agentes amortiguadores.

Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. La expresión “formas de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosis, y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración escogida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito aquí. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras, y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de un compuesto descrito aquí.

Los comprimidos o píldoras pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el fin de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado de la enfermedad que se esté tratando así como del juicio del médico que lo atiende, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso, y el estado general del paciente, y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden filtrar de forma estéril. Las disoluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9, y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosis terapéutica de los compuestos puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto descrito aquí en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosis, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí se pueden proporcionar en una disolución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales.

Los compuestos descritos aquí también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antivirales, vacunas, anticuerpos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, y similares.

Ejemplos

Metodologías sintéticas generales

Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas de síntesis química comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos descritos (véase, por ejemplo, Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, Nueva York: Longman, 1978).

Los compuestos como se describen aquí pueden purificarse mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo medios cromatográficos, tales como HPLC, cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía en columna ultrarrápida, y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Más típicamente, los compuestos descritos se purifican mediante cromatografía en gel de sílice y/o en alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, Nueva York, 1969.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos diana, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4.sup. Tercera edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos descritos aquí se pueden preparar usando procedimientos familiares para el experto en la técnica y como se describe aquí. Por ejemplo, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas 1-3 o esquemas sintéticos análogos.

Un experto en la técnica puede adaptar las secuencias de reacción de los Esquemas 1-3 para que se ajusten a la molécula diana deseada. Por supuesto, en determinadas situaciones, un experto en la técnica utilizará diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para utilizar versiones protegidas de algunos de los sustituyentes. Además, un experto en la técnica reconocería que los compuestos de fórmulas estructurales (I) - (IV) se pueden sintetizar usando rutas diferentes en total.

Los compuestos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas descritas actualmente incluyen compuestos descritos aquí. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con los esquemas generales descritos anteriormente, por ejemplo, usando un procedimiento similar al descrito a continuación en los Ejemplos.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente ciertas realizaciones, y no pretenden limitar el alcance de los compuestos descritos en la presente. Los ejemplos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones se incluyen como referencia.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Síntesis y caracterización

Esquema 1: Síntesis general 1

Esquema 2: Síntesis general 2

Esquema 3: Síntesis general 3

El procedimiento general para la preparación de 3-(alquilamino)-8-cloro-5-(4-alquil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-onas se describe en la preparación de frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

Un matraz de fondo redondo de dos bocas se cargo con trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (1,1 g, 3,20 mmoles), ácido 4-cloro-2-etoxicarbonilfenilborónico (1,25 g, 5,47 mmoles), Na2CO3 (1,22 g, 11,5 mmoles), 1,4-dioxano (30 ml), agua (10 ml) y una barra de agitación. Uno de los cuellos de los matraces de reacción se equipó con un condensador de reflujo unido a una llave de paso de tres vías, y el otro cuello se cerró con un tapón de goma. Se unió un globo lleno de argón a la llave de paso y se realizó la desgasificación evacuando a vacío el aire del sistema de reacción cerrado, y posteriormente se volvió a llenar con argón mientras se agitaba el contenido de la reacción. El calentamiento con un baño de aceite también se inició simultáneamente durante el procedimiento de desgasificación. Después de tres ciclos de desgasificación en el espacio de 15 minutos y a la temperatura del baño de aceite a 35°C, se añadió PdCl²(dppf) (0,26 g, 0,32 mmoles) a una mezcla heterogénea agitada a través de un cuello taponado con un tabique de caucho. Se volvió a colocar un tapón de caucho en el matraz de reacción después de la adición del catalizador, se repitió el ciclo de desgasificación (3 veces, 15 minutos), y la mezcla de reacción agitada se calentó adicionalmente hasta 100°C bajo argón. La mezcla de reacción heterogénea roja inicial se transformó en una disolución bifásica oscura al calentarla a 90°C (baño de aceite) bajo argón durante 14 h. El análisis de LC/MS de la alícuota de la mezcla de reacción indicó que todavía había trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol sin reaccionar (11,89%). Cuando no hubo cambios en la composición máxima de la mezcla de reacción después de 22 h de calentamiento, la mezcla de reacción oscura y caliente se filtró con succión a través de un embudo de vidrio sinterizado cargado con Celite® (14 g), y el matraz de reacción se enjuagó con 1,4-dioxano (2 X 25 ml), y se filtró. La torta del filtro se lavó adicionalmente con 1,4-dioxano adicional (30 ml) hasta que no se detectó material mediante análisis de placa de TLC de gel de sílice. El filtrado marrón homogéneo resultante (120 ml) se concentró mediante un evaporador rotatorio a vacío hasta sequedad. El sólido oscuro bruto se diluyó con EtOAc/THF (150 ml/75 ml), con agua (75 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se transfirió a un embudo de decantación, y la capa acuosa se separó. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con disolución ac. saturada de NaCl (20 ml), y la capa orgánica se separó. La capa ac. previamente separada se extrajo adicionalmente con EtOAc/THF (150 ml/75 ml) y se lavó con disolución ac. de NaCl (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporador rotatorio a vacío. El sólido bruto oscuro así obtenido se disolvió en 4% MeOH/CH²Cl² (30 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (22 g), y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 40 g y se eluyó con gradiente de disolvente de EtOAc/hexano 30-50-70%]. El análisis del sólido blanquecino obtenido después de concentrar las fracciones eluidas con 50-70% de EtOAc/hexano indicó una mezcla de trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1 -ol (12%) y trans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (87%). Posteriormente, el sólido anterior se calentó en EtOAc/hexano (25 ml/6 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró por succión, y se secó para obtener 800 mg de trans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (LC/MS: pureza 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (s a, 0,7H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (s a, 0,3H), 5,37 (s a, 1H), 4,65 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1 H), 3,34 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (s a, 2H), 1,95 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,60-1,51 (m, 4H), 1,44 - 1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 401 (MH+).

c/s-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,21 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (s a, 0,7H) 7,52 (s a, 0,3H), 5,39 (s, 1H), 4,33 (aparente d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,41 (s a, 1H), 3,11 (s a, 2H), 1,81 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,54 (p, J = 7,9, 7,3 Hz, 4H), 1,41 - 1,27 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 401 (MH+).

3-(butilamino)-8-cloro-5-((4-hidroxiciclohexil)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,37 - 3,28 (solapado m, 3H), 1,90­ 1,74 (aparente m 3H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,36 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,19 - 0,94 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 415 (MH+).

(4-((3-(butilamino)-8-cloro-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de íerc-butilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (solapado m, 2H), 3,13 (s a, 1 h ), 1,80 (s a, 1H), 1,72 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 4H), 1,33 (solapado s, 11H), 1,15-0,99 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 515 (MH+).

frans-3-Amino-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 5,38 (s, 1 H), 4,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,71 (s, 2H), 1,93 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,29 (c, J = 13,7 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 345 (MH+).

3-(butilamino)-8-cloro-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,19 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (s a, 0,7H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s a, 0,3H), 5,65 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 1H), 3,41 -3,29 (m, 2H), 3,20 -3,19 (m, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,31 - 2,18 (m, 3H), 1,90 (ddd, J = 11,3, 7,7, 4,1 Hz, 2H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H).). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 413 (MH+).

frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,23 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 0,7H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 0,3H), 5,46 (s a, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,35 (aparente c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76-2,69 (aparente m, 2H), 1,67 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 6H), 1,35 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,28 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 415 (MH+).

frans-8-Cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,24 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1H), 4,65 (aparente d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,42 (s a, 1H), 3,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,74 (s a, 2H), 1,94 (aparente d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,37 - 1,25 (c, J = 13,3 Hz, 2H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,45 (c, J= 5,2 Hz, 2H), 0,25 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 399 (MH+).

c/'s-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 415 (MH+).

frans-8-Cloro-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s a, 0,7H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (s a, 0,3H), 5,42 (s a, 1 H), 4,66 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,52 - 3,42 (m, 3H), 2,70 (s a, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 6H), 1,79 (aparente c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 4H), 1,36 - 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 441(MH+).

frans-8-Cloro-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,21 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (aparente s, 0,7H), 7,76 (d, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (s a, 0,3H), 5,37 (s a, 1 H), 4,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 - 2,52 (m, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 4H), 1,84 (p, J = 6,8, 6,3 Hz, 2H), 1,74 (c, J = 8,1 Hz, 2H), 1,57 (aparente d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,30 (aparente c, J = 14,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 413 (MH+).

frans-8-Cloro-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,25 - 9,20 (m, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,81 (s a, 0,7H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s a, 0,3H), 5,41 (s a, 1H), 4,65 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,52 (s a, 1H), 3,39 (aparente t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (s a, 2H), 1,94 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,49 - 0,43 (aparente m, 2H), 0,29 - 0,22 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 427 (MH+).

frans-8-Cloro-3-((2,2-difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,30 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (s a, 0,7H), 7,97 (s a,0,3H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 1 H), 4,65 (s, 1H), 3,93 - 3,82 (aparente m, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,72 (s a, 2H), 2,01 - 1,83 (m, 4H), 1,56 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,5 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 437 (MH+).

frans-8-Cloro-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,21 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 0,7H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (s, 0,3H), 5,37 (s a, 1H), 4,64 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,52 (s a, 1 H), 3,43 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,73 (s a, 2H), 1,95 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 10,7 Hz, 2H), 0,81 - 0,66 (m, 1H), 0,41 (aparente d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,06 (aparente d, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 413 (MH+).

frans-8-Cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 413 (MH+).

frans-8-Cloro-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (s a, 0,7H), 7,76 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (s a, 03H), 5,44 (s a, 1H), 4,41 (s a, 1H), 3,43 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80-2,68 (aparente m, 2H), 1,67 (aparente d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 0,80 - 0,67 (m, 1 h ), 0,45 - 0,35 (m, 2H), 0,06 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 427 (MH+).

frans-8-Cloro-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,21 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s a, 0,7H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (s a 0,3H), 5,44 (s a, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 1 H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,70 (dd, J = 20,6, 11,8 Hz, 4H), 1,58 - 1,41 (m, 4H), 1,28 (s, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 427 (MH+).

frans-8-Cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,77 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 5,47 (s a, 1H), 4,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,59 - 3,46 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 27,3, 15,3 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,40 - 1,25 (m, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 330 (MH+).

El procedimiento general para la preparación de 3-(alquilamino)-5-(alquilo sustituido)-8-((amino sustituido)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-onas se describe en la preparación de frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona.

El concentrado bruto obtenido después del procesamiento de la mezcla de reacción final se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa, CH3CN:H2O como disolvente de elución que contiene ácido fórmico o CF³COOH como modificador) o cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar el producto correspondiente como sal/solvatos o base libre, respectivamente.

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

Un vial de microondas se cargó con frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (125 mg, 0,31 mmoles), 1-metil-4-trifluoroboratometil piperazina de potasio (97 mg, 0,44 mmoles), Cs2CO3 (300 mg, 0,94 mmoles), XPhos-Pd-G2 (9 mg, 0,011 mmoles), 1,4-dioxano (3 ml), agua (0,3 ml) y una barra de agitación.

Después de burbujear nitrógeno a través de la suspensión durante 3 min, la mezcla de reacción se tapó y se calentó en un microondas a 150°C durante 45 min. La alícuota de reacción de análisis de LC/MC indicó frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona deseada (AUC 70%) y el subproducto proto-declorado [frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 16%)], con consumo completo de frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. En esta etapa, la mezcla de reacción heterogénea de color amarillo pálido se diluyó con THF (3 ml) y se filtró a través de Celite®. Después de enjuagar el vial de microondas con una cantidad adicional de THF (2 X 5 ml), y filtrar a través de Celite®, el filtrado amarillo homogéneo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El semisólido concentrado bruto se disolvió en 5% de NH³7N MeOH/CH²Cl² (12 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (4 g), se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g y se eluyó con gradiente de disolvente 30-50% de 5% de NH³ 7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²]. El sólido que se obtuvo al concentrar las fracciones de producto se calentó en EtOAc (6 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para proporcionar la frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona deseada (78 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,04 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,68 - 5,31 (m, 1H), 3,68 (aparente dd, J = 11,4, 4,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 - 2,70 (s a, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (aparente d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 4H), 1,47 (aparente dt, J = 15,3, 8,8 Hz, 4H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 479 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,22 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,54 (s a, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 1 H), 4,64 (aparente d, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,50 (s, 1H), 3,35 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,95 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 4H), 1,46 - 1,18 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, m S (m/e) 367 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,09 (s, 1H), 8,24 (aparente d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,75 - 5,42 (s a, 1H), 3,74-3,70 (m, 1 H),

3,69 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 - 2,71 (br s, 2H), 2,48 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,10 (app d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,58 (m, 4H), 1,58 - 1,36 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 479 (MH+).

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,06 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,51 (s a, 1H), 4,05 (aparente s, 1H), 3,69 (aparente t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,59 - 3,39 (s a, 2H), 3,28 - 3,06 (s a, 2H), 2,47 (aparente t, J = 4,7 Hz, 4H), 1,97 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,78 - 1,54 (m, 4H), 1,46 (aparente td, J = 14,6, 14,1,7,1 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 479 (MH+).

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-c4) 59,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,68 -5,28 (m, 1 H), 4,05 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,51 (s a, 2H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,64-2,34 (s a, 8H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 4H), 1,51 - 1,40 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 479 (MH+).

3-(butilamino)-5-((4-hidroxiciclohexil)metil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,09 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 2,61 - 2,44 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,0-1,92 (aparente m, 3H), 1,67 (aparente td, J = 15,0, 14,2, 7,2 Hz, 4H), 1,46 (aparente dt, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,09 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 479 (MH+).

(4-((3-(butilamino)-8-(morfolinometil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 579 (MH+).

(4-((3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 - 2,32 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,06 - 1,75 (m, 4H), 1,75 - 1,54 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31-1,19 (aparente m, 2H), 1,09 (c, J = 15,4, 14,0 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 592 (MH+).

frans-3-Amino-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-c4) 59,09 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,80 - 3,67 (aparente m, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,94-2,70 (a m , 2H), 2,59-2,39 (a m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 423 (MH+). frans-3-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de triformiato

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,17 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s a, 1H), 3,35-3,29 (m, 4H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,86-2,65 (m, 8H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 513 (MH+ - 3 HCOOH). frans-3-((3-Fluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de triformiato

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,13 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1H), 5,35-5,16 (m, 1H), 4,65 (s a, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,73 (s a, 1H), 3,30-3,28 (m, 6H), 2,89 (s, 3H), 2,86-2,45 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 495 (MH+ - 3 HCOOH).

3-(butilamino)-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,99 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,76 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (s a, 2H), 2,60-2,31 (a m, 12H), 2,26 (s, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,64 (dt, J = 14,5, 7,3 Hz, 2H), 1,46 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+).

3-(butilamino)-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,23 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,69 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,01 (dq, J = 14,8, 7,7, 7,3 Hz, 1H), 3,43 -3,32 (m, 2H), 3,25 - 3,08 (m, 2H), 2,99 (s a, 1 H), 2,39 - 2,12 (m, 3H), 2,01 - 1,81 (m, 2H), 1,70 - 1,49 (m, 2H), 1,49 -1,29 (m, 2H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 379 (MH+).

írans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,07 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,65 (aparente s a, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (aparente qt, J = 12,6 Hz, 2H), 2,62-2,41 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 6H), 1,47 (aparente c, J = 7,2 Hz, 2H)), 1,44 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 493 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (aparente t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (aparente t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,41 (s, 1 H), 3,36 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 - 2,57 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,63 - 1,44 (m, 6H), 1,35 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 381 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 5,54 (s a, 1H), 3,71 (tt, J = 10,2, 4,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,34 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,99-2,72 (s a, 2H), 2,68­ 2,35 (s a, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 13,3 Hz, 2H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 0,59 - 0,50 (m, 2H), 0,31 (c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 477 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,24 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (s a, 0,7H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s a, 0,3H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,75 - 3,42 (a, 1 H), 3,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80 (s a, 2H), 1,95 (aparente d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,31 (c, J = 13,3 Hz, 2H), 1,20 (aparente s a , 1H), 0,45 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 0,25 (c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 94%, MS (m/e) 365 (MH+). c/s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,05 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,49 (s a, 2H), 3,20 (s a, 2H), 2,69-2,30 (s, 8H), 2,26 (s, 3H), 1,83 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,69 - 1,52 (m, 4H), 1,51 - 1,41 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 493 (MH+).

