CN1791412A - 新化合物和它们的治疗用途 - Google Patents

新化合物和它们的治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1791412A
CN1791412A CNA200480013515XA CN200480013515A CN1791412A CN 1791412 A CN1791412 A CN 1791412A CN A200480013515X A CNA200480013515X A CN A200480013515XA CN 200480013515 A CN200480013515 A CN 200480013515A CN 1791412 A CN1791412 A CN 1791412A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
hydroxyl
benzo
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200480013515XA
Other languages
English (en)
Inventor
L·希尔韦莱
N·约翰森
P·科斯基米斯
O·T·彭蒂凯宁
T·尼洛宁
T·A·萨尔米宁
M·S·约翰逊
P·莱赫托沃里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
Publication of CN1791412A publication Critical patent/CN1791412A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Joining Of Glass To Other Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及新的噻吩嘧啶酮衍生物和它们在治疗中的用途，特别是在治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，例如需要抑制17β－羟甾类脱氢酶的甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。

Description

新化合物和它们的治疗用途
发明领域
发明涉及作为17β-羟甾类脱氢酶，优选17β-羟甾类脱氢酶1型(17β-HSD1)，2型(17β-HSD2)或3型(17β-HSD3)酶的抑制化合物的新的噻吩嘧啶酮衍生物，它们的盐，含有这些化合物的药物制剂和制备这些化合物的方法。此外，本发明涉及所述噻吩嘧啶酮衍生物的治疗用途，特别是它们在治疗或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，比如需要抑制17β-羟甾类脱氢酶，特别是17β-HSD1型酶和/或需要调节内源性的17β-雌二醇和/或睾酮浓度的甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。
发明背景
本文中为了说明本发明的背景和特别是为提供关于实施的补充细节所使用的出版物及其它材料，都通过引用被结合在本文中。
哺乳动物的17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSDs)是NAD(H)或NADP(H)依赖性酶，这种酶除催化其它反应以外，催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步骤。这些酶将无活性的17-酮甾体化合物转化为它们的活性的17β-羟基形式或催化17β-羟基形式氧化成17-酮甾体化合物。因为雌激素和雄激素都在17β-羟基形式时对它们的受体具有最高的亲合性，因此17β-HSD酶在组织选择性调节性甾体激素的活性中起到重要的作用。
目前，已经记载了10个人类的17β-HSD酶家族的成员(1-5，7，8，10，11和12型)。人类的17β-HSD家族成员在它们的一级结构中具有小于30％的类似性。17β-HSD以不同的模式表达，尽管在某些情况下，以重叠的模式表达。不同类型的17β-HSD还在它们的底物和辅因子专一性方面不同。在培养物中的完整细胞中，17β-HSD以单向的方式催化反应：1，3，5和7型使用NADP(H)作为辅因子并催化还原反应(活化作用)，而2，4，8和10型使用NAD(H)作为辅因子催化氧化反应(灭活作用)。[见例如Labrie等人，(2000)Trends EndocrinolMetab.，11：421-7]。
由于17β-HSD在组织选择性调节性甾体激素的活性中的重要作用，17β-HSD可以被牵涉到对雌激素敏感的病理学(例如乳房、卵巢、子宫和子宫内膜癌等等)和对雄激素敏感的病理学(例如前列腺癌，良性前列腺增生，粉刺，多毛症等等)的发生和发展中。此外，已经证明许多种类的17β-HSD与特定的人类障碍的发病机理有关。例如，已知17β-HSD3与假两性畸形的发展有关，17β-HSD8在多囊肾疾病中起作用，而17β-HSD4与双功能酶缺乏症的发生有关。因此人们已经提出了通过给予特定的17β-HSD酶抑制剂来治疗对性甾族化合物敏感的疾病，任选地与有效的和特定的抗雌激素药和抗雄激素药联用[labrieF等人，(1997)Steroids，62：148-58]。
由于各种17β-HSD具有选择性的底物亲合性，在完整细胞中的定向(还原或氧化)活性，和特定的组织分布，因此药物作用的选择性可以通过定向于特定的17β-HSD同功酶来实现。通过特定的17β-HSD的个别调节，可以影响甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶组织中的局部和旁分泌浓度。
17β-HSD家族的被最好地表征的成员是1型17β-HSD[EC1.1.1.62]。该酶可以在不同的官能性(例如有和没有配体和/或辅因子)的状态下结晶。17β-HSD1在体外催化雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之间的还原和氧化作用。然而，在体内生理条件下，该酶仅催化由雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的还原反应。人们发现17β-HSD1在各种依赖激素的组织，例如胎盘，乳腺组织或子宫和子宫内膜组织中分别被表达。雌二醇本身是一种非常有效的激素，特别是与活性明显更低的雌甾酮相比，其通过与核雌激素受体结合来调节各种基因的表达，并在靶细胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性细胞增殖可以是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞是被局部升高的雌二醇浓度所刺激的。此外，良性病理学比如子宫内膜异位(endometriosis)，子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤或肌瘤)，子宫腺肌病(adenomyosis)，月经过多，子宫出血和痛经的发生或病程与存在显著高的雌二醇水平有关。
子宫内膜异位是一种众所周知的影响10到15％的育龄妇女的妇科学病症。它是一种良性疾病，被定义为在子宫腔外存在能存活的子宫内膜腺和基质细胞。其最经常在骨盆区域中被发现。在妇女发展性子宫内膜异位中，通过逆行月经进入腹膜腔(最可能的机理)的子宫内膜细胞具有粘附到和侵入腹膜内层的能力，并且然后能够植入和生长。植入物以类似于在子宫中的子宫内膜的方式对月经周期的甾体激素作出响应。所述浸润性损害和来自这些损害的不能离开身体的血液可导致周围组织的炎症。子宫内膜异位的最常见的症状是痛经，性交疼痛和(慢性的)腹痛。这些症状的发生与损害的程度无关。一些患有严重的子宫内膜异位的妇女是无症状的，而患有轻微子宫内膜异位的妇女可能有严重的疼痛。子宫内膜异位在高达50％的不孕妇女中被发现。然而，目前还没有关于轻微子宫内膜异位和不孕之间的因果关系的证明。中度到严重的子宫内膜异位可以导致输卵管的损坏和粘连，从而导致不孕。治疗子宫内膜异位的目的是减轻疼痛，分离子宫内膜异位的组织和恢复生育力(如果需要的话)。两种常见的治疗是手术或抗炎药和/或激素治疗或其组合。
子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤或肌瘤)，良性的无性系瘤，产生自人类子宫的平滑肌细胞。它们在高达25％的妇女中是临床上明显的，并且是子宫切除的单一的、最常见的适应症。它们导致显著的病状，包括月经延长和大量的经血，骨盆压力和疼痛，排尿问题，和在少数情况下的生殖机能障碍。肌瘤的病理生理学还没有被很好地了解。肌瘤在粘膜下(在子宫内膜下)，壁内(在子宫肌层之中)和浆膜下(从子宫的浆膜间隔突出)发现，但大多为这3种不同类型的混合形式。Tamaya等人研究了平滑肌瘤细胞中雌激素受体的存在[Tamaya等人，(1985)Acta Obstet Gynecol Scand.，64：307-9]。他们证明，在平滑肌瘤中雌激素受体与孕酮的比例和雄激素受体水平高于相应的正常的子宫肌层中的比例。长期以来手术是治疗肌瘤的主要方法。此外，建议用来治疗肌瘤的医药疗法包括给病人使用各种甾体化合物，如雄激素甾体danazol或gestrinone，GnRH激动剂和孕激素类，然而给药往往伴有各种严重的副作用。
以上关于治疗子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位所述的所有情况同样适用于其它良性的妇科学病症上，特别是子宫腺肌病，机能性月经过多和子宫出血。这些良性的妇科学病症都是对雌激素敏感的，并可用与前文中关于子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位所述类似的方式治疗。然而现有的药物治疗具有同样的主要缺点，即一旦副作用变得比要治疗的病征更严重时则必须中止治疗，并且病征在治疗停止后再出现。
由于上述的恶性的和良性的病理全部是17β-雌二醇依赖性的，降低相应组织中内源性17β-雌二醇的浓度将导致在所述组织中17β-雌二醇细胞增殖的削弱或减少。因此可以推断，17β-HSD1酶的选择性抑制剂将很好地适合用于削弱在肌瘤、子宫内膜异位、子宫腺肌病和子宫内膜组织中内源性雌激素，特别是17β-雌二醇的生产。本申请的化合物作为优先催化还原反应的17β-HSD1的选择性抑制剂，由于可降低或抑制雌甾酮向活性的雌二醇的还原转化，将导致降低的细胞内雌二醇浓度。因此，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂可以在预防和/或治疗甾类激素、特别是17β-雌二醇依赖性病症或疾病中起重要作用。此外，17β-HSD1的可逆的或甚至不可逆的抑制剂应该对雌二醇受体、特别是对雌激素受体α亚型没有或仅有纯的拮抗结合活性，因为雌激素受体的激动结合将导致活化作用，并由此通过各种基因的调节导致靶细胞的增殖和分化。相反，雌激素受体的拮抗剂，即所谓的抗雌激素，竞争性地与特定的受体蛋白结合，由此防止内源性雌激素接近它们的特定的结合位点。目前在文献中记载了可以通过给予选择性的17β-HSD1抑制剂来治疗数种恶性疾病如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌和子宫内膜增生。此外，选择性的17β-HSD1抑制剂可以用于预防上述的激素依赖性癌症，尤其是乳腺癌。
由文献中已经知道一些甾族以及非甾族来源的17β-HSD1酶的可-逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些主要具有类似底物或辅因子核心结构的抑制剂分子的特性[综述于：Poirier D.(2003)CurrMed Chem.10：453-77]。
17β-HSD家族的另一个被很好表征的成员是17β-HSD3型酶(17β-HSD3)。17β-HSD3与其它17HSD相比具有不同的特征：它被发现几乎仅在睾丸处被表达，而其它同功酶却在数种组织中更广泛地被表达。17β-HSD3在雄激素生物合成中具有关键作用。它将4-雄甾烯-3，17-酮(A)转化为睾酮(T)。17β-HSD3的生物学意义是具有不可否认的生理学重要性。现已发现17β-HSD3的基因中的突变可导致胎儿睾丸中T形成的减少，并因此导致被称作男性假两性畸形的阴阳人病症[Geissler WM等人，(1994)Nat Genet.，7：34-9]。
在前列腺癌适应症方面，原发癌细胞大多在它们的增殖、分化和某些阶段的编程性细胞死亡的调节中保持它们对雄激素的响应性。目前，雄激素剥夺是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治疗方法。17β-HSD3的选择性抑制剂的研制是一种治疗雄激素依赖性疾病的新的治疗途径[Labrie等人，(2000)Trends Endocrinol Metab.，11：421-7]。此外，Oefelein等人报道了长效GnRH类似物在几乎20％的病例中都不能达到男人中T的阉割水平[Oefelein MG & Cornum R(2000)JUrol.；164：726-9]。为了改善患有前列腺癌的男人对内分泌治疗的响应率，选择性地抑制睾丸的17β-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通过选择性地抑制17β-HSD3活性来治疗许多其它对雄激素敏感的疾病，即其开始或发展由雄激素的活性辅助的疾病。这些疾病包括但不局限于良性的前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，和多囊卵巢综合征。此外，考虑到17β-HSD3主要在睾丸中被发现的事实，人们可能对用作阻断精子发生和作为男性抗生育药剂的有效抑制剂的研制是感兴趣的。
由文献中已经知道一些甾族和甚至非甾族来源的17β-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制剂分子的特性[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。例如，US6,541,463中公开了衍生自雄甾酮的17β-HSD3抑制剂。这些衍生物已经通过平行的固相和液相化学过程被合成出来，且一些化合物显示出比天然酶底物A-二酮本身用作抑制剂的活性高2到18倍的抑制活性。此外，国际专利申请WO 01/42181中公开了苄基四氢萘，其化学结构与作为17β-HSD3抑制剂的植物雌激素biochanin的化学结构有关。此外，国际专利申请WO 98/32724，WO 98/30556和WO 99/12540公开了具有17β-HSD抑制活性的四氢萘酮、苯并吡喃和苯并呋喃酮衍生物，用于治疗对激素敏感的疾病。
通过表达克隆克隆了人类子宫内膜和胎盘的微粒体17β-羟甾类脱氢酶(称为17β-HSD2型或17β-HSD2)，并且发现其在使用雄激素和雌激素作为氧化底物时具有同样活性[Andersson S.(1995)J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，55：533-534]。重组17β-HSD2将高活性的17β-羟甾类如雌二醇(E2)，睾酮(T)和去氢睾酮(DHT)转化为它们无活性的酮式。另外，17β-HSD2还可以以较小的程度将20β-羟基孕酮(20βP)转化为孕酮(P)。17β-HSD2的广泛的组织分布以及占优势的氧化活性表明，该酶可以在高活性的17β-羟甾类的灭活作用中起到重要的作用，导致在靶组织中减弱的性激素作用。Dong及同事证明了在培养的人类成骨细胞和类成骨细胞骨肉瘤细胞MG63和TE85中的显著的17β-HSD2活性，而在SaOS-2中没有活性[Dong Y等人，(1998)J.Bone Min.Res.，13：1539-1546]。因此通过骨细胞从E1到E2，T到A，和DHT到A的相互转化的可能性，可以代表在成骨细胞及其它对甾族化合物敏感的细胞中对雌激素和雄激素的受体细胞内配体供给的局部调节的重要机制。这种甾族化合物水平的调节可以应用于多种适应症，包括下面这些：骨质疏松症的预防和治疗，卵巢癌的治疗，乳腺癌的治疗，子宫内膜癌的治疗，子宫内膜异位的治疗，前列腺癌的治疗和/或雄激素依赖性脱发的治疗。
由文献中已经知道一些甾族和甚至非甾族来源的17β-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制剂分子的特性[综述于：Poirier D.(2003)Curr Med Chem.10：453-77]。另外，国际专利申请WO 02/26706中公开了非甾族来源的17β-HSD2抑制剂。
在文献中已经公开了可用于治疗的某些噻吩并嘧啶酮衍生物：日本专利公开JP48042271B(Yoshitomi Pharmaceutical industries Ltd.)公开了可用作中枢神经抑制剂和抗炎剂的化合物。US专利5,597,823(Abbott Laboratories，Inc.)公开了可用于治疗良性前列腺增生的肾上腺素能拮抗剂。日本专利申请JP62132884(Mitsubishi Chem.Ind.Ltd.)公开了可用作心血管药物的苄基噻吩并嘧啶酮化合物。Manhas等人公开了某些取代的噻吩并嘧啶酮的合成和抗炎活性[Manhas MS et al.(1972)J Med Chem.15(1)：106-7]。Gadad等人公开了某些2-氨基甲基-3-芳基-5，6，7，8-四氢苯并(b)/5，6-二甲基噻吩并(2，3-d)-嘧啶-4-酮的合成和抗高脂血活性[Gadad AK et al.(1996)Arzneimittelforschung.46(10)：981-5]。Manjunath等人公开了2-氯甲基-3-N-取代的芳基噻吩并(2，3-d)嘧啶-4-酮及衍生物的合成并评价了其中枢神经系统抑制活性[Manjunath KS et al.(1997)Arzneimittelforschung.47(9)：1005-8]。
而且，一些其它的噻吩并嘧啶酮衍生物已经被公开，但迄今为止没有涉及任何医药用途。例如，化合物(3-苄基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯(CAS登记号423749-31-9)和2，3-二苄基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(CAS登记号372974-51-1)都是可商业购买的。
然而，据本发明人所知，如上所述的已知化合物没有任何一个被描述可用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或病症，特别是需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17HSD)1型，2型或3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍。
需要开发选择性抑制17β-HSD1，17β-HSD3和/或17β-HSD2酶，而如所愿地基本上不抑制17β-HSD蛋白家族的其它成员的化合物，或性甾族化合物降解或活化的其它催化剂。特别地，本发明的一个目的是开发17β-HSD1酶的选择性抑制剂，另外这些化合物对雌激素受体(α和β亚型两者)没有或仅有纯的拮抗性结合亲合性。
发明概述
因此，本发明的一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雌激素依赖性疾病和障碍的17β-HSD1和17β-HSD2酶抑制剂。本发明的另一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雄激素依赖性疾病和障碍的17β-HSD3酶抑制剂。
现已发现，本发明的噻吩嘧啶酮衍生物在治疗中，特别是在甾类激素依赖性疾病或障碍，如需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的治疗或预防中是有用的。特别地，式(I)的化合物是17β-HSD1，17β-HSD3和/或17β-HSD2酶的有效抑制剂，具有对恶性的甾族化合物依赖性疾病或障碍，如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌和子宫内膜增生的治疗和/或预防有用的药理学性质，而且具有对良性的甾族化合物依赖性疾病或障碍，如子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，痛经，月经过多，子宫出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，多囊卵巢综合征，或排尿功能障碍的治疗和/或预防有用的药理学性质。可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是多发性硬化，类风湿性关节炎，阿尔茨海墨病，结肠癌，组织创伤，皮肤褶皱和白内障。此外，式(I)的化合物可以被用于预防和治疗骨质疏松症，和用于阻断精子发生和用作男性的避孕药。
因此，本发明涉及具有结构式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSD)酶的甾类激素依赖性疾病或障碍，最优选需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物中的用途：
Figure A20048001351500301
其中
X是S，SO或SO2
R1和R2独立地选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基-烷基，取代的杂环烷基-烷基，或者
R2自己可独立地选自酰基，羧基或酰胺基，
其中R1和R2不能同时是未取代的烷基，
六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的或含有在碳原子间的一个或两个双键；
R3和R4独立地选自氢，氧代，卤素或二卤，酰基，烷基，取代的烷基，羟基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；
R5表示氢，和
R6是氢或卤素。
按照另一方面，本发明涉及用于治疗的式(I)的化合物：
其中
X是S，SO或SO2
R1和R2独立地选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基-烷基，取代的杂环烷基-烷基，或者
R2自己可独立地选自酰基，羧基或酰胺基，
其中R1和R2不能同时是未取代的烷基，并且
其中如果取代基R3，R5和R6同时表示氢并且R4表示氢或甲基，那么R2必须不是甲基；
R3和R4独立地选自氢，氧代，卤素或二卤，酰基，烷基，取代的烷基，羟基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；
R5表示氢，
R6是氢或卤素，和
六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的或含有在碳原子间的一个或两个双键；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同时是氢，那么包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环必须是芳香环。
按照第三个方面，本发明涉及式(I)的新化合物：
其中
X是S，SO或SO2
R1和R2独立地选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基-烷基，取代的杂环烷基-烷基，或者
R2自己可独立地选自酰基，羧基或酰胺基，
其中R1和R2不能同时是未取代的烷基，并且
其中如果取代基R3，R5和R6同时表示氢并且R4表示氢或甲基，那么R2必须不是甲基；
R3和R4独立地选自氢，氧代，卤素或二卤，酰基，烷基，取代的烷基，羟基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；
R5表示氢，
R6是氢或卤素，和
六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的或含有在碳原子间的一个或两个双键；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同时是氢，那么包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环必须是芳香环；
条件是所述化合物不是(3-苄基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯或2，3-二苄基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
按照第四个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含作为活性剂的本文中所定义的式(I)化合物和至少一种药学可接受的载体，所述化合物之前没有被公开过在治疗中的用途。
按照第五个方面，本发明涉及如本文中所定义的式(I)化合物在治疗或预防甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。优选地，所述甾类激素依赖性疾病或障碍是需要抑制17β-羟甾类脱氢酶，优选17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的疾病或障碍。
发明的详细说明：
定义：
下面的术语用来描述用于本发明的化学品组合物的各种组分。所述术语定义如下：
在本文中所使用的术语“包括”和“包含”在本文中以其开放式的、非限制性的含义使用。
术语“化合物”在本文中应被理解为涵盖任何和所有异构体(例如对映体，立体异构体，非对映体，旋转异构体和互变异构体)，外消旋物或异构体的任何混合物，前体药物，和所述化合物的任何药学可接受的盐。
当复数形式用于化合物、盐等时，其还用于表示单一化合物、盐等。
术语“取代的”是指所指定的基团或部分带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基且提供了各种可能的取代基的情况下，所述取代基独立地被选择且不必是相同的。术语“未取代的”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。
任何不对称碳原子可以以(R)-，(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在，无论哪个是最活性的。在双键或环上的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。
本发明的化合物在分子上可以含有不对称中心，取决于各种取代基的性质。在某些情况下，由于沿与具体化合物的两个芳香环相邻接的中央键的旋转受到限制，也可以出现不对称性。以被分离的、纯的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物形式存在的全部异构体(包括对映体和非对映体)，不论是因不对称中心的性质还是因如上所述的受限制的旋转产生的，都将包括在本发明的范围之内。
术语“卤素”是指氟(F，氟代-)，溴(Br，溴代-)，氯(Cl，氯代-)，和碘(I，碘代-)原子。在本发明的上下文中，优选的是Br，Cl和F。
术语“二卤”，“三卤”和“全卤”分别是指各自独立地选自氟，溴，氯和碘原子的两个、三个和四个取代基。
术语“羟基”是指基团-OH
术语“氧代”是指基团＝O
术语“硫代”是指基团＝S
术语“硫羟”是指基团-SH
术语“磺酰基”是指基团-S(O)1-2-
术语“氨磺酰基”是指基团-SO2-NH2
术语“硝基”是指基团-NO2
术语“腈”或“氰基”是指基团-CN
在本发明中，各种含烃部分的碳含量由指定该部分中碳原子的最小和最大数目的前缀表示，即前缀Ci-Cj定义存在的碳原子数为整数“i”到整数“j”，包括端值在内。因此C1-C4-烷基是指具有1-4个碳原子(包括1、4在内)的烷基，或甲基、乙基、丙基、丁基和其异构形式。
术语“烷基”代表烃基，其可以是直链的、环状的或具有一个或多个支链的支化结构的，其中烷基包含1到12个碳原子。在一个实施方案中，术语“烷基”代表具有1到8个碳原子的直链的或支化的(具有一个或多个支链)烷基链，以术语(C1-C8)烷基表示，更优选具有1到4个碳原子，以术语(C1-C4)烷基表示。术语(C1-C8)烷基的实例包括以下基团：甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；异丁基；叔丁基；正戊基；异戊基；新戊基；叔戊基；2-或3-甲基戊基；正己基；异己基，等等。烷基可以是部分不饱和的，形成例如以下的基团：丙烯基(烯丙基)，甲基丙烯基，丁烯基，戊烯基，pentinyl，己烯基，辛二烯基等。术语“烷基”还包括环烷基基团，优选环(C3-C8)烷基，其是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和其异构形式如甲基环丙基；2-或3-甲基环丁基；2-或3-甲基环戊基等。环烷基基团也可以是部分不饱和的，形成例如以下的基团：环己烯基，环戊烯基，环辛二烯基等。此外，术语“烷基”包括含有4到12个碳原子的环烷基-烷基，优选“环(C3-C8)烷基-(C1-C4)烷基”，其是指被如上所述的环(C3-C8)烷基取代的如上所述的具有1到4个碳原子的烷基，形成例如下列的基团：环丙基甲基，环己基甲基，环戊基乙基或环己烯基乙基。
术语“取代的烷基”是指刚刚描述的烷基，且被至多五个、更优选至多三个、最优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：如本文中所定义的卤素，羟基，硫羟，硝基，腈，烷氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，酰胺基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，酰基，羧基，氨磺酰基，胺磺酰基和烷基磺酰基。这些基团可以连接到烷基部分的任何碳原子上。取代的烷基优选被下列基团取代：羟基，卤素，C1-C4-烷氧基，芳基酰基，优选苯基酰基，苯氧基，苯甲氧基，C1-C4-烷硫基，烷基氨基-NR”2，羧基-(C＝O)-OR”，烷基酰氧基-O-CO-R，或杂芳基酰氧基-O-CO-HetAr，其中R”代表氢或C1-C4-烷基。优选取代的烷基是指取代的C1-C4-烷基。
卤代烷基，卤代烷氧基和卤代烷硫基是指其中烷基部分(优选(C1-C6)烷基，更优选(C1-C4)烷基，最优选甲基)部分或完全被卤素，通常被氯和/或氟取代的取代基。这样的取代基的优选实例是三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟代甲基和二氟甲基。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R可以是本文中所定义的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中烷基链可以任选地如本文中所定义的那样进一步被取代。优选地，术语“烷氧基”是指-O-(C1-C4)烷基(或(C1-C4)烷氧基)，其中(C1-C4)烷基如以上所定义，或者是指-O-(C1-C4)烷基苯基，优选苄氧基或苯基乙氧基，任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。
术语“芳氧基”是指基团-OAr，其中Ar可为本文中所定义的芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基。优选地，Ar代表本文中所定义的芳基，其任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。优选芳氧基是指苯氧基，任选如以上所定义的那样被取代。
术语“酰氧基”是指基团-O-CO-R，其中R可以是本文中所定义的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中烷基链可以任选如本文中所定义的进一步被取代。
术语“烷基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，并且是指基团-O-CO-C1-C12-烷基，优选-O-CO-C1-C8-烷基，最优选-O-CO-C1-C4-烷基。
术语“芳基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，并且是指基团-O-CO-Ar，其中Ar代表本文中定义的芳基，优选苯基，其任选在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代；所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。
术语“杂芳基酰氧基”代表术语“酰氧基”的一种优选情况，并且是指基团-O-CO-HetAr，其中HetAr代表本文中定义的杂芳基，优选噻吩基，呋喃基或吡啶基。
术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)、杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在杂芳基上被最多三个独立选择的取代基所取代)。优选术语“酰基”是指基团-(C＝O)-R’，其中R’代表氢，(C1-C4)烷基，苯基或苯基-(C1-C4)烷基，优选苄基。
术语“羰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CHO。
术语“烷基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-烷基，优选-(C＝O)-(C1-C4)烷基。
术语“芳基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CO-Ar，其中Ar代表如本文中所定义的芳基，优选苯基，其任选在芳基上如本文中所定义的那样被取代。
术语“杂芳基酰基”代表术语“酰基”的一种优选情况，是指基团-CO-HetAr，其中HetAr代表如本文中所定义的杂芳基，优选噻吩基，呋喃基或吡啶基。
术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR，其中R可以是氢，如本文中所定义的烷基、取代的烷基、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在芳基上被独立选择的取代基所取代)、杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基(两者均如本文中所定义的那样，任选在杂芳基上被独立选择的取代基所取代)。优选术语“羧基”是指基团-(C＝O)-OR’，其中R’代表氢，(C1-C4)烷基，苯基或(C1-C4)烷基苯基，优选苄基；其中苯基部分可以任选被独立选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)-烷基和卤代(C1-C4)烷氧基的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。
术语“烷基羧基”代表术语“羧基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-OR，其中R是氢或C1-C4烷基。
术语“烷硫基”(“烷基硫烷基”)和“烷基磺酰基”分别是指基团-SR和-S(O)n＝1-2-R，其中R可以是本文中所定义的烷基，取代的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基。优选术语“烷硫基”(“烷基硫烷基”)是指基团-SR’而术语“烷基磺酰基”是指基团-S(O)n＝1-2-R’，其中R’代表(C1-C4)烷基，或(C1-C4)烷基苯基，优选苄基；任选在烷基链中如本文中所定义的那样被至多三个取代基，优选羟基、(C1-C4)-烷氧基或卤素取代。
术语“芳硫基”(“芳基硫烷基”)和“芳基磺酰基”分别是指基团-S-Ar和-S(O)n＝1-2-Ar，其中Ar代表本文中所定义的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选Ar代表芳基，其任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。优选芳硫基是指苯硫基，任选如以上所定义的那样被取代。
术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)、杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在杂芳基上被至多三个独立选择的取代基取代)。
术语“烷基氨基”代表术语“氨基”的一种优选情况，是指基团-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢或(C1-C4)烷基。
术语“酰胺基”是指基团-(C＝O)-NRR’，其中R和R’可以独立地是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)、杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在杂芳基上被至多三个独立选择的取代基取代)。
术语“烷基酰胺基”代表术语“酰胺基”的一种优选情况，是指基团-(C＝O)-NRR’，其中R和R’可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
术语“酰氨基”是指基团-NR-CO-R’，其中R和R’可以独立地是氢，如本文中所定义的烷基(任选如本文中所定义的那样在烷基链上被至多五个独立选择的取代基，特别是羟基，卤素或(C1-C4)-烷氧基取代)、芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基上被独立选择的取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)-烷氧基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个)、杂芳基或杂芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在杂芳基上被至多三个独立选择的取代基取代)。
术语“羰基氨基”代表术语“酰氨基”的一种优选情况，是指基团-NR-CO-CH2-R’，其中R和R，可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
术语“胺磺酰基”是指基团-SO2-NRR’，其中R和R，可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
术语“芳基”是指包含6到14个，更优选6到10个碳原子的芳香碳环基团，且具有至少一个芳香环或其中至少一个环是芳香环的多个稠合的环。优选芳基是苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基或联苯基。
术语“杂芳基”是指芳香环基团，其具有一个4-8元环或包含6-14，优选6-10个环原子的多个稠合的环，并在至少一个环内含有至少一个杂原子如N，O或S，N原子的数目为0-3，并且O和S原子的数目各是0-1，在该基团中，至少一个杂环是芳香性的。这样的基团的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、1，3-二氢苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并[b]噻吩等。优选杂芳基是喹啉基、呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并[b]噻吩、吡啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基。
芳基和杂芳基基团可以任选地被独立地选自下列的取代基取代：如本文中所定义的卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，氧代，硫羟，硝基，腈，氨磺酰基，胺磺酰基，羧基，芳氧基或芳基烷氧基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，氨基，酰胺基，酰基和酰氨基，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。所述杂芳基还可以任选被芳基或芳氧基取代，其中芳基基团任选在芳基部分中被取代基，特别是羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为三个。所述芳基基团还可以任选被杂芳基基团取代。
取代的芳基优选被选自(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基；羟基；(C1-C4)烷基；卤素；卤代(C1-C4)烷基，优选卤代甲基，最优选三氟甲基；卤代(C1-C6)烷氧基和胺磺酰基的取代基取代，所述取代基的数目对于卤素来说至多为五个，且对于所述其它取代基的任何组合来说至多为四个，优选至多为三个。优选取代的芳基是取代的苯基。
所述芳基还可以被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7或8元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N，O或S，N原子的数目为0-3，并且O和S原子的数目各是0-2。优选所述连接到相邻碳原子上的两个基团结合成饱和的环状5或6元环系，该环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2。所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代。这样的取代的芳基的优选实例是苯并[1，3]二氧杂环戊烯，2，3-二氢苯并呋喃，3H-异苯并呋喃-1-酮和1，3-二氢苯并咪唑-2-酮。
取代的杂芳基优选被选自卤素；(C1-C4)-烷氧基；(C1-C4)-烷基，优选甲基；(C1-C4)-烷基羧基，优选羧酸甲酯基；卤代(C1-C4)-烷基，优选卤代甲基；卤代(C1-C4)-烷氧基；苯氧基(任选被最多三个，优选一个卤素取代)，苄氧基，苄基或苯基的最多三个，优选最多两个取代基取代。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个杂原子如N，O或S的4-8元杂环，其中N原子的数目为0-3，并且O和S原子的数目各是0-1，该环系可以是饱和的、部分不饱和的或氢化芳族的，并且该环可以是多个稠合的环系(其中某些环可以是芳香性的)的一部分。这样的杂环烷基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基、四氢噻吩基，四氢吡啶基，间二氧杂环戊烯基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，1，3-二氢苯并咪唑基等。这样的杂环烷基的优选的实例是吡咯烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基或间二氧杂环戊烯基。
所述杂环烷基可以任选地被最多三个独立地选自下组中的取代基取代：如本文中所定义的氧代，烷基，芳基或芳基-(C1-C4)-烷基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，羟基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，硫羟，腈，氨磺酰基，胺磺酰基，羧基，芳氧基或芳基烷氧基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基(两者任选如本文中所定义的那样在芳基部分中被独立选择的取代基取代)，氨基，酰胺基，酰基和酰氨基。这些基团可以连接到所述杂环烷基部分的任何碳原子上。取代的杂环烷基优选被氧代，(C1-C4)-烷基(优选甲基)，苯基和/或(C1-C4)-烷基苯基(特别是苄基)取代。
术语“芳烷基”是指被至多三个独立地选择的芳基基团取代的烷基；优选术语“芳烷基”是指“芳基-(C1-C4)-烷基”或二芳基(C1-C4)-烷基，其中芳基是如以上所定义的芳基基团。芳烷基优选是苄基(-CH2-苯基)或苯乙基(-CH2-CH2-苯基)。
术语“取代的芳烷基”是指如以上所定义的芳烷基基团，其中芳基基团如以上所定义的那样被取代。
术语“杂芳基烷基”是指被至多三个独立地选择的杂芳基基团取代的烷基；优选术语“杂芳基烷基”是指“杂芳基-(C1-C4)-烷基”，其中杂芳基是如以上所定义的杂芳基基团。
术语“取代的杂芳基烷基”是指如以上所定义的杂芳基烷基基团，其中杂芳基基团如以上所定义的那样被取代。
术语“杂环烷基-烷基”是指被至多三个独立地选择的杂环烷基基团取代的烷基；优选术语“杂环烷基-烷基”是指“杂环烷基-(C1-C4)-烷基”，其中杂环烷基是如以上所定义的杂环烷基基团。优选地，“杂环烷基-烷基”是吗啉基乙基，吗啉基丙基，哌啶基乙基，四氢呋喃基甲基或吡咯烷基丙基。
术语“取代的杂环烷基-烷基”是指如以上所定义的杂环烷基-烷基基团，其中杂环烷基-烷基基团如以上所定义的那样被取代。优选地，“取代的杂环烷基-烷基”是二甲基-[1，3]-间二氧杂环戊烯基甲基或2-氧代-吡咯烷基丙基。
本文中使用的术语“前体药物”代表本发明的化合物的衍生物，其是在对患者给药后在体内通过化学或生理过程释放出药物的药物前体。特别地，前体药物是本发明的化合物的衍生物，其中官能团带有另外的、可以在体内的生理条件下裂解并由此释放出所述化合物的有效成分的取代基(例如，在被置于生理pH值下或通过酶作用时，前体药物会转变为所需要的药物形式)。
术语“药学可接受的盐”是指药理学可接受的、并且对要被给予本发明化合物的患者来说基本上无毒的盐形式。式I化合物的药学可接受的盐包括由适宜的、无毒的有机或无机酸或无机碱形成的常规的和化学计量的酸加成盐或碱加成盐。例如衍生自带有碱性氮原子的式I化合物的酸加成盐优选是与有机或无机酸形成的。适宜的无机酸是例如含卤酸如盐酸，硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸，膦酸或磺酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，羟基丁酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，富马酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，柠檬酸，戊二酸，2-或3-甘油磷酸及其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐通过使游离碱形式的化合物与足量的成盐所需的酸以常规方式接触而制备。含有酸性取代基的化合物也可以与无机或有机碱形成盐。用于形成盐的适宜的碱的例子包括但不局限于无机碱，例如碱金属或碱土金属(例如钠，钾，锂，钙或镁)氢氧化物，和衍生自氢氧化铵的碱(例如季铵氢氧化物，如氢氧化四甲铵)。还可以想到的是与药学可接受的胺如氨，烷基胺，羟基烷基胺，N-甲基葡糖胺，苄胺，哌啶和吡咯烷等形成的盐。某些化合物性质上是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。酚类的盐可以通过将酸性化合物与任何上述提到的碱按照本领域技术人员熟知的方法加热来制备。
本文中使用的术语“组合物”意图涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
本文中所使用的措词“有效量”，是指足以显著地和积极地改变被治疗的症状和/或状况(例如提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随要治疗的特定的状况、状况的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、所使用的具体的活性成分、所使用的具体的药学可接受的赋形剂/载体和在主治医师的知识和技能范围内的类似因素而变化。
优选实施方案
按照本发明的一个优选实施方案，取代基R1-R4定义如下：
R1和R2可以独立地选自：
-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-OR，-O-CO-R，杂芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代；其中所述杂芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；
芳基和芳基-C1-C12-烷基，该芳基选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，
其中烷基部分可以任选被一个或两个羟基取代，和
其中芳基部分可以任选被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，卤代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺酰基的取代基取代；
或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和的环状5，6或7元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C12-烷基，该杂芳基选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基基团可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C12-烷基，卤代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基团选自苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素原子取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C8-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，间二氧杂环戊烯基，吗啉基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，和1，3-二氢苯并咪唑基，其中所述杂环烷基部分可以任选地被独立地选自氧代，C1-C12-烷基，羟基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的最多两个取代基取代；
或者R2自己可以独立地选自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；
R3和R4独立地选自氢，氧代，硫代，卤素或二卤，-CO-R(优选CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，和-N(R)2的取代基取代；
其中R表示氢，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4烷基或苯基，任选地在苯基部分中被最多三个选自卤素，羟基和C1-C4-烷氧基，优选甲氧基的取代基取代。
按照一个优选的实施方案，取代基R3-R6中至少一个应该不是氢，特别是在包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环不是芳香环的情况下。
特别优选的化合物是其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环是芳香环的那些化合物。
