PT1635839E - Benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-onas e sua utilização em terapia - Google Patents

Benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-onas e sua utilização em terapia Download PDF

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PT1635839E
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Pasi Koskimies
Leena Hirvelae
Olli Taneli Pentikaeinen
Tommi Nyroenen
Tiina Annamaria Salminen
Mark Stuart Johnson
Pekka Lehtovuori
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Description

DESCRIÇÃO "BENZO[4,5]TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN—4-ONAS E SUA UTILIZAÇÃO EM TERAPIA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de tiofenopirimidinona, os quais representam compostos inibidores das enzimas 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase, de um modo preferido, da enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1 (173-HSD1), tipo 2 (17β-Η3ϋ2) ou tipo 3 (17β-Η3ϋ3), com os seus sais, com preparações farmacêuticas que contêm estes compostos e com processos para a preparação destes compostos. Além disso, a invenção refere-se à utilização dos referidos derivados de tiofenopirimidinona, em particular à sua utilização na produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios dependentes da hormona esteróide, tais como doenças ou distúrbios dependentes da hormona esteróide que requerem a inibição das enzimas 17p-hidroxiesteróide- desidrogenase, em particular das enzimas 17p-HSD de tipo I, e/ou que requerem a modulação da concentração de 17p-estradiol e/ou testosterona endógeno.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As 17β-hidroxiesteróide-desidrogenases (17β-Η3ϋ) de mamíferos são enzimas dependentes de NAD(H) ou NADP(H), as quais catalisam - além de outras reacções - os passos finais na 1 biossíntese das hormonas sexuais masculina e feminina. Estas enzimas convertem os 17-ceto-esteróides inactivos nas suas formas activas 17p-hidroxi- ou catalizam a oxidação das formas 17p-hidroxi- nos 17-ceto-esteróides. Devido ao facto dos estrogénios e androgénios terem a afinidade mais alta para os seus receptores na forma 17p-hidroxilo, as enzimas 17p-HSD desempenham uma função essencial na regulação selectiva de tecido da actividade de hormonas esteróides sexuais.
Presentemente, encontram-se descritos 10 membros humanos da família de enzimas 17p-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 e 12) . Os membros da família de 17p-HSD humana partilham menos do que 30% de semelhança na sua estrutura primária. AS 17p-HSD são expressas em padrões distintos, se bem que, por vezes, sobreponíveis. Os diferentes tipos de 17p-HSD também diferem nas suas especificidades para o substrato e cofactor. Em células intactas em cultura, as 17p-HSD catalisam a reacção, de um modo unidireccional: os tipos 1, 3, 5 e 7 utilizam o NADP(H) como um cofactor e catalisam a reacção redutiva (activação), enquanto que os tipos 2, 4, 8 e 10 catalisam a reacção de oxidação (inactivação) utilizando o NAD(H) como um cofactor. [ver, e. g., Labrie et al. (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421-7].
Devido a sua função essencial na regulação selectiva de tecido da actividade das hormonas esteróides sexuais, as 17β-Η3ϋ podem estar envolvidas no aparecimento e desenvolvimento de patologias sensíveis aos estrogénios (por ex., os cancros da mama, do ovário, do útero e do endométrio, etc.) e de patologias sensíveis aos androgénios (por ex. cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, acne, hirsutismo, etc) . Além disso, foi demonstrado que muitos tipos de 17p-HSD estão envolvidos na patogénese de distúrbios humanos particulares. Por 2 exemplo, sabe-se que a 17p-HSD3 está envolvida no desenvolvimento de pseudo-hermafroditismo, a 17p-HSD8 desempenha uma função na doença renal poliquística e a 17p-HSD4 está relacionada com o aparecimento de deficiência da enzima bifuncional. Por conseguinte, foi sugerido o tratamento de doenças sensíveis aos esteróides sexuais através da administração de inibidores específicos das enzimas 17β-ΗΞϋ opcionalmente associados a antiestrogénios e antiandrogénios potentes e específicos [Labrie F et al. (1997) Steroids, 62:148-58].
Devido ao facto de cada tipo de 17p-HSD ter uma afinidade selectiva para o substrato, uma actividade direccional (redutiva ou oxidativa) em células intactas e uma distribuição específica nos tecidos, a selectividade da acção do fármaco poderia ser conseguida através da orientação para uma isoenzima 17p-HSD particular. Através da modulação individual da 17p-HSD particular, é possível influenciar ou até mesmo controlar as concentrações locais e parácrina de estrogénios e androgénios em diferentes tecidos alvo. 0 melhor membro caracterizado da família 17β-Η3ϋ é o 17β-HSD de tipo 1 [EC 1.1.1.62]. Esta enzima podia ser cristalizada em diferentes estados de funcionalidade (e. g. com e sem ligando e/ou cofactor). A 17β-Η3ϋ1 catalisa in vitro a redução, bem como a oxidação, entre estrona (El) e estradiol (E2). No entanto, nas condições fisiológicas in vivo a enzima catalisa apenas a reacção de redução da estrona (El) em estradiol (E2) . Constatou-se que a 17β-Η3ϋ1 era expressa numa diversidade de tecidos dependentes de hormona, e. g., placenta, tecido da glândula mamária ou tecido do útero e endométrio, respectivamente. 0 próprio estradiol é, especialmente, em comparação com a estrona 3 significativamente menos activa, uma hormona muito potente, a qual regula a expressão de uma variedade de genes através da ligação ao receptor nuclear de estrogénio e desempenha uma função essencial na proliferação e diferenciação da célula alvo. As proliferações celulares fisiológicas, bem como as patológicas, podem ser dependentes de estradiol. Em especial muitas células de cancro da mama são estimuladas por uma concentração de estradiol localmente aumentada. Além disso, o aparecimento ou percurso de patologias benignas, tais como a endometriose, leiomiomas uterinos (fibromas ou miomas), ademiose, menorragia, metrorragia e dismenorreia é dependente da existência de teores significativamente elevados de estradiol. A endometriose é um distúrbio ginecológico bem conhecido que afecta 10 a 15% das mulheres na idade reprodutiva. É uma doença benigna definida como a presença de células viáveis da glândula endométrica e do estroma fora da cavidade uterina. É mais frequentemente encontrada na área pélvica. Nas mulheres que desenvolvem endometriose, as células endométricas que entram na cavidade peritoneal por menstruação retrógrada (o mecanismo mais provável) têm a capacidade de aderir e invadir o revestimento peritoneal e são, depois, capazes de se implantar e crescer. Os implantes reagem às hormonas esteróides do ciclo menstrual, de um modo semelhante, ao endométrio no útero. As lesões de infiltração e o sangue destas lesões, as quais são incapazes de deixar o organismo, provocam inflamação do tecido circundante. Os sintomas mais comuns de endometriose são dismenorreia, dispareunia e dor abdominal (crónica). O aparecimento destes sintomas não está relacionado com a extensão das lesões. Algumas mulheres com endometriose grave são assintomáticas, enquanto mulheres com endometriose suave podem ter dores fortes. A endometriose é encontrada em até 50% das mulheres com 4 infertilidade. No entanto, actualmente não foi provada qualquer relação casual entre endometriose suave e infertilidade. A endometriose moderada a grave pode provocar deterioração e adesões da trompa que conduzem à infertilidade. Os objectivos do tratamento da endometriose são alivio da dor, modificação do tecido endométrico e restabelecimento da fertilidade (se desejado). Os dois tratamentos correntes são a cirurgia ou a terapêutica anti-inflamatória e/ou hormonal ou uma sua associação.
Os leiomiornas uterinos (fibromas ou miomas), tumores clonais benignos, resultam de células do músculo liso do útero humano. Eles são clinicamente evidentes em até 25% das mulheres e são a indicação única, mais vulgar para histerectomia. Eles originam morbidade significativa, incluindo sangramento menstrual prolongado e intenso, pressão e dor pélvica, problemas urinários e, em casos raros, disfunção reprodutiva. A fisiopatologia de miomas não é bem compreendida. Os miomas surgem na área submucosa (debaixo do endométrio), intramural (dentro do miométrio) e subserosa (a projectar-se para fora do compartimento seroso do útero), mas na maior parte dos casos são formas mistas destes 3 tipos diferentes. A presença de receptores de estrogénio em células de leiomioma foi estudada por Tamaya et al. [Tamaya et al. (1985) Acta Obstet Gynecol Scand., 64:307-9]. Eles demonstraram que as proporções de receptor de estrogénio relativamente aos niveis de receptores de progesterona e androgénio foram mais elevadas em miométrios com leiomiomas do que nos miométrios normais correspondentes. A cirurgia, tem sido, desde longa data, o tratamento principal para os miomas. Além disso, as terapêuticas médicas que têm sido propostas para tratar miomas, incluem a administração de uma diversidade de esteróides, tais como os esteróides androgénicos 5 danazol ou gestrinona, agonistas de GnRH e progestogénios, de acordo com as quais a administração está frequentemente associada a uma variedade de efeitos secundários graves.
Tudo o que foi referido acima, relativamente ao tratamento de leiomiomas uterinos e endometriose, aplica-se igualmente a outros distúrbios ginecológicos benignos, especialmente à ademiose, menorragia funcional e metrorragia. Estes distúrbios ginecológicos benignos são todos sensíveis a estrogénio e são tratados, de um modo comparável ao descrito acima relativamente aos leiomiomas uterinos e endometriose. No entanto, os tratamentos farmacêuticos disponíveis sofrem das mesmas desvantagens principais, i. e., têm de ser descontinuados logo que os efeitos secundários se tornem mais graves do que os sintomas a serem tratados e os sintomas ressurgem após interrupção da terapêutica.
Uma vez que as patologias malignas e benignas supramencionadas são todas dependentes de 17p-estradiol, uma redução da concentração endógena de 17p-estradiol no respectivo tecido resultará numa proliferação debilitada ou reduzida de células de 17β-θ3ί^άίο1 nos referidos tecidos. Por conseguinte, pode concluir-se que os inibidores selectivos da enzima 17β-Η3ϋ1 são muito adequados para serem utilizados para diminuir a produção endógena de estrogénios, em particular de Π^-estradiol, em miomas e tecido endometrióide, adenomatoso e endométrico. A aplicação de um composto que actue como inibidor selectivo sobre a 17p-HSDl, a qual catalisa, de um modo preferido, a reacção redutiva, resultará numa concentração mais baixa de estradiol intracelular uma vez que a conversão redutiva da estrona no estradiol activo é reduzida ou suprimida. Assim, os inibidores reversíveis ou, até mesmo, irreversíveis da 6 17p-HSDl podem desempenhar um papel significativo na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças dependentes da hormona esteróide, em particular do 17p-estradiol. Além disso, os inibidores reversíveis ou, até mesmo, irreversíveis da 17p-HSDl não deveriam ter ou ter apenas actividades de ligação antagonista ao receptor de estradiol, em particular ao receptor de estrogénio de subtipo a, uma vez que a ligação agonista ao receptor de estrogénio levaria à activação e, por consequência -pela regulação de uma variedade de genes - à proliferação e diferenciação da célula alvo. Em contraste, os antagonistas do receptor de estrogénio, chamados deste modo antiestrogénios, ligam-se competitivamente à proteina especifica do receptor, evitando, deste modo, o acesso de estrogénios endógenos ao seu sitio especifico de ligação. Presentemente encontra-se descrito na literatura que várias doenças malignas, como cancro da mama, carcinoma da próstata, cancro do ovário, cancro uterino, cancro endométrico e hiperplasia endométrica, podem ser tratadas pela administração de um inibidor selectivo da 17p-HSDl. Além do mais, um inibidor selectivo da 17p-HSDl pode ser útil para a prevenção dos cancros hormonodependentes supramencionados, em especial do cancro da mama. Vários inibidores reversíveis ou irreversíveis da enzima 17β-Η3ϋ1 de origem esteróide ou, até mesmo, não esteróide, são já conhecidos da literatura. As características destas moléculas inibidoras, as quais têm fundamentalmente uma estrutura nuclear semelhante ao substrato ou cofactor, têm sido descritas na literatura [revistas em: Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77].
Um outro membro bem caracterizado da família 17β-Η3ϋ é a enzima 17β-Η3ϋ de tipo 3 (17β-Η3ϋ3). A 17β-Η3ϋ3 tem uma 7 característica distinta relativamente às outras 17HSD: é expressa quase exclusivamente nos testículos, enquanto que as outras isoenzimas são expressas, de modo mais disseminado, em vários tecidos. A 17p-HSD3 tem uma função crucial na biossintese de androgénio. Esta converte a 4-androsten-3,17-ona (A) em testosterona (T). 0 significado biológico da 17p-HSD3 é de importância fisiológica inegável. Constatou-se que as mutações no gene da 17p-HSD3 conduzem à diminuição da formação de T em testículos fetais e, consequentemente, a um distúrbio intersexo humano designado pseudo-hermafroditismo masculino [Geissler WM et al. (1994) Nat Genet., 7:34-9].
No que se refere à indicação cancro da próstata, as células do cancro primário retêm a maior parte da sua sensibilidade aos androgénios na respectiva regulação da proliferação, diferenciação e morte celular programada, durante algum tempo. Presentemente, a privação de androgénio é a única terapêutica hormonal sistémica eficaz para o cancro da próstata. 0 desenvolvimento de inibidores selectivos contra a 17p-HSD3 é uma nova abordagem terapia para o tratamento de doenças dependentes de androgénio [Labrie et al. (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421-7]. Além disso, Oefelein et al. descrevem que o depósito do análogo de GnRH falha em, aproximadamente, 20% dos casos, em conseguir níveis enfraquecidos de T no homem [Oefelein MG & Cornum R (2000) J Urol.; 164:726-9]. Para melhorar a taxa de resposta à terapêutica endócrina em homens com cancro da próstata, pode ser importante inibir selectivamente a actividade da 17β-Η5ϋ3 testicular. Além do cancro da próstata, muitas outras doenças sensíveis a androgénios, i. e., doenças cujo aparecimento ou progresso é auxiliado pela actividade androgénica, podem ser tratadas inibindo selectivamente a actividade 17p-HSD3. Estas doenças incluem, mas não se limitam à 8 hiperplasia prostática benigna, prostatite, acne, seborreia, hirsutismo, alopecia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia supra-renal e síndrome do ovário poliquistico. Além do mais, considerando o facto de que a 17p-HSD3 se encontra principalmente nos testículos, o desenvolvimento de inibidores potentes poderia ser de interesse no bloqueamento da espermatogénese e como um agente anticonceptivo para seres do sexo masculino. Vários inibidores reversíveis ou irreversíveis das enzimas 17β-ΗΞϋ3 de origem esteróide e até mesmo não esteróide são já conhecidos da literatura. As características destas moléculas inibidoras foram descritas na literatura [revistas em: Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77], Por exemplo, a patente US n° 6541463 descreve inibidores derivados de androsterona para a 17β-Η3ϋ3. Estes derivados foram sintetizados por química paralela em fase sólida e líquida e alguns destes compostos apresentaram uma actividade inibidora 2 a 18 vezes superior à do substrato natural da enzima, A-diona, utilizado, ele próprio, como um inibidor. Além disso, o pedido de patente internacional WO 01/42181 descreve benzil-tetralinas, cuja estrutura química está relacionada com a do fitoestrogénio biocanina, como inibidores da 17p-HSD3. Além do mais, os pedidos de patente internacional WO 98/32724, WO 98/30556 e WO 99/12540 divulgam derivados de tetralona, benzopirano e benzofuranona, os quais possuem uma actividade inibidora da 17p-HSD, para o tratamento de doenças hormonais sensíveis. A 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase microssomal do endométrio e placenta humanos (designada 17p-HSD de tipo 2 ou 17p-HSD2) foi clonada por clonagem de expressão e constatou-se ser igualmente activa utilizando androgénios e estrogénios como 9 substratos para oxidação [Andersson S. (1995) J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 55:533-534]. A 17p-HSD2 recombinante converte os 17p-hidroxiesteróides extremamente activos, tais como estradiol (E2), testosterona (T) e desidrotestosterona (DHT) nas suas formas ceto inactivas. Além disso, a 17p-HSD2 pode também, num menor grau, converter a 20p-hidroxiprogesterona (20βΡ) em progesterona (P) . A ampla distribuição no tecido, em conjunto com a actividade oxidativa predominante da 17p-HSD2, sugere que a enzima pode desempenhar uma função essencial na inactivação de 17p-hidroxiesteróides extremamente activos, resultando numa acção diminuída da hormona sexual em tecidos alvo. Dong e colegas mostraram uma actividade significativa da 17p-HSD2 em osteoblastos humanos cultivados e células de osteosarcoma do tipo osteoblasto MG63 e TE85, mas não na SaOS-2 [Dong Y et al. (1998) J. Bone Min. Res., 13:1539-1546]. 0 potencial para interconversão de El em E2, T em A e DHT em A por células ósseas poderia representar, deste modo, um mecanismo importante para a regulação local do fornecimento do ligando intracelular para os receptores de estrogénio e androgénio em osteoblastos e outras células sensíveis a esteróides. Esta modulação dos níveis de esteróides pode ser aplicada a uma grande variedade de indicações, incluindo as seguintes: para a prevenção e tratamento de osteoporose, para o tratamento de cancro do ovário, para o tratamento de cancro da mama, para o tratamento de cancro endométrico, para o tratamento de endometriose, para o tratamento de cancro da próstata e/ou para o tratamento da perda de cabelo dependente de androgénio. Vários inibidores reversíveis ou irreversíveis das enzimas 17p-HSD2 de origem esteróide e, até mesmo, não esteróide, já são conhecidos da literatura. As características destas moléculas inibidoras foram descritas na literatura [revistas em: Poirier 10 D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77]. Além disso, o pedido de patente internacional WO 02/26706 divulga inibidores da 17p-HSD2 de origem não esteróide.
Alguns derivados de tienopirimidinonas que são descritos como sendo úteis em terapia já foram divulgados na literatura: A publicação de patente Japonesa JP48042271B (Yoshitomi Pharmaceutical industries Ltd.) divulga compostos úteis como depressores do sistema nervoso central e agentes anti-inflamatórios. A patente US n° 5597823 (Abbott Laboratories, Inc.) descreve um antagonista adrenérgico útil no tratamento da hiperplasia benigna da próstata. Estes antagonistas adregénicos são derivados 2, 3,3a,4,5, 9b-hexa-hidro-benzo[e]isoindol-l-il)-alquilo opcionalmente 6,9-substituídos, ligados a um sistema de anel triciclico-heterociclico, e. g., um grupo benzotieno [2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona opcionalmente substituído. O pedido de patente Japonesa JP62132884 (Mitsubishi Chem. Ind. Ltd.) divulga Benziltienopirimidinonas úteis como agentes cardiovasculares. Manhas et al. descrevem a sintese e actividade anti-inflamatória de algumas tienopirimidinonas substituídas [Manhas MS et al. (1972) J Med Chem. 15(1):106-7]. Gadad et al. descrevem a síntese e actividade anti-hiperlipémica de algumas 2-aminometil-3-aril-5,6,7,8-tetra-hidrobenzo(b)/5,6-dimetiltieno(2,3-d)-pirimidin-4-onas [Gadad AK et al. (1996) Arzneimittelforschung. 46(10):981-5]. Manjunath et al. descrevem a síntese e avaliação de 2-clorometil-ariltieno(2,3-d)pirimidin-4-onas 3-N- substituídas e derivados para actividade depressora do sistema nervoso central [Manjunath KS et al. (1997)
Arzneimittelforschung. 47(9):1005-8] .
Além disso, vários outros derivados de tienopirimidinonas foram descritos mas, até à data, não foram relacionados com 11 qualquer utilização médica. Por exemplo, os compostos éster metílico do ácido (3-Benzil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-2-il)-acético (n° de registo CAS 423749-31-9) e 2,3-Dibenzil-7-terc-butil-5,6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-4-ona (n° de registo CAS 372974-51-1) estão comercialmente disponíveis.
No entanto, de acordo com o conhecimento da requerente nenhum dos compostos já conhecidos, descritos acima, foi descrito como sendo útil no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides, em particular uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides que requerem a inibição da enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase (17HSD) de tipo 1, tipo 2 ou tipo 3.
Existe uma necessidade de desenvolvimento de compostos que inibam selectivamente a enzima 17β-Η3ϋ1, 17β-Η3ϋ3 e/ou 17β-Η3ϋ2, e que, de um modo desejável, sejam capazes de inibir, consideravelmente, outros membros da família de proteínas 17β — HSD ou outros catalisadores da degradação ou activação de esteróides sexuais. Em particular, é um objectivo da presente invenção desenvolver inibidores selectivos da enzima 17β-Η3ϋ1, em que, além disso os compostos não têm ou têm apenas afinidades de ligação antagonista pura ao receptor de estrogénio (ambos os subtipos α e β) . 12
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, é um objecto da presente invenção desenvolver novos inibidores da enzima 17p-HSDl e 17p-HSD2, os quais possuem propriedades farmacológicas valiosas e os quais são adequados para o tratamento de doenças e distúrbios dependentes de estrogénio. É um outro objectivo da presente invenção desenvolver novos inibidores da enzima 17β-Η3ϋ3, os quais possuem propriedades farmacológicas valiosas e os quais são adequados para o tratamento de doenças e distúrbios dependentes de androgénio.
Constatou-se agora que os derivados de tiofenopirimidinona da presente invenção seriam valiosos na terapêutica, em especial no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios dependentes da hormona esteróide, tais como doenças ou distúrbios dependentes da hormona esteróide que requerem a inibição das enzimas 17β-hidroxiesteróide-desidrogenase (HSD). Em particular, os compostos de fórmula (I) representam inibidores potentes das enzimas 17β-Η3ϋ1, 17β-Η3ϋ3 e/ou 17β-Η3ϋ2 e possuem propriedades farmacológicas valiosas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças ou distúrbios malignos dependentes de esteróides, tais como cancro da mama, carcinoma da próstata, cancro do ovário, cancro do útero, cancro do endométrio e hiperplasia endométrica, mas também para o tratamento e/ou profilaxia de doenças ou distúrbios benignos dependentes de esteróides, tais como endometriose, fibromas uterinos, leiomioma uterino, ademiose, dismenorreia, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatite, acne, seborreia, hirsutismo, alopecia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia supra-renal, sindrome do ovário poliquistico ou disfunção urinária. Outras doenças dependentes de estrogénio que podem ser tratadas 13 e/ou prevenidas com uma quantidade eficaz de um composto da invenção são esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença de Alzheimer, cancro do cólon, feridas nos tecidos, rugas na pele e cataratas. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser úteis para a prevenção e tratamento de osteoporose, e para bloquear a espermatogénese e como um agente anticonceptivo para indivíduos do sexo masculino.
Em conformidade, a presente invenção refere-se à utilização de um composto com a fórmula estrutural (I)
em que X é S, SO ou S02
Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, ciclo-heteroalquil-alquilo, ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, onde "alquilo substituído" refere-se a alquilo substituído, com até cinco substituintes independentemente seleccionados 14 do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxilo, ariloxilo, aciloxilo, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida e alquilsulfonilo; onde a unidade ciclo-heteroalquilo de ciclo-heteroalquil-alquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, é seleccionada do grupo consistindo de pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo; onde a unidade ciclo-heteroalquilo é opcionalmente substituída com até três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo, arilo ou aril-alquilo-(C1-C4), ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo, hidroxilo, alcoxilo(Ci—C6), alquilo(Ci—C6) halogenado, alcoxilo(Ci-C6) halogenado, carboxil-alquilo-(Ci-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxilo ou arilalquiloxilo, ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo, alquiltio(Ci—Ce), ariltio ou arilalquiltio, ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo, amino, amido, acilo e acilamino; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de acilo, carboxilo ou amido, 15 onde Rl e R2 não podem ser, simultaneamente, alquilo não substituído, a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- do anel de seis membros está saturada ou contém uma ou duas ligações duplas entre os átomos de carbono; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, halogéneo ou di-halogéneo, acilo, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxilo, aciloxilo, ariloxilo, alquiltio e ariltio; R5 representa hidrogénio, e R6 é hidrogénio ou halogéneo, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides, de um modo preferido, para uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides que requerem a inibição de uma enzima 17p-hidroxiesteróide desidrogenase (ΐνβ-HSD), de um modo muito preferido, que requerem a inibição da enzima 17β-ΗΞϋ de tipo 1, 17β-ΗΞϋ de tipo 2 ou 17β-Η3Ό de tipo 3.
De acordo com um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) 16
em que X é S, SO ou S02
Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, ciclo-heteroalquil-alquilo, ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, onde "alquilo substituído" refere-se a alquilo substituído, com até cinco substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxilo, ariloxilo, aciloxilo, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida e alquilsulfonilo; onde a unidade ciclo-heteroalquilo de ciclo-heteroalquil-alquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, é seleccionada do grupo consistindo de pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 17 azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de acilo, carboxilo ou amido, onde Rl e R2 não podem ser, simultaneamente, alquilo não substituído, e onde R2 tem de ser diferente de metilo, se todos os substituintes R3, R5 e R6 representarem, simultaneamente, hidrogénio e R4 representar hidrogénio ou metilo; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, halogéneo ou di-halogéneo, acilo, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxilo, aciloxilo, ariloxilo, alquiltio e ariltio; R5 representa hidrogénio, R6 é hidrogénio ou halogéneo, e a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- do anel de seis membros está saturada ou contém uma ou duas ligações duplas entre os átomos de carbono; onde o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- tem de ser um anel aromático se todos os substituintes R3, R4, R5 e R6 forem, simultaneamente, hidrogénio; 18 para utilização em terapia.
De acordo com um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um novo composto de fórmula (I)
em que X é S, SO ou S02
Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, ciclo-heteroalquil-alquilo, ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, onde "alquilo substituído" refere-se a alquilo substituído, com até cinco substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxilo, ariloxilo, aciloxilo, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida e alquilsulfonilo; 19 onde a unidade ciclo-heteroalquilo de ciclo-heteroalquil-alquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, é seleccionada do grupo consistindo de pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de acilo, carboxilo ou amido, onde Rl e R2 não podem ser, simultaneamente, alquilo não substituído, e onde R2 tem de ser diferente de metilo se todos os substituintes R3, R5 e R6 representarem, simultaneamente, hidrogénio e R4 representar hidrogénio ou metilo; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, halogéneo ou di-halogéneo, acilo, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxilo, aciloxilo, ariloxilo, alquiltio e ariltio; R5 representa hidrogénio, R6 é hidrogénio ou halogéneo, e a cadeia hidrocarbonada -c(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- do anel de seis membros está saturada ou contém uma ou duas ligações duplas entre os átomos de carbono; 20 onde o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- tem de ser um anel aromático se todos os substituintes R3, R4, R5 e R6 forem, simultaneamente, hidrogénio; com a condição de que o referido composto não seja o éster metilico do ácido (3-benzil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-acético ou 2,3-dibenzil-7-terc-butil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona.
De acordo com um quarto aspecto, a invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo, como agente activo, um composto de fórmula (I), como aqui definido, para o qual não foi anteriormente divulgado qualquer utilização em terapia, e, pelo menos, um veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um quinto aspecto, a invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I), como aqui definido, para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides, de um modo preferido, a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides é uma doença ou distúrbio que requer a inibição de uma enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase, de um modo preferido, da 17p-HSD de tipo 1, 17p-HSD de tipo 2 ou 17p-HSD de tipo 3. 21
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Definições:
Os termos seguintes são utilizados para descrever vários constituintes da composição química útil nesta invenção. Os termos são definidos da seguinte forma:
Como aqui utilizados, os termos "compreendendo" e "incluindo" são aqui utilizados no seu sentido lato, não restritivo. A palavra "composto" deverá ser aqui entendida para abranger qualquer um e todos os isómeros (e. g., enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros, rotâmeros e tautómeros), racematos ou qualquer mistura de isómeros e qualquer sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
Nos casos em que é utilizada a forma plural para compostos, sais e semelhantes, esta é escolhida para significar também um único composto, sal ou semelhantes. 0 termo "substituído" significa que o grupo ou unidade especificado possui um ou mais substituintes. No caso de qualquer grupo poder possuir substituintes múltiplos e de ser fornecida uma diversidade de substituintes possíveis, os substituintes são independentemente seleccionados e não têm de ser iguais. 0 termo "não substituído" significa que o grupo especificado não possui substituintes. 0 termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado está não substituído, ou substituído, com um ou mais substituintes. 22
Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R), (S) ou (R, S), de um modo preferido, na configuração (R) ou (S), seja qual for o mais activo. Os substituintes podem estar presentes numa ligação dupla ou num anel na forma cis (=Z-) ou trans (=E-).
Os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos na molécula, dependendo da natureza dos vários substituintes. Em determinados casos, a assimetria também pode estar presente devido à rotação restringida em torno da ligação central que liga os dois anéis aromáticos dos compostos especificados. Pretende-se que todos os isómeros (incluindo enantiómeros e diastereómeros), quer pela caracteristica de centros assimétricos ou pela rotação restringida como descrito acima, sob a forma de isómeros separados, puros ou parcialmente purificados ou de misturas racémicas destes, estejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção. 0 termo "halogéneo" refere-se a átomos de flúor (F, Fluoro-), bromo (Br, Bromo-), cloro (Cl, Cloro) e iodo (J, lodo-). São preferidos no contexto da presente invenção os Br, Cl e F.
Os termos "di-halogéneo", "tri-halogéneo" e "per-halogéneo" referem-se a dois, três e quatro substituintes, respectivamente, cada um individualmente seleccionado do grupo consistindo de átomos de flúor, bromo, cloro e iodo.
0 termo "hidroxilo" refere-se ao grupo -OH 0 termo "oxo" refere-se ao grupo =0 23
0 termo "tio" refere-se ao grupo =S
0 termo "tiol" refere-se ao grupo -SH 0 termo "sulfonilo" refere-se ao grupo -S(0)i_2- 0 termo "sulfamoílo" refere-se ao grupo -S02-NH2 0 termo "nitro" refere-se ao grupo -N02
0 termo "nitrilo" ou "ciano" refere-se ao grupo -CN
Para o objectivo da presente invenção, o conteúdo de carbono das várias unidades contendo hidrocarbonetos é indicado por um prefixo que designa os números minimo e máximo de átomos de carbono na unidade, í. e., o sufixo Ci-Cj define o número de átomos de carbono presentes desde o número inteiro "i" até ao número inteiro "j" inclusive. Assim alquilo(C1-C4) refere-se a alquilo de 1-4 átomos de carbono, inclusive, ou metilo, etilo, propilo, butilo e as suas formas isoméricas. 0 termo "alquilo" significa um radical hidrocarboneto o qual pode ser linear, cíclico ou ramificado, com ramificação simples ou múltipla, onde o grupo alquilo compreende 1 a 12 átomos de carbono. Numa forma de realização, o termo "alquilo" significa uma cadeia alquilo linear ou ramificada (com ramificação simples ou múltipla) de 1 a 8 átomos de carbono, ilustrada pelo termo alquilo (C2—C8) , de um modo mais preferido, de 1 a 4 átomos de carbono ilustrada pelo termo alquilo(C2—C4) . 0 termo alquilo (C2—C8) é ainda ilustrado por grupos, tais como metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; terc-butilo; n-pentilo; isopentilo; neopentilo; 24 terc-pentilo; 2- ou 3-metilpentilo; n-hexilo; iso-hexilo. 0 grupo alquilo pode ser parcialmente insaturado, formando grupos, tais como, por exemplo, propenilo (alilo), metil-propenilo, butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo. 0 termo "alquilo" inclui ainda grupos cicloalquilo, de um modo preferido, cicloalquilo(C3-C8) o qual se refere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e as suas formas isoméricas, tais como metilciclopropilo; 2- ou 3-metilciclobutilo; 2- ou 3-metilciclopentilo. 0 grupo cicloalquilo também pode ser parcialmente insaturado, formando grupos tais como, por exemplo, ciclo-hexenilo, ciclopentenilo e ciclooctadienilo. Além disso, o termo "alquilo" inclui um grupo cicloalquil-alquilo compreendendo 4 até 12 átomos de carbono, de um modo preferido, "cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4)" o qual se refere a um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como descrito acima, substituído, com um grupo cicloalquilo(C3-C8) como descrito acima, formando grupos, tais como por exemplo ciclopropilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclopentiletilo ou ciclo-hexeniletilo. 0 termo "alquilo substituído" refere-se a alquilo como descrito anteriormente e substituído, com até cinco, de um modo mais preferido, com até três, de um modo muito preferido, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxilo, ariloxilo, aciloxilo, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida e alquilsulfonilo, como aqui definidos. Estes grupos podem estar ligados a qualquer átomo de carbono da unidade alquilo. 0 Alquilo substituído, está, de um modo preferido, substituído, com hidroxilo, halogéneo, alcoxilo(C1-C4), arilacilo, de um modo preferido, fenilacilo, fenoxilo, benziloxilo, alquil(C1-C4) tio, 25 um grupo alquilamino-NR''2, um grupo carboxilo-(C=0)-0R'', um grupo alquilaciloxilo-O-CO-R ou um grupo heteroarilaciloxilo -O-CO-HetAr, em que R'' representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), de um modo preferido, alquilo substituído, refere-se a alquilo(C1-C4) substituído. 0 alquilo halogenado, alcoxilo halogenado e alquiltio halogenado são substituintes, nos quais as unidades alquilo (de um modo preferido, alquilo (Ci-C6), de um modo mais preferido, alquilo (C1-C4), e, de um modo muito preferido, metilo) estão substituídas quer parcialmente quer na totalidade com halogéneos, geralmente com cloro e/ou flúor. Exemplos preferidos de tais substituintes são trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, diclorometilo, pentafluoroetilo, dicloropropilo, fluorometilo e difluorometilo. 0 termo "alcoxilo" refere-se a um grupo -0R, em que R pode ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo ou heteroarilalquilo substituído, como aqui definido, em que a cadeia de alquilo pode estar ainda opcionalmente substituída, como aqui definido., de um modo preferido, o termo "alcoxilo" refere-se a -O-alquilo(C1-C4) (ou alcoxilo (C1-C4) ), com o grupo alquilo(C1-C4) como definido acima, ou a -0- alquil(C1-C4)-fenilo, de um modo preferido, benzoxilo ou fenetiloxilo opcionalmente substituído, no grupo arilo com até cinco substituintes independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado ou alcoxilo (C1-C4) halogenado; sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos. 26 0 termo "ariloxilo" refere-se a um grupo -OAr, em que Ar pode ser arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, como aqui definido., de um modo preferido, Ar representa arilo, como aqui definido, o qual está opcionalmente substituído, no grupo arilo com até cinco substituintes independentemente seleccionados, em particular, hidroxilo, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado ou alcoxilo(C1-C4) halogenado; sendo o número dos referidos substituintes de até cinco para halogéneo, e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos., de um modo preferido, ariloxilo refere-se a fenoxilo opcionalmente substituído, como definido acima. 0 termo "aciloxilo" refere-se a um grupo -O-CO-R, em que R pode ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, como aqui definido, em que a cadeia alquilo pode ainda estar opcionalmente substituída, como aqui definida. 0 termo "alquilaciloxilo" representa uma selecção preferida do termo "aciloxilo" e refere-se ao grupo -O-CO-alquilo(C1-C12), de um modo preferido, a -O-CO-alquilo (Ci-C8) e, de um modo muito preferido, a -O-CO-alquilo(C1-C4) . 0 termo "arilaciloxilo" representa uma selecção preferida do termo "aciloxilo" e refere-se ao grupo -O-CO-Ar, em que Ar representa arilo, como aqui definido, de um modo preferido, fenilo, o qual está opcionalmente substituído, no grupo arilo com até cinco substituintes independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado ou alcoxilo(C1-C4) halogenado; sendo o 27 número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo, e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos 0 termo "heteroaril-aciloxilo" representa uma selecção preferida do termo "aciloxilo" e refere-se ao grupo -O-CO-HetAr, em que HetAr representa heteroarilo, como aqui definido, de um modo preferido, tienilo, furilo ou piridinilo. 0 termo "acilo" refere-se a um grupo -(C=0)-R, em que R pode ser hidrogénio, alquilo, arilo ou aril-alquilo(C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), heteroarilo ou heteroaril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo heteroarilo com até três substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), como aqui definido, de um modo preferido, o termo "acilo" refere-se a um grupo -(C=0)-R', em que R' representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), fenilo ou fenil-alquilo(C1-C4), de um modo preferido, benzilo. 0 termo "carbonilo" representa uma selecção preferida do termo "acilo" e refere-se ao grupo -CHO. 0 termo "alquilacilo" representa uma selecção preferida do termo "acilo" e refere-se a um grupo -(C=0)-alquilo, de um modo preferido, -(C=0)-alquilo(C1-C4) . 0 termo "arilacilo" representa uma selecção preferida do termo "acilo" e refere-se ao grupo -CO-Ar, em que Ar representa arilo, como aqui definido, de um modo preferido, fenilo, o qual está opcionalmente substituído, no grupo arilo, como aqui definido. 28 0 termo "heteroarilacilo" representa uma selecção preferida do termo "acilo" e refere-se ao grupo -CO-HetAr, em que HetAr representa heteroarilo, como aqui definido, de um modo preferido, tienilo, furilo ou piridinilo. 0 termo "carboxilo" refere-se a um grupo -(C=0)-0R, em que R pode ser hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo ou aril-alquilo(C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), heteroarilo ou heteroaril-alquilo(C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo heteroarilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), como aqui definido., de um modo preferido, o termo "carboxilo" refere-se a um grupo -(C=0)-0R', em que R' representa hidrogénio, alquilo(C1-C4), fenilo ou alquil(C1-C4)-fenilo, de um modo preferido, benzilo; pelo que, a unidade fenilo pode estar opcionalmente substituída com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado e alcoxilo(C1-C4) halogenado, sendo o número dos referidos substituintes de até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos. 0 termo "alquilcarboxilo" representa uma selecção preferida do termo "carboxilo" e refere-se a um grupo -(C=0)-0R, em que R é hidrogénio ou alquilo(C1-C4) .
Os termos "alquiltio" ("alquilsulfanilo") e "alquilsulfonilo" refere-se a um grupo -SR e -S (0) n=i-2-R, respectivamente, em que R pode ser alquilo, alquilo substituído, 29 arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo ou heteroarilalquilo substituído, como aqui definido., de um modo preferido, o termo "alquiltio" ("alquilsulfanilo") refere-se a um grupo -SR' e o termo "alquilsulfonilo" refere-se a um grupo -S (0) n=i-2-R', respectivamente, em que R' representa alquilo (C1-C4), ou alquil (C1-C4)-fenilo, de um modo preferido, benzilo; opcionalmente substituído, na cadeia alquilo com até três substituintes, como aqui definidos, de um modo preferido, hidroxilo, alcoxilo(C1-C4) ou halogéneo. 0 termo "ariltio" ("arilsulfanilo") e "arilsulfonilo" refere-se a um grupo -S-Ar e -S (0) n=i-2-Ar, respectivamente, em que Ar representa arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, como aqui definido., de um modo preferido, Ar representa arilo, o qual está opcionalmente substituído, no grupo arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular, hidroxilo, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado ou alcoxilo (C1-C4) halogenado, sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos., de um modo preferido, ariltio refere-se a fenilsulfanilo opcionalmente substituído, como definido acima. 0 termo "amino" refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' podem ser, independentemente, hidrogénio, alquilo (opcionalmente substituído, na cadeia alquilo com até cinco substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, halogéneo ou alcoxilo (C1-C4)), arilo ou aril-alquilo(C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo arilo com até cinco substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, 30 halogéneo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), alquilo (Ci—C4) halogenado ou alcoxilo(C1-C4) halogenado, sendo o número dos referidos substituintes de até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos), heteroarilo ou heteroaril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo heteroarilo com até três substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), como aqui definido. 0 termo "alquilamino" representa uma selecção preferida do termo "amino" e refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' podem ser, independentemente, hidrogénio ou alquilo(C1-C4) . 0 termo "amido" refere-se ao grupo -(C=0)-NRR', em que R e R' podem ser, independentemente, hidrogénio, alquilo (opcionalmente substituído, na cadeia alquilo com até cinco substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, halogéneo ou alcoxilo (C1-C4) ), arilo ou aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular, hidroxilo, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado ou alcoxilo(C1-C4) halogenado, sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos), heteroarilo ou heteroaril-alquilo(C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo heteroarilo com até três substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), como aqui definido. 0 termo "alquilamido" representa uma selecção preferida do termo "amido" e refere-se ao grupo -(C=0)-NRR', em que R e R' 31 podem ser independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquilo (C1-C4) . 0 termo "acilamino" refere-se ao grupo -NR-CO-R', em que R e R' podem ser, independentemente, hidrogénio, alquilo (opcionalmente substituído, na cadeia alquilo com até cinco substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, halogéneo ou alcoxilo (C1-C4)), arilo ou aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados, em particular hidroxilo, halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado ou alcoxilo (C1-C4) halogenado, sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos), heteroarilo ou heteroaril-alquilo(C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo heteroarilo com até três substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), como aqui definido. 0 termo "carbonilamino" representa uma selecção preferida do termo "acilamino" e refere-se ao grupo -NR-CO-CH2-R', em que R e R' pode ser independentemente seleccionado de hidrogénio ou alquilo (C1-C4) . 0 termo "sulfonamida" refere-se ao grupo -SO2-NRR', em que R e R' podem ser independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquilo(C1-C4) . 0 termo "arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático compreendendo 6 a 14, de um modo mais preferido, 6 a 10, átomos de carbono e possuindo, pelo menos, um anel aromático ou anéis 32 múltiplos fundidos nos quais, pelo menos, um anel é aromático., de um modo preferido, arilo é fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-ilo ou até mesmo bifenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático possuindo um único anel de 4 até 8 membros ou anéis múltiplos fundidos compreendendo 6 até 14, de um modo mais preferido, 6 até 10, átomos endociclicos e contendo, pelo menos, um heteroátomo, tal como N, O ou S, em pelo menos um anel, sendo o número de átomos de N de 0-3 e o número de cada um dos átomos de 0 e S de 0-1; em cujo grupo, pelo menos, um anel heterociclico é aromático. Exemplos de tais grupos incluem pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano, benzo[b]tiofeno. De um modo preferido, heteroarilo é quinolinilo, furilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo, benzo[b]tiofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo ou tiazolilo. O grupo arilo e heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos com substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo(Ci-C6), alquilo(Ci—C6), alquilo(Ci-Cê) halogenado, alcoxilo(Ci-C6) halogenado, oxo, tiol, nitro, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxilo ou arilalquiloxilo (ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), alquil(Ci-Cê) tio, ariltio ou arilalquiltio (ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo com substituintes, como aqui definidos, 33 independentemente seleccionados), amino, amido, acilo e acilamino, como aqui definidos, sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos. 0 grupo heteroarilo pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo arilo ou ariloxilo, grupo arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, na unidade arilo com substituintes, especialmente com hidroxilo, halogéneo, alcoxilo(Ci-0¾), alquilo(Ci-C6), alquilo(Ci-C6) halogenado ou alcoxilo(Ci—C6) halogenado, sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até três para qualquer combinação dos outros substituintes referidos. 0 grupo arilo pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo heteroarilo.
Arilo substituído, está, de um modo preferido, substituído, com substituintes seleccionados do grupo consistindo de alcoxilo(Ci-Cô), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, alquilo (C1-C4), halogéneo, alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, metilo halogenado, de um modo muito preferido, trifluorometilo, alcoxilo(Ci-C6) halogenado e sulfonamida, sendo o número dos referidos substituintes até cinco para halogéneo e até quatro, de um modo preferido, até três, para qualquer combinação dos outros substituintes referidos., de um modo preferido, o arilo substituído, é fenilo substituído. 0 arilo pode estar ainda substituído, com dois grupos, os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5, 6, 7 ou 8 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N, 0 ou S, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de cada dos átomos de O e S de 0- 34 2., de um modo preferido, os dois grupos que estão ligados a átomos de carbono adjacentes, estão combinados num sistema cíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e o número de átomos de 0 de 0-2. Este sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo. Exemplos preferidos de tais grupos arilo substituídos são benzo[1,3]dioxol, 2, 3-di-hidrobenzofurano, 3H-isobenzofuran-1-ona e 1, 3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona.
Heteroarilo substituído, está, de um modo preferido, substituído, com até três, de um modo preferido, até dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo, alquil (C1-C4) -carboxilo, de um modo preferido, éster carboximetilo, alquilo(C1-C4) halogenado, de um modo preferido, metilo halogenado, alcoxilo(C1-C4) halogenado, fenoxilo (opcionalmente substituído, com até três, de um modo preferido, um halogéneo), benziloxilo, benzilo ou fenilo. O termo "ciclo-heteroalquilo" refere-se a um anel heterocíclico de quatro até oito membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, tal como N, O ou S, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de cada um dos átomos de O e S de 0-1, sistema esse que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou hidroaromático, e cujo anel pode fazer parte de um sistema cíclico múltiplo fundido no qual alguns anéis podem ser aromáticos. Exemplos de tais ciclo-heteroalquilos incluem pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, 35 di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo. Exemplos preferidos de tais grupos ciclo-heteroalquilo são pirrolidinilo, morfolinilo, tetra-hidrofurilo, piperidinilo ou dioxolilo. 0 grupo ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes, independentemente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo, arilo ou aril-alquilo (C1-C4) (ambos opcionalmente substituídos no grupo arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), hidroxilo, alcoxilo(Ci—C6), alquilo(Ci-C6) halogenado, alcoxilo(Ci—Ce) halogenado, carboxil-alquilo(Ci-Cé) , tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxilo ou arilalquiloxilo (ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), alquil(Ci—C6)tio, ariltio ou arilalquiltio (ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo com substituintes, como aqui definidos, independentemente seleccionados), amino, amido, acilo e acilamino, como aqui definidos. Estes grupos podem estar ligados a qualquer átomo de carbono da unidade ciclo-heteroalquilo. Ciclo-heteroalquilo substituído, está, de um modo preferido, substituído, com oxo, alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo, fenilo e/ou alquil(C1-C4)fenilo, em particular benzilo. O termo "arilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído, com até três grupos arilo independentemente seleccionados;, de um modo preferido, o termo "arilalquilo" refere-se a "aril-alquilo (C1-C4)" ou diaril-alquilo (C1-C4), de acordo com o qual o arilo é um grupo arilo como definido acima. Arilalquilo é, de um modo preferido, benzilo (-CH2-Fenilo) ou fenetilo (-CH2-CH2-Fenilo). 36 0 termo "arilalquilo substituído" refere-se a um grupo arilalquilo como definido acima, em que o grupo arilo está substituído, como definido acima. 0 termo "heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído, com até três grupos heteroarilo independentemente seleccionados;, de um modo preferido, o termo "heteroarilalquilo" refere-se a "heteroaril-alquilo(C1-C4)", de acordo com o qual o heteroarilo é um grupo heteroarilo como definido acima. 0 termo "heteroarilalquilo substituído" refere-se a um grupo heteroarilalquilo como definido acima, em que o grupo heteroarilo está substituído, como definido acima. 0 termo "ciclo-heteroalquil-alquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído, com até três grupos ciclo-heteroalquilo independentemente seleccionados;, de um modo preferido, o termo "ciclo-heteroalquil-alquilo" refere-se a "ciclo-heteroalquil-alquilo (C1-C4)", onde o ciclo-heteroalquilo é um grupo ciclo-heteroalquilo como definido acima., de um modo preferido, "ciclo-heteroalquil-alquilo" é morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, tetra-hidrofurilmetilo ou pirrolidinilpropilo. 0 termo "ciclo-heteroalquil-alquilo substituído" refere-se a um grupo ciclo-heteroalquil-alquilo como definido acima, em que o grupo ciclo-heteroalquil-alquilo está substituído, como definido acima., de um modo preferido, "ciclo-heteroalquil-alquilo substituído" é dimetil-[1,3]-dioxolilmetilo ou 2-oxo-pirrolidinil-propilo. 37 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a formas salinas que são farmacologicamente aceitáveis e essencialmente não tóxicas para o indivíduo ao qual foram administrados os compostos da invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I incluem sais de adição de ácido ou sais de adição de base convencionais e estequiométricos preparados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou de bases inorgânicas não tóxicos, adequados. Os sais de adição de ácido, por exemplo, de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico são preparados, de um modo preferido, com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogénicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxilicos, fosfónicos ou sulfónicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutirico, ácido málico, ácido malénico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido adipico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- ou 3-glicerofosfórico e outros ácidos minerais e carboxilicos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Os sais são preparados fazendo contactar as formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal do modo convencional. Os compostos contendo substituintes ácidos também podem formar sais com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos de bases adequadas para a formação de sal incluem, mas não se limitam a, bases inorgânicas, tais como hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos (e. g., sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio) e os derivados de hidróxidos (e. g., um hidróxido de amónio quaternário, tal como hidróxido de tetrametilamónio). Estão também contemplados sais preparados com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tais como amoníaco, 38 alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, benzilaminas, piperidinas e pirrolidinas. Determinados compostos serão de natureza ácida, e. g. os compostos que possuem um grupo carboxilo ou hidroxilo fenólico. Os sais de fenóis podem ser preparados aquecendo os compostos ácidos com qualquer uma das bases supramencionadas segundo procedimentos bem conhecidos dos especialistas na técnica.
Como aqui utilizado, o termo "formulação" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A frase "quantidade eficaz", como aqui utilizada, significa uma quantidade de um composto ou formulação, a qual é suficiente para modificar significativa e positivamente os sintomas e/ou estados a serem tratados (e. g., proporcionam uma resposta clinica positiva). A quantidade eficaz de um ingrediente activo para ser utilizado numa formulação farmacêutica variará com o estado particular a ser tratado, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapêutica concorrente, o(s) ingrediente(s) activo(s) especifico(s) a ser(em) empregue(s), o(s) excipiente(s)/veiculo(s) farmaceuticamente aceitáveis utilizados, e factores semelhantes dentro do conhecimento e experiência do médico assistente. 39
Formas de Realização Preferidas
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, os substituintes Rl a R4 são definidos da seguinte forma:
Rl e R2 podem ser individualmente seleccionados do grupo consistindo de -alquilo(C1-C12), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), tiol, alquil(C1-C12)tio, ariloxilo, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxilo e -N(R)2; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; onde o referido grupo heteroarilo é tienilo, furilo ou piridinilo arilo e aril-alquilo (C1-C12), arilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, onde a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxilo, e onde a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo 40 consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C12), nitro, nitrilo, alquilo (Ci—Ci2) , alquilo (C1-C12) halogenado, -S02-N(R)2 e alquil (C1-C12) sulfonilo; ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos, os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de átomos de O de 0-2, onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(Ci—Ci2), heteroarilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo (Ci—Ci2), alquilo (Ci-Cg) halogenado, -C0-0R, arilo ou ariloxilo, onde o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três átomos de halogéneo; 41 ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(Ci-C8), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C12), hidroxilo, alcoxilo (C1-C12) e aril-alquilo (C1-C12) ; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de -CO-R, -CO-O-R ou -CO-N(R)2; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, tio, halogéneo ou di-halogéneo, -CO-R, de um modo preferido, CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -0-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo(C1-C12), alquilo esse que pode ser linear, ciclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e alquilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), tiol e -N(R)2; em que R representa hidrogénio, alquilo( C1-C12), fenil-alquilo(C1-C4) ou fenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três substituintes seleccionados 42 do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo.
De acordo com uma forma de realização preferida, pelo menos um dos substituintes R3 a R6 deverá ser diferente de hidrogénio, em particular no caso do anel de seis membros que compreende a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- não ser um anel aromático.
Compostos especialmente preferidos são aqueles em que o anel de seis membros que compreende a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- é um anel aromático.
Compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são aqueles em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de -alquilo (Ci-Cg), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo (Ci-C8), tiol, alquil (Ci-C8) tio, ariloxilo, -CO-O-alquilo(Ci—C8) e -O-CO-R'; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; arilo e aril-alquilo(Ci-C8), arilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, 43 onde a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo(Ci-C8), nitro, nitrilo, alquilo (Ci-Cs) halogenado, -S02-N(R')2, heteroarilo e heteroaril-alquilo (Ci-C8), o qual é seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo (Ci-C8), alquilo (Ci-C8) halogenado, arilo ou ariloxilo, onde o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três átomos de halogéneo; -CO-R', -C0-N(R')2 e -CO-O-R'; em que R' representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C8) .
Os compostos de fórmula (I) muito preferidos são aqueles em que R2 é i) um resíduo de fórmula (II) 44 R7
em que R7 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, R8 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorornetilo, R9 é hidrogénio, alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou N,N-di-alquil(C1-C4)-sulfonamida RIO é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorornetilo
Rll é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou ii) -alquilo (Ci—Cg), alquilo esse que pode ser linear, ciclico, ramificado ou parcialmente insaturado; -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de -CO-O-R''; -0-R''; 45 -O-Ar, onde Ar é fenilo, opcionalmente substituído, com halogéneo; -O-CO-R'', fenilo ou bifenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três grupos alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo; -CO-O-R'', -CO-R'', de um modo preferido, -CHO -naftilo, -heteroarilo o qual pode ser seleccionado do grupo consistindo de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo e pirazoloílo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorometilo, fenilo e fenoxilo, onde o grupo fenilo pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; em que R' ' representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo.
Substituintes R2 preferidos são aqueles em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de um resíduo de fórmula (II) 46 R7
em que R7 é hidrogénio, bromo, cloro ou fluoro, R8 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, R9 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, RIO é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo,
Rll é hidrogénio; -alquilo (C3-C6), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ou ramificado; opcionalmente substituído, com um grupo -O-CO-alquilo(C1-C4) ou -CO-O-alquilo(C1-C4); e -heteroarilo o qual pode ser seleccionado do grupo consistindo de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo e pirazoloílo.
Substituintes R2 muito preferidos são aqueles em que R2 é metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo ou propilo.
Compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são aqueles em que RI é seleccionado do grupo consistindo de -alquilo (Ci-C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar 47 opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo (Ci-Cs), tiol, -NH2, alquil (Ci-C8)tio, ariloxilo, arilacilo, -CO-O-alquilo (Ci-C8), alquil(Ci-Cg)aciloxilo, heteroaril-aciloxilo e alquil (Ci-Cg) amino; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; onde o referido grupo heteroarilo é tienilo, furilo ou piridinilo, arilo e aril-alquilo(Ci-Cg), unidade arilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, em que a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxilo, e em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo(Ci-Cg), alquil (Ci-Cg) sulfonilo, -S02-N (alquilo (Ci-Cg) ) 2, alquilo(Ci-Cg), halogenado alquilo(Ci-C8) ; ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos, os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tal como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de átomos de O de 0-2, 48 onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(Ci—C8), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo(Ci-C8) e -CO-O-alquilo(Ci-C8) ; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(Ci-C8), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (Ci-Cs), hidroxilo, alcoxilo (Ci-C8) e aril-alquilo (Ci-C8) . 49
Os compostos de fórmula (I) muito preferidos são aqueles em que Rl é seleccionado do grupo consistindo de -alquilo (Ci-Cs), alquilo esse que pode ser linear, ciclico ou ramificado, -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de -0-R' ' ; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R" e -N(R")2, arilo e aril-alquilo(C1-C4), unidade arilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de fenilo, indanilo e fluorenilo, em que a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um grupo hidroxilo; e em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -O-R''; -S02-R'', -SO2-N(R'')2, ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente até dois átomos de 0, onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(C1-C4), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de 50 quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo e tienilo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -alquilo(C1-C4) e -CO-O-R''; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(C1-C4), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo e dioxolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo e -alquil (C1-C4) -Ar, de um modo preferido, benzilo ou fenetilo. em que
Ar representa fenilo, opcionalmente substituído, com halogéneo ou metoxilo,
HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, e R'' representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo.
Substituintes RI preferidos são aqueles em que RI é seleccionado do grupo consistindo de 51 -alquilo (C3-C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico ou ramificado, -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alcoxilo(C1-C4), hidroxilo e -O-CO-HetAr, fenil-alquilo(C1-C4), em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo(C1-C4) e hidroxilo, heteroaril-alquilo(C1-C4), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de pirimidinilo, furilo, piridinilo e tienilo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo(C1-C4) e hidroxilo, e ciclo-heteroalquil-alquilo(C1-C4), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de tetra-hidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo e pirrolidinilo,
Os substituintes Rl muito preferidos são aqueles em que RI é seleccionado do grupo consistindo de isobutilo, 3-metilbutilo, benzilo, fenetilo, tetra-hidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibenzilo, éster etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico e metoxietilo. 52
Compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são aqueles, em que R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, -0-R', -O-Ar, -O-CO-R', halogéneo, tio, -S-R', e -S-Ar, em que R' representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C8),
Ar representa fenilo, opcionalmente substituído, com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo ou metoxilo.
Compostos de fórmula (I) muito preferidos são aqueles, onde R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, -0-R'', -O-Ar, -O-CO-R'', halogéneo, tio, -S-R'' e -S-Ar; em que R'' representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo, e
Ar representa fenilo, opcionalmente substituído, com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo ou metoxilo.
Substituintes R3 preferidos são aqueles em que R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxilo, feniltio, alcoxilo(C1-C4), alquil (C1-C4) tio e -O-CO-alquilo (C1-C4) .
Substituintes R3 muito preferidos são aqueles em que R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3 e -S-etilo. 53
Compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são aqueles, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) opcionalmente substituído, com hidroxilo; -CO-R', -CO-O-R', halogéneo e di-halogéneo, em que R' representa hidrogénio ou alquilo(Ci-Cs) .
Os compostos de fórmula (I) muito preferidos são aqueles, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo (C1-C4) opcionalmente substituído, com hidroxilo; -CO-R'', -CO-O-R'', halogéneo e di-halogéneo em que R'' representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo.
De um modo preferido, R4 é diferente de alquilo (C1-C4), no caso de Rl ser benzilo.
Substituintes R4 preferidos são aqueles em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, carbonilo e -CO-alquilo(C1-C4) .
Substituintes R4 muito preferidos são aqueles em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, bromo e carbonilo.
Compostos de fórmula (I) preferidos são ainda aqueles em que R6 é hidrogénio ou halogéneo, de um modo preferido, bromo.
Compostos de fórmula (I) preferidos são ainda aqueles em que X representa S. 54
Compostos de fórmula (I) especialmente preferidos são os compostos de fórmula (I)
em que X é S, SO ou S02;
Rl é seleccionado do grupo consistindo de: -alquilo (C3-C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico ou ramificado, -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alcoxilo(C1-C4), hidroxilo e -O-CO-HetAr, fenil-alquilo(C1-C4), em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo(C1-C4) e hidroxilo, 55 heteroaril-alquilo(C1-C4), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de pirimidinilo, furilo, piridinilo e tienilo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes, individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo(C1-C4) e hidroxilo, e ciclo-heteroalquil-alquilo(C1-C4), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de tetra-hidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo e pirrolidinilo; R2 é seleccionado do grupo consistindo de i) um resíduo de fórmula (II) R7
R8 R9 (II) em que R7 é hidrogénio, bromo, cloro ou fluoro, R8 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, R9 é hidrogénio, alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, 56 RIO é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo,
Rll é hidrogénio, e ii) -alquilo (C3—Ce), alquilo esse que pode ser linear, ciclico, ou ramificado; opcionalmente substituído, com um grupo -O-CO-alquilo (C1-C4) ou -CO-O-alquilo(C1-C4) ; -heteroarilo, o qual pode ser seleccionado do grupo consistindo de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo e pirazoloílo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, hidroxilo, alcoxilo(C1-C4), -O-CO-alquilo (C1-C4) e alquil (C1-C4)tio; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, carbonilo, -CO-alquilo(C1-C4), e R6 é hidrogénio ou bromo.
Um subgrupo particularmente preferido, do grupo supramencionado são compostos, em que
Rl é seleccionado do grupo consistindo de isobutilo, 3-metilbutilo, benzilo, tetra-hidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2- metoxibenzilo, éster etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico e metoxietilo; 57 R2 é seleccionado do grupo consistindo de metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-cloro- 3, 4,5-trimetoxifenilo, tienilo e propilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3 e -S-etilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, bromo e carbonilo; e R6 é hidrogénio ou bromo.
Num outro subgrupo preferido, a presente invenção compreende compostos, em que
Rl é -alquilo(C3-C8) linear, cíclico ou ramificado, R2 é trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo ou 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, R3 é hidrogénio ou hidroxilo, R4 é hidrogénio, R6 é hidrogénio ou bromo, e em que o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- é um anel aromático.
Os compostos seguintes e a sua utilização, respectivamente, são especialmente preferidos no contexto da presente invenção: N° 1 3-Benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra- hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 2 3-Benzil-6,7-di-hidro-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 3 3-Benzil-8-cloro-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7- carbaldeído 58 Ν° 4 3-Benzil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 3.4.5, β-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-7-carbaldeído N° 5 3-Benzil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-7-carbaldeído N° 6 3-Benzil-8-etilsulfanil-4-oxo-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 7 3-Benzil-8-etoxi-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 3.4.5, β-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 8 3-Benzil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3, 4,5- trimetoxifenil)-3, 4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5] tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 9 3-Benzil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 10 3-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra- hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 11 3-Fenil-2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro- 3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 12 3-Benzil-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro- 3H-benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 13 3-Benzil-2-(p-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 14 8-Cloro-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3-fenil-3,4,5,6- tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 15 Éster etílico do ácido 3-benzil-2-(p- metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,β-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno [2,3- d]pirimidina-7-carboxilico 59 Ν° 16 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-οχο- 3,4,5, β-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-7-carbaldeído N° 17 3-Benzil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído N° 18 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo- 3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-7-carbaldeído N° 19 3-Benzil-8-etilsulfanil-7-hidroximetil-2-(p- metoxifenil)-3,4-di-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 20 3-Benzil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-8- fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 21 3-Benzil-7-metil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 22 3-Fenil-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 23 3-Fenil-2-(p-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 24 2-Metil-3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 25 2-Metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 26 2-(éster metilico do ácido acético)-3-benzil- 5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 27 3-Benzil-2-metoximetil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 28 3-Benzil-2-hidroximetil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 29 Éster 3-benzil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilico do ácido acético 60 Ν° 30 Éster 3-benzil-4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-2-ilmetílico do ácido acético N° 31 3-Benzil-2-metoximetil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona N° 32 Éster metilico do ácido 3-benzil-4,8-dioxo- 3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxilico N° 33 3-Benzil-4,9,9-trioxo-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-3H- 9lambda*6*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2-carbaldeido N° 34 3-Benzil-8-cloro-2-metoximetil-4-oxo-3, 4,5, 6- tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 36 2-Metoximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 37 2-Metoximetil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 38 2-Hidroximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 39 Éster 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro- benzo [4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-2-ilmetilico do ácido acético N° 40 Éster etílico do ácido 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxilico N° 41 3-Benzil-2-(3,4,5-tri-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 42 3-Fenil-2-(3,5-di-hidroxi-4-metoxifenil)-5, 6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 43 3-Fenil-2-(3,4,5-tri-hidroxifenil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 44 7-Bromo-2-metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona 61 Ν° 45 7,7-Dibromo-2-metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 46 3-benzil-7-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 47 3-benzil-7-bromo-2-(2-bromo-3, 4,5- trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pirimidina-4,8-diona N° 48 3-benzil-7,7-dibromo-2-(2-bromo-3,4,5- trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pirimidina-4,8-diona N° 49 3-Benzil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8- hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 50 Éster 3-benzil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)- 4-oxo-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilico do ácido acético N° 51 3-benzil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 52 3-benzil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5- trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 53 3-Benzil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 54 Éster 3-benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo- 3, 4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilico do ácido acético N° 55 3-Benzil-7-bromo-9-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 5,6,7, 9-tetra-hidro-3H-91ambda*4*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 56 3-Benzil-2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 57 3-Benzil-2-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona 62 Ν° 58 3-Benzil-7-bromo-2-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 59 3-Benzil-7,7-dibromo-2-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 60 3-Benzil-8-hidroxi-2-fenil-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 61 3-Benzil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 62 3-Benzil-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 63 3-Benzil-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 64 3-Benzil-2-(5-bromo-tiofen-2-il)-6,7-di-hidro- 3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 65 3-Benzil-7-bromo-2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona N° 66 3-Benzil-7,7-dibromo-2-(5-bromotiofen-2-il)-6, 7- di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-4,8-diona N° 67 3-Benzil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 68 3-Benzil-2-(5-bromotiofen-2-il)-8-hidroxi-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 69 Éster 2-(4-oxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxilico N° 70 Éster 2-(4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6, 7, 8-tetra-hidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxilico N° 71 Éster 2-(7-bromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8- tetra-hidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxilico 63 Ν° 72 Éster 2-(7,7-dibromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il- 5,6,7, 8-tetra-hidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico N° 73 Éster 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il-4H- benzo [4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico N° 74 3-(2-Metoxietil)-2-tiofen-2-il-5,6,7, 8-tetra- hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 75 3-(2-Metoxietil)-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro- 3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 76 7-Bromo-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-6,7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona N° 77 3-Benzil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 78 3-Benzil-2-(m-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro- 3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 79 3-Benzil-2-(m-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 80 3-Benzil-7-bromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-di-hidro- 3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 81 3-Benzil-7,7-dibromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 82 3-Benzil-7,7-dibromo-2-(5-bromo-3-metoxifenil)- 6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8- diona N° 83 3-Benzil-8-hidroxi-2-(m-metoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 84 Éster 3-benzil-84-oxo-2-(m-metoxifenil)-3,4-di- hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético N° 85 3-Butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra- hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona Ν° 86 3-Butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro- 3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 87 7-Bromo-3-butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6, 7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 88 3-Butil-7, 7-dibromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7- di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 89 3-Butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 90 7-Bromo-3-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 91 3-Benzil-8-metoxi-2-(2-bromo-3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 92 3-Benzil-7-bromo-8-hidroxi-2-fenil-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 93 Éster 3-benzil-7-bromo-4-oxo-2-fenil-3,4-di- hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-8-ilico do ácido acético N° 94 3-(2-Metoxibenzil)-2-propil-5, 6,7, 8-tetra-hidro- 3H-benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 95 3-(2-Metoxibenzil)-2-propil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 96 7-Bromo-3-(2-metoxibenzil)-2-propil-6,7-di-hidro- 3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 97 7, 7-Dibromo-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-2-propil- 6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8- diona N° 98 3-Benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-8-hidroxi-2- propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 99 Éster 3-benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-4-oxo- 2-propil-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-8-ilico do ácido acético 65 Ν° 100 3-(5-Bromo-2-hidroxibenzil)-8-hidroxi-2-propil- 3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 101 3-Furan-2-ilmetil-2-propil-5,6,7, 8-tetra-hidro- 3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 102 3-Furan-2-ilmetil-2-propil-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 103 7-Bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-propil-6,7- di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 104 7,7-Dibromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-propil- 6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8- diona N° 105 3-(5-Bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 106 Éster 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil- 3, 4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético N° 107 7-Bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2- propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 108 3-(2-Metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5, 6,7, 8- tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 109 3-(2-Metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 110 7, 7-Dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2- metoxietil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pirimidina-4,8-diona N° 111 7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2- metoxietil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 112 2-(2-Bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2- metoxietil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 113 3-Isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra- hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 66 Ν° 114 3-Isobutil-2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro- 3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-4,8-diona N° 115 7-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 116 7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3- isobutil-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 117 8-Hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 118 Éster 2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3- isobutil-4-oxo-3,4-di-hidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético N° 119 3-Furan-2-ilmetil-2-(3,4,5-trimetoxilfenil)- 5,6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4- ona N° 120 3-Furan-2-ilmetil-2-(3,4,5-trimetoxilfenil)-6,7- di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 121 7-Bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-(2-bromo- 3,4,5-trimetoxilfenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 122 3-(5-Bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 123 3-Benzil-7-cloro-2-(2-cloro-3,4,5- trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pirimidina-4,8-diona N° 124 3-Benzil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8- hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 125 3-(2-Metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 126 3-(2-Metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona 67 Ν° 127 7-Bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 128 7, 7-Dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3- (2-metilbutil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 129 8-Hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 130 3-(Tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-2-(3, 4,5- trimetoxifenil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5] tieno[2,3 d]pirimidin-4-ona N° 131 3-(Tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno [2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 132 7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3- (tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 133 2-(2-Bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3- (tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 134 3-Butil-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H,5H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 135 5-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6, 7- di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 136 3-Isobutil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 137 3-Benzil-5-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 138 3-Benzil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 68 Ν° 139 7-Cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3- (tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 140 2-(2-Cloro-3, 4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3- (tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona N° 141 7-Cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno [2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 142 7, 7-Dicloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3- (2-metilbutil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 143 2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2- metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 144 3-Piridin-3-ilmetil-2-(3,4,5-trimetilfenil)- 5,6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 145 3-Benzil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 146 3-Benzil-7-bromo-2-p-metoxifenil-6,7-di-hidro- 3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 147 3-Benzil-7,7-dibromo-2-p-metoxifenil-6, 7-di- hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 148 7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il- 3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 149 7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-2-tiofen-2- il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 150 3-Benzil-8-cloro-2-(2-cloro-3,4,5- trimetoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,θά] pirimidina-7-carbaldeido 69 Ν° 151 8-Hidroxi-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 618 3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-8-hidroxi-2-(2- metoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-4-ona N° 633 3-Butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 637 3-Butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 674 2-(3, 4-Dimetoxi-benzil)-8-hidroxi-3-(2-piridin-2- il-etil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um composto seleccionado do grupo consistindo dos compostos ilustrativos N° 16 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo- 3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido N° 17 3-Benzil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído N° 18 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo- 3, 4-di-hidro-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído N° 67 3-Benzil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 73 Éster 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il-4H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico N° 89 3-Butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 98 3-Benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-8-hidroxi-2- propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 70 Ν° 99 Éster 3-benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-4-oxo- 2-propil-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético N° 105 3-(5-Bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 106 Éster 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil- 3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético N° 117 8-Hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 124 3-Benzil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8- hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 127 7-Bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 129 8-Hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5- trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 135 5-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7- di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona N° 140 2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3- (tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 143 2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2- metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 148 7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il- 3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 633 3-Butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona N° 637 3-Butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona ou um seu sal fisiologicamente aceitável. 71
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção estão também dentro do âmbito da invenção. A invenção refere-se também a formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos da invenção para os quais não foi descrita anteriormente qualquer utilização em terapia, ou os seus sais ou profármacos, como agente activo e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade eficaz de um novo composto, como aqui definido para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides num mamífero, em particular um ser humano., de um modo preferido, a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides é uma doença ou um distúrbio dependente de estradiol ou testosterona.
Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se à utilização de uma quantidade eficaz de um novo composto como definido na presente invenção para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides num mamífero, de acordo com a qual a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides requer a inibição de uma enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase (HSD), de um modo preferido, a enzima 17β-hidroxiesteróide-desidrogenase (HSD) humana de tipo 1, tipo 2 ou tipo 3.
Numa outra forma de realização preferida da invenção, a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides a ser tratado e/ou prevenido requer a diminuição da concentração 72 endógena de 17p-estradiol ou testosterona de uma maneira generalizada e/ou especifica a um tecido. É considerada a administração de compostos desta invenção associados a outros fármacos utilizados no tratamento dos estados enumerados.
Os estados a serem tratados e/ou prevenidos no contexto da presente invenção incluem, mas não se limitam ao cancro da mama, carcinoma da próstata, cancro do ovário, cancro do útero, cancro do endométrio, hiperplasia endométrica, endometriose, fibromas uterinos, leiomioma uterino, ademiose, dismenorreia, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatite, acne, seborreia, hirsutismo, alopecia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia supra-renal, sindrome do ovário poliquistico e disfunção urinária. Um outro estado a ser tratado e/ou prevenido no contexto da presente invenção inclui a osteoporose.
Outras doenças dependentes de estrogénio que podem ser tratadas e/ou prevenidas com uma quantidade eficaz de um composto da invenção são a esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença de Alzheimer, cancro do cólon, feridas nos tecidos, rugas na pele e cataratas.
Numa forma de realização preferida a invenção refere-se à utilização de uma quantidade eficaz de um composto da invenção para a produção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma das doenças ou distúrbios supramencionados num mamífero, de acordo com a qual o mamífero é um ser humano, de um modo preferido, um ser do sexo feminino e, de um modo muito 73 preferido, um ser do sexo feminino em pré- ou peri-menopausa no caso de distúrbios ginecológicos.
Além do mais, os compostos de fórmula (I) podem ser úteis para a produção de um medicamento para bloquear a espermatogénese e como um agente anticonceptivo para seres do sexo masculino.
Os compostos divulgados são também úteis como agentes de diagnóstico (e. g. em estojos de diagnóstico ou para utilização em laboratórios clinicos) para rastrear para a presença ou ausência de actividade 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase (HSD) de tipo 1, tipo 2 e/ou tipo 3.
Entender-se-á que os métodos da presente invenção podem ser incorporados na forma de uma diversidade de formas de realização, das quais apenas algumas são aqui descritas. Assim, as formas de realização descritas são ilustrativas e não deverão ser interpretadas como restritivas.
Formas de administração
Os compostos da invenção destinam-se em primeiro lugar ao tratamento num mamifero, de um modo preferido, em seres humanos e outros primatas, de doenças ou distúrbios dependentes da hormona esteróide, em particular de doenças ou distúrbios dependentes de estradiol, em que a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides requer, de um modo preferido, a inibição de uma enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase (HSD), de um modo preferido, a enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase (HSD) de tipo 1 [EC 1.1.1.62]. 74
Os compostos podem ser administrados por via oral, dérmica, parentérica, por injecção, por administração pulmonar ou nasal, ou sublingual, rectal ou vaginal em formulações unitárias de dosagem. 0 termo "administrado por injecção" inclui as injecções intravenosa, intra-articular, intramuscular (e. g., por injecção de depósito na qual os compostos activos são libertados lentamente no sangue a partir do depósito e transportados desde ali até aos órgãos alvo), intraperitoneal, intradérmica, subcutânea e intratecal, assim como a utilização de técnicas de infusão. A administração dérmica pode incluir aplicação tópica ou administração transdérmica. Um ou mais compostos podem estar presentes associados a um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, tais como excipientes, adjuvantes (e. g. tampões), veículos, diluentes sólidos inertes, agentes de suspensão, conservantes, enchimentos, estabilizantes, anti-oxidantes, aditivos alimentares, intensificadores de biodisponibilidade, materiais de revestimento, agentes de granulação e desintegrantes, aglutinantes etc., e, se desejado, outros ingredientes activos. A formulação farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, como formulações de libertação imediata, libertação prolongada, libertação pulsátil, libertação em dois ou mais passos, depósito ou de outro tipo de libertação. A preparação das formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos na técnica e será explicado em mais pormenor abaixo. Pode utilizar-se auxiliares farmaceuticamente aceitáveis geralmente conhecidos e utilizados bem como outros diluentes, aromatizantes, edulcorantes, corantes etc. adequados, dependendo do modo de 75 assim administração pretendido assim como das caracteristicas particulares do composto activo a ser utilizado, tais como solubilidade, biodisponibilidade etc. Os auxiliares e outros ingredientes adequados podem ser como recomendados em farmácia, cosmética e áreas relacionadas e os quais são, de um modo preferido, listados na Farmacopeia Europeia, aprovados pela fda ou citados na lista "GRAS" (Lista de aditivos alimentares da FDA que são "geralmente reconhecidos como seguros" (GRAS)).
Um modo de aplicação dos compostos de fórmula geral (I) ou de formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais dos referidos compostos, é a aplicação oral, e. g., de comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas de gel duro e mole, granulados, pastilhas, soluções aquosas, lipídicas, oleosas ou outras, emulsões tais como óleo-em-água, lipossomas, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, emulsões sólidas, dispersões sólidas ou pós dispersáveis. Para a preparação de formulações farmacêuticas para administração oral, os compostos adequados para os objectivos da presente invenção como definidos acima podem ser combinados com adjuvantes e excipientes geralmente conhecidos e utilizados, tais como por exemplo, goma-arábica, talco, amido, açúcares (tais como, e. g., manitose, metilcelulose, lactose), gelatina , agentes tensioactivos, estearato de magnésio, solventes aquosos e não aquosos, derivados de parafina, agentes de reticulação, dispersantes, emulsionantes, lubrificantes, conservantes, aromatizantes (e. g., óleos etéreos), intensificadores de solubilidade (e. g., benzoato de benzilo ou álcool benzilico) ou intensificadores de biodisponibilidade (e. g., Gelucire™). Na formulação farmacêutica, os ingredientes activos também podem estar dispersados numa formulação de micropartículas, e. g., nanoparticulas. 76
Para administração parentérica, os agentes activos podem ser dissolvidos ou suspendidos num diluente fisiologicamente aceitável, tal como, e. g., água, tampão, óleos com ou sem solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes ou emulsionantes. Como óleos pode utilizar-se, por exemplo, sem limitação, azeite, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de ricino e óleo de sésamo. Em termos mais gerais, para administração parentérica o agente activo pode estar na forma de uma solução ou suspensão aquosa, lipídica, oleosa ou de outro tipo, ou até mesmo ser administrada na forma de lipossomas ou nano-suspensões. A aplicação transdérmica pode ser efectuada por emplastros adequados, como geralmente conhecidos na técnica, especificamente concebidos para a administração transdérmica de agentes activos opcionalmente na presença de intensificadores específicos de permeabilidade. Além disso, pode também utilizar-se emulsões, pomadas, pastas, cremes ou geles para administração transdérmica.
Um outro modo de administração adequado, é através de dispositivos intravaginais (e. g., anéis vaginais) ou sistemas intrauterinos (IUS) contendo reservatórios para libertação controlada de agentes activos ao longo de períodos prolongados de tempo. Para administração rectal ou vaginal do fármaco, os compostos também podem ser administrados na forma de supositórios. Estas formulações podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado, o qual é sólido às temperaturas normais mas líquido à temperatura rectal ou vaginal e, por consequência, fundirão no recto ou vagina para libertar o fármaco. 77
Um outro modo de aplicação é por implantação de um implante depósito compreendendo um material veiculo inerte, tal como polímeros ou silicones sintéticos biologicamente degradáveis, tal como, e. g., borracha de silicone. Estes implantes são concebidos para libertar o agente activo, de um modo controlado ao longo de um período prolongado de tempo (e. g., 3 a 5 anos).
Será entendido pelos especialistas na técnica que o método de administração particular depende de uma variedade de factores, os quais são todos considerados rotineiramente quando se administram terapêuticas.
As dosagens efectivamente necessárias dos agentes desta invenção para qualquer paciente específico dependem de uma diversidade de factores, incluindo, mas não se limitando à actividade do composto específico empregue, do estado particular relacionado com a HSD de tipo 1, tipo 2 ou tipo 3 a ser tratado, da formulação particular formulada, do modo de administração, do tempo e duração da administração, via de administração e do local particular a ser tratado e, além do mais, da idade do doente, do peso corporal do doente, do estado de saúde geral do doente, do género do doente, da dieta do doente, da velocidade de excreção, associações de fármacos e da gravidade do estado submetido a terapêutica.
Será ainda entendido pelo especialista na técnica que o curso óptimo de tratamento, i. e., o modo de tratamento e o número de doses diárias de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável dado por um número determinado de dias, pode ser averiguado pelos especialistas na técnica utilizando ensaios de tratamento convencionais. As dosagens 78 óptimas para um dado conjunto de condições podem ser determinadas pelos especialistas na técnica utilizando ensaios convencionais de determinação de dosagem tendo em consideração os dados experimentais para um dado composto. Para administração oral, uma dose diária ilustrativa geralmente utilizada será desde cerca de 0,01 pg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal total, de acordo com a qual podem ser repetidos cursos de tratamento em intervalos de tempo apropriados. A administração de profármacos pode ser doseada a níveis em peso que são quimicamente equivalentes aos níveis em peso dos compostos totalmente activos. A dosagem diária para administração parentérica será geralmente desde cerca de 0,01 pg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal total. Um regime diário de dosagem rectal será geralmente desde cerca de 0,01 pg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal total. Um regime diário de dosagem vaginal será geralmente desde cerca de 0,01 pg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal total. O regime diário de dosagem tópica será geralmente desde cerca de 0,1 pg a cerca de 100 mg administrados entre uma e quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será geralmente a necessária para manter uma dose diária desde 0,01 pg/kg a 100 mg/kg de peso corporal total.
Abreviaturas e Acrónimos
Como aqui utilizados, os seguintes termos têm os significados indicados. 20βΡ 20p-hidroxiprogesterona A 4-androsteno-3,17-ona Ac Acetil AcOH ácido acético 79
AcOEt acetato de etilo HSD hidroxiesteróide-desidrogenase DHT desidrotestosterona DMF N,N-dimetilformamida EI estrona E2 estradiol ER receptor de estrogénio GnRH Hormona de Libertação de Gonadotropina MS espectrometria de massa NAD(P) [H] nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato) [NAD(P) reduzido] RMN ressonância magnética nuclear P progesterona PCC clorocromato de piridínio T testosterona TBAB Brometo de tetrabutilamónio THF tetra-hidrofurano TOF 'Tempo-de-voo' Métodos Preparativos Gerais Os compostos da presente invenção podem ser preparados através da utilização de reacções químicas e procedimentos conhecidos. Não obstante, os métodos preparativos gerais seguintes são apresentados para auxiliar o leitor na síntese de inibidores da 17-p-Hidroxiesteróide-Desidrogenase com os pormenores específicos proporcionados abaixo na secção experimental para ilustrar exemplos de trabalho. 80
Todos os grupos variáveis destes métodos são como descritos na descrição genérica, se estes não forem especificamente definidos abaixo.
Reconhece-se que os compostos da invenção, com cada grupo funcional opcional reivindicado, podem não ser preparados por cada um dos métodos listados abaixo. No âmbito de cada método, podem surgir substituintes opcionais nos reagentes ou intermediários que podem actuar como grupos de protecção ou, de outro modo, não participativos. Utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, estes grupos são introduzidos e/ou eliminados no decurso dos esquemas de síntese que proporcionam os compostos da presente invenção.
Diagramas de fluxo
Os compostos de acordo com esta invenção podem ser preparados como se mostra nos Esquemas 1 a 4. 81
Esquema 1. Via geral para tienopirimldinonas.
A síntese de tienopirimidinonas é apresentada no Esquema 1. As tienopirimidinonas da fórmula c podem ser sintetizadas partindo de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo a comercialmente acessível numa reacção com amidas adequadas b na presença de oxicloreto de fósforo para dar o composto da fórmula c. (Ref. Kapustina, M.V., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 1991, 425.). As amidas N-substituídas apropriadas b podem ser preparadas por uma variedade de métodos de síntese. 0 tratamento de halogenetos de acilo com aminas primárias é um procedimento geral para a preparação de amidas. A oxidação do composto c foi realizada utilizando PCC tipo oxidante (clorocromato de piridínio) para proporcionar a 4,8-diona da fórmula d. 0 composto de carbonilo d foi formilado na reacção de Vilsmeier utilizando oxicloreto de fósforo em DMF para proporcionar cloroaldeídos da fórmula e (Ref. Koeller, S., Lellouche, J.-P., 82
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7043. e Kapustina, M.V, Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A. N., Pharm. Chem. J. 1992, 789.) O cloroaldeído e foi tratado com álcoois ou tióis de alquilo e arilo na presença de base para formar o composto da fórmula f.
Os aldeídos podem ser reduzidos a álcoois primários, i. e., composto da fórmula g, por um determinado número de agentes de redução (e. g., LiAlH4 e NaBH4) .
Esquema 2. Aromatização
De acordo com a via reaccional do Esquema 2 os compostos aromáticos da fórmula j e k podem ser preparados por desidrobromação de derivados bromados da fórmula hei. A bromação do composto de carbonilo da fórmula c utilizando bromo e um catalisador, e. g., peróxido de benzoílo proporcionou vários brometos diferentes, os quais foram isolados e identificados., de um modo geral, o grupo 3,4,5-trimetoxifenilo 83 na posição R2 foi monobromado, tendo sido também produzidos derivados α-bromo- e α,α-dibromo carbonilo. A aromatização foi realizada através da utilização de microondas. No aquecimento dieléctrico por microondas o aumento de temperatura é uniforme através da amostra (Ref. Lidstroem, P. et al. Tetrahedron 2001, 57, 9225). Além disso, é rapidamente conseguido um aumento de temperatura consideravelmente acima do ponto de ebulição convencional do solvente. A química de microondas é geralmente adequada para várias reacções químicas possuindo várias vantagens como diminuição do tempo de reacção, aumento do rendimento e pureza. Um brometo da fórmula h ou i na presença de acetato de sódio em ácido acético foi aquecido, através da utilização de microondas, a 180 °C. Pode-se obter tanto o fenol da fórmula j como o composto acetilado da fórmula k.
Esquema 3. Desmetilação e acetilaçao
A clivagem de éteres pode ser efectuada por um grande número de reagentes e. g. reagentes ácidos ou ácidos de Lewis diferentes. O derivado metoximetilo 1 foi facilmente desmetilado utilizando tribrometo de boro de acordo com o Esquema 3. O álcool m foi acetilado ao composto n utilizando um procedimento geral (AcOH, piridina). 84
Esquema 4.
c ° P
Estão disponíveis um determinado número de métodos para preparar α-hidroxicarbonilos e α-dicetonas. Os compostos de carbonilo da fórmula c podem ser α-hidroxilados ou α-carbonilados de acordo com a via reaccional do Esquema 4. Uma via alternativa é, por exemplo, a hidrólise alcalina de compostos de α-bromocarbonilo para proporcionar a-hidroxicetonas da fórmula o e α-dicetonas da fórmula p. A invenção será esclarecida pela seguinte Secção
Experimental.
SECÇÃO EXPERIMENTAL 0 processo geral para preparação de amidas (rendimentos 60- 99% dependendo da amida).
Exemplo de referência: Preparação de N-benzil-3,4,5-trimetoxibenzamida
Dissolveu-se cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (5,0 g, 21,7 mmol) em diclorometano (50 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo e adicionou-se lentamente benzilamina (4,74 mL, 43,4 mmol). Eliminou-se o produto sólido 85 por filtração. Verteu-se o filtrado para 30 mL de água. Lavou-se a fase orgânica várias vezes com água. O produto em bruto foi recristalizado de i-propanol.
Exemplos
Para ilustrar de modo mais completo, a natureza da invenção e o modo de a colocar em prática, são apresentados os seguintes exemplos.
Composto Na 1.
Preparação de 3-benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo(b)-tiofeno-3-carboxilato de etilo comercialmente acessível (6,0 g, 26,6 mmol, 100 mol-%) e N-benzil-3,4,5-trimetoxibenzamida (10,4 g, 34,6 mmol, 130 mol-%) em 1,2-dicloroetano seco. Arrefeceu-se a mistura reaccional com banho de gelo e sal e adicionou-se POCI3 (1,7 mL, 24,6 mmol, 130 mol-%). Aqueceu-se, a refluxo, a mistura reaccional, durante 24 horas., durante o refluxo adicionou-se duas vezes P0C13 (340 pL). Verteu-se a mistura reaccional para água gelada e, após neutralização com acetato de sódio, extraiu- 86 se o produto para diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas reunidas com bicarbonato de sódio saturado (3 x 50 mL) e secou-se com MgS04. O rendimento após recristalização de i-propanol foi de 8,3 g (rendimento 68%). 2H), 3,59 (s, 7,02 (m, 2H), RMN: 1,89 (s 1, 4H) , 2,82 (s 1, 2H), 3,09 (S 1, 6H), 3,84 (s, 3H), 5,23 (s, 2H) , 6,48 (s, 2H) , 7,22-7,31 (m, 3H). MS (TOF, ES+) m/z 463 (M + 1)
Composto Ns 2 3-Benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Adicionou-se rapidamente 3-benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (Composto N° 1) (8,2 g, 17,7 mmol) dissolvido em diclorometano seco (30 mL) a uma mistura de PCC (19,2 g, 89,0 mmol, 500 mol-%) em diclorometano (200 mL)., durante o refluxo adicionou-se várias vezes PCC até a reacção estar concluída. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite com diclorometano. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash. O rendimento do composto N° 2 foi de 4,1 g (48%). 87 RMN: 2,28 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,04 (m, 2H) , 7,25-7,32 (m, 3H). MS (TOF, ES+) m/z 499 (M + Na)
Composto Ns 3 3-Benzi1-8-cloro-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
Adicionou-se lentamente P0C13 (3,5 mL) a uma DMF seca, fria (2,3 mL). Adicionou-se lentamente 3-benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3- d]pirimidina-4,8-diona (composto N° 2) (0,5 g, 1,1 mmol) em 1,2-dicloroetano ao reagente de Vilsmeier e agitou-se, à temperatura ambiente, durante três horas após o que a mistura reaccional foi aquecida, a refluxo, durante 15 minutos. Depois de agitar, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano e neutralizada com solução de NaOAc (12 g/100 mL) . Extraiu-se o produto com diclorometano (3 x 30 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash. 0 rendimento foi 0,45 g (82%). RMN: 2,85 (dd, 2H) , 3,36 (dd, 2H), 3,60 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 7,28 (m, 5H), 10,24 (s, 1H) . 88 MS (TOF, ES+) m/z 523/525 (M+)
Composto Ns 4 3-Benzil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3, 4, 5, 6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
Aqueceu-se 3-benzil-8-cloro-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5, 6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído (Composto N° 3) (50 mg, 96 pmol), fenol (13,5 mg, 143,4 pmol), KOH em pó (8,0 mg, 143,4 pmol) e TBAB (1,0 mg) a 85 °C, durante cinco horas e a 60 °C, durante 4,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de lã de algodão e evaporou-se. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash. O composto N° 5 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 2,88 (dd, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,31 (dd, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7, 04-7, 34 (m, 10H) , 10,14 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 581 (M + 1). 89
Composto Ns 5 3-Benzil-4-oxo-8-fenoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3, 4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
RMN (CDC13) : 3,59 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 5,56 (s, 2H) , 6,53 (s, 2H), 6,98-7,34 (m, 10H), 8,62 (d, 1H), 8,66 (1H), 10,44 (s, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 579 (M + 1).
Composto N2 6 3-Benzil-8-etilsulfanil-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5, 6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
De acordo com o método descrito para o composto N° 4, utilizando etanotiol em vez de fenol. RMN: 1,30 (t, 3H) , 2, 76-2, 99 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (s 6H) , 3, 86 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 6,51 (s, 2H), 7,02-7,34 (m 5H), 10, 52 (s, 1H) . 90 MS (TOF, ES+) m/z 549 (M + 1).
Composto Ne 7 3-Benzil-8-etoxi-4-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
De acordo com o método descrito para o composto 4, utilizando etanol em vez de fenol. RMN: 1,57 (t, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3, 60 (s, 6H) 3, 86 (s, 3H), 5, 25 (s, 2H), 6,51 (s, 2H), 7, 02- -7,55 (m, 5H) 10,19 (s, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 533 (M + 1). 91
Composto Ns 8 3-Benzil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5, 6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
De acordo com o método descrito para o composto N° 4 utilizando benzenotiol em vez de fenol. 0 composto N° 9 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 2,90 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,56 (s, 6H), 4,30 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 7, 04-7, 26 (m, 10H) , 10,54 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 597 (M + 1). 92
Composto Ns 9 3-Benzil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-7-carbaldeído
RMN (CDC13) : 3,60 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7, 04-7, 52 (m, 10H) , 8,20 (d, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 10,81 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 595 (M + 1).
Composto N2 10 3-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando N-fenil-3, 4,5-trimetoxilbenzamida como uma amida. 93 6H) , RMN: 1,88 (m, 4H) , 2,83 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 3,66 (s, 3,77 (s, 3H), 6,54 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 449 (M +1).
Composto N2 11 3-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto utilizando o composto N° 10 como um material de partida. N° 2, RMN: 2,28 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,60 (s, 3,88 (s, 3H), 6,53 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 3H). 6H) , MS (TOF, ES+) m/z 463 (M + 1)
Composto N2 12 3-Benzi1-2-(p-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
OMe De acordo com o método descrito para o composto utilizando P-benzil-p-metoxibenzamida como uma amida. N° 1 94 RMN: 1,88 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 5,27 (s, 2H), 6,84-6,99 (m, 4H) , 7,17-7,30 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 403 (M + 1) .
Composto N2 13 3-Benzil-2-(p-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 12 como um material de partida.
RMN: 2,25 (m, 2H), 2,69 ( m, 2H), 3, 33 ( m, 2H), 3,85 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7, 25- -7, 36 (m, 5H). MS ( TOF, ES+) m/z 417 (M + D 95
Composto Ns 14 8-Cloro-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3-fenil-3,4, 5, 6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
De acordo com o método descrito para o composto N° 3, utilizando o composto N° 13 como um material de partida. 0 composto N° 15 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDCls) : 2,82 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H), 6,90-7,01 (m, 4H) , 7,19-7,36 (m, 5H) 10,22 (s, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 463/465 (M+)
Composto Ns 15 Éster etilico do ácido 3-benzil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3, 4,5, 6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-7-carboxílico
RMN (CDCls): 1,41 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H) , 5,30 (s, 2H), ( 5, 89-6, 98 (m, 5H), 7,04-7,55 (m, 5H). 96 MS (TOF, ES+) m/z 473 (M+l)
Composto Ne 16 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído
De acordo com o método descrito para o composto N° 4, utilizando o composto N° 14 como um material de partida e etanotiol em vez de fenol. Os compostos N° 17 e 18 foram isolados como produtos secundários. RMN (CDC13 ): 1,29 1 (t, 3H), 2,75-2, 98 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H), 3,85 (S, 3H) , 5,30 (s, 2H), 6 l, 89-7, 02 (m, 4H), 7,24-7,35 (m, 5H) , 10, 51 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 489 (M + 1). 97
Composto Ns 17 3-Benzil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3, 4-di-hidro benzo [4,5]tieno[2,3 —d]pirimidina-7-carbaldeído o
(s, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 426 (M + 1).
Composto N2 18 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro -benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido
RMN (CDC13) : 1,25 (t, 3H) , 3,00 (q, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 5,42 (s, 2H), 6,92-7, 05 (m, 5H) , 7,25-7, 43 (m, 4H) , 8,11 (d, 1H) , 8,74 (d, 1H), 10,86 (s, 1H). 98 MS (TOF, ES+) m/z 487 (M + 1).
Composto Ns 19 3-Benzil-8-etilsulfanil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-3,4-di-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se NaBH4 (26,2 mg, 0,05 pmol) em acetato de etilo (2 mL). Dissolveu-se o composto N° 16 em acetato de etilo (3 mL) e adicionou-se à mistura reaccional. A reacção estava concluída em 2,5 horas e adicionou-se 20 mL de AcOEt. Verteu-se a mistura reaccional para água (10 mL) e adicionou-se solução saturada de NH4C1 (10 mL). Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com AcOEt (3 x 10 mL) . Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporou-se. RMN (CDC1 3) · 1,23 (t, 3H), 2,00 (s 1, 1H), 2,64-2,79 (m, 4H) 3,25 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,60 (S, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,86 7,01 (m, 4H) , 7,15-7,35 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) rn/z 491 (M + 1). 99
Composto Ns 20 3-Benzil-7-hidroximetil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Aqueceu-se, a refluxo, durante 2,5 horas o composto N° 14 (49,9 mg, 108 pmol), fenol (21,1 mg, 216 pmol), KOH em pó (13,0 mg, 216 pmol) e TBAB (2,3 mg) em THF (2 mL) . Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o precipitado em diclorometano. Filtrou-se a mistura reaccional através de lã de algodão e evaporou-se. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash. O composto N° 21 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 3,84-3,89 (m, 4H), 4,80 (d, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,88-7,42 (14 H), 7,69 (d, 1H), 8,56 (d, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 521 (M+l) 100
Composto Ns 21 3-Benzil-7-metil-2-(p-metoxifenil)-8-fenoxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (CDC13) : 2,56 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,85-7,40 (m, 15H) , 8,5 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 505 (M+l)
Composto Ns 22 3-Fenil-2-(p-metoxifenil)-5,6, 7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando N-íenil-p-metoxibenzamida como uma amida. RMN: 1,88 (m, 4H) , 2,81 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 6,69 (m, 2H), 7,12-7,40 (m, 7H) . MS (TOF ES+) m/z 389 (M + 1). 101
Composto Ns 23 3-Fenil-2-(p-metoxifenil)-6, 7-di-hidro-3H, 5H benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
o
De acordo com o método descrito para o composto 2, utilizando o composto N° 22 como um material de partida.
6,71 (d, 2H), 7,14-7,36 (m, 7H). MS (TOF, ES+) m/z 403 (M + 1)
Composto N2 24 2-Metil-3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2, θά] pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando N-íenil-acetamida como uma amida. RMN: 1,84 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) 7, 20-7, 26 (m, 2H) , 7,45-7,6 (m, 3H) . MS (TOF ES+) m/z 297 (M + 1). 102
Composto Ns 25 2-Metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 24 como um material de partida. RMN: 2,19 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 7, 22-7, 27 (m, 2H) , 7, 53-7, 56 (m, 3H) . MS (TOF ES+) m/z 311 (M + 1).
Composto Ns 26 2-(Éster metilico do ácido acético)-3-benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
COOMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando éster metilico do ácido N-benzil-malonâmico como uma amida. RMN: 1,87 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,68 (s, 3H) , 3,80 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,13-7,32 (m, 5H). 103 MS (TOF ES+) m/z 369 (M + 1)
Composto Ne 27 3-Benzil-2-metoximetil-5,6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando I7-benzil-2-metoxi-acetamida como uma amida. RMN (CDC13) : 1,86 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,15-7,36 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 341 (M + 1). 104
Composto Ns 28 3-Benzil-2-hidroximetil-5,6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 27 (1,0 g, 2,94 mmol) em diclorometano (30 mL), arrefeceu-se com banho de gelo e adicionou-se BBr3 (2,9 mL, 2,94 mmol). Prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente, durante cinco horas. Adicionou-se água (1 mL) e evaporou-se o solvente. Adicionou-se solução de NaOH a 10% (10 mL) e agitou-se bem, durante 10 min. Acidificou-se a solução através da adição de HC1. Extraiu-se o produto com AcOEt e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O produto em bruto foi recristalizado de etanol. RMN (CDC13) : 1,25 (s, 1H), 1,88 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 327 (M + 1). 105
Composto Ns 29 Éster 3-benzil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetílico do ácido acético
0
Dissolveu-se o composto N° 28 (200 mg, 0,61 mmol) numa solução de anidrido do ácido acético (2 mL) e piridina (1 mL) e agitou-se, durante uma hora, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) e isolou-se o sólido precipitado. O rendimento do produto acetilado foi de 213 mg (95%). RMN (CDC13) : 1,88 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,12-7,36 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 391 (M + Na).
Composto Ns 30 Éster 3-benzil-4,8-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro- benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilmetilico do ácido acético
0
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 29 como um material de partida. 106 , 4H) , 5,08 (s, RMN (CDC13) : 2,07 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 2,70 (m 2H), 5,37 (s, 2H), 7,15-7,37 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 383 (M + 1).
Composto N2 31 3-Benzil-2-metoximetil-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona
De acordo com o método descrito para o utilizando o composto N° 27 como um material composto N° 32 foi isolado como um produto oxidação. RMN: 2,25 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,17-7,54 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 355 (M + 1) composto N° 2, de partida. O secundário na 3,45 (s, 3H) , 107
Composto Ns 32 Éster metílico do ácido 3-benzil-4,8-dioxo-3,4,5, 6, 7, 8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico
RMN (CDC13) : 2,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 7,18-7,33 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 368 (M + Na)
Composto Ns 33 3-Benzil-4, 9,9-trioxo-4,5, 6,7, 8,9-hexa-hidro-3H-91ambda*6*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2-carbaldeído
Aqueceu-se Se02 numa solução de dioxano-água a 50-55 °C até se ter dissolvido todo o produto sólido. Adicionou-se o composto N° 27 e aqueceu-se a mistura reaccional num reactor de microondas, durante 15 minutos, a 160 °C. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia. 108 (m, 2H), 5,84 (s, RMN (CDC13) : 1,89 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 3,09 2H), 7,26 (m, 5H), 9,60 (s, 1H) . MS (TOF ES+) m/z 357 (M + 1)
Composto N2 34 6-tetra-hidro- 3-Benzil-8-cloro-2-metoximetil-4-oxo-3, 4,5 benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido
De acordo com o método descrito para utilizando o composto N° 31 como um material de RMN (CDCI3) : 2,82 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,50 2H), 5,52 (s, 2H), 7,17-7,78 (m, 5H), 10,23 (s, MS (TOF ES+) m/z 401 (M + 1) o composto N° 3, partida. (s, 3H), 4,43 (s, 1H) . 109
Composto Ns 36 2-Metoximetil-3-fenil-5,6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
N° 1
De acordo com o método descrito para o composto utilizando N-fenil-2-metoxi-acetamida como uma amida. 3H) , RMN: 1,87 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (s, 4,09 (s, 2H), 7, 24-7, 32 (m, 2H) , 7, 46-7, 60 (m, 3H) . MS (TOF ES+) m/z 327 (M + 1)
Composto Ns 37 2-Metoximetil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
0 2
De acordo com o método descrito para o composto N utilizando o composto N° 36 como um material de partida. (s, RMN (CDC13) : 2,33 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,32 3H), 4,12 (s, 2H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 3H). 110 MS (TOF ES+) m/z 341 (M + 1)
Composto Ns 38 2-Hidroximetil-3-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 28, utilizando o composto N° 36 como um material de partida. RMN (CDC13) : 1,85 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s 1, 1H), 4,13 (s, 2H), 7,20-7,57 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 313 (M + 1)
Composto Ns 39 Éster 4-oxo-3-fenil-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-2-ilmetilico do ácido acético
0
De acordo com o método descrito para o composto N° 29, utilizando o composto N° 38 como um material de partida. RMN (CDCI3) : 1, 80-1, 90 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,15-7,60 (m, 5H). 111 MS (TOF ES+) m/z 377 (M + Na)
Composto Na 40
Ester etílico do ácido 4-oxo-3-fenil-3,4,5, 6, 7, 8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando oxanilato de etilo como uma amida. RMN: 1,00 (t, 3H) , 1,87 (m, 4H) , 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H) , 4,06 (q, 2H), 7,26-7,51 (m, 5H). MS (TOF ES+) m/z 355 (M + 1)
Composto Na 41 3-Benzil-2-(3,4,5-tri-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 1 (100 mg, 0,22 mmol) em diclorometano. Adicionou-se BBr3 (solução 1 M, 220 pL, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura 112 ambiente, e adicionou-se várias vezes tribrometo de boro (100 pL em porções) até a reacção estar concluída. Lavou-se a mistura reaccional com água. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O produto em bruto foi purificado por cristalização de CH2C12. RMN (DMSO-d6): 1,79 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,87 (m, 2H) 5,22 (s, 2H), 6,37 (s, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,13-7,31 (m, 3H). MS (TOF, ES+) m/z 421 (M + 1).
Composto N2 42 3-Fenil-2-(3,5-di-hidroxi-4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 41 utilizando banho de gelo, durante a adição do reagente. O composto N° 43 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 1, 85-1, 88 (m, 4H), 2,78-2,81 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,61 (s 1, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,12-7,35 (m, 5H). MS (TOF, ES+) m/z 421 (M + 1). 113
Composto Na 43 3-Fenil-2-(3,4,5-tri-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4, 5]tieno[2,3—d]pirimidin-4-ona
RMN (DMS0-d6): 1,78 (m, 4H), 2, 77-2,85 (m, 4H), 3,39 (m 1, 3H) , 6,25 (s, 2H), 7,19-7,34 (m, 5H). MS (TOF, ES+) m/z 407 (M + 1).
Composto Ns 44 7-Bromo-2-metil-3-fenil-6, 7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Dissolveu-se o composto N° 25 (250 mg, 0,81 mmol) em diclorometano (10 mL) e adicionou-se peróxido de benzoilo (1-2 mg) . Aqueceu-se a mistura reaccional, a refluxo, e adicionou-se brometo (85 pL, 1,61 mmol, 200 mol-%). Prosseguiu-se o refluxo até a reacção estar concluída. Lavou-se a mistura reaccional com água (10 mL) . Evaporou-se a fase orgânica e 114 composto purificou-se o precipitado por cromatografia flash. 0 N° 45 foi isolado como um produto secundário. (m, 2H), RMN (CDC13) : 2,28 (s, 3H), 2,57-2, 78 (m, 2H) , 3,08-3,17 4,70 (m, 1H), 7,20-7,30 (5H). MS (TOF, ES+) m/z 411/413 (M + Na).
Composto Ns 45 7,7-Dibromo-2-metil-3-fenil-6, 7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
(m, 3H), RMN (CDCI3) : 2,28 (s, 3H) , 2,50-2, 70 (m, 1H) , 3,12-3,36 7,21-7,27 (m, 5H). MS (TOF, ES+) m/z 487/489/591 (M + Na). 115
Composto Ns 46 3-benzil-7-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Dissolveu- -se 0 composto N° 2 (2,0 g, 4 mmol, 100 mol-%) e peróxido de benzoílo (99 mg, 0,4 mmol, 10 mmol%) em diclorometano (40 mL) . Enquanto a mistura reaccional estava, a refluxo, adicionou-se bromo (440 pL, 8,4 mmol, 200 mol-%) em diclorometano (16 mL) . A reacção estava concluída em 3,5 horas. Lavou-se A mistura reaccional arrefecida com água (40 mL). Evaporou-se a fase orgânica. O produto em bruto foi purificado por cromatografia utilizando diclorometano-AcOEt como um eluente. Os compostos N° 47, 48 e 49 foram isolados como produtos secundários. RMN (CDC13) : 2, 62-2, 66 (m, 2H), 3,23-3, 69 (m, 8H), 3,96 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,03-7,35 (m, 5H). MS (TOF, ES+) m/z 555/557 (M+) . 116
Composto Ns 47 3-benzil-7-bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona
RMN (CDCI3 CN 1 05 LO CN 67 (m, 2H), 3, 29-3, 46 (m, 4H), 3,56- -3,73 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) , 4,46 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 5, 91 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H) . MS (TOF, ES+) m/z 633/635/637 (M+) .
Composto Ne 48 3-benzil-7,7-dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDC13) : 3,21 (m, 2H), 3,46-3, 54 (m, 5H) , (s, 3H), 4,46 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,14 (s, 7,17-7,20 (m, 3H) . 3,92 (s, 3H), 3,96 1H), 6,87 (m, 2H), MS (TOF, ES+) m/z 711/713/715/717 (M+) . 117
Composto Ns 49 3-Benzil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 47 (0,6 g, 1,0 mmol), NaOAc (1,66 g, 20,2 mmol) em ácido acético (4 mL) num frasco de microondas. Aqueceu-se a mistura reaccional com microondas a 180 °C, durante uma hora. Adicionou-se água (20 mL) à mistura reaccional e extraiu-se o produto com AcOEt (5 x 30 mL) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash. Os compostos N° 50, 51 e 52 foram isolados como produtos secundários. RMN (CDC13 ): 3,44 (s, 3H), 3, ,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,53 (d 1H) , 6,06 (d, 1H), 6,17 (s, 1H) , 6,31 ( s 1, 1H), 6,88- -6,92 (m 3H) , 7,18- 7,24 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 8, 34 (d, 1H) MS (TOF, ES+) m/z 553/555 (M+) . 118
Composto Ns 50 Éster 3-benzil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3, 4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético
RMN (CDCI3) : 2, 44 (S, 3H), 3,45 (S, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s 3H) , 4,84 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,87- -6,93 (m, 2H) 7, 18 -7,32 (m, 3H) , 7,36 (d , 1H), 7,60 (d, 1H), 8, 61 (d, 1H) . MS ( TOF, ES+) m/ z 595/597 (M+) . Composto N- 51 3-benzil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (CDC13) : 3,45 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,52 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,12 (s, 1H) , 6, 87-6,92 (m, 2H) , 7,20-7,60 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8,50 (d, 1H). 119 MS (TOF, ES+) m/z 537/539 (M+) .
Composto Ne 52 3-benzil-7-bromo-2-(2-bromo-3, 4,5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (CDC13) : 3,46 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 4,55 (d, 1H), 6,05 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,92 (m, 2H) , 7,21-7,29 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,23 (d, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 631/633/635 (M + 1).
Composto Ns 53 3-Benzil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 46 como um material de partida. O composto N° 54 foi isolado como um produto secundário. 120 RMN (CDC13) : 3,60 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) , 5,53 (d, 2H) , 6,58 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7, 22-7, 43 (m, 4H), 8,19 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 475 (M + 1).
Composto Ne 54 Éster 3-benzil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3, 4-di-hidro-benzo [4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-8-ίlico do ácido acético
RMN (CDCI3) : 2, 44 (s, 3H), 3, 61 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 5, 53 (d 2H) , 6,55 (d, 2H) , 7,05 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,57 (m 1H), 8,58 (d, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 517 (M + 1). 121
Composto N® 55 3-benzil-7-bromo-9-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-3H-9lambda*4*-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona
Dissolveu-se o composto N° 46 (157 mg, 0,28 mmol) em piridina (4 mL) . Adicionou-se NaOH em pó (23 mg, 0,56 mmol) dissolvido em água (1 mL) à mistura reaccional. Prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas e verteu-se a mistura reaccional para HC1 a 1% (10 mL) e extraiu-se o produto com AcOEt (3 x 10 mL) . Lavou-se a fase orgânica com solução de NaHC03 a 5% (3 x 10 mL), água (3 x 10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 10 mL) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash. RMN (CDC13) : 2,18-2,28 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,64 (d, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,05-7,36 (m, 7H). MS (TOF, ES+) m/z 595/597 (M +1). 122
Composto Ns 56 3-Benzil-2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando li-benzilbenzamida como um material de partida. RMN (CDC13) : 1,87 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 5,23 (s, 2H), 6,89-6, 96 (m, 2H) , 7,14-7,30 (8H). MS (TOF, ES+) m/z 373 (M + 1)
Composto N2 57 3-Benzil-2-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2, θά] pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 56 como um material de partida. 123 RMN (CDC13) : 2,23 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 5,27 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 8H). MS (TOF, ES+) m/z 439 (M + Na)
Composto N2 58 3-Benzil-7-bromo-2-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 57 como um material de partida. O composto N° 59 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDCI3) : 2 , 60 (m, 2H), 3,15-3,74 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 5,28 (S, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,12-7,60 (m, 8H) . MS (TOF, ES+) m/ z 487/489 (M + Na). 124
Composto Ns 59 3-Benzil-7,7-dibromo-2-fenil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDC13) : 3,16 (dd, 2H), 3,47 (dd, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,12-7,60 (m, 8H). MS (TOF, ES+) m/z 565/567/569 (M + Na).
Composto N2 60 3-Benzil-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5]tieno[2, θά] pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 58 como um material de partida. RMN (CDCI3) : 5,38 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,24 (m, 3H), 7,33-7,58 (m, 6H), 8,18 (dd, 1H). 125 MS (TOF, ES+) m/z 407 (M + 1).
Composto Ne 61 3-Benzil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando benzilamida do ácido tiofeno-2-carboxilico como um material de partida. RMN (CDC13): 1, 86-1, 91 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 5,47 (s, 2H) , 6,96 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H) , 7, 20-7, 35 (m, 4H), 7, 45 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 379 126
Composto Νβ 62 3-Benzil-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4, 8-diona o
o
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 61 como um material de partida. RMN (CDC13) : 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H) , 7,25-7, 40 (m, 4H) , 7,54 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 415 (M + Na).
Composto Ns 63 3-Benzil-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 62 como um material de partida. Os compostos N° 64, N° 65 e N° 66 foram isolados como produtos secundários. 127 RMN (CDC13) : 2,57-2, 63 (m, 2H), 3,22-3,61 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 5,54 (s, 2H) , 6,95-7,17 (s, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,60 (d, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 493/495 (M + Na).
Composto Ne 64 3-Benzil-2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDCI3) : 2,23 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 5,52 (s 2H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 3H). MS (TOF, ES+) m/z 472 (M + 1). 128
Composto Ns 65 3-Benzil-7-bromo-2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDC13) : 2,56 (m, 2H) , 3,30-3, 52 (m, 2H), 4,71 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,95-7, 03 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 2H) , 7, 32-7,36 (m, 3H) . MS (TOF, ES+) m/z 571/573/575 (M+ Na).
Composto N2 66 3-Benzil-7,7-dibromo-2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDCI3) : 3,16 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 5,53 (s, 2H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 3H). MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627/629 129
Composto Ns 67 3-Benzil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5] tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 63 como um material de partida. RMN (CDC13) : 5,62 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,24-7,42 (m, 6H), 7,55 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 391 (M + 1)
Composto Ns 68 3-Benzi1-2-(5-bromotiofen-2-il)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona 0
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 65 como um material de partida. RMN (CDCI3 + MeOH-dJ : 5,62 (s, 2H), 6,90-7,01 (m, 3H), 7,15-7,42 (m, 6H), 8,13 (dd, 1H). 130 MS (TOF, ES-) m/z 467/469
Composto Ne 69
Ester
2-(4-oxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-4H benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido de tiofeno-2-carboxílico o
,o r o
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando amida do éster 2-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico como um material de partida. A amida do éster 2-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico foi preparada como de modo habitual utilizando cloreto de tiofeno-carbonilo e etanolamina como materiais de partida. RMN (CDC13) : 1, 85-1, 96 (m, 4H), 2, 76-2, 80 (m, 2H), 3,01-3,06 (m 2H), 4,50-4,71 (m, 4H) , 7,01 (m, 2H) , 7, 40-7, 55 (m, 3H) , 7,65 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 465 (M + Na) 131
Composto Ns 70 Éster 2-(4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-benzo[4, 5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 69 como um material de partida. dd, 2H), 3,27 (dd, 2H) 7,54-7,58 (m, 2H) , 7, 64 RMN (CDC13) : 2,20-2, 32 (m, 2H), 2,69 4, 63-4, 80 (m, 4H) , 7,05-7,16 (m, 2H), 7, 71 (m, 2H) . MS (TOF, ES+ m/z 457 (M + 1) 132
Composto Ns 71 Éster 2-(7-bromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 70 como um material de partida. O composto N° 72 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 3,17 (dd, 2H), 3,39-3,44 (m, 2H), 4,63-4,86 (m, 5H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H).
Composto Ns 72 Éster 2 —(7,7-dibromo-4,8-dioxo-2-tiofen-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidro-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico
RMN (CDCI3) : 2,55-2,64 (m, 2H) , 3,22-3,50 (m, 2H), 4, 62-4, 85 (m, 4H) , 7,04-7,19 (m, 2H) , 7, 54-7, 59 (m, 2H), 7, 66-7, 70 (m, 2H) . 133
Composto Na 73 Éster 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il) - 4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 71 como um material de partida. RMN (CDC13 + MeOH-d4) : 4, 56-4,88 (m, 4H), 6,91 (dd, 1H), 7,10 (2 x dd, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,54-7,80 (m, 4H), 8,15 (dd, 1H). MS (TOF, ES-) m/z 477 (M + Na).
Composto Ns 74 3-(2-Metoxietil)-2-tiofen-2-il-5,6, 7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando 2-(2-metoxi-etil)-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico como um material de partida. A amida 2-(2-metoxi-etil) -amida do ácido tiofeno-2-carboxilico foi preparada de modo 134 habitual utilizando cloreto de tiofenocarbonilo e 2-metoxietilamina como materiais de partida. RMN (CDC13) : 1,87 (m, 4H) , 2,79 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 4,44 (dd, 2H) , 7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 369 (M + Na)
Composto N2 75 3-(2-Metoxietil)-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
composto N° 2, de partida. O
De acordo com o método descrito para o utilizando o composto N° 74 como um material produto foi utilizado directamente na bromação. 135
Composto Ns 76 7-Bromo-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 75 como um material de partida. RMN (CDC13) : 2,57-2,59 (m, 2H), 3,26-3,61 (m, 5H), 3,81 (dd, 2H), 2,52 (dd, 2H), 4,72 (t, 1H), 7,11-7,30 (m, 2H), 7,71 (d, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 439/441
Composto N2 77 3-Benzil-2-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando a amida butilamida do ácido tiofeno-2-carboxilico como um material de partida. 136 RMN (CDC13) : 0,90 (t, 3H) , 1,20-1,54 (m, 2H) , 1,71-1,89 (m, 6H) , 2,78 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) , 4,16 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H) , 7,41 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H). MS (TOF, ES+) m/z 345 (M + 1)
Composto Ne 78 3-Benzil-2-(m-metoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando 17-benzil-3-metoxibenzamida como um material de partida.
RMN (CDCI3) : 1,89 (m, 4H), 2, 81 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,59 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H), 6 ,73 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 3H), 7,19-7,34 (m, 5H) MS ( TOF, ES+) m/z 403 (M + D 137
Composto Ns 79 3-Benzil-2-(m-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto No 78 como um material de partida. RMN (CDC13) : 2,23 (m, 2H), 2,69 (dd, 2H), 3,34 (dd, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,78 (s, 1H) , 6, 94-6, 98 (m, 3H) , 7,03-7,36 (m, 5H). MS (TOF, ES+) m/z 439 (M + Na)
Composto Ns 80 3-Benzil-7-bromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 79 como um material de partida. Os brometos N° 81 e 82 foram isolados como produtos secundários. 138 MS (TOF, ES+) m/z 495/497
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) =0,38 Composto N2 81 3-Benzil-7,7-dibromo-2-(m-metoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
OMe MS (TOF, ES+) m/z 573/575/577 Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,52
Composto Ns 82 3-Benzil-7,7-dibromo-2-(5-bromo-3-metoxifenil)-6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
OMe MS (TOF, ES+) m/z 651/653/655/657 139
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,62
Composto Ne 83 3-Benzil-8-hidroxi-2-(m-metoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 80 como um material de partida. O composto N° 84 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 3,61 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,80-7,05 (m, 4H), 7,24-7,40 (m, 6H), 8,10 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,32 MS (TOF, ES+) m/z 415 (M + 1) 140
Composto Ns 84 Éster 3-benzil-4-oxo-2-(m-metoxifenil)-3, 4-di-hidro- benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-8-ίlico do ácido acético
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,61 MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1)
Composto N2 85 3-Butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando N-butil-3,4,5-trimetoxibenzamida como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,82 (t, 3H) , 1,18-1,39 (m, 2H) , 1, 43-1, 89 (m, 2H), 1,88 (m, 4H) , 2,79 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H), 3,89 (s, 9H), 3,90- 3,99 (m, 2H), 6,69 (s, 2H). 141
Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) = 0,57 MS (TOF, ES+) m/z 429 (M + 1)
Composto N2 86 3-Butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 85 como um material de partida.
Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) = 0,46 MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1) 142
Composto Ns 87 7-Bromo-3-butil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Br
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 86 como um material de partida. 0 brometo N° 88 foi isolado como um produto secundário. MS (TOF, ES+) m/z 521/523.
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,29
Composto Ns 88 3-Butil-7,7-dibromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
O Me MS (TOF, ES+) m/z 597/599/601.
Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,67 143
Composto Ns 89 3-Butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto No 87 como um material de partida. RMN (CDCls): 0,84 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,10 (m, 2H), 6,77 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,26 MS (TOF, ES+) m/z 441 (M + 1)
Composto N2 90 7-Bromo-3-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto No 88 como um material de partida. 144 RMN (CDC13) : 0,81 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,10 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,44 MS (TOF, ES-) m/z 517/519
Composto Ns 91 3-Benzil-8-metoxi-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 49 (50 mg, 0,09 mmol), sulfato de dimetilo (11 mg, 0,09 mmol) e K2C03 anidro (25 mg, 018 mmol) em acetona (1,5 mL) e aqueceu-se, a refluxo, durante duas horas. Filtrou-se o produto sólido e lavou-se com acetona fria. O produto em bruto foi purificado por cromatografia utilizando tolueno-AcOEt (99:1) como um eluente. RMN (CDCI3) : 3,45 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,04 (s, 3H), 4,51 (d, 1H), 6,07 (d, lH), 6,18 (s, 1H), 6, 89-7, 00 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,54 (t, 1H), 8,35 (d, 1H).
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,50 MS (TOF, ES+) m/z 567/569 145
Composto N2 92 3-Benzil-7-bromo-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
HO
Dissolveu-se o composto N° 59 (100 mg, 0,18 mmol) e Li2C03 (10 mg, 0,14 mmol) em DMF (2,5ml) e aqueceu-se a 100 °C, durante três horas. Depois de agitar, de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionou-se água (0,3 mL) e ácido acético (0,4 mL) . Precipitou-se o produto e lavou-se com água-etanol (v/v 1:1). RMN (DMSO-d6): 5,26 (s, 2H) , 6,97 (m, 2H), 7,23 (m, 3H) , 7,50 (m, 5H), 7,72 (m, 1H), 7,96 (d, 1H).
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,50 MS (TOF, ES+) m/z 485/487 (M + Na) 146
Composto Ns 93 Éster 3-benzil-7-bromo-4-oxo-2-fenil-3, 4-di-hidro- benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-8-ίlico do ácido acético
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 59 como um material de partida. (s, 2H), 6,96 1H), 8,50 (d, m, RMN (CDC13) : 2,4 3H), 7,35-7,60 ( (s, 3H), 5,37 , 5H), 7,74 (d, (m, 2H), 7,34 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,74 MS (TOF, ES+) m/z 527/529 (M + Na) 147
Composto Ns 94 3-(2-Metoxibenzil)-2-propil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando 2-metoxi-I7-benzilbutiramida como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,95 (t, 3H), 1, 68-1, 89 (m, 6H), 2,62 (dd, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,73-6,87 (m, 3H), 7,22 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,74 MS (TOF, ES+) m/z 391 (M + Na)
Composto N2 95 3-(2-Metoxibenzil)-2-propil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 94 como um material de partida. 148 RMN (CDC13) : 0,96 (t, 3H) , 1,68-1, 87 (m, 2H) , 2,17-2,29 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,75- 6,94 (m, 3H), 7,27 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,57 MS (TOF, ES+) m/z 383 (M + 1)
Composto Ns 96 7-Bromo-3-(2-metoxibenzil)-2-propil-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 95 como um material de partida. O brometo N° 97 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDCI3) : 0,97 (t, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,54-2,72 (m, 4H) 3,23 -3,49 l !m, 1H) , 3,51-3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,72 (t 1H), 5,30 ( s, 2H), 6,83 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H). Rf ( tolueno -AcOEt, 9:1) = 0,41 MS (TOF, ES+) m/z 561/563/565 (M + Na) 149
Composto Ns 97 7, 7-Dibromo-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-2-propil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDC13) : 0,96 (t, 3H) , 1, 70-1, 85 (m, 2H), 2,68 (m, 2H) , 3,17 (dd, 2H), 3,43 (dd, 2H) , 3,90 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H).
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,59 MS (TOF, ES+) m/z 639/641/643/645 (M + Na)
Composto Ns 98 3-Benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 96 como um material de partida. O composto N° 99 foi isolado como um produto secundário. 150 RMN (CDC13) : 1,00 (t, 3H) , 1, 77-1, 93 (dd, 2H) , 2, 68-2, 76 (dd, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,42 (s, 2H) , 6, 78-6, 90 (m, 3H) , 7,33-7,40 (m, 3H), 8,14 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,24 MS (TOF, ES+) m/z 459/461
Composto Ns 99 Éster 3-benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-4-oxo-2-propil-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2, 3—d]pirimidin-8-ílico do ácido acético
0 o y~
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,59 MS (TOF, ES+) m/z 523/525 151
Composto Na 100 3-(5-Bromo-2-hidroxibenzil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 98 (50 mg, 0,11 mmol) em diclorometano seco (2 mL). Adicionou-se tribrometo de boro (100 pL, 1 M em CH2C12) à solução arrefecida. Após 30 minutos prosseguiu-se a agitação, à temperatura ambiente, durante quatro horas. Adicionou-se solução de NaOH (5 mL, solução a 10%) e agitou-se bem, durante 10 minutos. Acidificou-se a solução com solução de HC1 diluído. Extraiu-se o produto em AcOEt e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O produto em bruto foi purificado por cromatografia utilizando tolueno:AcOEt 4:1 como um eluente. RMN (CDC13 + MeOH-d4): 1,03 (t, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,84 (dd, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (m, 1H) , 8,12 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9:1) = 0,31 MS (TOF, ES+) m/z 467/469 (M + Na) 152
Composto Ns 101 3-(Furan-2-ilmetil)-2-propil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando l/-furan-2-ilmetil-butiramida como um material de partida. RMN (CDC13) : 1,06 (t, 3H), 1, 78-1, 92 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,90-3,03 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 6,31-6,37 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,71 MS (TOF, ES+) m/z 351 (M + Na)
Composto Ns 102 3-(Furan-2-ilmetil)-2-propil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona 0
o
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 101 como um material de partida. 153 RMN (CDC13) : 1,08 (t, 3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,33-6,42 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,53 MS (TOF, ES+) m/z 365 (M + Na)
Composto Ns 103 7-Bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-propil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 102 como um material de partida. O brometo N° 104 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDCI3) : 1,08 (t, 3H), 1,90 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 3, 00 (m, 2H) , (s, 3,19-3,51 (m, 1H) , 3,54-3,58 2H), 6,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H) . (m, 1H) , 4, 69 (t, 1H), 5,25
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,44 MS (TOF, ES+) m/z 521/523/525 (M + Na) 154
Composto Ns 104 7,7-Dibromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-propil-6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,59 MS (TOF, ES+) m/z 601/603/605/607 (M + Na)
Composto N2 105 3-(5-Bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Br
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 103 como um material de partida. O composto N° 106 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13 + MeOH-d4) : 1,08 (t, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 5,36 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,31- 7,44 (m, 1H), 8,10 (d, 1H). 155
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,24 MS (TOF, ES+) m/z 441/443 (M+ Na)
Composto N2 106 Éster 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3, 4-di- hidro-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidin-8-ílico do ácido acético
r 0 RMN (CDC13) : 1,11 (t, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 3,03 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,24 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,44 MS (TOF, ES+) m/z 483/485 (M + Na) 156
Composto Ns 107 7-Bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 92, utilizando o composto N° 104 como um material de partida. RMN (CDC13 + MeOH-d4) : 1,10 (t, 3H), 1,91 (m, 2H), 3,04 (m, 2H) , 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,98 (dd, 1H) .
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,53 MS (TOF, ES-) m/z 497/499 157
Composto Ns 108 3-(2-Metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5, 6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando 17-(2-metoxietil)-3,4,5-trimetoxibenzamida como um material de partida.
RMN (CDCls) : 1,88 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,24 (s 3H) , 3,52-3, 75 (m, 2H) , 3 ,89 (s, 9H), 4,23 (m, 2H), 6,83 (s 2H) . Rf ( tolueno- metanol, 9,5:0, 5) = 0,53 MS ( TOF, ES+ ) m/z 431 (M + D 158
Composto Ns 109 7-di-hidro- 3-(2-Metoxietil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6 3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o utilizando o composto N° 108 como um material de RMN (CDC13) : 2,27 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,26 ( 2H) , 3,72 (m, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,28 (m, 2H), 6,
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,47 MS (TOF, ES+) m/z 467 (M + Na) composto N° 2, partida. s, 3H), 3,34 (m, .87 (s, 2H). 159
Composto Ns 110 7,7-Dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metoxi-etil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 109 como um material de partida. O brometo N° 111 foi isolado como um produto secundário.
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,41 MS (TOF, ES+) m/z 523/525
Composto Ns 111 7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metoxietil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
O Me RMN (CDC13) : 2,61 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,38-3,76 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 6,88 (s 1H) . 160
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,56 MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627 (M + Na)
Composto N2 112 2-(2-Bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 111 como um material de partida. RMN (CDC13) : 3,21 (s, 3H), 3, 50-3, 77 (m, 1H), 3,81-3,94 (m, 11H) , 4,52-4, 63 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,36 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,29 MS (TOF, ES+) m/z 543/545 (M + Na) 161
Composto Ns 113 3-Isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1, utilizando N-isobutil-3,4,5-trimetoxi-benzamida como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,74 (s, 3H) , 0,77 (s, 3H) , 1,88 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H), 2,79 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3, 86-3, 98 (m, 11H) , 6,67 (s, 2H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,44 MS (TOF, ES+) m/z 429 (M + 1)
Composto Ns 114 3-Isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 113 como um material de partida. 162 RMN (CDC13) : 0,76 (s, 3H) , 0,79 (s, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,91 (s, 9H) , 4,00 6,71 (s, 2H). 2,28 (m, (m, 2H) ,
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,38 MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1)
Composto Ns 115 7-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6, 7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 114 como um material de partida. O composto N° 116 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDCI3) : 0,77 ( s, 3H) , 0,80 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,60 (m 2H) , 3,29-3,63 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,03 (m, 2H) , 4,73 (t 1H) , 6,70 (s, 2H). Rf ( tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,12 MS (TOF, ES+) m/z 543/545 (M + Na) 163
Composto Ns 116 7-Bromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-isobutil-6, 7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) = 0,23 MS (TOF, ES+) m/z 599/601/603 Composto Ns 117 8-Hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 116 como um material de partida. O composto N° 118 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13) : 0,73 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,15 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 6H) , 4,38 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,23 164 MS (TOF, ES+) m/z 519/521
Composto Ne 118 Éster 2-(2-bromo-3, 4,5-trimetoxifenil)-3-isobutil-4-oxo- 3, 4-di-hidro-benzo[4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-8-ίlico do ácido acético
RMN (CDC13) : 0 ,75 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,47 (s 3H) , 3,42 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3 ,97 (s, 6H), 4,34 (m, 1H) 6,86 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,43 MS (TOF, ES+) m/z 561/563 (M+ Na) 165
Composto Ns 119 3-(Furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
N° 1 um (s, 1H),
De acordo com o método descrito para o composto utilizando N-furan-2-ilmetil-3,4,5-trimetoxi-benzamida como material de partida. RMN (CDC13) : 1,87 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,81 6H) , 3,88 (s, 3H), 5,16 (s, 2H) , 6,20 (dd, 1H), 6,32 (dd, 6,73 (s, 2H), 7,30 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,56 MS (TOF, ES+) m/z 475 (M + Na) 166
Composto Ns 120 3-(Furan-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxilfenil)-6, 7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 119 como um material de partida. RMN (CDC13) : 2,25 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,83 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,20 (s, 2H) , 6,24 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H) , 6,77 (s, 2H), 7,33 (m, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,38 MS (TOF, ES+) m/z 467 (M + 1) 167
Composto Ns 121 7-Bromo-3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-2-(2-bromo-3,4,5 trimetoxilfenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Br Br
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 120 como um material de partida.
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,59 MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627
Composto Ns 122 3-(5-Bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-(3, 4, 5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Br
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 49, utilizando o composto N° 121 como um material de partida. 168 RMN (CDC13) : 3,91 (s, 6H) , 3,92 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 6,26 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,81-6,93 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H) , 8,24 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,17 MS (TOF, ES-) m/z 541/543
Composto Na 123 3-Benzil-7-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Dissolveu-se o composto N° 2 (500 mg, 1,05 mmol) em CC14 (5 mL) . Adicionou-se cloreto de sulfurilo destilado de fresco (94 pL, 116 mmol) sob azoto. Aqueceu-se a mistura reaccional a 45-55 °C. Após duas horas adicionou-se mais cloreto de sulfurilo (94 pL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia utilizando tolueno-AcOEt (9,8:0,2) como um eluente. RMN (CDCI3) : 2,65 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,49 (dd, 1H), 4,66 (t, 1H) , 5,89 (dd, 1H) , 6,15 (d, 1H), 7,22 (m, 5H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,65 169 MS (TOF, ES+) m/z 545/547/549
Composto Ne 124 3-Benzil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
92,
De acordo com o método descrito para o composto N° utilizando o composto N° 123 como um material de partida. (d, 3H) , RMN (CDC13) : 3,47 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,56 1H), 6,05 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,20 (m, 7,40 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,16 MS (TOF, ES+) m/z 509/511 170
Composto Ns 125 3-(2-Metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1, utilizando 3,4,5-trimetoxi-N- (2-metilbutil)-benzamida como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,70 (d, 3H) , 0,74 (t, 3H) , 1,22 (m, 2H) , 1,85 (m, 5H) , 2,79 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 3,86 (s, 9H) , 3,98 (m, 2H) , 6,67 (s, 2H).
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) =0,25 MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1) 171
Composto Ns 126 3-(2-Metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 125 como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,74 (m, 6H), 1,12 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,01 (m, 2H) , 6,70 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,51 MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1) 172
Composto Ns 127 7-Bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-6, 7-di hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° utilizando o composto N° 126 como um material de partida composto N° 128 foi isolado como um produto secundário. 46, . 0 RMN (CDC13) : 0,72 1 (m, 6H), 0,88-1,31 (m, 2H), 1,79 (m, 1H) (m, 2H), 3,34-3,63 (m, 2H), 3,91 (s, 9H), 4,06 (m, 2H), 4, 1H) , 6,71 ( s, 2H). Rf ( tolueno-AcOEt, 9:1) =0, 15 , 60 (t, MS (TOF, ES+) m/z 535/537 173
Composto Ns 128 7,7-Dibromo-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidina-4,8-diona
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) =0,56 MS (TOF, ES+) m/z 691/693/695
Composto Ne 129 8-Hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 92, utilizando o composto N° 127 como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,76 (m, 6H) , 1,08 (m, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 3,92 (s, 9H), 4,14 (m, 2H), 6,76 (s, 2H) , 6,91 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H) , 8,22 (dd, 1H). 174
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,13 MS (TOF, ES+) m/z 455 (M + 1)
Composto N2 130 3-(Tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6,7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1 utilizando 3,4,5-trimetoxi-N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)- benzamida como um material de partida.
Rf (tolueno-MeOH, 9:1) =0,40 MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1) 175
Composto Ns 131 3-(Tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 130 como um material de partida. RMN (CDC13) : 1,44 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 2,02 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,89 (s, 9H) , 3,99 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 6,81 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,44 MS (TOF, ES+) m/z 471 (M + 1) 176
Composto Ns 132 7-Bromo-2-(2-bromo-3, 4,5-trimetoxifenil)-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 131 como um material de partida. RMN (CDC13) : 1,58 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 3,26-3,67 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,44 (m, 2H), 4, 73 (t, 1H), 7,00 (s, 1H) .
Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) =0,59 MS (TOF, ES+) m/z 649/651/653 (M + Na) 177
Composto Ns 133 2-(2-Bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 132 (50 mg, 0,08 mmol) em metanol (1,5 mL) . Adicionou-se NaOH (13 mg, 0,32 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional utilizando microondas (120 °C, 2 min.). Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o precipitado em acetato de etilo, lavou-se com HC1 1 N e água. Purificou-se utilizando cromatografia (eluente: CH2Cl2-éter dietílico 9:1). RMN (CDC13) : 1, 45-1, 93 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 3,34-3, 79 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,32 MS (TOF, ES+) m/z 547/549 178
Composto Ns 134 3-Butil-2-tiofen-2-il-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 2, utilizando o composto N° 77 como um material de partida. RMN (CDC13) : 0,95 (t, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,69 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,49 MS (TOF, ES+) m/z 359 (M + 1) 179
Composto Ns 135 5-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
Dissolveu-se o composto N° 114 (200 mg, 0,45 mmol), NBS (40 mg, 0,23 mmol) e peróxido de benzoilo (27 mg, 0,11 mmol) em tetracloreto de carbono (4 mL) e aqueceu-se, a refluxo, durante 1,5 horas. Após 30 minutos adicionou-se uma nova porção de NBS (40 mg). Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se cuidadosamente o sólido com diclorometano. Lavou-se o filtrado com água e evaporou-se. O produto em bruto foi purificado por cromatografia utilizando tolueno-AcOEt (4:1) como um eluente. 3H), 3,15 (m, (m, 1H), 6,20 RMN (CDC13) : 0,79 (dd, 6H) , 2,04 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,91 (s, 3H) , 3,95 (1H), 4,17 (t, 1H), 6,71 (s, 2H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,53 MS (TOF, ES+) m/z 521/523 180
Composto Ns 136 3-Isobutil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 135 (50 mg) numa mistura de diclorometano e metanol (v/v 1:1, 2 mL) e aqueceu-se a 40 °C, durante dois dias. Evaporou-se o solvente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia utilizando tolueno-AcOEt (9:1) como um eluente. RMN (CDC13) : 0,78 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,92 (s, 9H), 4,03 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,95 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,35 MS (TOF, ES+) m/z 455 (M + 1) 181
Composto Ns 137 3-Benzil-5-bromo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
135,
De acordo com o método descrito para o composto N° utilizando o composto N° 2 como um material de partida. (s, 2H) , RMN (CDC13) : 2,74 (m, 3H) , 3,21 (m, 1H) , 3,61 (s, 6H) , 3,86 3H) , 5,29 (dd, 2H) , 6,20 (t, 1H), 6,53 (s, 2H) , 7,06 (m, 7,30 (m, 3H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,59 MS (TOF, ES+) m/z 555/557 182
Composto Ns 138 3-Benzil-8-metoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
136,
De acordo com o método descrito para o composto N° utilizando o composto N° 137 como um material de partida. (s, 3H) , RMN (CDC13) : 3,61 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 5,34 2H) , 6,56 (s, 2H), 6,96 (d, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 7,30 (m, 7,51 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H) .
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,56 MS (TOF, ES+) m/z 489 (M + 1) 183
Composto Ns 139 7-Cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-6, 7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 123, utilizando o composto N° 131 como um material de partida.
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,53 Composto N2 140 2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
OMe
De acordo com o método descrito para o composto N° 92, utilizando o composto N° 139 como um material de partida. RMN (CDC13) : 1, 46-1, 94 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,33-3,81 (m, 2H) 3,95 (m, 1H), 3,96 (s, 9H), 4,64 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,12 (s 1H), 7,54 (m, 1H), 7,86 (d, 1H). 184
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,29 MS (TOF, ES+) m/z 503/505 Composto N2 141 7-Cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 123, utilizando o composto N° 126 como um material de partida. O composto N° 142 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDCls) : 0,65 (m, 3H), 0,75 (m, 4H), 0,82-1,30 (m, 2H) (m, 2H), 3, 41-3,55 (m, 3H), 3, 90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4, 1H), 4,65 ( m, 1H), 6,79 (s, 1H) . Rf ( tolueno -metanol, 9,5:0, 5) =0, 37 MS (TOF, ES+) m/z 525/527 185
Composto Ns 142 7,7-Dicloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-3-(2-metilbutil)-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDC13) : 0,68 (t, 3H) , 0,86 (m, 4H), 1,00-1,30 (m, 2H), 2, 62 (dd, 2H), 3,34-3,61 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,26 (m, 1H), 6,78 (s, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,53 MS (TOF, ES+) m/z 559/561/563
Composto Ns 143 2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 133, utilizando o composto N° 141 como um material de partida. 186 RMN (CDC13) : 0,61-0,88 (m, 6H), 1,20 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,41 (m, 1H), 6,87 (d, 1H) , 6,92 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,12 MS (TOF, ES+) m/z 489/491
Composto Ns 144 3-Piridin-3-ilmetil-2-(3,4,5-trimetil-fenil) -5, 6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-4-ona
De acordo com o método descrito para o composto N° 1, utilizando 3,4,5-trimetoxi-i/-piridin-3-ilmetil-benzamida como um material de partida. RMN (CDCI3) : 1,90 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 6,49 (s, 2H) , 7,44 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,55 (m, 2H). MS (TOF, ES+) m/z 464 (M + 1) 187
Composto Ns 145 3-Benzil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,6, 7, 8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-4-ona
Dissolveu-se o composto N° 2 (200 mg, 0,42 mmol) em AcOEt (10 mL) e adicionou-se à mistura de NaBH4 (32 mg, 0,84 mmol) em AcOEt (5 mL) e agitou-se, de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com AcOEt, lavou-se com cloreto de amónio saturado e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após evaporação do solvente, purificou-se o produto em bruto por cromatografia. RMN (CDC13) : 1,91 (m, 1H), 1,97-2,23 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 3,58 (S, 2H) , 6H), 3,84 (s, 7,01 (m, 2H), 3H), 4,89 (s 1, 1H), 7,20 (m, 3H). 5,22 (d, 2H) , 6,51 (s,
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,38 MS (TOF, ES+) m/z 501 (M + Na) 188
Composto Ns 146 3-Benzil-7-bromo-2-p-metoxifenil-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
De acordo com o método descrito para o composto N° 46, utilizando o composto N° 13 como um material de partida. 0 composto N° 147 foi isolado como um produto secundário. RMN (CDC13): 2,58 (m, (t, 1H), 5,32 (s, 2H) 2H) , 3,25-3, 64 (m, 2H), 3,85 7,0 (m, 4H), 7,30 (m, 5H). s, 3H), 4,72 MS (TOF, ES+) m/z 495/497
Composto Ns 147 3-Benzil-7,7-dibromo-2-p-metoxifenil-6,7-di-hidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona
RMN (CDCI3) : 3,17 (dd, 2H) , 3,45 (dd, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,30 (m, 5H). 189 MS (TOF, ES+) m/z 595/597/599 (M + Na)
Composto Ne 148 7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona xf b Ό&ο 0 De acordo com o método descrito para o composto N° 133, utilizando o composto N° 76 como um material de partida RMN (CDC13 + MeOH-d4): 3,56 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,13 (d, 1H) . 1H), 7,39 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,12 (d, Rf (tolueno-metanol, 9: : 1) =0,47 MS (TOF, ES-) m/z 435/437 190
Composto Ns 149 7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
HO
Br
De acordo com o método descrito para o composto N° 100, utilizando o composto N° 76 como um material de partida. RMN (DMSO-d6) : 3,80 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 5,16 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 10,69 (s, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,31 MS (TOF, ES-) m/z 421/423
Composto Ns 150 3-Benzil-8-cloro-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-4-oxo-3, 4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido
Aqueceu-se, a refluxo, o composto N° 3 (200 mg, 0,38 mmol), cloreto de sulfurilo (46 pL, 0,57 mmol) em clorofórmio (2 mL) sob atmosfera de azoto, durante 45 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com água. Após 191 evaporação, purificou-se o produto em bruto por cromatografia utilizando tolueno-AcOEt (9,9:0,1) como um eluente. 3H), 7, 20 4,58 (d, (m, 3H) , RMN (CDC13) : 3,50 (s, 3H), 1H), 6,03 (d, 1H), 6,20 8,13 (d, 1H), 8,74 (d, 1H) 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, s, 1H), 6,93 (m, 2H), 10,61 (s, 1H).
Rf (tolueno-AcOEt, 9:1) =0,44 MS (TOF, ES+) m/z 555/557/559
Composto Ns 151 8-Hidroxi-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Agitou-se o composto N° 135 (50 mg, 0,1 mmol) e K2CO3 (25 mg) em etanol, durante duas horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o precipitado em diclorometano e lavou-se com água. RMN (CDCI3) : 0,77 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 2,13 (m, 1H) , 3,91 (s, 9H), 4,11 (d, 2H), 6,75 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H), 7,42 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H).
Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,31 192 MS (TOF, ES+) m/z 441 (M + 1)
Pode preparar-se outros compostos de fórmula geral q que estão no âmbito da fórmula geral I por química paralela utilizando uma reacção como se mostra no seguinte esquema 5 (de acordo com o esquema de fluxo geral 1):
Esquema 5: Via geral para Benzotienopirimidinonas.
Num vaso reaccional, à temperatura ambiente, são colocados em conjunto, de modo sequencial, 0,25 M de amina primária R1-NH2, 1 M de diisopropiletilamina e 0,25 M de cloreto ácido R2-CO-C1. A esta mistura adiciona-se 0,25 M de éster etílico do ácido 2-amino-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico seguido de 0,25 M de P0C13. É utilizado um equivalente de todos os reagentes como solução ou suspensão em clorobenzeno. Depois de agitar, durante 80 horas a 100 °C, arrefece-se as misturas até à temperatura ambiente, lava-se com NaOAc a 5% e extrai-se com AcOEt. Recolhe-se as camadas orgânicas e concentra-se para produzir o composto 193 desejado. 0 produto obtido da fórmula q foi, depois, analisado por LC-MS. 0 sistema de LC-MS consiste de 2 microbombas Perkin Elmer
séries 200 . As bombas estão ligadas uma à outra por um T misturador de 50 p. 0 misturador está ligado o amostrador automático Gilson 215. 0 método de LC consiste dos seguintes passos: Passo tempo total caudal (uL/min) A(%) B (%) 0 0 2300 95 5 1 1,8 2300 0 100 2 2,5 2300 0 100 3 2,7 2300 95 5 4 3,0 2300 95 5 Solução A= 100% de Água com 0,025% de HCOOH e 10 mmol de NH4HCOO pH= +/- 3 Solução B= 100% de MeOH com 0,025% de HCOOH 0 amostrador automático tem uma espiral de injecção de 2 pL. 0 amostrador automático está ligado a uma coluna Varian Polaris C18 A 30x4,6 mm com partículas de 3 pm. A coluna é termostatizada num forno de colunas Perkin Elmer series 200 a 40 °C. A coluna está ligada a um detector de UV Applied Biosystems ABI 785 com uma célula de 2,7 pL. O comprimento de onda é fixado a 254 nm. 0 detector de UV está ligado a um espectrómetro de massa Sciex api 150EX com os seguintes parâmetros (Gama de varrimento: 150-900 amu, Polaridade: positiva, Modo de varrimento: perfil, Resolução Q1: UNITÁRIA, Tamanho do passo: 0,10 amu, Tempo por varrimento: 0,500 s, NEB: 194 10, CUR: 10, IS: 5200, TEM: 325, DF: 30, FP: 225, EP: 10). O detector de dispersão de luz está ligado ao Sciex API 150. O detector de dispersão de luz é um Sedere Sedex 55 a funcionar a 50 °C e 3 bar de pressão de N2. O sistema total é controlado por um computador Dell optiplex GX400 a correr em plataforma Windows NT. A tabela 1 seguinte lista os compostos N° 152 a 616 da fórmula geral q, os quais foram preparados segundo o Esquema 5 partindo das aminas primárias Rl-NH2 e dos cloretos ácidos R2-CO-C1. Além disso são indicados o Peso Molecular e o Tempo de Retenção dos compostos determinados pela análise por LC-MS.
Tabela 1: Compostos N& 152 até 616 da fórmula geral q:
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 152 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO ANILINA 382,11 2,060 153 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO ANILINA 404,10 2,028 154 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 6-AMINOFTALIDA 438,10 1,919 155 CLORETO DE DIFENILACETILO CICLO-HEXILAMINA 450,18 2,229 156 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 419,17 1, 771 157 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 441,15 1, 721 158 CLORETO DE FENILACETILO ANILINA 368,10 1,990 159 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO ANILINA 384,09 1,838 160 CLORETO DE FENILACETILO 6-AMINOFTALIDA 424,09 1,845 161 CLORETO DE 4-CIANOBENZOÍLO CICLO-HEXILAMINA 385,12 1,448 162 CLORETO DE FENILACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 405,15 1,661 195 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 163 CLORETO DE 2-MET0XIBENZ0ÍL0 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 421,15 1,521 164 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO ANILINA 318,08 2,007 165 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO ANILINA 374,15 2,183 166 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO ANILINA 372,07 1,964 167 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 6-AMINOFTALIDA 430,14 2,070 168 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO CICLO-HEXILAMINA 324,13 1,491 169 CLORETO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOÍLO CICLO-HEXILAMINA 496,10 2,242 170 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO CICLO-HEXILAMINA 378,12 2,140 171 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 355,14 1,599 172 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 411,20 1,997 173 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 409,13 1,675 174 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO ANILINA 390,06 1,953 175 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO ANILINA 376,16 2,167 176 CLORETO DE METOXIACETILO ANILINA 322,08 1, 757 177 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO ANILINA 422,00 2,053 178 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 6-AMINOFTALIDA 432,15 2,096 179 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 413,21 2,086 180 CLORETO DE METOXIACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 359,13 1,403 181 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 459,06 1,895 182 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO ANILINA 428,12 1,909 183 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO ANILINA 390,06 1,951 184 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO ANILINA 332,10 2,005 185 CLORETO DE ETILSUCCINILO ANILINA 378,10 1,897 186 CLORETO DE METILSUCCINILO ANILINA 350,07 1, 743 187 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 6-AMINOFTALIDA 388,09 1,853 188 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO CICLO-HEXILAMINA 396,11 2,129 189 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO CICLO-HEXILAMINA 338,15 2,110 190 CLORETO DE ETILSUCCINILO CICLO-HEXILAMINA 384,15 2,077 191 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 465,17 1,619 196 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 192 CLORETO DE 2,4-DIFLU0R0BENZ0ÍL0 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 427,12 1,687 193 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 369,15 1,548 194 CLORETO DE ETILSUCCINILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 415,16 1,491 195 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO ANILINA 488,09 2,024 196 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 6-AMINOFTALIDA 537,06 1,979 197 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO CICLO-HEXILAMINA 487,11 2,206 198 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOÍLO CICLO-HEXILAMINA 452,13 2,407 199 CLORETO DE METILOXALILO CICLO-HEXILAMINA 342,10 2,104 200 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 4- (2-AMINOETIDMORFOLINA 518,12 1,946 201 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 525,14 1,859 202 CLORETO DE 4- [(DIPROPILAMINO)SULFONIL]BENZE NO-l-CARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 554,20 1,845 203 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO PIPERONILAMINA 440,12 2,148 204 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO PIPERONILAMINA 462,10 2,120 205 CLORETO DE DIFENILACETILO PIPERONILAMINA 502,14 2,173 206 CLORETO DE 2-FUROÍLO PIPERONILAMINA 402,07 2,020 207 CLORIDRATO DO CLORETO DE ISONICOTINOÍLO PIPERONILAMINA 413,08 2,308 208 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO CICLOPROPILAMINA 346,11 2,038 209 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO CICLOPROPILAMINA 368,10 2,065 210 CLORETO DE 2-FUROÍLO CICLOPROPILAMINA 308,06 1,849 211 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 397,12 1,973 212 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 419,11 1,904 213 CLORETO DE 2-FUROÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 359,07 1, 793 214 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO FENETILAMINA 410,15 2,170 215 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO FENETILAMINA 432,13 2,149 216 CLORETO DE DIFENILACETILO FENETILAMINA 472,16 2,195 217 CLORETO DE 2-FUROÍLO FENETILAMINA 372,09 2,120 218 CLORETO DE FENILACETILO PIPERONILAMINA 426,10 2,110 219 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO PIPERONILAMINA 442,10 1,994 220 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO PIPERONILAMINA 480,01 2,158 197 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 221 CLORETO DE FENILACETILO CICLOPROPILAMINA 332,10 1,959 222 CLORETO DE 2-MET0XIBENZ0ÍL0 CICLOPROPILAMINA 348,09 1,884 223 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 374,05 2,132 224 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO CICLOPROPILAMINA 386,00 2,101 225 CLORETO DE FENILACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 383,11 1,862 226 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 399,10 1, 772 227 CLORETO DE FENILACETILO FENETILAMINA 396,13 2,127 228 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO FENETILAMINA 412,12 2,028 229 CLORETO DE 4-CIANOBENZOÍLO FENETILAMINA 407,11 1,977 230 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO FENETILAMINA 438,09 2,258 231 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO FENETILAMINA 450,04 2,188 232 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PIPERONILAMINA 432,15 2,259 233 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO PIPERONILAMINA 430,08 2,054 234 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO CICLOPROPILAMINA 338,15 2,173 235 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO CICLOPROPILAMINA 336,07 1,962 236 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 333,09 1,863 237 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 389,16 2,105 238 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO FENETILAMINA 346,11 2,130 239 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FENETILAMINA 402,18 2,311 240 CLORETO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOÍLO FENETILAMINA 518,09 2,199 241 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO FENETILAMINA 400,10 2,096 242 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO PIPERONILAMINA 448,07 2,071 243 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO PIPERONILAMINA 434,17 2,242 244 CLORETO DE METOXIACETILO PIPERONILAMINA 380,08 2,001 245 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO PIPERONILAMINA 437,08 1,975 246 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO PIPERONILAMINA 480,01 2,162 247 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO CICLOPROPILAMINA 340,16 2,192 248 CLORETO DE METOXIACETILO CICLOPROPILAMINA 286,08 1, 717 249 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO CICLOPROPILAMINA 386,00 2,095 250 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 391,17 2,091 251 CLORETO DE METOXIACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 337,09 1,680 252 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 437,02 1,995 198 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 253 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO FENETILAMINA 418,10 2,138 254 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO FENETILAMINA 404,19 2,332 255 CLORETO DE METOXIACETILO FENETILAMINA 350,11 2,029 256 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO FENETILAMINA 407,11 2,002 257 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO FENETILAMINA 450,04 2,203 258 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO PIPERONILAMINA 486,12 2,024 259 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO PIPERONILAMINA 448,07 2,070 260 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO PIPERONILAMINA 390,10 2,067 261 CLORETO DE ETILSUCCINILO PIPERONILAMINA 436,11 1,989 262 CLORETO DE METILSUCCINILO PIPERONILAMINA 408,08 1,904 263 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO CICLOPROPILAMINA 392,12 1,888 264 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO CICLOPROPILAMINA 296,10 1,960 265 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 443,13 1, 787 266 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 405,07 1,857 267 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 347,11 1,835 268 CLORETO DE ETILSUCCINILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 393,11 1, 742 269 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FENETILAMINA 456,15 2,054 270 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO FENETILAMINA 418,10 2,112 271 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO FENETILAMINA 360,13 2,109 272 CLORETO DE ETILSUCCINILO FENETILAMINA 406,14 2,058 273 CLORETO DE METILSUCCINILO FENETILAMINA 378,10 1,943 274 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO PIPERONILAMINA 539,07 2,133 275 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO PIPERONILAMINA 546,10 2,086 276 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO PIPERONILAMINA 575,15 2,103 277 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 445,07 2,038 199 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 278 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 481,15 2,021 279 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 496,08 2,004 280 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 503,10 1,938 281 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO FENETILAMINA 509,10 2,173 282 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO FENETILAMINA 516,12 2,122 283 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO FENETILAMINA 545,18 2,105 284 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOÍLO FENETILAMINA 474,12 2,359 285 CLORETO DE METILOXALILO FENETILAMINA 364,09 2,079 286 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO N-BUTILAMINA 362,15 2,141 287 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO N-BUTILAMINA 384,13 2,226 288 CLORETO DE DIFENILACETILO N-BUTILAMINA 424,16 2,187 289 CLORETO DE 2-FUROÍLO N-BUTILAMINA 324,09 2,083 290 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 416,10 2,160 291 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 438,09 2,135 292 CLORETO DE DIFENILACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 478,12 2,173 293 CLORETO DE 2-FUROÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 378,05 2,119 294 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO FURFURILAMINA 386,11 2,098 295 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO FURFURILAMINA 408,09 2,064 296 CLORETO DE DIFENILACETILO FURFURILAMINA 448,12 2,129 297 CLORETO DE 2-FUROÍLO FURFURILAMINA 348,06 1,972 298 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO BENZILAMINA 396,13 2,147 299 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO BENZILAMINA 418,11 2,131 300 CLORETO DE DIFENILACETILO BENZILAMINA 458,15 2,213 301 CLORETO DE 2-FUROÍLO BENZILAMINA 358,08 2,036 302 CLORETO DE FENILACETILO N-BUTILAMINA 348,13 2,118 303 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO N-BUTILAMINA 364,12 1,999 304 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO N-BUTILAMINA 390,09 2,248 305 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO N-BUTILAMINA 402,04 2,181 306 CLORETO DE FENILACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 402,09 2,113 307 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 418,08 2,030 200 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 308 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO 2-TIOFENOETILAMINA 444,04 2,254 309 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 455,99 2,156 310 CLORETO DE FENILACETILO FURFURILAMINA 372,09 2,079 311 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO FURFURILAMINA 388,09 1,917 312 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO FURFURILAMINA 414,05 2,150 313 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO FURFURILAMINA 426,00 2,130 314 CLORETO DE FENILACETILO BENZILAMINA 382,11 2,131 315 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO BENZILAMINA 398,11 1,998 316 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO BENZILAMINA 424,07 2,231 317 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO BENZILAMINA 436,02 2,191 318 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO N-BUTILAMINA 354,18 2,280 319 CLORETO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BEM-ZOÍLO N-BUTILAMINA 470,09 2,165 320 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO N-BUTILAMINA 352,10 2,074 321 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 2-TIOFENOETILAMINA 352,07 2,103 322 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-TIOFENOETILAMINA 408,13 2,257 323 CLORETO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BEM-ZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 524,05 2,179 324 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 406,06 2,040 325 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FURFURILAMINA 378,14 2,206 326 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO FURFURILAMINA 376,07 2,000 327 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO BENZILAMINA 332,10 1,413 328 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO BENZILAMINA 388,16 2,274 329 CLORETO DE 3,5—BIS(TRI-FLUOROMETIL)BENZOÍLO BENZILAMINA 504,07 2,187 330 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO BENZILAMINA 386,09 2,092 331 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO N-BUTILAMINA 370,10 2,078 332 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO N-BUTILAMINA 356,19 2,267 333 CLORETO DE METOXIACETILO N-BUTILAMINA 302,11 1,976 334 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO N-BUTILAMINA 359,11 1,978 335 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO N-BUTILAMINA 402,04 2,161 336 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 424,05 2,113 201 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 337 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 410,15 2,296 338 CLORETO DE METOXIACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 356,07 1,974 339 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 413,07 1,976 340 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 455,99 2,170 341 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO FURFURILAMINA 380,16 2,215 342 CLORETO DE METOXIACETILO FURFURILAMINA 326,07 1,901 343 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO FURFURILAMINA 426,00 2,110 344 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO BENZILAMINA 404,08 2,079 345 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO BENZILAMINA 390,18 2,259 346 CLORETO DE METOXIACETILO BENZILAMINA 336,09 1,981 347 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO BENZILAMINA 393,09 1,988 348 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO BENZILAMINA 436,02 2,163 349 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO N-BUTILAMINA 408,15 2,030 350 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO N-BUTILAMINA 370,10 2,072 351 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO N-BUTILAMINA 312,13 2,092 352 CLORETO DE ETILSUCCINILO N-BUTILAMINA 358,14 2,004 353 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 462,11 2,045 354 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 424,05 2,078 355 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 366,09 2,069 356 CLORETO DE ETILSUCCINILO 2-TIOFENOETILAMINA 412,09 2,014 357 CLORETO DE METILSUCCINILO 2-TIOFENOETILAMINA 384,06 1,928 358 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FURFURILAMINA 432,11 1,970 359 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO FURFURILAMINA 336,09 1,996 360 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO BENZILAMINA 442,14 2,052 361 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO BENZILAMINA 404,08 2,071 362 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO BENZILAMINA 346,11 2,077 363 CLORETO DE ETILSUCCINILO BENZILAMINA 392,12 2,005 364 CLORETO DE METILSUCCINILO BENZILAMINA 364,09 1,915 365 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO N-BUTILAMINA 461,10 2,156 202 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 366 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO N-BUTILAMINA 468,12 2,108 367 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO N-BUTILAMINA 497,18 2,089 368 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 2-TIOFENOETILAMINA 515,05 2,160 369 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 2-TIOFENOETILAMINA 522,08 2,129 370 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO 2-TIOFENOETILAMINA 551,14 2,096 371 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO FURFURILAMINA 485,06 2,103 372 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO FURFURILAMINA 492,09 2,030 373 CLORETO DE 4- [(DIPROPILAMINO)SULFONIL]BENZE NO-l-CARBONILO FURFURILAMINA 521,14 2,066 374 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOÍLO FURFURILAMINA 450,08 2,215 375 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO BENZILAMINA 495,08 2,155 376 CLORETO DE l-FENIL-5- (TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO BENZILAMINA 502,11 2,100 377 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENZENO-l-CARBONILO BENZILAMINA 531,17 2,106 378 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOÍLO BENZILAMINA 460,10 2,264 379 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 390,14 2,065 380 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 412,12 2,014 381 CLORETO DE 2-FUROÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 352,09 1,901 382 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 411,14 2,031 383 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 433,12 1,958 384 CLORETO DE 2-FUROÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 373,09 1,841 385 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 397,12 1,961 386 CLORETO DE FENILACETILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 376,12 2,035 387 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 392,12 1,862 203 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 388 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 418,08 2,093 389 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 430,03 2,090 390 CLORETO DE FENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 397,12 1,960 391 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 413,12 1, 783 392 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 439,08 2,112 393 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 451,03 2,015 394 CLORETO DE FENILACETILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 383,11 1,825 395 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 399,10 1, 713 396 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 326,11 1,970 397 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 380,10 1,952 398 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 403,17 2,145 399 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 415,17 1, 718 400 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 469,16 1, 710 401 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 389,16 2, 091 402 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 398,09 1, 943 403 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 384,19 2,196 404 CLORETO DE METOXIACETILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 330,10 1, 855 405 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 405,19 2,188 406 CLORETO DE METOXIACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 351,10 1, 752 407 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 451,03 2,018 408 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 487, 15 1, 787 409 CLORETO DE METOXIACETILO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 419,17 1,633 410 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 519,09 1, 873 411 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 391,17 2,126 412 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 436,15 1,962 413 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 398,09 1,961 414 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 340,12 1,955 415 CLORETO DE ETILSUCCINILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 386,13 1,925 416 CLORETO DE METILSUCCINILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 358,10 1, 818 417 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 457,15 1, 877 418 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 419,09 1, 909 204 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 419 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 361,12 1,895 420 CLORETO DE ETILSUCCINILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 407,13 1, 735 421 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 487,15 1, 752 422 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 429,19 1,693 423 CLORETO DE ETILSUCCINILO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 475,19 1,648 424 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 443,13 1, 748 425 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 347,11 1,801 426 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 489,09 2,096 427 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 496,12 2,052 428 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOÍLO TETRA-HIDROFURFURILAMINA 454,11 2,231 429 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 510,09 2,057 430 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 517,12 2,027 431 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 4-AMINO-l-BENZILPIPERIDINA 585,18 1,867 432 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 426,14 2,211 433 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 448,12 2,155 434 CLORETO DE DIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 488,16 2,257 435 CLORETO DE 2-FUROÍLO 2-FENOXIETILAMINA 388,09 2,109 436 CLORETO DE FENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 412,12 2,181 437 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 428,12 2,053 438 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 454,08 2,264 439 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 466,03 2,222 440 CLORETO DE 4-CIANOBENZOÍLO CLORIDRATO DE 4-AMINOBUTIRATO METILO 403,10 1,599 441 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-FENOXIETILAMINA 418,17 2,358 442 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 416,10 2,113 443 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO CLORIDRATO DE 4-AMINOBUTIRATO METILO 398,17 2,148 205 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 444 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO CLORIDRATO DE 4-AMINOBUTIRATO METILO 396,09 1,927 445 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO ETANOLAMINA 390,00 2,332 446 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 434,09 2,118 447 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 420,19 2,307 448 CLORETO DE METOXIACETILO 2-FENOXIETILAMINA 366,10 2,045 449 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 423,10 2,056 450 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 466,03 2,201 451 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 472,15 2,103 452 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 434,09 2,118 453 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 376,12 2,098 454 CLORETO DE ETILSUCCINILO 2-FENOXIETILAMINA 422,13 2,078 455 CLORETO DE METILSUCCINILO 2-FENOXIETILAMINA 394,10 1,990 456 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO CLORIDRATO DE 4-AMINOBUTIRATO METILO 452,14 1,947 457 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO CLORIDRATO DE 4-AMINOBUTIRATO METILO 356,12 1,969 458 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 525,09 2,189 459 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 532,12 2,139 460 CLORETO DE 4- [(DIPROPILAMINO)SULFONIL]BENZE NO-l-CARBONILO 2-FENOXIETILAMINA 561,18 2,133 461 CLORETO DE METILOXALILO 2-FENOXIETILAMINA 380,08 2,054 462 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO CLORIDRATO DE 4-AMINOBUTIRATO METILO 505,09 2,085 463 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-AMINO-l-FENILETANOL 426,14 2,071 464 CLORETO DE DIFENILACETILO 2-AMINO-l-FENILETANOL 488,16 2,079 465 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 402,09 2,145 466 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 424,07 2,143 467 CLORETO DE DIFENILACETILO TIOFENO-2-METILAMINA 464,10 2,183 468 CLORETO DE 2-FUROÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 364,03 2,046 469 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 377,16 1,682 470 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 399,14 1,612 471 CLORETO DE 2-FUROÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 339,10 1,454 472 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 403,08 2,271 206 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 473 CLORETO DE 2-FUROÍLO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 365,03 2,144 474 CLORETO DE FENILACETILO 2-AMINO-l-FENILETANOL 412,12 2,041 475 CLORETO DE 4-CIANOBENZOÍLO 2-AMINO-l-FENILETANOL 423,10 2,008 476 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO 2-AMINO-l-FENILETANOL 46 6,03 2,156 477 CLORETO DE FENILACETILO TIOFENO-2-METILAMINA 388,07 2,110 478 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 404,07 1,998 479 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO TIOFENO-2-METILAMINA 430,03 2,180 480 CLORETO DE FENILACETILO NN-DIMETILETILENODIAMINA 363,14 1,566 481 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 379,14 1,476 482 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 417,05 1,670 483 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 405,06 2,079 484 CLORETO DE BENZO[B]TIOFENO-2-CARBONILO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 431,02 2,246 485 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-AMINO-l-FENILETANOL 418,17 2,140 486 CLORETO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOÍLO 2-AMINO-l-FENILETANOL 534,08 2,198 487 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 2-AMINO-l-FENILETANOL 416,10 2,088 488 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO TIOFENO-2-METILAMINA 394,12 2,248 489 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 392,05 2,078 490 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO NN-DIMETILETILENODIAMINA 369,19 1,855 491 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 339,05 2,080 492 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 393,04 2,177 493 CLORETO DE METOXIACETILO 2-AMINO-l-FENILETANOL 366,10 1,997 494 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO 2-AMINO-l-FENILETANOL 423,10 2,051 495 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 396,13 2,240 496 CLORETO DE METOXIACETILO TIOFENO-2-METILAMINA 342,05 1,983 497 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 441,98 2,167 498 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 371,20 1,908 499 CLORETO DE METOXIACETILO NN-DIMETILETILENODIAMINA 317,12 1,391 500 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 411,03 2,147 501 CLORETO DE METOXIACETILO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 343,04 2,234 502 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-AMINO-l-FENILETANOL 472,15 1,997 503 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO TIOFENO-2-METILAMINA 448,09 2,026 504 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO TIOFENO-2-ΜΕTILAMINA 352,07 2,055 207 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 505 CLORETO DE ETILSUCCINILO TIOFENO-2-ΜΕTILAMINA 398,08 1,980 506 CLORETO DE METILSUCCINILO TIOFENO-2-METILAMINA 370,04 1,883 507 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO NN-DIMETILETILENODIAMINA 423,16 1,558 508 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO NN-DIMETILETILENODIAMINA 327,14 1,500 509 CLORETO DE METILSUCCINILO NN-DIMETILETILENODIAMINA 345,11 1,568 510 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-AMINO-5-METILTIAZOLE 449,09 2,130 511 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO TIOFENO-2-METILAMINA 508,06 2,080 512 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO TIOFENO-2-METILAMINA 537,12 2,107 513 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2-METILPROPANOÍLO TIOFENO-2-METILAMINA 466,06 2,267 514 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 3-AMINOQUINOLINA 433,12 2,006 515 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 470,15 2,405 516 CLORETO DE 2-FUROÍLO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 432,09 2,111 517 CLORETO DE FENILACETILO 3-AMINOQUINOLINA 419,11 1,962 518 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 4- (2- AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA MONOHIDROCHLORI 491,10 1, 787 519 CLORETO DE FENILACETILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 456,13 2,113 520 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3-AMINOQUINOLINA 369,09 1,976 521 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3-AMINOQUINOLINA 425,16 2,131 522 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 4- (2- AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA MONOHIDROCHLORI 481,15 2,081 523 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO MONOCLORIDRATO DE 4-(2-AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA 479,08 1,858 524 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 406,11 2,130 525 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 462,18 2,333 526 CLORETO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOÍLO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 578,09 2,373 527 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 3-AMINOQUINOLINA 427,17 2,164 528 CLORETO DE METOXIACETILO 3-AMINOQUINOLINA 373,09 1, 795 529 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO MONOCLORIDRATO DE 4-(2-AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA 497,07 1,927 530 CLORETO DE METOXIACETILO MONOCLORIDRATO DE 4-(2-AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA 429,08 1, 781 208 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 531 CLORETO DE METOXIACETILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 410,11 2,064 532 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 510,04 2,283 533 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO CLORIDRATO DE 2-AMINOACETOFENONA 374,11 1,953 534 CLORETO DE ETILSUCCINILO 3-AMINOQUINOLINA 429,11 1,889 535 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO MONOCLORIDRATO DE 4-(2-AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA 497,07 1,886 536 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 516,15 2,046 537 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO CLORIDRATO DE 2-AMINOACETOFENONA 523,08 2,271 538 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 3-AMINOQUINOLINA 532,08 2,068 539 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO MONOCLORIDRATO DE 4-(2-AMINOETIL)BENZENOSSULFONAMIDA 588,07 2,029 540 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 576,12 2,252 541 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFONIL] -BENZENO-l-CARBONILO CLORIDRATO DE 9-AMINOFLUORENO 605,18 2,254 542 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 1-AMINOINDANO 422,15 2,207 543 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 431,17 1,975 544 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 453,15 1,902 545 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 464,05 2,338 546 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 486,04 2,291 547 CLORETO DE 2-FUROÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 426,00 2,190 548 CLORETO DE FENILACETILO 1-AMINOINDANO 408,13 2,113 549 CLORETO DE FENILACETILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 417,15 1,927 550 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 433,15 1, 769 551 CLORETO DE FENILACETILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 450,04 2,220 552 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 466,03 2,144 553 CLORETO DE 4-CIANOBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 461,02 2,086 554 CLORETO DE 3,4-DICLOROBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 503,94 2,307 555 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 1-AMINOINDANO 414,18 2,358 556 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 1-AMINOINDANO 412,10 2,341 209 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 557 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 367,14 1,904 558 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 423,20 2,110 559 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 400,02 1,694 560 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 456,08 2,478 561 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 454,01 2,177 562 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO 1-AMINOINDANO 430,10 2,155 563 CLORETO DE METOXIACETILO 1-AMINOINDANO 362,11 2,024 564 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 425,21 2,123 565 CLORETO DE METOXIACETILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 371,13 1, 734 566 CLORETO DE 2,6-DIFLUOROBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 472,00 2,200 567 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 458,10 2,416 568 CLORETO DE METOXIACETILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 404,02 2,169 569 CLORETO DE 3-CIANOBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 461,02 2,121 570 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 503,94 2,314 571 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 477,17 1,862 572 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 439,12 1,863 573 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 381,15 1,879 574 CLORETO DE ETILSUCCINILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 427,16 1,649 575 CLORETO DE METILSUCCINILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 399,13 1, 718 576 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 510,06 2,164 577 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 472,00 2,206 578 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 414,04 2,263 579 CLORETO DE ETILSUCCINILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 460,04 2,179 580 CLORETO DE METILSUCCINILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 432,01 2,120 581 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 1-AMINOINDANO 528,12 2,166 582 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 537,14 1,979 210 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 583 CLORETO DE METILOXALILO 1-(3-AMINOPROPIL)-2-PIRROLIDINONA 385,11 1, 732 584 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 3-AMINOPIRAZINA-2-CARBOXÍLICO 541,06 2,129 585 CLORETO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDINA-3-CARBONILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 563,00 2,238 586 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 570,03 2,180 587 CLORETO DE 4-[(DIPROPILAMINO)SULFO-NIL]BENZENO-l-CARBONILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 599,09 2,203 588 CLORETO DE METILOXALILO 3,4-DICLOROBENZILAMINA 417,99 2,172 589 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 438,14 2,165 590 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 460,12 2,155 591 CLORETO DE DIFENILACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 500,16 2,199 592 CLORETO DE 2-FUROÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 400,09 2,053 593 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO (S)-( + )-(2,2-DIMETIL- [1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 420,15 2,104 594 CLORETO DE FENILACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 424,12 2,122 595 CLORETO DE FENILACETILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 406,14 2,071 596 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO (S)-( + )-(2,2-DIMETIL- [1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 422,13 1,933 597 CLORETO DE CICLOPROPANOCARBONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 374,11 2,117 598 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 430,17 2,321 599 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 428,10 2,120 600 CLORETO DE 3-FLUOROBENZOÍLO 3,4-DI-HIDROXIBENZILAMINA 418,08 2,345 601 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO (S)-( + )-(2,2-DIMETIL- [1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 412,18 2,261 602 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO CLORIDRATO DE 4-METILSULFONILBENZILAMINA 466,14 2,078 603 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 432,19 2,282 604 CLORETO DE METOXIACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 378,10 1,994 211 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 605 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 478,03 2,170 606 CLORETO DE METOXIACETILO 3,4-DI-HIDROXIBENZILAMINA 368,08 1, 750 607 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3]-DIOXOLAN-4-IL)- METILAMINA 414,20 2,262 608 CLORETO DE METOXIACETILO (3)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 360,11 1, 926 609 CLORETO DE 2,4-DICLOROBENZOÍLO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3]— DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 460,04 2,145 610 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 484,15 2,059 611 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 388,12 2,090 612 CLORETO DE METILSUCCINILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 406,10 1, 938 613 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 370,14 2,028 614 CLORETO DE ETILSUCCINILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3]-DIOXOLAN-4-IL)-METILAMINA 416,14 2, 003 615 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO CLORIDRATO DE 4-METILSULFONILBENZILAMINA 424,09 1,868 616 CLORETO DE l-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOLE-4-CARBONILO 5-(AMINOMETIL)-2,3-DI-HIDROBENZO[B]FURANO 544,12 2,119
Outros compostos de fórmula geral r que estão no âmbito da fórmula geral I podem ser preparados por química paralela utilizando uma reacção como mostrada no seguinte esquema 6 (de acordo com o esquema de fluxo geral 1): 212
Esquema 6: Vias geral para 8-Hidroxi- benzotienopirimidinonas.
Num vaso reaccional, à temperatura ambiente, são colocados em conjunto, de modo sequencial, 0,25 M da amina primária Rl-NH2, 1 M de diisopropiletilamina e 0,25 M do cloreto ácido R2-CO-C1. A esta mistura adiciona-se 0,25 M de éster etílico do ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico a'' seguido de 0,25 M de P0C13. Utiliza-se um equivalente de todos os reagentes como solução ou suspensão em clorobenzeno. Depois de agitar, durante 80 horas a 100 °C, arrefece-se as misturas até à temperatura ambiente, lava-se com NaOAc a 5% e extrai-se com AcOEt. Recolhe-se as camadas orgânicas e concentra-se para produzir o composto desejado. O produto obtido da fórmula r foi depois analisado por LC-MS de acordo com o processo descrito no esquema 5. 213
Preparação do éster etílico do ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
Esquema 7: Via de síntese para o éster etílico do ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (composto de fórmula a'')
0 tiofeno t foi preparado do 1-N-morfolino-ciclo-hexeno s e quantidades equimolares de acetato de cianoetilo e S8 em etanol. Após acilação obteve-se o composto u [Perrissin M et ai. (1980) Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 15:413-418]. A oxidação de u com K2Cr207 deu a cetona v com um rendimento moderado, mas também pôde ser recuperado material de partida [Kharizomenova A et ai. (1984) Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 20:1339-1342] 1984, 20, 1339-1342] . A α-bromação da cetona v com Br2 em CHC13 deu uma mistura de material de partida, produto monobromado w e produto dibromado [Kharizomenova A et ai. (1984) Chem. 214
Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 20:1339-1342] 1984, 20, 1339-1342 e Kapustina MV et al. (1990) Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans.) 24:1269-271]. Após cromatografia em coluna obteve-se w com 11% de rendimento. A eliminação foi efectuada com LiBr/Li2C03 e deu x com 74% de rendimento [Samanta et al. (1997) J. Chem. Soc.; Perkin Trans. I, 3673-3677]. O composto a'' foi preparado com 78% de rendimento a partir de x com H2S04 em MeOH.
Protocolo Experimental Pormenorizado:
Ester etílico do ácido 2-amino-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico t
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-ciclo-hex-l-enil-morfolina (s) (1003 g, 6,0 mol) em EtOH absoluto (1,5 L) a uma mistura de enxofre (192,4 g, 6,0 mol) e cianoacetato de etilo (678,7 g, 6,0 mmol) em EtOH absoluto (1,5 L) a 95°C a uma velocidade tal de modo a manter o refluxo. Após adição completa, agitou-se a mistura, durante 2 h e verteu-se em seguida, sem arrefecer, numa mistura de gelo e H20 (—10 L) . Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com H20 (2 L) e EtOH (3 L) . Secou-se o composto ao ar para dar 2 (1201 g, 5,33 mol, 89%) como um sólido amarelo-claro. Éster etílico do ácido 2-acetilamino-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico u
Adicionou-se, gota a gota, Ac20 (450 mL) a uma solução do composto t (600 g, 2,66 mol) em ácido acético (3 L) . A reacção 215 foi ligeiramente exotérmica. Após adição completa, aqueceu-se a mistura até 85 °C, durante 3 h. Verteu-se a mistura quente sobre gelo (10 L) . Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com H20 (2 L) e secou-se ao ar para dar u (672 g, 2,51 mol, 94%) como um sólido castanho.
Ester etílico do ácido 2-acetilamino-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetra-hídro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico v
Aqueceu-se a 60 °C, com agitação mecânica, uma solução do composto u (660 g, 2,47 mol) em AcOH (3,5 L) . Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de K2Cr207 (1000 g, 5,15 mol) em H20 (1 L) mantendo a temperatura interna inferior a 80 °C. Após adição completa, arrefeceu-se a mistura até à t.a. em 3 h. Verteu-se a mistura para H20 (10 L) e deixou-se em repouso para cristalização, durante 2 h. Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com H20 (2 x 2 L). Dissolveu-se o sólido em CH2C12 (3 L), tendo-se separado alguma água.
Concentrou-se a solução in vacuo até um volume de 1 L e adicionou-se heptano (3 L) . Eliminou-se uma parte do CH2C12 (400 mL) para induzir precipitação. Filtrou-se o sólido resultante (350 g) para dar uma mistura 5:1 de produto e material de partida. O sólido foi recristalizado de uma mistura 1:1 de CHC13 e heptano (700 mL) para dar o composto v (230 g, 0,82 mol, 33%) como um sólido castanho. 216 Éster etílico do ácido 2-acetilamino-6-bromo-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico w
Aqueceu-se até refluxo uma solução do composto v (230 g, 0,82 mol) em CHC13 (2 L) e adicionou-se, gota a gota, uma solução de Br2 (138 g, 0,86 mol) em CHCI3 (2 L) . Após adição completa, agitou-se a mistura, durante 2 h e arrefeceu-se, em seguida, até à t.a. Lavou-se a mistura reaccional até ficar sem ácido com H20 (5 x 250 mL) . Eliminou-se o solvente in vacuo e agitou-se o resíduo com EtOH (1 L) . Filtrou-se o precipitado resultante e secou-se ao ar. O sólido consistia de material de partida, produto e cetona dibromada e foi submetido a cromatografia em coluna sobre Si02 utilizando CH2C12 como eluente para dar o composto w (34 g, 94 mmol, 11%). Isolou-se o composto dibromado (80,1 g, 182 mmol, 22%) bem como o composto de partida v (29 g, 103 mmol, 12%) .
Ester etílico do ácido 2-acetilamino-7-hidroxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico x.
Purgou-se um balão de três tubuladuras seco à chama com N2 e carregou-se com a bromocetona w (32,0 g, 91,4 mmol), LiBr (15,9 g, 183 mmol, 2,0 equiv.), Li2CO 3 (13,7 g, 183 mmol, 2, 0 equiv.) e DMF 1——1 1—1 Aqueceu-se a suspensão resultante a refluxo, de um dia para 0 outro, sob N2. Concentrou-se a mistura reaccional até -100 mL e neutralizou-se através da adição de HC1 1 N HC1 até não se libertar gás e adicionou-se H20 (300 mL) . Isolou-se o produto em bruto por extracção com AcOEt (3 x 400 mL). Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com H20 (400 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 mL) e secou-se sobre Na2S04. A evaporação dos solventes deu 217 o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (CH2Cl2/AcOEt = 3/2) e cristalizado de Me0H/H20 para dar x como um sólido rosa (19, Og, 68,0 mmol, 74%). Éster etílico do ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico a''
Dissolveu-se o composto x (27,8 g, 100 mmol) em MeOH, adicionou-se h2S04 e agitou-se a mistura, durante 7 dias. Concentrou-se a mistura até metade do volume original. Adicionou-se água e ajustou-se cuidadosamente o pH até 6 com NH3 conc.. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com Me0H/H20 e secou-se para dar a'' (18,4 g, 78 mmol, 78%) como um sólido cinzento. A tabela 2 seguinte lista os compostos N° 617 até 682 da fórmula geral r, os quais foram preparados de acordo com o Esquema 6 partindo das aminas primárias Rl-NH2 e os cloretos ácidos R2-CO-C1. Além disso são indicados o Peso Molecular e o Tempo de Retenção da análise por LC-MS dos compostos sintetizados. 218
Tabela 2: Compostos Ns 617 até 682 da fórmula geral r:
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 617 CLORETO DE FENILACETILO PIPERONILAMINA 442,10 2, 011 618 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO PIPERONILAMINA 458,09 1, 887 619 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PIPERONILAMINA 448,15 2,096 620 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO PIPERONILAMINA 450,16 2, 096 621 CLORETO DE METOXIACETILO PIPERONILAMINA 396,08 1, 827 622 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO PIPERONILAMINA 406,10 1, 940 623 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO FENETILAMINA 426,14 2, 079 624 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO FENETILAMINA 448,12 2,190 625 CLORETO DE FENILACETILO FENETILAMINA 412,12 2,037 626 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO FENETILAMINA 428,12 1, 953 627 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FENETILAMINA 418,17 2,148 628 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO FENETILAMINA 420,19 2, 166 629 CLORETO DE METOXIACETILO FENETILAMINA 366,10 1, 888 630 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO FENETILAMINA 434,09 2, 011 631 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO N-BUTILAMINA 400,12 2,087 632 CLORETO DE FENILACETILO N-BUTILAMINA 364,12 1,976 633 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO N-BUTILAMINA 380,12 1, 924 634 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO N-BUTILAMINA 370,17 2,148 635 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO N-BUTILAMINA 372,19 2, 140 636 CLORETO DE METOXIACETILO N-BUTILAMINA 318,10 1, 813 637 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO N-BUTILAMINA 386,09 1,969 638 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO N-BUTILAMINA 328,12 1, 931 639 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 432,10 2, 019 640 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 454,08 2, 031 641 CLORETO DE FENILACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 418,08 1, 996 642 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 434,08 1, 919 219 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 643 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-TIOFENOETILAMINA 424,13 2, 141 644 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 426,14 2, 165 6 45 CLORETO DE METOXIACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 372,06 1, 841 6 46 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-TIOFENOETILAMINA 478,10 1, 918 647 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 440,05 2, 005 648 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 2-TIOFENOETILAMINA 382,08 1, 935 649 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 442,14 2, 096 650 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 464,12 2, 070 651 CLORETO DE FENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 428,12 2, 039 652 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 444,11 1, 942 653 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-FENOXIETILAMINA 434,17 2, 149 6 5 4 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 436,18 2, 171 6 55 CLORETO DE METOXIACETILO 2-FENOXIETILAMINA 382,10 1,877 6 5 6 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 488,14 1, 954 6 5 7 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 450,08 2, 013 658 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 2-FENOXIETILAMINA 392,12 1,966 6 5 9 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO BENZILAMINA 412,12 2, 056 660 CLORETO DE FENILACETILO BENZILAMINA 398,11 1,995 6 61 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO BENZILAMINA 414,10 1, 894 662 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO BENZILAMINA 404,16 2,114 663 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO BENZILAMINA 406,17 2, 115 6 6 4 CLORETO DE METOXIACETILO BENZILAMINA 352,09 1,820 6 65 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO BENZILAMINA 458,13 1, 905 6 6 6 CLORETO DE 2,4-DIFLUOROBENZOÍLO BENZILAMINA 420,07 1, 945 6 6 7 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO BENZILAMINA 362,11 1, 902 668 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO 2 — (2 — AMINOETIL)PIRIDINA 427,14 1, 895 669 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO 2 — (2 — AMINOETIL)PIRIDINA 449,12 2, 100 670 CLORETO DE FENILACETILO 2-(2- AMINOETIL)PIRIDINA 413,12 1, 940 671 CLORETO DE 2-METOXIBENZOÍLO 2-(2- AMINOETIL)PIRIDINA 429,11 1, 649 672 CLORETO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2 — (2 — AMINOETIL)PIRIDINA 419,17 1, 979 673 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO 2 — (2 — AMINOETIL)PIRIDINA 421,18 2, 037 220 (continuação)
No. R2-CO-C1 (nome) R1-NH2 (nome) MH+ Tr 674 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-(2- AMINOETIL)PIRIDINA 473,14 1, 724 6 75 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO 2- (2- AMINOETIL)PIRIDINA 377,12 1, 696 676 CLORETO DE HIDROCINAMOÍLO FURFURILAMINA 402,10 2, 018 677 CLORETO DE 2-NAFTOÍLO FURFURILAMINA 424,09 2,120 678 CLORETO DE FENILACETILO FURFURILAMINA 388,09 1, 928 679 CLORETO DE 2-ETIL-HEXANOÍLO FURFURILAMINA 396,15 2, 078 680 CLORETO DE METOXIACETILO FURFURILAMINA 342,07 1, 727 681 CLORETO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FURFURILAMINA 448,11 1,848 682 CLORETO DE 3,3-DIMETILACRILOÍLO FURFURILAMINA 352,09 1,838
ENSAIOS BIOLÓGICOS: MATERIAIS E MÉTODOS 1. Inibição da enzima 173-hidroxiesteróide-desidroqenase de tipo 1, tipo 2 e tipo 3
Os compostos foram rastreados relativamente à actividade da enzima 17p-HSD in vitro, em linhas celulares MCF-7 estabelecidas, cada uma delas expressando estavelmente uma das isoenzimas 17p-HSD respectivas. A interconversão de substrato por cada isoenzima e a actividade de inibição da 17p-HSD dos compostos quimicos nestas linhas celulares foram detectadas pelo sistema de HPLC.
Incubou-se quantidades variáveis dos compostos de ensaio no meio de crescimento das células que expressam a 17p-HSD em conjunto com substrato marcado com tritio (estrona 2 nM para a 17p-HSD de tipo 1; estradiol 2 nM para a 17β-Η3ϋ de tipo 2; e androstenodiona 2 nM para a 17β-Η3ϋ de tipo 3). Eliminou-se o meio das amostras após um período de tempo exacto de incubação e 221 parou-se a reacção com ácido tricloroacético (TCA). Analisou-se as amostras por análise de cintilação de fluxo acoplada a HPLC.
Para cada tipo de enzima, a actividade de inibição da HSD de um composto teste individual foi calculada comparando a conversão de uma amostra de controlo sem qualquer composto teste (referida como "Controlo Negativo") com a conversão (reduzida) da amostra teste contendo o composto especifico a ser avaliado (referida como "Amostra Teste").
Conversão no Controlo Negativo - Conversão na Amostra Teste % inibição = 100 χ
Conversão no Controlo Negativo
Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3 abaixo. Utilizou-se duas concentrações de cada composto. O número do composto refere-se aos números indicados na Secção Experimental.
Tabela 3: % Inibição das enzimas 17p-HSD de tipo 1, tipo 2 e tipo 3 pelos compostos da invenção
Composto HSD1 HSD2 HSD3 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ Na 1 0,8 21,1 7,3 17,4 -8,8 6,3 Na 2 17,3 58,7 1,5 33,2 11,7 40, 5 Na 3 3,2 38,4 -3,2 7,8 -19, 4 29,1 Na 4 20,1 30,7 -4,3 20,1 -7,2 6,5 Na 5 -1,0 26,1 -0,9 17, 0 9,4 9,1 Na 6 31,8 44,2 3,8 29, 7 2,1 47,1 Na 7 12,5 38,4 8,2 27,0 -17, 6 5,7 Na 8 30,8 27,4 4,9 17,1 2,5 4,8 Na 9 31,9 29,9 -2,6 -8,9 2,7 1,4 3 IO 1—» o 12, 7 35,1 18,1 23, 7 -4,4 10, 9 Na 11 14,2 27, 7 -5,3 12,3 -5,6 12, 8 222 (continuação)
Composto HSD1 HSD2 HSD3 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ N2 12 6,3 34,5 4,2 12,3 3,1 5 5,5 N2 13 28,0 43,6 19,5 19,9 3,0 59,1 N2 14 8,6 29,7 0,5 18,8 22, 7 80,8 N2 15 -9,9 -6,5 -5,5 7,3 18,5 61,2 N2 16 1,7 33,5 5,0 20,1 75, 7 100,0 N2 17 18,1 48,3 -5,4 20,9 43,5 100,0 N2 18 12,1 25,9 0,0 15,1 6 6,1 100,0 N2 19 10,2 32,0 4, 9 21,1 32, 7 100,0 N2 20 26,0 37,5 -1,7 1 β , β 9,9 61,1 N2 21 -1,8 -4,4 -0,8 12, 7 -4,8 β , 4 N2 22 26,0 38,1 13,0 14, 9 -1,8 28,6 N2 23 18,6 45,3 6,8 9,4 6,8 15,4 N2 24 -7,5 15,4 4,1 9,7 17,1 30,9 N2 25 5,9 13,8 5,5 7,9 25, 7 29,0 N2 26 23,5 37,4 -1,8 32,3 -6,1 7,1 N2 27 11,2 32,3 8 , 5 7,2 -14, 4 12,2 N2 28 2,6 18,0 12,9 16,3 1,9 16,7 N2 29 9,0 15,5 8 , 5 21,1 16,9 28,4 N2 30 25,4 39,7 20,2 19,1 -1,2 16,3 N2 31 12,0 39,7 -0,5 5,1 -1,3 10,8 N2 32 37,2 86,6 9,8 19,5 9,6 70,0 N2 33 17,6 67,3 16,3 18, 7 1,9 0,1 N2 34 12,5 64,2 -1,5 25,3 15,8 100,0 N2 36 20, 7 22,4 -6,8 28, 7 -0,9 7,6 N2 37 9,7 21,4 -0,2 9,0 9,2 22,2 N2 38 0,3 23,6 11,4 33,4 14,2 17,6 N2 39 21,1 13,2 25,0 9,5 18,5 12,8 N2 40 15,6 25,0 13,8 5,3 3,8 16,2 N2 41 5,7 10,0 17,9 17,7 22,5 34,5 N2 42 26,8 56,0 -1,9 -0,5 3,2 4,0 N2 43 12,0 23,8 18,0 15,0 -2,5 -0,9 N2 44 10,5 55,6 2,2 16,3 -22,5 26,3 N2 45 -7,7 -18,3 3,5 6,5 -2,2 4,1 N2 46 32,1 72,2 44, 0 20,9 31,4 37,1 N2 47 16,1 63,2 31,9 59,0 39, 7 52,2 N2 48 27,4 36,5 0,8 25,6 33, 7 23,4 N2 49 24,7 86,2 20,1 36,9 12,4 5 2,6 N2 50 34,4 65,8 32,4 39,0 32,9 75,8 N2 51 9,9 9,1 16,6 30, 7 η.d. η.d. N2 52 4,7 11,6 0,1 19,1 -2,4 4,3 N2 53 52,2 71,0 22,4 60,0 32,2 52, 7 223 (continuação)
Composto HSD1 HSD2 HSD3 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ N2 54 35,4 76, 7 17,0 59,8 24, 6 55,2 N2 55 12,6 9,6 4,8 14, 8 η.d. η.d. N2 56 21,3 33,2 18,8 24,5 14, 7 41,9 N2 57 23,0 47,3 17,5 28,5 19, 7 57,3 N2 58 25,5 54,9 22,5 33,9 16,0 39,4 N2 59 24, 0 20,8 36,7 40,0 17,6 31,7 N2 60 16,3 36,0 44,2 76,9 10,0 45, 7 N2 61 17,7 26,2 25, 7 23,8 20,0 26,4 N2 62 25,8 32,0 18,9 26,4 18,0 28,0 N2 63 28,5 23,2 32,8 48,4 21,8 25,6 N2 64 15,0 20,7 15,4 16,6 12,1 49,0 N2 65 1,2 7,8 19,2 34, 6 5,0 38,0 N2 66 7,8 8,9 27, 0 37, 6 0,3 7,4 N2 67 14,7 29,6 55,2 80,3 19,1 33,4 N2 68 9,0 21,5 15,5 49,0 7,3 40, 7 N2 69 4,7 10,5 10,8 11,9 -1,1 3,9 N2 70 15,3 39,4 13,1 17,9 -4,1 44,2 N2 71 20, 7 20,8 28,9 24,5 21,9 36,0 N2 72 15,3 15,2 18,0 53,9 16,1 64,4 N2 73 26,8 32,8 58,3 90,5 37, 9 82,6 N2 74 11,7 12,2 33,2 26,1 8,3 8,3 N2 75 14,5 11,9 20,2 23,1 5,0 17,0 N2 76 35,8 44,1 44, 6 43,4 47, 1 81,4 N2 77 14,9 28,6 18,5 20,5 3,1 14,7 N2 78 7,1 28,5 9,1 7,8 -4,3 27, 6 N2 79 26,6 39,1 34, 4 31,6 21,9 59,7 N2 80 37,0 39,3 47,3 51,0 22, 7 35,4 N2 81 33,1 16,8 32,1 35,6 7,8 26,2 N2 82 17,8 17,9 22,2 32,2 3,0 11,3 N2 83 25,4 26,3 26,1 60,1 13,5 21,0 N2 84 10,2 22,6 26,4 63,6 4,0 33,5 N2 85 24,1 40,1 21,5 25,4 -2,2 24,4 N2 86 23,6 4 6,6 18,9 19,5 11,3 45, 7 N2 87 26,8 67,4 24, 6 23,4 13,0 31,9 N2 88 25,0 40,5 25,9 29,9 20,4 23,3 N2 89 37,7 84, 7 31,2 40,1 30,9 80,1 N2 90 15,5 24, 7 16,1 22,0 4,0 11,3 N2 91 21,5 26,1 28,2 33, 7 3,7 18,1 N2 92 22,0 23,3 42, 7 60,9 4,7 24,3 N2 93 13,3 11, 7 43,2 57,7 19,4 26,1 N2 94 16,5 27,2 25, 7 31,5 2,2 21,1 224 (continuação)
Composto HSD1 HSD2 HSD3 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ N2 95 17,0 5 9,6 6,9 31,2 9,9 62,4 N2 96 19,5 65,1 17,2 21,9 13,0 37,5 N2 97 18,1 29,4 25,2 44, 6 -5,9 11,5 N2 98 28,2 69,1 46,6 82,8 16,6 63,3 N2 99 21,8 6 4,5 46,1 85,4 15,9 68,9 N2 100 23,5 6 6,7 28,8 81,3 -0,8 7,7 N2 101 14,1 26,0 18,0 30,0 5,7 7,8 N2 102 14,8 57,5 13,6 18,6 6,7 51,2 N2 103 16,2 70,6 30, 7 49, 7 -7,7 51,8 N2 104 20,2 42,6 26,6 47, 9 -5,0 51,4 N2 105 29,8 61,2 50, 7 85,9 17, 7 67,3 N2 106 28,8 72,5 50,0 86,2 8,1 71,1 N2 107 -14,2 24, 7 25,4 45, 7 3,2 44,3 N2 108 5,2 11,0 9,6 7,4 0,8 9,8 N2 109 -0,2 20,7 6,0 9,7 0,6 11,6 N2 110 18,1 49,0 24,1 30,3 11,8 35,5 N2 111 23,8 5 6,9 24, 7 48, 7 7,3 41,5 N2 112 28,3 54,4 14, 6 46,3 7,0 49,4 N2 113 22,2 5 7,6 8,2 7,7 2,7 48,9 N2 114 15,5 55,9 15,5 25,3 2,4 32,0 N2 115 22,9 70,3 18, 7 19,5 7,6 20, 7 N2 116 12,5 41,4 28,0 26,1 8,1 21,2 N2 117 39,3 62,2 19, 7 20, 7 19, 7 44, 1 N2 118 31,0 51,5 23,6 24, 4 10,8 24,4 N2 119 9,6 27,9 25,1 30,1 2,3 19,1 N2 120 17,6 52,1 19,9 35,4 12,4 38,4 N2 121 37,8 23,3 44, 0 25,0 17,5 18,4 N2 122 13,9 49,0 15,4 26,2 9,4 5 6,2 N2 123 19,4 62,9 24, 6 40,2 1,3 29,1 N2 124 40,2 73,3 0,2 17,6 8,3 42,4 N2 125 34,7 49,9 11, 7 19,8 10,9 21,0 N2 126 27,4 59,3 β , β -9,0 8,0 36,3 N2 127 40,3 91,3 -0,4 5,7 4,8 29,3 N2 128 17,9 25,9 -4, 9 0,0 4,7 6,3 N2 129 46,8 85,3 23,9 53,1 34, 7 78,6 N2 131 37,7 84, 7 31,2 40,1 30,9 80,1 N2 132 23,8 53,9 22,8 16,9 16,9 24, 9 N2 133 18,2 58,4 6,8 24,3 18, 7 37,7 N2 134 16,0 7,9 9,9 11,6 17,2 21,6 N2 135 54,0 96,6 19,1 34, 6 21,8 93,1 N2 136 3,6 8,5 23,2 8,8 3,5 11,0 225 (continuação)
Composto HSD1 HSD2 HSD3 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 10 μΜ N2 137 35,0 76,0 28,1 32,9 19,3 49,8 N2 138 20,6 21,5 25, 7 24, 8 6,8 23,0 N2 140 39,5 81,0 10,3 36,8 8,8 63,5 N2 141 25,0 58,9 3,0 1,1 2,7 22, 7 N2 142 32,8 52,7 6,2 10,5 8,0 24,1 N2 143 40,1 74,2 4,5 17, 7 12,5 52,1 N2 144 23,5 33,7 13,6 31,1 12, 7 19,3 N2 145 23,6 21,2 25,9 25, 7 19,2 21,6 N2 146 7,3 50,9 14,3 5,1 14, 7 37,9 N2 147 11,4 12,5 0,1 17,2 10,3 9,1 N2 148 27,0 53,2 29,1 42,0 53, 7 97,9 N2 149 17,8 18,3 34, 6 29,9 31,0 59,8 N2 150 0,4 3,4 6,4 11,4 -1,1 22,0 N2 151 21,2 52,7 14, 6 22,1 η. d. η.d. 2. Ensaio de Ligação ao Receptor de Estroqénio
As afinidades de ligação dos compostos da invenção ao receptor de estrogénio α e ao receptor de estrogénio β podem ser determinadas segundo os ensaios de ligação in vitro ao ER descritos por Koffmann et al. [Koffmann B et al. (1991) J. Esteróide. Biochem. Mol. Biol. 38_:135]. Alternativamente, um ensaio de ligação ao receptor de estrogénio pode ser realizado de acordo com o pedido de patente internacional PCT/US/17799 (publicado como WO 00/07996). 3. Ensaios de Transactivação do Receptor de Estrogénio
Os compostos da invenção que apresentem afinidade de ligação para o receptor de estrogénio podem ser ainda avaliados relativamente ao seu potencial estrogénico e anti-estrogénico 226 (ligação agonista ou ligação antagonista ao ERa ou ERP). A determinação da actividade agonista do receptor de estrogénio pode ser realizada de acordo com um sistema de ensaio in vitro utilizando o sistema repórter MMTV-ERE-LUC, o qual é, por exemplo, descrito no pedido de patente US N° 10/289079 (publicado como US 2003/0170292):
Para analisar a actividade agonista do receptor de estrogénio, multiplica-se células Hela em placas microtitulo de 24 poços e co-transfecta-se em seguida transitoriamente com dois plasmideos utilizando lipofectamina. O primeiro plasmideo compreende ADN que codifica o receptor de estrogénio humano (quer ER-alfa quer ER-beta) e o segundo plasmideo compreende um sistema repórter activado por estrogénio compreendendo: um gene repórter luciferase (LUC) cuja transcrição está sob o controlo de elementos reguladores a montante compreendendo 4 cópias do elemento de resposta a estrogénio (ERE) vitelogenina clonado no promotor do virus do tumor mamário de ratinho (MMTVj (sendo o nome completo para o sistema repórter "MMTV-ERE-LUC"). As células são expostas aos compostos da invenção em meio RPMI 1640, suplementado com 10% de plasma fetal de bezerro tratado com carvão, 2 mM de L-glutamina, 0,1 mM de aminoácidos não essenciais e 1 mM de piruvato de sódio, durante 42-48 horas a 37°C num incubador com 5% de dióxido de carbono. Concorrentemente, células expostas a estradiol (1 nM) servem como controlos positivos. Poços repetidos expostos ao solvente nos quais estão dissolvidos os compostos da invenção (i. e. etanol ou metanol) são utilizados como controlos negativos. Após o periodo de incubação de 42-48 h, lava-se as células com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS), adiciona-se tampão de lise (Promega Corp) e recolhe-se os lisados celulares para medição da actividade luciferase num luminómetro. A actividade 227 estrogénica dos compostos da invenção é expressa como o número de vezes que a actividade luciferase é aumentada relativamente à observada em células de controlo negativo.
Alternativamente, a determinação da actividade de transactivação do receptor de estrogénio (ensaio de estrogenicidade ou ensaio agonista) e da potência inibidora da actividade de transactivação (ensaio anti-estrogenicidade ou ensaio antagonista) pode ser efectuada segundo o pedido de patente internacional PCT/US/17799 (publicado como WO 00/07996).
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Lisboa, 30 de Setembro de 2010 231

Claims (32)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula (I)
    R2 em que X é S, SO ou S02 Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, ciclo-heteroalquil-alquilo, ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, onde a unidade ciclo-heteroalquilo de ciclo-heteroalquil-alquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, é seleccionada do grupo consistindo de pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo; 1 onde a unidade ciclo-heteroalquilo é opcionalmente substituída com até três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo, arilo ou aril-alquilo-(C1-C4), ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo, hidroxilo, alcoxilo(Ci-Cô), alquilo(Ci-Cê) halogenado, alcoxilo(Ci-Cê) halogenado, carboxil-alquilo-(Ci-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxilo ou arilalquiloxilo, ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo, alquiltio (Ci-C6), ariltio ou arilalquiltio, ambos opcionalmente substituídos na unidade arilo, amino, amido, acilo e acilamino; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de acilo, carboxilo ou amido, onde Rl e R2 não podem ser, simultaneamente, alquilo não substituído, a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- do anel de seis membros é saturada ou contém uma ou duas ligações duplas entre os átomos de carbono; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, halogéneo ou di-halogéneo, acilo, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxilo, aciloxilo, ariloxilo, alquiltio e ariltio; R5 representa hidrogénio, e 2 R6 é hidrogénio ou halogéneo para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides que requer a inibição da enzima 17p-hidroxiesteróide-desidrogenase, em que a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides é seleccionado do grupo consistindo de cancro da mama, carcinoma da próstata, cancro do ovário, cancro do útero, cancro do endométrio e hiperplasia endométrica, endometriose, fibromas uterinos, leiomioma uterino, ademiose, dismenorreia, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatite, acne, seborreia, hirsutismo, alopecia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia supra-renal, sindrome do ovário poliquistico, disfunção urinária, osteoporose, esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença de Alzheimer, cancro do cólon, feridas nos tecidos, rugas na pele e cataratas ou para o fabrico de um medicamento para bloquear a espermatogénese ou como um agente anti-fertilidade para o sexo masculino
  2. 2. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de -alquilo(C1-C12), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), tiol, 3 alquil(C1-C12)tio, ariloxilo, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxilo e -N(R)2; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; onde o referido grupo heteroarilo é tienilo, furilo ou piridinilo arilo e aril-alquilo (C1-C12), arilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, onde a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxilo, e onde a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), nitro, nitrilo, alquilo (C1-C12), alquilo (C1-C12) halogenado, -S02-N(R)2, e alquil (C1-C12) sulfonilo; ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de átomos de 0 de 0-2, onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; 4 heteroarilo e heteroaril-alquilo( C1-C12), heteroarilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo (C1-C12), alquilo (Ci-C8) halogenado, -CO-OR, arilo ou ariloxilo, onde o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três átomos de halogéneo; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(Ci-C8), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C12), hidroxilo, alcoxilo (C1-C12) e aril-alquilo (C1-C12) ; 5 ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de -CO-R, -CO-O-R ou -CO-N(R)2; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, tio, halogéneo ou di-halogéneo, -CO-R, de um modo preferido, CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -0-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo(Ci—Ci2), alquilo esse que pode ser linear, ciclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e alquilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(Ci-Ci2), tiol e -N(R)2; em que R representa hidrogénio, alquilo(Ci—Ci2), fenil-alquilo(C1-C4) ou fenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo.
  3. 3. Composto de fórmula (I) R1
    R3 (I) em que X é S, SO ou S02 RI e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo 6 substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, ciclo-heteroalquil-alquilo, ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, onde a unidade ciclo-heteroalquilo de ciclo-heteroalquil-alquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, é seleccionada do grupo consistindo de pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de acilo, carboxilo ou amido, onde Rl e R2 não podem ser, simultaneamente, alquilo não substituído, e onde R2 tem de ser diferente de metilo se todos os substituintes R3, R5 e R6 representarem, simultaneamente, hidrogénio e R4 representar hidrogénio ou metilo; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, halogéneo ou di-halogéneo, acilo, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxilo, aciloxilo, ariloxilo, alquiltio e ariltio; R5 representa hidrogénio, 7 R6 é hidrogénio ou halogéneo e a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- do anel de seis membros é saturada ou contém uma ou duas ligações duplas entre os átomos de carbono; onde o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- tem de ser um anel aromático se todos os substituintes R3, R4, R5 e R6 forem, simultaneamente, hidrogénio; para utilização em terapia.
  4. 4. Composto de fórmula (I) para utilização em terapia, de acordo com a reivindicação 3, em que Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de -alquilo(C1-C12), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), tiol, alquil(C1-C12)tio, ariloxilo, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxilo e -N(R)2; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; onde o referido grupo heteroarilo é tienilo, furilo ou piridinilo 8 arilo e aril-alquilo( C1-C12), arilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, onde a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxilo, e onde a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo( C1-C12), nitro, nitrilo, alquilo (C1-C12), alquilo (C1-C12) halogenado, -S02-N(R)2, alquil (C1-C12) sulfonilo; ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de átomos de O de 0-2, onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(Ci—C12), heteroarilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, 9 onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo (C1-C12), alquilo (Ci-C8) halogenado, -CO-OR, arilo ou ariloxilo, onde o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três átomos de halogéneo; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(Ci—Cs), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C12), hidroxilo, alcoxilo (C1-C12) e aril-alquilo (C1-C12) ; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de -CO-R, -CO-O-R, ou -CO-N(R)2; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, tio, halogéneo ou di-halogéneo, -CO-R, de um modo preferido, CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -0-R, -S-R, -N(R)2, 10 -alquilo(Ci-Ci2), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e alquilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(Ci—Ci2), tiol e -N(R)2; em que R representa hidrogénio, alquilo(Ci—C22), fenil-alquilo(C1-C4) ou fenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo.
  5. 5. Composto de fórmula (I)
    em que X é S, SO ou S02 Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituído, ciclo-heteroalquil-alquilo, ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, 11 onde "alquilo substituído" refere-se a alquilo substituído, com até cinco substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxilo, ariloxilo, aciloxilo, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida e alquilsulfonilo; onde a unidade ciclo-heteroalquilo de ciclo-heteroalquil-alquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo substituído, é seleccionada do grupo consistindo de pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo; ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de acilo, carboxilo ou amido, onde Rl e R2 não podem ser, simultaneamente, alquilo não substituído, e onde R2 tem de ser diferente de metilo, se todos os substituintes R3, R5 e R6 representarem, simultaneamente, hidrogénio e R4 representar hidrogénio ou metilo; R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, halogéneo ou di-halogéneo, acilo, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxilo, aciloxilo, ariloxilo, alquiltio e ariltio; 12 R5 representa hidrogénio R6 é hidrogénio ou halogéneo, e a cadeia hidrocarbonada -c(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- do anel de seis membros é saturada ou contém uma ou duas ligações duplas entre os átomos de carbono; onde o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- tem de ser um anel aromático se todos os substituintes R3, R4, R5 e R6 forem, simultaneamente, hidrogénio; com a condição de que o referido composto não seja o éster metilico do ácido (3-Benzil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexa-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-2-il)-acético ou 2,3-Dibenzil-7-terc-butil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona.
  6. 6. Composto de fórmula (I) para utilização em terapia, de acordo com a reivindicação 5, em que Rl e R2 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de -alquilo(C1-C12), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), tiol, alquil(C1-C12)tio, ariloxilo, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxilo e -N(R)2; 13 onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; onde o referido grupo heteroarilo é tienilo, furilo ou piridinilo arilo e aril-alquilo (C1-C12), arilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, onde a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxilo, e onde a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), nitro, nitrilo, alquilo (C1-C12), alquilo (C1-C12) halogenado, -S02-N(R)2, alquil (C1-C12) sulfonilo; ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de átomos de O de 0-2, onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(C2—C22), heteroarilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 14 oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo( C1-C12 ) , alquilo(Ci-C8) halogenado, -CO-OR, arilo ou ariloxilo, onde o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três átomos de halogéneo; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(Ci-C8), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C12), hidroxilo, alcoxilo (C1-C12) e aril-alquilo (C1-C12); ou o próprio R2 pode ser independentemente seleccionado de -CO-R, -CO-O-R, ou -CO-N(R)2; 15 R3 e R4 são individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, tio, halogéneo ou di-halogéneo, -CO-R, de um modo preferido, CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -0-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo(C1-C12), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado e alquilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(C1-C12), tiol e -N(R)2; em que R representa hidrogénio, alquilo (C1-C12), fenil-alquilo(C1-C4) ou fenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo.
  7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- é um anel aromático.
  8. 8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- é diferente de um anel aromático e em que, pelo menos, um dos substituintes R3 a R6 é diferente de hidrogénio.
  9. 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 5 a 8, em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de 16 -alquilo (Ci—C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(Ci-C8), tiol, alquil(Ci-C8)tio, ariloxilo, -CO-O-alquilo(Ci-C8) e -O-CO-R'; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; arilo e aril-alquilo (Ci-C8), arilo esse que é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, onde a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo(Ci-C8), nitro, nitrilo, halogenado alquilo(Ci—C8), -S02-N(R')2, heteroarilo e heteroaril-alquilo(Ci-C8), o qual é seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de 17 halogéneo, alquilo(Ci-C8), alquilo(Ci-C8) halogenado, arilo ou ariloxilo, onde o grupo arilo é seleccionado de fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três átomos de halogéneo; -CO-R', -CO-N(R')2, e -CO-O-R'; em que R' representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C8) .
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é i) um resíduo de fórmula (II) R7
    em que R7 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, R8 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorornetilo, 18 R9 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou N,N-di-alquil(C1-C4)-sulfonamida, RIO é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorornetilo, Rll é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, ou ii) -alquilo (Ci-C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado; -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de -CO-O-R''; -0-R''; -O-Ar, onde Ar é fenilo, opcionalmente substituído, com halogéneo; -O-CO-R'', fenilo ou bifenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três grupos alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo; -CO-O-R'', -CO-R'', de um modo preferido, -CHO -naftilo, -heteroarilo, o qual pode ser seleccionado do grupo consistindo de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo e pirazoloílo, 19 onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo(Ci—C4), alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorometilo, fenilo e fenoxilo, onde o grupo fenilo pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; em que R'' representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo.
  11. 11. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 10, em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, metoxifenilo, trimetoxifenilo, tri-hidroxifenilo, 3,5-di-hidroxi-4-metoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-bromo-5-metoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, cianofenilo, fluorofenilo, di-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, 4-N,N-dipropilsulfonamida, metilo, ciclopropilo, ciclopentiletilo, 1-etilpentilo, 2-metilprop-l-enilo, propilo, benzilo, fenetilo, bifenilmetilo, dimetoxibenzilo, naftilo, tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, bromotienilo, l-fenil-5-trifluorometil-4H-pirazol-4-ilo, 2-(4-cloro-fenoxi)- piridin-3-ilo, hidroximetilo, acetil-oximetilo, metoximetilo, metoxi-acil-metilo, etoxi-acil-metilo, etoxi-acil-etilo, 1-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-etilo, carbonilo e metoxiacilo.
  12. 12. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 11, em que R2 é metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5- 20 trimetoxifenilo, 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo, tienilo ou propilo.
  13. 13. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 5 a 12, em que Rl é seleccionado do grupo consistindo de -alquilo (Ci-C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ramificado ou parcialmente insaturado, e o qual pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo(Ci-C8), tiol, -NH2, alquil(Ci-C8) tio, ariloxilo, arilacilo, -CO-O-alquilo(Ci-C8), alquil(Ci-C8)aciloxilo, heteroaril-aciloxilo e alquil (Ci-C8) amino; onde o referido grupo arilo é fenilo ou naftilo e pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; onde o referido grupo heteroarilo é tienilo, furilo ou piridinilo, arilo e aril-alquilo(Ci-C8), unidade arilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo e fluorenilo, em que a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxilo, e em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até cinco substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C8), 21 S02-N (alquilo (Ci-C8) ) 2 alquil (Ci-Cs) sulfonilo, alquilo (Ci-Cg), alquilo (Ci-C8) halogenado; ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente até três heteroátomos, tais como N ou 0, sendo o número de átomos de N de 0-3 e sendo o número de átomos de 0 de 0-2, onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(Ci-C8), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-di-hidro- benzoimidazolilo, benzofurano e benzo[b]tiofeno, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo(Ci-C8) e -CO-O-alquilo(Ci-C8); ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(Ci-C8), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 22 azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, di-hidro-lH-pirrolilo e 1,3-di-hidro-benzoimidazolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (Ci-Cs), hidroxilo, alcoxilo(Ci—Cg) e aril-alquilo (Ci-C8) .
  14. 14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 13, em que Rl é seleccionado do grupo consistindo de -alquilo (Ci-Cg), alquilo esse que pode ser linear, cíclico ou ramificado, -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de -0-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R' ' e -N(R")2, arilo e aril-alquilo (C1-C4), unidade arilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de fenilo, indanilo e fluorenilo, em que a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um grupo hidroxilo; e em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -0-R"; -S02-R", -S02-N(R' ')2, ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente até dois átomos de 0, 23 onde o sistema cíclico pode estar ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(C1-C4), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo e tienilo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -alquilo(C1-C4) e -CO-O-R''; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(C1-C4), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo e dioxolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo, e -alquil (C1-C4)-Ar, de um modo preferido, benzilo ou fenetilo. em que Ar representa fenilo, opcionalmente substituído, com halogéneo ou metoxilo, HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, e 24 R' ' representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo.
  15. 15. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 14, em que Rl é seleccionado do grupo consistindo de ciclopropilo, butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, ciclo-hexilo, benzilo, fenetilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, metoxibenzilo, 5-bromo-2-metoxibenzilo, 5-bromo-2- hidroxibenzilo, 3,4-diclorobenzilo, 3,4-di-hidroxibenzilo, 4-metilsulfonilbenzilo, 4-aminossulfonilfenetilo, 2,3-di-hidrobenzofuranoilo, Benzo[1,3]dioxolilo, fenilo, fluorenilo, indanilo, 3-oxo-2,3-di-hidro-benzofuranoílo, quinolinilo, metil-tiazolilo, 2-metoxiacil-pirazinilo, furilmetilo, piridinilmetilo, tieniletilo, tienilmetilo, piridiniletilo, bromo-furilmetilo, benzilpiperidinilo, morfoliniletilo, 2-oxo-pirrolidinilpropilo, tetra-hidrofurilmetilo, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetilo, hidroxietilo, metoxietilo, 2-oxo-2-fenil-etilo, metoxi-acil-propilo, fenoxietilo, éster etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico e dimetilaminoetilo.
  16. 16. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 15, em que Rl é seleccionado do grupo consistindo de isobutilo, 3-metilbutilo, benzilo, tetra-hidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2- metoxibenzilo, éster etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico e metoxietilo.
  17. 17. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 5 a 16, em que R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, -0-R', -O-Ar, -O-CO-R', halogéneo, tio, -S-R' e -S-Ar, 25 em que R' representa hidrogénio ou alquilo(Ci-Cs), Ar representa fenilo, opcionalmente substituído, com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo ou metoxilo.
  18. 18. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 17, em que R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxilo, feniltio, alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) tio e -O-CO-alquilo(C1-C4).
  19. 19. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 18, em que R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3 e -S-etilo.
  20. 20. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 5 a 19, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(Ci-C8) opcionalmente substituído, com hidroxilo; -CO-R', -CO-O-R', halogéneo e di-halogéneo, em que R' representa hidrogénio ou alquilo (Ci-Cs) .
  21. 21. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 20, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, carbonilo, etoxiacilo, bromo, dibromo, cloro, dicloro, hidroximetilo e metilo.
  22. 22. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 21, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, bromo e carbonilo. 26
  23. 23. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 5 até 22, em que R6 é hidrogénio.
  24. 24. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6, R1
    R3 (I) em que X é S, SO ou S02 Rl é seleccionado do grupo consistindo de: -alquilo (Ci-Cs), alquilo esse que pode ser linear, cíclico ou ramificado, -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de -0-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R" e -N(R")2, arilo e aril-alquilo(C1-C4), unidade arilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de fenilo, indanilo e fluorenilo, em que a unidade alquilo pode estar opcionalmente substituída com um grupo hidroxilo; e em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até três substituintes individualmente 27 seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -0-R"; -S02-R", -S02-N (R' ') 2, ou arilo esse que pode estar opcionalmente substituído, com dois grupos os quais estão ligados a átomos de carbono adjacentes e estão combinados num sistema cíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente até dois átomos de 0, onde o sistema cíclico pode estar, ainda opcionalmente substituído, com um grupo oxo; heteroarilo e heteroaril-alquilo(C1-C4), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo e tienilo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -alquilo(C1-C4) e -C0-0-R''; ciclo-heteroalquilo e ciclo-heteroalquil-alquilo(C1-C4), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo e dioxolilo, onde a unidade ciclo-heteroalquilo pode estar opcionalmente substituída com até dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de oxo, alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo, e -alquil (C1-C4)-Ar, de um modo preferido, benzilo ou fenetilo; 28 R2 é seleccionado do grupo consistindo de i um resíduo de fórmula (II) R7
    R8 R9 (ii) em que R7 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, R8 é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorornetilo, R9 é hidrogénio, alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou N,N-di-alquil(C1-C4)-sulfonamida, RIO é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, hidroxilo, nitrilo, halogéneo ou alquilo (C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorornetilo, Rll é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo, e ii) -alquilo (Ci-Cg), alquilo esse que pode ser linear, ciclico, ramificado ou parcialmente insaturado; 29 -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de -CO-O-R"; -0-R"; -O-Ar, onde Ar é fenilo, opcionalmente substituído, com halogéneo; -O-CO-R", e -fenilo ou bifenilo, opcionalmente substituído, na unidade fenilo com até três grupos alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo; -CO-O-R", -CO-R", de um modo preferido, -CHO -naftilo, e -heteroarilo, o qual pode ser seleccionado do grupo consistindo de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo e pirazoloílo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) halogenado, de um modo preferido, trifluorometilo, fenilo e fenoxilo, onde o grupo fenilo pode estar opcionalmente substituído, com até três halogéneos; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, -0-R", -O-Ar, -O-CO-R", halogéneo, tio, -S-R" e -S-Ar; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo(C1-C4) opcionalmente substituído, com hidroxilo; -CO-R", -CO-O-R", halogéneo e di-halogéneo, em que 30 Ar representa fenilo, opcionalmente substituído, com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo ou metoxilo, HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, e R" representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4), de um modo preferido, metilo ou etilo.
  25. 25. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 24, em que RI é seleccionado do grupo consistindo de: -alquilo (C3-C8), alquilo esse que pode ser linear, cíclico ou ramificado, -alquilo (C1-C4), substituído, com um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alcoxilo(C1-C4), hidroxilo e -O-CO-HetAr, fenil-alquilo(C1-C4), em que a unidade arilo pode estar opcionalmente substituída com até três substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo(C1-C4) e hidroxilo, heteroaril-alquilo(C1-C4), unidade heteroarilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de pirimidinilo, furilo, piridinilo e tienilo, onde o grupo heteroarilo pode estar opcionalmente substituído, com um ou dois substituintes individualmente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alcoxilo(C1-C4) e hidroxilo, e 31 ciclo-heteroalquil-alquilo(C1-C4), unidade ciclo-heteroalquilo essa que é seleccionada do grupo consistindo de tetra-hidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo e pirrolidinilo, R2 é seleccionado do grupo consistindo de i) um resíduo de fórmula (II) R7
    R8 R9 (II) em que R7 é hidrogénio, bromo, cloro ou fluoro, R8 é hidrogénio, alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, R9 é hidrogénio, alcoxilo(C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, RIO é hidrogénio, alcoxilo (C1-C4), de um modo preferido, metoxilo ou hidroxilo, Rll é hidrogénio, e ii) -alquilo (C3-C6), alquilo esse que pode ser linear, cíclico, ou ramificado; opcionalmente substituído, com um grupo -O-CO-alquilo(C1-C4) ou -CO-O-alquilo(C1-C4) ; 32 -heteroarilo o qual pode ser seleccionado do grupo consistindo de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo e pirazoloílo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), -O-CO-alquilo (C1-C4) e alquil (C1-C4)tio; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, carbonilo, -CO-alquilo(C1-C4), e R6 é hidrogénio ou bromo.
  26. 26. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 25, em que Rl é seleccionado do grupo consistindo de isobutilo, 3-metilbutilo, benzilo, tetra-hidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibenzilo, éster etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico e metoxietilo; R2 é seleccionado do grupo consistindo de metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5- trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo e propilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3 e -S-etilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, bromo e carbonilo; e R6 é hidrogénio ou bromo. 33
  27. 27. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 25, em que Rl é -alquilo(C3-C8) linear, cíclico ou ramificado, R2 é trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo ou 2- cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, R3 é hidrogénio ou hidroxilo, R4 é hidrogénio, R6 é hidrogénio ou bromo, e em que o anel de seis membros compreendendo a cadeia hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- é um anel aromático.
  28. 28. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 27 anteriores, em que X representa S.
  29. 29. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6 seleccionado do grupo consistindo de: 3- Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido, 3-Benzi1-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeído, 3-Benzil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carbaldeido, 3-Benzil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, Éster 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il-4H- benzo[4,5]tieno[2,3 —d]pirimidin-3-il)-etílico do ácido tiofeno-2-carboxílico, 34 3-Butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 3-Benzil-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, Éster 3-benzi1-3-(5-bromo-2-metoxibenzil)-4-oxo-2- propil-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ílico do ácido acético, 3-(5-Bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, Éster 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3,4-di-hidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-8-ilico do ácido acético, 8-Hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 3-Benzil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 7- Bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3—d]pirimidina-4,8-diona, 8- Hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 5-Bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-di-hidro-3H, 5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-4,8-diona, 2-(2-Cloro-3, 4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzo[4,5]tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona, 2-(2-Cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 7-Bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 35 3-Butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, e 3-Butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
  30. 30. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 5 a 29 para utilização em terapia.
  31. 31. Utilização de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer das reivindicações anteriores 5 a 29 para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides, de um modo preferido, para uma doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides que requer a inibição da enzima n$-hió.roxiesteróiõ.e-õ.esiõ.roqenase, de um modo muito preferido, da enzima 17p-HSD de tipo 1, 17β-Η3ϋ de tipo 2 ou 17β-Η3ϋ de tipo 3, em que a doença ou distúrbio dependente de hormonas esteróides é seleccionado do grupo consistindo de cancro da mama, carcinoma da próstata, cancro do ovário, cancro do útero, cancro do endométrio e hiperplasia endométrica, endometriose, fibromas uterinos, leiomioma uterino, ademiose, dismenorreia, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatite, acne, seborreia, hirsutismo, alopecia androgénica, puberdade precoce, hiperplasia supra-renal, sindrome do ovário poliquistico, disfunção urinária, osteoporose, esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença de Alzheimer, cancro do cólon, feridas nos tecidos, rugas na pele e cataratas ou 36 para o fabrico de um medicamento para bloquear a espermatogénese ou como um agente anti-fertilidade para o sexo masculino.
  32. 32. Formulação farmacêutica compreendendo como agente activo, pelo menos, um dos compostos de fórmula (I) como definido em qualquer das reivindicações anteriores 5 a 29 e, pelo menos, um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 30 de Setembro de 2010 37
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