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,21 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 - 7,57 (m , 1 H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,00 (s, 1H), 3,39 (s a, 2H), 3,22 - 2,85 (m, 2H), 1,69 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,54 (dt, J = 14,7, 7,2 Hz, 2H), 1,46 - 1,27 (m, 6H), 1,14 (s, 3H), 0,89 (c, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 381 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,09 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 5,60 (s a, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,00-2,72 (s a, 2H), 2,2.7-2,33 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,94-1,88 (m 4H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,61 (c, J = 7,1,6,6 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 12,0 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 519 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 506 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,24 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,66-7,61 (aparente m, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1 h), 5,43 (s a, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,60 - 3,45 (no resuelto m, 3H), 2,97 - 2,58 (s a, 2H), 1,99 - 1,75 (m, 6H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 4H), 1,36 - 1,25 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 407 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-di) 59,06 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,50 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,09-2,76 (s a, 2H), 2,69 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,58-2,35 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,19 - 2,06 (m, 4H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,82 (dt, J = 18,4, 8,4 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,48 (qd, J = 12,9, 12,5, 3,5 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 490 (MH+).

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 478 (MH+).

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,22 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (s a m, 1H), 7,73 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,39 (s a, 1H), 4,65 (s, 1 H), 3,49 (s a, 1 H), 3,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,85 - 2,70 (s a, 2H), 2,68 - 2,56 (m, 1 H), 2,07 - 1,92 (m, 4H), 1,87 (p, J = 6,9, 6,3 Hz, 2H), 1,74 (c, J = 7,9 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 379 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,08 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,59 (s a, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,87 (s a, 2H), 2,51 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,52-1,41 (aparente m, 4H), 0,99 (aparente t, J = 14,4 Hz, 3H), 0,51 (s, 2H), 0,36 (s, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 505 (MH+).

írans-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-((4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 492 (MH+).

3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (solapado t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 4,65 (s, 1H), 3,50 (s a, 1H), 3,40 (aparente d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,73 (s a, 2H), 1,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,46 (aparente t, J = 2,7 Hz, 2H), 0,27 - 0,24 (aparente m, 2H). LCMS: Pureza 97%, m S (m/e) 393 (MH+).

frans-3-((2,2-Difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,15 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 3,96 (t, J = 13,9 Hz, 2H), 3,75-3,69 (aparente m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,00-2,78 (s a, 2H), 2,72-2,35 (s a , 8H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,97 (dq, J = 16,4, 8,1 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,48 (aparente qt, J = 12,1 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 515 (MH+).

frans-3-((2,2-Difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 502 (MH+).

frans-3-((2,2-difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,30 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,95 - 3,82 (aparente m, 2H), 3,89 (s a, 1H), 2,76 (s a, 2H), 2,03 - 1,84 (m, 4H), 1,56 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,31 (c, J = 11,1 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 403 (MH+).

frans-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de triformiato

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,13 (s, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,53 (s a, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,29 (s a, 2H), 2,93 (s a, 6H), 2,78-2,63 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 533 (MH+ - 3HCOOH).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

i' ! ,2.

0 7 N 3

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OH

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,71 (dq, J = 11,0, 5,7, 4,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,91 (s a, 2H), 2,51 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,62 - 1,42 (solapado m, 4H), 0,79 (aparente dq, J = 14,4, 7,4 Hz, 1H), 0,49 (aparente d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,12 (aparente d, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+). frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 478 (MH+).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 4,64 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,53 (s a, 1H), 3,44 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,77 (s a, 2H), 1,96 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (c, J = 10,7 Hz, 2H), 0,82 - 0,67 (m, 1H), 0,42 (c, J = 4,8 Hz, 2H), 0,07 (dt, J = 5,0, 2,6 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 379 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,08 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,63 (s a, 1 H), 3,63 (s, 2H), 3,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,89 (aparente qt, J = 13,0 Hz, 2H), 2,51 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,17 (tt, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 0,53 (dt, J = 7,5, 4,9 Hz, 2H), 0,30 (d, J = 4,5 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,25 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,46 (s a, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (aparente s a, 2H), 1,68 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,12 - 1,08 (aparente m, 1H), 0,44 (aparente c, J = 5,6 Hz, 2H), 0,24 (aparente c, J = 5,1 Hz, 2H).). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 379 (MH+).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,19 (s, 1 H), 8,23 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (s a, 0,7H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s a, 0,3H), 5,45 (s a, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,74 (aparente d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,66 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,58 - 1,43 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 0,72 (td, J = 13,7, 13,2, 5,8 Hz, 1H), 0,39 (aparente dtd, J= 7,7, 5,6, 3,1 Hz, 2H), 0,05 (aparente d, J= 4,6 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 505 (MH+).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,23 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (solapado t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,45 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 5,46 (s a, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,44 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 2H), 1,68 (aparente d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 6H), 1,30 (s, 3H), 0,80 - 0,68 (m, 1H), 0,45 - 0,36 (m, 2H), 0,06 (c, J= 5,2 Hz, 2H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 393 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-c4) 59,09 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,71 (tt, J = 10,2, 4,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,35 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,90 (s a, 2H), 2,67-2,55 (m, 9H), 2,10 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,69 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,48 (c, J= 12,4 Hz, 2H), 1,25 - 1,14 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 6H), 0,54 (aparente c, J = 5,5, 4,8 Hz, 2H), 0,31 (aparente c, J = 4,8 Hz, 2H). lCm S: Pureza 97%, MS (m/e) 505 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,09 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,15 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 5,63 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,35 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 2,89 (aparente m, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 9H), 1,82 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,75 -1,57 (m, 4h), 1,44 (s, 3H), 1..25 - 1,14 (aparente m, 1H), 1,06 (d, J= 6,5 Hz, 6H), 0,54 (aparente c, J= 5,5, 4,8 Hz, 2H), 0,30 (aparente c, J= 5,0 Hz, 2H). LCm S: Pureza 98%, MS (m/e) 519 (MH+).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 533 (MH+).

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 519 (MH+).

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,19 (s, 1H), 8,23 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (s a, 0,7H), 7,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,47 (s a, 0,3H), 5,45 (s a, 1H), 4,40 (s, 1 H), 3,52 (s, 2H), 3,40 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,27 (aparente d, J= 2,7 Hz, 1H), 2,72-2,56 (m, 4H), 2,35 (s a, 3H), 2,30 (s a, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 4H), 1,28 (s, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 505 (MH+).

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1H), 8,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,72 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 5,46 (s a, 1 H), 4,42 (s, 1H), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,74 (aparente m, 2H), 2,60 (p, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (dt, J= 14,1,6,7 Hz, 2H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,56 - 1,50 (m, 4H), 1,29 (s, 3H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 393 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,10 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 2H), 5,58 (s a, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,41 (aparente t, J= 5,0 Hz, 4H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 2,92 (s a, 2H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,70 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 2H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 0,59 - 0,44 (m, 2H), 0,31 (aparente c, J = 4,7 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 540 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,20 (s, 1H), 8,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,37 (s a, 1 H), 4,63 (s, 1H), 4,48 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 4,37 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,55(s, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,25­ 3,22 (aparente m, 2H), 2,76 (s a, 2H), 2,39 (s a, 4H), 2,24 (s a, 4H), 1,94 (aparente d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (aparente s, 2H), 1,30 (c, J= 12,1, 11,3 Hz, 2H), 1,15-1,15 (m, 1 H), 0,44 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 0,23 (aparente d, J= 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 519 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 533 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(pirrolidin-1-il) piperidin-1 -il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,3 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 2,61 (s, 4H), 2,12 - 2,01 (m, 5H), 1,93 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,79 (s, 4H), 1,69 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,60-1,43 (aparente m, 4H), 1,18 (s a, 1H), 0,58 -0,49 (m, 2H), 0,31 (aparente d, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 531 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 545 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,28 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,87 (s a, 0,6H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,64 (s a, 0,3H), 5,37 (s a, 1H), 4,63 (s, 1 H), 4,09 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 4,00 (tt, J= 1,6, 0,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (s a, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 (s a, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,56 (aparente d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,2 Hz, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,24 (d, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 501 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,20 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,54 (aparente s, 3H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3,11 (c, J = 10,4 Hz, 2H), 2,76 (s a, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,37 (s, 4H), 1,94 (aparente d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,55 (aparente d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,8 Hz, 2H), 1,10 (aparente s a, 1H), 0,44 (aparente d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,24 (aparente d, J = 4,4 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ofe) 5 -67,84 (t, J = 10,1 Hz). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 545 (MH+).

frans-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carbonitrilo, sal o solvato de tris(ácido trifluoroacético)

1H RMN (300 MHz, Metanol-c4) 59,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,51 (s a, 2H), 3,36-3,24 (m, 5H),

2,89 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 6H), 2,32-2,29 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 6H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 488 (MH+-3TFA).

frans-5-(4-hidroxiciclohexil)-3-(isopentilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de triformiato

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 493 (MH+-3 HCOOH).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 527 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 464 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,64 (s a, 1H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,90 (qt, J = 11,9 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 1,83 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,70 (td, J = 13,1,3,9 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,25-1,15 (m, 1H), 0,59 - 0,49 (m, 2H), 0,31 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 478 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

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LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 503 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 503 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,23 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s a, 0,7H), 7,70 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (s a, 0,3 H), 5,38 (s a, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,51 (s a, 1H), 3,27-3,23 (aparente m, 3H), 3,09 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (aparente d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,76 (s a, 1H), 1,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,0 Hz, 2H), 1,11 (aparente s a, 1H), 0,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,25 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 512 (MH+).

frans-1-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88 (aparente d, J = 11,5 Hz, 4H), 2,34 (ddt, J = 11,1, 8,1,4,0 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 19,4, 10,4 Hz, 4H), 1,89 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,80 -1,66 (m, 4H), 1,56 - 1,41 (aparente m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 -1,15 (m, 1H), 0,55 (aparente ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,32 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 534 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(tiomorfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,21 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (s a, 0,7H), 7,64 (aparente dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1,3H), 5,39 (s a, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,51 (s a, 1 H), 3,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (s a, 2H), 2,61 (aparente c, J = 6,4 Hz, 8H), 1,95 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,2 Hz, 2H), 1,11 (aparente s a, 1H), 0,44 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 2H), 0,24 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 480 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,10-2,85 (s a , 2H), 2,83 - 2,71 (m, 3H), 2,42 - 2,22 (m, 6H), 2,10 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,11 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,54 (aparente ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,32 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-5-(4-Hidroxiciclohexil)-3-(isobutilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (300 MHz, Metanol-c4) 59,09 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 3,72 (s a, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,29 (s a, 4H), 2,89 (s a, 2H), 2,52 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 3H), 1,71 -1,67 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 479 (MH+).

3-(butilamino)-5-((1S,4S)-4-hidroxicicloheptil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 492 (MH+).

frans-8-((1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-c4) 59,09 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,79-3,69 (aparente m , 2H), 3,35 (aparente d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,03 - 2,79 (m, 8H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,03 - 1,98 (m, 2H), 1,70 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,62 (tt, J = 9,6, 5,1 Hz, 2H), 1,48 (qd, J = 13,7, 3,3 Hz, 2H). 1,28 - 1,16 (m, 1H), 0,55 (aparente dt, J = 7,5, 5,0 Hz, 2H), 0,31 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 503 (MH+).

frans-8-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,58 (s a, 1 H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-2,80 (s a, 2H), 2,67 (s, 4H), 2,55 (s, 4H), 2,10 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,49 (qd, J = 13,7, 3,3 Hz, 2H), 1,09 (s, 9H), 0,54 (aparente dt, J = 7,5, 5,0 Hz, 2H), 0,31 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 519 (MH+).

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

(4-((3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (70 mg, 0,118 mmoles) se agitó en HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (3 ml) y MeOH (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se analizó por LC/MS, que indicó el consumo total de (4-((3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo hasta la 5-((4-aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin)-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona deseada, se neutralizó con NaHCO3 ac., se filtró por succión, y se secó. El sólido blanquecino así recogido (78 mg) al calentarlo en MeOH (7 ml) se filtró para pulirlo. El sólido blanquecino resultante así obtenido después de la concentración del filtrado se calentó en EA (7 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con agua en el embudo, y se secó para proporcionar 5-((4-aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (38 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,07 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52-2,38 (m, 9H), 2,27 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,97 (aparente s, 1H), 1,87 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 4H), 1,46 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 1,05 (aparente c, J = 12,7 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 492 (MH+).

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

La 5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona se preparó de forma análoga a la preparación de 5-((4-aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona a partir de (4-((3-(butilamino)-8-(morfolinometil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo. LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 479 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

Análogo a la preparación de trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, el trans-4-((3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo se preparó e hidrolizó similarmente a la preparación de 5-((4-aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. El semisólido concentrado bruto obtenido tras la concentración de la disolución de reacción se disolvió en 7% de NH³ 7N MeOH/CH²Cl² (16 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (4 g), se secó, se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g y se eluyó con gradiente de disolvente 30-100% de 10% de NH³7N MeOH en CH²CL :CH²Cl²]. Tras concentrar las fracciones de producto, el sólido resultante (pureza 98%) se calentó en EtOAc (10 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se secó para proporcionar trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona como un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 9,19 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (s, 0,7H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 0,3H), 5,38 (s a, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 3,50 (aparente s, 3H), 3,39 - 3,27 (m, 3H), 2,76 (s a, 2H), 2,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,27 (s, 4H), 1,94 (aparente d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,56 (aparente dt, J = 14,1,6,6 Hz, 4H), 1,44 - 1,23 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 465 (MH+).

1-óxido de trans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano

Un vial de microondas se cargó con trans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles), trifluoroborato de ((1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-io-4-il)metilo) (73 mg, 0,35 mmoles), Cs2CO3 (245 mg, 0,74 mmoles), SPhos-Pd-G2 ^{( 5} mg, 0,007 mmoles), 1,4-dioxano (3 ml), agua (0,3 ml) y una barra de agitación. Después de burbujear nitrógeno a través de la suspensión durante 3 min, la mezcla de reacción se tapó y se calentó en un microondas durante 45 min a 150°C. La mezcla de reacción heterogénea de color amarillo pálido se diluyó con THF (3 ml) y se filtró a través de Celite®. Después de enjuagar el vial de microondas con una cantidad adicional de THF (2 X 5 ml), filtrando a través de Celite®, el filtrado amarillo homogéneo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El semisólido concentrado bruto se disolvió en 5% de NH37N MeOH/CH²Cl² (12 ml), y se adsorbió sobre gel de sílice (4 g). El material resultante se secó mediante una corriente lenta de nitrógeno doméstico, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g y se eluyó con gradiente de disolvente 30-50-100% de 10% de NH³7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl². El pico principal en el cromatograma se identificó por LC/MS como un producto oxidado de trans-8-((1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. El sólido blanco resultante obtenido tras la concentración de las fracciones del pico principal se calentó en EtOAc (9 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró para proporcionar 1 -óxido de trans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (62 mg, pureza 99%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 9,10 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,73-3,65 (m, 5H), 3,45 - 3,27 (m, 4H), 3,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,96 (aparente t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,11 -2,02 (m, 4H), 1,69 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,55 - 1,41 (aparente m, 2H), 1,21 -1,12 (m, 1H), 0,54 (ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,31 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 519 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((1-oxidotiomorfolino)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

La frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((1-oxidotiomorfolino)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona se obtuvo tras la reacción y los procedimientos de tratamiento análogos a la preparación de 1-óxido de frans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,22 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (s a, 0,6H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1,4H), 5,39 (s a, 1 H), 4,64 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,50 (s a, 1 H), 3,27 - 3,23 (m, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 4H), 2,79 - 2,67 (m, 3H), 2,62 (aparente dd, J = 9,6, 5,3 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,2 Hz, 2H), 1,11 (aparente s a, 1H), 0,48 (ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,25 (c, J = 4,7 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 496 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-4-((3-(ciclopropilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (170 mg), preparado de manera similar a la preparación de trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, se agitó en HCl conc. (3 ml), t Hf (3 ml) y EtOH (3 ml) durante 36 h. Tras eliminar los volátiles de la disolución de reacción, el concentrado se enfrió en un baño de hielo, se basificó con K²CO³ sólido, se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH²G ² (75 ml), y la capa orgánica se separó. Tras la extracción adicional de la capa acuosa con CH²G ² (75 ml X 2), las capas orgánicas combinadas se agitaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El líquido viscoso bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g y se eluyó con gradiente de disolvente 50-100% de 10% de NH³ 7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²]. Tras concentrar las fracciones de producto, el sólido blanco resultante se calentó en EtOAc (10 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se secó para proporcionar frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (120 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,21 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (s, 0,7H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1,3H), 5,39 (s a, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,51 (aparente s, 3H), 3,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,77 (s a, 2H), 2,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,28 (s, 4H), 1,95 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,2 Hz, 2H), 1,11 (m, 1 H), 0,44 (ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,24 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 463 (Mh ).

carbamato de írans-4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexilo

Se añadió lentamente isocianato de tricloroacetilo (25 pl, 40 mg, 0,21 mmoles) durante un período de 3 min a una disolución heterogénea agitada de frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (100 mg, 0,21 mmoles) en CH²CL anhidro a -78°C bajo argón. La disolución homogénea de color amarillo pálido resultante se agitó durante 2 h, y se calentó hasta temperatura ambiente. El análisis de LC/MS después de 2 h indicó un consumo total de frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. En esta etapa, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (4 ml), y se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se agitó en MeOH (6 ml) y K²CO³ (116 mg, 0,83 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción heterogénea se concentró hasta sequedad, se diluyó con agua (10 ml) y se filtró. El sólido blanco así recogido, tras el secado, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g y se eluyó con gradiente de disolvente 30-70% de 7% de NH³7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²] y obtuvo carbamato de trans-4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,43 (s a, 2H), 5,42 (s a, 1H), 4,54 (s a, 1H), 4,00 (s a, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,84 (s a, 2H), 2,36-2,31 (solapado s a, ⁸ H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (aparente d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,64 (aparente s, 2H), 1,43 (aparente c, J = 12,1 Hz, 2H), 1,16 - 1,07 (m, 1H), 0,45 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 0,25 (c, J= 6,1,5,6 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 520 (MH+).