特别优选的式(I)化合物是其中R2选自下组基团的那些化合物：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C8-烷氧基，硫羟，C1-C8-烷硫基，芳氧基，-CO-O-C1-C8-烷基和-O-CO-R’的取代基取代；其中所述芳基基团是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代；
芳基和芳基-C1-C8-烷基，该芳基选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，其中所述芳基部分可以任选地被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C8-烷氧基，硝基，腈，卤代C1-C8-烷基，-SO2-N(R’)2的取代基取代，
杂芳基和杂芳基-C1-C8-烷基，其选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基可以任选地被最多三个独立地选自卤素，C1-C8-烷基，卤代C1-C8-烷基，芳基或芳氧基的取代基取代，其中芳基选自苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素原子取代；
-CO-R’，
-CO-N(R’)2，和
-CO-O-R’；
其中R’表示氢或C1-C8-烷基。
最优选的式(I)化合物是其中R2是下列基团的那些化合物：
i)式(II)的基团
Figure A20048001351500451
其中
R7是氢，卤素，羟基或C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，
R8是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
R9是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或N，N-二-C1-C4-烷基-胺磺酰基，
R10是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
R11是氢，卤素，羟基或C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，
或ii)
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的；
被一个或两个选自下组的取代基取代的-C1-C4-烷基：-CO-O-R”；-O-R”；-O-Ar，其中Ar是任选被卤素取代的苯基；-O-CO-R”；任选在苯基部分中被最多三个C1-C4-烷氧基，优选甲氧基取代的苯基或联苯基；
-CO-O-R”，
-CO-R”，优选-CHO，
-萘基，
-杂芳基，其可以选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基和吡唑基，其中所述杂芳基基团可以任选地被独立地选自卤素，C1-C4-烷基，卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，苯基和苯氧基的一个或两个取代基取代，其中苯基可以任选被最多三个卤素取代；
其中R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
优选的R2取代基是其中R2选自下组的那些取代基：
式(II)的基团
Figure A20048001351500461
其中
R7是氢，溴，氯或氟，
R8是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R9是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R10是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R11是氢；
-C3-C6-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的，任选被-O-CO-(C1-C4)-烷基或-CO-O-(C1-C4)-烷基基团取代；和
-杂芳基，其可以选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，和吡唑基。
最优选的R2取代基是甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，或丙基。
特别优选的式(I)化合物是其中R1选自下组基团的那些化合物：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C8-烷氧基，硫羟，-NH2，C1-C8-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-O-C1-C8-烷基，C1-C8-烷基酰氧基，杂芳基-酰氧基，和C1-C8-烷基氨基的取代基取代；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代，其中所述杂芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基，
芳基和芳基-C1-C8-烷基，该芳基部分选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，
其中所述烷基部分可以任选被一个或两个羟基取代，并且
其中所述芳基部分可以任选被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷基磺酰基，-SO2-N(C1-C8-烷基)2，C1-C8-烷基，卤代C1-C8-烷基的取代基取代；
或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C8-烷基，该杂芳基部分选自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡嗪基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基基团可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C8-烷基和-CO-O-C1-C8-烷基的取代基取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C8-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，间二氧杂环戊烯基，吗啉基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，和1，3-二氢苯并咪唑基，其中该杂环烷基部分可以任选被最多两个独立地选自氧代，C1-C8-烷基，羟基，C1-C8-烷氧基和芳基-C1-C8-烷基的取代基取代。
最优选的式(I)化合物是其中R1选自下列基团的那些化合物：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的；
被一个或两个独立地选自-O-R”，-O-Ar，-O-CO-HetAr，-CO-Ar，-CO-O-R”，和-N(R”)2的取代基取代的-C1-C4-烷基，
芳基和芳基-C1-C4-烷基，该芳基部分选自苯基，2，3-二氢化茚基，和芴基，其中所述烷基部分可以任选被羟基基团取代；和其中所述芳基部分可以任选被最多三个独立地选自卤素，-O-R”，-SO2-R”，-SO2-N(R”)2的取代基取代，或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成任选含有最多两个O原子的饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，该杂芳基部分选自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，和噻吩基，其中该杂芳基基团可以任选被一个或两个独立地选自卤素，-C1-C4-烷基和-CO-O-R”的取代基取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C4-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，和间二氧杂环戊烯基，其中杂环烷基部分可以任选被最多两个独立地选自氧代，C1-C4-烷基(优选甲基)和-C1-C4-烷基-Ar(优选苄基或苯乙基)的取代基取代，
其中
Ar表示任选被卤素或甲氧基取代的苯基，
HetAr表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，和
R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
优选的R1取代基是其中R1选自下组的那些取代基：
-C3-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的，
被一个或两个独立地选自C1-C4-烷氧基，羟基和-O-CO-HetAr的取代基取代的-C1-C4-烷基，
苯基-C1-C4-烷基，其中该芳基部分可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C4-烷氧基和羟基的取代基取代，
杂芳基-C1-C4-烷基，该杂芳基部分选自嘧啶基，呋喃基，吡啶基和噻吩基，其中杂芳基基团可以任选地被一个或两个独立地选自卤素，C1-C4-烷氧基和羟基的取代基取代，和
杂环烷基-C1-C4-烷基，该杂环烷基部分选自四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，和吡咯烷基。
最优选的R1取代基选自异丁基，3-甲基丁基，苄基，苯乙基，四氢呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基。
特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R3选自氢，氧代，-O-R’，-O-Ar，-O-CO-R’，卤素，硫代，-S-R’和-S-Ar，其中R’表示氢或C1-C8-烷基，Ar表示任选被选自卤素，羟基或甲氧基的一个或多个取代基取代的苯基。
最优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R3选自氢，氧代，-O-R”，-O-Ar，-O-CO-R”，卤素，硫代，-S-R”，和-S-Ar，其中R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，和Ar表示任选被选自卤素，羟基或甲氧基的一个或多个取代基取代的苯基。
优选的R3取代基是那些，其中R3选自氢，羟基，氧代，氯，溴，苯氧基，苯硫基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和-O-CO-C1-C4-烷基。
最优选的R3取代基是那些，其中R3选自氢，羟基，氧代，-O-CO-CH3，和-S-乙基。
特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R4选自氢，任选被羟基取代的C1-C8-烷基，-CO-R’，-CO-O-R’，卤素和二卤，其中R’表示氢或C1-C8-烷基。
最优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R4选自氢，任选被羟基取代的C1-C4-烷基，-CO-R”，-CO-O-R”，卤素和二卤，其中R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
优选地，如果R1是苯甲基，则R4不是C1-C4烷基。
优选的R4取代基是那些，其中R4选自氢，卤素，羰基，和-CO-C1-C4-烷基。
最优选的R4取代基是那些，其中R4选自氢，溴和羰基。
优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R6是氢或卤素，优选溴。
优选的式(I)化合物是那些化合物，其中X表示S。
特别优选的式(I)化合物是如下的式(I)化合物：
其中
X是S，SO或SO2；
R1选自：
-C3-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的，
被一个或两个独立地选自C1-C4-烷氧基，羟基和-O-CO-HetAr的取代基取代的-C1-C4-烷基，
苯基-C1-C4-烷基，其中该芳基部分可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C4-烷氧基和羟基的取代基取代，
杂芳基-C1-C4-烷基，该杂芳基部分选自嘧啶基，呋喃基，吡啶基和噻吩基，其中杂芳基基团可以任选地被一个或两个独立地选自卤素，C1-C4-烷氧基和羟基的取代基取代，和
杂环烷基-C1-C4-烷基，该杂环烷基部分选自四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，和吡咯烷基；
R2选自
i)式(II)的基团
其中
R7是氢，溴，氯或氟，
R8是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R9是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R10是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R11是氢，和
ii)
-C3-C6-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的；任选被-O-CO-(C1-C4)-烷基或-CO-O-(C1-C4)-烷基基团取代；
-杂芳基，其可以选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，和吡唑基；
R3选自氢，氧代，羟基，C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基和C1-C4-烷硫基；
R4选自氢，卤素，羰基，-CO-C1-C4-烷基，和
R6是氢或溴。
上述化合物组中的一个特别优选的亚组是这样的化合物，其中
R1选自异丁基，3-甲基丁基，苄基，四氢呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴-呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基；
R2选自甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，和丙基；
R3选自羟基，氧代，-O-CO-CH3和-S-乙基；
R4选自氢，溴和羰基；和
R6是氢或溴。
本发明的另一个优选的亚组包含这样的化合物，其中
R1是直链、环状或支化的-C3-C8-烷基，
R2是三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，或2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，
R3是氢或羟基，
R4是氢，
R6是氢或溴，并且
其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环是芳香环。
在本发明中，下列化合物和它们的用途是特别优选的：
No.1 3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.2 3-苄基-6，7-二氢2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.3 3-苄基-8-氯-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.4 3-苄基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.5 3-苄基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.6 3-苄基-8-乙硫基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.7 3-苄基-8-乙氧基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.8 3-苄基-4-氧代-8-苯基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.9 3-苄基-4-氧代-8-苯基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.10 3-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.11 3-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.12 3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.13 3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.14 8-氯-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3-苯基-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.15 3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
No.16 3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.17 3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.18 3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.19 3-苄基-8-乙硫基-7-羟甲基-2-(p-甲氧基苯基)-3，4-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.20 3-苄基-7-羟基甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.21 3-苄基-7-甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.22 3-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.23 3-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.24 2-甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.25 2-甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.26 2-(乙酸甲酯)-3-苄基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.27 3-苄基-2-甲氧基甲基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.28 3-苄基-2-羟基甲基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.29乙酸3-苄基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基酯
No.30乙酸3-苄基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基酯
No.31 3-苄基-2-甲氧基甲基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.32 3-苄基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
No.33 3-苄基-4，9，9-三氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-3H-9λ*6*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛
No.34 3-苄基-8-氯-2-甲氧基甲基-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.36 2-甲氧基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.37 2-甲氧基甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.38 2-羟基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.39乙酸4-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基酯
No.40 4-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
No.41 3-苄基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.42 3-苯基-2-(3，5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.43 3-苯基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.44 7-溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.45 7，7-二溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.46 3-苄基-7-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.47 3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.48 3-苄基-7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.49 3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.50乙酸3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.51 3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.52 3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.53 3-苄基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.54乙酸3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.55 3-苄基-7-溴-9-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，9-四氢-3H-9λ*4*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.56 3-苄基-2-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.57 3-苄基-2-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.58 3-苄基-7-溴-2-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.59 3-苄基-7，7-二溴-2-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.60 3-苄基-8-羟基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.61 3-苄基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.62 3-苄基-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.63 3-苄基-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.64 3-苄基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.65 3-苄基-7-溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.66 3-苄基-7，7-二溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.67 3-苄基-8-羟基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.68 3-苄基-2-(5-溴噻吩-2-基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.69噻吩-2-羧酸2-(4-氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯
No.70噻吩-2-羧酸2-(4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯
No.71噻吩-2-羧酸2-(7-溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯
No.72噻吩-2-羧酸2-(7，7-二溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯
No.73噻吩-2-羧酸2-(8-羟基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯
No.74 3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.75 3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.76 7-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.77 3-苄基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.78 3-苄基-2-(m-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.79 3-苄基-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.80 3-苄基-7-溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.81 3-苄基-7，7-二溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.82 3-苄基-7，7-二溴-2-(5-溴-3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.83 3-苄基-8-羟基-2-(m-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.84乙酸3-苄基-84-氧代-2-(m-甲氧基苯基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.85 3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.86 3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.87 7-溴-3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.88 3-丁基-7，7-二溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.89 3-丁基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.90 7-溴-3-丁基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.91 3-苄基-8-甲氧基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.92 3-苄基-7-溴-8-羟基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.93乙酸3-苄基-7-溴-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.94 3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.95 3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.96 7-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.97 7，7-二溴-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.98 3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.99乙酸3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.100 3-(5-溴-2-羟基苯甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.101 3-呋喃-2-基甲基-2-丙基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.102 3-呋喃-2-基甲基-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.103 7-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.104 7，7-二溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.105 3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.106乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.107 7-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.108 3-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.109 3-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.110 7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.111 7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.112 2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.113 3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.114 3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.115 7-溴-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.116 7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-异丁基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.117 8-羟基-3-异丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.118乙酸2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-异丁基-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.119 3-呋喃-2-基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.120 3-呋喃-2-基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.121 7-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.122 3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.123 3-苄基-7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.124 3-苄基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.125 3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.126 3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.127 7-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.128 7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.129 8-羟基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.130 3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.131 3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.132 7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.133 2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.134 3-丁基-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.135 5-溴-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.136 3-异丁基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.137 3-苄基-5-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.138 3-苄基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.139 7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.140 2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.141 7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.142 7，7-二氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.143 2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.144 3-吡啶-3-基甲基-2-(3，4，5-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.145 3-苄基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.146 3-苄基-7-溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.147 3-苄基-7，7-二溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.148 7-溴-8-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.149 7-溴-8-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.150 3-苄基-8-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.151 8-羟基-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.618 3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.633 3-丁基-8-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.637 3-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.674 2-(3，4-二甲氧基苯甲基)-8-羟基-3-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自下列例证性化合物的化合物：
No.16 3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.17 3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.18 3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
No.67 3-苄基-8-羟基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.73噻吩-2-羧酸2-(8-羟基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯
No.89 3-丁基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.98 3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.99乙酸3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.105 3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.106乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
No.117 8-羟基-3-异丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.124 3-苄基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.127 7-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.129 8-羟基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.135 5-溴-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
No.140 2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.143 2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.148 7-溴-8-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.633 3-丁基-8-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
No.637 3-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
或它们的生理学可接受的盐。
本发明化合物的药学可接受的盐以及通常使用的前体药物和这些化合物的活性代谢物也在本发明的范围内。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性剂的一种或多种本发明的化合物，或它们的盐或前体药物，和至少一种药学可接受的载体，所述化合物之前没有被公开过在治疗中的用途。
此外，本发明涉及有效量的如本文中所定义的新化合物在治疗或预防哺乳动物、特别是人类中甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。优选所述甾类激素依赖性疾病或障碍是雌二醇或睾酮依赖性疾病或障碍。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及有效量的如本发明所定义的新化合物在治疗或预防哺乳动物的甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶，优选人类的17β-羟甾类脱氢酶(HSD)1型，2型或3型酶。
在本发明的另一个优选的实施方案中，要治疗和/或预防的甾类激素依赖性疾病或障碍需要以广泛的和/或组织专一性的方式降低内源性的17β-雌二醇或睾酮的浓度。
本发明还涉及治疗具有与17β-羟甾类脱氢酶(HSD)1型、2型或3型活性有关的状况的哺乳动物如人类的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量的本发明化合物或其盐或其前体药物，所述量可以有效治疗该状况。本发明化合物与用于治疗所述状况的其它药物联合给药是可以想到的。
在本发明中，被治疗和/或预防的状况包括但不局限于：乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌，子宫内膜增生，子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，痛经，月经过多，子宫出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，多囊卵巢综合征，和排尿功能障碍。在本发明中被治疗和/或预防的其它状况包括骨质疏松症。
可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是多发性硬化，类风湿性关节炎，阿尔茨海墨病，结肠癌，组织创伤，皮肤褶皱和白内障。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及有效量的本发明化合物在治疗或预防哺乳动物的上述疾病或障碍之一中的用途，其中哺乳动物是人类，优选是雌性，最优选是患有妇科障碍的绝经期前或接近绝经的雌性。
此外，式(I)化合物可以用于阻断精子发生和用作男性避孕药。
所公开的化合物还可用作筛选存在或不存在17β-羟甾类脱氢酶(HSD)1型，2型和/或3型活性的诊断试剂(例如在诊断试剂盒中或用于临床实验室)。
应理解，本发明的方法可以结合到各种形式的实施方案中，而只有少数实施方案被公开在本文中。对本领域技术人员显而易见的是，其它实施方案是存在的，并且不背离本发明的精神。因此，所描述的实施方案是说明性的，而不应把它们看作是限制性的。
给药形式
本发明的方法主要用于治疗哺乳动物，优选人类及其它灵长类的甾类激素依赖性疾病或障碍，特别是雌二醇依赖性疾病或障碍，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶，优选1型17β-羟甾类脱氢酶(HSD)酶[EC1.1.1.62]。
所述化合物可以以剂量单位制剂的形式口服给药、经皮肤给药、胃肠外给药(通过注射，通过肺或鼻递送)，或舌下给药、直肠或阴道给药。术语“通过注射给药”包括静脉内，关节内，肌肉内(例如通过长效注射，其中活性化合物由长效针剂处慢慢地释放到血液中，并被从那里携带到目标器官)，腹膜内，皮内，皮下和鞘内注射，以及输液技术的使用。皮肤给药可以包括局部施用或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药学可接受的助剂，例如赋形剂，佐剂(例如缓冲液)，载体，惰性固体稀释剂，悬浮剂，防腐剂，填料，稳定剂，抗氧化剂，食品添加剂，生物利用度提高剂，涂层材料，粒化和崩解剂，粘结剂等，和如果需要的话，其它活性成分相结合存在。
所述药物组合物可以配制成例如瞬时释放、持续释放、脉动释放、两步或多步释放、长效或其它释放类型的制剂。
本发明的药物组合物的制造可以按照本领域已知的方法进行，并且将在下面被详细阐述。根据预定的给药方式以及所使用的活性化合物的具体特性如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知和使用的药学可接受的助剂以及其它合适的稀释剂，调味剂，甜味剂，着色剂等。适宜的助剂和其它成分可以是例如被推荐用于药学，化妆品和相关领域的那些，并且其优选是列于欧洲药典的，被FDA批准或列在“GRAS”目录中的(‘公认安全的’食品添加剂的FDA目录(GRAS))。
通式(I)的化合物或包含一种或多种所述化合物的药物组合物的一种用药方式是口服，例如通过片剂，药丸，糖衣丸，硬和软胶囊，粒剂，小丸剂，水溶液，脂类溶液，油溶液或其它溶液，乳液如水包油乳剂，脂质体，水性或油性悬浮液，糖浆，酏剂，固体乳液，固体分散体或可分散性粉末。为了制备口服给药的药物组合物，可以将适合本发明目的的以上所定义的化合物与通常已知和使用的佐剂和赋形剂混合，所述佐剂和赋形剂是例如阿拉伯树胶，滑石，淀粉，糖(例如甘露糖，甲基纤维素，乳糖)，明胶，表面活性剂，硬脂酸镁，含水或无水溶剂，石蜡衍生物，交联剂，分散剂，乳化剂，润滑剂，防腐剂，调味剂(例如精油)，溶解度提高剂(例如苯甲酸苄酯或苯甲醇)或生物利用度提高剂(例如GelucireTM)。在药物组合物中，活性成分还可以被分散在微粒例如纳米颗粒组合物中。
对于肠胃外给药，可以将活性剂溶解或悬浮在生理学可接受的稀释剂，例如有或者没有增溶剂、表面活性剂、分散剂或乳化剂的水、缓冲液或油中。作为油，可以使用例如但不限于橄榄油，花生油，棉子油，豆油，蓖麻油和芝麻油。更一般而言，对于肠胃外给药，所述活性剂可以以水性、脂类，油性或其它种类的溶液或悬浮液的形式给药，或甚至以脂质体或纳米悬浮液的形式给药。
透皮用药可以通过特别为透皮递送活性剂而设计的、如本领域通常已知的合适的贴片来实现，任选在特定的渗透率提高剂的存在下。此外，乳液，油膏，糊料，乳膏剂或凝胶剂也可以用于透皮递送。
另一种适宜的给药方式是通过阴道内的器械(例如阴道环)或子宫内系统(IUS)，其具有用于活性剂在长时间内控制释放的储库。为了所述药物的直肠或阴道给药，所述化合物还可以以栓剂的形式给药。可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，其中所述赋形剂在普通的温度下是固体但在直肠或阴道的温度下是液体，并因此在直肠或阴道中融化以释放出药物。
另一种用药方式是植入包含惰性载体材料，例如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如硅橡胶的长效植入物。这样的植入物被设计成在长的时间周期(例如3到5年)内以控制的方式释放活性剂。
本领域技术人员将会理解，具体的给药方法将取决于各种因素，当给以治疗剂时所有这些因素通常都被考虑。
对于任何被给药的患者，实际所需要的本发明药剂的剂量将取决于各种因素，包括但不限于所使用的具体化合物的活性，要治疗的具体的HSD1型、2型或3型相关的状况，所配制的具体组合物，给药的方式，给药的时间和持续时间，给药途径和要治疗的具体位置，和此外患者的年龄，患者的体重，患者的一般健康，患者的性别，患者的饮食，排泄的速度，药物联用和进行治疗的状况的严重程度。
本领域技术人员还将理解，最理想的治疗过程，即治疗的方式和给予指定天数的式I化合物或其药学可接受的盐的每日剂数，可以由本领域技术人员用常规的治疗试验来确定。对于给定状况的最佳剂量可以由本领域技术人员用常规的剂量测定试验，考虑给定化合物的试验数据来确定。对于口服，通常使用的典型日剂量为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重，治疗过程可以在合适的时间间隔下重复进行。前体药物的给药可以以与完全活性化合物的体重水平化学相当的体重水平确定剂量。肠胃外给药的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重。直肠给药方案的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约200mg/kg总体重。阴道给药方案的日剂量通常为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重。局部给药方案的日剂量通常为每天给药一到四次，给予约0.1μg到约100mg。透皮浓度通常是维持日剂量为约0.01μg/kg总体重到约100mg/kg总体重所要求的浓度。
缩写和首字母缩写
本文中所使用的下列术语具有所指出的含义：
20βP    20β-羟孕酮
A        4-雄甾烯-3，17-酮
Ac       乙酰基
AcOH    乙酸
HSD      羟甾类脱氢酶
DHT         去氢睾酮
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
E1          雌酮
E2          雌二醇
ER          雌激素受体
EtOAc      乙酸乙酯
GnRH        促性腺激素释放激素
MS          质谱
NAD(P)[H]   烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(磷酸盐)[还原的NAD(P)]
NMR         核磁共振
P           孕酮
PCC         吡啶鎓氯铬酸盐
T           睾酮
TBAB        溴化四丁基铵
THF         四氢呋喃
TOF        ‘飞行时间’
通用制备方法
本发明的化合物可以使用已知的化学反应和方法制备。然而，提供下面的通用制备方法以帮助读者合成17β-羟甾类脱氢酶抑制剂，具体的细节在以下举例说明的工作实施例的实验部分提供。
这些方法的所有可变基团，如果没有在下面被具体定义，则如一般描述中所述。
应当认识到，具有各要求保护的任选的官能团的本发明化合物不可能通过以下列出的每种方法制备。在每个方法的范围内，任选的取代基可出现在试剂或中间体上，其可作为保护基团或者另外地作为非参与基团。利用本领域技术人员熟知的方法，可在提供本发明的化合物的合成反应路线期间引入和/或除去这些基团。
流程图
本发明的化合物可以如反应路线1到4所示制备。
反应路线1.合成噻吩并嘧啶酮的通用路线.
Figure A20048001351500701
噻吩并嘧啶酮的合成见反应路线1。式c的噻吩并嘧啶酮的合成可以从市售的2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯a开始，其与合适的酰胺b在三氯氧磷存在下反应形成式c的化合物(Ref.Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)1991，425)。合适的N-取代的酰胺b可以用多种合成方法制备。用一级胺处理酰卤是制备酰胺的一种通用方法。通过使用氧化剂如PCC(吡啶鎓氯铬酸盐)进行化合物c的氧化，给出式d的4，8-二酮。使用在DMF中的三氯氧磷，羰基化合物d在Vilsmeier反应中被甲酰化，给出式e的氯代醛(Ref.Koeller，S.，Lellouche，J.-P.，Tetrahedron Lett.1999，40，7043.和Kapustina，M.V.Nikolaeva，I.S.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Pushkina，T.V.，Fomina，A.N.，Pharm.Chem.J.1992，789)。用烷基和芳基醇或硫醇在碱的存在下处理氯代醛e，形成式f的化合物。
醛可以通过多种还原剂(例如LiAlH4和NaBH4)还原成一级醇，即式g的化合物。
反应路线2.芳构化
Figure A20048001351500711
按照反应路线2，式j和k的芳香化合物可以通过式h和i的溴衍生物的脱溴化氢作用来制备。通过使用溴和催化剂如苯甲酰过氧化物，式c的羰基化合物的溴化给出数种不同的溴化物，其被分离和鉴定。通常在R2位置的3，4，5-三甲氧基苯基基团被单溴化，并产生α-溴代-和α，α-二溴代羰基衍生物。
通过使用微波实现芳构化。在微波介电加热中，温度增加在整个样品中是均匀的(Ref.Lidstroem，P.et al.Tetrahedron 2001，57，9225)。另外，可以快速实现明显高于所使用的溶剂的常规沸点的温度增加。微波化学通常适合于各种化学反应，优点是例如反应时间减少，产率和纯度增加。通过使用微波，在乙酸钠/乙酸溶液的存在下，将式h或i的溴化物在180℃加热。可以得到式j的酚和式k的乙酰化化合物。
反应路线3.脱甲基化和乙酰化
Figure A20048001351500721
醚的断裂可以通过很多种试剂，例如不同的酸性试剂或Lewis酸来实现。按照反应路线3，通过使用三溴化硼，可以容易地使甲氧基甲基衍生物l脱甲基。通过使用通用方法(AcOH，吡啶)将醇m乙酰化成化合物n。
反应路线4.
有许多方法可用来制备α-羟基羰基化合物和α-二酮。按照反应路线4的反应路线，式c的羰基化合物可以被α-羟基化或α-羰基化。另一个反应路线是例如α-溴代羰基化合物的碱性水解，给出式o的α-羟基酮和式p的α-二酮。
通过下面的非限制的实验部分举例说明本发明。
实验部分
制备酰胺的通用方法(收率60-99％，取决于酰胺).
参考实施例：N-苄基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制备
将3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.0g，21.7mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。将反应混合物用冰浴冷却，并慢慢加入苄基胺(4.74ml，43.4mmol)。通过过滤除去固体材料。滤液倾倒入30ml水中。有机相用水洗涤数次。粗产物用异丙醇重结晶。
实施例
为了更全面地举例说明本发明的性质和实施本发明的方式，提供了下面的实施例，但这些实施例不应被看作是限制性的。
化合物No.1.
3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮的制备
将市售的2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并(b)噻吩-3-羧酸乙酯(6.0g，26.6mmol，100mol-％)和N-苄基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(10.4g，34.6mmol，130mol-％)溶解在干燥的1，2-二氯乙烷中。将反应混合物用冰盐浴冷却，并向其中加入POCl3(1.7ml，24.6mmol，130mol-％)。使反应混合物回流24小时。在回流过程中，两次加入POCl3(340μl)。将反应混合物倾倒在冰水中，并且用乙酸钠中和，然后将产物萃取到二氯甲烷中。合并的有机相用饱和碳酸氢钠(3×50ml)洗涤，并用MgSO4干燥。从异丙醇中重结晶后，收率为8.3g(收率68％)。
NMR：1.89(br s，4H)，2.82(br s，2H)，3.09(br s，2H)，3.59(s，6H)，3.84(s，3H)，5.23(s，2H)，6.48(s，2H)，7.02(m，2H)，7.22-7.31(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 463(M+1)
化合物No.2
3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500732
将溶解在干燥的二氯甲烷(30ml)中的3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物No.1)(8.2g，17.7mmol)快速加入到PCC(19.2g，89.0mmol，500mol-％)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中。在回流过程中，数次加入PCC，直到反应完成。将反应混合物过滤通过硅藻土，用二氯甲烷洗涤。粗产物通过快速层析纯化。化合物No.2的收率为4.1g(48％)。
NMR：2.28(m，2H)，2.72(m，2H)，3.36(m，2H)，3.60(s，6H)，3.88(s，3H)，5.25(s，2H)，6.53(s，2H)，7.04(m，2H)，7.25-7.32(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 499(M+Na)
化合物No.3
3-苄基-8-氯-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500741
将POCl3(3.5ml)慢慢加入到冷的干燥DMF(2.3ml)中。将在1，2-二氯乙烷中的3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮(化合物No.2)(0.5g，1.1mmol)慢慢加入到所述Vilsmeier试剂中，并在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物回流15分钟。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用NaOAc溶液(12g/100ml)中和。产物用二氯甲烷(3x30ml)萃取。有机相用水洗涤并干燥。粗产物通过快速层析纯化。收率为0.45g(82％).
NMR：2.85(dd，2H)，3.36(dd，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.25(s，2H)，6.52(s，2H)，7.28(m，5H)，10.24(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 523/525(M+)
化合物No.4
3-苄基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500751
将3-苄基-8-氯-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛(化合物No.3)(50mg，96μmol)，苯酚(13.5mg，143.4μmol)，KOH粉末(8.0mg，143.4μmol)和TBAB(1.0mg)在85℃下加热5小时，并在60℃下加热4.5小时。将反应混合物过滤通过棉绒并蒸发。粗产物通过快速层析纯化。化合物No.5作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：2.88(dd，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，4.31(dd，2H)，5.23(s，2H)，6.46(s，2H)，7.04-7.34(m，10H)，10.14(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 581(M+1).
化合物No.5
3-苄基-4-氧代-8-苯氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
NMR(CDCl3)：3.59(s，6H)，3.87(s，3H)，5.56(s，2H)，6.53(s，2H)，6.98-7.34(m，10H)，8.62(d，1H)，8.66(1H)，10.44(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 579(M+1).
化合物No.6
3-苄基-8-乙硫基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
方法与化合物No.4描述的方法相同，使用乙硫醇代替苯酚。
NMR：1.30(t，3H)，2.76-2.99(m，4H)，3.31(m，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.23(s，2H)，6.51(s，2H)，7.02-7.34(m，5H)，10.52(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 549(M+1).
化合物No.7
3-苄基-8-乙氧基-4-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500762
方法与化合物No.4描述的方法相同，使用乙醇代替苯酚。
NMR：1.57(t，3H)，2.76(m，2H)，3.29(m，2H)，3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.25(s，2H)，6.51(s，2H)，7.02-7.55(m，5H)，10.19(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 533(M+1).
化合物No.8
3-苄基-4-氧代-8-苯基硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
方法与化合物No.4描述的方法相同，使用苯硫酚代替苯酚。化合物No.9作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：2.90(m，2H)，3.32(m，2H)，3.56(s，6H)，4.30(s，3H)，5.21(s，2H)，6.46(s，2H)，7.04-7.26(m，10H)，10.54(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 597(M+1).
化合物No.9
3-苄基-4-氧代-8-苯硫基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500772
NMR(CDCl3)：3.60(s，6H)，3.86(s，3H)，5.36(s，2H)，6.53(s，2H)，7.04-7.52(m，10H)，8.20(d，1H)，8.84(d，1H)，10.81(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 595(M+1).
化合物No.10
3-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500773
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作为酰胺。
NMR：1.88(m，4H)，2.83(m，2H)，3.03(m，2H)，3.66(s，6H)，3.77(s，3H)，6.54(s，2H)，7.15-7.40(m，5H).MS(TOF ES+)m/z 449(M+1).
化合物No.11
3-苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.10作为起始原料。
NMR：2.28(m，2H)，2.72(m，2H)，3.36(m，2H)，3.60(s，6H)，3.88(s，3H)，6.53(s，2H)，7.04(m，2H)，7.25-7.32(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 463(M+1)
化合物No.12
3-苄基-2-(P-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500782
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苄基-p-甲氧基苯甲酰胺作为酰胺。
NMR：1.88(m，4H)，2.80(m，2H)，3.06(m，2H)，3.83(s，3H)，5.27(s，2H)，6.84-6.99(m，4H)，7.17-7.30(m，5H).MS(TOF ES+)m/z 403(M+1).
化合物No.13
3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.12作为起始原料。
NMR：2.25(m，2H)，2.69(m，2H)，3.33(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.89-7.00(m，4H)，7.25-7.36(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 417(M+1)
化合物No.14
8-氯-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3-苯基-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500792
方法与化合物No.3描述的方法相同，使用化合物No.13作为起始原料。化合物No.15作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：2.82(m，2H)，3.33(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.90-7.01(m，4H)，7.19-7.36(m，5H)10.22(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 463/465(M+)
化合物No.15
3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯
NMR(CDCl3)：1.41(t，3H)，2.88(m，2H)，3.34(m，2H)，3.84(s，3H)，4.15(q，2H)，5.30(s，2H)，6.89-6.98(m，5H)，7.04-7.55(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 473(M+1)
化合物No.16
3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
方法与化合物No.4描述的方法相同，使用化合物No.14作为起始原料，并使用乙硫醇代替苯酚。化合物No.17和18作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：1.29(t，3H)，2.75-2.98(m，4H)，3.28(m，2H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.89-7.02(m，4H)，7.24-7.35(m，5H)，10.51(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 489(M+1).
化合物No.17
3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500803
NMR(CDCl3)：3.87(s，3H)，5.43(s，2H)，6.92-7.06(m，4H)，7.26-7.41(m，5H)，8.03(d，1H)，8.39(s，1H)，8.83(d，1H)，10.13(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 426(M+1).
化合物No.18
3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500811
NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，3.00(q，2H)，3.87(s，3H)，5.42(s，2H)，6.92-7.05(m，5H)，7.25-7.43(m，4H)，8.11(d，1H)，8.74(d，1H)，10.86(s，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 487(M+1).
化合物No.19
3-苄基-8-乙硫基-7-羟基甲基-2-(p-甲氧基苯基)-3，4-二氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将NaBH4(26.2mg，0.05μmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)中。将化合物No.16溶解在乙酸乙酯(3ml)中并加入到所述反应混合物中。用2.5小时完成反应，并加入20ml EtOAc。将反应混合物倾倒在水(10ml)中，并加入饱和NH4Cl溶液(10ml)。分离各相，水相用EtOAc(3×10ml)萃取。有机相用盐水洗涤并蒸发。
NMR(CDCl3)：1.23(t，3H)，2.00(br s，1H)，2.64-2.79(m，4H)，3.25(m，2H)，3.83(s，3H)，4.60(s，2H)，5.28(s，2H)，6.86-7.01(m，4H)，7.15-7.35(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 491(M+1).
化合物No.20
3-苄基-7-羟基甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将在THF(2ml)中的化合物No.14(49.9mg，108μmol)，苯酚(21.1mg，216μmol)，KOH粉末(13.0mg，216μmol)和TBAB(2.3mg)回流2.5小时。蒸发掉溶剂，并将沉淀物溶解在二氯甲烷中。将反应混合物过滤通过棉绒并蒸发。粗产物通过快速层析纯化。化合物No.21作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：3.84-3.89(m，4H)，4.80(d，2H)，5.41(s，2H)，6.88-7.42(14H)，7.69(d，1H)，8.56(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 521(M+1)
化合物No.21
3-苄基-7-甲基-2-(p-甲氧基苯基)-8-苯氧基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
NMR(CDCl3)：2.56(s，3H)，3.86(s，3H)，5.41(s，2H)，6.85-7.40(m，15H)，8.5(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 505(M+1)
化合物No.22
3-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500831
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基-p-甲氧基苯甲酰胺作为酰胺。
NMR：1.88(m，4H)，2.81(m，2H)，3.05(m，2H)，3.74(s，3H)，6.69(m，2H)，7.12-7.40(m，7H).
MS(TOF ES+)m/z 389(M+1).
化合物No.23
3-苯基-2-(p-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.22作为起始原料。
NMR：2.25(m，2H)，2.70(m，2H)，3.30(m，2H)，3.76(s，3H)，6.71(d，2H)，7.14-7.36(m，7H).
MS(TOF，ES+)m/z 403(M+1)
化合物No.24
2-甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500841
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基乙酰胺作为酰胺。
NMR：1.84(m，4H)，2.20(s，3H)，2.76(m，2H)，2.97(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.45-7.6(m，3H).
MS(TOF ES+)m/z 297(M+1).
化合物No.25
2-甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500842
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.24作为起始原料。
NMR：2.19(m，2H)，2.27(s，3H)，2.68(m，2H)，3.24(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.53-7.56(m，3H).MS(TOF ES+)m/z 311(M+1).
化合物No.26
2-(乙酸甲酯)-3-苄基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苄基丙酰胺酸甲酯作为酰胺。
NMR：1.87(m，4H)，2.79(m，2H)，3.05(m，2H)，3.68(s，3H)，3.80(s，2H)，5.36(s，2H)，7.13-7.32(m，5H).MS(TOF ES+)m/z 369(M+1)
化合物No.27
3-苄基-2-甲氧基甲基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500851
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苄基-2-甲氧基乙酰胺作为酰胺。
NMR(CDCl3)：1.86(m，4H)，2.79(m，2H)，3.05(m，2H)，3.41(s，3H)，4.39(s，2H)，5.51(s，2H)，7.15-7.36(m，5H).MS(TOF ES+)m/z341(M+1).
化合物No.28
3-苄基-2-羟基甲基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.27(1.0g，2.94mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，用冰浴冷却，并向其中加入BBr3(2.9ml，2.94mmol)。室温下继续搅拌5小时。加入水(1ml)并蒸发掉溶剂。加入10％NaOH溶液(10ml)并充分搅拌10min。加入HCl将溶液酸化。产物用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤。粗产物用乙醇重结晶。
NMR(CDCl3)：1.25(s，1H)，1.88(m，4H)，2.80(m，2H)，3.05(m，2H)，4.55(s，2H)，5.21(s，2H)，7.15-7.40(m，5H).MS(TOF ES+)m/z327(M+1).
化合物No.29
乙酸3-苄基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
将化合物No.28(200mg，0.61mmol)溶解在乙酸酐(2ml)和吡啶(1ml)的溶液中，并在室温下搅拌1小时。加入水(5ml)并分离出固体沉淀物。乙酰化产物的收率为213mg(95％)。
NMR(CDCl3)：1.88(m，4H)，1.99(s，3H)，2.80(m，2H)，3.07(m，2H)，5.04(s，2H)，5.36(s，2H)，7.12-7.36(m，5H).
MS(TOF ES+)m/z 391(M+Na).
化合物No.30
乙酸3-苄基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.29作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.07(s，3H)，2.26(m，2H)，2.70(m，4H)，5.08(s，2H)，5.37(s，2H)，7.15-7.37(m，5H).
MS(TOF ES+)m/z 383(M+1).
化合物No.31
3-苄基-2-甲氧基甲基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.27作为起始原料。化合物No.32作为氧化副产物被分离出来。
NMR：2.25(m，2H)，2.69(m，2H)，3.33(m，2H)，3.45(s，3H)，4.44(s，2H)，5.52(s，2H)，7.17-7.54(m，5H).
MS(TOF ES+)m/z 355(M+1)
化合物No.32
3-苄基-4，8-二氧代-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
NMR(CDCl3)：2.27(m，2H)，2.70(m，2H)，3.33(m，2H)，3.35(s，3H)，5.51(s，2H)，7.18-7.33(m，5H).
MS(TOF ES+)m/z 368(M+Na)
化合物No.33
3-苄基-4，9，9-三氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-3H-9λ*6*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛
将在二噁烷水溶液中的SeO2在50-55℃下加热，直到所有固体材料溶解。加入化合物No.27，并将反应混合物在微波反应器中于160℃加热15分钟。过滤反应混合物，并将滤液蒸发。粗产物用层析法纯化。
NMR(CDCl3)：1.89(m，4H)，2.8(m，2H)，3.09(m，2H)，5.84(s，2H)，7.26(m，5H)，9.60(s，1H).
MS(TOF ES+)m/z 357(M+1)
化合物No.34
3-苄基-8-氯-2-甲氧基甲基-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
Figure A20048001351500882
方法与化合物No.3描述的方法相同，使用化合物No.31作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.82(m，2H)，3.32(m，2H)，3.50(s，3H)，4.43(s，2H)，5.52(s，2H)，7.17-7.78(m，5H)，10.23(s，1H).
MS(TOF ES+)m/z 401(M+1)
化合物No.36
2-甲氧基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500891
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苯基-2-甲氧基乙酰胺作为酰胺。
NMR：1.87(m，4H)，2.79(m，2H)，2.99(m，2H)，3.28(s，3H)，4.09(s，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.46-7.60(m，3H).MS(TOF ES+)m/z 327(M+1)
化合物No.37
2-甲氧基甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500892
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.36作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.33(m，2H)，2.69(m，2H)，3.26(m，2H)，3.32(s，3H)，4.12(s，2H)，7.19-7.29(m，2H)，7.52-7.56(m，3H).
MS(TOF ES+)m/z 341(M+1)
化合物No.38
2-羟基甲基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500893
方法与化合物No.28描述的方法相同，使用化合物No.36作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.85(m，4H)，2.81(m，2H)，2.98(m，2H)，3.82(br s，1H)，4.13(s，2H)，7.20-7.57(m，5H).
MS(TOF ES+)m/z 313(M+1)
化合物No.39
乙酸4-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲酯
方法与化合物No.29描述的方法相同，使用化合物No.38作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.80-1.90(m，4H)，2.06(s，3H)，2.80(m，2H)，2.97(m，2H)，4.72(s，2H)，7.15-7.60(m，5H).
MS(TOF ES+)m/z 377(M+Na)
化合物No.40
4-氧代-3-苯基-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
Figure A20048001351500902
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用苯胺羰酸乙酯作为酰胺。
NMR：1.00(t，3H)，1.87(m，4H)，2.83(m，2H)，3.01(m，2H)，4.06(q，2H)，7.26-7.51(m，5H).MS(TOF ES+)m/z 355(M+1)
化合物No.41
3-苄基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.1(100mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷中。加入BBr3(1M溶液，220μl，0.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物，并数次加入BBr3(每次100μl)，直到反应结束。用水洗涤反应混合物。水相用乙酸乙酯萃取，并将有机相用盐水洗涤。通过从CH2Cl2中结晶纯化粗产物。
NMR(DMSO-d6)：1.79(m，4H)，2.76(m，2H)，2.87(m，2H)5.22(s，2H)，6.37(s，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.13-7.31(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 421(M+1).
化合物No.42
3-苯基-2-(3，5-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.41描述的方法相同，在添加试剂时使用冰浴。化合物No.43作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：1.85-1.88(m，4H)，2.78-2.81(m，2H)，3.03(m，2H)，3.62(s，3H)，5.61(br s，2H)，6.33(d，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.35(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 421(M+1).
化合物No.43
3-苯基-2-(3，4，5-三羟基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
NMR(DMSO-d6)：1.78(m，4H)，2.77-2.85(m，4H)，3.39(br m，3H)，6.25(s，2H)，7.19-7.34(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 407(M+1).
化合物No.44
7-溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500922
将化合物No.25(250mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并加入苯甲酰过氧化物(1-2mg)。使反应混合物回流，并加入溴(85μl，1.61mmol，200mol-％)。继续回流，直到反应完成。用水(10ml)洗涤反应混合物。蒸发有机相，并将沉淀物通过快速层析纯化。化合物No.45作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)，2.57-2.78(m，2H)，3.08-3.17(m，2H)，4.70(m，1H)，7.20-7.30(5H).
MS(TOF，ES+)m/z 411/413(M+Na).
化合物No.45
7，7-二溴-2-甲基-3-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500931
NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)，2.50-2.70(m，1H)，3.12-3.36(m，3H)，7.21-7.27(m，5H).MS(TOF，ES+)m/z 487/489/591(M+Na).
化合物No.46
3-苄基-7-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500932
将化合物No.2(2.0g，4.mmol，100mol-％)和苯甲酰过氧化物(99mg，0.4mmol，10mol％)溶解在二氯甲烷(40ml)中。在使反应混合物回流的同时，加入在二氯甲烷(16ml)中的溴(440μl，8.4mmol，200mol-％)。反应在3.5小时内完成。使反应混合物冷却，然后用水(40ml)洗涤。蒸发有机相。粗产物通过层析法纯化，使用二氯甲烷-EtOAc作为洗脱剂。化合物No.47，48和49作为副产物被分离得到。
NMR(CDCl3)：2.62-2.66(m，2H)，3.23-3.69(m，8H)，3.96(s，3H)，4.74(m，1H)，5.26(s，2H)，6.53(s，2H)，7.03-7.35(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 555/557(M+).
化合物No.47
3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：2.59-2.67(m，2H)，3.29-3.46(m，4H)，3.56-3.73(m，1H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.46(dd，1H)，4.75(m，1H)，5.91(dd，1H)，6.14(d，1H)，6.89(m，2H)，7.21-7.27(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 633/635/637(M+).
化合物No.48
3-苄基-7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：3.21(m，2H)，3.46-3.54(m，5H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.46(d，1H)，5.90(d，1H)，6.14(s，1H)，6.87(m，2H)，7.17-7.20(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 711/713/715/717(M+).
化合物No.49
3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500943
在一个微波瓶中，将化合物No.47(0.6g，1.0mmol)，NaOAc(1.66g，20.2mmol)溶解在乙酸(4ml)中。将该反应混合物用微波在180℃加热1小时。向反应混合物中加入水(20ml)，并用EtOAc(5×30ml)萃取产物。粗产物通过快速层析纯化。化合物No.50，51和52作为副产物被分离得到。
NMR(CDCl3)：3.44(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.53(d，1H)，6.06(d，1H)，6.17(s，1H)，6.31(br s，1H)，6.88-6.92(m，3H)，7.18-7.24(m，3H)，7.41(dd，1H)，8.34(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 553/555(M+).
化合物No.50
乙酸3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
Figure A20048001351500951
NMR(CDCl3)：2.44(s，3H)，3.45(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，3H)，4.84(d，1H)，6.06(d，1H)，6.17(s，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.18-7.32(m，3H)，7.36(d，1H)，7.60(d，1H)，8.61(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 595/597(M+).
化合物No.51
3-苄基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
NMR(CDCl3)：3.45(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，3H)，4.52(d，1H)，6.04(d，1H)，6.12(s，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.20-7.60(m，5H)，7.79(d，1H)，8.50(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 537/539(M+).
化合物No.52
3-苄基-7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
NMR(CDCl3)：3.46(s，3H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，4.55(d，1H)，6.05(m，2H)，6.19(s，1H)，6.92(m，2H)，7.21-7.29(m，3H)，7.65(d，1H)，8.23(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 631/633/635(M  +1).
化合物No.53
3-苄基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.46作为起始原料。化合物No.54作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：3.60(s，6H)，3.93(s，3H)，5.53(d，2H)，6.58(d，2H)，6.93(d，1H)，7.08(m，2H)，7.22-7.43(m，4H)，8.19(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 475(M+1).
化合物No.54
乙酸3-苄基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
Figure A20048001351500971
NMR(CDCl3)：2.44(s，3H)，3.61(s，6H)，3.93(s，3H)，5.53(d，2H)，6.55(d，2H)，7.05(m，2H)，7.24-7.32(m，4H)，7.57(m，1H)，8.58(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 517(M+1).
化合物No.55
3-苄基-7-溴-9-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，9-四氢-3H-9λ*4*-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500972
将化合物No.46(157mg，0.28mmol)溶解在吡啶(4ml)中。向反应混合物中加入溶解在水(1ml)中的NaOH粉末(23mg，0.56mmol)。继续在室温下搅拌1.5小时，并将反应混合物倾倒在1％HCl(10ml)中，产物用EtOAc(3×10ml)萃取。有机相用5％NaHCO3溶液(3×10ml)，水(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤。粗产物通过快速层析纯化。
NMR(CDCl3)：2.18-2.28(m，2H)，2.58(m，2H)，2.95(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.64(d，2H)，6.20(m，1H)，7.05-7.36(m，7H).
MS(TOF，ES+)m/z 595/597(M+1).
化合物No.56
3-苄基-2-苯基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351500981
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苄基苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.87(m，4H)，2.80(m，2H)，3.09(m，2H)，5.23(s，2H)，6.89-6.96(m，2H)，7.14-7.30(8H).
MS(TOF，ES+)m/z 373(M+1)
化合物No.57
3-苄基-2-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.56作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.23(m，2H)，2.70(m，2H)，3.34(m，2H)，5.27(s，2H)，6.93(m，2H)，7.21-7.38(m，8H).
MS(TOF，ES+)m/z 439(M+Na)
化合物No.58
3-苄基-7-溴-2-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.57作为起始原料。化合物No.59作为副产物被分离得到。
NMR(CDCl3)：2.60(m，2H)，3.15-3.74(m，2H)，4.73(t，1H)，5.28(s，2H)，6.94(m，2H)，7.12-7.60(m，8H).
MS(TOF，ES+)m/z 487/489(M+Na).
化合物No.59
3-苄基-7，7-二溴-2-苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351500992
NMR(CDCl3)：3.16(dd，2H)，3.47(dd，2H)，5.30(s，2H)，6.95(m，2H)，7.12-7.60(m，8H).
MS(TOF，ES+)m/z 565/567/569(M+Na).
化合物No.60
3-苄基-8-羟基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.58作为起始原料。
NMR(CDCl3)：5.38(s，2H)，6.95(m，3H)，7.24(m，3H)，7.33-7.58(m，6H)，8.18(dd，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 407(M+1).
化合物No.61
3-苄基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501001
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苄基-噻吩-2-甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.86-1.91(m，4H)，2.80(m，2H)，3.04(m，2H)，5.47(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.08(m，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.45(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 379.
化合物No.62
3-苄基-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.61作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.24(m，2H)，2.68(m，2H)，3.30(m，2H)，5.52(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.10(m，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.54(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 415(M+Na).
化合物No.63
3-苄基-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.62作为起始原料。化合物No.64，No.65和No.66作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：2.57-2.63(m，2H)，3.22-3.61(m，2H)，4.72(t，1H)，5.54(s，2H)，6.95-7.17(s，1H)，7.22(m，2H)，7.30(m，4H)，7.60(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 493/495(M+Na).
化合物No.64
3-苄基-2-(5-溴噻吩-2-yl)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：2.23(m，2H)，2.68(m，2H)，3.29(m，2H)，5.52(s，2H)，6.94-7.01(s，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.30-7.44(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 472(M+1).
化合物No.65
3-苄基-7-溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：2.56(m，2H)，3.30-3.52(m，2H)，4.71(t，1H)，5.53(s，2H)，6.95-7.03(s，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.32-7.36(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 571/573/575(M+Na).
化合物No.66
3-苄基-7，7-二溴-2-(5-溴噻吩-2-基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：3.16(m，2H)，3.41(m，2H)，5.53(s，2H)，6.96-7.05(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.28-7.45(m，3H).
MS(TOF，ES+)m/z 623/625/627/629
化合物No.67
3-苄基-8-羟基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.63作为起始原料。
NMR(CDCl3)：5.62(s，2H)，6.90(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.15(m，2H)，7.24-7.42(m，6H)，7.55(dd，1H)，8.18(dd，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 391(M+1)
化合物No.68
3-苄基-2-(5-溴噻吩-2-基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501031
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.65作为起始原料。
NMR(CDCl3+MeOH-d4)：5.62(s，2H)，6.90-7.01(m，3H)，7.15-7.42(m，7H)，8.13(dd，1H).
MS(TOF，ES-)m/z 467/469
化合物No.69
噻吩-2-羧酸2-(4-氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯
Figure A20048001351501032
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用酰胺噻吩-2-羧酸2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基酯作为一种起始原料。酰胺噻吩-2-羧酸2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-乙基酯按照常规方法制备，使用噻吩甲酰氯和乙醇胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.85-1.96(m，4H)，2.76-2.80(m，2H)，3.01-3.06(m，2H)，4.50-4.71(m，4H)，7.01(m，2H)，7.40-7.55(m，3H)，7.65(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 465(M+Na)
化合物No.70
噻吩-2-羧酸2-(4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯
Figure A20048001351501041
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.69作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.20-2.32(m，2H)，2.69(dd，2H)，3.27(dd，2H)，4.63-4.80(m，4H)，7.05-7.16(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.64-7.71(dq，2H).
MS(TOF，ES+)m/z 457(M+1)
化合物No.71
噻吩-2-羧酸2-(7-溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯
Figure A20048001351501042
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.70作为起始原料。化合物No.72作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：3.17(dd，2H)，3.39-3.44(m，2H)，4.63-4.86(m，5H)，7.04-7.15(m，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.67-7.72(m，2H).
化合物No.72
噻吩-2-羧酸2-(7，7-二溴-4，8-二氧代-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯
NMR(CDCl3)：2.55-2.64(m，2H)，3.22-3.50(m，2H)，4.62-4.85(m，4H)，7.04-7.19(m，2H)，7.54-7.59(m，2H)，7.66-7.70(m，2H).
化合物No.73
噻吩-2-羧酸2-(8-羟基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙基酯
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.71作为起始原料。
NMR(CDCl3+MeOH-d4)：4.56-4.88(m，4H)，6.91(dd，1H)，7.10(2xdd，2H)，7.37(dd，1H)，7.54-7.80(m，4H)，8.15(dd，1H).
MS(TOF，ES-)m/z 477(M+Na).
化合物No.74
3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501061
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用酰胺N-(2-甲氧基乙基)-噻吩-2-甲酰胺作为一种起始原料。酰胺N-(2-甲氧基乙基)-噻吩-2-甲酰胺按照常规方法制备，使用噻吩甲酰氯和2-甲氧基乙基胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.87(m，4H)，2.79(m，2H)，3.04(m，2H)，3.30(s，3H)，3.77(dd，2H)，4.44(dd，2H)，7.12(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.66(dd，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 369(M+Na)
化合物No.75
3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.74作为起始原料。产物直接用于溴化。
化合物No.76
7-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501063
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.75作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.57-2.59(m，2H)，3.26-3.61(m，5H)，3.81(dd，2H)，2.52(dd，2H)，4.72(t，1H)，7.11-7.30(m，2H)，7.71(d，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 439/441
化合物No.77
3-苄基-2-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用酰胺N-丁基噻吩-2-甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.20-1.54(m，2H)，1.71-1.89(m，6H)，2.78(m，2H)，3.05(m，2H)，4.16(m，2H)，7.12(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.55(dd，1H).
MS(TOF，ES+)m/z 345(M+1)
化合物No.78
3-苄基-2-(m-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501072
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-苄基-3-甲氧基苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.89(m，4H)，2.81(m，2H)，3.08(m，2H)，3.59(s，3H)，5.23(s，2H)，6.73(m，1H)，6.90-6.99(m，3H)，7.19-7.34(m，5H)
MS(TOF，ES+)m/z 403(M+1)
化合物No.79
3-苄基-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.78作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.23(m，2H)，2.69(dd，2H)，3.34(dd，2H)，3.61(s，3H)，5.26(s，2H)，6.78(s，1H)，6.94-6.98(m，3H)，7.03-7.36(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 439(M+Na)
化合物No.80
3-苄基-7-溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.79作为起始原料。溴化物No.81和82作为副产物被分离出来。
MS(TOF，ES+)m/z 495/497.
Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.38
化合物No.81
3-苄基-7，7-二溴-2-(m-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
MS(TOF，ES+)m/z 573/575/577.
Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.52
化合物No.82
3-苄基-7，7-二溴-2-(5-溴-3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501092
MS(TOF，ES+)m/z 651/653/655/657.
Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.62
化合物No.83
3-苄基-8-羟基-2-(m-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.80作为起始原料。化合物No.84作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：3.61(s，3H)，5.36(s，2H)，6.79(m，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.24-7.40(m，6H)，8.10(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.32
MS(TOF，ES+)m/z 415(M+1)
化合物No.84
乙酸3-苄基-4-氧代-2-(m-甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.61
MS(TOF，ES+)m/z 457(M+1)
化合物No.85
3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-丁基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.82(t，3H)，1.18-1.39(m，2H)，1.43-1.89(m，2H)，1.88(m，4H)，2.79(m，2H)，3.07(m，2H)，3.89(s，9H)，3.90-3.99(m，2H)，6.69(s，2H).
Rf(甲苯-MeOH，9.5∶0.5)＝0.57
MS(TOF，ES+)m/z 429(M+1)
化合物No.86
3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501111
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.85作为起始原料。
Rf(甲苯-MeOH，9.5∶0.5)＝0.46
MS(TOF，ES+)m/z 443(M+1)
化合物No.87
7-溴-3-丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.86作为起始原料。溴化物No.88作为副产物被分离出来。
MS(TOF，ES+)m/z 521/523.
Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.29
化合物No.88
3-丁基-7，7-二溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501121
MS(TOF，ES+)m/z 597/599/601.
Rf(甲苯-乙酸乙酯，9∶1)＝0.67
化合物No.89
3-丁基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.87作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.84(t，3H)，1.30(m，2H)，1.78(m，2H)，3.91(s，9H)，4.10(m，2H)，6.77(s，2H)，6.90(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.28(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.26
MS(TOF，ES+)m/z 441(M+1)
化合物No.90
7-溴-3-丁基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.88作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.81(t，3H)，1.28(m，2H)，1.74(m，2H)，3.91(s，9H)，4.10(m，2H)，6.12(s，2H)，7.62(d，1H)，8.15(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.44
MS(TOF，ES-)m/z 517/519
化合物No.91
3-苄基-8-甲氧基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501132
将化合物No.49(50mg，0.09mmol)，硫酸二甲酯(11mg，0.09mmol)和无水K2CO3(25mg，0.18mmol)溶解在丙酮(1.5ml)中并回流2小时。过滤出固体材料并用冷丙酮洗涤。粗产物通过层析法纯化，使用甲苯-EtOAc(99∶1)作为洗脱剂。
NMR(CDCl3)：3.45(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.04(s，3H)，4.51(d，1H)，6.07(d，1H)，6.18(s，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.20(m，3H)，7.54(t，1H)，8.35(d，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.50
MS(TOF，ES+)m/z 567/569
化合物No.92
3-苄基-7-溴-8-羟基-2-苯基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.59(100mg，0.18mmol)和Li2CO3(10mg，0.14mmol)溶解在DMF(2.5ml)中，并在100℃加热3小时。在室温搅拌过夜后，加入水(0.3ml)和乙酸(0.4ml)。产物沉淀出来，将其用水-乙醇(v/v1∶1)洗涤。
NMR(DMSO-d6)：5.26(s，2H)，6.97(m，2H)，7.23(m，3H)，7.50(m，5H)，7.72(m，1H)，7.96(d，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.50
MS(TOF，ES+)m/z 485/487(M+Na)
化合物No.93
乙酸3-苄基-7-溴-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.59作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.48(s，3H)，5.37(s，2H)，6.96(m，2H)，7.34(m，3H)，7.35-7.60(m，5H)，7.74(d，1H)，8.50(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.74
MS(TOF，ES+)m/z 527/529(M+Na)
化合物No.94
3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501151
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用2-甲氧基-N-苄基-丁酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.68-1.89(m，6H)，2.62(dd，2H)，2.77(m，2H)，3.02(m，2H)，3.90(s，3H)，5.34(s，2H)，6.73-6.87(m，3H)，7.22(m，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.74
MS(TOF，ES+)m/z 391(M+Na)
化合物No.95
3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.94作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.96(t，3H)，1.68-1.87(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，2.67(m，4H)，3.29(m，2H)，3.91(s，3H)，5.36(s，2H)，6.75-6.94(m，3H)，7.27(m，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.57
MS(TOF，ES+)m/z 383(M+1)
化合物No.96
7-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501161
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.95作为起始原料。溴化物No.97作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：0.97(t，3H)，1.70-1.85(m，2H)，2.54-2.72(m，4H)，3.23-3.49(m，1H)，3.51-3.90(m，1H)，3.90(s，3H)，4.72(t，1H)，5.30(s，2H)，6.83(dd，2H)，7.39(dd，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.41
MS(TOF，ES+)m/z 561/563/565(M+Na)
化合物No.97
7，7-二溴-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501162
NMR(CDCl3)：0.96(t，3H)，1.70-1.85(m，2H)，2.68(m，2H)，3.17(dd，2H)，3.43(dd，2H)，3.90(s，3H)，5.30(s，2H)，6.83(dd，2H)，7.39(dd，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.59
MS(TOF，ES+)m/z 639/641/643/645(M+Na)
化合物No.98
3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.96作为起始原料。化合物No.99作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)，1.77-1.93(dd，2H)，2.68-2.76(dd，2H)，3.90(s，3H)，5.42(s，2H)，6.78-6.90(m，3H)，7.33-7.40(m，3H)，8.14(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.24
MS(TOF，ES+)m/z 459/461
化合物No.99
乙酸3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
Figure A20048001351501172
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.59
MS(TOF，ES+)m/z 523/525
化合物No.100
3-(5-溴-2-羟基苯甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.98(50mg，0.11mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(2ml)中。向冷却的溶液中加入三溴化硼(100μl，1M的CH2Cl2溶液)。30分钟后，继续在室温下搅拌4小时。加入NaOH溶液(5ml，10％溶液)，并充分搅拌10分钟。将该溶液用稀HCl溶液酸化。将产物萃取到EtOAc中，并用盐水洗涤。粗产物通过层析法纯化，使用甲苯∶EtOAc4∶1作为洗脱剂。
NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.03(t，3H)，1.81(m，2H)，2.84(dd，2H)，5.41(s，2H)，6.75(d，1H)，6.95(m，1H)，7.22(m，2H)，7.38(m，1H)，8.12(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.31
MS(TOF，ES+)m/z 467/469(M+Na)
化合物No.101
3-(呋喃-2-基甲基)-2-丙基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501182
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-呋喃-2-基甲基-丁酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.06(t，3H)，1.78-1.92(m，6H)，2.75(m，2H)，2.90-3.03(m，4H)，5.29(s，2H)，6.31-6.37(m，2H)，7.34(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.71
MS(TOF，ES+)m/z 351(M+Na)
化合物No.102
3-(呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.101作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.08(t，3H)，1.85(m，2H)，2.22(m，2H)，2.66(m，2H)，3.00(m，2H)，3.28(m，2H)，5.29(s，2H)，6.33-6.42(m，2H)，7.36(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53
MS(TOF，ES+)m/z 365(M+Na)
化合物No.103
7-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.102作为起始原料。溴化物No.104作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：1.08(t，3H)，1.90(m，2H)，2.55(m，2H)，3.00(m，2H)，3.19-3.51(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，4.69(t，1H)，5.25(s，2H)，6.27(d，1H)，7.41(d，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.44
MS(TOF，ES+)m/z 521/523/525(M+Na)
化合物No.104
7，7-二溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.59
MS(TOF，ES+)m/z 601/603/605/607(M+Na)
化合物No.105
3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501202
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.103作为起始原料。化合物No.106作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.08(t，3H)，1.92(m，2H)，3.04(m，2H)，5.36(s，2H)，6.27(d，1H)，6.35(d，1H)，6.87(d，1H)，7.31-7.44(m，1H)，8.10(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.24
MS(TOF，ES+)m/z 441/443(M+Na)
化合物No.106
乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
NMR(CDCl3)：1.11(t，3H)，1.91(m，2H)，2.42(s，3H)，3.03(m，2H)，5.35(s，2H)，6.24(d，1H)，6.43(d，1H)，7.22(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.45(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.44
MS(TOF，ES+)m/z 483/485(M+Na)
化合物No.107
7-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501212
方法与化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.104作为起始原料。
NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.10(t，3H)，1.91(m，2H)，3.04(m，2H)，5.32(s，2H)，6.28(d，1H)，6.45(d，1H)，7.57(d，1H)，7.98(dd，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.53
MS(TOF，ES-)m/z 497/499
化合物No.108
3-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-(2-甲氧基乙基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.88(m，4H)，2.88(m，2H)，3.06(m，2H)，3.24(s，3H)，3.52-3.75(m，2H)，3.89(s，9H)，4.23(m，2H)，6.83(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53
MS(TOF，ES+)m/z 431(M+1)
化合物No.109
3-(2-甲氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501222
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.108作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.27(m，2H)，2.70(m，2H)，3.26(s，3H)，3.34(m，2H)，3.72(m，2H)，3.90(s，9H)，4.28(m，2H)，6.87(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.47
MS(TOF，ES+)m/z 467(M+Na)
化合物No.110
7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.109作为起始原料。溴化物No.111作为副产物被分离出来。
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.41
MS(TOF，ES+)m/z 523/525
化合物No.111
7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：2.61(m，2H)，3.19(s，3H)，3.38-3.76(m，5H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.42-4.51(m，1H)，4.73(t，1H)，6.88(s，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.56
MS(TOF，ES+)m/z 623/625/627(M+Na)
化合物No.112
2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.111作为起始原料。
NMR(CDCl3)：3.21(s，3H)，3.50-3.77(m，1H)，3.81-3.94(m，11H)，4.52-4.63(m，1H)，6.87(d，1H)，6.98(s，1H)，7.36(dd，1H)，8.18(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.29
MS(TOF，ES+)m/z 543/545(M+Na)
化合物No.113
3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501241
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-异丁基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.74(s，3H)，0.77(s，3H)，1.88(m，4H)，2.03(m，1H)，2.79(m，2H)，3.06(m，2H)，3.86-3.98(m，11H)，6.67(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.44
MS(TOF，ES+)m/z 429(M+1)
化合物No.114
3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501242
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.113作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.76(s，3H)，0.79(s，3H)，2.03(m，1H)，2.28(m，2H)，2.70(m，2H)，3.34(m，2H)，3.91(s，9H)，4.00(m，2H)，6.71(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.38
MS(TOF，ES+)m/z 443(M+1)
化合物No.115
7-溴-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501251
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.114作为起始原料。化合物No.116作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：0.77(s，3H)，0.80(s，3H)，2.03(m，1H)，2.60(m，2H)，3.29-3.63(m，2H)，3.91(s，9H)，4.03(m，2H)，4，73(t，1H)，6.70(s，2H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.12
MS(TOF，ES+)m/z 543/545(M+Na)
化合物No.116
7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-异丁基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.23
MS(TOF，ES+)m/z 599/601/603
化合物No.117
8-羟基-3-异丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501261
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.116作为起始原料。化合物No.118作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：0.73(d，3H)，0.90(d，3H)，2.15(m，1H)，3.42(m，1H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，4.38(m，1H)，6.88(m，2H)，7.45(dd，1H)，8.35(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.23
MS(TOF，ES+)m/z 519/521
化合物No.118
乙酸2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-异丁基-4-氧代-3，4-二氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯
NMR(CDCl3)：0.75(d，3H)，0.90(d，3H)，2.18(m，1H)，2.47(s，3H)，3.42(m，1H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.34(m，1H)，6.86(m，1H)，7.19(m，1H)，7.65(dd，1H)，8.40(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.43
MS(TOF，ES+)m/z 561/563(M+Na)
化合物No.119
3-(呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501271
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用N-呋喃-2-基甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.87(m，4H)，2.80(m，2H)，3.06(m，2H)，3.81(s，6H)，3.88(s，3H)，5.16(s，2H)，6.20(dd，1H)，6.32(dd，1H)，6.73(s，2H)，7.30(m，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.56
MS(TOF，ES+)m/z 475(M+Na)
化合物No.120
3-(呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.119作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.25(m，2H)，2.66(m，2H)，3.34(m，2H)，3.83(s，6H)，3.88(s，3H)，5.20(s，2H)，6.24(dd，1H)，6.35(dd，1H)，6.77(s，2H)，7.33(m，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.38
MS(TOF，ES+)m/z 467(M+1)
化合物No.121
7-溴-3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501281
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.120作为起始原料。
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.59
MS(TOF，ES+)m/z 623/625/627
化合物No.122
3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501282
方法与化合物No.49描述的方法相同，使用化合物No.121作为起始原料。
NMR(CDCl3)：3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，5.25(s，2H)，6.26(d，1H)，6.42(d，1H)，6.81-6.93(m，3H)，7.40(dd，1H)，8.24(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.17
MS(TOF，ES-)m/z 541/543
化合物No.123
3-苄基-7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501291
将化合物No.2(500mg，1.05mmol)溶解在CCl4(5ml)中。在氮气氛下，将新蒸馏的硫酰氯(94μl，116mmol)加入其中。将反应混合物加热到45-55℃。2小时后加入另外一份硫酰氯(94μl)。粗产物通过层析法纯化，使用甲苯-EtOAc(9.8∶0.2)作为洗脱剂。
NMR(CDCl3)：2.65(m，2H)，3.48(s，3H)，3.56(m，2H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.49(dd，1H)，4.66(t，1H)，5.89(dd，1H)，6.15(d，1H)，7.22(m，5H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.65
MS(TOF，ES+)m/z 545/547/549
化合物No.124
3-苄基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.123作为起始原料。
NMR(CDCl3)：3.47(s，3H)，3.92(s，3H)，4.01(s，3H)，4.56(d，1H)，6.05(d，1H)，6.20(s，1H)，6.92(m，3H)，7.20(m，3H)，7.40(dd，1H)，8.32(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.16
MS(TOF，ES+)m/z 509/511
化合物No.125
3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基丁基)-苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.70(d，3H)，0.74(t，3H)，1.22(m，2H)，1.85(m，5H)，2.79(m，2H)，3.07(m，2H)，3.86(s，9H)，3.98(m，2H)，6.67(s，2H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.25
MS(TOF，ES+)m/z 443(M+1)
化合物No.126
3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501302
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.125作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.74(m，6H)，1.12(m，2H)，1.80(m，1H)，2.30(m，2H)，2.70(m，2H)，3.34(m，2H)，3.90(s，9H)，4.01(m，2H)，6.70(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.51
MS(TOF，ES+)m/z 457(M+1)
化合物No.127
7-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.126作为起始原料。化合物No.128作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：0.72(m，6H)，0.88-1.31(m，2H)，1.79(m，1H)，2.60(m，2H)，3.34-3.63(m，2H)，3.91(s，9H)，4.06(m，2H)，4.73(t，1H)，6.71(s，2H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.15
MS(TOF，ES+)m/z 535/537
化合物No.128
7，7-二溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.56
MS(TOF，ES+)m/z 691/693/695
化合物No.129
8-羟基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.127作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.76(m，6H)，1.08(m，2H)，1.88(m，1H)，3.92(s，9H)，4.14(m，2H)，6.76(s，2H)，6.91(dd，1H)，7.41(dd，1H)，8.22(dd，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.13
MS(TOF，ES+)m/z 455(M+1)
化合物No.130
3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用3，4，5-三甲氧基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-苯甲酰胺作为起始原料。
Rf(甲苯-MeOH，9∶1)＝0.40
MS(TOF，ES+)m/z 457(M+1)
化合物No.131
3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.130作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.44(m，1H)，1.74(m，2H)，2.02(m，1H)，2.28(m，2H)，2.70(m，2H)，3.33(m，2H)，3.57(m，2H)，3.89(s，9H)，3.99(m，1H)，4.22(m，2H)，6.81(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.44
MS(TOF，ES+)m/z 471(M+1)
化合物No.132
7-溴-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.131作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.58(m，3H)，2.07(m，1H)，2.58(m，2H)，3.26-3.67(m，5H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.44(m，2H)，4.73(t，1H)，7.00(s，1H).
Rf(甲苯-MeOH，9.5∶0.5)＝0.59
MS(TOF，ES+)m/z 649/651/653(M+Na)
化合物No.133
2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.132(50mg，0.08mmol)溶解在甲醇(1.5ml)中。加入NaOH(13mg，0.32mmol)。使用微波加热反应混合物(120C，2min.)。蒸发掉溶剂，并将沉淀物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl和水洗涤。采用层析方法纯化(洗脱剂：CH2Cl2-乙醚9∶1)。
NMR(CDCl3)：1.45-1.93(m，4H)，2.15(m，1H)，3.34-3.79(m，2H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.60(m，2H)，6.77(d，1H)，7.13(s，1H)，7.31(dd，1H)，8.03(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.32
MS(TOF，ES+)m/z 547/549
化合物No.134
3-丁基-2-噻吩-2-基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.2描述的方法相同，使用化合物No.77作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.36(m，2H)，1.81(m，2H)，2.26(m，2H)，2.69(m，2H)，3.32(m，2H)，4.24(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.58(dd，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.49
MS(TOF，ES+)m/z 359(M+1)
化合物No.135
5-溴-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501351
将化合物No.114(200mg，0.45mmol)，NBS(40mg，0.23mmol)和苯甲酰基过氧化物(27mg，0.11mmol)溶解在四氯化碳(4ml)中，并回流1.5小时。30分钟后，再加入一份NBS(40mg)。过滤反应混合物，并用二氯甲烷仔细洗涤固体。滤液用水洗涤并蒸发。粗产物通过层析方法纯化，使用甲苯-EtOAc(4∶1)作为洗脱剂。
NMR(CDCl3)：0.79(dd，6H)，2.04(m，1H)，2.74(m，3H)，3.15(m，1H)，3.90(s，6H)，3.91(s，3H)，3.95(1H)，4.17(m，1H)，6.20(t，1H)，6.71(s，2H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53
MS(TOF，ES+)m/z 521/523
化合物No.136
3-异丁基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501352
将化合物No.135(50mg)溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物(v/v 1∶1，2ml)中，并在40℃温热2天。蒸发掉溶剂。粗产物通过层析方法纯化，使用甲苯-EtOAc(9∶1)作为洗脱剂。
NMR(CDCl3)：0.78(s，3H)，0.81(s，3H)，2.13(m，1H)，3.92(s，9H)，4.03(s，3H)，4.10(m，2H)，6.75(s，2H)，6.95(d，1H)，7.51(dd，1H)，8.29(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.35
MS(TOF，ES+)m/z 455(M+1)
化合物No.137
3-苄基-5-溴-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501361
方法与化合物No.135描述的方法相同，使用化合物No.2作为起始原料。
NMR(CDCl3)：2.74(m，3H)，3.21(m，1H)，3.61(s，6H)，3.86(s，3H)，5.29(dd，2H)，6.20(t，1H)，6.53(s，2H)，7.06(m，2H)，7.30(m，3H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.59
MS(TOF，ES+)m/z 555/557
化合物No.138
3-苄基-8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.136描述的方法相同，使用化合物No.137作为起始原料。
NMR(CDCl3)：3.61(s，6H)，3.86(s，3H)，4.04(s，3H)，5.34(s，2H)，6.56(s，2H)，6.96(d，1H)，7.08(m，2H)，7.30(m，3H)，7.51(dd，1H)，8.33(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.56
MS(TOF，ES+)m/z 489(M+1)
化合物No.139
7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.123描述的方法相同，使用化合物No.131作为起始原料。
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53
化合物No.140
2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.92描述的方法相同，使用化合物No.139作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.46-1.94(m，3H)，2.16(m，1H)，3.33-3.81(m，2H)，3.95(m，1H)，3.96(s，9H)，4.64(m，2H)，6.73(d，1H)，7.12(s，1H)，7.54(m，1H)，7.86(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.29
MS(TOF，ES+)m/z 503/505
化合物No.141
7-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
Figure A20048001351501381
方法与化合物No.123描述的方法相同，使用化合物No.126作为起始原料。化合物No.142作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：0.65(m，3H)，0.75(m，4H)，0.82-1.30(m，2H)，2.62(m，2H)，3.41-3.55(m，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.27(m，1H)，4.65(m，1H)，6.79(s，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.37
MS(TOF，ES+)m/z 525/527
化合物No.142
7，7-二氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-(2-甲基丁基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：0.68(t，3H)，0.86(m，4H)，1.00-1.30(m，2H)，2.62(dd，2H)，3.34-3.61(m，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.26(m，1H)，6.78(s，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.53
MS(TOF，ES+)m/z 559/561/563
化合物No.143
2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501391
方法与化合物No.133描述的方法相同，使用化合物No.141作为起始原料。
NMR(CDCl3)：0.61-0.88(m，6H)，1.20(m，3H)，3.54(m，1H)，3.88(s，3H)，3.95(s，6H)，4.41(m，1H)，6.87(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.40(dd，1H)，8.28(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9.5∶0.5)＝0.12
MS(TOF，ES+)m/z 489/491
化合物No.144
3-吡啶-3-基甲基-2-(3，4，5-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
方法与化合物No.1描述的方法相同，使用3，4，5-三甲氧基-N-吡啶-3-基甲基苯甲酰胺作为起始原料。
NMR(CDCl3)：1.90(m，4H)，2.82(m，2H)，3.07(m，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，5.26(s，2H)，6.49(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.68(dd，1H)，8.55(m，2H).
MS(TOF，ES+)m/z 464(M+1)
化合物No.145
3-苄基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.2(200mg，0.42mmol)溶解在EtOAc(10ml)中，并加入到NaBH4(32mg，0.84mmol)在EtOAc(5ml)中的混合物中，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，粗产物通过层析方法纯化。
NMR(CDCl3)：1.91(m，1H)，1.97-2.23(m，4H)，3.09(m，2H)，3.58(s，6H)，3.84(s，3H)，4.89(br s，1H)，5.22(d，2H)，6.51(s，2H)，7.01(m，2H)，7.20(m，3H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.38
MS(TOF，ES+)m/z 501(M+Na)
化合物No.146
3-苄基-7-溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
方法与化合物No.46描述的方法相同，使用化合物No.13作为起始原料。化合物No.147作为副产物被分离出来。
NMR(CDCl3)：2.58(m，2H)，3.25-3.64(m，2H)，3.85(s，3H)，4.72(t，1H)，5.32(s，2H)，7.0(m，4H)，7.30(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 495/497
化合物No.147
3-苄基-7，7-二溴-2-p-甲氧基苯基-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮
NMR(CDCl3)：3.17(dd，2H)，3.45(dd，2H)，3.85(s，3H)，5.29(s，2H)，6.98(m，4H)，7.30(m，5H).
MS(TOF，ES+)m/z 595/597/599(M+Na)
化合物No.148
7-溴-8-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501412
方法与化合物No.133描述的方法相同，使用化合物No.76作为起始原料。
NMR(CDCl3+MeOH-d4)：3.56(s，3H)，3.85(m，2H)，4.58(m，2H)，6.91(d，1H)，7.13(d，1H)，7.39(m，1H)，7.64(m，1H)，8.12(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.47
MS(TOF，ES-)m/z 435/437
化合物No.149
7-溴-8-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
Figure A20048001351501421
方法与化合物No.100描述的方法相同，使用化合物No.76作为起始原料。
NMR(DMSO-d6)：3.80(m，2H)，4.39(m，2H)，5.16(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.40(m，2H)，7.90(m，2H)，10.69(s，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.31
MS(TOF，ES-)m/z 421/423
化合物No.150
3-苄基-8-氯-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛
在氮气氛下，将化合物No.3(200mg，0.38mmol)，硫酰氯(46μl，0.57mmol)在氯仿中(2ml)中回流45分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。在蒸发溶剂后，粗产物通过层析方法纯化，使用甲苯-EtOAc(9.9∶0.1)作为洗脱剂。
NMR(CDCl3)：3.50(s，3H)，3.95(s，3H)，3.98(s，3H)，4.58(d，1H)，6.03(d，1H)，6.20(s，1H)，6.93(m，2H)，7.20(m，3H)，8.13(d，1H)，8.74(d，1H)，10.61(s，1H).
Rf(甲苯-EtOAc，9∶1)＝0.44
MS(TOF，ES+)m/z 555/557/559
化合物No.151
8-羟基-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮
将化合物No.135(50mg，0.1mmol)和K2CO3(25mg)在乙醇中搅拌2小时。蒸发掉溶剂。将沉淀物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。
NMR(CDCl3)：0.77(s，3H)，0.81(s，3H)，2.13(m，1H)，3.91(s，9H)，4.11(d，2H)，6.75(s，2H)，6.90(d，1H)，7.42(d，1H)，8.28(d，1H).
Rf(甲苯-甲醇，9∶1)＝0.31
MS(TOF，ES+)m/z 441(M+1)
落入通式I范围内的其它通式q的化合物可以通过平行的化学过程用如下面的反应路线5所示的反应(按照通用流程图1)制备：
反应路线5：合成苯并噻吩并嘧啶酮的通用方法
Figure A20048001351501432
在室温下，相继将0.25M一级胺R1-NH2，1M二异丙基乙基胺和0.25M酰氯R2-CO-Cl加入到一个反应器中。向该混合物中加入0.25M 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯，然后加入0.25M POCl3。所有反应物均使用一当量，为在氯苯中的溶液或悬浮液。在100℃下摇动80小时后，将混合物冷却到室温，用5％NaOAc洗涤并用EtOAc提取。收集有机层并浓缩，得到所需要的化合物。而后通过LC-MS分析所得到的式q的材料。
LC-MS系统包括2个Perkin Elmer 200系列微量泵。所述泵通过一个50μl三通混合器相互连通。该混合器与Gilson 215自动取样器通连。LC方法由下面的步骤组成：
  步骤   总时间   流速(μl/min)  A(％)  B(％)
  01234   01.82.52.73.0   23002300230023002300  95009595  510010055
溶液A＝含有0.025％HCOOH和10mmol NH4HCOO的100％水pH＝+/-3
溶液B＝含有0.025％HCOOH的100％MeOH
自动取样器具有一个2μl的注射环。自动取样器与装有3μm微粒的Varian Polaris C18A 30*4.6mm柱相连通。该柱在Perkin Elmer200系列柱加热炉中处在40℃的热状态。该柱与具有2.7μl流动池的Applied Biosystems ABI 785紫外线计相连通。波长设定为254纳米。所述紫外线计与具有下面参数的Sciex API 150EX质谱仪相连(扫描范围：150-900Amu，极性：正的，扫描模式：轮廓(profile)，分辨率Q1：UNIT，步长：0.10amu，每次扫描时间：0.500sec，NEB：10，CUR：10，IS：5200，TEM：325，DF：30，FP：225，EP：10)。光散射检测器与Sciex API 150相连接。光散射检测器是Sedere Sedex55，在50℃和3巴N2压力下操作。整套系统由在Windows NT平台上操作的DelloptiplexGX400计算机控制。
下面的表1列出了通式q的化合物152到616，它们是按照反应路线5由一级胺R1-NH2和酰氯R2-CO-Cl开始制备的。另外，显示了通过LC-MS分析确定的所合成的化合物的分子量和保留时间。
表1：通式q的化合物No.152至616：
  No.   R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
  152   氢化肉桂酰氯 苯胺   382,11   2,060
  153   2-萘甲酰氯 苯胺   404,10   2,028
  154   氢化肉桂酰氯 6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮   438,10   1,919
  155   二苯基乙酰氯 环己胺   450,18   2,229
  156   氢化肉桂酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   419,17   1,771
  157   2-萘甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   441,15   1,721
  158   苯乙酰氯 苯胺   368,10   1,990
  159   2-甲氧基苯甲酰氯 苯胺   384,09   1,838
  160   苯乙酰氯 6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮   424,09   1,845
  161   4-氰基苯甲酰氯 环己胺   385,12   1,448
  162   苯乙酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   405,15   1,661
  163   2-甲氧基苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   421,15   1,521
  164   环丙基甲酰氯 苯胺   318,08   2,007
  165   3-环戊基丙酰氯 苯胺   374,15   2,183
  166   3-氟苯甲酰氯 苯胺   372,07   1,964
  167   3-环戊基丙酰氯 6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮   430,14   2,070
  168   环丙基甲酰氯 环己胺   324,13   1,491
  169   3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯 环己胺   496,10   2,242
  170   3-氟苯甲酰氯 环己胺   378,12   2,140
  No. R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
  171 环丙基甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   355,14   1,599
  172 3-环戊基丙酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   411,20   1,997
  173 3-氟苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   409,13   1,675
  174 2，6-二氟苯甲酰氯 苯胺   390,06   1,953
  175 2-乙基己酰氯 苯胺   376,16   2,167
  176 甲氧基乙酰氯 苯胺   322,08   1,757
  177 2，4-二苯甲酰氯 苯胺   422,00   2,053
  178 2-乙基己酰氯 6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮   432,15   2,096
  179 2-乙基己酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   413,21   2,086
  180 甲氧基乙酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   359,13   1,403
  181 2，4-二氯苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   459,06   1,895
  182 3，4-二甲氧基苯乙酰氯 苯胺   428,12   1,909
  183 2，4-二氟苯甲酰氯 苯胺   390,06   1,951
  184 3，3-二甲基丙烯酰氯 苯胺   332,10   2,005
  185 乙基琥珀酰氯 苯胺   378,10   1,897
  186 甲基丙二酰氯 苯胺   350,07   1,742
  187 3，3-二甲基丙烯酰氯 6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮   388,09   1,853
  188 2，4-二氟苯甲酰氯 环己胺   396,11   2,129
  189 3，3-二甲基丙烯酰氯 环己胺   338,15   2,110
  190 乙基琥珀酰氯 环己胺   384,15   2,077
  191 3，4-二甲氧基苯乙酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   465,17   1,619
  192 2，4-二氟苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   427,12   1,687
  193 3，3-二甲基丙烯酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   369,15   1,548
  194 乙基琥珀酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   415,16   1,491
  195 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 苯胺   488,09   2,024
  No. R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
  196 2-(4-代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮   537,06   1,979
  197 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 环己胺   487,11   2,206
  198 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酰氯 环己胺   452,13   2,407
  199 甲基草酰氯 环己胺   342,10   2,104
  200 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   518,12   1,946
  201 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   525,14   1,859
  202 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯 4-(2-氨基乙基)吗啉   554,20   1,845
  203 氢化肉桂酰氯 胡椒基胺   440,12   2,148
  204 2-萘甲酰氯 胡椒基胺   462,10   2,120
  205 二苯基乙酰氯 胡椒基胺   502,14   2,173
  206 2-呋喃甲酰氯 胡椒基胺   402,07   2,020
  207 异烟酰氯盐酸化物 胡椒基胺   413,08   2,308
  208 氢化肉桂酰氯 环丙基胺   346,11   2,038
  209 2-萘甲酰氯 环丙基胺   368,10   2,065
  210 2-呋喃甲酰氯 环丙基胺   308,06   1,849
  211 氢化肉桂酰氯 3-(氨基甲基)吡啶   397,12   1,973
  212 2-萘甲酰氯 3-(氨基甲基)吡啶   419,11   1,904
  213 2-呋喃甲酰氯 3-(氨基甲基)吡啶   359,07   1,793
  214 氢化肉桂酰氯 苯乙胺   410,15   2,170
  215 2-萘甲酰氯 苯乙胺   432,13   2,149
  216 二苯基乙酰氯 苯乙胺   472,16   2,195
  217 2-呋喃甲酰氯 苯乙胺   372,09   2,120
  218 苯乙酰氯 胡椒基胺   426,10   2,110
  219 2-甲氧基苯甲酰氯 胡椒基胺   442,10   1,994
  220 3，4-二氯苯甲酰氯 胡椒基胺   480,01   2,158
  No.  R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  221  苯乙酰氯   环丙基胺   332,10   1,959
  222  2-甲氧基苯甲酰氯   环丙基胺   348,09   1,884
  223  苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   环丙基胺   374,05   2,132
  224  3，4-二氯苯甲酰氯   环丙基胺   386,00   2,101
  225  苯乙酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   383,11   1,862
  226  2-甲氧基苯甲酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   399,10   1,722
  227  苯乙酰氯   苯乙胺   396,13   2,127
  228  2-甲氧基苯甲酰氯   苯乙胺   412,12   2,028
  229  4-氰基苯甲酰氯   苯乙胺   407,11   1,977
  230  苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   苯乙胺   438,09   2,258
  231  3，4-二氯苯甲酰氯   苯乙胺   450,04   2,188
  232  3-环戊基丙酰氯   胡椒基胺   432,15   2,295
  233  3-氯苯甲酰氯   胡椒基胺   430,08   2,054
  234  3-环戊基丙酰氯   环丙基胺   338,15   2,173
  235  3-氯苯甲酰氯   环丙基胺   336,07   1,962
  236  环丙基甲酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   333,09   1,863
  237  3-环戊基丙酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   389,16   2,105
  238  环丙基甲酰氯   苯乙胺   346,11   2,130
  239  3-环戊基丙酰氨   苯乙胺   402,18   2,311
  240  3，5-二(三氯甲基)苯甲酰氯   苯乙胺   518,09   2,199
  241  3-氟苯甲酰氯   苯乙胺   400,10   2,096
  242  2，6-二氟苯甲酰氯   胡椒基胺   448,07   2,071
  243  2-乙基己酰氯   胡椒基胺   434,17   2,242
  244  甲氧基乙酰氯   胡椒基胺   380,08   2,001
  245  3-氰基苯甲酰氯   胡椒基胺   437,08   1,975
  No.   R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  246   2，4-二氯苯甲酰氯   胡椒基胺   480,01   2,162
  247   2-乙基己酰氯   环丙基胺   340,16   2,192
  248   甲氧基乙酰氯   环丙基胺   286,08   1,717
  249   2，4-二氯苯甲酰氯   环丙基胺   386,00   2,095
  250   2-乙基己酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   391,17   2,091
  251   甲氧基乙酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   337,09   1,680
  252   2，4-二氯苯甲酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   437,02   1,995
  253   2，6-二氟苯甲酰氯   苯乙胺   418,10   2,138
  254   2-乙基己酰氯   苯乙胺   404,19   2,332
  255   甲氧基乙酰氯   苯乙胺   350,11   2,029
  256   3-氰基苯甲酰氯   苯乙胺   407,11   2,002
  257   2，4-二氯苯甲酰氯   苯乙胺   450,04   2,203
  258   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   胡椒基胺   486,12   2,024
  259   2，4-二氟苯甲酰氯   胡椒基胺   448,07   2,070
  260   3，3-二甲基丙烯酰氯   胡椒基胺   390,10   2,067
  261   乙基琥珀酰氯   胡椒基胺   436,11   1,989
  262   甲基丙二酰氯   胡椒基胺   408,08   1,904
  263   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   环丙基胺   392,12   1,888
  264   3，3-二甲基丙烯酰氯   环丙基胺   296,10   1,960
  265   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   443,13   1,787
  266   2，4-二氟苯甲酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   405,07   1,875
  267   3，3-二甲基丙烯酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   347,11   1,835
  268   乙基琥珀酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   393,11   1,742
  269   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   苯乙胺   456,15   2,054
  270   2，4-二氟苯甲酰氯   苯乙胺   418,10   2,112
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  271 3，3-二甲基丙烯酰氯   苯乙胺   360,13   2,109
  272 乙基琥珀酰氯   苯乙胺   406,14   2,058
  273 甲基丙二酰氯   苯乙胺   378,10   1,943
  274 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   胡椒基胺   539,07   2,133
  275 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   胡椒基胺   546,10   2,086
  276 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯  胡椒基胺   575,15   2,103
  277 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   环丙基胺   445,07   2,038
  278 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯  环丙基胺   481,15   2,021
  279 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   496,08   2,004
  280 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   3-(氨基甲基)吡啶   503,10   1,938
  281 2-(4-氯代苯氧基)吡碇-3-甲酰氯   苯乙胺   509,10   2,173
  282 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   苯乙胺   516,12   2,122
  283 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯  苯乙胺   545,18   2,105
  284 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酰氯   苯乙胺   474,12   2,359
  285 甲基草酰氯   苯乙胺   364,09   2,079
  286 氢化肉桂酰氯   N-丁基胺   362,15   2,141
  287 2-萘甲酰氯   N-丁基胺   384,13   2,226
  288 二苯基乙酰氯   N-丁基胺   424,16   2,187
  289 2-呋喃甲酰氯   N-丁基胺   324,09   2,083
  290 氢化肉桂酰氯   2-噻吩基乙胺   416,10   2,160
  291 2-萘甲酰氯   2-噻吩基乙胺   438,09   2,135
  292 二苯基乙酰氯   2-噻吩基乙胺   478,12   2,173
  293 2-呋喃甲酰氯   2-噻吩基乙胺   378,05   2,119
  294 氢化肉桂酰氯   呋喃甲基胺   386,11   2,098
  295 2-萘甲酰氯   呋喃甲基胺   408,09   2,064
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  296 二苯基乙酰氯   呋喃甲基胺   448,12   2,129
  297 2-呋喃甲酰氯   呋喃甲基胺   348,06   1,972
  298 氢化肉桂酰氯   苯甲胺   396,13   2,147
  299 2-萘甲酰氯   苯甲胺   418,11   2,131
  300 二苯基乙酰氯   苯甲胺   458,15   2,213
  301 2-呋喃甲酰氯   苯甲胺   358,08   2,036
  302 苯乙酰氯   N-丁基胺   348,13   2,118
  303 2-甲氧基苯甲酰氯   N-丁基胺   364,12   1,999
  304 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   N-丁基胺   390,09   2,248
  305 3，4-二氯苯甲酰氯   N-丁基胺   402,04   2,181
  306 苯乙酰氯   2-噻吩基乙胺   402,09   2,113
  307 2-甲氧基苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   418,08   2,030
  308 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   2-噻吩基乙胺   444,04   2,254
  309 3，4-二氯苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   455,99   2,156
  310 苯乙酰氯   呋喃甲基胺   372,09   2,079
  311 2-甲氧基苯甲酰氯   呋喃甲基胺   388,09   1,917
  312 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   呋喃甲基胺   414,05   2,150
  313 3，4-二氯苯甲酰氯   呋喃甲基胺   426,00   2,130
  314 苯乙酰氯   苯甲胺   382,11   2,131
  315 2-甲氧基苯甲酰氯   苯甲胺   398,11   1,998
  316 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   苯甲胺   424,07   2,231
  317 3，4-二氯苯甲酰氯   苯甲胺   436,02   2,191
  318 3-环戊基丙酰氯   N-丁基胺   354,18   2,280
  319 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯   N-丁基胺   470,09   2,165
  320 3-氟苯甲酰氯   N-丁基胺   352,10   2,274
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  321 环丙基甲酰氯   2-噻吩基乙胺   352,07   2,103
  322 3-环戊基丙酰氯   2噻吩基乙胺   408,13   2,257
  323 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯  2-噻吩基乙胺   524,05   2,179
  324 3-氟苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   406,06   2,040
  325 3-环戊基丙酰氯   呋喃甲基胺   378,14   2,206
  326 3-氟苯甲酰氯   呋喃甲基胺   376,07   2,000
  327 环丙基甲酰氯   苯甲胺   332,10   1,413
  328 3-环戊基丙酰氯   苯甲胺   388,16   2,274
  329 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯  苯甲胺   504,7   2,187
  330 3-氟苯甲酰氯   苯甲胺   386,09   2,092
  331 2，6-二氟苯甲酰氯   N-丁基胺   370,10   2,078
  332 2-乙基己酰氯   N-丁基胺   356,19   2,267
  333 甲氧基乙酰氯   N-丁基胺   302,11   1,976
  334 3-氰基苯甲酰氯   N-丁基胺   359,11   1,978
  335 2，4-二氯苯甲酰氯   N-丁基胺   402,04   2,161
  336 2，6-二氟苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   424,05   2,113
  337 2-乙基己酰氯   2-噻吩基乙胺   410,15   2,296
  338 甲氧基乙酰氯   2-噻吩基乙胺   356,07   1,974
  339 3-氰基苯酰氯   2-噻吩基乙胺   413,07   1,976
  340 2，4-二氯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   455,99   2,170
  341 2-乙基己酰氯   呋喃甲基胺   380,16   2,215
  342 甲氧基乙酰氯   呋喃甲基胺   326,07   1,901
  343 2，4-二氯苯甲酰氯   呋喃甲基胺   426,00   2,110
  344 2，6-二氟甲酰氯   苯甲胺   404,08   2,079
  345 2-乙基己酰氯   苯甲胺   390,18   2,259
  No.  R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  346  甲氧基乙酰氯   苯甲胺   336,09   1,981
  347  3-氰基苯甲酰氯   苯甲胺   393,09   1,988
  348  2，4-二氯苯甲酰氯   苯甲胺   436,02   2,163
  349  3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   N-丁基胺   408,15   2,030
  350  2，4-二氟苯甲酰氯   N-丁基胺   370,10   2,072
  351  3，3-二甲基丙烯酰氯   N-丁基胺   312,13   2,092
  352  乙基琥珀酰氯   N-丁基胺   358,14   2,004
  353  3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   2-噻吩基乙胺   462,11   2,045
  354  2，4-二氟苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   424,05   2,078
  355  3，3-二甲基丙烯酰氯   2-噻吩基乙胺   366,09   2,069
  356  乙基琥珀酰氯   2-噻吩基乙胺   412,09   2,014
  357  甲基丙二酰氯   2-噻吩基乙胺   384,06   1,928
  358  3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   呋喃甲基胺   432,11   1,970
  359  3，3-二甲基丙烯酰氯   呋喃甲基胺   336,09   1,996
  360  3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   苯甲胺   442,14   2,052
  361  2，4-二氟苯甲酰氯   苯甲胺   404,08   2,071
  362  3，3-二甲基丙烯酰氯   苯甲胺   346,11   2,077
  363  乙基琥珀酰氯   苯甲胺   392,12   2,005
  364  甲基丙二酰氯   苯甲胺   364,09   1,915
  365  2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   N-丁基胺   461,10   2,156
  377  1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   N-丁基胺   468,12   2,108
  367  4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯   N-丁基胺   497,18   2,089
  368  2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   2-噻吩基乙胺   515,05   2,160
  369  1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   2-噻吩基乙胺   522,08   2,129
  370  4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯   2-噻吩基乙胺   551,14   2,096
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  371 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   呋喃甲基胺   485,06   2,103
  372 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 呋喃甲基胺   492,09   2,030
  373 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯 呋喃甲基胺   521,14   2,066
  374 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酰氯   呋喃甲基胺   450,08   2,215
  375 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   苯甲胺   495,08   2,155
  376 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 苯甲胺   502,11   2,100
  377 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯 苯甲胺   531,17   2,106
  378 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酰氯   苯甲胺   460,10   2,264
  379 氢化肉桂酰氯   四氢呋喃甲基胺   390,14   2,065
  380 2-萘甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   412,12   2,014
  381 2-呋喃甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   352,09   1,901
  382 氢化肉桂酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   411,14   2,031
  383 2-萘甲酰氯   2-(2-氯基乙基)吡啶   433,12   1,958
  384 2-呋喃甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   373,09   1,841
  385 氢化肉桂酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   397,12   1,961
  386 苯乙酰氯   四氢呋喃甲基胺   376,12   2,035
  387 2-甲氧基苯甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   392,12   1,862
  388 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   418,08   2,093
  389 3，4-二氯苯甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   430,03   2,090
  390 苯乙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   397,12   1,960
  391 2-甲氧基苯甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   413,12   1,783
  392 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   439,08   2,112
  393 3，4-二氯苯甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   451,03   2,015
  394 苯乙酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   383,11   1,825
  395 2-甲氧基苯甲酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   399,10   1,713
  No.   R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  396   环丙基甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   326,11   1,970
  397   3-氟苯甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   380,10   1,952
  398   3-环戊基丙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   403,17   2,145
  399   环丙基甲酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   415,17   1,718
  400   3-氟苯甲酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   469,16   1,710
  401   3-环戊基丙酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   389,16   2,091
  402   2，6-二氟苯甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   398,09   1,943
  403   2-乙基己酰氯   四氢呋喃甲基胺   384,19   2,196
  404   甲氧基乙酰氯   四氢呋喃甲基胺   330,10   1,855
  405   2-乙基己酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   405,19   2,188
  406   甲氧基乙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   351,10   1,752
  407   2，4-二氯苯甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   451,03   2,018
  408   2，6-二氟苯甲酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   487,15   1,787
  409   甲氧基乙酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   419,17   1,633
  410   2，4-二氯苯甲酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   519,09   1,873
  411   2-乙基己酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   391,17   2,126
  412   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   四氢呋喃甲基胺   436,15   1,962
  413   2，4-二氟苯甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   398,09   1,961
  414   3，3-二甲基丙烯酰氯   四氢呋喃甲基胺   340,12   1,955
  415   乙基琥珀酰氯   四氢呋喃甲基胺   386,13   1,925
  416   甲基丙二酰氯   四氢呋喃甲基胺   358,10   1,818
  417   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   457,15   1,877
  418   2，4-二氟苯甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   419,09   1,909
  419   3，3-二甲基丙烯酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   361,12   1,895
  420   乙基琥珀酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   407,13   1,735
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  421 2，4-二氟苯甲酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   487,15   1,752
  422 3，3-二甲基丙烯酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   429,19   1,693
  423 乙基琥珀酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   475,19   1,648
  424 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   443,13   1,748
  425 3，3-二甲基丙烯酰氯   4-(氨基甲基)吡啶   347,11   1,801
  426 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   四氢呋喃甲基胺   489,09   2,096
  427 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 四氢呋喃甲基胺   496,12   2,052
  428 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酰氯   四氢呋喃甲基胺   454,11   2,231
  429 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   510,09   2,057
  430 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 2-(2-氨基乙基)吡啶   517,12   2,027
  431 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   4-氨基-1-苄基哌啶   585,18   1,867
  432 氢化肉桂酰氯   2-苯氧基乙胺   426,14   2,211
  433 2-萘甲酰氯   2-苯氧基乙胺   448,12   2,155
  434 二苯基乙酰氯   2-苯氧基乙胺   488,16   2,257
  435 2-呋喃甲酰氯   2-苯氧基乙胺   388,09   2,109
  436 苯乙酰氯   2-苯氧基乙胺   412,12   2,181
  437 2-甲氧基苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   428,12   2,053
  438 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   2-苯氧基乙胺   454,08   2,264
  439 3，4-二氯苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   466,03   2,222
  440 4-氰基苯甲酰氯   4-氨基丁酸甲酯盐酸化物   403,10   1,599
  441 3-环戊基丙酰氯   2-苯氧基乙胺   418,17   2,358
  442 3-氟苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   416,10   2,113
  443 3-环戊基丙酰氯   4-氨基丁酸甲酯盐酸化物   398,17   2,148
  444 3-氟苯甲酰氯   4-氨基丁酸甲酯盐酸化物   396,09   1,927
  445 2，4-二氯苯甲酰氯   乙醇胺   390,00   2,332
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  446 2，6-二氟苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   434,09   2,118
  447 2-乙基己酰氯   2-苯氧基乙胺   420,19   2,307
  448 甲氧基乙酰氯   2-苯氧基乙胺   366,10   2,045
  449 3-氰基苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   423,10   2,056
  450 2，4-二氯苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   466,03   2,201
  451 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   2-苯氧基乙胺   472,15   2,103
  452 2，4-二氟苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   434,09   2,118
  453 3，3-二甲基丙烯酰氯   2-苯氧基乙胺   376,12   2,098
  454 乙基琥珀酰氯   2-苯氧基乙胺   422,13   2,078
  455 甲基丙二酰氯   2-苯氧基乙胺   394,10   1,990
  456 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   4-氨基丁酸甲酯盐酸化物   452,14   1,947
  457 3，3-二甲基丙烯酰氯   4-氨基丁酸甲酯盐酸化物   356,12   1,969
  458 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   2-苯氧基乙胺   525,09   2,189
  459 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯   2-苯氧基乙胺   532,12   2,139
  460 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯   2-苯氧基乙胺   561,18   2,133
  461 甲基草酰氯   2-苯氧基乙胺   380,08   2,054
  462 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯   4-氨基丁酸甲酯盐酸化物   505,09   2,085
  463 氢化肉桂酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   426,14   2,071
  464 二苯基乙酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   488,16   2,079
  465 氢化肉桂酰氯   噻吩-2-甲基胺   402,09   2,145
  466 2-萘甲酰氯   噻吩-2-甲基胺   424,07   2,143
  467 二苯基乙酰氯   噻吩-2-甲基胺   464,10   2,183
  468 2-呋喃甲酰氯   噻吩-2-甲基胺   364,03   2,046
  469 氢化肉桂酰氯   NN-二甲基乙二胺   377,16   1,682
  470 2-萘甲酰氯   NN-二甲基乙二胺   399,14   1,612
  No. R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  471 2-呋喃甲酰氯   NN-二甲基乙二胺   339,10   1,454
  472 氢化肉桂酰氯   2-氨基-5-甲基噻唑   403,08   2,271
  473 2-呋喃甲酰氯   2-氨基-5-甲基噻唑   365,03   2,144
  474 苯乙酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   412,12   2,041
  475 4-氰基苯甲酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   423,10   2,008
  476 3，4-二氯苯甲酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   466,03   2,156
  477 苯乙酰氯   噻吩-2-甲基胺   388,07   2,110
  478 2-甲氧基苯甲酰氯   噻吩-2-甲基胺   404,07   1,998
  479 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   噻吩-2-甲基胺   430,03   2,180
  480 苯乙酰氯   NN-二甲基乙二胺   363,14   1,566
  481 2-甲氧基苯甲酰氯   NN-二甲基乙二胺   379,14   1,476
  482 3，4-二氯苯甲酰氯   NN-二甲基乙二胺   417,05   1,670
  483 2-甲氧基苯甲酰氯   2-氨基-5-甲基噻唑   405,06   2,079
  484 苯并[b]噻吩-2-甲酰氯   2-氨基-5-甲基噻唑   431,02   2,246
  485 3-环戊基丙酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   418,17   2,140
  486 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   534,08   2,198
  487 3-氟苯甲酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   416,10   2,088
  488 3-环戊基丙酰氯   噻吩-2-甲基胺   394,12   2,248
  489 3-氟苯甲酰氯   噻吩-2-甲基胺   392,05   2,078
  490 3-环戊基丙酰氯   NN-二甲基乙二胺   369,19   1,855
  491 环丙基甲酰氯   2-氨基-5-甲基噻唑   339,05   2,080
  492 3-氟苯甲酰氯   2-基基-5-甲基噻唑   393,04   2,177
  493 甲氧基乙酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   366,10   1,997
  494 3-氰基苯甲酰氯   2-氨基-1-苯基乙醇   423,10   2,051
  495 2-乙基己酰氯   噻吩-2-甲基胺   396,13   2,240
  No. R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
  496 甲氧基乙酰氯 噻吩-2-甲基胺   342,05   1,983
  497 2，4-二氯苯甲酰氯 噻吩-2-甲基胺   441,98   2,167
  498 2-乙基己酰氯 NN-二甲基乙二胺   371,20   1,908
  499 甲氧基乙酰氯 NN-二甲基乙二胺   317,12   1,391
  500 2，6-二氟苯甲酰氯 2-氨基-5-甲基噻唑   411,03   2,147
  501 甲氧基乙酰氯 2-氨基-5-甲基噻唑   343,04   2,234
  502 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 2-氨基-1-苯基乙醇   472,15   1,997
  503 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 噻吩-2-甲基胺   448,09   2,026
  504 3，3-二甲基丙烯酰氯 噻吩-2-甲基胺   352,07   2,055
  505 乙基琥珀酰氯 噻吩-2-甲基胺   398,08   1,980
  506 甲基丙二酰氯 噻吩-2-甲基胺   370,04   1,883
  507 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 NN-二甲基乙二胺   423,16   1,558
  508 3，3-二甲基丙烯酰氯 NN-二甲基乙二胺   327,14   1,500
  509 甲基丙二酰氯 NN-二甲基乙二胺   345,11   1,568
  510 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 2-氨基-5-甲基噻唑   449,09   2,130
  511 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯  噻吩-2-甲基胺   508,06   2,080
  512 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯 噻吩-2-甲基胺   537,12   2,107
  513 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基丙酰氯 噻吩-2-甲基胺   466,06   2,267
  514 氢化肉桂酰氯 3-氨基喹啉   433,12   2,006
  515 氢化肉桂酰氯 9-氨基芴盐酸化物   470,15   2,405
  516 2-呋喃甲酰氯 9-氨基芴盐酸化物   432,09   2,111
  517 苯乙酰氯 3-氨基喹啉   419,11   1,962
  518 2-甲氧基苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 491,10 1,787
  519 苯乙酰氯 9-氨基芴盐酸化物   456,13   2,113
  520 环丙基甲酰氯 3-氨基喹啉   36909   1,976
  No. R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
  521 3-环戊基丙酰氯 3-氨基喹啉   425,16   2,131
  522 3-环戊基丙酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 481,15   2,081
  523 3-氟苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 479,08   1,858
  524 环丙基甲酰氯 9-氨基芴盐酸化物   406,11   2,130
  525 3-环戊基丙酰氯 9-氨基芴盐酸化物   462,18   2,333
  526 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯 9-氨基芴盐酸化物   578,09   2,373
  527 2-乙基己酰氯 3-氨基喹啉   427,17   2,164
  528 甲氧基乙酰氯 3-氨基喹啉   373,09   1,795
  529 2，6-二氟苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 497,07   1,927
  530 甲氧基乙酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 429,08   1,781
  531 甲氧基乙酰氯 9-氨基芴盐酸化物   410,11   2,064
  532 2，4-二氯苯甲酰氯 9-氨基芴盐酸化物   510,04   2,283
  533 3，3-二甲基丙烯酰氯 2-氨基乙酰苯盐酸化物   374,11   1,953
  534 乙基琥珀酰氯 3-氨基喹啉   429,11   1,889
  535 2，4-二氟苯甲酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 497,07   1,886
  536 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 9-氨基芴盐酸化物   516,15   2,046
  537 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 2-氨基乙酰苯盐酸化物   523,08   2,271
  538 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 3-氨基喹啉   532,08   2,068
  539 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单盐酸化物 588,07   2,029
  540 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 9-氨基芴盐酸化物   576,12   2,252
  541 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯 9-氨基芴盐酸化物   605,18   2,254
  542 氢化肉桂酰氯 1-氨基-2，3-二氢茚   422,15   2,207
  543 氢化肉桂酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   431,17   1,975
  544 2-萘甲酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   453,15   1,902
  545 氢化肉桂酰氯 3，4-二氯苯甲胺   464,05   2,338
  No.   R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
  546   2-萘甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   486,04   2,291
  547   2-呋喃甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   426,00   2,190
  548   苯乙酰氯 1-氨基-2，3-二氢茚   408,13   2,113
  549   苯乙酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   417,15   1,927
  550   2-甲氧基苯甲酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   433,15   1,769
  551   苯乙酰氯 3，4-二氯苯甲胺   450,04   2,220
  552   2-甲氧基苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   466,03   2,144
  553   4-氰基苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   461,02   2,086
  554   3，4-二氯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   503,94   2,307
  555   3-环戊基丙酰氯 1-氢基-2，3-二氢茚   414,18   2,358
  556   3-氟苯甲酰氯 1-氨基-2，3-二氢茚   412,10   2,341
  557   环丙基甲酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   367,14   1,904
  558   3-环戊基丙酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   423,20   2,110
  559   环丙基甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   400,02   1,694
  560   3-环戊基丙酰氯 3，4-二氯苯甲胺   456,08   2,478
  561   3-氟苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   454,01   2,177
  562   2，6-二氟苯甲酰氯 1-氨基-2，3-二氢茚   430,10   2,155
  563   甲氧基乙酰氯 1-氨基-2，3-二氢茚   362,11   2,024
  564   2-乙基己酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   425,21   2,123
  565   甲氧基乙酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮   371,13   1,734
  566   2，6-二氟苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   472,00   2,200
  567   2-乙基己酰氯 3，4-二氯苯甲胺   458,10   2,416
  568   甲氧基乙酰氯 3，4-二氯苯甲胺   404,02   2,169
  569   3-氰基苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   461,02   2,121
  570   2，4-二氯苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺   503,94   2,314
  No. R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)    MH+   RT
  571 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    477,17   1,862
  572 2，4-二氟苯甲酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    439,12   1,863
  573 3，3-二甲基丙烯酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    381,15   1,879
  574 乙基琥珀酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    427,16   1,649
  575 甲基丙二酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    399,13   1,718
  576 3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 3，4-二氯苯甲胺    510,06   2,164
  577 2，4-二氟苯甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺    472,00   2,206
  578 3，3-二甲基丙烯酰氯 3，4-二氯苯甲胺    414,04   2,263
  579 乙基琥珀酰氯 3，4-二氯苯甲胺    460,04   2,179
  580 甲基丙二酰氯 3，4-二氯苯甲胺    432,01   2,120
  581 1-苯基-5-(三氯甲基)吡唑-4-甲酰氯 1-氨基-2，3-二氢茚    528,12   2,166
  528 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    537,14   1,797
  583 甲基草酰氯 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮    385,11   1,732
  584 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 3-氨基哌嗪-2-羧酸甲酯    541,06   2,129
  585 2-(4-氯代苯氧基)吡啶-3-甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺    563,00   2,238
  586 1-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺    570,03   2,180
  587 4-[(二丙基氨基)磺酰基]苯-1-甲酰氯 3，4-二氯苯甲胺    599,09   2,203
  588 甲基草酰氯 3，4-二氯苯甲胺    417,99   2,172
  589 氢化肉桂酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃 438,14   2,165
  590 2-萘甲酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃 460,12   2,155
  591 二苯基乙酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃 500,16   2,199
  592 2-呋喃甲酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃 400,09   2,053
593 氢化肉桂酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 420,15 2,104
  594 苯乙酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃 424,12   2,122
  No.   R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
595 苯乙酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 406,14 2,071
596 2-甲氧基苯甲酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 422,13 1,933
  597   环丙基甲酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   374,11   2,117
  598   3-环戊基丙酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[c]呋喃   430,17   2,321
  599   3-氟苯甲酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   428,10   2,120
  600   3-氟苯甲酰氯 3，4-二羟基苯甲胺   418,08   2,345
601 3-环戊基丙酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 412,18 2,261
  602   3-环戊基丙酰氯 4-甲基磺酰基苯甲胺盐酸化物   466,14   2,078
  603   2-乙基己酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   432,19   2,282
  604   甲氧基乙酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   378,10   1,994
  605   2，4-二氯苯甲酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   478,03   2,170
  606   甲氧基乙酰氯 3，4-二羟基苯甲胺   368,08   1,750
607 2-乙基己酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 414,20 2,262
608 甲氧基乙酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 360,11 1,926
609 2，4-二氯苯甲酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 460,04 2,145
  610   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   484,15   2,059
  611   3，3-二甲基丙烯酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   388,12   2,090
  612   甲基丙二酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃   406,10   1,938
613 3，3-二甲基丙烯酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 370,14 2,028
  No. R2-CO-Cl(名称) R1-NH2(名称)   MH+   RT
614 乙基琥珀酰氯 (S)-(+)-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂戊环-4-基)-甲基胺 416,14 2,003
  615 3，3-二甲基丙烯酰氯 4-甲基磺酰基苯甲胺盐酸化物 424,09 1,868
  616 1-苯基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯 5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃 544,12 2,119
落入通式I范围内的其它通式r的化合物可以通过平行的化学过程用如下面的反应路线6所示的反应(按照通用流程图1)制备：
反应路线6：合成8-羟基苯并噻吩并嘧啶酮的通用路线
在室温下，相继将0.25M一级胺R1-NH2，1M二异丙基乙基胺和0.25M酰氯R2-CO-Cl加入到一个反应器中。向该混合物中加入0.25M 2-氨基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯a”，然后加入0.25MPOCl3。所有反应物均使用一当量，为在氯苯中的溶液或悬浮液。在100℃下摇动80小时后，将混合物冷却到室温，用5％NaOAc洗涤并用EtOAc提取。收集有机层并浓缩，得到所需要的化合物。而后按照反应路线5描述的方法，通过LC-MS分析所得到的式r的材料。
2-氨基-7-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的制备
反应路线7：2-氨基-7-羟基苯并[b]噻吩-3-羟酸乙酯(式a”的化合物)的合成路线
噻吩t由1-N-吗啉基环己烯s和等摩尔量的氰基乙酸乙酯和S8在乙醇中制备。在酰基化后得到化合物u[Perrissin M et al.(1980)Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.15：413-418]。用K2Cr2O7氧化u，以中等产率给出酮v，但是还可以回收起始原料[Kharizomenova A et al.(1984)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)20：1339-1342]。在CHCl3中用Br2进行酮v的α-溴化，给出起始原料、单溴化产物w和二溴化产物的混合物[Kharizomenova A et al.(1984)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)20：1339-1342]和Kapustina MV etal.(1990)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)24：1269-271]。柱层析后以11％的收率得到化合物w。用LiBr/Li2CO3进行消除反应，以74％的收率给出化合物x[Samanta et al.(1997)J.Chem.Soc.；Perkin Trans.I，3673-3677]。由x和H2SO4在甲醇中制备出化合物a”，收率78％。
详细的实验方法：
2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯t
在95℃，将4-环己-1-烯基吗啉(s)(1003g，6.0mol)在无水EtOH(1.5l L)中的溶液滴加到硫(192.4g，6.0mol)和氰基乙酸乙酯(678.7g，6.0mmol)在无水EtOH(1.5L)中的混合物中，滴加速度使得可以保持回流。在滴加完成后，将该混合物搅拌2小时，然后在不必冷却的情况下，将该混合物倾倒在冰-H2O混合物(～10L)中。过滤出产生的沉淀，并用H2O(2L)和EtOH(3L)洗涤。将该化合物在空气中干燥，给出化合物2(1201g，5.33mol，89％)，为浅黄色固体。
2-乙酰基氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羟酸乙酯u
将Ac2O(450mL)滴加到化合物t(600g，2.66mol)在乙酸(3L)中的溶液中。反应轻微放热。在滴加结束后，将该化合物加热到85℃，维持3小时。将该热的混合物倾倒在冰(10L)上。过滤出得到的沉淀物，用H2O(2L)洗涤，并在空气中干燥，给出化合物u(672g，2.51mol，94％)，为棕色固体。
2-乙酰基氨基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-羟酸乙酯v
在机械搅拌下，将化合物u(660g，2.47mol)在AcOH(3.5L)中的溶液加热到60℃。然后将K2Cr2O7(1000g，5.15mol)在H2O(1L)中的溶液滴加到其中，维持内温低于80℃。在滴加结束后，在3小时内将混合物冷却到室温。将该混合物倾倒在H2O(10L)中，并放置结晶2小时。过滤出产生的沉淀物，并用H2O(2×2L)洗涤。将固体溶解在CH2Cl2(3L)中，并分离出一些水。将该溶液减压浓缩至体积为1L，并加入庚烷(3L)。除去一部分CH2Cl2(400mL)以诱导沉淀。过滤出产生的固体(350g)，给出产物和起始原料的5∶1混合物。将该固体从CHCl3和庚烷的1∶1混合物(700ml)中重结晶，给出化合物v(230g，0.82mol，33％)，为棕色固体。
2-乙酰基氨基-6-溴-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羟酸乙酯w
将化合物v(230g，0.82mol)在CHCl3(2L)中的溶液加热至回流，并向其中滴加Br2(138g，0.86mol)在CHCl3(2L)中的溶液。在滴加结束后，将混合物搅拌2小时，然后将其冷却到室温。将反应混合物用水H2O(5×250mL)洗涤至不含酸。减压除去溶剂，残余物与EtOH(1L)一起搅拌。过滤出产生的沉淀物并空气干燥。该固体由起始原料、产物和二溴代酮组成，在SiO2上进行柱层析，使用CH2Cl2作为洗脱剂，给出化合物w(34g，94mmol，11％)。还分离出二溴代化合物(80.1g，182mmol，22％)和起始化合物v(29g，103mmol，12％)。
2-乙酰基氨基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-羟酸乙酯x.
将一个火焰干燥过的三口烧瓶用N2吹扫，并加入溴代酮w(32.0g，91.4mmol)，LiBr(15.9g，183mmol，2.0当量)，Li2CO3(13.7g，183mmol，2.0当量)和DMF(1L)。将得到的悬浮液在N2气氛下回流过夜。将反应混合物浓缩到～100mL，并通过加入1N HCl进行中和，直至没有气体产生，然后加入H2O(300mL)。通过用EtOAc(3×400mL)萃取分离粗产物。合并的有机层用H2O(400mL)，盐水(400mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂，给出粗产物，该粗产物通过柱层析(CH2Cl2/EtOAc＝3/2)和在MeOH/H2O中重结晶进行纯化，给出化合物x，为粉红色固体(19.0g，68.0mmol，74％)。
2-氨基-7-羟基-苯并[b]噻吩-3-羟酸乙酯a”
将化合物x(27.8g，100mmol)溶解在MeOH中，加入H2SO4，并将混合物搅拌7天。将混合物浓缩至原来的一半体积。加入水，并用浓氨水将pH调节到6。过滤出产生的沉淀物，用MeOH/H2O洗涤并干燥，给出a”(18.4g，78mmol，78％)，为灰白色固体。
下表2列出了通式r的化合物No.617至682，它们按照反应路线6，由一级胺R1-NH2和酰氯R2-CO-Cl制备。另外，显示了通过LC-MS分析确定的所合成的化合物的分子量和保留时间。
表2：通式r的化合物No.617至682：
  No.   R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)  MH+   RT
  617   苯乙酰氯   胡椒基胺  442,10   2,011
  618   2-甲氧基苯甲酰氯   胡椒基胺  458,09   1,887
  619   3-环戊基丙酰氯   胡椒基胺  448,15   2,096
  620   2-乙基己酰氯   胡椒基胺  450,16   2,096
  621   甲氧基乙酰氯   胡椒基胺  396,08   1,827
  622   3，3-二甲基丙烯酰氯   胡椒基胺  406,10   1,940
  623   氢化肉桂酰氯   苯乙胺  426,14   2,079
  624   2-萘甲酰氯   苯乙胺  448,12   2,190
  625   苯乙酰氯   苯乙胺  412,12   2,037
  626   2-甲氧基苯甲酰氯   苯乙胺  428,12   1,953
  627   3-环戊基丙酰氯   苯乙胺  418,17   2,148
  628   2-乙基己酰氯   苯乙胺  420,19   2,166
  629   甲氧基乙酰氯   苯乙胺  366,10   1,888
  630   2，4-二氟苯甲酰氯   苯乙胺  434,09   2,011
  631   2-萘甲酰氯   N-丁基胺  400,12   2,087
  632   苯乙酰氯   N-丁基胺  364,12   1,976
  633   2-甲氧基苯甲酰氯   N-丁基胺  380,12   1,924
  634   3-环戊基丙酰氯   N-丁基胺  370,17   2,148
  635   2-乙基己酰氯   N-丁基胺  372,19   2,140
  636   甲氧基乙酰氯   N-丁基胺  318,10   1,813
  637   2，4-二氟苯甲酰氯   N-丁基胺  386,09   1,969
  No.   R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  638   3，3-二甲基丙烯酰氯   N-丁基胺   328,12   1,931
  639   氢化肉桂酰氯   2-噻吩基乙胺   432,10   2,019
  640   2-萘甲酰氯   2-噻吩基乙胺   454,08   2,031
  641   苯乙酰氯   2-噻吩基乙胺   418,08   1,996
  642   2-甲氧基苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   434,08   1,919
  643   3-环戊基丙酰氯   2-噻吩基乙胺   424,13   2,141
  644   2-乙基己酰氯   2-噻吩基乙胺   426,14   2,165
  645   甲氧基乙酰氯   2-噻吩基乙胺   372,06   1,841
  646   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   2-噻吩基乙胺   478,10   1,918
  647   2，4-二氟苯甲酰氯   2-噻吩基乙胺   440,05   2,005
  648   3，3-二甲基丙烯酰氯   2-噻吩基乙胺   382,08   1,935
  649   氢化肉桂酰氯   2-苯氧基乙胺   442,14   2,096
  650   2-萘甲酰氯   2-苯氧基乙胺   464,12   2,070
  651   苯乙酰氯   2-苯氧基乙胺   428,12   2,039
  652   2-甲氧基苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   444,11   1,942
  653   3-环戊基丙酰氯   2-苯氧基乙胺   434,17   2,149
  654   2-乙基己酰氯   2-苯氧基乙胺   436,18   2,171
  655   甲氧基乙酰氯   2-苯氧基乙胺   382,10   1,877
  656   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   2-苯氧基乙胺   488,14   1,954
  657   2，4-二氟苯甲酰氯   2-苯氧基乙胺   450,08   2,013
  658   3，3-二甲基丙烯酰氯   2-苯氧基乙胺   392,12   1,966
  659   氢化肉桂酰氯   苯甲胺   412,12   2,056
  660   苯乙酰氯   苯甲胺   398,11   1,995
  661   2-甲氧基苯甲酰氯   苯甲胺   414,10   1,894
  662   3-环戊基丙酰氯   苯甲胺   404,16   2,114
  No.   R2-CO-Cl(名称)   R1-NH2(名称)   MH+   RT
  663   2-乙基己酰氯   苯甲胺   406,17   2,115
  664   甲氧基乙酰氯   苯甲胺   352,09   1,820
  665   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   苯甲胺   458,13   1,905
  666   2，4-二氟苯甲酰氯   苯甲胺   420,07   1,945
  667   3，3-二甲基丙烯酰氯   苯甲胺   362,11   1,902
  668   氢化肉桂酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   427,14   1,895
  669   2-萘甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   449,12   2,100
  670   苯乙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   413,12   1,940
  671   2-甲氧基苯甲酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   429,11   1,649
  672   3-环戊基丙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   419,17   1,979
  673   2-乙基己酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   421,18   2,037
  674   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   473,14   1,724
  675   3，3-二甲基丙烯酰氯   2-(2-氨基乙基)吡啶   377,12   1,696
  676   氢化肉桂酰氯   呋喃甲基胺   402,10   2,018
  677   2-萘甲酰氯   呋喃甲基胺   424,09   2,120
  678   苯乙酰氯   呋喃甲基胺   388,09   1,928
  679   2-乙基己酰氯   呋喃甲基胺   396,15   2,078
  680   甲氧基乙酰氯   呋喃甲基胺   342,07   1,727
  681   3，4-二甲氧基苯基乙酰氯   呋喃甲基胺   448,11   1,848
  682   3，3-二甲基丙烯酰氯   呋喃甲基胺   352,09   1,838
生物试验材料和方法
1.17β-羟甾类脱氢酶1型，2型和3型酶的抑制
在已建立的MCF-7细胞系上根据17β-HSD酶的活性体外筛选化合物，每个细胞系稳定地表达各17β-HSD同功酶中的一种。通过HPLC系统检测在这些细胞系中在备同功酶作用下的底物相互转化和化合物的17β-HSD抑制活性。
将不同量的试验化合物在17β-HSD表达细胞的生长介质中与氚标记的底物(对于17β-HSD1型为2nM雌甾酮；对于17β-HSD2型为2nM雌二醇；对于17β-HSD3型为2nM雄烯二酮)一起培养。在严格的培养时间后取出介质样品，用三氯乙酸(TCA)终止反应。通过HPLC-耦合流动闪烁分析来分析样品。
对于每种酶类型，各试验化合物的HSD抑制活性是通过将没有任何试验化合物的对照样品(称为“阴性对照”)的转化率与含有被测试的特定化合物的试验样品(称为“测试样品”)的(减低的)转化率相比较而计算的。
得到的结果见以下的表3。每个化合物使用两种浓度。化合物的编号是指在实验部分中所指的编号。
表3：本发明化合物的17β-HSD1型，2型和3型酶的％抑制
  No.10   12.7   35.1   18.1   23.7   -4.4   10.9
  No.11   14.2   27.7   -5.3   12.3   -5.6   12.8
  No.12   6.3   34.5   4.2   12.3   3.1   55.5
  No.13   28.0   43.6   19.5   19.9   3.0   59.1
  No.14   8.6   29.7   0.5   18.8   22.7   80.8
  No.15   -9.9   -6.5   -5.5   7.3   18.5   61.2
  No.16   1.7   33.5   5.0   20.1   75.7   100.0
  No.17   18.1   48.3   -5.4   20.9   43.5   100.0
  No.18   12.1   25.9   0.0   15.1   66.1   100.0
  No.19   10.2   32.0   4.9   21.1   32.7   100.0
  No.20   26.0   37.5   -1.7   16.6   9.9   61.1
  No.21   -1.8   -4.4   -0.8   12.7   -4.8   6.4
  No.22   26.0   38.1   13.0   14.9   -1.8   28.6
  No.23   18.6   45.3   6.8   9.4   6.8   15.4
  No.24   -7.5   15.4   4.1   9.7   17.1   30.9
  No.25   5.9   13.8   5.5   7.9   25.7   29.0
  No.26   23.5   37.4   -1.8   32.3   -6.1   7.1
  No.27   11.2   32.3   8.5   7.2   -14.4   12.2
  No.28   2.6   18.0   12.9   16.3   1.9   16.7
  No.29   9.0   15.5   8.5   21.1   16.9   28.4
  No.30   25.4   39.7   20.2   19.1   -1.2   16.3
  No.31   12.0   39.7   -0.5   5.1   -1.3   10.8
  No.32   37.2   86.6   9.8   19.5   9.6   70.0
  No.33   17.6   67.3   16.3   18.7   1.9   0.1
  No.34   12.5   64.2   -1.5   25.3   15.8   100.0
  No.36   20.7   22.4   -6.8   28.7   -0.9   7.6
  No.37   9.7   21.4   -0.2   9.0   9.2   22.2
  No.38   0.3   23.6   11.4   33.4   14.2   17.6
  No.39   21.1   13.2   25.0   9.5   18.5   12.8
  No.40   15.6   25.0   13.8   5.3   3.8   16.2
  No.41   5.7   10.0   17.9   17.7   22.5   34.5
  No.42   26.8   56.0   -1.9   -0.5   3.2   4.0
  No.43   12.0   23.8   18.0   15.0   -2.5   -0.9
  No.44   10.5   55.6   2.2   16.3   -22.5   26.3
  No.45   -7.7   -18.3   3.5   6.5   -2.2  -4.1
  No.46   32.1   72.2   44.0   20.9   31.4   37.1
  No.47   16.1   63.2   31.9   59.0   39.7   52.2
  No.48   27.4   36.5   0.8   25.6   33.7   23.4
  No.49   24.7   86.2   20.1   36.9   12.4   52.6
  No.50   34.4   65.8   32.4   39.0   32.9   75.8
  No.51   9.9   9.1   16.6   30.7   n.d.   n.d.
  No.52   4.7   11.6   0.1   19.1   -2.4   4.3
  No.53   52.2   71.0   22.4   60.0   32.2   52.7
  No.54   35.4   76.7   17.0   59.8   24.6   55.2
  No.55   12.6   9.6   4.8   14.8   n.d.   n.d.
  No.56   21.3   33.2   18.8   24.5   14.7   41.9
  No.57   23.0   47.3   17.5   28.5   19.7   57.3
  No.58   25.5   54.9   22.5   33.9   16.0   39.4
  No.59   24.0   20.8   36.7   40.0   17.6   31.7
  No.60   16.3   36.0   44.2   76.9   10.0   45.7
  No.61   17.7   26.2   25.7   23.8   20.0   26.4
  No.62   25.8   32.0   18.9   26.4   18.0   28.0
  No.63   28.5   23.2   32.8   48.4   21.8   25.6
  No.64   15.0   20.7   15.4   16.6   12.1   49.0
  No.65   1.2   7.8   19.2   34.6   5.0   38.0
  No.66   7.8   8.9   27.0   37.6   0.3   7.4
  No.67   14.7   29.6   55.2   80.3   19.1   33.4
  No.68   9.0   21.5   15.5   49.0   7.3   40.7
  No.69   4.7   10.5   10.8   11.9   -1.1   3.9
  No.70   15.3   39.4   13.1   17.9   -4.1   44.2
  No.71   20.7   20.8   28.9   24.5   21.9   36.0
  No.72   15.3   15.2   18.0   53.9   16.1   64.4
  No.73   26.8   32.8   58.3   90.5   37.9   82.6
  No.74   11.7   12.2   33.2   26.1   8.3   8.3
  No.75   14.5   11.9   20.2   23.1   5.0   17.0
  No.76   35.8   44.1   44.6   43.4   47.1   81.4
  No.77   14.9   28.6   18.5   20.5   3.1   14.7
  No.78   7.1   28.5   9.1   7.8   -4.3   27.6
  No.79   26.6   39.1   34.4   31.6   21.9   59.7
  No.80   37.0   39.3   47.3   51.0   22.7   35.4
  No.81   33.1   16.8   32.1   35.6   7.8   26.2
  No.82   17.8   17.9   22.2   32.2   3.0   11.3
  No.83   25.4   26.3   26.1   60.1   13.5   21.0
  No.84   10.2   22.6   26.4   63.6   4.0   33.5
  No.85   24.1   40.1   21.5   25.4   -2.2   24.4
  No.86   23.6   46.6   18.9   19.5   11.3   45.7
  No.87   26.8   67.4   24.6   23.4   13.0   31.9
  No.88   25.0   40.5   25.9   29.9   20.4   23.3
  No.89   37.7   84.7   31.2   40.1   30.9   80.1
  No.90   15.5   24.7   16.1   22.0   4.0   11.3
  No.91   21.5   26.1   28.2   33.7   3.7   18.1
  No.92   22.0   23.3   42.7   60.9   4.7   24.3
  No.93   13.3   11.7   43.2   57.7   19.4   26.1
  No.94   16.5   27.2   25.7   31.5   2.2   21.1
  No.95   17.0   59.6   6.9   31.2   9.9   62.4
  No.96   19.5   65.1   17.2   21.9   13.0   37.5
  No.97   18.1   29.4   25.2   44.6   -5.9   11.5
  No.98   28.2   69.1   46.6   82.8   16.6   63.3
  No.99   21.8   64.5   46.1   85.4   15.9   68.9
  No.100   23.5   66.7   28.8   81.3   -0.8   7.7
  No.101   14.1   26.0   18.0   30.0   5.7   7.8
  No.102   14.8   57.5   13.6   18.6   6.7   51.2
  No.103   16.2   70.6   30.7   49.7   -7.7   51.8
  No.104   20.2   42.6   26.6   47.9   -5.0   51.4
  No.105   29.8   61.2   50.7   85.9   17.7   67.3
  No.106   28.8   72.5   50.0   86.2   8.1   71.1
  No.107   -14.2   24.7   25.4   45.7   3.2   44.3
  No.108   5.2   11.0   9.6   7.4   0.8   9.8
  No.109   -0.2   20.7   6.0   9.7   0.6   11.6
  No.110   18.1   49.0   24.1   30.3   11.8   35.5
  No.111   23.8   56.9   24.7   48.7   7.3   41.5
  No.112   28.3   54.4   14.6   46.3   7.0   49.4
  No.113   22.2   57.6   8.2   7.7   2.7   48.9
  No.114   15.5   55.9   15.5   25.3   2.4   32.0
  No.115   22.9   70.3   18.7   19.5   7.6   20.7
  No.116   12.5   41.4   28.0   26.1   8.1   21.2
  No.117   39.3   62.2   19.7   20.7   19.7   44.1
  No.118   31.0   51.5   23.6   24.4   10.8   24.4
  No.119   9.6   27.9   25.1   30.1   2.3   19.1
  No.120   17.6   52.1   19.9   35.4   12.4   38.4
  No.121   37.8   23.3   44.0   25.0   17.5   18.4
  No.122   13.9   49.0   15.4   26.2   9.4   56.2
  No.123   19.4   62.9   24.6   40.2   1.3   29.1
  No.124   40.2   73.3   0.2   17.6   8.3   42.4
  No.125   34.7   49.9   11.7   19.8   10.9   21.0
  No.126   27.4   59.3   6.6   -9.0   8.0   36.3
  No.127   40.3   91.3   -0.4   5.7   4.8   29.3
  No.128   17.9   25.9   -4.9   0.0   4.7   6.3
  No.129   46.8   85.3   23.9   53.1   34.7   78.6
  No.131   37.7   84.7   31.2   40.1   30.9   80.1
  No.132   23.8   53.9   22.8   16.9   16.9   24.9
  No.133   18.2   58.4   6.8   24.3   18.7   37.7
  No.134   16.0   7.9   9.9   11.6   17.2   21.6
  No.135   54.0   96.6   19.1   34.6   21.8   93.1
  No.136   3.6   8.5   23.2   8.8   3.5   11.0
  No.137   35.0   76.0   28.1   32.9   19.3   49.8
  No.138   20.6   21.5   25.7   24.8   6.8   23.0
  No.140   39.5   81.0   10.3   36.8   8.8   63.5
  No.141   25.0   58.9   3.0   1.1   2.7   22.7
  No.142   32.8   52.7   6.2   10.5   8.0   24.1
  No.143   40.1   74.2   4.5   17.7   12.5   52.1
  No.144   23.5   33.7   13.6   31.1   12.7   19.3
  No.145   23.6   21.2   25.9   25.7   19.2   21.6
  No.146   7.3   50.9   14.3   5.1   14.7   37.9
  No.147   11.4   12.5   0.1   17.2   10.3   9.1
  No.148   27.0   53.2   29.1   42.0   53.7   97.9
  No.149   17.8   18.3   34.6   29.9   31.0   59.8
  No.150   0.4   3.4   6.4   11.4   -1.1   22.0
  No.151   21.2   52.7   14.6   22.1   n.d.   n.d.
2.雌激素受体结合测定
本发明化合物与雌激素受体α和雌激素受体β的结合亲合性可以按照Koffmann等人描述的体外ER结合测定来确定[Koffmann B等人(1991)J.Steroid.Biochem.Mol.Biol. 38：135]。或者，可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号WO 00/07996)进行雌激素受体结合测定。
3.雌激素受体转移活化测定
显示了对雌激素受体的结合亲合性的本发明化合物可以进一步就它们各自的雌激素或抗雌激素可能性(与ERα或ERβ的激动结合或拮抗结合)进行试验。雌激素受体激动剂活性的测定可以按照一种体外测定系统，使用MMTV-ERE-LUC指示器系统进行，其例如公开在US专利申请10/289079(公开号为US 2003/0170292)中：
为测定雌激素受体激动剂活性，使Hela细胞在24-孔微量滴定板中生长，而后用脂质转染胺(lipofectamine)与两个质粒短暂地共转染。第一个质粒包含编码人类雌激素受体(ER-α或ER-β)的DNA，而第二个质粒包含一个雌激素驱动的指示器系统，该系统包含：荧光素酶指示基因(LUC)，其转录是在包含4个被克隆到小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)启动子中的卵黄配基雌激素响应元件的上流调控元件控制下(指示器系统的全名为“MMTV-ERE-LUC”)。在5％二氧化碳孵化器中，在37℃下，将细胞暴露于在补充以10％活性炭处理的胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸钠的RPMI 1640介质中的本发明化合物42-48小时。并行地，将细胞暴露于作为阳性对照的雌二醇(1nM)。将暴露于溶解本发明化合物的溶剂(即乙醇或甲醇)的同样的孔作为阴性对照。在42-48小时的孵化期后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗，加入溶解缓冲液(Promega公司)，收集细胞溶解产物以用于用发光计测定荧光素酶活性。本发明化合物的雌激素活性以荧光素酶活性与阴性对照细胞中观察到的活性的增加倍数来表示。
或者，雌激素受体转移活化活性(动情力测定或激动剂测定)和转移活化活性的抑制作用(抗动情力测定或拮抗剂测定)的测定可以按照国际专利申请PCT/US/17799(公开号为WO 00/07996)进行。
引用的文献
·Labrie et al.(2000)“Role of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrinetissues”Trends Endocrinol Metab.，11：421-7
·Labrie F et al.(1997)“The key role of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases in sex steroid biology.”Steroids，62：148-58
·Tamaya et al.(1985)“Comparison of cellular levels of steroidreceptors in uterine leiomyoma and myometrium.”Acta ObstetGynecol Scand.，64：307-9
·Poirier D.(2003)“Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroiddehydrogenases”Curr Med Chem.10：453-77
·Geissler WM et al.(1994)“Male pseudohermaphroditismcaused by mutations of testicular 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase 3.”Nat Genet.，7：34-9.
·Oefelein MG & Cornum R(2000)“Failure to achieve castratelevels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormoneagonist therapy：the case for monitoring serum testosterone and atreatment decision algorithm.”J Urol.；164：726-9.
·WO 01/42181
·WO 98/32724
·WO 98/30556
·WO 99/12540
·Andersson S.(1995)，，Molecular genetics of androgenic17β-hydroxysteroid Dehydrogenases.J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，55：533-534].
·Dong Y et al.(1998)“17β-hydroxysteroid dehydrogenases inhuman bone cells”J.Bone Min.Res.，13：1539-1546
·WO 02/26706
·JP48042271B
·US 5,597,823
·JP62132884
·Manhas MS，Sharma SD，Amin SG.(1972)“Heterocycliccompounds.4.Synthesis and antiinflammatory activity of somesubstituted thienopyrimidinones.”J Med Chem.15(1)：106-7.
·Gadad AK，Kapsi SG，Anegundi RI，Pattan SR，Mahaj anshettiCS，Shishoo CJ.(1996)“Synthesis and antihyperlipaemic activity ofsome 2-aminomethyl-3-aryl-5，6，7，8-tetrahydrobenzo(b)/5，6-dimethylthieno(2，3-d)-pyrimidin-4-ones.”Arzneimittelforschung.46(10)：981-5.
·Manj unath KS，Mohan S，Naragund LV，Shishoo CJ.(1997)“Synthesis and evaluation of 2-chloromethyl-3-N-substitutedarylthieno(2，3-d)pyrimidin-4-ones and derivatives for central nervoussystem depressant activity.”Arzneimittelforschung.47(9)：1005-8.
·Kapustina，M.V.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，(1991)Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans.)425.
·Koeller S & Lellouche JP(1999)“Preparation of FormateEsters from O-TBDMS/O-TES Protected Alcohols.A One-StepConversion Using the Vilsmeier-Haack Complex POCl3/DMF”Tetrahedron Letters 40(38)：7043-7046.
·Kapustina，M.V，Nikolaeva，I.S.，Kharizomenova，I.A.，Shvedov，V.I.，Pushkina，T.V.，Fomina，A.N.(1992)Pharm.Chem.J.789.
·Lidstrm P，Tierney J，Wathey B，Westman J(2001)“Microwave assisted organic synthesis-a review”Tetrahedron57(45)：9225-9283.
·Perrissin M，Duc CL，Narcisse G，Bakri-Logeais F，Huguet F(1980)“Tétrahydro-4，5，6，7benzo-[b]et tétrahydro-5，6，7，8(4H)-cyclohepta[b]thiophene；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.15：413-418.
·Kharizomenova A，Kapustina MV，Grinev AN，Sheinker YN，Alekseeva LM，Kuleshova EF(1984)“Synthesis and structure ofderivatives of 7-oxo-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]-thiophene and7-hydroxy[b]thiophene”Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)20：1339-1342.
·Kapustina MV，Kharizomenova A，Shvedov VI，Fomina AN，Nikolaeva IS，Golovanova EM，Bogdanova GA，Alekseeva LM(1990)“Synthesis and antiviral activity of 7-oxo-and7-hydroxy-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]-thiophene derivatives”Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)24：1269-271.
·Samanta SS，Ghosh SC，De A(1997)“Studies in sulfurheterocycles.Part 12.1 Use of 5，6-dihydrobenzo[b]thiophen-7(4H)-onein the synthesis of condensed sulfur heterocycles”J.Chem.Soc.；Perkin Trans.I，3673-3677.
·Koffman B，Modarress KJ，Beckerman T，Bashirelahi N.(1991)“Evidence for involvement of tyrosine in estradiol binding by ratuterus estrogen receptor.”J Steroid Biochem Mol Biol.38(2)：135-9.
·WO 00/07996
·US 2003/0170292

Claims (35)

1.式(I)化合物在制造用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶(17β-HSD)酶的甾类激素依赖性疾病或障碍，最优选需要抑制17β-HSD 1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物中的用途：
其中
X是S，SO或SO2
R1和R2独立地选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基-烷基，取代的杂环烷基-烷基，或者
R2自己可独立地选自酰基，羧基或酰胺基，
其中R1和R2不能同时是未取代的烷基，
六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的或含有在碳原子间的一个或两个双键；
R3和R4独立地选自氢，氧代，卤素或二卤，酰基，烷基，取代的烷基，羟基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；
R5表示氢，和
R6是氢或卤素。
2.权利要求1的式(I)化合物的用途，其中
R1和R2独立地选自：
-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-OR，-O-CO-R，杂芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代；其中所述杂芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；
芳基和芳基-C1-C12-烷基，该芳基选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，
其中烷基部分可以任选被一个或两个羟基取代，和
其中芳基部分可以任选被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，卤代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺酰基的取代基取代；
或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和环状5，6或7元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C12-烷基，该杂芳基选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基基团可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C12-烷基，卤代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基团选自苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素原子取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C8-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，间二氧杂环戊烯基，吗啉基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，和1，3-二氢苯并咪唑基，其中所述杂环烷基部分可以任选地被最多两个独立地选自氧代，C1-C12-烷基，羟基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的取代基取代；
或者R2自己可以独立地选自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；
R3和R4独立地选自氢，氧代，硫代，卤素或二卤，-CO-R(优选CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，和-N(R)2的取代基取代；
其中R表示氢，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4-烷基或苯基，任选地在苯基部分中被最多三个选自卤素，羟基和C1-C4-烷氧基，优选甲氧基的取代基取代。
3.用于治疗的式(I)化合物：
其中
X是S，SO或SO2
R1和R2独立地选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基-烷基，取代的杂环烷基-烷基，或者
R2自己可独立地选自酰基，羧基或酰胺基，
其中R1和R2不能同时是未取代的烷基，并且
其中如果取代基R3，R5和R6同时表示氢并且R4表示氢或甲基，那么R2必须不是甲基；
R3和R4独立地选自氢，氧代，卤素或二卤，酰基，烷基，取代的烷基，羟基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；
R5表示氢，
R6是氢或卤素，和
六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的或含有在碳原子间的一个或两个双键；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同时是氢，那么包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环必须是芳香环。
4.权利要求3的用于治疗的式(I)化合物，其中
R1和R2独立地选自：
-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-OR，-O-CO-R，杂芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代；其中所述杂芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；
芳基和芳基-C1-C12-烷基，该芳基选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，
其中烷基部分可以任选被一个或两个羟基取代，和
其中芳基部分可以任选被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，卤代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺酰基的取代基取代；
或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和环状5，6或7元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C12-烷基，该杂芳基选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基基团可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C12-烷基，卤代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基团选自苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素原子取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C8-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，间二氧杂环戊烯基，吗啉基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，和1，3-二氢苯并咪唑基，其中所述杂环烷基部分可以任选地被最多两个独立地选自氧代，C1-C12-烷基，羟基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的取代基取代；
或者R2自己可以独立地选自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；
R3和R4独立地选自氢，氧代，硫代，卤素或二卤，-CO-R(优选CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，和-N(R)2的取代基取代；
其中R表示氢，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4-烷基或苯基，任选地在苯基部分中被最多三个选自卤素，羟基和C1-C4-烷氧基，优选甲氧基的取代基取代。
5.式(I)的新化合物：
Figure A2004800135150006C1
其中
X是S，SO或SO2
R1和R2独立地选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基-烷基，取代的杂环烷基-烷基，或者
R2自己可独立地选自酰基，羧基或酰胺基，
其中R1和R2不能同时是未取代的烷基，并且
其中如果取代基R3，R5和R6同时表示氢并且R4表示氢或甲基，那么R2必须不是甲基；
R3和R4独立地选自氢，氧代，卤素或二卤，酰基，烷基，取代的烷基，羟基，羧基，酰胺基，氨基，腈，硫代，烷氧基，酰氧基，芳氧基，烷硫基和芳硫基；
R5表示氢，
R6是氢或卤素，和
六元环的烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-是饱和的或含有在碳原子间的一个或两个双键；其中如果所有取代基R3，R4，R5和R6同时是氢，那么包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环必须是芳香环；
条件是所述化合物不是(3-苄基-7-叔丁基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯或2，3-二苄基-7-叔丁基-5，6，7，8-四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
6.权利要求3的用于治疗的式(I)的化合物，其中
R1和R2独立地选自：
-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，C1-C12-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-OR，-O-CO-R，杂芳基-酰氧基，和-N(R)2；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代；其中所述杂芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基；
芳基和芳基-C1-C12-烷基，该芳基选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，其中烷基部分可以任选被一个或两个羟基取代，和其中芳基部分可以任选被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C12-烷氧基，硝基，腈，C1-C12-烷基，卤代C1-C12-烷基，-SO2-N(R)2和C1-C12-烷基磺酰基的取代基取代；或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和环状5，6或7元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C12-烷基，该杂芳基选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃，和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基基团可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C12-烷基，卤代C1-C8-烷基，-CO-OR，芳基或芳氧基的取代基取代，其中所述芳基基团选自苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素原子取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C8-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，间二氧杂环戊烯基，吗啉基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，和1，3-二氢苯并咪唑基，其中所述杂环烷基部分可以任选地被最多两个独立地选自氧代，C1-C12-烷基，羟基，C1-C12-烷氧基和芳基-C1-C12-烷基的取代基取代；
或者R2自己可以独立地选自-CO-R，-CO-O-R或-CO-N(R)2；
R3和R4独立地选自氢，氧代，硫代，卤素或二卤，-CO-R(优选CHO)，-CO-O-R，腈，-CO-N(R)2，-O-CO-R，-O-R，-S-R，-N(R)2，-C1-C12-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C12-烷氧基，硫羟，和-N(R)2的取代基取代；
其中R表示氢，C1-C12-烷基，苯基-C1-C4-烷基或苯基，任选地在苯基部分中被最多三个选自卤素，羟基和C1-C4-烷氧基，优选甲氧基的取代基取代。
7.权利要求5或6所述的式(I)化合物，其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环是芳香环。
8.权利要求5或6所述的式(I)化合物，其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环不是芳香环，并且其中取代基R3-R6中至少一个不是氢。
9.权利要求5-8中任意一项所述的式(I)化合物，其中R2选自下组基团：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C8-烷氧基，硫羟，C1-C8-烷硫基，芳氧基，-CO-O-C1-C8-烷基和-O-CO-R’的取代基取代；其中所述芳基基团是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代；
芳基和芳基-C1-C8-烷基，该芳基选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，其中所述芳基部分可以任选地被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C8-烷氧基，硝基，腈，卤代C1-C8-烷基，-SO2-N(R’)2的取代基取代，
杂芳基和杂芳基-C1-C8-烷基，其选自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基可以任选地被最多三个独立地选自卤素，C1-C8-烷基，卤代C1-C8-烷基，芳基或芳氧基的取代基取代，其中芳基选自苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素原子取代；
-CO-R’，
-CO-N(R’)2，和
-CO-O-R’；
其中R’表示氢或C1-C8-烷基。
10.权利要求8所述的式(I)化合物，其中R2是：
i)式(II)的基团
其中
R7是氢，卤素，羟基或C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，
R8是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
R9是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或N，N-二-C1-C4-烷基-胺磺酰基，
R10是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
R11是氢，卤素，羟基或C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，
或ii)
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的；
被一个或两个选自下组的取代基取代的-C1-C4-烷基：-CO-O-R”；-O-R”；-O-Ar，其中Ar是任选被卤素取代的苯基；-O-CO-R”；任选在苯基部分中被最多三个C1-C4-烷氧基，优选甲氧基取代的苯基或联苯基；
-CO-O-R”，
-CO-R”，优选-CHO，
-萘基，
-杂芳基，其可以选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基和吡唑基，其中所述杂芳基基团可以任选地被独立地选自卤素，C2-C4-烷基，卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，苯基和苯氧基的一个或两个取代基取代，其中苯基可以任选被最多三个卤素取代；
其中R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
11.权利要求10所述的式(I)化合物，其中R2选自苯基，甲氧基苯基，三甲氧基苯基，三羟基苯基，3，5-二羟基-4-甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-溴-5-甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，氰基苯基，氟苯基，二(三氟甲基)苯基，二氟苯基，二氯苯基，4-N，N-二丙基胺磺酰基，甲基，环丙基，环戊基乙基，1-乙基戊基，2-甲基丙-1-烯基，丙基，苄基，苯乙基，联苯基甲基，二甲氧基苯甲基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，溴代噻吩基，1-苯基-5-三氟甲基-4H-吡唑-4-基，2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基，羟甲基，乙酰氧甲基，甲氧基甲基，甲氧基酰甲基，乙氧基酰甲基，乙氧基酰乙基，1-(3-氯苯氧基)-1-甲基乙基，羰基和甲氧基酰基。
12.权利要求11所述的式(I)化合物，其中R2是甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，或丙基。
13.权利要求5-12中任意一项所述的式(I)化合物，其中R1选自下组基团：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的，并且该烷基可以任选地被最多三个独立地选自羟基，C1-C8-烷氧基，硫羟，-NH2，C1-C8-烷硫基，芳氧基，芳基酰基，-CO-O-C1-C8-烷基，C1-C8-烷基酰氧基，杂芳基-酰氧基，和C1-C8-烷基氨基的取代基取代；其中所述芳基是苯基或萘基，并且可以任选被最多三个卤素取代，其中所述杂芳基是噻吩基，呋喃基或吡啶基，
芳基和芳基-C1-C8-烷基，该芳基部分选自苯基，联苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和芴基，
其中所述烷基部分可以任选被一个或两个羟基取代，并且
其中所述芳基部分可以任选被最多五个独立地选自卤素，羟基，C1-C8-烷氧基，C1-C8-烷基磺酰基，-SO2-N(C1-C8-烷基)2，C1-C8-烷基，卤代C1-C8-烷基的取代基取代；
或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，所述环系任选含有最多三个杂原子如N或O，N原子的数目为0-3，并且O原子的数目是0-2，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C8-烷基，该杂芳基部分选自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡嗪基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，1，3-二氢苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，其中所述杂芳基基团可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C8-烷基和-CO-O-C1-C8-烷基的取代基取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C8-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，间二氧杂环戊烯基，吗啉基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，硫吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氢-1H-吡咯基，和1，3-二氢苯并咪唑基，其中该杂环烷基部分可以任选被最多两个独立地选自氧代，C1-C8-烷基，羟基，C1-C8-烷氧基和芳基-C1-C8-烷基的取代基取代。
14.权利要求13所述的式(I)化合物，其中R1选自下组基团：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的；
被一个或两个独立地选自-O-R”，-O-Ar，-O-CO-HetAr，-CO-Ar，-CO-O-R”，和-N(R”)2的取代基取代的-C1-C4-烷基，
芳基和芳基-C1-C4-烷基，该芳基部分选自苯基，2，3-二氢化茚基，和芴基，其中所述烷基部分可以任选被羟基基团取代；和其中所述芳基部分可以任选被最多三个独立地选自卤素，-O-R”，-SO2-R”，-SO2-N(R”)2的取代基取代，或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成任选含有最多两个O原子的饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，该杂芳基部分选自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，和噻吩基，其中该杂芳基基团可以任选被一个或两个独立地选自卤素，-C1-C4-烷基和-CO-O-R”的取代基取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C4-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，和间二氧杂环戊烯基，其中杂环烷基部分可以任选被最多两个独立地选自氧代，C1-C4-烷基(优选甲基)和-C1-C4-烷基-Ar(优选苄基或苯乙基)的取代基取代，
其中
Ar表示任选被卤素或甲氧基取代的苯基，
HetAr表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，和
R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
15.权利要求14所述的式(I)化合物，其中R1选自环丙基，丁基，异丁基，3-甲基丁基，环己基，苄基，苯乙基，2-羟基-2-苯基乙基，甲氧基苯甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，5-溴-2-羟基苯甲基，3，4-二氯苯甲基，3，4-二羟基苯甲基，4-甲基磺酰基苯甲基，4-氨基磺酰基苯乙基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，苯基，芴基，2，3-二氢化茚基，3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃基，喹啉基，甲基噻唑基，2-甲氧基酰基吡嗪基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，噻吩基乙基，噻吩基甲基，吡啶基乙基，溴代呋喃基甲基，苄基哌啶基，吗啉基乙基，2-氧代-吡咯烷基丙基，四氢呋喃基甲基，2，2-二甲基-[1，3]二氧杂戊环-4-基甲基，羟基乙基，甲氧基乙基，2-氧代-2-苯基乙基，甲氧基酰基丙基，苯氧基乙基，噻吩-2-羧酸乙酯，和二甲基氨基乙基。
16.权利要求15所述的式(I)化合物，其中R1选自异丁基，3-甲基丁基，苄基，四氢呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基。
17.权利要求5-16中任意一项所述的式(I)化合物，其中R3选自氢，氧代，-O-R’，-O-Ar，-O-CO-R’，卤素，硫代，-S-R’和-S-Ar，其中R’表示氢或C1-C8-烷基，Ar表示任选被选自卤素，羟基或甲氧基的一个或多个取代基取代的苯基。
18.权利要求17所述的式(I)化合物，其中R3选自氢，羟基，氧代，氯，溴，苯氧基，苯硫基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和-O-CO-C1-C4-烷基。
19.权利要求18所述的式(I)化合物，其中R3选自羟基，氧代，-O-CO-CH3，和-S-乙基。
20.权利要求5-19中任意一项所述的式(I)化合物，其中R4选自氢，任选被羟基取代的C1-C8-烷基，-CO-R’，-CO-O-R’，卤素和二卤，其中R’表示氢或C1-C8-烷基。
21.权利要求20所述的式(I)化合物，其中R4选自氢，羰基，乙氧基酰基，溴，二溴，氯，二氯，羟甲基和甲基。
22.权利要求21所述的式(I)化合物，其中R4选自氢，溴和羰基。
23.权利要求5-22中任意一项所述的式(I)化合物，其中R6是氢。
24.权利要求6所述的式(I)的新化合物，
其中
X是S，SO或SO2；
R1选自：
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的；
被一个或两个独立地选自-O-R”，-O-Ar，-O-CO-HetAr，-CO-Ar，-CO-O-R”，和-N(R”)2的取代基取代的-C1-C4-烷基，
芳基和芳基-C1-C4-烷基，该芳基部分选自苯基，2，3-二氢化茚基，和芴基，其中所述烷基部分可以任选被一个羟基基团取代；和其中所述芳基部分可以任选被最多三个独立地选自卤素，-O-R”，-SO2-R”，-SO2-N(R”)2的取代基取代，或者该芳基可以任选被连接到相邻碳原子上，并结合成任选含有最多两个O原子的饱和的环状5或6元环系的两个基团取代，其中所述环状环系可以任选进一步被氧代基团取代；
杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，该杂芳基部分选自喹啉基，噻唑基，嘧啶基，呋喃基，吡啶基，吡嗪基，和噻吩基，其中该杂芳基基团可以任选被一个或两个独立地选自卤素，-C1-C4-烷基和-CO-O-R”的取代基取代；
杂环烷基和杂环烷基-C1-C4-烷基，该杂环烷基部分选自哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，和间二氧杂环戊烯基，其中杂环烷基部分可以任选被最多两个独立地选自氧代，C1-C4-烷基(优选甲基)和-C1-C4-烷基-Ar(优选苄基或苯乙基)的取代基取代，
R2选自
i)式(II)的基团
Figure A2004800135150016C1
其中
R7是氢，卤素，羟基或C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，
R8是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
R9是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或N，N-二-C1-C4-烷基-胺磺酰基，
R10是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，羟基，腈，卤素，或卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
R11是氢，卤素，羟基或C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，
和ii)
-C1-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的、支化的或部分不饱和的；
被一个或两个选自下组的取代基取代的-C1-C4-烷基：-CO-O-R’；-O-R”；-O-Ar，其中Ar是任选被卤素取代的苯基；-O-CO-R”；和任选在苯基部分中被最多三个C1-C4-烷氧基，优选甲氧基取代的苯基或联苯基；
-CO-O-R”，
-CO-R”，优选-CHO，
-萘基，
-杂芳基，其可以选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基和吡唑基，其中所述杂芳基基团可以任选地被独立地选自卤素，C1-C4-烷基，卤代C1-C4-烷基，优选三氟甲基，苯基和苯氧基的一个或两个取代基取代，其中苯基可以任选被最多三个卤素取代；
R3选自氢，氧代，-O-R”，-O-Ar，-O-CO-R”，卤素，硫代，-S-R”，和-S-Ar；
R4选自氢，任选被羟基取代的C1-C4-烷基，-CO-R”，-CO-O-R”，卤素和二卤；
其中
Ar表示任选被一个或多个选自卤素、羟基或甲氧基的取代基取代的苯基，
HetAr表示噻吩基，呋喃基，吡啶基，和
R”表示氢或C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。
25.权利要求24所述的式(I)的新化合物，其中
R1选自：
-C3-C8-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的，
被一个或两个独立地选自C1-C4-烷氧基，羟基和-O-CO-HetAr的取代基取代的-C1-C4-烷基，
苯基-C1-C4-烷基，其中该芳基部分可以任选被最多三个独立地选自卤素，C1-C4-烷氧基和羟基的取代基取代，
杂芳基-C1-C4-烷基，该杂芳基部分选自嘧啶基，呋喃基，吡啶基和噻吩基，其中杂芳基基团可以任选地被一个或两个独立地选自卤素，C1-C4-烷氧基和羟基的取代基取代，和
杂环烷基-C1-C4-烷基，该杂环烷基部分选自四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，和吡咯烷基；
R2选自
i)式(II)的基团
其中
R7是氢，溴，氯或氟，
R8是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R9是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R10是氢，C1-C4-烷氧基，优选甲氧基，或羟基，
R11是氢，和
ii)
-C3-C6-烷基，该烷基可以是直链的、环状的或支化的；任选被-O-CO-(C1-C4)-烷基或-CO-O-(C1-C4)-烷基基团取代；
-杂芳基，其可以选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，和吡唑基；
R3选自氢，氧代，羟基，C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基和C1-C4-烷硫基；
R4选自氢，卤素，羰基，-CO-C1-C4-烷基，和
R6是氢或溴。
26.权利要求25所述的式(I)的新化合物，其中
R1选自异丁基，3-甲基丁基，苄基，四氢呋喃基甲基，呋喃基甲基，5-溴呋喃-2-基甲基，5-溴-2-甲氧基苯甲基，噻吩-2-羧酸乙酯，和甲氧基乙基；
R2选自甲氧基苯基，三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基，2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基，噻吩基，和丙基；
R3选自羟基，氧代，-O-CO-CH3，和-S-乙基；
R4选自氢，溴，和羰基；和
R6是氢或溴。
27.权利要求25所述的式(I)的新化合物，其中
R1是直链的、环状的或支化的-C3-C8烷基；
R2是三甲氧基苯基，2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基或2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基；
R3是氢或羟基；
R4是氢；
R6是氢或溴，并且
其中包含烃链-C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-的六元环是芳香环。
28.权利要求5-27中任意一项所述的式(I)化合物，其中X表示S。
29.权利要求6所述的式(I)的新化合物，选自下组化合物：
3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛，
3-苄基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛，
3-苄基-8-乙硫基-2-(p-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛，
3-苄基-8-羟基-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
噻吩-2-羧酸2-(8-羟基-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-乙酯，
3-丁基-8-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
乙酸3-苄基-3-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯，
3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-8-羟基-2-丙基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
乙酸3-(5-溴呋喃-2-基甲基)-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-8-基酯，
8-羟基-3-异丁基-2-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-苄基-2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-溴-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，
8-羟基-3-(2-甲基丁基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
5-溴-3-异丁基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6，7-二氢-3H，5H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4，8-二酮，
2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
2-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯基)-8-羟基-3-(2-甲基丁基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
7-溴-8-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩-2-基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
3-丁基-8-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，和
3-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，
或它们的生理学可接受的盐。
30.用于治疗的前述权利要求5-29中任意一项所述的式(I)化合物。
31.前述权利要求5-29中任意一项所述的式(I)化合物在治疗或预防甾类激素依赖性疾病或障碍中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍是需要抑制17β-羟甾类脱氢酶，优选17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍。
33.前述权利要求5-29中任意一项所述的式(I)化合物在制造用于治疗和/或预防甾类激素依赖性疾病或障碍，优选需要抑制17β-羟甾类脱氢酶的甾类激素依赖性疾病或障碍，最优选需要抑制17β-HSD1型，17β-HSD2型或17β-HSD3型酶的甾类激素依赖性疾病或障碍的药物中的用途。
34.权利要求32或33所述的用途，其中所述甾类激素依赖性疾病或障碍选自乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌和子宫内膜增生，子宫内膜异位，子宫肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，痛经，月经过多，子宫出血，前列腺痛，良性前列腺增生，前列腺炎，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，早熟青春期，肾上腺增生，多囊卵巢综合征，排尿功能障碍，骨质疏松症，多发性硬化，类风湿性关节炎，阿尔茨海墨病，结肠癌，组织创伤，皮肤褶皱和白内障。
35.一种药物组合物，其包含作为活性剂的至少一种前述权利要求5-29中任意一项所述的式(I)化合物，和至少一种药学可接受的载体。
CNA200480013515XA 2003-06-10 2004-06-09 新化合物和它们的治疗用途 Pending CN1791412A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47704703P 2003-06-10 2003-06-10
US60/477,047 2003-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1791412A true CN1791412A (zh) 2006-06-21

Family

ID=34421462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200480013515XA Pending CN1791412A (zh) 2003-06-10 2004-06-09 新化合物和它们的治疗用途

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7465739B2 (zh)
EP (1) EP1635839B1 (zh)
JP (1) JP4605800B2 (zh)
KR (1) KR20060054189A (zh)
CN (1) CN1791412A (zh)
AR (1) AR044650A1 (zh)
AT (1) ATE479437T1 (zh)
AU (1) AU2004277311B8 (zh)
BR (1) BRPI0411295A (zh)
CA (1) CA2527617A1 (zh)
DE (1) DE602004028934D1 (zh)
DK (1) DK1635839T3 (zh)
ES (2) ES2352552T3 (zh)
IL (1) IL172316A0 (zh)
MX (1) MXPA05012745A (zh)
NO (1) NO20060123L (zh)
PL (1) PL1635839T3 (zh)
PT (1) PT1635839E (zh)
RU (1) RU2412190C2 (zh)
SA (1) SA04250159B1 (zh)
SI (1) SI1635839T1 (zh)
TW (1) TWI349551B (zh)
WO (1) WO2005032527A2 (zh)
ZA (1) ZA200508296B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109503572A (zh) * 2017-09-15 2019-03-22 上海交通大学 一种合成吲哚喹啉类化合物的方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524853B2 (en) 2003-06-10 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
WO2005108376A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
EP1802634A2 (en) * 2004-10-20 2007-07-04 Compass Pharmaceuticals LLC Thiophens and their use as anti-tumor agents
ES2327240T3 (es) * 2004-12-13 2009-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Nuevos derivados sustituidos de tiofempirimidinona en calidad de inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
FR2904000A1 (fr) * 2006-07-19 2008-01-25 Galderma Res & Dev S N C Snc Modulateurs de hsd17b7 dans le traitement de l'acne ou de l'hyperseborrhee
FR2904318B1 (fr) * 2006-07-27 2011-02-25 Scras Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
WO2009001214A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
DE102007040243A1 (de) * 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
CA2772760A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
EP2609089A1 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Universität des Saarlandes Selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2012119605A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Akar Yahya Ahmed Abdellhafeez Salem New disperse dye with potent anticancer activity
TW201520219A (zh) * 2013-03-12 2015-06-01 Lilly Co Eli 咪唑並吡啶化合物
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
JP6461127B2 (ja) 2013-06-25 2019-01-30 フォレンド ファーマ リミテッド １７βヒドロキシステロイド脱水素酵素、タイプＩの阻害剤としての治療活性エストラトリエンチアゾール誘導体
WO2014207311A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
US9663549B2 (en) 2013-06-25 2017-05-30 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratreinthiazole derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
BR112016015578A2 (pt) 2014-01-03 2017-08-08 Elexopharm Gmbh Inibidores de 17beta-hidroxiesteroide desidrogenases tipo 1 e tipo 2
WO2015114663A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Council Of Scientific & Industrial Research Novel thieno [2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one compounds with antimycobacterial properties
GB201419102D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Imp Innovations Ltd Novel compounds
US10626140B2 (en) 2014-12-23 2020-04-21 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17β-HSD1-inhibitors
WO2016102776A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors
US20180312493A1 (en) * 2015-11-04 2018-11-01 Simon Fraser University Antibiotic Compounds, Pharmaceutical Formulations Thereof And Methods And Uses Therefor
MX2022000747A (es) 2017-06-08 2023-01-24 Forendo Pharma Ltd Compuestos de estra-1,3,5(10)-trien-17-ona sustituida con 15.beta.-[3-propanamido] y sus 17-oximas para usarse en la inhibicion de 17.beta.-hidroxiesteroides deshidrogenasas.
UA126881C2 (uk) 2018-12-05 2023-02-15 Форендо Фарма Лтд Терапевтично активні стероїдні похідні
WO2023212019A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinone-containing 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4742271B1 (zh) * 1968-06-20 1972-10-25
US3775027A (en) 1971-10-01 1973-11-27 Gray Manuf Co Inc Two-speed pump
JPS62132884A (ja) 1985-12-05 1987-06-16 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
WO1989008113A1 (fr) 1988-03-02 1989-09-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. COMPOSES DE 3,4-DIHYDROTHIENO[2,3-d]PYRIMIDINE ET LEURS APPLICATIONS PHARMACOLOGIQUES
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JP3783810B2 (ja) 1997-01-14 2006-06-07 第一製薬株式会社 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
AU9001698A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Remedies for hormone-dependent diseases
MXPA00008868A (es) * 1998-03-11 2003-04-25 Endorech Inc Inhibidores de dihidrogenasa de 17 -hidroxiesteroide y metodos para su uso.
US6291505B1 (en) 1998-08-07 2001-09-18 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
US6784167B2 (en) 2000-09-29 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
WO2003017973A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating benign gynaecological disorders and a drug delivery vehicle for use in such a method
IL160065A0 (en) 2001-09-06 2004-06-20 Schering Corp 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US6750248B2 (en) * 2001-11-09 2004-06-15 National University Of Singapore Methods for preparing an estrogenic preparation and isolated estrogenic compounds from a plant and uses thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109503572A (zh) * 2017-09-15 2019-03-22 上海交通大学 一种合成吲哚喹啉类化合物的方法
CN109503572B (zh) * 2017-09-15 2021-10-08 上海交通大学 一种合成吲哚喹啉类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2352554T3 (es) 2011-02-21
CA2527617A1 (en) 2005-04-14
JP4605800B2 (ja) 2011-01-05
PL1635839T3 (pl) 2011-02-28
NO20060123L (no) 2006-03-09
WO2005032527A2 (en) 2005-04-14
ATE479437T1 (de) 2010-09-15
AU2004277311A1 (en) 2005-04-14
SA04250159B1 (ar) 2008-06-21
IL172316A0 (en) 2011-08-01
AR044650A1 (es) 2005-09-21
ZA200508296B (en) 2007-01-31
EP1635839B1 (en) 2010-09-01
SI1635839T1 (sl) 2010-12-31
RU2412190C2 (ru) 2011-02-20
US7465739B2 (en) 2008-12-16
RU2006100033A (ru) 2007-07-20
EP1635839A2 (en) 2006-03-22
TWI349551B (en) 2011-10-01
BRPI0411295A (pt) 2006-08-01
US20050038053A1 (en) 2005-02-17
TW200509937A (en) 2005-03-16
MXPA05012745A (es) 2006-05-17
WO2005032527B1 (en) 2005-09-22
ES2352552T3 (es) 2011-02-21
DE602004028934D1 (de) 2010-10-14
JP2006527226A (ja) 2006-11-30
KR20060054189A (ko) 2006-05-22
DK1635839T3 (da) 2011-01-03
WO2005032527A3 (en) 2005-08-04
PT1635839E (pt) 2010-10-12
AU2004277311B8 (en) 2010-05-27
AU2004277311B2 (en) 2010-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1791412A (zh) 新化合物和它们的治疗用途
CN100345830C (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN1784234A (zh) 作为17β－羟甾类脱氢酶抑制剂的噻吩嘧啶酮
CN100343258C (zh) 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1413197A (zh) 4－苯基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
CN101048412A (zh) 哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1863777A (zh) 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的稠合氮杂二环化合物
CN1638776A (zh) 取代的3－芳基－5－芳基－[1,2,4]－噁二唑和类似物
CN1350530A (zh) 酰胺衍生物
CN1473163A (zh) 作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1699347A (zh) 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
CN1726218A (zh) 吡咯并嘧啶衍生物
CN1732161A (zh) 1,3－二氨基－2－羟基丙烷前体药物衍生物
CN1713907A (zh) 作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n－取代的吡咯烷衍生物
CN1495170A (zh) 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
CN1284948A (zh) 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换
CN1768065A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其用途
CN1809565A (zh) 用于治疗癌症的吡咯并二氢异喹啉
CN1742007A (zh) 甾族激素核受体的吲哚衍生物调控剂
CN1714092A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈
CN1106663A (zh) 噻吩并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN1321153A (zh) 端粒酶抑制剂及其使用方法
CN1913880A (zh) 治疗adamts－5相关疾病的方法
CN1212861C (zh) 以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1090565

Country of ref document: HK

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1090565

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20060621

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned