KR20060054189A - 벤조(4,5)티에노(2,3-ｄ)피리미딘-4-온즈 및 치료용으로의이들의 사용 - Google Patents

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니나 요한슨
파시 코스키미에스
올리 타네리 펜티캐이넨
토미 니뢰넨
티이나 안나마리아 살미넨
마크 스튜어트 존슨
페크카 레흐토부오리
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 벤조(4,5)티에노(2,3-d)피리미딘-4-온 화합물 및 그들의 5,6-디히드로 및 5,6,7,8-테트라히드로 유도체 및 스테로이드 호르몬 의존성 질병 및 장애, 바람직하게는 17-히드록시스테로이드 탈수소 효소, 가장 바람직하게는, 17β HSD 타입 1, 타입 2 또는 타입 3 효소의 저해를 요하는 스테로이드 의존성 질병 또는 장애의 치료를 위한 그들의 사용에 관한 것이다. 스테로이드 호르몬 의존성 장애 질병은 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막 비대증, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁평활근종, 자궁선근종, 월경곤란증, 월경과다, 부정자궁출혈, 전립선통증, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐 원형탈모증, 조발성 청춘기, 부신비대, 다낭성 난소증후군, 비뇨기 기능장해, 골다공증, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 알츠하이머병, 결장암, 조직부상, 피부주름 및 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
스테로이드 호르몬, 17-히드록시스테로이드 탈수소효소, 유방암

Description

벤조(4,5)티에노(2,3-Ｄ)피리미딘-4-온즈 및 치료용으로의 이들의 사용{BENZO(4,5)THIENO(2,3-D)PYRIMIDIN-4-ONES AND THEIR USE IN THERAPY}
본 발명은 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소, 바람직하게는 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소 타입 1(17β-HSD1), 타입 2(17β-HSD2) 또는 타입 3(17β-HSD3) 효소의 저해 화합물인 신규의 티오펜피리미디논 유도체들과 이들의 염들, 이 화합물들을 포함하는 약학적 제제 및 이 화합물들의 제조 공정에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 티오펜피리미디논 유도체들의 치료적 사용, 특히 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소들, 특히 17β-HSD 타입 1 효소의 저해 및/또는 내생의 17β-에스트라디올 및/또는 테스토스테론 농도의 조절을 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들과 같은 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 또는 예방에의 이들의 사용과 관계가 있다.
본 발명의 배경을 설명하기 위하여 본 명세서에서 사용된 간행물들과 다른 자료들, 그리고 특히, 실시에 관계되는 추가적인 상세내용들을 제공할 수 있는 사례들은 참고문헌으로 포함되어 있다.
포유동물의 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소(17β-HSDs)는 다른 반응들과 더불어 암수 성호르몬 생합성의 최종단계들을 촉매하는 NAD(H) 또는 NADP(H) 의 존성 효소들이다. 이 효소들은 불활성 17-케토-스테로이드들을 이들의 활성 17β-히드록시-형태들로 전환시키거나 또는 17β-히드록시-형태들을 17-케토-스테로이드들로의 산화를 촉매한다. 에스트로겐과 안드로겐은 모두 17β-히드록시 형태에서 이들의 수용체들에 높은 친화성을 갖기 때문에, 17β-HSD 효소들은 성 스테로이드 호르몬 활성의 조직-선택적 조절에 필수적인 역할을 한다.
최근에, 10종의 인간 17β-HSD 효소족이 알려졌다(타입 1~5, 7, 8, 10, 11및 12). 인간 17β-HSD족 멤버들은 이들의 1차구조에 있어서 30% 미만의 유사성을 가진다. 17β-HSD들은, 비록 몇몇 경우에서 이기는 하지만, 뚜렷이 중첩되는 패턴으로 발현된다. 또한 상이한 타입의 17β-HSD들은 그들의 기질 및 보조인자 특이성에 있어서 상이하다. 배양시 완전한 세포들 내에서, 17β-HSD들은 단일방향으로 반응을 촉매한다: 1, 3, 5 및 7 타입은 보조인자로서 NADP(H)를 사용하고, 환원반응(활성화)을 촉매하는 반면에, 2, 4, 8 및 10 타입은 보조인자로서 NAD(H)를 사용하여 산화반응(불활성화)을 촉매한다[예를 들어, Labrie 등 (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421~7 참조].
17β-HSD들은, 성 스테로이드 호르몬들의 활성의 조직-선택적 조절에 있어서의 그들의 필수적인 역할로 인하여, 에스트로겐-감수성 질병(예를 들어, 유방암, 난소암, 자궁암 및 자궁내막암 등) 및 안드로겐-감수성 질병(예를 들어, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 좌창, 다모증 등)의 발생과 진행에 관련될 수 있다. 더구나, 많은 유형의 17β-HSD들은 특별한 인간 질병들의 발병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 17β-HSD3는 가성반음양(pseudohermaphroditism)의 진행과 관련 되고, 17β-HSD8은 다낭신장병(polycystic kidney disease)에 중요한 역할을 하며, 17β-HSD4는 2 작용성 효소 결핍증의 발생에 관련된다고 알려져 있다. 따라서, 17β-HSD 효소들에 대한 특이적 저해제들을, 선택적으로 강력하고 특이적인 항에스트로겐 및 항안드로겐과 조합하여 투여하므로써 성 스테로이드-감수성 질병들을 치료하는 것이 제안되었다[Labrie F 등 (1997) Steroids, 62:148~58].
각 타입의 17β-HSD는 선택적 기질 친화성, 완전한 세포들에서의 지향적(산화 또는 환원) 활성 및 특정의 조직 분포를 가지므로, 특정의 17β-HSD 이성화효소를 목표로 정함으로써 드러그 작용의 선택성을 얻을 수 있다. 특정의 17β-HSD들의 개별적인 조절에 의하여, 상이한 표적 조직들에서 에스트로겐과 안드로겐의 국부적 농도 및 주변분비(paracrine) 농도에 영향을 미치거나 또는 조절하는 것이 가능하다.
17β-HSD족의 가장 특징적인 멤버는 타입 1 17β-HSD[EC 1.1.1.62]이다. 이 효소는 기능성이 상이한 상태(예를 들어, 리간드 및/또는 보조인자의 존재 및 부재)로 결정화될 수 있다. 17β-HSD1은 시험관 내에서 에스트론(E1)과 에스트라디올(E2) 사이의 산화뿐만 아니라 환원을 촉매한다. 그러나, 생체 내의 생리적 조건하에서, 상기 효소는 단지 에스트론(E1)으로부터 에스트라디올(E2)로의 환원반응만을 촉매한다. 17β-HSD1은 다양한 호르몬-의존성 조직, 예를 들면, 태반, 유선조직 또는 자궁과 자궁내막조직 각각에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 에스트라디올 그 자체는, 특히 상당히 적은 활성의 에스트론과 비교했을 때, 핵 에스트로겐 수용체와의 결합에 의하여 다양한 유전자의 발현을 조절하고, 표적 세포의 증식 및 분화에 필수적인 역할을 하는 매우 강력한 호르몬이다. 병리학적 세포 증식뿐만 아니라 생리학적 세포 증식도 에스트라디올 의존성일 수 있다. 특히, 많은 유방암 세포들은 국부적으로 증가된 에스트라디올 농도에 의하여 자극된다. 더구나, 자궁내막염(endometriosis), 자궁평활근종(uterine leiomyomas)(유섬유종(fibroids) 또는 근종(myomas)), 선근종(adenomyosis), 월경통(menorrhagia), 자궁출혈(metrorrhagia) 및 월경곤란증(dysmenorrhea)과 같은 양성 질병의 발생 또는 진행과정은 상당히 높은 에스트라디올 농도의 존재에 의존적이다.
자궁내막염은 출산 연령의 10~15%의 여성에게 영향을 미치는 잘 알려진 부인과 질병이다. 이는 자궁공동 외부에 생존할 수 있는 자궁내막선과 기질세포들의 존재로서 정의되는 양성 질병이다. 이는 골반부에서 가장 자주 발견된다. 자궁내막염이 진행하고 있는 여성들에 있어서, 퇴화하는 월경(가장 가능성 있는 메카니즘)에 의하여 복막 공동으로 들어오는 자궁내막세포들은 복막 선상에 부착하여 침입하는 능력을 가지고, 그런 후 이식되어 성장할 수 있다. 이식조직들은 자궁 내의 자궁내막과 유사한 방법으로 월경 주기의 스테로이드 호르몬에 반응한다. 신체를 떠날 수 없는 침윤 손상들과 이들 손상으로부터의 혈액은 주위조직의 염증을 유발한다. 자궁내막염의 가장 통상적인 증상은 월경불순, 이상성감증(dyspareunia)과 (만성)복부통증이다. 이들 증상의 발생은 손상의 정도에는 관계가 없다. 심한 자궁내막염을 가진 몇몇 여성들이 자각증상이 없는 반면에, 가벼운 자궁내막염을 가진 여성들은 심한 통증을 가질 수도 있다. 자궁내막염은 불임 여성의 최대 50%에서 발견되고 있다. 그러나, 현재까지 가벼운 자궁내막염과 불임 사이의 인과관계가 판명되지 않고 있다. 중간 정도에서 심한 정도의 자궁내막염은 수란관 손상을 야기하고, 불임을 초래하는 유착증을 야기할 수 있다. 자궁내막염의 치료목적은 고통제거, 자궁내막조직의 소실 및 (만약, 희망한다면) 생식력의 복원이다. 두 가지의 통상적인 치료법들은 외과수술 또는 항염증약 및/또는 호르몬 치료요법 또는 이들의 조합이다.
양성 클론 종양인 자궁평활근종(유섬유종 또는 근종)은 인간자궁의 평활근세포들로부터 생긴다. 이들은 최대 25%의 여성에 있어서 임상적으로 명백하고, 자궁절제술을 위한 단순하고 가장 일반적인 징후이다. 이들은 지속적이고 과도한 월경, 골반압과 통증, 비뇨기의 문제점, 및 드물게는 생식기능장애 등을 포함하여 상당한 이환율을 유발한다. 근종의 병리생리학은 잘 이해되지 않는다. 근종은 점막하(자궁내막 아래), 벽내(자궁근층내), 그리고 (자궁의 장막 구획으로부터 돌출한) 장막하에서 발견되지만 대부분은 이들 3가지의 상이한 유형들의 혼합된 형이다. 평활근종세포들내의 에스트로겐 수용체들의 존재는 타마야 등에 의하여 연구되었다[Tamaya 등 (1985) Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307~9]. 이들은, 상응하는 정상적인 자궁근층에서보다 평활근종에서 프로게스테론과 안드로겐 수용체 레벨에 대한 에스트로겐 수용체의 비율이 더 높음을 보여주었다. 외과수술은 오랜동안 근종에 대한 주 치료법이었다. 더욱이, 근종을 치료하기 위해 제안되었던 의학적 치료용법들은 안드로겐 스테로이드 다나졸 또는 게스트리논, GnRH 작용제들 및 황체호르몬제들과 같은 다양한 스테로이드들의 투여를 포함하므로써, 종종 여러가지 심각한 부작용과 관련된다.
자궁평활근종과 자궁내막염의 치료에 관련하여 상술된 모든 내용들은 다른 양성의 부인과 질환들, 그 중에서도 선근종, 기능성 월경과다 및 부정자궁출혈에도 동일하게 적용된다. 이들 양성의 부인과 질환들은 모두가 에스트로겐 감수성이고, 자궁평활근종과 자궁내막염에 관하여 전술한 바와 같은 내용과 유사한 방법으로 치료된다. 그러나 이용가능한 약학적 치료는 동일한 주요 결점들을 갖는데, 즉, 이들은 치료될 증상들과 치료중지 후 다시 나타날 증상들보다도 부작용이 더 심각하게 되는 경우에는 중지하여야만 한다.
상술한 악성 및 양성 질병들은 모두가 17β-에스트라디올 의존성이므로 각각의 조직 내에서 내생 17β-에스트라디올 농도의 감소는 상술한 조직내에서 17β-에스트라디올 세포들의 손상되거나 감소된 증식을 초래할 것이다. 따라서, 17β-HSD1 효소의 선택적 저해제는 근종, 자궁내막, 선근 및 자궁조직내에서의 에스트로겐, 특히, 17β-에스트라디올의 내생적 생성을 손상시키기 위한 이들의 용도에 아주 적합하다고 결론지을 수 있다. 바람직하게는 환원반응을 촉매하는 17β-HSD1의 선택적 저해제로서 작용하는 화합물의 적용은, 에스트론의 활성 에스트라디올로의 환원적 전환이 감소 또는 억제되므로, 저하된 세포 간 에스트라디올-농도를 초래할 것이다. 따라서, 17β-HSD1의 가역적 또는 심지어 비가역적인 저해제들은 스테로이드 호르몬, 특히 17β-에스트라디올 의존성 질병 또는 장애들의 예방 및/또는 치료에 상당한 역할을 할 수 있다. 더구나, 17β-HSD1의 가역적인 또는 심지어 비가역적인 저해제들은 에스트라디올 수용체, 특히 에스트로겐 수용체 α-서브타입에 대하여 결합활성을 가질 수 없거나 또는 단지 순수한 길항적 결합활성을 가져야만 하는데, 이는 에스트로겐 수용체의 작용성 결합이 활성을 유도하고, 따라서 다양한 유전자 의 조절에 의하여 표적세포의 증식 및 분화를 유도하기 때문이다. 반대로, 에스트로겐 수용체의 길항제, 소위 항에스트로겐은 특이적 수용체 단백질에 경쟁적으로 결합하므로써 내생 에스트로겐이 이들의 특이적 결합 부위로 접근하는 것을 막는다. 최근에는 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막 과다형성과 같은 몇 가지 악성 질병이 선택적인 17β-HSD1 저해제의 투여로 치료될 수 있다는 사실이 문헌에 설명되어 있다. 더구나 선택적인 17β-HSD1 저해제는 상술한 호르몬 의존성 암들, 특히 유방암의 예방에 유용할 수 있다.
스테로이드와 심지어 비-스테로이드 기원의 17β-HSD1의 몇 가지 가역적 또는 비가역적 저해제들은 이미 문헌상에 공지되어 있다. 주로 기질 또는 보조인자-유사 코어 구조를 갖는 이들 저해분자들의 특징은 문헌상에 이미 보고되어 있다[Poirier D.(2003) Curr Med Chem. 10:453~77에서 리뷰됨].
17β-HSD족 중 더욱 잘 알려진 멤버는 17β-HSD 타입 3 효소(17β-HSD3)이다. 17β-HSD3는 다른 17HSD들과 비교되는 현저한 특징을 가진다: 이는 거의 유일하게 고환에서 발현하는 것으로 알려진 반면에, 다른 이성화 효소들은 몇몇 조직들에서 더욱 광범위하게 발현된다. 17β-HSD3는 안드로겐 생합성에 중요한 역할을 한다. 이것은 4-안드로스텐-3,17-온(A)을 테스토스테론(T)으로 전환시킨다. 17β-HSD3의 생물학적 중요성은 명백한 생리학적 중요성이다. 17β-HSD3의 유전자 내에서의 변이는 태아 고환 내에서 감소된 T 생성을 초래하여, 결과적으로는 남성 가성반음양을 뜻하는 인간의 간성(intersex) 질환을 초래하는 것으로 알려졌다[Geissler WM 등 (1994) Nat Genet., 7:34~9].
전립선암의 징후에 있어서, 초기 암 세포들은 대부분 다소의 기간 동안 증식, 분화, 및 세포사멸을 조절하는데 있어서 안드로겐에 대한 반응성을 보유한다. 최근에, 안드로겐 박탈이 전립선암에 사용할 수 있는 유일하게 효과적인 전신 호르몬 치료요법이다. 17β-HSD3에 대한 선택적 저해제들의 개발은 안드로겐 의존성 질병의 치료를 위한 새로운 치료로서의 접근이다[Labrie 등 (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421~7]. 더구나, Oefelein 등은, 거의 20%의 경우에서 저장(depot) GnRH 유사체는 남성들의 T의 레벨을 약화시키는 것에 실패했다고 보고했다[Oefelein MG & Cornum R (2000) J Urol.; 164:726~9]. 전립선암을 가진 남성의 내분비 치료에 대한 반응속도를 향상시키기 위하여 고환의 17β-HSD3 활성을 선택적으로 저해하는 것이 중요하게 될 수 있다. 전립선암 이외에, 다른 많은 안드로겐-감수성 질병들, 즉, 개시 또는 진행이 안드로겐 활성에 의해 촉진되는 질병들은 17β-HSD3 활성을 선택적으로 저해시키므로써 치료될 수 있다. 이러한 질병들은 양성 전립선 과다형성, 전립선염, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐 원형탈모증, 조발 청춘기, 부신 과다형성, 및 다낭 난소 신드롬을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 더구나, 17β-HSD3가 고환에서 주로 발견된다는 사실을 고려하면, 강력한 저해제들의 개발은 정자생성을 차단하고, 남성을 위한 피임약으로서 관심의 대상이 될 수 있다.
스테로이드 및 심지어 비-스테로이드 기원의 17β-HSD3 효소들의 몇 가지 가역적 또는 비가역적 저해제들은 문헌상으로 이미 공지되어 있다. 이들 저해분자들의 특성들도 문헌에 보고되어 있다[Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453~77에 리뷰됨]. 예를 들어, 미국 특허 제6,541,463호는 17β-HSD3에 대한 안드로스테론 유도 저해제들을 개시하고 있다. 이 유도체들은 평행 고체- 및 액체-상 화학적 방법에 의해 합성되고, 몇몇 이러한 화합물들은 저해제로서 효소의 천연 기질인 A-디온 자체가 사용된 경우보다 2~18배 더 높은 저해 활성을 보여준다. 더구나, 국제특허출원 WO 01/42181은 17β-HSD3 저해제로서 피토에스트로겐 비오카닌(phytoestrogen biochanin)의 화학 구조와 관련된 화학구조를 갖는 벤질-테트라린을 개시하고 있다. 더구나, 국제특허출원 WO 98/32724, WO 98/30556 및 WO 99/12540은 호르몬 감수성 질병들의 치료를 위해 17β-HSD 저해적 활성을 갖는 테트라론, 벤조피란 및 벤조푸라논 유도체들을 개시하고 있다.
인간 자궁내막과 태반의 미세소체(microsomal) 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소(17β-HSD 타입 2 또는 17β-HSD2로 지칭됨)는 발현클로닝에 의해 클로닝되고, 산화를 위한 기질로서 안드로겐과 에스트로겐을 사용하여 동등한 활성이 있는 것으로 밝혀졌다[Andersson S. (1995) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533~534]. 재조합 17β-HSD2는 에스트라디올(E2), 테스토스테론(T), 및 디히드로테스토스테론(DHT)과 같은 고활성 17β-히드록시스테로이드들을 이들의 불활성 케토형으로 전환시킨다. 추가적으로, 보다 적은 정도이지만, 17β-HSD2는 또한 20β-히드록시프로게스테론(20βP)을 프로게스테론(P)으로 전환시킨다. 17β-HSD2의 현저한 산화활성과 함께 광범위한 조직분포는, 이 효소가 고활성 17β-히드록시스테로이드의 불활성화에 필수적인 역할을 하여, 결과적으로 표적 조직들 내에서 성 호르몬 작용을 감소시킨다는 것을 시사한다. Dong과 그의 동료들은 배양된 인간 골 아세포들과 골아세포-유사 골육종세포들 MG63 및 TE85에서 상당한 17β-HSD2 활성이 나타났지만, SaOS-2에서는 그렇지 못했다는 것을 보고하였다[Dong Y 등 (1998) J. Bone Min. Res., 13:1539~1546]. 따라서, 골세포들에 의한 E1에서 E2로, T에서 A로, 및 DHT에서 A로의 상호전환 능력은 골아세포들과 다른 스테로이드 감수성 세포들에서 에스트로겐과 안드로겐 수용체에 대한 세포간 리간드 공급의 국부적 조절을 위한 중요한 메카니즘을 나타낼 수 있다. 스테로이드 레벨의 이와 같은 조절은 다음을 포함하는 광범위한 증상들에 적용될 수 있다: 골다공증의 예방과 치료용, 난소암의 치료용, 유방암의 치료용, 자궁내막암의 치료용, 자궁내막증의 치료용, 전립선암의 치료용, 및/또는 안드로겐 의존성 모발손실의 치료용.
스테로이드 및 심지어 비스테로이드 기원의 17β-HSD2 효소들의 몇 가지 가역적 또는 비가역적 저해제들은 이미 문헌에 공지되어 있다. 이들 저해분자들의 특성들도 문헌에 보고되어 있다[Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453~77에 리뷰됨]. 추가적으로, 국제특허출원 WO 02/26706은 비-스테로이드 기원의 17β-HSD2 저해제들을 개시하고 있다.
치료에 있어서 유용성이 있을 것으로 설명되는 몇몇 티에노피리미디논 유도체들은 이미 문헌에 개시되어 있다: 일본 특허 공보 JP48042271B(Yoshitomi Pharmaceutical industries Ltd.)는 중추신경 진정제와 항-염증제로서 유용한 화합물들을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,597,823호(Abbott Laboratories, Inc.)는 양성 전립선 과다형성의 치료에 유용한 아드레날린성 길항제를 개시하고 있다. 일본 특허 출원 JP62132884(Mitsubishi Chem. Ind. Ltd.)는 심혈관제로서 유용한 벤질티 에노피리미디논을 개시하고 있다. Manhas 등은 몇 가지 치환된 티에노피리미디논의 합성 및 항-염증 활성을 개시하고 있다[Manhas MS 등 (1972) J Med Chem. 15(1):106~7]. Gadad 등은 몇몇 2-아미노메틸-3-아릴-5,6,7,8-테트라히드로벤조(b)/5,6-디메틸티에노(2,3-d)-피리미딘-4-온즈의 합성 및 항-과지혈증 활성을 개시하고 있다[Gadad AK 등 (1996) Arzneimittelforschung. 46(10):981~5].
Manjunath 등은 중추신경 진정제 활성에 대한 2-클로로메틸-3-N-치환 아릴티에노(2,3-d)-피리미딘-4-온즈와 유도체들의 합성 및 평가를 개시하고 있다 [Manjunath KS 등 (1997) Arzneimittelforschung. 47(9):1005~8].
더구나, 몇 가지의 다른 티에노피리미디논 유도체들이 설명은 되었지만, 현재까지 어떠한 의약적 사용에 대하여는 관련이 없었다. 예를 들어, 화합물 (3-벤질-7-tert-부틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산 메틸 에스테르(CAS reg. no 423749-31-9) 및 2,3-디벤질-7-tert-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(CAS reg. no 372974-51-1)은 상업적으로 구입가능하다.
그러나, 발명자의 지식에 따르면, 상기 상술된 이미 공지된 화합물들 중 어느 것도 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애, 특히 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소(17HSD) 타입 1, 타입 2 또는 타입 3 효소의 저해를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 설명되지 않았다.
따라서, 바람직하게는 17β-HSD 단백질족의 실질적으로 다른 멤버들 또는 성 스테로이드를 분해 또는 활성화하는 다른 촉매들을 저해하지 않으면서, 17β-HSD1, 17β-HSD3 및/또는 17β-HSD2 효소를 선택적으로 저해하는 화합물들의 개발이 요구되고 있다. 특히, 본 발명의 목적은 17β-HSD1 효소의 선택적 저해제, 이에 의하여 추가적으로 에스트로겐 수용체(서브타입 α 및 β 양자 모두)에 대해 결합 친화성을 갖지 않거나 또는 단지 순수하게 길항적 결합 친화성만을 갖는 화합물을 개발하는 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 유용한 약리학적 특성을 가지면서, 에스트로겐 의존성 질병 및 장애들의 치료에 적합한 17β-HSD1 및 17β-HSD2 효소의 신규 저해제들을 개발하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 유용한 약리학적 특성들을 가지면서, 안드로겐 의존성 질병 및 장애들의 치료에 적합한 17β-HSD3 효소의 신규 저해제들을 개발하는 것이다.
본 발명의 티오펜피리미디논 유도체들이 치료요법, 특히 17β-히드록시스테로이드 탈수소(HSD) 효소의 저해를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들과 같은 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다. 특히, 일반식(I)의 화합물들은 17β-HSD1, 17β-HSD3 및/또는 17β-HSD2 효소의 강력한 저해제를 나타내고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막 비대증과 같은 악성 스테로이드 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 및/또는 예방뿐만 아니라, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁평활근종, 자궁선근종, 월경곤란증, 월경과다, 부정자궁출혈, 전립선통증, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐 원형탈모증, 조발성 청춘기, 부신비대, 다낭성 난소증후군, 또는 비뇨기 기능장해와 같은 양성 스테로이드 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 및/또는 예방을 위한 유용한 약리학적 특성을 가진다. 나아가, 본 발명의 화합물의 효과적인 양으로 치료 및/또는 예방할 수 있는 에스트로겐-의존성 질병들은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 알츠하이머병, 결장암, 조직부상, 피부주름 및 백내장이다. 더 나아가, 일반식(I)의 화합물들은 골다공증의 예방과 치료, 정자형성 차단 및 남성용 피임제로서 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 질환, 바람직하게는 17β-히드록시스테로이드 탈수소(17β-HSD) 효소의 저해를 요하는, 가장 바람직하게는 17β-HSD 타입 1, 17β-HSD 타입 2 또는 17β-HSD 타입 3 효소의 저해를 요하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애들의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 다음 일반식(I)을 갖는 화합물의 사용에 관한 것으로서,
Figure 112005070050540-PCT00001
여기에서
X는 S, SO 또는 SO2이고,
R1 및 R2는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬-알킬, 치환된 시클로헤테로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
또는 R2 그 자체는 아실, 카르복실, 또는 아미도로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
여기에서, R1 및 R2는 동시에 비치환 알킬일 수 없고,
6원 고리의 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-는 포화 또는 탄소원자들 사이에 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하고,
R3 및 R4는 수소, 옥소, 할로겐 또는 디할로겐, 아실, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미도, 아미노, 니트릴, 티오, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
R5는 수소를 나타내며, 그리고
R6는 수소 또는 할로겐이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 하기의 일반식(I)의 화합물에 관련된 것으로서,
Figure 112005070050540-PCT00002
여기에서
X는 S, SO 또는 SO2이고,
R1 및 R2는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬-알킬, 치환된 시클로헤테로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
또는 R2 그 자체는 아실, 카르복실, 또는 아미도로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
여기에서, R1 및 R2는 동시에 비치환 알킬일 수 없고, 그리고
여기에서, 만약 치환체들 R3, R5 및 R6가 모두 동시에 수소를 나타내고, R4가 수소 또는 메틸을 나타내면, R2는 메틸과는 다른 것이어야만 하고,
R3 및 R4는 수소, 옥소, 할로겐 또는 디할로겐, 아실, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미도, 아미노, 니트릴, 티오, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
R5는 수소를 나타내고,
R6는 수소 또는 할로겐이고, 그리고
6원 고리의 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-는 포화 또는 탄소원자들 사이에 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하고,
여기에서, 만약 치환체들 R3, R4, R5 및 R6가 모두 동시에 수소이면, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리는 방향족 고리여야만 한다.
세 번째 관점에 있어서, 본 발명은 다음 일반식(I)의 신규화합물에 관한 것으로서,
Figure 112005070050540-PCT00003
상기 화합물이 (3-벤질-7-tert-부틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 또는 2,3-디벤질-7-tert-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온이 아니라는 조건하에서,
여기에서,
X는 S, SO 또는 SO2이고,
R1 및 R2는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬-알킬, 치환된 시클로헤테로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
또는 R2 그 자체는 아실, 카르복실 또는 아미도로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
이에 의해서, R1 및 R2는 동시에 비치환 알킬일 수는 없고,
여기에서, 만약 치환체들 R3, R5 및 R6가 모두 동시에 수소를 나타내고, R4가 수소 또는 메틸을 나타내면, R2는 메틸과는 다른 것이어야만 하고,
R3 및 R4는 수소, 옥소, 할로겐 또는 디할로겐, 아실, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미도, 아미노, 니트릴, 티오, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
R5는 수소를 나타내고,
R6는 수소 또는 할로겐이고, 그리고
6원 고리의 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-은 포화되거나 또는 탄소원자들 사이에 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하고,
여기에서, 만약 치환체들 R3, R4, R5 및 R6가 모두 동시에 수소이면, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리는 방향족 고리여야만 한다.
네 번째 관점에 있어서, 본 발명은 활성제로서, 이전에 치료요법의 용도로 전혀 개시된 바가 없는, 여기에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 적어도 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다섯 번째 관점에 있어서, 본 발명은 여기에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소, 바람직하게는 17β-HSD 타입 1, 17β-HSD 타입 2 또는 17β-HSD 타입 3의 저해를 필요로 하는 질병 또는 장애이다.
정의
다음의 용어들은 본 발명에서 유용한 화학적 조성물의 여러 가지 성분들을 설명하기 위해 사용된다. 용어는 다음과 같이 정의된다.
여기에서 사용되는 용어 "함유하는"과 "포함하는"은 여기에서 이들의 개방된, 비한정적 의미로 사용된다.
용어 "화합물"은 여기에서, 어떤 및 모든 이성질체들(예를 들어, 거울상이성체, 입체이성체, 부분입체이성체, 회전이성체, 및 호변이성체), 라세미체 또는 이성체들의 어떠한 혼합물, 프로드러그들, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
여기에서는 복수형이, 화합물들, 염들 등에 대하여 사용되는데, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미할 수도 있다.
용어 "치환된"은 구체적인 기 또는 부분이 하나 이상의 치환체들을 갖고 있는 것을 의미한다. 여기에서 어떤 기는 다수의 치환체들을 가질 수 있고, 여러 가지 가능한 치환체들이 제공될 수 있으며, 치환체들은 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다. 용어 "비치환된"은 구체적인 기가 치환체를 가지지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 구체적인 기가 비치환 또는 하나 이상의 치환체들로 치환된 것을 의미한다.
어떤 비대칭 탄소 원자들은 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)- 배열로 존재할 수 있는데, 어느 쪽이든 아주 활성이 있다. 이중결합 또는 고리에서의 치환체들은 시스(=Z-) 또는 트랜스(=E-)형으로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 여러 가지 치환체들의 성질에 따라서 분자 상에 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 어떠한 예들에 있어서, 구체적인 화합물들의 두 개의 방향족 고리들에 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전 때문에 비대칭이 존재할 수도 있다. 비대칭 중심의 성질에 의하거나, 또는 상술한 제한된 회전에 의하여, 정제되거나 또는 부분적으로 정제된 분리된 이성체들 또는 이들의 라세미체 혼합물로서의 (거울상이성체들 및 부분입체이성체들을 포함하는) 모든 이성체들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐"은 불소(F, 플루오로-), 브롬(Br, 브로모-), 염소(Cl, 클로로-), 및 요오드(I, 요오도-) 원자를 나타낸다. 본 발명에서는 Br, Cl 및 F가 바람직하다.
용어 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"은 각각 2, 3 및 4개의 치환체를 나타내고, 각각은 불소, 브롬, 염소, 및 요오드 원자들로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다.
용어 "히드록실"은 -OH기를 나타내고,
용어 "옥소"는 =O기를 나타내고,
용어 "티오"는 =S기를 나타내고,
용어 "티올"은 -SH기를 나타내고,
용어 "술포닐"은 -S(O)1-2-기를 나타내고,
용어 "술파모일"은 -SO2-NH2기를 나타내고,
용어 "니트로"는 -NO2기를 나타내며,
용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 -CN기를 나타낸다.
본 발명의 목적을 위하여, 여러가지의 탄화수소 함유 부분(moiety)들의 탄소함량은 상기 부분들에서의 탄소원자들의 최소수와 최대수를 나타내는 접두어로 나타내는데, 즉 접두어 Ci~Cj는 정수 "i"로부터 정수 "j"까지를 포함하여 존재하는 탄소 원자의 수로 정의된다. 따라서 C1~C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체 형태들을 포함하는 1~4 탄소 원자의 알킬을 나타낸다.
용어 "알킬"은 선형, 고리형 또는 단일 또는 다수 분지된 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기에서, 알킬기는 1~12개의 탄소 원자를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 용어 "알킬"은 용어 (C1~C8)알킬로서 예시되는 1~8개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 용어 (C1~C4)알킬로서 예시되는 1~4개의 탄소 원자들의 선형 또는 (단일 또는 다수 분지를 가진) 분지형 알킬사슬이다. 용어 (C1~C8)알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 2- 또는 3-메틸펜틸, n-헥실, 이소헥실 등과 같은 기들로서 더 예시된다. 알킬기는 부분적으로 불포화될 수 있으며, 예를 들어, 프로페닐(알릴), 메틸-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 옥타디에닐 등과 같은 기들을 형성한다. 용어 "알킬"은 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 메틸시클로프로필, 2- 또는 3-메틸시클로부틸, 2- 또는 3-메틸시클로펜틸 등과 같은 이들의 이성질체 형태들을 나타내는 시클로(C3~C8)알킬을 더 포함한다. 시클로알킬기는 또한 부분적으로 불포화될 수 있으며, 예를 들어, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥타디에닐 등과 같은 기들을 형성한다. 더구나, 용어 "알킬"은 4~12개 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬-알킬기, 바람직하게는, 상술한 바와 같은 시클로(C3~C8)알킬기로 치환된 상술한 바와 같은 1~4개의 탄소 원자들의 알킬기를 나타내는 "시클로(C3~C8)알킬(C1~C4)알킬기"를 포함하며, 예를 들면, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸에틸 또는 시클로헥세닐에틸과 같은 기들을 형성한다.
용어 "치환된 알킬"은 여기에서 정의된 바와 같이, 할로겐, 히드록실, 티올, 니트로, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 아실아미노, 알킬티오, 아릴티오, 아실, 카르복실, 술파모일, 술폰아미드, 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 다섯 개, 더욱 바람직하게는 최대 세 개, 가장 바람직하게는 하나 또는 두 개로 치환된, 상기 설명된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 이 기들은 알킬 부분의 어떤 탄소 원자에도 부착될 수 있다. 치환된 알킬은 히드록시, 할로겐, C1~C4-알콕시, 아릴아실, 바람직하게는 페닐아실, 페녹시, 벤질옥시, C1~C4-알킬티오, 알킬아미노기 -NR"2, 카르복실기 -(C=0)-OR", 알킬아실옥시기 -O-CO-R, 또는 헤테로아릴 아실옥시기 -O-CO-HetAr로 치환되고, 여기에서 R"는 수소 또는 C1~C4-알킬기를 나타낸다. 바람직하게는, 치환된 알킬은 치환된 C1~C4-알킬을 나타낸다.
할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 및 할로겐화 알킬티오는 알킬부분(바람직하게는 (C1~C6)알킬, 더욱 바람직하게는 (C1~C4)알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸)이 부분적으로 또는 완전히 할로겐, 일반적으로 염소 및/또는 불소로 치환된 치환체이다. 이런 치환체들의 바람직한 예들은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 디클로로프로필, 플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다.
용어 "알콕시"는 -OR기를 나타내고, 여기에서 R은 여기에서 정의된 바와 같은 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 여기에서 알킬 사슬은 여기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는, 용어 "알콕시"는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1~C4)알킬기를 가진 -O-(C1~C4)알킬(또는 (C1~C4)알콕시), 또는 아릴기에서 최대 5개의 독립적으로 선택된 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된 -O-(C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 벤즈옥시 또는 펜에틸옥시를 나타낸다. 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대해서는 최대 5개, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대해서는 최대 3개이다.
용어 "아릴옥시"는 -OAr기를 나타내고, 여기에서 Ar은 여기에서 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로 아릴일 수 있다. 바람직하게는, Ar은 위에서 정의한 바와 같은 아릴을 나타내고, 상기 아릴은 아릴기에서 최대 5개의 독립적으로 선택된 치환체, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된다. 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대해서는 최대 5개, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대해서는 최대 3개이다. 바람직하게는, 아릴옥시는 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 페녹시를 나타낸다.
용어 "아실옥시"는 -O-CO-R기를 나타내고, 여기에서 R은 여기에서 정의된 바와 같은 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있고, 여기에서 알킬 사슬은 여기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 더 치환될 수 있다.
용어 "알킬아실옥시"는 용어"아실옥시"의 바람직한 선택을 나타내고, -O-CO-C1~C12-알킬기, 바람직하게는 -O-CO-C1~C8-알킬기, 및 가장 바람직하게는 -O-CO-C1~C4-알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴아실옥시"는 용어 "아실옥시"의 바람직한 선택을 나타내고, -O-CO-Ar기를 나타내며, 여기에서 Ar은 여기에서 정의된 바와 같은 아릴을 나타내고, 바람직하게는 아릴기에서 최대 5개의 독립적으로 선택된 치환기들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이다. 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대해서는 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대해서는 최대 3개이다.
용어 "헤테로아릴-아실옥시"는 용어 "아실옥시"의 바람직한 선택을 나타내고, -O-CO-HetAr기를 나타내고, 여기에서 HetAr은 여기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기, 바람직하게는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐을 나타낸다.
용어 "아실"은 -(C=O)-R기를 나타내고, 여기에서 R은 여기에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, (아릴기가 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, (헤테로아릴기가 최대 3개의 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬일 수 있다. 바람직하게는, 용어 "아실"은 -(C=O)-R'기를 나타내고, 여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 페닐, 또는 페닐-(C1~C4)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타낸다.
용어 "카르보닐"은 용어 "아실"의 바람직한 선택을 나타내고, -CHO기를 나타낸다.
용어 "알킬아실"은 용어 "아실"의 바람직한 선택을 나타내고, -(C=0)-알킬기, 바람직하게는 -(C=0)-(C1~C4)알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴아실"은 용어 "아실"의 바람직한 선택을 나타내고, -CO-Ar기를 나타내며, 여기에서 Ar은 여기에서 정의된 바와 같은 아릴, 바람직하게는 여기에서 정의된 바와 같이 아릴기에서 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴아실"은 용어 "아실"의 바람직한 선택을 나타내고, -CO-HetAr기를 나타내며, 여기에서 HetAr은 여기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴, 바람직하게는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐을 나타낸다.
용어 "카르복실"은 -(C=O)-OR기를 나타내고, 여기에서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, (아릴기가 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, (헤테로아릴기가 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬일 수 있다. 바람직하게는, 용어 "카르복실"은 -(C=O)-OR'기를 나타내고, 여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 페닐, 또는 (C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질을 나타내고, 여기에서 페닐 부분은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)알콕시, (C1~C4)알킬, 할로겐화(C1~C4)알킬 및 할로겐화(C1~C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대해서는 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대해서는 최대 3개이다.
용어 "알킬카르복실"은 용어 "카르복실"의 바람직한 선택을 나타내고, -(C=O)-OR기를 나타내고, 여기에서 R은 수소 또는 C1~C4알킬이다.
용어 "알킬티오"("알킬술파닐") 및 "알킬술포닐"은 각각 -SR기와 -S(O)n=1-2-R기를 나타내고, 여기에서 R은 여기에서 정의한 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬일 수 있다. 바람직하게는, 각각 용어 "알킬티오"("알킬술파닐")은 -SR'기를 나타내고, 용어 "알킬술포닐"은 -S(O)n=1-2-R'를 나타내고, 여기에서 R'는 (C1~C4)알킬 또는 (C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질기를 나타내고, 알킬 사슬에서 최대 3개의 여기에서 정의된 바와 같은 치환체, 바람직하게는 히드록실, (C1~C4)-알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
용어 "아릴티오"("아릴술파닐") 및 "아릴술포닐"은 각각 -S-Ar기 및 -S(O)n=1-2-Ar기를 나타내고, 여기에서 Ar은 여기에서 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 바람직하게는 Ar은 아릴기가 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대해서는 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대해서는 최대 3개이다. 바람직하게는, 아릴티오는 상기 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐술파닐을 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NRR'를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, (알킬 사슬이 여기에서 정의된 바와 같이 최대 5개의 독립적으로 선택된 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된) 알킬, (아릴기가 최대 5개의 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대하여 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대하여는 최대 3개인) 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, (헤테로아릴기가 여기에서 정의된 바와 같이 최대 3개의 독립적으로 선택된 치환체들로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬일 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 용어 "아미노"의 바람직한 선택을 나타내고, -NRR'기를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1~C4)알킬일 수 있다.
용어 "아미도"는 -(C=O)-NRR'기를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, (알킬 사슬이 최대 5개의 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된) 알킬, (아릴기가 여기에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대하여 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 어떤 조합에 대하여는 최대 3개인) 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, (헤테로아릴기가 최대 3개의 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬일 수 있다.
용어 "알킬아미도"는 용어 "아미도"의 바람직한 선택을 나타내고, -(C=O)NRR'기를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 (C1~C4)알킬로부터 독립적으로선택될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 -NR-CO-R'를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, (알킬 사슬이 최대 5개의 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환된) 알킬, (아릴기가 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대하여 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 어떤 조합에 대하여는 최대 3개인) 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, (헤테로아릴기가 여기에서 정의된 바와 같은 최대 3개의 독립적으로 선택된 치환체들로 선택적으로 치환된) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬일 수 있다.
용어 "카르보닐아미노"는 용어 "아실아미노"의 바람직한 선택을 나타내고, -NR-CO-CH2-R'기를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 (C1~C4)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
용어 "술폰아미드"는 -SO2-NRR'기를 나타내고, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 (C1~C4)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
용어 "아릴"은 6~14개, 더욱 바람직하게는 6~10개의 탄소 원자를 포함하고, 적어도 하나의 방향족 고리 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 다중 축합 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 또는 비페닐도 해당된다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 4~8원 고리 또는 6~14개, 더욱 바람직하게는 6~10개의 고리원자들을 포함하고, 적어도 하나의 고리에는 N, O 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, N 원자의 수는 0~3개이고, O 및 S 원자의 수는 각각 0~1개이고, 적어도 하나의 헤테로시클릭 고리가 방향족인 다중 축합 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 이러한 기들의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜 등을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 퀴놀리닐, 푸릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조[b]티오펜, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이다.
아릴과 헤테로 아릴기는 여기에서 정의된 바와 같이 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 옥소, 티올, 니트로, 니트릴, 술파모일, 술폰아미드, 카르복실, (아릴 부분이 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, (아릴 부분이 독립적으로 선택된 여기에서 정의된 바와 같은 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴티오 또는 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대하여 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 어떤 조합에 대하여 최대 3개이다. 헤테로아릴기는 아릴 또는 아릴옥시기로 선택적으로 더 치환될 수 있고, 상기 아릴기는 아릴 부분이 치환체들, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬 또는 할로겐화(C1~C6)알콕시로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대하여 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대하여 3개이다. 아릴기는 헤테로아릴기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.
치환된 아릴은 (C1~C6)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, (C1~C4)알킬, 할로겐, 할로겐화(C1~C4)알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체들에 의해 치환되는 것이 바람직하고, 상기 치환체들의 수는 할로겐에 대하여 최대 5개이고, 상기 다른 치환체들의 임의의 조합에 대하여 4개, 바람직하게는 3개이다. 치환된 아릴은 치환된 페닐이 바람직하다.
아릴은 두 개의 기들로 더 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 및 S 원자들의 수가 각각 0~2개인 N, O 또는 S와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8원 고리 시스템으로 결합된다. 바람직하게는, 상기 두 개의 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5 또는 6원 고리 시스템으로 결합된다. 이 시클릭 고리 시스템은 선택적으로 옥소기로 더 치환될 수 있다. 그러한 치환된 아릴기의 바람직한 예들은 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조푸란, 3H-이소벤조푸란-1-온 및 1,3-디히드로벤조이미다졸-2-온이다.
바람직하게는, 치환된 헤테로아릴은 할로겐, (C1~C4)-알콕시, (C1~C4)-알킬, 바람직하게는 메틸, (C1~C4)-알킬-카르복실, 바람직하게는 카르복실메틸에스테르, 할로겐화(C1~C4)알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸, 할로겐화(C1~C4)-알콕시, (최대 3개, 바람직하게는 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된) 페녹시, 벤질옥시, 벤질 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3개, 바람직하게는 최대 2개의 치환체들로 치환된다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 N 원자들의 수가 0~3개이고, O 및 S 원자들의 수가 각각 0~1개인 N, O 또는 S 원자들과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4~8원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이 시스템은 포화, 부분적으로 불포화 또는 히드로방향족일 수 있고, 이 고리는 몇몇 고리들이 방향족일 수 있는 다중 축합 고리-시스템의 일부일 수 있다. 이러한 시클로헤테로알킬들의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 디옥솔릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴 등을 포함한다. 이러한 시클로헤테로알킬기들의 바람직한 예는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐 또는 디옥솔릴이다.
시클로헤테로알킬기는 여기에서 정의된 바와 같은 옥소, 알킬, (아릴기가 여기에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 할로겐화(C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 카르복실(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 술파모일, 술폰아미드, 카르복실, (아릴 부분이 여기에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, (아릴 부분이 여기에서 정의된 바와 같은 독립적으로 선택된 치환체들로 선택적으로 치환된) 아릴티오 또는 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 기들은 시클로헤테로알킬 부분의 어떤 탄소 원자에도 부착될 수 있다. 치환된 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C4)알킬, 바람직하게는 메틸, 페닐 및/또는 (C1~C4)알킬페닐, 특히 벤질로 치환되는 것이 바람직하다.
용어 "아릴알킬"은 알킬기가 최대 3개의 독립적으로 선택된 아릴기들로 치환된 것을 나타내고, 바람직하게는 용어 "아릴알킬"은 "아릴-(C1~C4)-알킬" 또는 디아릴-(C1~C4)-알킬을 나타내며, 여기에서 상기 아릴은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴기이다. 아릴알킬은 바람직하게는 벤질(-CH2-페닐) 또는 펜에틸(-CH2-CH2-페닐)이다.
용어 "치환된 아릴알킬"은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬기를 나타내고, 여기에서 상기 아릴기는 상기에서 정의한 바와 같이 치환된다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기가 최대 3개의 독립적으로 선택된 헤테로아릴기들로 치환된 것을 나타내고, 바람직하게는 용어 "헤테로아릴알킬"은 "헤테로 아릴-(C1~C4)-알킬"을 나타내고, 여기에서 상기 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기이다.
용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 여기에서 헤테로아릴기는 상기에서 정의한 바와 같이 치환된다.
용어 "시클로헤테로알킬-알킬"은 알킬기가 최대 3개의 독립적으로 선택된 시클로헤테로알킬기로 치환된 것을 나타내고, 바람직하게는 용어 "시클로헤테로알킬-알킬"은 "시클로헤테로알킬-(C1~C4)-알킬"을 나타내고, 여기에서 상기 시클로헤테로알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 시클로헤테로알킬기이다. 바람직하게는 "시클로헤테로알킬-알킬"은 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피페리디닐에틸, 테트라히드로푸릴메틸 또는 피롤리디닐프로필이다.
용어 "치환된 시클로헤테로알킬-알킬"은 상기에서 정의한 바와 같은 시클로헤테로알킬-알킬기를 나타내고, 여기에서 시클로헤테로알킬-알킬기는 상기 정의한 바와 같이 치환된다. 바람직하게는 "치환된 시클로헤테로알킬-알킬"은 디메틸-[1,3]-디옥소릴메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐프로필이다.
여기에서 사용되는 것으로, 용어 "프로-드러그"는 본 발명의 화합물의 유도체들을 나타내며, 환자에게 투여된 후, 상기 드러그가 생체 내에서 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여 드러그를 방출하는 드러그 전구체이다. 특히, 프로-드러그는 본 발명의 화합물의 유도체들이고, 상기 유도체들의 작용기들은 생체 내 생리적인 조건 하에서 분해될 수 있는 추가적인 치환체들을 가지며, 이로써 화합물의 활성 유효성분을 방출한다(예를 들어, 생리학적 pH로 되게 하거나 또는 효소 작용을 통하여, 프로-드러그는 원하는 드러그 형태로 전환된다.).
용어 "약학적으로 허용가능한 염들"은 본 발명의 화합물들을 환자에 투여시 약리학적으로 허용가능하고, 실질적으로 비독성인 염의 형태를 나타낸다. 일반식(I)의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 전형적인 화학양론적 산-부가염 또는 적절한 비독성 유기 또는 무기산들 또는 무기염들로부터 형성된 염기-부가염들을 포함한다. 예를 들어, 염기성 질소 원자를 가진 일반식(I)의 화합물들로부터의 산부가염들은 바람직하게 유기 또는 무기산들로부터 형성된다. 적합한 무기산들은, 예를 들어, 염산과 같은 할로겐산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산들은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산 또는 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 히드록시부티르산, 말산, 말레산, 말론산, 살리실산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 타르타르산, 시트르산, 글루타르산, 2- 또는 3-글리세로포스포르산 및 당업자들에게 잘 알려진 다른 미네랄산 및 카르복실산들이다. 상기 염들은 유리상태의 염기형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생산하는 종래의 방법에 따라서 제조된다. 산치환체들을 함유하는 화합물들은 무기 또는 유기 염기들과도 또한 염을 형성할 수 있다. 염 생성을 위한 적합한 염기들의 예들은 알칼리 또는 알칼리토금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 또는 마그네슘) 히드록사이드들과 같은 무기 염기들, 및 암모늄 히드록사이드들로부터 유도된 것들(예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록사이드와 같은 쿼터너리 암모늄 히드록사이드)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 또한, 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민, N-메틸글루카민, 벤질아민, 피페리딘, 및 피롤리딘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민류로 형성된 염들을 고려할 수 있다. 어떤 화합물들은 천연에서 산성인데, 예를 들어, 카르복실 또는 페놀 히드록실기를 가지는 화합물들이다. 페놀류의 염들은 당업자에게 잘 알려진 과정을 따라 상기 언급된 어떠한 염기들과 함께 산성화합물들을 가열하므로써 제조될 수 있다.
여기에서 사용되는 것으로, 용어 "조성물"은 특정량의 특정성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떤 생성물을 포함하는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 문구 "유효량"은 치료될 증상 및/또는 상태를 상당히 그리고 긍정적으로 호전(예를 들어, 긍정적인 임상적 응답을 제공)시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 뜻한다. 약학적 조성물로 사용하기 위한 활성성분의 유효량은 치료되는 특정 상태, 상태의 심각성, 치료기간, 병행치료요법의 성질, 적용되는 특정한 활성성분(들), 이용되는 특별한 약학적으로 허용가능한 부형제(들)/담체(들), 주치의사의 지식과 전문기술의 관련 요인들에 따라서 달라질 수 있다.
바람직한 구체예
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 치환체들 R1~R4는 다음과 같이 정의된다:
R1 및 R2는,
알킬이 선형, 시클릭, 분지되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, C1~C12-알킬티오, 아릴옥시, 아릴아실, -CO-OR, -O-CO-R, 헤테로아릴-아실옥시, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐인, -C1~C12-알킬;
아릴이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
알킬 부분이 하나 또는 두 개의 히드록실기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
아릴 부분이 할로겐, 히드록실, C1~C12-알콕시, 니트로, 니트릴, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C12-알킬, -SO2-N(R)2 및 C1~C12-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
또는 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5, 6 또는 7원 고리 시스템으로 결합되고,
상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C12-알킬;
헤테로아릴이 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
헤테로아릴기는 할로겐, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬, -CO-OR, 아릴 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 최대 3개의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C12-알킬;
시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔릴, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 시클로헤테로알킬 부분은 옥소, C1~C12-알킬, 히드록실, C1~C12-알콕시 및 아릴-C1~C12-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C8-알킬
로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택될 수 있거나;
또는 R2 그 자체는 -CO-R, -CO-O-R, 또는 -CO-N(R)2로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
R3 및 R4는 수소, 옥소, 티오, 할로겐 또는 디할로겐, -CO-R, 바람직하게는 CHO, -CO-O-R, 니트릴, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, 알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화일 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는 -C1~C12-알킬로 이루어지는 군으로부터 개별적으로 선택되고,
여기에서 R은 수소, C1~C12-알킬, 페닐 부분이 할로겐, 히드록실, 및 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환된 페닐-C1~C4-알킬 또는 페닐을 나타낸다.
바람직한 구체예에 있어서, 특히, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리가 방향족 고리가 아닌 경우에는, 치환체 R3~R6의 적어도 하나는 수소와는 달라야 한다.
특히 바람직한 화합물들은 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리가 방향족 고리인 것들이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물들은 R2가,
알킬기가 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C8-알콕시, 티올, C1~C8-알킬티오, 아릴옥시, -CO-O-, C1~C8-알킬 및 -O-CO-R'로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는, -C1~C8-알킬;
아릴이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
아릴 부분이 할로겐, 히드록실, C1~C8-알콕시, 니트로, 니트릴, 할로겐화 C1~C8-알킬, -SO2-N(R')2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C8-알킬;
피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
헤테로아릴기가 할로겐, C1~C8-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환할 수 있고,
아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 최대 3개의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C8-알킬;
-CO-R';
-CO-N(R')2; 및
-CO-O-R'(여기에서 R'은 수소 또는 C1~C8-알킬을 나타낸다.)
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반식(I)의 가장 바람직한 화합물들은 R2가
i) 다음 일반식(II)의 잔기이거나,
Figure 112005070050540-PCT00004
(여기에서 R7은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이고,
R8은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 또는 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸이고,
R9은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐 또는 N,N-디-C1~C4-알킬-술폰아미드이고,
R10은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 또는 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸이고,
R11은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이다.)
또는 ii)
알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화일 수 있는 -C1~C8-알킬;
-CO-O-R", -O-R", Ar이 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인 -O-Ar, -O-CO-R", 페닐 부분에서 최대 3개의 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
-CO-O-R";
-CO-R", 바람직하게는 -CHO;
-나프틸;
티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 및 피라졸로일로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
할로겐, C1~C4-알킬, 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸, 페닐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 페닐기는 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴(상기에서 R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다)인 것들이다.
바람직한 R2 치환체들은 R2가
다음 일반식(II)의 잔기,
Figure 112005070050540-PCT00005
(여기에서
R7은 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로이고,
R8은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 히드록실이고,
R9는 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 히드록실이고,
R10은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 히드록실이고,
R11은 수소이다.);
알킬이 선형, 시클릭, 또는 분지이고, -O-CO-(C1~C4)-알킬 또는 -CO-O-(C1~C4)-알킬기로 선택적으로 치환된 -C3~C6-알킬; 및
티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 및 피라졸로일로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있는 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다.
가장 바람직한 R2치환체들은 R2가 메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐, 티에닐, 또는 프로필인 것들이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R1이,
알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화이고, 또한 히드록실, C1~C8-알콕시, 티올, -NH2, -C1~C8-알킬티오, 아릴옥시, 아릴아실, -CO-O-C1~C8-알킬, C1~C8-알킬아실옥시, 헤테로아릴-아실옥시, 및 C1~C8-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고,
상기 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐인, -C1~C8-알킬;
아릴 부분이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
알킬 부분은 하나 또는 두 개의 히드록실기로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
상기 아릴 부분은 할로겐, 히드록실, C1~C8-알콕시, C1~C8-알킬술포닐, -SO2-N(C1~C8-알킬)2, C1~C8-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있거나,
또는, 아릴은 두 개의 기들로 더 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5 또는 6원 고리 시스템으로 결합되고,
상기 시클릭 고리시스템은 옥소기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C8-알킬;
헤테로 아릴부분이 퀴놀리닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C8-알킬, 및 -CO-O-C1~C8-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로 아릴-C1~C8-알킬;
시클로헤테로 알킬부분이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔릴, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 시클로헤테로알킬은 옥소, C1~C8-알킬, 히드록실, C1~C8-알콕시 및 아릴-C1~C8-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 2개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C8-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
가장 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R1이,
알킬기가 선형, 시클릭 또는 분지될 수 있는 -C1~C8-알킬;
-OR", -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", 및 -N(R")2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
아릴 부분이 페닐, 인다닐, 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
알킬 부분이 히드록실기로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
상기 아릴 부분은 할로겐, -O-R", -SO2-R", -S02-N(R")2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
또는, 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, 최대 2개의 O 원자들을 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5 또는 6원 고리 시스템으로 결합되고,
상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C4-알킬;
헤테로아릴 부분이 퀴놀리닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴기는 할로겐, -C1~C4-알킬, 및 -CO-O-R"로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C4-알킬;
시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 및 디옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 시클로헤테로알킬 부분이 옥소, C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 및 -C1~C4-알킬-Ar, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 2개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C4-알킬
(상기에서
Ar은 할로겐 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고,
HetAr은 티에닐, 푸릴, 피리디닐을 나타내고, 그리고
R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.)
로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
바람직한 R1치환체들은 R1이,
알킬이 선형, 시클릭 또는 분지될 수 있는 -C3~C8-알킬;
C1~C4-알콕시, 히드록실, 및 -O-CO-HetAr로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
아릴 부분이 할로겐, C1~C4-알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐-C1~C4-알킬;
헤테로아릴 부분이 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C4-알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴-C1~C4-알킬; 및
시클로헤테로알킬 부분이 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로헤테로알킬-C1~C4-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
가장 바람직한 R1치환체들은 R1이 이소부틸, 3-메틸부틸, 벤질, 펜에틸, 테트라히드로푸릴메틸, 푸릴메틸, 5-브로모-푸란-2-일메틸, 5-브로모-2-메톡시벤질, 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르, 및 메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R3가 수소, 옥소, -O-R', -O-Ar, -O-CO-R', 할로겐, 티오, -S-R', 및 -S-Ar로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이고,
여기에서,
R'는 수소 또는 C1~C8-알킬을 나타내고,
Ar은 할로겐, 히드록시 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 페닐기를 나타낸다.
가장 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R3가 수소, 옥소, -O-R", -O-Ar, -O-CO-R", 할로겐, 티오, -S-R"와 -S-Ar로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이고,
여기에서,
R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
Ar은 할로겐, 히드록시 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 페닐기를 나타낸다.
바람직한 R3치환체들은 R3가 수소, 히드록실, 옥소, 클로로, 브로모, 페녹시, 페닐티오, C1~C4-알콕시, C1~C4-알킬티오, 및 -O-CO-C1~C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
가장 바람직한 R3치환체들은 R3가 수소, 히드록실, 옥소, -O-CO-CH3, 및 -S-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R4가 수소, 히드록실로 선택적으로 치환된 C1~C8-알킬, -CO-R', -CO-O-R', 할로겐 및 디할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이고,
여기에서 R'는 수소 또는 C1~C8-알킬을 나타낸다.
가장 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R4가 수소, 히드록실로 선택적으로 치환된 C1~C4-알킬, -CO-R", -CO-O-R", 할로겐 및 디할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이고,
여기에서 R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, R4는 R1이 벤질인 경우에는 C1~C4-알킬과는 다르다.
바람직한 R4치환체들은 R4가 수소, 할로겐, 카르보닐, 및 -CO-C1~C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
가장 바람직한 R4치환체들은 R4가 수소, 브로모 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물들은 R6가 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 브로모인 것들이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물들은 X가 S를 나타내는 것들이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물들은 다음 일반식(I)의 화합물들이고,
Figure 112005070050540-PCT00006
여기에서
X는 S, SO 또는 SO2이고,
R1은
알킬기가 선형, 시클릭 또는 분지될 수 있는 -C3~C8-알킬;
C1~C4-알콕시, 히드록실, 및 -O-CO-HetAr로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
아릴 부분이 할로겐, C1~C4-알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐-C1~C4-알킬;
헤테로아릴 부분이 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C4-알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴-C1~C4-알킬; 및
시클로헤테로알킬 부분이 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로헤테로알킬-C1~C4-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는,
i) 다음 일반식(II)의 잔기
Figure 112005070050540-PCT00007
(여기에서
R7은 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로이고,
R8은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 히드록실이고,
R9은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 히드록실이고,
R10은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 히드록실이고,
R11은 수소이다.)
및 ii)
알킬이 선형, 시클릭, 또는 분지될 수 있고, -O-CO-(C1~C4)-알킬 또는 -CO-O-(C1~C4)-알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 -C3~C6-알킬;
티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 및 피라졸로일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 수소, 옥소, 히드록실, C1~C4-알콕시, -O-CO-C1~C4-알킬, 및 C1~C4-알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 카르보닐, -CO-C1~C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R6는 수소 또는 브로모이다.
상술한 기의 특히 바람직한 서브그룹(subgroup)은
R1은 이소부틸, 3-메틸부틸, 벤질, 테트라히드로푸릴메틸, 푸릴메틸, 5-브로모-푸란-2-일메틸, 5-브로모-2-메톡시벤질, 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르, 및 메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐, 티에닐, 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 히드록실, 옥소, -O-CO-CH3, 및 -S-에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 수소, 브로모 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R6는 수소 또는 브로모인 화합물들이다.
더욱 바람직한 서브그룹에 있어서, 본 발명은
R1은 선형, 시클릭 또는 분지된 -C3~C8-알킬이고,
R2는 트리메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 또는 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐이고,
R3는 수소 또는 히드록실이고,
R4는 수소이고,
R6는 수소 또는 브로모이며,
여기에서 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리는 방향족 고리인, 화합물들을 포함한다.
다음의 화합물들과 이들의 용도는 각각 본 발명의 내용에 있어서 특히 바람직하다.
번호 1 3-벤질-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 2 3-벤질-6,7-디히드로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 3 3-벤질-8-클로로-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 4 3-벤질-4-옥소-8-페녹시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 5 3-벤질-4-옥소-8-페녹시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 6 3-벤질-8-에틸술파닐-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 7 3-벤질-8-에톡시-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 8 3-벤질-4-옥소-8-페닐술파닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 9 3-벤질-4-옥소-8-페닐술파닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 10 3-페닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 11 3-페닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 12 3-벤질-2-(p-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 13 3-벤질-2-(p-메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 14 8-클로로-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 15 3-벤질-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
번호 16 3-벤질-8-에틸술파닐-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 17 3-벤질-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 18 3-벤질-8-에틸술파닐-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 19 3-벤질-8-에틸술파닐-7-히드록시메틸-2-(p-메톡시페닐)-3,4-디히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 20 3-벤질-7-히드록시메틸-2-(p-메톡시페닐)-8-페녹시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 21 3-벤질-7-메틸-2-(p-메톡시페닐)-8-페녹시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 22 3-페닐-2-(p-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 23 3-페닐-2-(p-메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 24 2-메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 25 2-메틸-3-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 26 2-(아세트산 메틸 에스테르)-3-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 27 3-벤질-2-메톡시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 28 3-벤질-2-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 29 아세트산 3-벤질-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스테르
번호 30 아세트산 3-벤질-4,8-디옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스테르
번호 31 3-벤질-2-메톡시메틸-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 32 3-벤질-4,8-디옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
번호 33 3-벤질-4,9,9-트리옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-9람다*6*-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드
번호 34 3-벤질-8-클로로-2-메톡시메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 36 2-메톡시메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 37 2-메톡시메틸-3-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 38 2-히드록시메틸-3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 39 아세트산 4-옥소-3-페닐-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스테르
번호 40 4-옥소-3-페닐-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
번호 41 3-벤질-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 42 3-페닐-2-(3,5-디히드록시-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 43 3-페닐-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 44 7-브로모-2-메틸-3-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 45 7,7-디브로모-2-메틸-3-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 46 3-벤질-7-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 47 3-벤질-7-브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 48 3-벤질-7,7-디브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 49 3-벤질-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 50 아세트산 3-벤질-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 51 3-벤질-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 52 3-벤질-7-브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 53 3-벤질-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 54 아세트산 3-벤질-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 55 3-벤질-7-브로모-9-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,9-테트라히드로-3H-9람다*4*-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 56 3-벤질-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 57 3-벤질-2-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 58 3-벤질-7-브로모-2-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 59 3-벤질-7,7-디브로모-2-페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 60 3-벤질-8-히드록시-2-페닐-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 61 3-벤질-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 62 3-벤질-2-티오펜-2-일-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 63 3-벤질-2-티오펜-2-일-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 64 3-벤질-2-(5-브로모-티오펜-2-일)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 65 3-벤질-7-브로모-2-(5-브로모티오펜-2-일)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 66 3-벤질-7,7-디브로모-2-(5-브로모티오펜-2-일)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 67 3-벤질-8-히드록시-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 68 3-벤질-2-(5-브로모티오펜-2-일)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 69 티오펜-2-카르복실산 2-(4-옥소-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
번호 70 티오펜-2-카르복실산 2-(4,8-디옥소-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
번호 71 티오펜-2-카르복실산 2-(7-브로모-4,8-디옥소-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
번호 72 티오펜-2-카르복실산 2-(7,7-디브로모-4,8-디옥소-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
번호 73 티오펜-2-카르복실산 2-(8-히드록시-4-옥소-2-티오펜-2-일-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
번호 74 3-(2-메톡시에틸)-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 75 3-(2-메톡시에틸)-2-티오펜-2-일-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 76 7-브로모-3-(2-메톡시에틸)-2-티오펜-2-일-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 77 3-벤질-2-티오펜-2-일-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 78 3-벤질-2-(m-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 79 3-벤질-2-(m-메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 80 3-벤질-7-브로모-2-(m-메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 81 3-벤질-7,7-디브로모-2-(m-메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 82 3-벤질-7,7-디브로모-2-(5-브로모-3-메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 83 3-벤질-8-히드록시-2-(m-메톡시페닐)- 3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 84 아세트산 3-벤질-84-옥소-2-(m-메톡시페닐)-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 85 3-부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 86 3-부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 87 7-브로모-3-부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 88 3-부틸-7,7-디브로모-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 89 3-부틸-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 90 7-브로모-3-부틸-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 91 3-벤질-8-메톡시-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 92 3-벤질-7-브로모-8-히드록시-2-페닐-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 93 아세트산 3-벤질-7-브로모-4-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 94 3-(2-메톡시벤질)-2-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 95 3-(2-메톡시벤질)-2-프로필-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 96 7-브로모-3-(2-메톡시벤질)-2-프로필-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 97 7,7-디브로모-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-2-프로필-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 98 3-벤질-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 99 아세트산 3-벤질-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 100 3-(5-브로모-2-히드록시벤질)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 101 3-푸란-2-일메틸-2-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 102 3-푸란-2-일메틸-2-프로필-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 103 7-브로모-3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-2-프로필-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 104 7,7-디브로모-3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-2-프로필-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 105 3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 106 아세트산 3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-4-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 107 7-브로모-3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 108 3-(2-메톡시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 109 3-(2-메톡시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 110 7,7-디브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 111 7-브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 112 2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(2-메톡시에틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 113 3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 114 3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 115 7-브로모-3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 116 7-브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-이소부틸-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 117 8-히드록시-3-이소부틸-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 118 아세트산 2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-이소부틸-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 119 3-푸란-2-일메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 120 3-푸란-2-일메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 121 7-브로모-3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 122 3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 123 3-벤질-7-클로로-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 124 3-벤질-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 125 3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 126 3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 127 7-브로모-3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 128 7,7-디브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-메틸부틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 129 8-히드록시-3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 130 3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 131 3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 132 7-브로모-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 133 2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 134 3-부틸-2-티오펜-2-일-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 135 5-브로모-3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 136 3-이소부틸-8-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 137 3-벤질-5-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 138 3-벤질-8-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 139 7-클로로-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 140 2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 141 7-클로로-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-메틸부틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 142 7,7-디클로로-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-메틸부틸)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 143 2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(2-메틸부틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 144 3-피리딘-3-일메틸-2-(3,4,5-트리메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 145 3-벤질-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 146 3-벤질-7-브로모-2-p-메톡시페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 147 3-벤질-7,7-디브로모-2-p-메톡시페닐-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 148 7-브로모-8-히드록시-3-(2-메톡시에틸)-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 149 7-브로모-8-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d] 피리미딘-4-온
번호 150 3-벤질-8-클로로-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 151 8-히드록시-3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 618 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-8-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 633 3-부틸-8-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 637 3-부틸-2-(2,4-디플루오로-페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 674 2-(3,4-디메톡시-벤질)-8-히드록시-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 다음의 예시적인 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 관련된다:
번호 16 3-벤질-8-에틸술파닐-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 17 3-벤질-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 18 3-벤질-8-에틸술파닐-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드
번호 67 3-벤질-8-히드록시-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 73 티오펜-2-카르복실산 2-(8-히드록시-4-옥소-2-티오펜-2-일-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
번호 89 3-부틸-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 98 3-벤질-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 99 아세트산 3-벤질-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 105 3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 106 아세트산 3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-4-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
번호 117 8-히드록시-3-이소부틸-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 124 3-벤질-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 127 7-브로모-3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 129 8-히드록시-3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 135 5-브로모-3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온
번호 140 2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 143 2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(2-메틸부틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 148 7-브로모-8-히드록시-3-(2-메톡시에틸)-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 633 3-부틸-8-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
번호 637 3-부틸-2-(2,4-디플루오로-페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온.
본 발명 화합물들의 약학적으로 허용되는 염들뿐만 아니라 이 화합물들의 일반적으로 사용되는 프로-드러그 및 활성대사물질들이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은, 또한 활성성분으로서, 이전에는 치료요법에서의 사용이 개시된 바 없었던 하나 이상의 본 발명의 화합물들, 또는 그들의 염들 또는 프로-드러그들 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더구나, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 여기에서 정의된 바와 같은 신규 화합물의 유효량의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 에스트라디올 또는 테스토스테론 의존성 질병 또는 장애이다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 포유동물에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 본 발명의 범위 내에서 정의된 바와 같은 신규 화합물의 유효량의 사용에 관한 것이고, 여기에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 17β-히드록시스테로이드 탈수소(HSD) 효소, 바람직하게는 인간 17β-히드록시스테로이드 탈수소(HSD) 효소 타입 1, 타입 2 또는 타입 3의 저해를 요한다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 치료 및/또는 예방되는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 일반화 및/또는 조직 특이적 방식으로 내생 17β-에스트라디올 또는 테스토스테론 농도를 낮추는 것을 요한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 또는 염 또는 이들의 프로드러그를 17β-히드록시 스테로이드 탈수소 효소(HSD) 타입 1, 타입 2 또는 타입 3 활성에 관계되는 상태를 치료하기 위한 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 17β-히드록시 스테로이드 탈수소 효소(HSD) 타입 1, 타입 2 또는 타입 3 활성에 관계되는 상태를 가진 인간과 같은 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 열거된 상태들의 치료에 사용되는 다른 약제들과의 조합으로 본 발명의 화합물의 투여가 고려된다.
본 발명의 내용에서 치료 및/또는 예방되는 상태들은 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막 비대증, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁평활근종, 자궁선근종, 월경곤란증, 월경과다, 부정자궁출혈, 전립선통증, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐 원형탈모증, 조발성 청춘기, 부신비대, 다낭성 난소증후군, 및 비뇨기 기능장해를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 내용에서 치료 및/또는 예방될 수 있는 다른 상태는 골다공증이다.
본 발명의 화합물의 유효량으로 치료 및/또는 예방될 수 있는 또 다른 에스트로겐-의존성 질병들은 다중 경화증, 류마티스성 관절염, 알츠하이머병, 결장암, 조직부상, 피부주름 및 백내장이다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 포유동물에서 상술한 질병 또는 장애들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유효량의 사용에 관련되고, 여기에서 포유동물은 인간이고, 바람직하게는 여성이고, 가장 바람직하게는 부인과 질환의 경우에는 폐경기전 또는 폐경기주변 여성이다.
더욱이, 일반식(I)의 화합물들은 남성들을 위한 정자생성을 차단하여, 피임약으로서 유용할 수 있다.
개시된 화합물들은 또한, 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소(HSD) 타입 1, 타입 2 및/또는 타입 3 활성의 존재 또는 부재를 스크리닝하기 위한 (예를 들어, 진단 키트들 또는 임상 실험실에서 사용되기 위한) 진단약제로서 유용하다.
본 발명의 방법들은 다양한 구체예들의 형태로 통합될 수 있으며, 단지 몇 가지만이 여기에 개시되어 있음을 이해하여야할 것이다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 다른 구체예들이 존재한다는 사실은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서 설명된 구체예들은 예시적인 것이며 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다.
투여 형태
본 발명의 방법은 우선, 포유동물, 바람직하게는 인간 및 다른 영장류들에서 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들, 특히 에스트라디올 의존성 질병들 또는 장애들의 치료를 위한 것이고, 여기에서 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 바람직하게는 17β-히드록시스테로이드 탈수소(HSD) 효소, 바람직하게는 타입 1인 17β-히드록시스테로이드 탈수소(HSD) 효소[EC1.1.1.62]의 저해를 요한다.
본 발명의 화합물들은 투여량 단위 제제로 경구, 피부, 비경구, 주사, 폐 또는 코로 전달, 또는 설하, 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 용어 "주사에 의한 투여"는 정맥 내, 관절 내, 근육 내(예를 들면, 활성화합물들이 저장부위로부터 혈액으로 서서히 방출되고, 혈액으로부터 표적 조직으로 운반되게 하는 데포주사(depot injection)), 복막 내, 진피 내, 피하, 및 경막 내 주사뿐만 아니라, 주입기술들의 사용을 포함한다. 피부투여는 국소적용법 또는 경피성 투여를 포함할 수 있다. 하나 이상의 화합물들은 부형제, 보조제(예, 완충액), 담체, 불활성 고체희석제, 현탁제, 방부제, 충전제, 안정화제, 항산화제, 식품첨가제, 생체이용성 증진제(bioavailability enhancers), 코팅제, 과립제 및 붕괴제, 결합제 등과 같은 하나 이상의 비독성의 약학적으로 허용가능한 보조물들, 및 원한다면, 다른 활성성분들과 함께 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들면, 즉시 방출, 지속 방출, 맥동 방출, 두 단계 이상의 단계 방출, 저장 또는 다른 종류의 방출 제제로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물들의 제조는 당기술 분야에 공지된 방법들에 따라서 수행되어질 수 있으며, 하기에서 더 상세히 설명될 것이다. 용해도, 생체이용성 등과 같이 사용되는 활성화합물의 특별한 특성뿐만 아니라, 의도된 투여 형태에 따라서, 통상적으로 공지되고 사용되는 약학적으로 허용가능한 보조제들뿐만 아니라, 추가의 적절한 희석제, 향미료, 감미제, 착색제 등이 사용될 수 있다. 적절한 보조제들과 또 다른 성분들은 약학, 향장 및 관련된 분야에서 추천되는 것일 수 있으며, 유럽 약전에 목록화 되어 있고, FDA에 승인되었거나 또는 "GRAS" 리스트로 인용된 것들(식품 첨가제들의 FDA 리스트는 "일반적으로 안전한 것으로 인정"(GRAS)된다)이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 또는 하나 이상의 상기 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들을 적용하는 하나의 방식은 예를 들어, 정제, 환제, 당의정, 경질과 연질 겔캡슐, 과립제, 펠릿, 수성, 지성, 오일성 또는 다른 용액제, 수중유 에멀젼과 같은 에멀젼, 리포솜, 수성 또는 오일성 현탄액, 시럽, 엘릭시어, 고체 에멀젼, 고체 분산액 또는 분산 분말에 의한 경구 투여이다. 경구 투여용 약학적 조성물의 제조를 위하여, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 목적을 위해 적합한 화합물들은 아라비아검, 활석, 전분, (예를 들어, 만니토오스, 메틸 셀룰로오스, 락토오스와 같은) 당, 젤라틴, 계면활성제, 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비-수성 용매, 파라핀 유도체, 가교제, 분산제, 유화제, 윤활제, 보존제, 향미료(예를 들어, 에테르성 오일), 용해도 증진제(예를 들어, 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올) 또는 생체이용성 증진제(예를 들어, GelucireTM)와 같은 통상적으로 알려지고 사용되는 보조제들 및 부형제들과 함께 혼합될 수 있다. 약학적 조성물에 있어서, 활성성분들은 예를 들면, 나노입자인 미립자 조성물로 또한 분산될 수 있다.
비경구투여를 위하여, 활성성분들은 예를 들어, 물, 완충액, 가용화제가 있는 오일 또는 가용화제가 없는 오일, 계면활성제, 분산제 또는 유화제와 같은 생리학적으로 허용가능한 희석제에 용해되거나 현탁될 수 있다. 오일로서는, 예를 들어, 제한 없이, 올리브유, 땅콩유, 면실유, 콩기름, 아주까리유 및 참깨유가 사용될 수 있다. 더 일반적으로 말하면, 비경구투여를 위한 활성 제제은 수성, 지성, 오일성 또는 다른 종류의 용액 또는 현탄액의 형태일 수 있거나 또는 리포좀 또는 나노-현탁액의 형태로도 투여될 수 있다.
경피적 적용은 선택적으로 특이적 투과성 증진제의 존재하에서 활성 제제의 경피적 전달을 위하여 특별히 디자인된 당해 기술분야에서 일반적으로 알려진 바와 같은 적당한 패치에 의해 이루어질 수 있다. 더 나아가, 에멀젼, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤이 경피적 전달을 위해 사용될 수 있다.
다른 적당한 투여방법은 연장된 기간 이상으로 활성 제제들의 조절된 방출을 위한 저장소를 함유하는 질 내 장치(예를 들어, 질 고리) 또는 자궁 내 시스템(IUS)을 통한 것이다. 드러그의 직장 또는 질 투여를 위하여, 화합물들은 또한 좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이 조성물들은 드러그를 통상적인 온도에서는 고체상태이지만, 직장 또는 질의 온도에서는 액체여서 약물을 방출하기 위하여 직장 또는 질에서 녹는 적당한 비-자극성 부형제와 혼합하므로써 제조될 수 있다.
다른 적용 방식은 생물학적으로 분해가능한 중합체 또는 예를 들어, 실리콘 고무와 같은 합성 실리콘과 같은 불활성 담체 물질을 포함하는 데포 이식제의 이식에 의한 것이다. 이러한 이식제들은 연장된 기간에 걸쳐서(예를 들어, 3~5년) 조절된 방법으로 활성 제제가 방출되도록 디자인 되었다.
특정 투여법은 치료제 투여시에 일상적으로 고려되는 모든 다양한 요인들에 따라서 달라질 수 있음을 당업자는 이해해야할 것이다.
어떤 정해진 환자를 위한 본 발명의 제제들의 실질적으로 요구되는 투여량은 적용되는 특정 화합물의 활성, 치료되는 특별한 HSD 타입 1, 타입 2 또는 타입 3에 관련된 상태, 조제된 특정 조성물, 투여방식, 투여시간 및 지속시간, 투여경로 및 치료되는 특정 부위, 및 더 나아가 환자의 나이, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강 상태, 환자의 성별, 환자의 영양섭취, 배설 빈도, 드러그 조합, 및 치료가 진행중인 상태의 심각성을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아닌 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.
치료의 최적 과정, 즉, 치료방법과 정해진 일수 동안 주어진 일반식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 통상적인 치료테스트를 사용하여 당업자들에 의해 확인할 수 있음을 당업자는 알 것이다. 주어진 일련의 상태에 대한 최적의 투여량은 주어진 화합물에 대한 실험데이터를 고려하여 통상적인 투여량-결정테스트를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 경구투여에 대하여, 예시적인 일일 투여량은 대개 총 체중 kg당 약 0.01㎍~100mg이고, 이 경우에 치료 과정은 적절한 시간 간격으로 반복될 수 있다. 프로-드러그의 투여는 완전하게 활성이 있는 화합물들의 중량수준에 화학적으로 동등한 중량수준으로 투여될 수 있다. 비경구투여를 위한 일일 투여량은 대개 총 체중 kg당 약 0.01㎍~100mg이 될 것이다. 매일 직장으로의 투여법은 대개 총 체중 kg당 약 0.01㎍~200mg이 될 것이다. 매일 질로의 투여법은 대개 총 체중 kg당 약 0.01㎍~100mg이 될 것이다. 매일 국소 투여법은 하루에 1~4회로 대개 약 0.1㎍~100mg으로 투여될 것이다. 경피 농도는 총 체중 kg당 0.01㎍~100mg의 일일 투여량을 유지하는 것이 요구될 것이다.
약어와 약성어
여기에서 적용되는 바와 같이, 하기의 용어들은 지정된 의미를 가진다.
20βP 20β-히드록시프로게스테론
A 4-안드로스텐-3,17-온
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
HSD 히드록시스테로이드 탈수소효소
DHT 디히드로테스토스테론
DMF N,N-디메틸포름아미드
E1 에스트론
E2 에스트라디올
ER 에스트로겐 수용체
EtOAc 에틸아세테이트
GnRH 고나도트로핀 분비 호르몬
MS 질량분석기
NAD(P)[H] 니코틴아미드-아데닌-디뉴클레오티드(포스페이트)[환원된 NAD(P)]
NMR 핵자기공명
P 프로게스테론
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
T 테스토스테론
TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드
THF 테트라히드로푸란
TOF 비행시간
일반적인 제조방법
본 발명의 화합물들은 공지된 화학반응과 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 다음의 일반적인 제조 방법들은 하기의 실시예들을 예시하기 위한 실험섹션에서 상세히 설명된 17-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제를 합성하는데 있어서, 참고가 되도록 제공된다.
이들 방법들의 모든 가변 기들은 만약 그들이 하기에서 특별히 규정되지 않는다면, 포괄적인 설명에서 설명된 바와 같다.
각각의 청구된 선택적 작용기를 가진 본 발명의 화합물들은 하기에 열거된 각각의 방법들에 의하여 제조되지 않을 수 있다는 것을 알아야만 한다. 각 방법의 범위 내에서, 선택적인 치환체들은 보호기 또는 그렇지 않으면 비-관여기로서 작용할 수 있는 시약 또는 중간체로 나타날 수 있다. 당업자들에 잘 알려진 방법들을 이용하므로써, 이러한 기들은 본 발명의 화합물들을 제공하는 합성 체계도의 경로 동안에 도입 및/또는 제거된다.
흐름 모식도
본 발명에 따른 화합물들은 체계도 1~4에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다.
체계도 1. 티에노피리미디논으로의 일반적 경로
Figure 112005070050540-PCT00008
티에노피리미디논의 합성은 체계도 1에서 제공된다. 일반식 c의 티에노피리미디논은 포스포러스 옥시클로라이드의 존재하에서 상업적으로 구입가능한 에틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이드로부터 출발하여 적절한 아미드 b와 반응시켜서 일반식 c의 화합물을 얻음으로써 합성될 수 있다(Kapustina, M.V., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 1991, 425 참고). 적절한 N-치환된 아미드 b는 여러가지 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다. 아실 할라이드를 일차 아민으로 처리하는 것은 아미드의 제조를 위한 일반적인 과정이다. 화합물 c의 산화는 PCC(피리디늄 클로로크로메이트)와 같은 산화제를 사용하여 수행되며, 이로써 일반식 d의 4,8-디온을 만들 수 있다. 카르보닐 화합물 d는 DMF 중에서 포스포러스 옥시클로라이드를 사용하는 빌스마이어(Vilsmeier) 반응으로 포르밀화되어 일반식 e의 클로로알데히드를 만든다(Koeller, S., Lellouche, J.P., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7043 및 Kapustina, M.V., Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A.N., Pharm. Chem. J. 1992, 789 참고). 클로로알데히드 e는 염기의 존재하에서 알킬 및 아릴 알코올 또는 티올로 처리되어 일반식 f의 화합물을 형성한다.
알데히드는 다수의 환원제(예를 들어, LiAlH4 및 NaBH4)에 의하여 일차알코올, 즉 일반식 g의 화합물로 환원될 수 있다.
체계도 2. 방향족화
Figure 112005070050540-PCT00009
체계도 2의 반응 경로에 따라서, 일반식 j 및 k의 방향족 화합물들은 일반식 h 및 i의 브로마이드 유도체들의 탈수소브롬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 브롬 및 촉매, 예를 들어, 벤조일퍼옥사이드를 사용하는 일반식 c의 카르보닐 화합물의 브롬화 반응은 분리 및 확인된 몇몇 다른 브롬화물을 만든다. 일반적으로, R2-위치에서 3,4,5-트리메톡시페닐기가 모노브롬화될뿐만 아니라 α-브로모- 및 α,α-디브로모카르보닐 유도체가 생성된다.
방향족화는 마이크로웨이브를 사용해 이루어졌다. 마이크로웨이브 유전가열에 있어서, 온도증가는 시료 전체에 걸쳐 균일하다(Lidstroem, P. 등, Tetrahedron 2001, 57, 9225 참고). 추가적으로, 사용된 용매의 통상적인 비등점 이상으로의 상당한 온도 증가가 신속히 이루어진다. 일반적으로, 마이크로웨이브 화학반응은 반응시간의 감소, 수율 및 순도의 증가와 같은 몇 가지의 이점을 가지므로 여러 가지의 화학반응에 적합하다. 아세트산 중의 아세트산 나트륨의 존재하에서 일반식 h 또는 i의 브롬화물은 마이크로웨이브를 사용하여 180℃로 가열되었다. 일반식 j의 페놀뿐만 아니라 일반식 k의 아세틸화 화합물을 얻었다.
체계도 3. 탈메틸화 및 아세틸화
Figure 112005070050540-PCT00010
에테르의 절단은 수많은 시약들, 예를 들어, 다른 산성시약 또는 루이스산에 의해 이루어질 수 있다. 메톡시메틸유도체 i는 체계도 3에 따라서 보론 트리브로마이드를 사용하여 쉽게 탈메틸화되었다. 알코올 m은 일반적인 과정(AcOH, 피리딘)을 사용하여 화합물 n으로 아세틸화되었다.
체계도 4.
Figure 112005070050540-PCT00011
다수의 방법들이 α-히드록시 카르보닐 및 α-디케톤을 제조하는데 이용가능하다. 일반식 c의 카르보닐 화합물들은 체계도 4의 반응루트에 따라서 α-히드록실화 또는 α-카르보닐화될 수 있다. 예를 들어, 또 다른 경로인 α-브로모 카르보닐 화합물의 알칼라인 가수분해로 일반식 o의 α-히드록시 케톤 및 일반식 p의 α-디케톤을 얻는다.
본 발명은 하기의 비-한정적인 실험섹션에 의해 예시될 것이다.
실험 섹션
아미드의 일반적 제조 과정(아미드에 따라 수율은 60~99%).
참조예 : N-벤질-3,4,5- 트리메톡시벤즈아미드의 제조
3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(5.0g, 21.7mmol)를 디클로로메탄(50ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 얼음조(ice-bath)에서 냉각시키고, 벤질아민(4.74ml, 43.4mmol)을 천천히 첨가하였다. 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 물 30ml에 부었다. 유기층을 물로써 수회 세척하였다. 조생성물(crude product)을 i-프로판올로부터 재결정하였다.
실시예
본 발명의 특징 및 본 발명을 실시하는 방식을 보다 완전하게 설명하기 위하여 다음의 실시예를 제공하지만, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
화합물 번호 1
3-벤질-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112005070050540-PCT00012
상업적으로 구입가능한 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)-티오펜-3-카르복실레이트(6.0g, 26.6mmol, 100mol%) 및 N-벤질-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(10.4g, 34.6mmol, 130mol%)을 건조 1,2-디클로로에탄에 용해하였다. 반응 혼합물을 얼음염조(ice-salt-bath)에서 냉각시키고, POCl3(1.7ml, 24.6mmol, 130mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류(reflux)하였다. 환류하는 동안 POCl3(340㎕)를 두 번 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에 붓고 아세트산나트륨으로 중화한 후 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨(3x50ml)으로 세척하고, MgSO4으로 건조시켰다. i-프로판올로부터 재결정된 후의 수득물은 8.3g(68% 수율)이었다.
Figure 112005070050540-PCT00013
화합물 번호 2
3-벤질-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00014
건조 디클로로메탄(30ml)에 용해된 3-벤질-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(화합물 번호 1)(8.2g, 17.7mmol)을 디클로로메탄(200ml) 중의 PCC(19.2g, 89.0mmol, 500mol%)의 혼합물에 신속하게 첨가하였다. 환류하는 동안 PCC를 반응이 완료될 때까지 수회 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 디클로로메탄으로 여과하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피(flash chromatography)로 정제하였다. 화합물 번호 2의 수득물은 4.1g(48%)이었다.
Figure 112005070050540-PCT00015
화합물 번호 3
3-벤질-8- 클로로 -4-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4,5,6- 테트라히드로-벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00016
POCl3(3.5ml)를 차가운 건조 DMF(2.3ml)에 천천히 첨가하였다. 1,2-디클로로에탄 중의 3-벤질-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온(화합물 번호 2)(0.5g, 1.1mmol)을 빌스마이어(Vilsmeier) 시약에 천천히 첨가하고 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 15분 동안 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 NaOAc-용액(12g/100ml)으로 중화하였다. 생성물을 디클로로메탄(3x30ml)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조하였다. 조생성물은 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 수득물은 0.45g(82%)이었다.
Figure 112005070050540-PCT00017
화합물 번호 4
3-벤질-4-옥소-8- 페녹시 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4,5,6- 테트라히드로-벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00018
3-벤질-8-클로로-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드(화합물 번호 3)(50mg, 96μmol), 페놀(13.5mg, 143.4μmol), KOH 분말(8.0mg, 143.4μmol) 및 TBAB(1.0mg)를 85℃에서 5시간 및 60℃에서 4.5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 코튼울(cotton wool)을 통하여 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 화합물 번호 5를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00019
화합물 번호 5
3-벤질-4-옥소-8- 페녹시 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4- 디히드로 -벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00020
Figure 112005070050540-PCT00021
화합물 번호 6
3-벤질-8- 에틸술파닐 -4-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4,5,6- 테트라히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00022
페놀 대신 에탄티올을 사용하여 화합물 번호 4에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00023
화합물 번호 7
3-벤질-8- 에톡시 -4-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4,5,6- 테트라히드로 -벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00024
페놀 대신 에탄올을 사용하여 화합물 번호 4에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00025
화합물 번호 8
3-벤질-4-옥소-8- 페닐술파닐 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4,5,6- 테트라히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00026
페놀 대신 벤젠티올을 사용하여 화합물 번호 4에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 9를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00027
화합물 번호 9
3-벤질-4-옥소-8- 페닐술파닐 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3,4- 디히드로 -벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00028
Figure 112005070050540-PCT00029
화합물 번호 10
3- 페닐 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00030
아미드로서 N-페닐-3,4,5-트리메톡실벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00031
화합물 번호 11
3- 페닐 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00032
출발물질로서 화합물 번호 10을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00033
화합물 번호 12
3-벤질-2-( p - 메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00034
아미드로서 N-벤질-p-메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00035
화합물 번호 13
3-벤질-2-( p - 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00036
출발물질로서 화합물 번호 12를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00037
화합물 번호 14
8- 클로로 -2-( p - 메톡시페닐 )-4-옥소-3- 페닐 -3,4,5,6- 테트라히드로 -벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00038
출발물질로서 화합물 번호 13을 사용하여 화합물 번호 3에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 15를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00039
화합물 번호 15
3-벤질-2-( p - 메톡시페닐 )-4-옥소-3,4,5,6- 테트라히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00040
Figure 112005070050540-PCT00041
화합물 번호 16
3-벤질-8- 에틸술파닐 -2-( p - 메톡시페닐 )-4-옥소-3,4,5,6- 테트라히드로 -벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00042
출발물질로서 화합물 번호 14 및 페놀 대신에 에탄티올을 사용하여 화합물 번호 4에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 17 및 18을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00043
화합물 번호 17
3-벤질-2-( p - 메톡시페닐 )-4-옥소-3,4- 디히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00044
Figure 112005070050540-PCT00045
화합물 번호 18
3-벤질-8- 에틸술파닐 -2-( p - 메톡시페닐 )-4-옥소-3,4- 디히드로 -벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00046
Figure 112005070050540-PCT00047
화합물 번호 19
3-벤질-8- 에틸술파닐 -7- 히드록시메틸 -2-( p - 메톡시페닐 )-3,4- 디히드로 -3H-벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00048
NaBH4(26.2mg, 0.05μmol)을 에틸 아세테이트(2ml)에 용해하였다. 화합물 번호 16을 에틸 아세테이트(3ml)에 용해하고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 2.5시간에 완료되었고, 20ml의 EtOAc을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)에 붓고 포화 NH4Cl-용액(10ml)을 첨가하였다. 층이 분리되었고, 수층을 EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고 증발시켰다.
Figure 112005070050540-PCT00049
화합물 번호 20
3-벤질-7- 히드록시메틸 -2-( p - 메톡시페닐 )-8- 페녹시 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00050
THF(2ml) 중의 화합물 번호 14(49.9mg, 108μmol), 페놀(21.1mg, 216μmol), KOH 분말(13.0mg, 216μmol) 및 TBAB(2.3mg)를 2.5시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 침전물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 코튼울을 통하여 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 화합물 번호 21을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00051
화합물 번호 21
3-벤질-7- 메틸 -2-( p - 메톡시페닐 )-8- 페녹시 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00052
Figure 112005070050540-PCT00053
화합물 번호 22
3- 페닐 -2-( p - 메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00054
아미드로서 N-페닐-p-메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00055
화합물 번호 23
3- 페닐 -2-( p - 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00056
출발물질로서 화합물 번호 22를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00057
화합물 번호 24
2- 메틸 -3- 페닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00058
아미드로서 N-페닐-아세트아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00059
화합물 번호 25
2- 메틸 -3- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00060
출발물질로서 화합물 번호 24를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00061
화합물 번호 26
2-(아세트산 메틸 에스테르)-3-벤질-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00062
아미드로서 N-벤질-말로남산 메틸 에스테르를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00063
화합물 번호 27
3-벤질-2- 메톡시메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00064
아미드로서 N-벤질-2-메톡시아세트아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00065
화합물 번호 28
3-벤질-2- 히드록시메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00066
화합물 번호 27(1.0g, 2.94mmol)을 디클로로메탄(30ml)에 용해하고, 얼음조에서 냉각하고, BBr3(2.9ml, 2.94mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 계속하여 교반하였다. 물(1ml)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 10% NaOH-용액(10ml)을 첨가하고 10분 동안 충분히 교반하였다. 용액을 HCl-첨가에 의하여 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 조생성물을 에탄올로부터 재결정하였다.
Figure 112005070050540-PCT00067
화합물 번호 29
아세트산 3-벤질-4-옥소-3,4,5,6,7,8- 헥사히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00068
화합물 번호 28(200mg, 0.61mmol)을 아세트산 무수물(2ml) 및 피리딘(1ml)의 용액에 용해하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(5ml)을 첨가하고 고체 침전물을 분리하였다. 아세틸화된 생성물의 수득량은 213mg(95%)이었다.
Figure 112005070050540-PCT00069
화합물 번호 30
아세트산 3-벤질-4,8- 디옥소 -3,4,5,6,7,8- 헥사히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00070
출발물질로서 화합물 번호 29를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00071
화합물 번호 31
3-벤질-2- 메톡시메틸 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00072
출발물질로서 화합물 번호 27을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 32를 산화 과정에서의 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00073
화합물 번호 32
3-벤질-4,8- 디옥소 -3,4,5,6,7,8- 헥사히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00074
Figure 112005070050540-PCT00075
화합물 번호 33
3-벤질-4,9,9- 트리옥소 -4,5,6,7,8,9- 헥사히드로 -3H- 9람다 * 6 * -벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -2- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00076
디옥산-수용액 중의 SeO2를 모든 고형물이 용해될 때까지 50~55℃로 가열하였다. 화합물 번호 27을 첨가하고 반응 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 조생성물을 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00077
화합물 번호 34
3-벤질-8- 클로로 -2- 메톡시메틸 -4-옥소-3,4,5,6- 테트라히드로 -벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00078
출발물질로서 화합물 번호 31을 사용하여 화합물 번호 3에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00079
화합물 번호 36
2- 메톡시메틸 -3- 페닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00080
아미드로서 N-페닐-2-메톡시아세트아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00081
화합물 번호 37
2- 메톡시메틸 -3- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00082
출발물질로서 화합물 번호 36을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00083
화합물 번호 38
2- 히드록시메틸 -3- 페닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00084
출발물질로서 화합물 번호 36을 사용하여 화합물 번호 28에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00085
화합물 번호 39
아세트산 4-옥소-3- 페닐 -3,4,5,6,7,8- 헥사히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-일메틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00086
출발물질로서 화합물 번호 38을 사용하여 화합물 번호 29에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00087
화합물 번호 40
4-옥소-3- 페닐 -3,4,5,6,7,8- 헥사히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00088
아미드로서 에틸 옥사닐레이트를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00089
화합물 번호 41
3-벤질-2-(3,4,5- 트리히드록시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00090
화합물 번호 1(100mg, 0.22mmol)을 디클로로메탄에 용해하였다. BBr3(1M-용액, 220㎕, 0.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 보론 트리브로마이드를 반응이 완료될 때까지 수 회(분배방식(portion-wise) 100ml) 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 조생성물을 CH2Cl2로부터 결정화에 의하여 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00091
화합물 번호 42
3- 페닐 -2-(3,5-디히드록시-4- 메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00092
반응물 첨가 동안 얼음조를 사용하여 화합물 번호 41에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 43을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00093
화합물 번호 43
3- 페닐 -2-(3,4,5- 트리히드록시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00094
Figure 112005070050540-PCT00095
화합물 번호 44
7- 브로모 -2- 메틸 -3- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00096
화합물 번호 25(250mg, 0.81mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해하고, 벤조일 퍼옥사이드(1~2mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 브롬(85㎕, 1.61mmol, 200mol%)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 침전물을 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 화합물 번호 45를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00097
화합물 번호 45
7,7- 디브로모 -2- 메틸 -3- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00098
Figure 112005070050540-PCT00099
화합물 번호 46
3-벤질-7- 브로모 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00100
화합물 번호 2(2.0g, 4.0mmol, 100mol%) 및 벤조일 퍼옥사이드(99mg, 0.4mmol, 10mmol%)를 디클로로메탄(40ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 환류하는 동안, 디클로로메탄(16ml) 중의 브롬(440㎕, 8.4mmol, 200mol%)을 첨가하였다. 반응은 3.5시간에 완료되었다. 냉각된 반응 혼합물을 물(40ml)로 세척하였다. 유기층을 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로 디클로로메탄-EtOAc를 사용한 크로마토그라피로 정제하였다. 화합물 번호 47, 48 및 49를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00101
화합물 번호 47
3-벤질-7- 브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00102
Figure 112005070050540-PCT00103
화합물 번호 48
3-벤질-7,7- 디브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00104
Figure 112005070050540-PCT00105
화합물 번호 49
3-벤질-2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00106
화합물 번호 47(0.6g, 1.0mmol)과 NaOAc(1.66g, 20.2mmol)을 마이크로웨이브 바이알(vial)에서 아세트산(4ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(20ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc(5x30ml)로 추출하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 화합물 번호 50, 51 및 52를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00107
화합물 번호 50
아세트산 3-벤질-2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4-옥소-3,4- 디히드로 -벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00108
Figure 112005070050540-PCT00109
화합물 번호 51
3-벤질-2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00110
Figure 112005070050540-PCT00111
화합물 번호 52
3-벤질-7- 브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00112
Figure 112005070050540-PCT00113
화합물 번호 53
3-벤질-8-히드록시-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00114
출발물질로서 화합물 번호 46을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 54를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00115
화합물 번호 54
아세트산 3-벤질-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4-옥소-3,4- 디히드로 -벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00116
Figure 112005070050540-PCT00117
화합물 번호 55
3-벤질-7- 브로모 -9-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,9- 테트라히드로 -3H- 9람다 * 4 * - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00118
화합물 번호 46(157mg, 0.28mmol)을 피리딘(4ml)에 용해하였다. 물(1ml)에 용해된 NaOH 분말(23mg, 0.56mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 계속하여 교반하고, 반응 혼합물을 1% HCl(10ml)에 붓고, 생성물을 EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3-용액(3x10ml), 물(3x10ml) 및 염수(3x10ml)로 세척하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00119
화합물 번호 56
3-벤질-2- 페닐 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00120
출발물질로서 N-벤질벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00121
화합물 번호 57
3-벤질-2- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00122
출발물질로서 화합물 번호 56을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00123
화합물 번호 58
3-벤질-7- 브로모 -2- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00124
출발물질로서 화합물 번호 57을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 59를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00125
화합물 번호 59
3-벤질-7,7- 디브로모 -2- 페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00126
Figure 112005070050540-PCT00127
화합물 번호 60
3-벤질-8-히드록시-2- 페닐 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00128
출발물질로서 화합물 번호 58을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00129
화합물 번호 61
3-벤질-2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00130
출발물질로서 티오펜-2-카르복실산 벤질아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00131
화합물 번호 62
3-벤질-2-티오펜-2-일-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00132
출발물질로서 화합물 번호 61을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00133
화합물 번호 63
3-벤질-2-티오펜-2-일-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00134
출발물질로서 화합물 번호 62를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 64, 65 및 66을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00135
화합물 번호 64
3-벤질-2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00136
Figure 112005070050540-PCT00137
화합물 번호 65
3-벤질-7- 브로모 -2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00138
Figure 112005070050540-PCT00139
화합물 번호 66
3-벤질-7,7- 디브로모 -2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00140
Figure 112005070050540-PCT00141
화합물 번호 67
3-벤질-8-히드록시-2-티오펜-2-일-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00142
출발물질로서 화합물 번호 63을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00143
화합물 번호 68
3-벤질-2-(5- 브로모티오펜 -2-일)-8-히드록시-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00144
출발물질로서 화합물 번호 65를 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00145
화합물 번호 69
티오펜-2- 카르복실산 2-(4-옥소-2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라히드로 -4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00146
하나의 출발물질로서 아미드 티오펜-2-카르복실산 2-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법을 따름. 아미드 티오펜-2-카르복실산 2-[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-에틸 에스테르는 출발물질로서 티오펜 카르보닐 클로라이드 및 에탄올아민을 사용하여 통상적으로 제조하였다.
Figure 112005070050540-PCT00147
화합물 번호 70
티오펜-2- 카르복실산 2-(4,8- 디옥소 -2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라히드로 -4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00148
출발물질로서 화합물 번호 69를 사용하여 화합물 번호 2에서 사용된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00149
화합물 번호 71
티오펜-2- 카르복실산 2-(7- 브로모 -4,8- 디옥소 -2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라 히드로-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00150
출발물질로서 화합물 번호 70을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법을 따름. 화합물 번호 72를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00151
화합물 번호 72
티오펜-2- 카르복실산 2-(7,7- 디브로모 -4,8- 디옥소 -2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라히드로 -4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00152
Figure 112005070050540-PCT00153
화합물 번호 73
티오펜-2- 카르복실산 2-(8-히드록시-4-옥소-2-티오펜-2-일)-4H-벤조[4,5] 티 에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00154
출발물질로서 화합물 번호 71을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00155
화합물 번호 74
3-(2- 메톡시에틸 )-2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00156
하나의 출발물질로서 아미드 티오펜-2-카르복실산 2-(2-메톡시-에틸)-아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법을 따름. 아미드 티오펜-2-카르복실산 2-(2-메톡시-에틸)-아미드는 출발물질로서 티오펜 카르보닐 클로라이드 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 통상적으로 제조하였다.
Figure 112005070050540-PCT00157
화합물 번호 75
3-(2- 메톡시에틸 )-2-티오펜-2-일-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00158
출발물질로서 화합물 번호 74를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름. 생성물을 직접 브롬화에 사용하였다.
화합물 번호 76
7- 브로모 -3-(2- 메톡시에틸 )-2-티오펜-2-일-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00159
출발물질로서 화합물 번호 75를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00160
화합물 번호 77
3-벤질-2-티오펜-2-일-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00161
출발물질로서 아미드 티오펜-2-카르복실산 부틸아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00162
화합물 번호 78
3-벤질-2-( m - 메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00163
출발물질로서 N-벤질-3-메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00164
화합물 번호 79
3-벤질-2-( m - 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00165
출발물질로서 화합물 번호 78을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00166
화합물 번호 80
3-벤질-7- 브로모 -2-( m - 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00167
출발물질로서 화합물 번호 79를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 81 및 82를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00168
화합물 번호 81
3-벤질-7,7- 디브로모 -2-( m - 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00169
Figure 112005070050540-PCT00170
화합물 번호 82
3-벤질-7,7- 디브로모 -2-(5- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00171
Figure 112005070050540-PCT00172
화합물 번호 83
3-벤질-8-히드록시-2-( m - 메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00173
출발물질로서 화합물 번호 80을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 84를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00174
화합물 번호 84
아세트산 3-벤질-4-옥소-2-( m - 메톡시페닐 )-3,4- 디히드로 -벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00175
Figure 112005070050540-PCT00176
화합물 번호 85
3-부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00177
출발물질로서 N-부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00178
화합물 번호 86
3-부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00179
출발물질로서 화합물 번호 85를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00180
화합물 번호 87
7- 브로모 -3-부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00181
출발물질로서 화합물 번호 86을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 88을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00182
화합물 번호 88
3-부틸-7,7- 디브로모 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00183
Figure 112005070050540-PCT00184
화합물 번호 89
3-부틸-8-히드록시-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00185
출발물질로서 화합물 번호 87을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00186
화합물 번호 90
7- 브로모 -3-부틸-8-히드록시-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00187
출발물질로서 화합물 번호 88을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00188
화합물 번호 91
3-벤질-8- 메톡시 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00189
화합물 번호 49(50mg, 0.09mmol), 디메틸설페이트(11mg, 0.09mmol) 및 무수 K2CO3(25mg, 0.18mmol)을 아세톤(1.5ml)에 용해하고, 2시간 동안 환류하였다. 고형물을 여과하고, 차가운 아세톤으로 세척하였다. 조생성물을 용리액으로 톨루엔-EtOAc(99:1)를 사용하여 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00190
화합물 번호 92
3-벤질-7- 브로모 -8-히드록시-2- 페닐 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00191
화합물 번호 59(100mg, 0.18mmol) 및 Li2CO3(10mg, 0.14mmol)을 DMF(2.5ml)에 용해하고, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물(0.3ml) 및 아세트산(0.4ml)을 첨가하였다. 생성물을 침전시키고, 물-에탄올(v/v 1:1)로 세척하였다.
Figure 112005070050540-PCT00192
화합물 번호 93
아세트산 3-벤질-7- 브로모 -4-옥소-2- 페닐 -3,4- 디히드로 -벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00193
출발물질로서 화합물 번호 59를 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00194
화합물 번호 94
3-(2-메톡시벤질)-2-프로필-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00195
출발물질로서 2-메톡시-N-벤질부티르아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00196
화합물 번호 95
3-(2-메톡시벤질)-2-프로필-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00197
출발물질로서 화합물 번호 94를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00198
화합물 번호 96
7- 브로모 -3-(2-메톡시벤질)-2-프로필-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00199
출발물질로서 화합물 번호 95를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 97을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00200
화합물 번호 97
7,7- 디브로모 -3-(5- 브로모 -2-메톡시벤질)-2-프로필-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00201
Figure 112005070050540-PCT00202
화합물 번호 98
3-벤질-3-(5- 브로모 -2-메톡시벤질)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00203
출발물질로서 화합물 번호 96을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 99를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00204
화합물 번호 99
아세트산 3-벤질-3-(5- 브로모 -2-메톡시벤질)-4-옥소-2-프로필-3,4- 디히드로 -벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00205
Figure 112005070050540-PCT00206
화합물 번호 100
3-(5- 브로모 -2- 히드록시벤질 )-8-히드록시-2-프로필-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00207
화합물 번호 98(50mg, 0.11mmol)을 건조 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 보론 트리브로마이드(100㎕, CH2Cl2 중의 1M)를 냉각된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. NaOH-용액(5ml, 10%-용액)을 첨가하고, 10분 동안 잘 교반하였다. 용액을 묽은 HCl-용액으로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 조생성물을 용리액으로 톨루엔:EtOAc 4:1을 사용하여 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00208
화합물 번호 101
3-(푸란-2- 일메틸 )-2-프로필-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00209
출발물질로서 N-푸란-2-일메틸부티르아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00210
화합물 번호 102
3-(푸란-2- 일메틸 )-2-프로필-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피 리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00211
출발물질로서 화합물 번호 101을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00212
화합물 번호 103
7- 브로모 -3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-2-프로필-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00213
출발물질로서 화합물 번호 102를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 104를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00214
화합물 번호 104
7,7- 디브로모 -3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-2-프로필-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00215
Figure 112005070050540-PCT00216
화합물 번호 105
3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-8-히드록시-2-프로필-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00217
출발물질로서 화합물 번호 103을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 106을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00218
화합물 번호 106
아세트산 3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-4-옥소-2-프로필-3,4- 디히드로 -벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00219
Figure 112005070050540-PCT00220
화합물 번호 107
7- 브로모 -3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00221
출발물질로서 화합물 번호 104를 사용하여 화합물 번호 92에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00222
화합물 번호 108
3-(2- 메톡시에틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00223
출발물질로서 N-(2-메톡시에틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00224
화합물 번호 109
3-(2- 메톡시에틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00225
출발물질로서 화합물 번호 108을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00226
화합물 번호 110
7,7- 디브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(2- 메톡시 -에틸)-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00227
출발물질로서 화합물 번호 109를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 111을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00228
화합물 번호 111
7- 브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-6,7- 디히드 로-3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00229
Figure 112005070050540-PCT00230
화합물 번호 112
2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3-(2- 메톡시에틸 )-3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00231
출발물질로서 화합물 번호 111을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00232
화합물 번호 113
3-이소부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00233
출발물질로서 N-이소부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00234
화합물 번호 114
3-이소부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00235
출발물질로서 화합물 번호 113을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00236
화합물 번호 115
7- 브로모 -3-이소부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00237
출발물질로서 화합물 번호 114를 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 116을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00238
화합물 번호 116
7- 브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-이소부틸-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00239
Figure 112005070050540-PCT00240
화합물 번호 117
8-히드록시-3-이소부틸-2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00241
출발물질로서 화합물 번호 116을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름. 화합물 번호 118을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00242
화합물 번호 118
아세트산 2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-이소부틸-4-옥소-3,4- 디히드로 -벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르
Figure 112005070050540-PCT00243
Figure 112005070050540-PCT00244
화합물 번호 119
3-(푸란-2- 일메틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00245
출발물질로서 N-푸란-2-일메틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00246
화합물 번호 120
3-(푸란-2- 일메틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00247
출발물질로서 화합물 번호 119를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00248
화합물 번호 121
7- 브로모 -3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00249
출발물질로서 화합물 번호 120을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00250
화합물 번호 122
3-(5- 브로모푸란 -2- 일메틸 )-8-히드록시-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00251
출발물질로서 화합물 번호 121을 사용하여 화합물 번호 49에서 설명된 방법에 따름.
Figure 112005070050540-PCT00252
화합물 번호 123
3-벤질-7- 클로로 -2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00253
화합물 번호 2(500mg, 1.05mmol)를 CCl4(5ml)에 용해하였다. 새롭게 증류된 설푸릴 클로라이드(94㎕, 116mmol)를 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45~55℃로 데웠다. 2시간 후 설푸릴 클로라이드(94㎕)를 추가로 첨가하였다. 조생성물을 용리액으로 톨루엔-EtOAc(9.8:0.2)를 사용하여 크로마토그라피에 의하여 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00254
화합물 번호 124
3-벤질-2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00255
출발물질로서 화합물 번호 123을 사용하여 화합물 번호 92에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00256
화합물 번호 125
3-(2- 메틸부틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00257
출발물질로서 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸부틸)-벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00258
화합물 번호 126
3-(2- 메틸부틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00259
출발물질로서 화합물 번호 125를 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00260
화합물 번호 127
7- 브로모 -3-(2- 메틸부틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤 조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00261
출발물질로서 화합물 번호 126을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법을 따름. 화합물 번호 128을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00262
화합물 번호 128
7,7- 디브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(2- 메틸부틸 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00263
Figure 112005070050540-PCT00264
화합물 번호 129
8-히드록시-3-(2- 메틸부틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00265
출발물질로서 화합물 번호 127을 사용하여 화합물 번호 92에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00266
화합물 번호 130
3-(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00267
출발물질로서 3,4,5-트리메톡시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00268
화합물 번호 131
3-(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00269
출발물질로서 화합물 번호 130을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00270
화합물 번호 132
7- 브로모 -2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(테트라히드로푸란- 2일메틸 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00271
출발물질로서 화합물 번호 131을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00272
화합물 번호 133
2-(2- 브로모 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3-(테트라히드로푸란- 2일메틸 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00273
화합물 번호 132(50mg, 0.08mmol)를 메탄올(1.5ml)에 용해하였다. NaOH(13mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 가열(120℃, 2분)하였다. 용매를 증발시키고, 침전물을 에틸아세테이트에 용해하고, 1N HCl과 물로 세척하였다. 크로마토그라피(용리액: CH2Cl2-디에틸 에테르 9:1)를 사용하여 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00274
화합물 번호 134
3-부틸-2-티오펜-2-일-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00275
출발물질로서 화합물 번호 77을 사용하여 화합물 번호 2에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00276
화합물 번호 135
5- 브로모 -3-이소부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00277
화합물 번호 114(200mg, 0.45mmol), NBS(40mg, 0.23mmol) 및 벤조일퍼옥사이드(27mg, 0.11mmol)를 사염화탄소(4ml)에 용해하고, 1.5시간 동안 환류하였다. 30분 후, 새로운 NBS(40mg)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 디클로로메탄으로 조심스럽게 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로 톨루엔-EtOAc(4:1)을 사용하여 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00278
화합물 번호 136
3-이소부틸-8- 메톡시 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00279
화합물 번호 135(50mg)를 디클로로메탄과 메탄올(v/v 1:1, 2ml)의 혼합물에 용해하고, 2일 동안 40℃에서 가온하였다. 용매를 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로서 톨루엔-EtOAc(9:1)을 사용하여 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00280
화합물 번호 137
3-벤질-5- 브로모 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -3H,5H-벤조[4,5] 티에노[2,3-d]피리미딘 -4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00281
출발물질로서 화합물 번호 2를 사용하여 화합물 번호 135에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00282
화합물 번호 138
3-벤질-8- 메톡시 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리 미딘 -4-온
Figure 112005070050540-PCT00283
출발물질로서 화합물 번호 137를 사용하여 화합물 번호 136에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00284
화합물 번호 139
7- 클로로 -2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00285
출발물질로서 화합물 번호 131을 사용하여 화합물 번호 123에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00286
화합물 번호 140
2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00287
출발물질로서 화합물 번호 139를 사용하여 화합물 번호 92에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00288
화합물 번호 141
7- 클로로 -2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(2- 메틸부틸 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00289
출발물질로서 화합물 번호 126을 사용하여 화합물 번호 123에서 설명된 방법을 따름. 화합물 번호 142를 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00290
화합물 번호 142
7,7- 디클로로 -2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3-(2- 메틸부틸 )-6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00291
Figure 112005070050540-PCT00292
화합물 번호 143
2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-8-히드록시-3-(2- 메틸부틸 )-3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00293
출발물질로서 화합물 번호 141을 사용하여 화합물 번호 133에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00294
화합물 번호 144
3-피리딘-3- 일메틸 -2-(3,4,5- 트리메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00295
출발물질로서 3,4,5-트리메톡시-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드를 사용하여 화합물 번호 1에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00296
화합물 번호 145
3-벤질-8-히드록시-2-(3,4,5- 트리메틸 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H-벤조[4,5] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00297
화합물 번호 2(200mg, 0.42mmol)를 EtOAc(10ml)에 용해하고, EtOAc(5ml) 중의 NaBH4(32mg, 0.84mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄과 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00298
화합물 번호 146
3-벤질-7- 브로모 -2- p - 메톡시페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00299
출발물질로서 화합물 번호 13을 사용하여 화합물 번호 46에서 설명된 방법을 따름. 화합물 번호 147을 부산물로서 분리하였다.
Figure 112005070050540-PCT00300
화합물 번호 147
3-벤질-7,7- 디브로모 -2- p - 메톡시페닐 -6,7- 디히드로 -3H,5H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4,8- 디온
Figure 112005070050540-PCT00301
Figure 112005070050540-PCT00302
화합물 번호 148
7- 브로모 -8-히드록시-3-(2- 메톡시에틸 )-2-티오펜-2-일-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00303
출발물질로서 화합물 번호 76을 사용하여 화합물 번호 133에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00304
화합물 번호 149
7- 브로모 -8-히드록시-3-(2- 메톡시에틸 )-2-티오펜-2-일-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00305
출발물질로서 화합물 번호 76을 사용하여 화합물 번호 100에서 설명된 방법을 따름.
Figure 112005070050540-PCT00306
화합물 번호 150
3-벤질-8- 클로로 -2-(2- 클로로 -3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4-옥소-3,4- 디히드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112005070050540-PCT00307
화합물 번호 3(200mg, 0.38mmol)과 클로로포름(2ml) 중의 설푸릴클로라이드(46㎕, 0.57mmol)를 질소하에서 45분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 증발 후, 조생성물을 용리액으로 톨루엔-EtOAc(9.9:0.1)을 사용하여 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure 112005070050540-PCT00308
화합물 번호 151
8-히드록시-3-이소부틸-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-3H- 벤조[4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112005070050540-PCT00309
화합물 번호 135(50mg, 0.1mmol)와 K2CO3(25mg)를 에탄올에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다.
Figure 112005070050540-PCT00310
일반식 i의 범위 내에 있는 다른 일반식 q의 화합물들은 (일반적 흐름 체계도 1에 따른) 하기 체계도 5에 설명된 바와 같은 반응을 사용하는 유사 화학반응에 의해 제조될 수 있다.
체계도 5. 벤조티에노피리미디논으로의 일반적 경로
Figure 112005070050540-PCT00311
실온에서 반응용기 내에 0.25M 일차아민 R1-NH2, 1M 디이소프로필에틸아민 및 0.25M 산 클로라이드 R2-CO-Cl을 순차적으로 함께 넣었다. 이 혼합물에 0.25M 2-아미노-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르를 첨가한 후, 0.25M POCl3을 첨가하였다. 모든 반응물질들의 1당량이 클로로벤젠 내의 용액 또는 현탄액으로 사용된다. 100℃에서 80시간 동안 진탕시킨 후에, 혼합물들을 실온으로 식히고, 5% NaOAc로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 회수하고, 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다. 다음으로, 수득된 일반식 q의 물질을 LC-MS에 의해 분석하였다.
LC-MS 시스템은 2개의 Perkin Elmer series 200 마이크로 펌프로 이루어진다. 펌프들은 50μ 티(tee) 혼합기에 의해 서로 연결된다. 혼합기는 Gilson 215 자동시료채취기에 연결된다. LC 방법은 다음의 단계들로 이루어진다.
단계 총 시간 흐름(㎕/분) A(%) B(%)
0 0 2300 95 5
1 1.8 2300 0 100
2 2.5 2300 0 100
3 2.7 2300 95 5
4 3.0 2300 95 5
용액 A=100% 물 + 0.025% HCOOH 및 10mmol NH4HCOO, pH=+/-3
용액 B=100% MeOH + 0.025% HCOOH
자동시료채취기는 2㎕ 주입 루프를 가진다. 자동시료채취기는 3㎛ 입자를 지닌 Varian Polaris C18 A 30*4.6mm 컬럼에 연결된다. 컬럼은 Perkin Elmer series 200 컬럼오븐에서 40℃로 온도조절된다. 컬럼은 2.7㎕ 플로우셀(flowcel)을 지닌 Applied Biosystems ABI 785 UV 미터에 연결된다. 파장은 254nm로 고정된다. UV 미터는 다음의 매개변수들을 갖는 Sciex API 150EX 질량분광기에 연결된다(Scanrange: 150~900Amu, Polarity: positive, Scan mode: profile, Resolution Q1: UNIT, Step size: 0.10amu, Time per scan: 0.500sec, NEB: 10, CUR: 10, IS: 5200, TEM: 325, DF: 30, FP: 225, EP: 10). 광산란 검출기는 sciex API 150에 연결된다. 광산란 검출기는 50℃ 및 3bar N2 압력에서 작동하는 Sedere Sedex 55이다. 완전한 시스템은 Windows NT에서 작동하는 Dell optiplex GX400 컴퓨터에 의해 통제된다.
하기 표 1은 일차아민 R1-NH2 및 산 클로라이드 R2CO-Cl로 출발하는 체계도 5에 따라서 제조된 일반식 q의 화합물 번호 152~616을 열거한다. 추가적으로, LC-MS 분석에 의해 결정된 합성된 화합물들의 분자량과 체류시간을 나타내었다.
표 1: 일반식 q의 화합물 번호 152~616
Figure 112005070050540-PCT00312
Figure 112005070050540-PCT00313
Figure 112005070050540-PCT00314
Figure 112005070050540-PCT00315
Figure 112005070050540-PCT00316
Figure 112005070050540-PCT00317
Figure 112005070050540-PCT00318
Figure 112005070050540-PCT00319
Figure 112005070050540-PCT00320
Figure 112005070050540-PCT00321
Figure 112005070050540-PCT00322
Figure 112005070050540-PCT00323
일반식 i의 범위 내에 있는 다른 일반식 r의 화합물은 (일반적 흐름 체계도 1에 따른) 하기 체계도 6에서 나타난 바와 같은 반응을 사용하는 유사 화학반응에 의해 제조될 수 있다.
체계도 6. 8-히드록시-벤조티에노피리미디논으로의 일반적 경로
Figure 112005070050540-PCT00324
실온에서 반응용기 내에 0.25M 일차아민 R1-NH2, 1M 디이소프로필에틸아민 및 0.25M 산 클로라이드 R2-CO-Cl을 순차적으로 함께 넣었다. 이 혼합물에 0.25M 2-아미노-7-히드록시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 a"을 첨가한 후, 0.25M POCl3를 첨가하였다. 모든 반응물질들의 1당량이 클로로벤젠 내의 용액 또는 현탁액으로 사용된다. 100℃에서 80시간 동안 진탕시킨 후에, 혼합물들을 실온으로 식히고, 5% NaOAc로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다. 다음으로, 수득된 일반식 r의 물질은 체계도 5에서 설명된 과정에 따라서 LC-MS에 의해 분석되었다.
2-아미노-7-히드록시- 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
체계도 7. 2-아미노-7-히드록시-벤조[b]티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르(구조식 a"의 화합물)로의 합성 경로
Figure 112005070050540-PCT00325
티오펜 t는 에탄올 중의 1-N-모르폴리노-시클로헥센 s 및 동일 몰량의 시아노에틸 아세테이트 및 S8로부터 제조되었다. 아실화 반응 후, 화합물 u를 얻었다[Perrissin M 등, (1980) Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 15:413~418]. K2Cr2O7에 의한 u의 산화로 적절한 수율의 케톤 v가 얻어지지만, 출발물질이 또한 회수될 수 있다[Kharizomenova A 등. (1984). Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 20: 1339~1342] 1984, 20, 1339~1342]. CHCl3 중의 Br2에 의한 케톤 v의 α-브롬화 반응은 출발물질의 혼합물인 모노브롬화 생성물 w 및 디브롬화 생성물의 혼합물을 생성시킨다[Kharizomenova A 등. (1984) Chem. Heterocycl. Compd (Engl. Transl.) 20: 1339~1342] 1984, 20, 1339~1342 및 Kapustina MV 등 (1990) Chem. Heterocycl. Compd (Engl. Transl.) 24: 1269~1271]. 컬럼 크로마토그라피를 한 후, w는 11% 수율로 수득되었다. 제거는 LiBr/Li2CO3로 이루어졌고, x는 74% 수율로 얻어졌다 [Samanta 등 (1997) J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1, 3673-3677]. 화합물 a"는 MeOH 중의 H2SO4에 의해 x로부터 78% 수율로 제조되었다.
상세한 실험 프로토콜
2-아미노-4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 t
무수에탄올(1.51L) 중의 4-시클로헥스-1-에닐-모르폴린(s)(1003g, 6.0mol)의 용액을 95℃에서 무수에탄올(1.5L) 중의 황(192.4g. 6.0mol) 및 에틸시아노아세테이트(678.7g. 6.0mmol)의 혼합물에 환류 상태가 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 냉각없이 얼음과 물(~10L)의 혼합물에 부었다. 결과로서 얻은 침전물을 여과하고, H2O(2L)와 EtOH(3L)로 세척하였다. 화합물을 공기 중에서 건조시켜서 연한 황색 고체로서 t(1201g, 5.33mol, 89%)를 얻었다.
2- 아세틸아미노 -4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 u
Ac2O(450mL)를 아세트산(3L) 중의 화합물 t(600g, 2.66mol)의 용액에 적가하였다. 반응은 약간 발열반응이었다. 첨가 완료 후, 혼합물을 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 얼음(10L)에 부었다. 결과로 얻은 침전물을 여과하고, H2O(2L)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 갈색 고체로서 u(672g, 2.51mol, 94%)를 얻었다.
2- 아세틸아미노 -7-옥소-4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 v
AcOH(3.5L) 중의 화합물 u(660g, 2.47mol)의 용액을 기계적 교반과 함께 60℃로 가열하였다. 그 다음에 물(1L) 중의 K2CrO7(1000g, 5.15mol)용액을 내부온도를 80℃ 이하로 유지시키면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 3시간 이내에 실온으로 식혔다. 혼합물을 물(10L)에 붓고, 2시간 동안 결정화를 위해 정치시켰다. 결과로 얻은 침전물을 여과하고, H2O(2×2L)로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2(3L)에 용해시키고, 약간의 물을 분리하였다. 용액을 진공상태에서 1L 부피로 농축하고, 헵탄(3L)을 첨가하였다. 침전을 유도하기 위하여 일부의 CH2Cl2(400mL)를 제거하였다. 결과로 얻은 고체(350g)를 여과시켜 생성물과 출발물질의 5:1-혼합물을 얻었다. 고체를 CHCl3 및 헵탄(700mL)의 1:1-혼합물로부터 재결정시켜 갈색 고체로서 화합물 v(230g, 0.82mol, 33%)를 얻었다.
2- 아세틸아미노 -6- 브로모 -7-옥소-4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카 르복실산 에틸 에스테르 w
CHCl3(2L) 중의 화합물 v(230g, 0.82mol)의 용액을 가열 환류시키고, CHCl3(2L) 중의 Br2(138g, 0.86mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 식혔다. 반응혼합물을 물(5×250mL)로 세척하여 산을 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOH(1L)로 교반하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켰다. 출발물질, 생성물 및 디브롬화 케톤으로 이루어진 고체를 용리액으로 CH2Cl2를 사용하여 SiO2상에서 컬럼 크로마토그라피에 적용하여, 화합물 w(34g, 94mmol, 11%)를 얻었다. 디브롬화 화합물(80.1g, 182mmol, 22%) 뿐만 아니라, 출발물질 v(29g, 103mmol, 12%)를 분리하였다.
2- 아세틸아미노 -7-히드록시- 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 x
화염건조된 3구 플라스크를 N2로 씻어내고, 브로모케톤 w(32.0g, 91.4mmol), LiBr(15.9g, 183mmol, 2.0당량), Li2CO3(13.7g, 183mmol, 2.0당량) 및 DMF(1L)로 채웠다. 결과로 얻은 현탄액을 N2하에서 밤새 환류시켰다. 반응혼합물을 ~100mL로 농축시키고, 기체가 방출되지 않을 때까지 1N HCl을 첨가하여 중화시키고, H2O(300mL)을 첨가하였다. 조생성물을 EtOAc(3×400mL)로 추출하여 분리하였다. 회수된 유기층을 H2O(400mL), 염수(400mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매의 증발로 조생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그라피로(CH2Cl2/EtOAc=3/2)로 정제하고, MeOH/H2O로 결정화시켜 핑크색 고체로서 x(19.0g, 68.0mmol, 74%)를 얻었다.
2-아미노-7-히드록시- 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 에틸 에스테르 a"
화합물 x(27.8g, 100mmol)를 MeOH에 용해시키고, H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 초기 부피의 반으로 농축시켰다. 물을 첨가하고, pH를 진한 NH3로 6이 되도록 조심스럽게 조절했다. 결과로 얻은 침전물을 여과하고, MeOH/H2O로 세척하고, 건조시켜 회색 고체로서 a"(18.4g, 78mmol, 78%)를 얻었다.
하기 표 2는 일차아민 R1-NH2와 산 클로라이드 R2-CO-Cl를 출발물질로 하여 체계도 6에 따라서 제조된 일반식 r의 화합물 번호 617~682를 나타낸다. 추가적으로, 합성된 화합물들의 LC-MS 분석으로부터 결정된 분자량과 체류시간을 나타내었다.
표 2. 일반식 r의 화합물 번호 617~682
Figure 112005070050540-PCT00326
Figure 112005070050540-PCT00327
Figure 112005070050540-PCT00328
생물학적 테스트 물질 및 방법
1. 17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1, 타입 2 및 타입 3의 저해
화합물들을 각각의 17β-HSD 이소효소들(isoenzymes) 중의 하나를 각각 안정하게 발현하는 확립된 MCF-7 세포주에서 시험관 내 17β-HSD 효소 활성에 대하여 검색하였다. 각각의 이소효소에 의한 기질의 상호전환 및 이들 세포주에서 화학적 화합물들의 17β-HSD 저해 활성은 HPLC 시스템에 의해 검출되었다.
다양한 양의 테스트 화합물들을 트리튬 표지된 기질(17β-HSD 타입 1에 대하여 2nM 에스트론, 17β-HSD 타입 2에 대하여 2nM 에스트라디올, 및 17β-HSD 타입 3에 대하여 2nM 안드로스텐디온)과 함께 17β-HSD 발현 세포의 성장배지 내에서 배양하였다. 배지 시료들을 정확한 배양시간 후에 제거하고, 반응을 TCA(트리클로로 아세트산)로 정지시켰다. 시료들을 HPLC-결합 흐름섬광분석에 의해 분석하였다.
각각의 효소 타입에 대하여, 개별적 테스트 화합물의 HSD-저해 활성을, 어떠한 테스트 화합물도 없는 대조군 시료("음성 대조군"으로 나타냄)의 전환과 테스트될 특정 화합물을 포함하는 테스트 시료("테스트 시료"로 나타냄)의 (환원된) 전환)을 비교하여 계산하였다.
Figure 112005070050540-PCT00329
얻어진 결과들을 하기 표 3에 나타내었다. 각 화합물의 두 가지 농도가 사용되었다. 화합물의 번호는 실험섹션에 나타낸 번호를 나타낸다.
표 3. 본 발명의 화합물에 의한 17β- HSD 타입 1, 타입 2 및 타입 3 효소의 저해 %
Figure 112005070050540-PCT00330
Figure 112005070050540-PCT00331
Figure 112005070050540-PCT00332
Figure 112005070050540-PCT00333
2. 에스트로겐 수용체 결합 검정
에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β에 대한 본 발명의 화합물들의 결합 친화성은 Koffmann 등에 의해 설명된 시험관 내 ER 결합 검정에 따라서 결정될 수 있다[Koffmann B 등(1991) J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 38: 135]. 또는, 에스트로겐 수용체 결합 검정은 국제특허출원 PCT/US/17799(WO 00/07996으로 간행)에 따라서 수행될 수 있다.
3. 에스트로겐 수용체 교차활성( transactivation ) 검정
에스트로겐 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는 본 발명의 화합물들은 이들의 개별적인 에스트로겐성 또는 항-에스트로겐성 능력(ERα 또는 ERβ에 대한 작용적 결합 또는 길항적 결합)에 관하여 더 테스트될 수 있다. 에스트로겐 수용체 작용자 활성의 결정은 예를 들어, 미국 특허 출원번호 제10/289079호(US 2003/0170292로서 간행)에 설명된 MMTV-ERE-LUC 리포터 시스템을 사용하는 시험관 내 분석 시스템에 따라 수행될 수 있다.
에스트로겐 수용체 작용자 활성을 검정하기 위하여, Hela 세포를 24-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양하고, 리포펙타민(lipofectamine)을 사용하여 일시적으로 2 플라스미드를 코-트랜스팩션시켰다. 첫 번째 플라스미드는 인간 에스트로겐 수용체(ERα 또는 ERβ)를 코딩하는 DNA를 포함하고, 두 번째 플라스미드는, 그 전사가 마우스 포유류 종양 바이러스(MMTV) 프로모터("MMTV-ERE-LUC"인 리포터 시스템에 대한 전체 명칭) 내로 클로닝된 4 카피(copy)의 바이텔로제닌(vitellogenin) 에스트로겐 반응 요소(ERE)를 포함하는 상부 조절 요소의 통제하에 있는 루시페라아제 리포터 유전자(LUC)를 포함하는 에스트로겐-전달 리포터 시스템을 포함한다.
세포들은 5% CO2 인큐베이터에서, 37℃로 42~48시간 동안, 10% 챠콜-처리된 태아 송아지 혈청, 2mM L-글루타민, 0.1mM 비-필수 아미노산 및 1mM 피루브산 나트륨이 보충된 RPMI 1640 배지에서 본 발명의 화합물들에 노출된다. 동시에, 에스트라디올(1nM)에 노출된 세포들은 양성대조군으로 역할을 한다. 본 발명의 화합물들이 용해된 용매(즉, 에탄올 또는 메탄올)에 노출된 복제 웰들은 음성대조군으로 사용된다. 42~48시간 배양 후, 세포들을 인산염 완충액(PBS)으로 헹구고, 용해 완충액(Promega Corp)을 첨가하고, 관도계로 루시페라아제 활성을 측정하기 위하여 세포 용해물을 회수한다. 본 발명의 화합물의 에스트로겐 활성은, 음성대조군 세포들에서 관찰된 것과 비교했을 때, 루시페라아제 활성도에서는 배-증가(fold-increase)된 것으로 나타난다.
또는, 에스트로겐 수용체 교차활성(에스트로겐성 검정 또는 작용자 검정) 및 교차활성의 저해능(항-에스트로겐성 검정 및 길항자 검정)의 결정은 국제특허출원 PCT/US/17799(WO 00/07996으로 간행)에 따라서 수행될 수 있다.
인용 문헌
Figure 112005070050540-PCT00334
Figure 112005070050540-PCT00335

Claims (35)

  1. 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애, 바람직하게는, 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소(17β-HDS)의 저해를 요하는, 가장 바람직하게는, 17β-HSD 타입 1, 17β-HSD 타입 2 또는 17β-HSD 타입 3 효소의 저해를 요하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 사용:
    Figure 112005070050540-PCT00336
    여기에서,
    X는 S, SO 또는 SO2이고,
    R1 및 R2는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬-알킬, 및 치환된 시클로헤테로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬-알킬 및 치환된 시클로헤테로알킬-알킬의 시클로헤테로알킬 부분은 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라 히드로피리디닐, 디옥솔릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    또는, R2 그 자체는 아실, 카르복실, 또는 아미도로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 비치환된 알킬일 수 없고,
    6원 고리의 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-는 포화되거나 탄소원자들 사이에 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하고,
    R3 및 R4는 수소, 옥소, 할로겐 또는 디할로겐, 아실, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미도, 아미노, 니트릴, 티오, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    R5는 수소를 나타내며,
    R6는 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는,
    알킬이 선형, 시클릭, 분지되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, C1~C12-알킬티오, 아릴옥시, 아릴아실, -CO-OR, -O-CO-R, 헤테로아릴-아실옥시, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐인, -C1~C12-알킬;
    아릴이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    알킬 부분은 하나 또는 두 개의 히드록실기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
    아릴 부분은 할로겐, 히드록실, C1~C12-알콕시, 니트로, 니트릴, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C12-알킬, -SO2-N(R)2 및 C1~C12-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    또는 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5, 6 또는 7원 고리 시스템으로 결합되고,
    상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C12-알킬;
    헤테로아릴이 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬, -CO-OR, 아릴 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 최대 3개의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C12-알킬;
    시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔릴, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬 부분은 옥소, C1~C12-알킬, 히드록실, C1~C12-알콕시 및 아릴-C1~C12-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬- C1~C8-알킬
    로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
    또는 R2 그 자체는 -CO-R, -CO-O-R, 또는 -CO-N(R)2로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    R3 및 R4는 수소, 옥소, 티오, 할로겐 또는 디할로겐, -CO-R, 바람직하게는 CHO, -CO-O-R, 니트릴, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, 알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화일 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는 -C1~C12-알킬로 이루어지는 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    여기에서 R은 수소, C1~C12-알킬, 페닐 부분이 할로겐, 히드록실, 및 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환된 페닐-C1~C4-알킬 또는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 사용.
  3. 치료요법에 사용하기 위한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물:
    Figure 112005070050540-PCT00337
    여기에서,
    X는 S, SO 또는 SO2이고,
    R1 및 R2는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬-알킬, 치환된 시클로헤테로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬-알킬 및 치환된 시클로헤테로알킬-알킬의 시클로헤테로알킬 부분은 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 디옥솔릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    또는 R2 그 자체는 아실, 카르복실, 또는 아미도로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    여기에서, R1 및 R2는 동시에 비치환 알킬일 수 없고, 그리고
    만약 치환체들 R3, R5 및 R6가 모두 동시에 수소를 나타내고, R4가 수소 또는 메틸을 나타내면, R2는 메틸과는 다른 것이어야만 하고,
    R3 및 R4는 수소, 옥소, 할로겐 또는 디할로겐, 아실, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미도, 아미노, 니트릴, 티오, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    R5는 수소를 나타내고,
    R6는 수소 또는 할로겐이고, 그리고
    6원 고리의 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-는 포화되거나 또는 탄소원자들 사이에 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하고,
    만약 치환체들 R3, R4, R5 및 R6가 모두 동시에 수소이면, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리는 방향족 고리여야만 한다.
  4. 제3항에 있어서,
    R1 및 R2는,
    알킬이 선형, 시클릭, 분지되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, C1~C12-알킬티오, 아릴옥시, 아릴아실, -CO-OR, -O-CO-R, 헤테로아릴-아실옥시, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐인, -C1~C12-알킬;
    아릴이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    알킬 부분은 하나 또는 두 개의 히드록실기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
    아릴 부분은 할로겐, 히드록실, C1~C12-알콕시, 니트로, 니트릴, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C12-알킬, -SO2-N(R)2, C1~C12-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    또는 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5, 6 또는 7원 고리 시스템으로 결합되고,
    상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C12-알킬;
    헤테로아릴이 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴 놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬, -CO-OR, 아릴 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 최대 3개의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C12-알킬;
    시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔릴, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬 부분은 옥소, C1~C12-알킬, 히드록실, C1~C12-알콕시 및 아릴-C1~C12-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C8-알킬
    로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
    또는 R2 그 자체는 -CO-R, -CO-O-R, 또는 -CO-N(R)2로부터 독립적으로 선택 될 수 있고,
    R3 및 R4는 수소, 옥소, 티오, 할로겐 또는 디할로겐, -CO-R, 바람직하게는 CHO, -CO-O-R, 니트릴, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, 알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화일 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는 -C1~C12-알킬로 이루어지는 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    여기에서 R은 수소, C1~C12-알킬, 페닐 부분이 할로겐, 히드록실, 및 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환된 페닐-C1~C4-알킬 또는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 치료에 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물:
    Figure 112005070050540-PCT00338
    여기에서,
    상기 화합물이 (3-벤질-7-tert-부틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 또는 2,3-디벤질-7-tert-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온이 아니라는 조건하에서,
    X는 S, SO 또는 SO2이고,
    R1 및 R2는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬-알킬, 및 치환된 시클로헤테로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬-알킬 및 치환된 시클로헤테로알킬-알킬의 시클로헤테로알킬 부분은 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 디옥솔릴, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    또는 R2 그 자체는 아실, 카르복실 또는 아미도로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    R1 및 R2는 동시에 비치환 알킬일 수는 없고,
    만약 치환체들 R3, R5 및 R6가 모두 동시에 수소를 나타내고, R4가 수소 또는 메틸을 나타내면, R2는 메틸과는 다른 것이어야만 하고,
    R3 및 R4는 수소, 옥소, 할로겐 또는 디할로겐, 아실, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미도, 아미노, 니트릴, 티오, 알콕시, 아실옥시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    R5는 수소를 나타내고,
    R6는 수소 또는 할로겐이고, 그리고
    6원 고리의 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-은 포화되거나 또는 탄소원자들 사이에 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하고,
    만약 치환체들 R3, R4, R5 및 R6가 모두 동시에 수소이면, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리는 방향족 고리여야만 한다.
  6. 제5항에 있어서,
    R1 및 R2는,
    알킬이 선형, 시클릭, 분지되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, C1~C12-알킬티오, 아릴옥시, 아릴아실, -CO-OR, -O-CO-R, 헤테로아릴-아실옥시, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐인, -C1~C12-알킬;
    아릴이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    알킬 부분은 하나 또는 두 개의 히드록실기들로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
    아릴 부분은 할로겐, 히드록실, C1~C12-알콕시, 니트로, 니트릴, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C12-알킬, -SO2-N(R)2, C1~C12-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    또는 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5, 6 또는 7원 고리 시스템으로 결합되고,
    상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C12-알킬;
    헤테로아릴이 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C12-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬, -CO-OR, 아릴 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 최대 3개의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C12-알킬;
    시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔릴, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬 부분은 옥소, C1~C12-알킬, 히드록실, C1~C12-알콕시 및 아릴-C1~C12-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C8-알킬
    로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되거나,
    또는 R2 그 자체는 -CO-R, -CO-O-R, 또는 -CO-N(R)2로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
    R3 및 R4는 수소, 옥소, 티오, 할로겐 또는 디할로겐, -CO-R, 바람직하게는 CHO, -CO-O-R, 니트릴, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, 알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C12-알콕시, 티올, 및 -N(R)2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는 -C1~C12-알킬로 이루어지는 군으로부터 개별적으로 선택되고,
    여기에서 R은 수소, C1~C12-알킬, 페닐 부분이 할로겐, 히드록실, 및 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환된 페닐-C1~C4-알킬 또는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-을 포함하는 6원 고리는 방향족 고리인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-을 포함하는 6원 고리는 방향족 고리와는 다른 것이고, 치환체 R3~R6 중 적어도 하나는 수소와는 다른 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는,
    알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C8-알콕시, 티올, C1~C8-알킬티오, 아릴옥시, -CO-O-, C1~C8-알킬 및 -O-CO-R'로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는, -C1~C8-알킬;
    아릴이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 아릴 부분은 할로겐, 히드록실, C1~C8-알콕시, 니트로, 니트릴, 할로겐화 C1~C8-알킬, -SO2-N(R')2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C8-알킬;
    헤테로아릴이 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C8-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선 택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 최대 3개의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환되는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C8-알킬;
    -CO-R';
    -CO-N(R')2 ; 및
    -CO-O-R'
    (여기에서 R'은 수소 또는 C1~C8-알킬을 나타낸다.)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R2는,
    i) 하기 일반식(II)의 잔기,
    Figure 112005070050540-PCT00339
    (여기에서 R7은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이고,
    R8은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 또는 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸이고,
    R9은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐 또는 N,N-디-C1~C4-알킬-술폰아미드이고,
    R10은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 또는 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸이고,
    R11은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이다.)
    또는 ii)
    알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 -C1~C8-알킬;
    -CO-O-R", -O-R", Ar이 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인 -O-Ar, -O-CO-R", 페닐 부분에서 최대 3개의 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
    -CO-O-R";
    -CO-R", 바람직하게는 -CHO;
    -나프틸;
    티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 및 피라졸로일로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
    할로겐, C1~C4-알킬, 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸, 페닐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 페닐기는 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴
    (여기에서 R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.)
    인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2는 페닐, 메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 트리히드록시페닐, 3,5-디히드록시-4-메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 2-브로모-5-메톡시페닐, 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐, 시아노페닐, 플루오로페닐, 디-트리플루오로메틸페닐, 디플루오로페닐, 디클로로페닐, 4-N,N-디프로필술폰아미드, 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸에틸, 1-에틸펜틸, 2-메틸프로프-1-에닐, 프로필, 벤질, 펜에틸, 비페닐메틸, 디메톡시벤질, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 브로모티에닐, 1-페닐-5-트리플루오로메틸-4H-피라졸-4-일, 2-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일, 히드록시메틸, 아세틸-옥시메틸, 메톡시메틸, 메톡시-아실-메틸, 에 톡시-아실-메틸, 에톡시-아실-에틸, 1-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸, 카르보닐, 및 메톡시아실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2는 메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐, 티에닐, 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은,
    알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 또한 히드록실, C1~C8-알콕시, 티올, -NH2, -C1~C8-알킬티오, 아릴옥시, 아릴아실, -CO-O-C1~C8-알킬, C1~C8-알킬아실옥시, 헤테로아릴-아실옥시, 및 C1~C8-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 아릴기는 페닐 또는 나프틸이고, 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 또는 피리디닐인, -C1~C8-알킬;
    아릴 부분이 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    알킬 부분은 하나 또는 두 개의 히드록실기로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
    상기 아릴 부분은 할로겐, 히드록실, C1~C8-알콕시, C1~C8-알킬술포닐, -SO2-N(C1~C8-알킬)2, C1~C8-알킬, 할로겐화 C1~C8-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 5개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있거나,
    또는, 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, N 원자들의 수가 0~3개이고, O 원자들의 수가 각각 0~2개인 N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5 또는 6원 고리 시스템으로 결합되고,
    상기 시클릭 고리시스템은 옥소기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C8-알킬;
    헤테로아릴 부분이 퀴놀리닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C8-알킬, 및 -CO-O-C1~C8-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C6-알킬;
    시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔릴, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬 부분은 옥소, C1~C8-알킬, 히드록실, C1~C8-알콕시 및 아릴-C1~C8-알킬로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 2개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C8-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1은,
    알킬이 선형, 시클릭 또는 분지될 수 있는 -C1~C8-알킬;
    -O-R", -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", 및 -N(R")2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
    아릴 부분이 페닐, 인다닐, 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    알킬 부분이 히드록실기로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
    상기 아릴 부분은 할로겐, -O-R", -SO2-R", -SO2-N(R")2로 이루어진 군으 로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    또는, 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, 최대 2개의 O 원자들을 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5 또는 6원 고리 시스템으로 결합되고,
    상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C4-알킬;
    헤테로아릴 부분이 퀴놀리닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C4-알킬, 및 -CO-O-R"로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C4-알킬;
    시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 및 디옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬 부분이 옥소, C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 및 -C1~C4-알킬-Ar, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 2개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C4-알킬
    (여기에서
    Ar은 할로겐 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고,
    HetAr은 티에닐, 푸릴, 피리디닐을 나타내고, 그리고
    R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1은 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 3-메틸부틸, 시클로헥실, 벤질, 펜에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 메톡시벤질, 5-브로모-2-메톡시벤질, 5-브로모-2-히드록시벤질, 3,4-디클로로벤질, 3,4-디히드록시벤질, 4-메틸술포닐벤질, 4-아미노술포닐펜에틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 페닐, 플루오레닐, 인다닐, 3-옥소-2,3-디히드로벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 메틸-티아졸릴, 2-메톡시아실-피라지닐, 푸릴메틸, 피리디닐메틸, 티에닐에틸, 티에닐메틸, 피리디닐에틸, 브로모-푸릴메틸, 벤질피페리디닐, 모르폴리닐에틸, 2-옥소-피롤리디닐프로필, 테트라히드로푸릴메틸, 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 2-옥소-2-페닐-에틸, 메톡시-아실-프로필, 페녹시에틸, 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르, 및 디메틸아미노에틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1은 이소부틸, 3-메틸부틸, 벤질, 테트라히드로푸릴메틸, 푸릴메틸, 5-브로모-푸란-2-일메틸, 5-브로모-2-메톡시벤질, 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르, 및 메톡시에틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  17. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소, 옥소, -O-R', -O-Ar, -O-CO-R', 할로겐, 티오, -S-R', 및 -S-Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기에서,
    R'는 수소 또는 C1~C8-알킬을 나타내고,
    Ar는 할로겐, 히드록시 또는 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3은 수소, 히드록실, 옥소, 클로로, 브로모, 페녹시, 페닐티오, C1~C4-알콕시, C1~C4-알킬티오, 및 -O-CO-C1~C4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3은 히드록실, 옥소, -O-CO-CH3, 및 -S-에틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  20. 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 히드록실로 선택적 으로 치환된 C1~C8-알킬, -CO-R', -CO-O-R', 할로겐 및 디할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    여기에서,
    R'는 수소 또는 C1~C8-알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R4는 수소, 카르보닐, 에톡시아실, 브로모, 디브로모, 클로로, 디클로로, 히드록시메틸, 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4는 수소, 브로모 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  23. 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 수소인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  24. 제6항에 있어서, 하기 일반식(I)의 신규 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물:
    Figure 112005070050540-PCT00340
    여기에서,
    X는 S, SO 또는 SO2이고,
    R1은,
    알킬이 선형, 시클릭 또는 분지될 수 있는 -C1~C8-알킬;
    -O-R", -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", 및 -N(R")2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
    아릴 부분이 페닐, 인다닐, 및 플루오레닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    알킬 부분이 히드록실기로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고
    상기 아릴 부분은 할로겐, -O-R", -SO2-R", -S02-N(R")2로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    또는, 아릴은 두 개의 기들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 상기 두 기들은 인접 탄소 원자들에 부착되고, 최대 2개의 O 원자들을 선택적으로 함유하는 포화된 시클릭 5 또는 6원 고리 시스템으로 결합되고,
    상기 시클릭 고리 시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있는, 아릴 및 아릴-C1~C4-알킬;
    헤테로아릴 부분이 퀴놀리닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C4-알킬, 및 -CO-O-R"로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1~C4-알킬;
    시클로헤테로알킬 부분이 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 및 디옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 시클로헤테로알킬 부분이 옥소, C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 및 -C1~C4-알킬-Ar, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 2개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬-C1~C4-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는,
    i) 하기 일반식(II)의 잔기,
    Figure 112005070050540-PCT00341
    (여기에서 R7은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이고,
    R8은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 또는 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸이고,
    R9은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐 또는 N,N-디-C1~C4-알킬-술폰아미드이고,
    R10은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 또는 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸이고,
    R11은 수소, 할로겐, 히드록실 또는 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시이다.)
    및 ii)
    알킬이 선형, 시클릭, 분지 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 -C1~C8-알킬;
    -CO-O-R", -O-R", Ar이 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인 -O-Ar, -O-CO-R", 및 페닐 부분에서 최대 3개의 C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
    -CO-O-R";
    -CO-R", 바람직하게는 -CHO;
    -나프틸; 및
    티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 및 피라졸로일로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고,
    헤테로아릴기가 할로겐, C1~C4-알킬, 할로겐화 C1~C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오르메틸, 페닐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있고,
    상기 페닐기는 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3는 수소, 옥소, -O-R", -O-Ar, -O-CO-R", 할로겐, 티오, -S-R", 및 -S-Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소, 히드록실로 선택적으로 치환된 C1~C4-알킬, -CO-R", -CO-O-R", 할로겐 및 디할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
    (여기에서,
    Ar은 할로겐, 히드록시 또는 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고,
    HetAr은 티에닐, 푸릴, 피리디닐을 나타내고, 그리고
    R"는 수소 또는 C1~C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.)
  25. 제24항에 있어서,
    R1은,
    알킬이 선형, 시클릭 또는 분지될 수 있는 -C3~C8-알킬;
    C1~C4-알콕시, 히드록실, 및 -O-CO-HetAr로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환된 -C1~C4-알킬;
    아릴 부분이 할로겐, C1~C4-알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 최대 3개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐-C1~C4-알킬;
    헤테로아릴 부분이 피리미디닐, 푸릴, 피리디닐, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1~C4-알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는, 헤테로아릴-C1~C4-알킬; 및
    시클로헤테로알킬 부분이 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로헤테로알킬-C1~C4-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는,
    i) 다음 일반식(II)의 잔기
    Figure 112005070050540-PCT00342
    (여기에서
    R7은 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로이고,
    R8은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 히드록실이고,
    R9은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 히드록실이고,
    R10은 수소, C1~C4-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 히드록실이고,
    R11은 수소이다.)
    및 ii)
    알킬이 선형, 시클릭, 또는 분지될 수 있고, -O-CO-(C1~C4)-알킬 또는 -CO-O-(C1~C4)-알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 C3~C6-알킬,
    티에닐, 푸릴, 피리디닐, 벤조티에닐, 및 피라졸로일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 수소, 옥소, 히드록실, C1~C4-알콕시, -O-CO-C1~C4-알킬, 및 C1~C4-알킬 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소, 할로겐, 카르보닐, -CO-C1~C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 수소 또는 브로모인 일반식(I)의 신규 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    R1은 이소부틸, 3-메틸부틸, 벤질, 테트라히드로푸릴메틸, 푸릴메틸, 5-브로모-푸란-2-일메틸, 5-브로모-2-메톡시벤질, 티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르, 및 메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐, 티에닐, 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 히드록실, 옥소, -O-CO-CH3, 및 -S-에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 수소, 브로모 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 수소 또는 브로모인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신규 화합물.
  27. 제25항에 있어서,
    R1은 선형, 시클릭 또는 분지된 -C3~C8-알킬이고,
    R2는 트리메톡시페닐, 2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐, 또는 2-클로로- 3,4,5-트리메톡시페닐이고,
    R3는 수소 또는 히드록실이고,
    R4는 수소이고,
    R6는 수소 또는 브로모이며,
    여기에서 탄화수소사슬 -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-를 포함하는 6원 고리는 방향족 고리인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신규 화합물.
  28. 제5항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물.
  29. 제 6항에 있어서,
    3-벤질-8-에틸술파닐-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드,
    3-벤질-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드,
    3-벤질-8-에틸술파닐-2-(p-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르브알데히드,
    3-벤질-8-히드록시-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    티오펜-2-카르복실산 2-(8-히드록시-4-옥소-2-티오펜-2-일-4H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-에틸 에스테르,
    3-부틸-8-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-벤질-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    아세트산 3-벤질-3-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르,
    3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-8-히드록시-2-프로필-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    아세트산 3-(5-브로모푸란-2-일메틸)-4-옥소-2-프로필-3,4-디히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-8-일 에스테르,
    8-히드록시-3-이소부틸-2-(2-브로모-3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-벤질-2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    7-브로모-3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온,
    8-히드록시-3-(2-메틸부틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    5-브로모-3-이소부틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-3H,5H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8-디온,
    2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    2-(2-클로로-3,4,5-트리메톡시페닐)-8-히드록시-3-(2-메틸부틸)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    7-브로모-8-히드록시-3-(2-메톡시에틸)-2-티오펜-2-일-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-부틸-8-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 및
    3-부틸-2-(2,4-디플루오로-페닐)-8-히드록시-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 신규 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염.
  30. 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법에 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물.
  31. 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 사용.
  32. 제31항에 있어서, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 17β-히드록 시스테로이드 탈수소 효소, 바람직하게는, 17β-HSD 타입 1, 17β-HSD 타입 2 또는 17β-HSD 타입 3의 저해를 요하는 질병 또는 장애인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 사용.
  33. 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애, 바람직하게는 17β-히드록시스테로이드 탈수소 효소, 가장 바람직하게는, 17β-HSD 타입 1, 17β-HSD 타입 2 또는 17β-HSD 타입 3 효소의 저해를 요하는 스테로이드 의존성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 사용.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막 비대증, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁평활근종, 자궁선근종, 월경곤란증, 월경과다, 부정자궁출혈, 전립선통증, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐 원형탈모증, 조발성 청춘기, 부신비대, 다낭성 난소증후군, 비뇨기 기능장해, 골다공증, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 알츠하이머병, 결장암, 조직부상, 피부주름 및 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 사용.
  35. 활성성분으로서 적어도 하나의 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 일 반식(I)의 화합물 및 적어도 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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