El procedimiento general para la preparación de 3-((alquilamino)-8-((cicloaminometil)-5-4-alquil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona se describe en la preparación de trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

Preparación de aminometiltrifluoroboratos: (JOC 2008, 73, 2052-2057, JOC 2011, 76, 2762-2769). Los aminometiltrifluoroboratos que no están disponibles comercialmente se prepararon según el procedimiento de la bibliografía. La preparación de trifluoro((4-isopropilpiperazin-1 -io-1 -il)metil)borato describe el procedimiento de reacción y el aislamiento de los respectivos aminometiltrifluoroboratos sintetizados representados a continuación.

T rifluoro((4-isopropilpiperazin-1 -io-1 -il)metil)borato

Una mezcla de (bromometil)trifluoroborato de potasio (1,28 g, 6,37 mmoles) y N-isopropilpiperazina (0,84 g, 6,55 mol) se agitó en THF seco (20 ml) a 70°C durante la noche bajo argón, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró hasta sequedad. El sólido blanco resultante se agitó de nuevo a 70°C en acetona seca (75 ml) bajo argón durante 3 h. Tras filtrar la suspensión heterogénea a través de Celite®, el filtrado se concentró hasta sequedad, se calentó en acetona (3 ml), se diluyó con Et²O (15 ml), y se calentó hasta 30°C durante 20 min, y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido cristalino blanquecino resultante se filtró bajo nitrógeno a través de un tubo de teflón sinterizado, y se secó a alto vacío para proporcionar trifluoro((4-isopropilpiperazin-1 -io-1 -il)metil)borato (1,0 g). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-ab) 56,10 (s, 1H), 3,48 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,92 (aparente t, J = 10,7 Hz, 4H), 2,74 (hept, J = ^{6 , 6} Hz, 1H), 2,53 (aparente t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,02 (d, J = ^{6 , 6} Hz, ⁶ H). 19F RMN (376 MHz, Acetonitrilo-afe) 5 -142,02 (c, J = 47,3 Hz).

El procedimiento general para la preparación de 3-((alquilamino)-5-(alquilo sustituido)-⁸ -(aminilo sustituido)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-onas se describe en la preparación de trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. El concentrado bruto obtenido después del procesamiento de la mezcla de reacción final se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa, CH³CN:H²O como disolvente de elución que contiene ácido fórmico o CF³COOH como modificador) o cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar el producto correspondiente como sal/solvatos o base libre, respectivamente.

Procedimiento-A: frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (200 mg, 0,49 mmoles), N-metilpiperazina (80 mg, 0,79 mmoles), Cs2CO3 (320 mg, 0,98 mmoles), Pd-PEPPSI™-IPent (40 mg, 0,05 mmoles) y una barra de agitación se transfirieron a un vial con tapón de rosca (20 ml). El vial se selló con una tapa que contenía un tabique de PTFE, y se eliminó el aire del vial mediante vacío. Se añadió 1,4-dioxano seco (4 ml) al vial a vacío mediante una jeringa. Se eliminó mediante vacío el aire del sistema de reacción cerrado, se volvió a llenar con argón mientras se agitaba el contenido de la reacción. Después de 3-4 ciclos de ciclos de desgasificación repetidos, la mezcla de reacción se agitó a 80°C, y el progreso se monitorizó mediante LC/MS. La mezcla de reacción inicial se volvió amarilla después de 30 minutos de calentamiento, y finalmente se puso naranja. Después de 5 h, el análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó la formación de frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 66%) junto con subproducto proto-declorado [frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 14%] y 3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-oxociclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 9%) con consumo total de frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. En esta etapa, la mezcla de reacción heterogénea naranja se diluyó con THF (3 ml), y se filtró a través de Celite®. Tras enjuagar el vial con una cantidad adicional de THF (2 x 5 ml), filtrando a través de Celite®, el filtrado amarillo homogéneo se concentró hasta sequedad. El semisólido concentrado bruto se disolvió en 5% de NH37N MeOH/CH²Cl² (12 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (10 g), se secó, y se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (precondicionada con CH²CL), y se eluyó con gradiente de disolvente 30-70% de CH2Cl2:7% de NH3 7N MeOH en CH²Cl². El sólido blanquecino obtenido al concentrar las fracciones de producto se calentó en EtOAc (6 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para proporcionar la frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona deseada (113 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,98 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,58 (s a, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 - 3,29 (aparente m, 4H), 2,91 (s a, 2H), 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 4H), 1,53-1,42 (aparente m, 4H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 465 (MH+).

Procedimiento-B: frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles), N-metilpiperazina (75 mg, 0,75 mmoles), Cs2CO3 (163 mg, 0,50 mmoles), SPhos-Pd-G2 (18 mg, 0,025 mmoles) y una barra de agitación se transfirieron a un vial de microondas. El vial se tapó herméticamente con un tabique de goma, y se eliminó el aire del vial mediante vacío. Se añadió 1,4-dioxano seco (4 ml) al vial a vacío mediante una jeringa. Se eliminó mediante vacío el aire del sistema de reacción cerrado, se volvió a llenar con argón mientras se agitaba el contenido de la reacción. Después de 3-4 ciclos de ciclos de desgasificación repetidos, la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 150°C durante 60 min. El análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó consumo parcial de frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 24%). En esta etapa, se transfirieron cantidades adicionales de N-metilpiperazina (75 mg, 0,75 mmoles), Cs2CO3 (163 mg, 0,50 mmoles) y SPhos-Pd-G2 (18 mg, 0,025 mmoles) a la mezcla de reacción anterior calentada previamente, y se calentaron de nuevo en microondas a 150°C durante 45 min. El análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó la formación de la frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona deseada (AUC 46%), junto con subproducto proto-declorado [frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 24%] y 3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-oxociclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (AUC 12%) con consumo total de frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. En esta etapa, la mezcla de reacción heterogénea oscura se diluyó con THF (3 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras enjuagar el vial de microondas con una cantidad adicional de THF (2 x 3 ml), filtrando a través de Celite®, el filtrado amarillo homogéneo se concentró hasta sequedad. El semisólido concentrado bruto se disolvió en 5% de NH37N MeOH/CH²Cl² (12 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (10 g), se secó, y se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (precondicionada con CH²G ²), y se eluyó con gradiente de disolvente 30-70% de CH2Cl2:7% de NH37N MeOH en CH²G ². El sólido blanquecino obtenido al concentrar las fracciones de producto se calentó en EtOAc (6 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para proporcionar la f/-ans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona deseada (38 mg, pureza 98%) como un sólido blanquecino.^ RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,98 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1 H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 - 3,29 (aparente m, 4H), 2,91 (s a, 2H), 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 4H), 1,53-1,42 (aparente m, 4H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 465 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-morfolinopinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,00 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,58 (s a, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 4H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 4H), 2,91 (s a, 2H), 2,10 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 4H), 1,53-1,42 (aparente m, 4H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 452 (MH+).

c/s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

■

1H RMN (400 MHz, M etano ld) 58,98 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,54 (s a, 1H), 4,09 - 4,03 (aparente m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,36 - 3,29 (aparente m, 4H), 3,26 - 3,15 (aparente m, 2H), 2,69 - 2,61 (aparente m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,98 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,75 - 1,58 (m, 4H), 1,53-1,42 (aparente m, 4H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 401 (MH+).

(4-((3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de íerc-butilo 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,13 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 3H), 3,16-3,13 (s a, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,61 - 1,49 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,15 - 0,97 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 578 (MH+).

frans-3-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de tri(ácido fórmico)

1H RMN (300 MHz, Metanol-c4) 59,03 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1 H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,30-4,26 (m, 4H), 4,20 (s a, 2H), 4,14 (s a, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 3H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 511 (MH+ - 3HCOOH).

frans-3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4,5-c]isoquinolina-6(5H)-ona, sal o solvato de tri(ácido fórmico)

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 498 (MH+ - 3HCOOH).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,09 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 4,72 (s, 4H), 4,62 (s, 1H), 4,07 (s, 4H), 4,03-4,00 (aparente s, 1H), 3,49 (aparente s, 1H), 3,35-3,31 (hidden m, 1H), 2,98-2,58 (s a, 2H), 1,94 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,58-1,51 (aparente m, 4H), 1,43 - 1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 464 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona •

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,00 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,59 (s a, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 - 3,31 (aparente m, 4H), 2,99 - 2,92 (aparente m, 7H), 2,10 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,71 -1,63 (aparente m, 4H), 1,54-1,42 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 493 (MH+).

3-(butilamino)-8-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(4-oxociclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,10 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 (b s, 0,7H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1,3 H), 5,39 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,69 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,49 (s a, 1H), 3,33 - 3,32 (m, 3H), 3,27 (aparente s, 4H), 2,79 (aparente t, J = 11,2 Hz, 3H), 2,13-2,09 (aparente m, 1H), 1,91 (aparente s a, 4H), 1,68 -1,62 (m, 4H), 1,56-1,50 (m, 6H), 1,42 - 1,24 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 519 (MH+).

3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 517 (MH+).

frans-3-(butilamino)-8-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-5-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,95 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1 H), 3,89 (aparente d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,93 (aparente td, J = 11,8, 3,2 Hz, 3H), 2,59 (t, J = 10,1 Hz, 1 H), 2,42 (td, J = 11,3, 3,3 Hz, 1 H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,09 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 4H), 1,57-1,41 (m, 5H) 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-((3-Fluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolina-6(5H)-ona, sal o solvato de tri(ácido fórmico)

1H RMN (300 MHz, M etano ld) 58,95 (s, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 5,36-5,14 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,31 (s a, 4H), 4,12 (s a, 4H), 3,73 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,68­ 2,39 (m, 4H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 493 (MH+ -3HCOOH).

frans-3-((3-Fluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de tris(ácido trifluoroacético)

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 58,95 (s, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 5,36-5,14 (m, 1H), 4,88 (s a, 4H), 4,80 (m, 1H), 4,64 (m, 1 H), 4,16 (s a, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,66 (s a, 2H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H).

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 480 (MH+ - 3TFA).

írans-3-(butilamino)-8-((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,12 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 0,7H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1 H), 7,36 (s, 0,3H), 5,40 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,53 -3,38 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (aparente m, 2H), 3,25-3,22 (m, 4H), 2,76 (s a, 2H), 2,46 - 2,38 (m, 4H), 1,94 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 4H), 1,43 - 1,23 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 507 (MH+).

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirimido 4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,96 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1 H), 3,75-3,72 (aparente m, 1 H), 3,67 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (s a, 2H), 2,60 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,50-2,42 (aparente m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,70-1,62 (aparente m, 4H), 1,53 - 1,39 (m, 4H), 1,23 (d, J= 6,2 Hz, 6H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 493 (MH+).

3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)-8-((2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 401 (MH+).

trans-3-(butilamino)-8-(5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[ 4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,01 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 5,54 (s a, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 1 H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 2,11 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,73-1,66 (m, 5H), 1,53-1,44 (m, 5H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 489 (MH+).

tra ns -8 -(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,07 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,35 (s a, 0,7H), 7,28 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1H), 7,07 (s a, 0,3 H), 5,40 (s a, 1H), 4,62 (s, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50 (s a, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 4H), 2,85-2,78 (m, 4H), 2,02-1,93 (m 4H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,55 (aparente p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,43 - 1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+).

8-(1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 489

frans-3-((3,3-Difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de triformiato

1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 59,09 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 90 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,35 (m, 1 H), 3,99 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,89 (s a, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 499 (MH+ - 3HCOOH).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,12 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (s a, 0,7H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,07 (s a, 0,3 H), 5,48 (s a, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,21 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,74 (aparente c, J = 12,9 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,66 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,61 - 1,43 (m, 6H), 1,42 - 1,26 (m, 2H), 1,35 (h, J = 7,3 Hz, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 479 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,12 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1H) 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,39 (s a, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 6H), 2,75 (s a, 2H), 2,44 (aparente t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,53 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,29 (c, J = 13,0 Hz, 2H), 1,14-1,10 (m, 1H), 0,47 - 0,38 (m, 2H), 0,23 (c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 463 (MH+).

3-(butilamino)-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,10 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 5,73 (p, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,00 (dt, J = 13,5, 5,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (aparente m, 2H), 3,20 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,10 (s a, 2H), 2,45 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,42-2,41 (m, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,95 -1,85 (m, 2H), 1,54 (dt, J = 14,0, 6,7 Hz, 2H), 1,36 (aparente c, J = 11,0, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 477 (MH+).

c/s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,98 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1H), 3,48 (s a, J = 7,7 Hz, 2H), 3,32 (aparente m, J = 5,2 Hz, 4H), 3,25-3,12 (s a, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,84 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 4H), 1,51 -1,42 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 479 (MH+).

frans-3-(butilamino)-8-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,95 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 3H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 - 2,87 (m, 4H), 2,56 (dd, J = 12,0, 10,2 Hz, 1H), 2,46 (td, J = 12,6, 12,0, 3,2 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3H), 2,35-2,31 (m, 1 H), 2,09(d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 479 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 505 (MH+).

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,98 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,50 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (solapado m, 4H), 2,91 (s a, 2H), 2,73­ 2,65 (aparente m, 1H), 2,66 - 2,64 (aparente m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,19 - 2,06 (m, 4H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,69 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,48 (aparente qd, J = 13,3, 12,9, 3,4 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 477 (MH+).

frans-3-((2,2-Difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,18 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1 H), 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,86 (td, J = 14,0, 6,5 Hz, 2H), 3,52 (s a, 1H), 3,23 - 3,21 (aparente m, 4H), 2,75 (s a, 2H), 2,47 - 2,45 (solapado m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,00 - 1,85 (m, 4H), 1,53 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 10,9 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 501 (MH+).

frans-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,12 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46 (aparente dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 2H), 5,44 (s a, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,51 (s a, 1 H), 3,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,74 (s a, 2H), 2,47-2,45 (solapado m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,45 (aparente s, 2H), 0,28 - 0,21 (aparente m, 2H). lCm S: Pureza 99%, m S (m/e) 491 (MH+).

frans-5-(4-Hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, sal o solvato de tri(ácido fórmico)

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,03 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,53 (s a, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 519 (MH+ - 3HCOOH).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,97 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,72 (ddd, J = 15,2, 7,4, 4,2 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (solapado m, 4H), 2,91 (s a 2H), 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,56 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 - 1,44 (aparente m, 2H), 0,86 - 0,76 (m, 1 H), 0,49 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,12 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 477 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,01 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 5,65 (s a, 1 H), 3,36-3,33 (solapado m, 4H), 2,91 (dd, J = 24,4, 12,4 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,83 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,70 (td, J = 13,3, 3,8 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,20 - 1,14 (m, 2H), 0,54 (ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,30 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 477 (MH+).

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,13 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46 (solapado dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,28 (aparente s, 1H), 3,24 - 3,17 (m, 4H), 2,75 (aparente dd, J = 25,8, 14,2 Hz, 2H), 2,46 - 2,44 (solapado m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,67 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 0,80 - 0,68 (m, 1 H), 0,40 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,06 (c, J = 5,3 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,12 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,69 (dd, J = 12,3, 4,7 Hz, 2H), 3,51 (s a, 1H), 3,27 (aparente s, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,79 (aparente t, J = 11,2 Hz, 3H), 2,15-2,10 (aparente m, 1H), 1,97-1,90 (m, 4H), 1,65 (aparente s, 4H), 1,57- 1,44 (m, 4H), 1,30 (c, J = 11,5 Hz, 2H), 1,15 - 1,07 (m, 1H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,24 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 517 (MH+).

tra ns -8 -(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,08 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (s a, 1 H), 7,43 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1 H), 5,40 (s a, 1 H), 4,62 (s, 1H), 4,09 (s, 1 H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,50 (s a, 1 H), 3,22 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,99 - 2,89 (m, 4H), 2,85 - 2,78 (m, 4H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,53 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,0 Hz, 2H), 1,13 - 1,04 (m, 1H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,24 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 401 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexilo)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,17 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1,2,9 Hz, 1H), 7,63 (solapado s, 1H), 5,41 (s a, 1H), 4,62 (aparente s, 3H), 4,26 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 - 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,51 (s a, 1H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,88 (s a, 2H), 1,95 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,31 (c, J = 11,0 Hz, 2H), 1,17-1,11 (m, 1 H), 0,44 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,24 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 487 (MH+).

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2 (1 H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 59,00 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 5,58 (s a, 1H), 3,93 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 3,34 (aparente d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,95 (aparente td, J = 11,8, 3,3 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,44 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1 H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 2,10 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,69 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,61 - 1,42 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,54 (ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,30 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 489 (MH+).

írans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((fi)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 489 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(2,2,2-tnfluoroetil)piperazin-1-il)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,13 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,31 - 3,17 (aparente m, 8H), 2,78 (aparente t, J = 5,1 Hz, 6H), 1,94 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,0 Hz, 2H), 1,17-1,11 (m, 1 H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,23 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 531 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,13 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,17 (tt, J = 55,7, 4,3 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1h), 4,62 (s, 1H), 3,51 (aparente s a, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 6H), 2,78 (aparente td, J = 15,7, 4,3 Hz, 4H), 2,69 (aparente t, J = 4,8 Hz, 4H),1,94 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,0 Hz, 2H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,23 (c, J = 5,0 Hz, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ofe) 5 -118,56 (dt, J = 55,8, 15,7 Hz). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 513 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pinmido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 58,98 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 3H), 3,34 (aparente d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,03 - 2,88 (m, 3H), 2,56 (dd, J = 12,0, 10,2 Hz, 1H), 2,46 (td, J = 12,6, 12,0, 3,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 11,6, 10,5 Hz, 2H), 1,20-1,14 (m, 1H), 1,19 (solapado aparente d, J = 6,3 Hz, 4H), 0,54 (ddd, J = 8,0, 5,8, 4,4 Hz, 2H), 0,30 (c, J= 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 477 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((2S,5fl)-2,4,5-tnmetilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,13 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1 H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,62 (s, 1 H), 3,63 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,50 (s a, 1H), 3,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s a, 2H), 2,43 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,94 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 10,9 Hz, 2H), 1,08 (solapado d, J = 6,1 Hz, 7H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,23 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,13 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1 H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1 H), 5,73 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,51 (s a, 1 H), 3,27 - 3,15 (m, 6H), 2,75 (s a, 2H), 2,69 (p, J = 6,7 Hz, 1H) 2,59 - 2,54 (m, 4H), 1,94 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,54(d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,3 Hz, 2H), 1,17 - 1,06 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,23 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 491 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,13 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,52 (s a, 1H), 3,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20 - 3,12 (m, 4H), 2,75 (s a, 2H), 2,73 - 2,63 (m, 4H), 1,94 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,4 Hz, 2H), 1,20 - 1,02 (m, 1H), 0,52 - 0,37 (m, 4H), 0,34 (dt, J = 6,9, 4,0 Hz, 2H), 0,24 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 489 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,13 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (s a, 1 H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1 H), 5,40 (s a, 1 H), 4,63 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (s a, 1 H), 3,44 (p, J = 6,5 Hz, 1 H), 3,27-3,19 (m, 6H), 2,77 (s a, 2H), 2,45 - 2,37 (m, 4H), 1,94 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,5 Hz, 2H), 1,21 - 0,95 (m, 1 H), 0,43 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,23 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, m S (m/e) 505 (MH+).

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona se preparó mediante la hidrólisis ácida de (4-((3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo, de forma análoga a la preparación de 5-((4-aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) ó 8,98 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,36 - 3,29 (hidden m, 4H), 2,65 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,61 -2,58 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,01 -1,86 (m, 1 H), 1,99 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 4H), 1,46 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,28 - 1,17 (m, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 5H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 478 (MH+).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

De forma análoga a la preparación de frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, la frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona se obtuvo después de la hidrólisis ácida de frans-4-(3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa en columna de fase inversa mediante CH3CN:H2O y un disolvente de elución que contiene un modificador de ácido fórmico. Tras neutralizar la fracción concentrada con NaHCO3 ac., el sólido blanco resultante se recogió por filtración y se secó por succión para obtener frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,12 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s a, 0,7H), 7,45 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (s a, 0,3 H), 5,40 (s a, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,34-3,39 (aparente m, 2H), 3,12 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,85 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,74 (s a, 2H), 1,94 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,60 - 1,51 (m, 4H), 1,40-1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 451 (MH+).

3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 449 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

De forma análoga a la preparación de frans-3-(but¡lam¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-(p¡peraz¡n-1-il)p¡r¡m¡do[4,5-c]isoquinol¡n-6(5H)-ona, la trans-3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-(p¡peraz¡n-1-il)p¡r¡m¡do[4,5-c]isoquinol¡n-6(5H)-ona se obtuvo después de la hidrólisis ácida de frans-4-(3-((cicloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-oxo-5,6-d¡h¡drop¡rim¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-8-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo.1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,12 (s, 1H), 8,14 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,51 (s a, 1H), 3,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 4H), 2,88 - 2,77 (m, 6H), 2,41 9app s a, 1H), 1,94 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,30 (c, J = 11,4 Hz, 2H), 1,17- 1,06 (m, 1H), 0,43 (dt, J= 8,0, 5,0 Hz, 2H), 0,23 (c, J = 5,0 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 449 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-clorop¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

Se añadió /-Pr²NEt (15 ml, 11 g, 86,6 mmoles) a una disolución enfriada en un baño de hielo y sal con agitación de 5-bromo-2,4-dicloropir¡m¡d¡na (10 g, 43,9 mmoles) en /-PrOH (20 ml) durante un período de 20 min. Posteriormente, se añadió durante un período de 2 h una disolución de frans-4-aminociclohexan-1-ol (5 g, 43,4 mmoles) disuelto en /-PrOH (25 ml). Al completar la adición de frans-4-aminociclohexan-1-ol, la mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante un período adicional (2 h), y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 h, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con NaHCO3 ac., y se extrajo en EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml), NaCl ac. (70 ml), se agitaron sobre MgSO4, y se filtraron a través de Celite®. Tras concentrar el filtrado, el sólido cristalino de color amarillo pálido resultante (12G) se agitó en 20% de EtOAc/hexanos (60 ml) a 90°C durante 20 min, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró con succión. El sólido blanco cristalino en el embudo se lavó adicionalmente con EtOAc al 20%/hexanos (15 ml) para proporcionar trans-4-((5-bromo-2-cloropir¡m¡d¡n-4-¡l)amino)c¡clohexan-1-ol (9 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,20 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,84 (tdt, J = 11,9, 8,1,4,1 Hz, 1H), 3,36 (aparente ddt, J = 15,0, 10,8, 4,2 Hz, 1H), 1,82 (aparente d, J = 12,4 Hz, ² H), 1,74 (aparente d, J = 12,5 Hz, ² H)., 1,50 (aparente qd, J = 12,9, 3,3 Hz, 2H), 1,21 (aparente qd, J = 13,3, 3,4 Hz, ² H). LCMS: Pureza 99%, m S (m/e) 307 (Mh ).

frans-4-(((5-Bromo-2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)met¡l)c¡clohexan-1-ol

Se añadió frans-(4-aminometil)ciclohexan-1 -ol (2,0 g, 12 mmoles) de una vez a una mezcla heterogénea en agitación de 5-bromo-2,4-dicloropir¡m¡d¡na (3,85 g, 16,9 mmoles), Na2CO3 (2,6 g, 24,5 mmoles) en 2-propanol (10 ml) y agua (10 ml). Después de agitar la mezcla de reacción heterogénea a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua (30 ml), seguido de EtOAc (150 ml). Tras separar la capa orgánica y seguir extrayendo la capa acuosa con EtOAc (2 X 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), con disolución ac. saturada de NaCl (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación posterior del concentrado bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 80 g y eluida con gradiente de disolvente 30-50% de EtOAc/hexanos], concentrando las fracciones de producto deseadas, el sólido blanco resultante se calentó en 20% de EtOAc/hexanos (15 ml) durante 5 min, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se secó para obtener trans-4-(((5-bromo-2-cloropir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)ciclohexan-1-ol (1,6 g, 41%) 1H Rm N (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (s, 1H), 7,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,33 (solapado m 1H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,3, 3,1 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 1H), 1,13 - 0,99 (m, 2H), 0,99 - 0,81 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 321 (MH+).

frans-(4-(((5-bromo-2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-butilo

frans-(4-(((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo se obtuvo de manera análoga a la preparación de frans-4-(((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 8,20 (s, 1H), 7,67 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 1H)., 1,74 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,07 (c, J = 12,1, 11,5 Hz, 2H), 0,93 (c, J = 12,4, 11,5 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 419 (MH+).

frans-4-((2-Am¡no-5-bromop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

Se agitó frans-4-aminociclohexan-1-ol (1,6 g, 13,8 mmoles), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (2,5 g, 11,9 mmoles) y i-Pr²NEt (3,1 ml, 2,3 g, 17,7 mmoles) en 2-propanol en un tubo sellado a 100°C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 40 g y eluida con gradiente de disolvente 0-5% de MeOH/CH²Cl²] para obtener un sólido blanquecino de frans-4-((2-amino-5-bromopirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (2,1 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,84 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,38- 3,33 (aparente m, 1H), 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,44 (c, J = 11,6, 10,1 Hz, 2H), 1,23 - 1,07 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 287 (MH+).

6-((5-Bromo-2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)esp¡ro[3.3]heptan-2-ol

(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de ferc-butilo (2,0 g, 8,79 mmoles) en EtOAc (50 ml) se trató con HCl 4,0 N en dioxano (20 ml, 80 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó en nitrógeno 2h. Al concentrar la reacción heterogénea, el hidrocloruro de 6-aminoespiro[3.3]heptan-2-ol resultante se agitó en 2-propanol (10 ml)/agua (10 ml) a 0°C, se trató con Na2CO3 sólido (2,8 g, 26,40 mmoles), seguido de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (3,4 g, 14,9 mmoles) en porciones durante un período de 20 min bajo nitrógeno, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de una noche, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua (30 ml)/EtOAc (150 ml). Tras separar la capa orgánica y seguir extrayendo la capa acuosa con EtOAc (2 X 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), con disolución ac. saturada de NaCl (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación posterior de líquido viscoso bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 80 g y eluida con gradiente de disolvente 30-50-70% de EtOAc/hexanos] proporcionó 6-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)espiro[3.3]heptan-2-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,21 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 (aparente h, J = 8,1 Hz, 2H), 3,94 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,42 2,32 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 4H), 1,81 (ddd, J = 13,5, 10,8, 7,7 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 318 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-clorop¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)-1-met¡lc¡clohexan-1-ol

trans-4-((5-Bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexan-1-ol se obtuvo como un sólido blanco después de seguir el procedimiento de reacción análogo y el aislamiento descrito para trans-4-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)ddohexan-1 -ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,30 (s a, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 1,71 - 1,49 (m, 6H), 1,42 (td, J = 12,7, 4,9 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 320 (MH+).

c/s-4-((5-Bromo-2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1-met¡lc¡clohexan-1-ol

c/'s-4-((5-Bromo-2-doropirimidin-4-il)amino-metilcidohexan-1-ol se preparó de forma análoga a trans-4-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol para obtener un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,20 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,87 - 3,83 (aparente m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 4H), 1,35 (td, J= 14,5, 13,8, 4,2 Hz, 2H), 1,10 (s, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 320 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

Una disolucion de trans-4-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (6,3 g, 20,5 mmoles), n-butilamina (6,1 ml, 4,5 g, 61,5 mmoles) y etanol (10 ml) se agitó y se calentó en un tubo sellado a 90°C. Después de 16 h, la disolución de reacción de color amarillo pálido se enfrió hasta temperatura ambiente, y el progreso de la reacción se analizó por LC/MS, que indicó el consumo total de trans-4-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol hasta trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol cuantitativamente. El semisólido amarillo bruto obtenido después de la concentración de la disolución de reacción se diluyó con una NaHCO3 ac. 30 ml), y se extrajo en EtOAc (3 X 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (35 ml), ac. NaCl (30 ml), agitado sobre MgSO4 y filtrada a través de Celite®. Tras concentrar el filtrado, el sólido cristalino amarillo pálido resultante (8G) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice [Combiflash Torrent® con columna de gel de sílice RediSep® 80 g y eluida con gradiente de disolvente 30-65% de EtOAc/hexanos] y se obtuvo trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (5,9 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,76 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,14 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 4H), 1,51 - 1,33 (m, 4H), 1,33 - 1,24 (m, 2H), 1,24 - 1,11 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 344 (MH+).

Los siguientes compuestos se prepararon y aislaron mediante la reacción de la amina respectiva y las 5-bromo-4-amino(sustituido)pirimidinas correspondientes de manera similar a trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1 -ol

frans-4-(((5-Bromo-2-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,74 (s, 1H), 6,66 (s a, 2H), 4,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 3,13 (aparente c, J = 6,7 Hz, 4H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,63 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,53 (ddt, J = 11,4, 7,7, 4,1 Hz, 1H), 1,44 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,27 (dq, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (aparente m, 5H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 357 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,77 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,99 (aparente d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,74 (m, 1H), 3,41 -3,22 (m, 1H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,80 (t, J = 12,5 Hz, 4H), 1,48 - 1,32 (m, 2H), 1,26 -1,12 (m, 2H), 1,05 - 0,96 (m, 1H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,16 (c, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 341 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-(((1-et¡lc¡clobut¡l)met¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,76 (s, 1H), 6,74 (s a, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,52 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 3,28 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 1,88 - 1,67 (m, 8H), 1,57 (aparente qd, J = 8,2, 7,6, 2,6 Hz, 2H), 1,47 - 1,32 (m, 4H), 1,25 - 1,10 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 384 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1-met¡lc¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,78 (s, 1H), 6,75 (s a, 1H), 6,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,70 (aparente d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,58 - 1,34 (m, 6H), 1,14 (s, 3H), 1,06 - 0,93 (m, 1H), 0,41 -0,31 (m, 2H), 0,15 (c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 355 (MH+).

frans-4-(((5-bromo-2-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-butilo

frans-4-(((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo se preparó de forma análoga a la preparación de frans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol. El sólido blanco resultante obtenido después de la concentración de la disolución de reacción, seguido de tratamiento con NaHCO3 ac., se filtró. El frans-4-(((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo así obtenido se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,75 (s, 1H), 6,65 (aparente a d, J = 8,1 Hz, 3H), 3,13 (aparente c, J = 6,7 Hz, 5H), 1,74 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32 - 1,19 (aparente m, 2H), 1,06 (c, J = 11,8 Hz, 2H), 0,97 -0,82 (aparente m, 5h ). LCm S: Pureza 98%, m S (m/e) 457 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1-met¡lc¡clohexan-1-ol

frans-4-((5-Bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)-1 -metilciclohexan-1 -ol se preparó y se purificó de forma análoga a la preparación de frans-4-(((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,77 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 6,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,89 (aparente s a, 1H), 3,14 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 4H), 1,47 - 1,34 (m, 4H), 1,27 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 358 (MH+).

c/s-4-((5-Bromo-2-(but¡l am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1-met¡lc¡clohexan-1-ol

c/'s-4-((5-Bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)-1-metilciclohexan-1-ol se preparó y aisló de forma análoga a la preparación de frans-4-(((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,77 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 1H), 3,14 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 4H), 1,51 - 1,38 (m, 4H), 1,27 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 358 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-((c¡clobut¡lmet¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

Una disolucion de trans-4-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (2,0 g, 6,5 mmoles), hidrocloruro de ciclobutilmetanamina (2,0 g, 16,4 mmoles), /-Pr²NEt (8,5 ml, 6,3 g, 48,9 mmoles) y etanol (10 ml) se agitó y se calentó en un tubo sellado a 90°C hasta el consumo total de trans-4-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1 -ol. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se procesó y aisló de manera idéntica a la descrita en la preparación de trans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,76 (s, 1H), 6,72 (s a, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,37 (aparente tt, J = 10,7, 3,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, ⁶ H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,26 - 1,11 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 356 (MH+).

Los siguientes análogos también se prepararon de forma análoga a la preparación de trans-4-((5-bromo-2-((ciclobutilmetil)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol a partir de las correspondientes sales de hidrocloruro de amina y 5-bromo-4-amino(sustituido)pirimidinas

frans-4-((5-Bromo-2-(((1-et¡lc¡cloprop¡l)met¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 57,75 (s, 1H), 6,67 (s a, 1H), 5,99 (s a, 1H), 4,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 3,18 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,80 (aparente t, J = 12,2 Hz, 4H), 1,40 (qd, J = 13,6, 12,3, 3,4 Hz, 2H), 1,27 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 - 1,11 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,42 - 0,34 (m, 2H), 0,20 - 0,13 (m, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 370 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-((2,2-d¡fluorobut¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,82 (s, 1H), 7,02 (s a, 1H), 6,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,91 -3,78 (m, 1H), 3,68 (td, J = 14,2, ^{6 , 6} Hz, 2H), 3,36 (tq, J = 11,1, 4,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,74 (m, ⁶ H), 1,49 1,33 (m, 2H), 1,26 - 1,11 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-da) 5 -103,62 (aparente c, J = 14,5 Hz). LCMS: Pureza 97%, Ms (m/e) ^{3 8 0} (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-((2-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 57,76 (s, 1H), 6,71 (s a, 1H), 5,98 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,43 - 3,26 (m, 1H), 3,26 - 3,16 (aparente m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 4H), 1,47- 1,32 (m, 4H), 1,19 (qd, J = 14,2, 13,0, 3,7 Hz, 2H), 0,74 - 0,59 (m, 1H), 0,37 (c, J = 5,1 Hz, 2H), 0,01 (c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 356 (MH+).

frans-4-((5-Bromo-2-((2-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1-met¡lc¡clohexan-1-ol

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,77 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,26 - 3,16 (aparente m, 2H), 1,70 (s a, 2H), 1,59 - 1,31 (m, 8H), 1,14 (s, 3H), 0,69 - 0,63 (m, 1H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,00 (c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 370 (MH+).

Esquema general para la preparación de 3-heteroaril-2,2’-bipiridina:

Catalizador 1: Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3/2-diddohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd(OAc)2/2-diddohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd2(dba)3/2-diddohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (Xphos), Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (Xphos) o Cloro(2-didclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1 ’-bifenil)]paladio(II) (SPhos-Pd-G2) o doro(2-diddohexilfosfino-2’,4’-6’-triisopropil-1,1 ’-bifenil)[2-2’-amino-1,1 ’-bifenil)]paladio(M) (XPhos-Pd-G2) o Pd2(dba)3/2’-dicidohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1’-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado o Pd(OAc)2/2’-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1’-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado

Catalizador 2: Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3/2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd2(dba)3/2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (Xphos), Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (Xphos) o Cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1 ’-bifenil)]paladio(II) (SPhos-Pd-G2) o doro(2-diddohexilfosfino-2’,4’-6’-triisopropil-1,1 ’-bifenil)[2-2’-amino-1,1 ’-bifenil)]paladio(II) (XPhos-Pd-G2)

LC/MS: rt (método A o método B)

Método A: Columna: Luna 5 □ m C8 (100 X 4,6 mm), Caudal 1,0 ml/min, Fase móvil: A: H²O 0,05% TFA, B: CH³CN 0,05% TFA

Método B Columna: Gemini 5 □ m C18 (100 X 4,6 mm), Caudal 1,5 ml/min, Fase móvil: A: H²O 0,05% HCOOH, B: CH3CN 0,05% HCOOH

3-((3,3-d¡fluoroc¡clobutil)am¡no)-5-(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-(6-met¡l-2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-2-il)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 3,17 min (B), MS (m/e) 511 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-dt) 59,03 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,30-4,26 (m, 4H), 4,20 (s a, 2H), 4,14 (s a, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 3H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H).

3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(trans-4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 5,13 min (B), MS (m/e) 498 MH+.

3-((3-fluorociclobutil)amino)-5-(trans-4-hidroxiciclohexil)-8-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 4,30 min (A), MS (m/e) 493 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 58,95 (s, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 5,36-5,14 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,31 (s a, 4H), 4,12 (s a, 4H), 3,73 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,68­ 2,39 (m, 4H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,51 -1,46 (m, 2H).

3-((3-fluorociclobutil)amino)-5-(trans-4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 5,35 min (A), MS (m/e) 480 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 58,95 (s, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,03 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 5,36-5,14 (m, 1H), 4,88 (s a, 4H), 4,80 (m, 1H), 4,64 (m, 1 H), 4,16 (s a, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,66 (s a, 2H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H).

3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(trans-4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 4,66 min (A), MS (m/e) 499 MH+.

1H RMN (300 MHz, MetanolC) 69,09 (s, 1H), 8,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, J = 90 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,89 (s a, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,51 -1,47 (m, 2H).

5-(Trans-4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 3,19 min (A), MS (m/e) 519 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-C4) 69,03 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 8,12 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,51 -1,46 (m, 2H).

3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-((trans-4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 3,03 min (B), MS (m/e) 513 MH+.

1H RMN (300 MHz, MetanolC) 69,17 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s a, 1H), 3,35-3,29 (m, 4H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,86-2,65 (m, 8H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H).

3-((3-fluorociclobutil)amino)-5-((trans-4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 2,85 min (B), MS (m/e) 495 MH+.

1H RMN (300 MHz, M e ta n o C 69,13 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1H), 5,35-5,16 (m, 1 H), 4,65 (s a, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,73 (s a, 1H), 3,30-3,28 (m, 6H), 2,89 (s, 3H), 2,86-2,45 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H).

5-((Trans-4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 3,17 min (B), MS (m/e) 533 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,13 (s, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1 H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,29 (s a, 2H), 2,93 (s a, 6H), 2,78-2,63 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H).

trans-4-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carbonitrilo

LCMS: rt 5,43 min (A), MS (m/e) 488 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,52 (s a, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,51 (s a, 2H), 3,36-3,24 (m, 5H),

2,89 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 6H), 2,32-2,29 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 6H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

5-((trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(isopentilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 3,28 min (B), MS (m/e) 493 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,09 (s, 1H), 8,31 (s a, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,18 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,54 (s a, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,71 (s a, 1H), 3,50 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,20 (s a, 4H), 2,86 (s a, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,74 (s a, 4H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,76-1,42 (m, 8H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

5-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(isobutilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

LCMS: rt 4,33 min (A), MS (m/e) 479 MH+.

1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 59,09 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 3,72 (s a, 1 H), 3,64 (s, 2H), 3,29 (s a, 4H), 2,89 (s a, 2H), 2,52 (s a, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 3H), 1,71­ 1,67 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Preparación de aminometiltrifluoroboratos: (JOC 2008, 73, 2052-2057, JOC 2011, 76, 2762-2769). Los aminometiltrifluoroboratos que no están disponibles comercialmente se prepararon según el procedimiento de la bibliografía. La preparación de trifluoro((4-isopropilpiperazin-1-io-1-il)metil)borato describe el procedimiento de reacción y el aislamiento de los respectivos aminometiltrifluoroboratos sintetizados representados a continuación.

Ejemplo 2: Síntesis de (1 r,5r)-5-((ferc-Butildimetilsilil)oxi)ciclooctan-1-amina (5)

Etapa 1-1: Síntesis de (1s,5s)-5-((íerc-Butildimetilsilil)oxi)ciclooctan-1-ol (2a)

A una disolución enfriada con hielo de (1s,5s)-ciclooctano-1,5-diol (10 g, 69,3 mmoles) en THF (200 ml), se añadieron sucesivamente imidazol (6,6 g, 97 mmoles), terc-butilclorodimetilsilano (10,5 g, 69,7 mmoles) y DMAP (30 mg, 24,6 pmol) (Plettenburg, O. et al. Sol. Int. PCT WO2008077551). Se observó un precipitado blanco, y la mezcla de reacción se dejó agitar y calentar hasta temperatura ambiente durante 18 h. Las trazas de LC/MS no muestran material de partida, y, por tanto, la mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (100 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para dar un aceite incoloro. La purificación por cromatografía en columna usando 10-20% de acetato de etilo/hexanos como eluyente proporcionó 9,9 g (55%) de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 53,88 - 3,73 (m, 2H), 1,91 - 1,59 (m, 10H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). MS m /e: 259 (M+H)+.

Etapa 2: Síntesis de 2-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)isoindolin-1,3-diona (3a)

A una disolución enfriada con hielo de (1s,5s)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctan-1-ol (2a, 0,5 g, 1,9 mmoles), ftalimida (0,31 g, 2,1 mmoles) y trifenilfosfina (0,57 g, 2,2 mmoles) en THF (10 ml), se añadió gota a gota azodicaboxilato de dietilo (40% en peso en tolueno, 0,95 ml, 0,36 g, 2,1 mmoles) (Inoue, T. et al. Sol. Int. PCT WO2007077949). La mezcla de reacción incolora resultante se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente durante la noche. Las trazas de LC/MS muestran que el material de partida se había consumido. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo inicialmente con hexanos puros y aumentando la polaridad hasta 20% de acetato de etilo/hexanos, para proporcionar 407 mg (54%) de 2-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-isoindolin-1,3-diona (3a) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 4,37 (tt, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 3,90 (td, J = 7,2, 4,2 Hz, 1H), 2,30 (dddd, J = 14,1, 11,0, 8,2, 4,4 Hz, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 10H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). MS m /e: 388 (M+H)+.

Etapa 3: Síntesis de (1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctan-1-amina (4a)

Una disolución de 2-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-isoindolin-1,3-diona (3a, 0,4 g, 1,0 mmoles), hidrato de hidrazina (64%, 0,5 ml, 0,33 g, 10,3 mmoles) en una disolución de THF/EtOH (1:1) se dejó agitar a 85°C durante 12 h (Inoue, T. et al. PCT Int. Appl. WO2007077949). Después, la mezcla de reacción resultante se concentró, se diluyó con diclorometano (20 ml), y se extrajo con una disolución de NaOH 1 N (3 x 10 ml) para dar 0,26 g (98%) de (1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctan-1-amina (4a) como un aceite incoloro al secarlo (MgSO4), filtrarlo y concentrarlo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 53,79 (septuplete, J = 3,9 Hz, 1H), 2,95 (tt, J= 9,4, 3,3 Hz, 1H), 1,80 - 1,52 (m, 10H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). MS m /e: 258 (M+H)+.

Ejemplo 3: Síntesis de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-hidroxiciclooctil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (127

Etapa 2-1: Síntesis de 5-bromo-W-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-2-cloropirimidin-4-amina (5a)

A una disolución enfriada con hielo de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,215 g, 0,94 mmoles) y W,W-diisopropiletilamina (0,22 ml, 0,16 g, 1,3 mmoles) en isopropanol (5 ml), se añadió gota a gota (1 r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctan-1-amina (4a, 260 mg, 1,0 mmoles) (Zhang, W. et al. J. Med. Chem. 2014, 57 (16), 7031). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron, y la disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna usando 0-20% de acetato de etilo/hexanos como eluyente proporcionó 0,286 g (68%) de 5-bromo-W-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-ciclooctil)-2-cloropirimidin-4-amina (5a) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,08 (s, 1H), 5,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 1H), 1,99 -1,92 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 6H), 1,65 - 1,54 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). MS m /e: 448 (M+H)+.

Etapa 2-2: Síntesis de 5-bromo-A/2-butil-A/4-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)pirimidin-2,4-diamina (6a)

Una disolución de 5-bromo-W-((1 r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-ciclooctil)-2-cloropirimidin-4-amina (5a, 0,286 g, 0,64 mmoles) y n-butilamina (0,65 ml, 0,48 g, 6,6 mmoles) en tolueno (10 ml) se dejó agitar a 80°C bajo atmósfera de N² durante 12 h (Zhang, W. et al. J. Med. Chem. 2013, 56 (23), 9683). Las trazas de LC/MS indicaron que se consumió menos del 50% del material de partida, y por lo tanto se añadieron cantidades adicionales (1 ml, 2x2 ml) de n-butilamina con calentamiento continuo hasta que solo se detectó el producto mediante trazas de LC/MS. La mezcla de reacción resultante se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y salmuera (20 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar 0,30 g (98%) de 5-bromo-Aí2-butil-W4-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)pirimidin-2,4-diamina (6a. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,82 (s, 1H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 1H), 3,33 (td, J = 7,1,5,8 Hz, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 6H), 1,65 - 1,48 (m, 6H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). MS m /e: 485 (M+H)+.

Etapa 2-3: Síntesis de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-8-cloropirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (125)

La disolución anaranjada desgasificada (3x) de 5-bromo-Aí2-butil-W4-((1r,5r)-5-((fercbutildimetilsilil)oxi)ciclooctil)pirimidin-2,4-diamina (6a, 0,3 g, 0,62 mmoles), ácido 4-cloro-2-etoxicarbonilfenilborónico (0,215 g, 0,94 mmoles), Pd(dppf)Cl² (55 mg, 67 pmol), Na²COa (0,2 g, 1,9 mmoles) en dioxano/H2O (4:1, 20 ml) se dejó agitar a 100°C bajo atmósfera de N² durante 19 h. Se añadieron cantidades adicionales de ácido borónico (2x100 mg), catalizador de paladio (2x25 mg) y Na2CO3, y la mezcla de reacción se dejó agitar a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, y se diluyó con diclorometano y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO⁴), se filtró y se concentró para proporcionar un residuo negro. La purificación por cromatografía en columna usando 0-20% de acetato de etilo/hexanos como eluyente proporcionó 0,135 g (40%) de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-8-cloropirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (125) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,95 (s, 1H), 8,36 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,53 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 1,95 - 1,64 (m, 13H), 1,47 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). MS m /e: 543 (M+H)+.

Etapa 2-4: Síntesis de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (126)

Una disolución desgasificada (3x) de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-8-cloropirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (7, 0,13 g, 0,24 mmoles), 1-metil-4-trifluoroboratometilpiperzina de potasio (0,08 g, 0,36 mmoles), XPhos Palladacycle G² (0,02 g, 0,25 mmoles), Cs2CO3 (0,235 g, 0,72 mmoles) en dioxano/HaO (9:1, 10 ml) se dejó agitar a 85°C bajo atmósfera de N² durante 8 h. Dado que el material de partida todavía estaba presente (trazas de LC/MS), se añadieron cantidades adicionales de borato (0,16 g), catalizador de paladio (0,02 g) y Cs2CO3 (0,235 g) a la mezcla de reacción enfriada, el recipiente se desgasificó (3x), y la mezcla de reacción se dejó agitar a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un residuo marrón. La purificación por cromatografía en columna usando 0-10% de metanol/diclorometano como eluyente proporcionó, tras la trituración con hexanos, 0,101 g (68%) de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (126) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,99 (s, 1H), 8,30 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,68 (s, 1H). 5,37 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,52 (p, J= 6,4, 6,0 Hz, 2H), 2,74 - 2,35 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), 1,97 - 1,64 (m, 12H), 1,47 (dq, J= 14,2, 7,1 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). MS m /e: 621 (M+H)+.

Etapa 2-5: Síntesis de 3-(butilamino)-5-((1r,5r)-5-hidroxiciclooctil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (127)

Una disolución de 3-(butilamino)-5-((1 r,5r)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclooctil)-8-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (126, 0,075 g, 0,12 mmoles) en una mezcla de /-PrOH (0,5 ml) y disolución acuosa de HCl al 10% (0,5 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche (Plettenburg, O. et al. Sol. Int. PCT WO2008077551). Las trazas de LC/MS indicaron que solo estaba presente el producto, y por lo tanto la mezcla de reacción se concentró para proporcionar, tras la trituración con éter etílico, 62 mg (94%) de 3-(butilamino)-5-((1 r,5r)-5-hidroxiciclooctil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (127) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,20 (s, 1H), 8,50 (d, J = 27,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J= 50,9 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,81 - 3,35 (m, 9H), 2,98 (s, 3H), 2,75 - 2,52 (m, 2H), 2,03 - 1,68 (m, 13H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS m /e: 507 (M+H)+.

Síntesis de 143:

Síntesis de 8-((4-(1 H-tetrazol-5-il)piperidin-1 -il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (143):

A una disolución de 1-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carbonitrilo (0,1 g, 0,21 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió NH⁴Cl (0,107 g, 2,0 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de NaN3 (0,078g, 1,2 mmoles) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con unas gotas de agua, y el sólido blanco resultante se filtró para obtener el producto deseado con un rendimiento del 45%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,98 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,41 (s, 4H), 2,86 - 2,53 (m, 5H), 1,96 (td, J = 11,1, 10,6, 2,5 Hz, 2H), 1,71 (dd, J = 10,2, 5,9 Hz, 4H), 1,63 - 1,41 (m, 1H), 1,32 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 0,35 - 0,11 (m, 2H), 0,01 (c, J = 3,1, 1,7 Hz, 2H). MS m/e: 530 (M+H)+.

Síntesis de 144 y 145:

Síntesis de 3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-etoxipiperidin-1 -il)metil)-5-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (144):

Véase e l p ro c e d im ie n to e x p e r im e n ta l g e n e ra l de la s e c c ió n e x p e r im e n ta l de S ekhar.

1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,99 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 5,17 (s, 1H), 4,42 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,64 - 2,36 (m, 4H), 1,85 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,42 - 1,26 (m, 2H), 1,28 -0,95 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,29 - 0,15 (m, 2H), 0,10 - -0,02 (m, 2H). MS m/e: 506 (M+H)+.

Síntesis de 3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-hidroxi-4-metilpiperidin-1 -il)metil)-5-((1 S,4S)-4-hidroxiciclohexil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (145):

1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,99 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,16 (s, 1 H), 4,41 (s, 1H), 3,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,14 (s, 4H), 1,75 (s, 1H), 1,33 (s, 2H), 1,22 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,09 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 0,86 (s, 3H), 0,29 - 0,16 (m, 2H), 0,02 (d, J = 5,2 Hz, 2H). MS m/e: 492 (M+H)+.

frans-(4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (184)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,21 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,01 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,36 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,98 - 2,66 (m, 3H), 2,45 - 2,17 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (aparente d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,63- 1,52 (aparente m, 2H), 1,38 (s, 10H), 1,18 - 1,06 (m, 1H), 0,67 - 0,38 (m, 2H), 0,38 - 0,13 (m, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 576 (MH+).

frans-8-((2-Oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (186)

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,11 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 4,41 (s, 4H), 3,79 - 3,65 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 (s a, 2H), 2,40 (s a, 4H), 2,10 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,89 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,70 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,49 (c, J = 12,6, 11,8 Hz, 2H), 1,34 - 1,07 (m, 1 H), 0,70 - 0,49 (m, 2H), 0,42 - 0,07 (m, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 504 (MH+).

frans-5-(4-Hidroxiciclohexil)-3-(isopropilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (195)

1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,10 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 4,20 (dt, J = 13,9, 7,2 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 10,8, 5,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,52 (s, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,48 (c, J = 12,9 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 6H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 465 (MH+).

frans-3-(ciclopropilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (196)

1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,11 (s, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 44,7 Hz, 1 H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,81 (tt, J= 7,1,3,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 0,93 - 0,78 (m, 2H), 0,69 - 0,53 (m, 2H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 463 (MH+).

írans-5-(4-hidroxiciclohexil)-3-(isobutilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (130)

frans-3-(ciclobutilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (137)

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 69,21 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 - 7,90 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,98 - 2,61 (m, 2H), 2,39 - 2,22 (m,11H), 2,13 (s, 3H), 2,10- 1,88 (m, 4H), 1,72 (s, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,32 (c, J= 12,1, 11,6 Hz, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 477 (MH+).

frans-8-((2-Oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)-3-((2,2-difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (197)

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 542 (MH+).

írans-8-((4-(terc-Butil)piperazin-1-il)metil)-3-((2,2-difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (198)

frans-8-((4-(terc-but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohexil)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soquinol¡n-6(5H)-ona (199)

1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 59,15 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,35 (s a, 1H), 3,73 (dt, J = 11,1,6,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,15 - 2,78 (m, 4H), 2,79 - 2,38 (m, 10H), 2,12 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,49 (c, J = 10,6 Hz, 2H), 1,09 (s, 9H). LCMS: Pureza 95%, MS (m/e) 555 (MH+).

frans-1-((3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-oxo-5,6-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-8-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de ferc-butMo (201)

1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 59,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,77 - 3,68 (aparente m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 - 2,74 (m, 3H), 2,31 - 2,19 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 5H), 1,89 - 1,80 (m, 4H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,53- 1,44 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,29 - 1,08 (m, 1H), 0,67 - 0,48 (m, 2H), 0,31 (c, J= 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 562 (MH+).

frans-3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (202)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 462 (MH+).

frans-1-((3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-oxo-5,6-d¡h¡drop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-8-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo (204)

1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 59,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 - 2,60 (m, 5H), 2,38 (aparente s, 2H), 2,10 (aparente d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,70 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 2H), 1,29 - 1,08 (m, 1H), 0,63 - 0,46 (m, 2H), 0,41 - 0,23 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 487 (MH+). frans-8-((2-Oxa-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)met¡l)-3-(c¡clobut¡lam¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohexil)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soquinol¡n-6(5H)-ona (209)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 504 (MH+).

frans-8-((2-Oxa-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)met¡l)-3-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (210)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 540 (MH+).

frans-3-((3,3-D¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (212)

LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 576 (MH+).

frans-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3-((((S)-pentan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (213)

LCMS: Pureza 94%, MS (m/e) 493 (MH+).

frans-8-((2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)-3-((((S)-pentan-2-il)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (214)

LCMS: Pureza 94%, MS (m/e) 520 (MH+).

frans-8-((4-(ferc-Butil)piperazin-1-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)-3-((((S)-pentan-2-il)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (215)

LCMS: Pureza 94%, MS (m/e) 535 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(pirim idin-4-il)piperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (216)

1H RMN (400 MHz, Metanol-04) 69,11 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 1,2, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 6,5, 0,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 6,5, 1,3 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 5H), 3,69 (s, 2H), 3,36 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,92 (s a, 2H), 2,56 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,10 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,49(c, J = 12,3, 11,1 Hz, 2H), 1,32 - 1,10 (m, 1H), 0,63 - 0,49 (m, 2H), 0,38-0,25 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 541 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(piridin-4-il)piperidin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (217)

1H RMN (400 MHz, Metanol-d) 69,11 (s, 1H), 8,47 - 8,36 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,16 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,92 (s a, 2H), 2,62 (aparente ddt, J = 11,5, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 2,22 (td, J = 11,9, 3,3 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,94 - 1,74 (m, 4H), 1,70 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,49 (aparente c, J = 12,2, 11,0 Hz, 2H), 1,35 - 1,08 (m, 1H), 0,62 - 0,47 (m, 2H), 0,45 - 0,22 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 539 (MH+).

frans-5-(4-H¡drox¡c¡clohex¡l)-3-((((S)-pentan-2-¡l)am¡no)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soquinol¡n-6(5H)-ona (219)

1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 59,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 2H), 5,58 (s a, 1H), 4,15 (aparente td, J = 15,0, 14,1, 7,4 Hz, 1H), 3,75 - 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,90 (s a, 2H), 2,61 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,10 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,70 (aparente d, J = 13,0 Hz, 4H), 1,58 - 1,41 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 556 (MH+).

frans-3-((c¡clobut¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (220)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 554 (MH+).

frans-3-((2,2-D¡fluorobut¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (221)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 578 (MH+).

frans-3-((2-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (222)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 554 (MH+).

frans-5-(4-H¡drox¡c¡clohex¡l)-3-(¡sopent¡lam¡no)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (223)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 555 (MH+).

frans-3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (224)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 554 (MH+).

frans-3-(c¡clobut¡lam¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (225)

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 540 (MH+).

frans-3-(c¡clobut¡lam¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (226)

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 541 (MH+).

frans-3-(c¡clobut¡lam¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soquinol¡n-6(5H)-ona (227)

LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 539 (MH+).

frans-3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-8-((4-h¡drox¡-4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (228)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,22 (s, 1H), 8,57 - 8,42 (aparente m, 2H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (aparente m, 2H), 5,38 (s a, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,64 (s a, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,52 (s a, 1H), 3,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,77 (s a, 2H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 2,43 (aparente d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 4H), 1,61 - 1,49 (m, 4H), 1,46 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,01 (m, 1H), 0,54 - 0,35 (m, 2H), 0,35 - 0,14 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 555 (MH+).

frans-3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-8-((1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-6(5H)-ona (218)

frans-3-((ddopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiddohexil)-8-(piperidin-4-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (75 mg, ^{0 , 16} mmoles), hidrocloruro de 4-doropiridina (34 mg, 0,23 mmoles), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmoles), SPhos-Pd-G2 (6 mg, 0,008 mmoles) y 1,4-dioxano seco (4 ml) se transfirieron sucesivamente a un vial con tapón de rosca de teflón (18 mg, 0,025 mmoles) que contenía una barra de agitación. Se eliminó mediante vacío el aire del sistema de reacción cerrado, se volvió a llenar con argón mientras se agitaba el contenido de la reacción. Después de tres ciclos repetidos de desgasificación, la mezcla de reacción se agitó a 80°C. Después de 6 h, la mezcla de reacción oscura se enfrió hasta temperatura ambiente, y se analizó el progreso de la reacción. El análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó un consumo total de trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperidin-4-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. Posteriormente, la mezcla de reacción heterogénea oscura se diluyó con THF (10 ml) y se filtró a través de Celite®. El vial de reacción se enjuagó adicionalmente con THF (10 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras concentrar los filtrados homogéneos combinados, el semisólido concentrado bruto se disolvió en 5% de NH37N NH³ MeOH/CH²Cl² (6 ml), se adsorbió sobre gel de sílice, se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (preacondicionada con CH²Ch) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-5% de NH3 7N NH³ MeOH in CH²Cl²:CH²Cl². El sólido blanquecino obtenido al concentrar las fracciones de producto se agitó en EtOAc (3 ml), se sonicó y se filtró. El sólido blanquecino resultante se secó para proporcionar trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((1-(piridin-4-il)piperidin-4-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (62 mg). 1H RMN (400 m Hz, Metanol-a4) 59,09 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (s, ¹ H), 8,08 - 8,01 (aparente m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,73 (aparente m, 2H), 5,58 (s a, 1H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,81 - 3,62 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 - 2,79 (aparente m, 3H), 2,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (aparente m, 5H), 1,49 (aparente c, J = 11,2, 10,7 Hz, 2H), 1,41 -1,13 (m, 3H), 0,65 - 0,46 (m, 2H), 0,42 - 0,25 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 539 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperidin-4-ilmetil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (207)

Un vial de microondas (35 ml) que contenía una barra de agitación se cargó con trans-8-cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (300 mg, 0,75 mmoles), 4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 0,96 mmoles), SPhos-Pd-G2 (16 mg, 0,02 mmoles), Cs2CO3 (610 mg, 1,87 mmoles), 1,4-dioxano (18 ml) y agua (2 ml) sucesivamente. La suspensión heterogénea resultante se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min, se tapó, y se calentó a 150°C en microondas durante 90 min. En esta etapa, LC/Ms de la alícuota de reacción indicó 15% de trans-8-cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona sin reaccionar. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción cantidades adicionales de 4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg), SPhos-Pd-G2 (7 mg) y Cs2CO3 (1,87 mmoles), se desgasificaron con nitrógeno y se taparon. Tras calentar a 150°C en el microondas durante 1 h, LC/MS de la alícuota de reacción indicó el consumo total de trans-8-cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, la mezcla de reacción oscura se diluyó con THF (15 ml) y se filtró a través de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó adicionalmente con enjuagues con THF (2 x 10 ml) del vial de reacción. Los filtrados combinados se agitaron sobre MgSO⁴ anhidro durante 15 min, se filtraron y se concentraron. El concentrado bruto semisólido resultante se diluyó con CH²Cl² (4 ml), se adsorbió sobre gel de sílice, se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 40 g (preacondicionada con 50% de EtOAc/hexanos) y se eluyó con gradiente de disolvente 50-100% de EtOAc/hexanos). El semisólido blanco así obtenido de trans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metilen)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (380 mg) se hidrogenó sobre Pd/C (30 mg, carga al 10% en peso, Degussa tipo E101 NE/W) a 40 PSI durante 2 días en EtOH en un recipiente par en un agitador par. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se concentró, se adsorbió sobre gel de sílice después de disolverse en 3% de NH³7N MeOH en CH²Cl² , se secó, se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (precondicionada con CH²Cl²) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-3% de NH3 7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²], y obtuvo trans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (340 mg) como un sólido blanco.

trans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (300 mg) se agitó en una disolución de HCl conc. (2 ml), THF (4 ml), EtOH (2 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 d, la mezcla de reacción se concentró, se enfrió en un baño de hielo, se basificó con Na2CO3 sólido, y se calentó hasta temperatura ambiente. La semi-suspensión resultante se extrajo en 0,5% de MeOH/CH²Cl² (5 X 75 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El concentrado bruto se disolvió en 10% de NH³7N MeOH/CH²Cl² , se adsorbió sobre gel de sílice, se secó, se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 24 g y se eluyó con gradiente de disolvente 0-10% de NH³ 7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²], y obtuvo trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperidin-4-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona como un sólido blanco ^{( 18 2} mg). 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,08 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,58 (s a, 1H), 3,75 - 3,67 (aparente m, 1H), 3,35 (d, J = ^{6 , 8} Hz, 2H), 3,01 (aparente dt, J = 12,5, 3,2 Hz, 2H), 2,91 (s a, 2H), 2,67 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (td, J = 12,5, 2,6 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,87 -1,57 (m, 5H), 1,57 - 1,34 (m, 2H), 1,28 - 1,15 (m, 3H), 0,62 - 0,47 (m, 2H), 0,31 (aparente c, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 462 (MH+).

frans-3-(((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(1-metilpiperazin-4-il)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (189)

trans-8-Cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (100 mg, 025 mmoles), 4-amino-1-metilpiperidina (60 mg, 0,52 mmoles), Cs²CO³ (163 mg, 0,50 mmoles), DavePhos-Pd-G3 (20 mg, 26 mmoles) y 1,4-dioxano seco (4 ml) se transfirieron sucesivamente a un vial con tapón de teflón (18 mg, 0,025 mmoles) que contenía una barra de agitación. Se eliminó mediante vacío el aire del sistema de reacción cerrado, se volvió a llenar con argón mientras se agitaba el contenido de la reacción. Después de tres ciclos de desgasificación, la mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo atmósfera de argón durante 4 h. El análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó un consumo total de trans-8-cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, dando como resultado la formación cuantitativa de producto después de 4 h. Posteriormente, la mezcla de reacción heterogénea oscura se diluyó con THF (10 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras enjuagar el vial de reacción con THF adicional (10 ml), seguido de la filtración a través de Celite®, los filtrados homogéneos combinados se concentraron. El semisólido oscuro resultante se disolvió en 5% de NH³7N MeOH/CH²Cl² (12 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (10 g), se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (preacondicionada con CH²Ch) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-5% de NH³7N MeOH en CH²Ch:CH²Cl². El sólido blanquecino obtenido al concentrar las fracciones de producto se agitó en EtOAc (3 ml), se sonicó, se filtró y se secó con succión. El sólido blanquecino así recogido se secó adicionalmente a alto vacío, y se obtuvo trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((1-metilpiperidin-4-il)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (63 mg). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-afe) 59,04 (s, ¹ H), ^{8 , 0 0} (d, J = ^{8 , 8} Hz, ¹ H), 7,43 (s, ¹ H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = ⁸ ,⁸ , 2,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,22 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,02 - 2,62 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 - 1,75 (m, ⁶ H), 1,56-1,24 m, 7H), 1,15 -1,05 (m, 1H), 0,51 - 0,33 (m, 2H), 0,23 (dt, J = 5,9, 4,4 Hz, 2H). LCMS: Pureza 96%, MS (m/e) 477 (MH+).

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(3-morfolinopropoxi)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (208)

trans-8-Cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (100 mg, 025 mmoles), 3-morfolinopropanol (72 mg, 0,49 mmoles), Cs²CO³ (160 mg, 0,49 mmoles), RockPhos-Pd-G3 ^{( 6} mg, 0,006 mmoles) y 1,4-dioxano seco (4 ml) se transfirieron sucesivamente a un vial con tapón de teflón que contenía una barra de agitación. Se eliminó mediante vacío el aire del sistema de reacción cerrado, se volvió a llenar con argón mientras se agitaba el contenido de la reacción. Después de 3-4 ciclos de ciclos de desgasificación repetidos, la mezcla de reacción se calentó a 80°C. El análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó un consumo total de trans-8-cloro-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, dando como resultado la formación cuantitativa de producto después de 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con THF (5 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras enjuagar adicionalmente el vial de reacción con THF (5 ml), seguido de la filtración a través de Celite®, los filtrados homogéneos combinados se concentraron a presión reducida. El concentrado bruto resultante se disolvió en 5% de NH3 MeOH ⁷ N/CH²CI² (12 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (10 g), se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (preacondicionada con CH²Cl²) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-5% de NH³7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl². El sólido amarillo pálido así obtenido después de concentrar las fracciones de producto se agitó en EtOAc (3 ml), se sonicó, se filtró y se secó para proporcionar 78 mg de frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(3-morfolinopropoxi)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona. LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 508 (MH+).

frans-5-(4-aminociclohexil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (185)

frans-(4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (500 mg), se agitó en HCl conc. (3 ml), t Hf (3 ml), EtOH (3 ml) y agua (2 ml). Después de 36 h, el análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó un progreso parcial (50%), se añadieron HCl conc. (3 ml), EtOH (2 ml) y agua (3 ml) adicionales a la mezcla de reacción, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días (conversión del 90%). Tras eliminar los volátiles de la disolución de reacción, el concentrado se enfrió en un baño de hielo, se basificó con Na2CO3 sólido, y se calentó hasta temperatura ambiente. El sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó con succión, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g y se eluyó con gradiente de disolvente 0-5% de NH³7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²]. Tras concentrar las fracciones de producto, el sólido blanco resultante se agitó en EtOAc (6 ml), se filtró, y se secó para proporcionar frans-5-(4-aminociclohexil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (280 mg). 1H RMN (400 m Hz, Metanol-a4) 59,08 (s, ¹ H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,35 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,01 - 2,75 (m, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (aparente d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H), 1,40 (qd, J = 12,9, 3,6 Hz, 2H), 1,29 - 0,93 (m, 1H), 0,65 - 0,45 (m, 2H), 0,44 - 0,13 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 476 (MH+).

frans-2-Ciano-N-(4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexil)acetamida (190)

frans-5-(4-Aminociclohexil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (25 mg, 52 mmoles) y cianoacetato de succinimidilo (10 mg, 55 mmoles) se agitaron en EtOH a 50°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (preacondicionada con CH²Cl²) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-7% de NH³ 7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²) para obtener frans-2-ciano-N-(4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5 (6H)-il)ciclohexil)acetamida (18 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,22 (s, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 2H), 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,70 - 3,54 (aparente m, 4H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,99 - 2,72 (a m, 3H), 2,42 - 2,20 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,95 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,71 - 1,52 (m, 3H), 1,46 - 1,25 (m, 2H), 1,19 - 1,05 (m, 1H), 0,46 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 0,26 (d, J= 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 543 (MH+).

frans-1-((3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-oxo-5,6-d¡h¡drop¡rim¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-8-il)metil)piperidin-4-carboxamida (203)

/'-Pr²NEt (0,08 ml, 58 mg, 0,57 mmoles), seguido de NH³0,5 M en 1,4-dioxano (1,48 ml, 0,74 mmoles), se añadieron sucesivamente a una suspensión con agitación de ácido frans-1-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carboxílico (75 mg, 0,15 mmoles) y HATU (84 mg, 0,22 mmoles) en THF (5 ml), bajo nitrógeno. Después de 14 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se filtró. El sólido así recogido, tras el secado por succión, se disolvió en 5% de NH³7N MeOH/CH²Cl² , se adsorbió sobre gel de sílice, se secó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 4g (precondicionada con CH²Cl²) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-7% de NH³ 7N MeOH en CH²Cl² :CH²Cl²), y se obtuvo frans-1-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carboxamida como un sólido blanco (38 mg) 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 59,11 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,83 - 3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 - 2,80 (aparente m, 3H), 2,26 - 2,18 m, 1H), 2,14 - 2,042,09 (m, 4H), 1,88 - 1,56 (m, 6H), 1,62 - 1,36 (m, 2H), 1,36 - 1,09 (m, 1H), 0,60 - 0,44 (m, 2H), 0,44 - 0,19 (m, 2H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 505 (MH+).

Ácido frans-1-((3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-5-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-6-oxo-5,6-d¡h¡drop¡rim¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-8-il)metil)piperidin-4-carboxílico (200)

Se agitó trans-1-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo (160 mg, 0,3 mmoles) y LiOH.H²O (25 mg, 0,59 mmoles) en THF (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente. El análisis de LC/MS de la alícuota de reacción indicó la conversión cuantitativa del éster en ácido después de 4 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se acidificó con HCl 1 N ac. hasta pH 7,0. La disolución homogénea resultante se extrajo en EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El sólido blanco resultante se diluyó con agua, se agitó, se filtró, se secó, y se obtuvo ácido frans-1-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carboxílico (114 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,21 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,21 - 3,22 (aparente m, 4H), 2,85 - 2,64 (m, 2H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 4H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 4H), 1,38 - 1,23 (m, 2H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 0,44 (dt, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H), 0,37 - 0,12 (m, 2H). LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 506 (MH+).

Procedimiento para la preparación de ácido frans-4-(3-(alquilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1 -carboxílico y frans-4-(3-(alquilamino)-8-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carboxamidas

frans-4-(3-(butilamino)-8-cloro-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (600 mg, 1,35 mmoles) disuelto en THF (10 ml):H²O (5 ml) se añadió LiOH:H²O (65 mg, 2,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la disolución de reacción se concentró a presión reducida y se neutralizó con HCl 1 N ac. (pH 6). El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar un ácido frans-4-(3-(butilamino)-8-cloro-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carboxílico bruto (300 mg) [LCMS: Pureza 96%, EM (m/e) 443]. Una mezcla agitada de ácido frans-4-(3-(butilamino)-8-cloro-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carboxílico (300 mg, 0,7 mmoles), HOBt (142 mg, 1,0 mmoles), Ed C i.HCI (202 mg, 1,0 mmoles) y THF seco (7 ml) bajo nitrógeno se trató con /'-Pr²NEt (0,35 ml, 260 mg, 2,1 ml). Después de 1 h, se añadió una disolución de amoniaco al 28% (2,5 ml) a la mezcla de reacción en agitación, y se concentró después de 16 horas. Después de diluir el concentrado con agua, el sólido blanco resultante (200 mg), una mezcla 1:1 de ácido y amida, se filtró, se secó con succión, y se usó en la siguiente etapa de la reacción de Suzuki sin purificación adicional. De este modo, la mezcla 1:1 de ácido:amida (200 mg, 0,47 mmoles), 1-metil-4-trifluoroboratometilpiperazina potasio (150 mg, 0,75 mmoles), Cs²COa (350 mg, 1,1 mmoles), XPhos-Pd-G2 (30 mg, 0,04 mmoles), 1,4-dioxano (3 ml) y agua se añadieron sucesivamente a un vial con tapón de rosca de teflón que contenía una barra de agitación. Después de tres ciclos de desgasificación de vacío y purga de argón, la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 17 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con THF (7 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras concentrar el filtrado, el residuo bruto se purificó (HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo:agua que contenía modificador de TFA) para obtener ácido y amida por separado como sal de tris(ácido trifluoroacético) o como solvatos.

frans-4-(3-(Butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carboxílico sal o solvato de tris(ácido trifluoroacético) (132)

LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 507 (MH+-3TFA).

frans-4-(3-(but¡lam¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)c¡clohexano-1-carboxamida sal o solvato tr¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) (131)

1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 59,13 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 4H), 3,38 -3,33 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,87 - 2,76 (s a, 4H), 2,39 (aparente t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 4H), 1,27 - 1,16 (m, 1H), 0,65 - 0,55 (m, 2H), 0,37 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 504 (MH+-3TFA).

Las siguientes amidas se prepararon de manera similar a la preparación de frans-4-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carboxamida, y se purificaron por HPLC de fase inversa usando acetonitrilo:agua que contiene TFA/ácido fórmico como modificador, o por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12g y eluida con gradiente de disolvente 0-5% de NH³7N MeOH:CH²Cl²).

frans-4-(3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da (sal o solvato de tr¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) (134)

1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 59,13 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 4H), 3,38 -3,33 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,87 - 2,76 (s a, 4H), 2,39 (aparente t, J= 12,3 Hz, 1H), 2,06 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 4H), 1,27 - 1,16 (m, 1H), 0,65 - 0,55 (m, 2H), 0,37 (c, J = 5,1 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 504 (MH+-3TFA).

ác¡do frans-4-(3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co sal o solvato de tr¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) (135)

1H RMN (400 MHz, Metanol-cfc) 59,12 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,39 (s, 4H), 3,98 - 2,62 (aparente m, 11H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,19 (aparente d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,26 - 1,19 (m, 1H), 0,63 - 0,53 (m, 2H), 0,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H). LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 505 (MH+-3TFA).

frans-4-(3-(but¡lam¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)-N-metilciclohexano-1-carboxamida (138)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,20 (s, 1H), 8,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (aparente c, J = 5,5, 5,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,35 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,42­ 2,22 (a m, 9H), 2,13 (s, 3H), 1,85 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,68 - 1,44 (m, 7H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3H).

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 520 (MH+).

frans-4-(3-(but¡lam¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da (139)

1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 59,10 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,65 (s a, 1H), 3,91 (c, J = 9,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 - 3,38 (m, 2H), 2,98 - 2,35 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,88 - 1,58 (m, 7H), 1,48 (dt, J= 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J= 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 586 (MH+).

frans-4-(3-(but¡lam¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)-N-(oxetan-3-¡l)c¡clohexano-1 -carboxam¡da (140)

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,20 (s, 1H), 8,55 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,78 (dq, J= 13,1,6,5 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,35 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (s a, 1H), 2,43 - 2,18 (m, 9H), 2,13 (s, 3H), 1,96 -1,80 (m,2H), 1,75 - 1,27 (m, 9H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 562 (MH+).

tra n s-4-(3-(but¡lam¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-il)-N-(ciclopropilm etil)ciclohexano-l-carboxam ida, sal o solvato de tr¡s(ác¡do fórm¡co) (141)

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 560 (MH+-³ HCO²H).

trans-4-(3-(But¡lam¡no)-8-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)met¡l)-6-oxop¡r¡m¡do[4,5-c]¡soqu¡nol¡n-5(6H)-¡l)-N,N-dimetilciclohexano-1-carboxamida, sal o solvato de tris(ácido trifluoroacético) (142)

LCMS: Pureza 99%, MS (m/e) 534 (MH+-3TFA).

trans-3-(but¡lam¡no)-5-(4-h¡drox¡ciclohex¡l)-8-met¡lp¡r¡m¡do[5,4-f][1,7]naft¡r¡d¡n-6(5H)-ona, sal o solvato del ác¡do tr¡fluoroacét¡co (8a)

Una disolución de ácido 6-bromo-6-metilpicolínico (2 g), EtOH (40 ml) y H²SO⁴ conc. se calentó a reflujo durante tres días bajo nitrógeno, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo bruto se neutralizó con un NaHCO3 ac. en un baño de hielo, y se extrajo en EtOAc (3 X 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se agitaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron, se secaron a alto vacío, se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 50% de EtOAc/hexanos como eluyente, y se obtuvieron 1,5 g de 3-bromo-6-metilpicolinato de etilo como líquido viscoso. LCMS: Pureza 98%, MS (m/e) 245 (MH+). Una mezcla con agitación de 3-bromo-6-metilpicolinato (1,5 g, 6,14 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,0 g, 7,99 mmoles), KOAc (1,8 g, 18,4 mmoles) y 1,4-dioxano (30 ml) se desgasificó a alto vacío, se volvió a llenar con argón sucesivamente en tres ciclos de desgasificación durante un período de 10 minutos. Se añadió PdCl²(dppf) (0,5 g, 0,61 mmoles) a la mezcla de reacción desgasificada, se repitieron los ciclos de desgasificación, y se calentó a 100°C. Después de 17 h, la mezcla de reacción oscura se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml), y se filtró a través de Celite®. El 6-metil-3-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de etilo bruto (LC/MS: Pureza 72%) obtenido después de concentrar el filtrado hasta sequedad se usó en el siguiente etapa sin más purificación. Similar a las condiciones generales de reacción descritas para la preparación de frans-3-(butilamino)-8-cloro-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona, 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de etilo (400 mg) se hizo reaccionar con frans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (200 mg, 0,58 mmoles) y Na2CO3 (216 mg, 2,0 mmoles) en 1,4-dioxano:H2O (2,5 ml:0,5 ml) en presencia de Pd2(dba)3:f-BuP3.HBF4 (1:2) (22 mg, 0,014 mmoles) [en lugar del PdCh(dppf) descrito anteriormente] como catalizador a 80°C bajo argón después de ciclos de desgasificación. Después de calentar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con THF (8 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras concentrar el filtrado, el residuo bruto se purificó en HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo:agua que contenía modificador de TFA, y se obtuvo frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-metilpirimido[5,4-f][1,7]naftiridin-6(5H)-ona sal o solvato tris(ácido trifluoroacético). 1H RMN (400 MHz, Metanol-c/⁴) 59,15 (s, 1H), 8,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J= 37,1 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 10,9, 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,64 - 3,42 (m, 2H), 3,13 - 2,83 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 1,92 - 1,60 (m, 4H), 1,60 - 1,33 (m, 4H), 1,00 (t, J= 7,4 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 382 (MH+-3TFA).

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirim ido[5,4-f][1,7]naftiridin-6(5H)-ona (9a)

Una disolución de 3-bromo-6-cloropicolinato de etilo (900 mg, 3,4 mmoles), 1 -metilpiperazina (600 mg, 6 mmoles) y 2-propanol (10 ml) se agitó a 80°C en un tubo sellado. Después de 48 h, la disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El líquido viscoso naranja bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5-8% de NH³7N MeOH/EtOAc, y se obtienen 400 mg de 3-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)picolinato de etilo (LCMS: Pureza 90%). Una mezcla en agitación de 3-bromo-6-(4-metilpiperazin-1 -il)picolinato (400 mg, 1,2 mmoles), bis(pinacolato)diboro (418 mg, 1,6 mmoles), KOAc (360 mg, 3,6 mmoles) y 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó a alto vacío, se volvió a llenar con argón sucesivamente en tres ciclos de desgasificación durante un período de 10 min. Se añadió PdCb(dppf) (100 mg, 0,12 mmoles) a la mezcla de reacción desgasificada, se desgasificó, y se calentó a 95°C bajo argón. Después de una noche, la mezcla de reacción oscura se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado oscuro resultante se concentró, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 75 ml). Tras agitar y filtrar las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 anhidro, el filtrado se concentró hasta sequedad, y se obtuvo 6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de etilo (280 mg , LCMS: Pureza 77%) El 6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de etilo bruto así obtenido (150 mg) se hizo reaccionar con frans-4-((5-bromo-2-(butilamino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexan-1-ol (83 mg, 0,24 mmoles), Pd2(dba)3:f-BuP3.HBF4 (1:2) (13 mg, 0,008 mmoles) y Na2CO3 (90 mg, 0,84 mmoles) en 1,4-dioxano:H2O (2,5 ml:0,5 ml) a 85°C bajo argón después de ciclos de desgasificación. Después de calentar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con THF (8 ml) y se filtró a través de Celite®. Tras concentrar el filtrado, el residuo bruto se disolvió en 7% de NH³7n MeOH/CH²Cl² , se adsorbió sobre gel de sílice, se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice [Combiflash con columna de gel de sílice RediSep® 12 g (precondicionada con CH²Cl²) y se eluyó con gradiente de disolvente 0-10% de NH³ 7N MeOH:CH²Cl²), y se obtuvo frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimido[5,4-f][1,7]naftiridin-6(5H)-ona (23 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSo-afe) 5 9,07 (s, 1H), 8,46 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,63 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 3,73 - 3,57 (m, 5H), 3,50 (s, 1H), 3,41 - 3,19 (m, 1H), 2,98 - 2,62 (s a, 2H), 2,39 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (aparente d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,55 (aparente p, J= 7,4 Hz, 4H), 1,47 - 1,19 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: Pureza 97%, MS (m/e) 466 (Mh ).

Síntesis de 3-(butilamino)-5-((1 S,4S)-4-hidroxicicloheptil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (229)

Etapa 1.

A una disolución de 2,4-didoro-5-bromopirimidina (0,46 g, 2,00 mmoles) y tyW-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,59 mmoles) en alcohol isopropílico anhidro (1 ml) se añadió lentamente (1S,4S)-4-aminocicloheptan-1-ol p-TsOH (1:1) (0,61 g, 2,03 mmoles) en alcohol isopropílico anhidro (1 ml) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 4 h, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (3/7) para proporcionar (1S,4S)-4-((5-bromo-2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡cloheptan-1-ol (0,22 g, 35%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 8,10 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,09 (m, 5H), 1,74 (m, 6H) ppm; MS m/e: 321,9 (M+H)+.

Etapa 2.

Una mezcla de (1S,4S)-4-((5-bromo-2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡cloheptan-1-ol (0,30 g, 0,94 mmoles), n-butilamina (0,46 ml, 4,70 mmoles) y DIEA (0,25 ml, 1,41 mmoles) en alcohol isopropílico anhidro (1 ml) se agitó a 80°C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (8/2) hasta (1S,4S)-4-((5-bromo-2-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)cicloheptan-1-ol (0,29 g, 88%). MS m/e: 357,1 (M+H)+.

Etapa 3.

Una mezcla de (1S,4S)-4-((5-bromo-2-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡cloheptan-1-ol (0,29 g, 0,81 mmoles), ácido ^-cloro^^etoxicarboniOfeniOborónico (0,22 g, 0,97 mmoles), [1,1’-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (ll) (0,03 g, 0,04 mmoles) y Na2CO3 (0.14 g, 1,62 mmoles) en dioxano (3,2 ml) y agua (0,4 ml) se agitó a 90°C durante 18 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (7/3) para proporcionar 3-(butilamino)-8-cloro-5-((1 S^S^-hidroxicicloheptiOpirim ido^^-c jis o q u in o lin ^ ^ -o n a (0,11 g, 34%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 8,96 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 5,77 (s a, 1H), 5,38 (s a, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,74 (m, 8H), 1,47 (m, 3H), 0,99 (m, 3H) ppm; MS m /e: 415,1 (M+H)+.

Etapa 4.

Una mezcla de 3-(butilamino)-8-cloro-5-((1 S^S^-hidroxicicloheptiO pirim ido^^-cjisoquinolin^^H^ona (0,04 g, 0,09 mmoles), 1-met¡l-4-tr¡fluoroboratomet¡lp¡peraz¡na de potasio (0,03 g, 0,14 mmoles), XPhos-Pd-G2 (0,01 g, 0,01 mmoles) y Cs2CO3 (0,58 g, 0,18 mmoles) en dioxano (1 ml) y agua (0,2 ml) se agitó a 85°C durante 18 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 229 3-(butilamino)-5-((1 S,4S)-4-hidroxicicloheptil)-8-((4-metilpiperazina)-1 -il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (0,02 g, 40%).

229 3-(butilamino)-5-((1S,4S)-4-hidroxicicloheptil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (CD³OD, 400 MHz) 9,10 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,53 (m, 9H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,55 (m, 4H), 0,99 (m, 3H) ppm; MS m/e: 493,4 (M+H)+.

230 3-((ciclopropilmetil)amino)-5-((1S,4S)-4-hidroxicicloheptil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 9,21 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,33 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,66 (m, 10H), 1,11 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,25 (m, 2H) ppm; MS m/e: 491,5 (M+H)+.

231 ((1S,3S)-3-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclopentil)carbamato de terc-butilo

MS m/e: 564,3 (M+H)+.

232 5-((1S,3S)-3-aminociclopentil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (CD³OD, 400 MHz) 9,02 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,31 (s a, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,52 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 0,99 (m, 3H) ppm; MS m/e: 464,3 (M+H)+.

233 N-((1S,3S)-3-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclopentil)acetamida

MS m/e : 506,3 (M+H)+.

2343-(butilamino)-8-cloro-5-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (CD³OD, 400 MHz) 9,25 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (s a, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 0,90 (m, 3H) ppm; MS m/e: 387,2 (M+H)+.

235 3-(butilamino)-5-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirim ido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

1H RMN (CD³OD, 400 MHz) 9,11 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,53 (m, 10H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,45 (m, 2h), 0,99 (m, 3H) ppm; Ms m/e: 465,3 (M+H)+.

236 3-(butilamino)-5-((1S,3S)-3-(dimetilamino)ciclopentil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

MS m /e: 492,3 (M+H)+.

237 2-(((1S,3S)-3-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclopentil)amino)acetamida

MS m /e: 521,3 (M+H)

238 3-(butilamino)-5-((1S,3S)-3-((2-hidroxietil)amino)ciclopentil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

MS m/e : 508,2 (M+H)+.

239 1-((1S,3S)-3-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclopentil)guanidina

MS m /e : 506,3 (M+H)+.

Ejemplo 4: Ensayo PAKT HTRF-HUVEC

Materiales

Dimetilsulfóxido (DMSO) (Sigma-Aldrich, D2650)

Placas blancas de fondo transparente de 96 pocillos Corning™ Costar™ (Fisher Scientific, 07-200-587) ProxiPlate-384 Plus, Microplaca blanca de 384 pocillos poco profundos (Perkin Elmer, 6008280), Kit de ensayo Phospho Akt (Ser473) - 10.000 ensayos (Cisbio u S, 64AKSPEH)

Células HUVEC (Lonza, CC-2519)

EGM-2 BulletKit (Lonza, CC-3162)

Medio basal EBM-2 (Lonza, CC-3156)

IgG anti-ratón conjugado con biotina-SP (Jackson Immunoresearch Labs, 115-065-003) Anticuerpo anti-MerTK humana (clon 125518) (R&D Systems, MAB8912)

Equipo

Lector de microplacas multimodo SpectraMax Paradigm (Molecular Devices)

Método

Siembre las HUVEC (10K células/pocillo) en medio completo EBM-2 (medio basal EBM-2 más suplementos EGM-2 BulletKit) durante la noche a 37°C, 5% CO² en placas Costar de fondo transparente blancas de 96 pocillos. Retire el medio de cultivo, y deje que las células se mueran de hambre durante 3-4 horas en medio basal EBM-2, 50 pl/pocillo. Realice una dilución en serie de compuestos en DMSO a partir de 2,5 mM en diluciones de 4 veces, y después diluya 1:125 en medio basal EBM-2. Mezcle 2x compuestos, 50 pl/pocillo, con las HUVEC, 50 pl/pocillo, por duplicado en placas Costar blancas de fondo transparente de 96 pocillos. Incube las placas durante 1 hora a 37°C, 5% de CO². Reticule el anticuerpo anti-MerTK humana con el anticuerpo IgG anti-ratón conjugado con Biotina-SP (1:1) para dar concentraciones finales de 5 pg/ml de anti-MerTK-XL humana. Estimule las HUVEC con 5x anti-MerTK-XL humana, 25 pl/pocillo, para obtener concentraciones finales de 1 ug/ml, durante 10 minutos a 37°C, 5% de CO². Elimine completamente los medios, y lise las HUVEC con 40 ul/pocillo por pocillo de 1 x tampón de lisis Cisbio HTRF. Lleve a cabo el ensayo pAkt(Ser473) HTRF en ProxiPlate-384 Plus, microplaca blanca de 384 pocillos poco profundos, según el protocolo del proveedor, y lea las placas con un lector de placas SpectralMax Paradigm. Indroduzca los valores de HTRF en Athena (Rigel) para el ajuste de curvas, el cálculo de EC⁵⁰, y el almacenamiento de la base de datos.

Los resultados representativos para la inhibición de MerTK (pM)) se muestran en Tabla 1:

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que

X es hidrógeno, Cak(alquilo C⁰-C⁶), Hca(alquilo C⁰-C⁶), Ar(alquilo C⁰-C⁶) o Het(alquilo C⁰-C⁶), en el que Ar, Het, Cak, Hca y el grupo alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos -RX1.

cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR)² , -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo C⁰-C⁶), Het(alquilo C⁰-C⁶), Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶),

o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman Cak, Hca o Het, en el que Cak, Hca y Het comprenden un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2,

o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, forman un Hca, en el que e1Hca comprende un anillo de 3-8 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2,

o dos grupos -RX1 tomados juntos, cuando están unidos a átomos no adyacentes, y combinados con X, forman un Hca en puente opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2,

en el que cada -RX2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, oxo, -OR, -SR, - NR² , -C(O)OR, -C(O)NR² , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)OR, - S(O)2OR, -S(O)NR2, -S(O)2NR2,-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)R, -N(R)S(O)² R, alquilo de C¹-C⁶ , o haloalquilo de C¹-C⁶ ;

Y es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RY1;

en el que cada -RY1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)² NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR);

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C⁰-C⁶), cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)² NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR); y

cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ,

en la que

Hca es un anillo o un sistema anular de 3-15 miembros que comprende al menos un anillo, 1 -4 átomos de O, S, o N, con la condición de que ningún O o S sea adyacente a otro O o S;

Het es un anillo o un sistema anular de 5-15 miembros aromáticos que comprende al menos un anillo, y 1-4 átomos de O, S, o N, con la condición de que ningún O o S sea adyacente a otro O o S;

Cak es un anillo o sistema anular carbocíclico no aromático de 3-8 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado; y

Ar es un anillo o sistema anular aromático de 6-16 miembros, que tiene al menos un anillo aromático carbocíclico opcionalmente condensado con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (le):

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 1 y RY1 es -OH.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X es hidrógeno, Cak(alquilo Co-Ce) o Hca(alquilo Co-Ce), en el que cada grupo Cak, Hca y alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RX1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (lf):

6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que el anillo A es Hca;

a es 0 o 1; y

p es 1, 2, 3 o 4; y

cada -RX1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR², -S(O)²R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR², -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR², -N(R)S(O)²R, -OP(O)(OR)², -CH²-OP(O)(OR), Ar(alquilo Co-Ce), Het(alquilo Co-Ce), Cak(alquilo Co-Ce) o Hca(alquilo Co-Ce).

7. El compuesto de la reivindicación e, en el que

(a) el anillo A es

en la que

p es 0, 1,2, 3, o 4;

X1 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

X2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(b) el anillo A es

en la que

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

X2 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(c) el anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2; y

el anillo B es Hca o Het, comprendiendo cada uno un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -RX2;

(d) el anillo A es

en la que

p es 0, 1 o 2;

o es 0, 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

m es 0, 1 o 2; y

X4 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(e) el anillo A es

en la que

X6 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -CR2-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-; y

X7 es -CR-, -C(RX1)- o -N-;

p es 0, 1 o 2;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2; y

s es 0, 1 o 2.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que

(a) Z es alquilo de C¹-C⁶ opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ o haloalquilo de C¹-C⁶ ; o Z es alquilo de C¹-C⁶ opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR);

o Z es alquilo de C¹-C⁶ opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1; en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ o haloalquilo de C¹-C⁶ ;

(b) Z es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR² , -S(O)²NR² ,-S(O)²R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)²R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR)

o Z es Cak(alquilo C⁰-C⁶) opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ o haloalquilo de C¹-C⁶ ;

(c) Z es Cak opcionalmente sustituido con uno o tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR);

o Z es Cak opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ o haloalquilo de C¹-C⁶ ; o

(d) Z es Cak(alquilo C¹) opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, ciano, alquilo de C¹-C⁶ , haloalquilo de C¹-C⁶ , -alcoxi de C¹-C⁶ , oxo, -OR, -SR, -NR² , -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR² , -S(O)²NR² , -S(O)² R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NR² , -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR² , -N(R)S(O)² R, -OP(O)(OR⁾² o -CH²-OP(O)(OR);

o Z es Cak(alquilo C¹) opcionalmente sustituido con uno a tres grupos -RZ1;

en el que cada -RZ1 es independientemente halógeno, alquilo de C¹-C⁶ o haloalquilo de C¹-C⁶.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que

a es 0 o 1;

el anillo A es

(a)

en la que

p es 0, 1, 2 o 3;

X2 es -O-, -S-, -CR²-, -C(R)(RX1)-, -C(RX1)²-, -N(R)- o -N(RX1)-;

(b)

en la que

p es 0, 1 o 2;

el anillo B es Hca o Het de 5 miembros; o

(c)

cada -RX1 es independientemente hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶ , -C(O)OR, Cak(alquilo C⁰-C⁶) o Hca(alquilo C⁰-C⁶); -RY1 es hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ;

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C¹-C⁶); y

cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶.

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en la que a es 0 o 1;

cada -RX1 es independientemente hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ;

-RY1 es hidrógeno o alquilo de C¹-C⁶ ; y

Z es alquilo de C¹-C⁶ o Cak(alquilo C¹-C⁶).

11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

írans-3-((2,2-Difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

3-(butilamino)-5-((4-hidroxiciclohexil)metil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona (4-((3-(butilamino)-8-(morfolinometil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (4-((3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-Amino-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((3-Fluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

3-(butilamino)-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((2,2-Difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-5-((4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(pirrolidin-1-il) piperidin-1 -il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-((4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-(3-(butilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexano-1-carbonitrilo frans-5-(4-hidroxiciclohexil)-3-)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(morfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-1-((3-((Ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)piperidin-4-carboxilato de etilo

1-óxido de frans-4-((3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-6-oxo-5,6-dihidropirimido[4,5-c]isoquinolin-8-il)metil)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((1-oxidotiomorfolino)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(tiomorfolinometil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-ilmetil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-5-(4-Hidroxiciclohexil)-3-(isobutilamino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona 3-(butilamino)-5-((1 S,4S)-4-hidroxicicloheptil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-8-((1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

carbamato de trans-4-(3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)ciclohexilo

trans-8-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-morfolinopirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

(4-((3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-oxopirimido[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo

5-((4-Aminociclohexil)metil)-3-(butilamino)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

(trans-3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

3-(butilamino)-8-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(4-oxociclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona 3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-8-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-5-((1 r,4S)-4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

(trans-3-((3-fluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((3-fluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-8-((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona 3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)-8-((2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(butilamino)-8-(5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[ 4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-8-(1 ,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona 8-(1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

3-(butilamino)-5-(4-oxociclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

(trans-3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona 3-(butilamino)-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(butilamino)-8-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-((2,2-Difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-8-(1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexilo)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((S)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2 (1 H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((R)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

trans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((Ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((2S,5fí)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-8-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

3-(butilamino)-5-(6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

c/'s-3-(butilamino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-(((1-etilciclobutil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

3-(((1-etilciclopropil)metil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2,2-difluorobutil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((2-ciclopropiletil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclobutilmetil)amino)-5-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

frans-3-((ciclopropilmetil)amino)-5-(4-hidroxiciclohexil)-8-((4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metil)pirimido[4,5-c]isoquinolin-6(5H)-ona

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento de neoplasias hematológicas, preferiblemente leucemia mieloide aguda AML, opcionalmente en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos.