CN109503572B - 一种合成吲哚喹啉类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，将具有导向基团的吲哚酰胺与苯炔前体，在催化剂、无机碱、添加剂、溶剂以及氧气的共同作用下，进行碳‑氢键/氮‑氢键活化环化反应生成吲哚喹啉类化合物的核心骨架，再脱除导向基团，经多步化学转化，即合成吲哚喹啉类化合物。与现有技术相比，本发明方法在廉价易得和环境友好的铜催化剂作用下可以合成得到吲哚喹啉类化合物，反应条件比较温和，可重复性好，采用本发明方法合成的Isocryptolepine、Isoneocryptolepine等吲哚喹啉类生物碱，可以对抗影响人类生命的疟疾，对新药开发意义显著，具有很好的应用前景。

Description

一种合成吲哚喹啉类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种合成吲哚喹啉类化合物的方法。
背景技术
白叶藤作为一种天然药物，一直以来都受到了密切关注。白叶藤植物中含有丰富的吲哚喹啉类生物碱，如白叶藤碱(cryptolepine)、新白叶藤碱(neocryptolepine)、异白叶藤碱(isocryptolepine)等，具有显著的抗疟活性、抗肿瘤细胞、抗真菌、抗脑膜炎、抗微生物、抗菌、抗炎、降血糖、抗高血压、抑制去甲肾上腺素受体和抗血栓等活性。
异白叶藤碱(isocryptolepine)是由西非植物Cryptolepis sanguinolenta中提取得到的天然生物碱，具有显著的抗疟活性。异白叶藤碱及其衍生物对糖尿病、真菌感染、止疼消炎、上呼吸道感染和疟疾表现出良好的生理活性，可以转变疟疾虫DNA双链的构象，从而抑制DNA复制。然而，疟原虫的抗药性会增强，因此有必要开发新型有效的药物来治疗疟疾，阻止Plasmodia的增殖。Isoneocryptolepine是由天然产物新白叶藤碱(neocryptolepine)衍生的具有医用价值的药物分子，研究表明其选择性指数高于天然白叶藤碱，具有潜在的抗疟原虫活性，是制备新型抗疟疾药的重要组成。
Figure BDA0001409423540000011
白叶藤碱(cryptolepine)、新白叶藤碱(neocryptolepine)、异白叶藤碱(isocryptolepine)及其衍生物的合成方法主要包括：Pd催化耦合反应、Aza Witting反应、过渡金属催化的还原环化反应、光化学反应以及Graebe-Ullman反应。其中，Isocryptolepine的人工合成开始于上世纪90年代，Isocryptolepine的核心结构是吲哚[3,2-c]喹啉，可以通过过渡金属催化交叉耦合反应合成，但是产物普适性不高，而且过渡金属会污染产品。Murray等研究发现卤素取代的异白叶藤碱及其衍生物可以提高抗疟活性和选择性指数，但是卤化反应的区域选择性和收率偏低。Arookit等利用三氟甲磺酸促进的芳甲基叠氮化重排反应合成得到Isocryptolepine，无需使用金属催化剂，反应条件比较温和。Isoneocryptolepine在2006年由Dhanabal等人以卤素取代的喹啉和苯胺衍生物为原料，通过光催化环化反应合成得到，所采用原料价格昂贵且不易得，成本较高。
中国专利CN104513240A公开了异白叶藤碱类衍生物的制备方法及用途，，具体涉及一类5-去甲基异白叶藤碱8位和11位衍生物，发明还公开了这类异白叶藤碱衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的应用，所采用方法的合环步骤繁琐，底物适用性不广。本发明专利采用碳-氢键氮-氢键活化环化反应一步构建异白叶藤碱及其衍生物的核心骨架，为吲哚喹啉类化合物的合成提供了新的思路。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种反应条件温和，操作容易，可控性好，可重复性好，底物适用范围广，经济性好的吲哚喹啉类化合物的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，将具有导向基团的吲哚酰胺与苯炔前体，在催化剂、无机碱、添加剂、溶剂以及氧气的共同作用下，进行碳-氢键/氮-氢键活化环化反应生成吲哚喹啉类化合物的核心骨架，再脱除导向基团，合成吲哚喹啉类化合物，具体采用以下方法：
(1)将吲哚酰胺与苯炔前体在催化剂、添加剂、有机溶剂的作用下，加入无机碱，于氧气氛围中进行碳-氢键和氮-氢键活化环化反应，后经减压蒸馏、柱色谱提纯，制得吲哚喹啉类化合物的核心骨架；
(2)将步骤(1)制得的吲哚喹啉类化合物的核心骨架与三溴化硼置于溶剂中，控制一定的反应温度反应1-10h，再与K2Cr2O7于0-60℃反应16-32h，后经萃取、减压蒸馏、柱色谱提纯，合成得到吲哚喹啉类化合物。
所述的吲哚酰胺的化学结构式为
Figure BDA0001409423540000031
所述的苯炔前体的化学结构式为：
Figure BDA0001409423540000032
所述的吲哚喹啉类化合物的核心骨架的化学结构式为：
Figure BDA0001409423540000033
所述的吲哚喹啉类化合物的化学结构式为：
Figure BDA0001409423540000034
其中，R1选自H、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基、含取代基的杂环基、卤素取代基、硝基或氰基；
R2选自H、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基或含取代基的杂环基；优选-CH3或-CH2OCH3；
R3为导向基团，选自8-氨基喹啉基、5-氯-8-氨基喹啉基或5-甲氧基-8-氨基喹啉基，优选8-氨基喹啉基；；
R4选自H、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基、含取代基的杂环基或卤素取代基。
上述方法的合成路线如下：
Figure BDA0001409423540000041
步骤(1)中，
所述的催化剂选自醋酸钯或醋酸铜，所述的添加剂选自四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，所述的无机碱选自氟化铯或氟化钾。所述的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种。
苯炔前体与吲哚酰胺的摩尔比为1:0.5-2。催化剂、添加剂、无机碱与吲哚酰胺的摩尔比为0.2-1:0.5-1.5:1.2:1。
活化环化反应的温度为40-120℃，反应时间为4-24h。
步骤(2)中，
所述的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种。
所述的反应温度为10-60℃。
该方法可以应用于天然产物Isocryptolepine及具有药物活性的Isoneocryptolepine的合成。
天然产物Isocryptolepine及具有药物活性的Isoneocryptolepine的合成路线如下：
Figure BDA0001409423540000042
本发明方法的设计思路是以具有导向基团的吲哚酰胺和苯炔前体为原料，在铜催化剂的作用下通过新颖的碳-氢/氮-氢键活化反应一步构建碳-碳/碳-氮键，从而高效合成吲哚喹啉类化合物核心骨架，再脱除保护基团，合成得到所述的吲哚喹啉类化合物。
本发明中具有导向基团的吲哚酰胺为实验室合成：通过酰氯或羧酸与胺反应制得。在0℃，向8-氨基喹啉的二氯甲烷溶液中加入三乙胺和酰氯，室温搅拌12h；或向羧酸的二氯甲烷溶液中加入二氯亚砜和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，于55℃下回流5h，减压蒸馏除去溶剂，将粗产物重新溶解后，在0℃下加入8-氨基喹啉和三乙胺，室温搅拌12h。反应完全后用饱和碳酸氢钠猝灭、二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水分别洗涤后，经干燥、减压蒸馏、柱色谱提纯即得具有导向基团的吲哚酰胺。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明方法采用C-H键活化方法，在廉价易得和环境友好的铜催化剂作用下可以合成得到吲哚喹啉类化合物；
2)本发明方法反应条件比较温和，可重复性好；
3)采用本发明方法可以合成天然产物Isocryptolepine及具有药物活性的Isoneocryptolepine。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，将具有导向基团的吲哚酰胺与苯炔前体，在催化剂、无机碱、添加剂、溶剂以及氧气的共同作用下，进行碳-氢键/氮-氢键活化环化反应生成吲哚喹啉类化合物的核心骨架，再脱除导向基团，经多步化学转化，合成吲哚喹啉类化合物，具体采用以下方法：
(1)将吲哚酰胺与苯炔前体在催化剂、添加剂、有机溶剂的作用下，加入无机碱，于氧气氛围中控制温度为40-120℃，进行碳-氢键和氮-氢键活化环化反应4-24h，其中，使用的催化剂为醋酸钯或醋酸铜，添加剂为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，无机碱为氟化铯或氟化钾。有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种，苯炔前体与吲哚酰胺的摩尔比为1:0.5-2，催化剂、添加剂、无机碱与吲哚酰胺的摩尔比为0.2-1:0.5-1.5:1.2:1，再经减压蒸馏、柱色谱提纯，制得吲哚喹啉类化合物的核心骨架；
(2)将步骤(1)制得的吲哚喹啉类化合物的核心骨架与三溴化硼置于溶剂(二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种)中，控制10-60℃下反应1-10h，再与K2Cr2O7于0-60℃反应16-32h，后经萃取、减压蒸馏、柱色谱提纯，合成得到吲哚喹啉类化合物。
吲哚酰胺的化学结构式为
Figure BDA0001409423540000061
苯炔前体的化学结构式为：
Figure BDA0001409423540000062
吲哚喹啉类化合物的核心骨架的化学结构式为：
Figure BDA0001409423540000063
吲哚喹啉类化合物的化学结构式为：
Figure BDA0001409423540000064
其中，R1选自H、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基、含取代基的杂环基、卤素取代基、硝基或氰基；
R2选自H、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基或含取代基的杂环基；优选-CH3或-CH2OCH3；
R3为导向基团，选自8-氨基喹啉基、5-氯-8-氨基喹啉基或5-甲氧基-8-氨基喹啉基；
R4选自H、烷基、支链烷基、环烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基、含取代基的杂环基或卤素取代基；
上述方法的合成路线如下：
Figure BDA0001409423540000071
本实施方式中，化合物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE IIIHD 400测定；质谱(ESI-MS)由SolariX-70FT-MS测定；所用试剂均为市售试剂。
实施例1：
吲哚喹啉类化合物中间体(I-1)的制备
将0.2mmol 1-甲基-N-(8氨基喹啉)-1H-3-酰胺、0.1mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.2mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mL N,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应12h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(I-1)，收率为81％。
化合物(I-1)为：
Figure BDA0001409423540000072
1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ8.70(d,J＝2.6Hz,1H),8.65-8.63(m,1H),8.56(d,J＝7.3Hz,1H),8.26-8.21(m,2H),7.89-7.85(m,3H),7.59(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.29(m,3H),6.52-6.50(m,1H),4.43(s,3H)；13C NMR(DMSO,100MHz,ppm)δ151.2,144.3,140.8,139.7,136.7,135.8 131.4,129.5,129.0,127.0,124.4,123.7,123.6,122.2,121.7,120.8,117.0,113.5,110.5,106.7,33.7；HRMS:calculated forC25H18N3O[M+H+]:376.1444；found:376.1460.
实施例2：
吲哚喹啉类化合物中间体(I-2)的制备
将0.2mmol 1,5-二甲基-N-(8氨基喹啉)-1H-3-酰胺、0.1mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.2mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mLN,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应12h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(I-2)，收率为86％。
化合物(I-2)为：
Figure BDA0001409423540000081
1H NMR(CD2Cl2,400MHz,ppm):δ8.74(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.43(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.29-7.20(m,3H),6.62(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),4.30(s,3H),2.49(s,3H)；13C NMR(CD2Cl2,100MHz,ppm)δ160.4,151.5,145.2,141.5,140.4,138.7,136.9,136.7,131.8,131.7,130.2,129.6,128.6,127.2,126.3,124.9,123.3,122.3,121.9,121.8,117.7,114.6,109.3,107.6,34.1,21.5；HRMS:calculated for C26H20N3O[M+H+]:390.1606；found:390.1612.
实施例3：
吲哚喹啉类化合物中间体(I-3)的制备
将0.2mmol 1-甲基-5-甲氧基-N-(8氨基喹啉-)-1H-3-酰胺、0.1mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.2mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mLN,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应12h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(I-3)，收率为68％。
化合物(I-3)为：
Figure BDA0001409423540000091
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.80(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.41(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.05(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.07(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.66(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),4.32(s,3H),3.85(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ160.7,155.8,151.6,145.2,141.0,140.2,136.5,136.4,134.9,131.4,130.0,129.4,128.4,127.0,125.4,122.8,122.0,121.7,117.8,115.3,114.7,110.0,107.9,103.2,55.8,33.9；HRMS:calculated for C26H20N3O2[M+H+]:406.1556；found:406.1554.
实施例4：
吲哚喹啉类化合物中间体(I-4)的制备
将0.2mmol 1-甲基-N-(8氨基喹啉)-1H-3-酰胺、0.1mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.2mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 4,5-二甲氧基-2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mL N,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应12h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(I-4)，收率为46％。
化合物(I-4)为：
Figure BDA0001409423540000092
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.81(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),6.13(s,1H),4.35(s,3H),4.00(s,3H),3.42(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ160.3,151.7,150.4,145.0,144.8,140.7,139.9,137.1,136.5,131.4,129.9,129.5,126.9,125.0,124.2,122.4,122.1,122.0,108.8,107.2,107.1,105.5,101.1,56.8,55.7,33.5；HRMS:calculated for C27H22N3O3[M+H+]:436.1661；found:436.1664.
实施例5：
吲哚喹啉类化合物中间体(I-5)的制备
将0.2mmol 1-甲基-N-(5-甲氧基-8氨基喹啉)-1H-3-酰胺、0.1mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.2mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mLN,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应12h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(I-5)，收率为62％。
化合物(I-5)为：
Figure BDA0001409423540000101
1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ8.70-8.62(m,2H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,4.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,5H),6.60-6.58(m,1H),4.43(s,3H),4.13(s,3H).溶解性极差，只提供核磁氢谱数据。
实施例6：
吲哚喹啉类化合物中间体(II-1)的制备
将0.2mmol 1-(甲氧基甲基)-N-(8氨基喹啉)-1H-2-酰胺、0.2mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.3mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mLN,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应1h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(II-1)，收率为65％。
化合物(II-1)为：
Figure BDA0001409423540000102
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.77(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.58(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.27(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,2H),7.57(td,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.58(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),6.42(d,J＝10.4Hz,1H),6.23(d,J＝10.4Hz,1H),3.35(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ157.0,151.6,144.8,140.9,138.2,136.5,136.1,131.0,129.9,129.6,126.9,126.8,126.5,126.4,123.9,123.0,122.9,122.8,122.1,122.1,121.3,119.3,116.9,112.1,55.9；HRMS:calculated for C26H19N3NaO2[M+Na+]:428.1375；found:428.1372.
实施例7：
吲哚喹啉类化合物中间体(II-2)的制备
将0.2mmol 1-(甲氧基甲基)-7-氟-N-(8氨基喹啉)-1H-2-酰胺、0.2mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.3mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mL N,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应1h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(II-2)，收率为41％。
化合物(II-2)为：
Figure BDA0001409423540000111
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.77(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.56(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),7.21-7.17(m,1H),6.60(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.53(d,J＝10.4Hz,1H),6.37(d,J＝10.4Hz,1H),3.36(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ156.9,152.2,151.6,149.8,144.7,138.4,136.5,135.9,131.0,130.0,129.7,128.9,128.8,127.2,126.9,126.7,126.7,123.9,122.9,122.2,122.1,121.8,118.9,118.9,117.0,112.8,112.6,56.0；HRMS:calculated for C26H18FN3NaO2[M+Na+]:446.1281；found:446.1288.
实施例8：
吲哚喹啉类化合物中间体(II-3)的制备
将0.2mmol 1-(甲氧基甲基)-5-甲基-N-(8基喹啉)-1H-2-酰胺、0.2mmol Cu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.3mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mL N,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应1h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(II-3)，收率为73％。
化合物(II-3)为：
Figure BDA0001409423540000121
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.77(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.28-8.26(m,2H),8.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.82-7.81(m,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝10.5Hz,1H),6.19(d,J＝10.6Hz,1H),3.33(s,3H),2.61(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ157.1,151.6,144.8,139.3,138.1,136.5,136.1,131.4,131.0,129.9,129.6,128.5,126.9,126.4,126.3,123.9,123.1,122.7,122.5,122.1,120.8,119.4,116.9,111.7,74.9,55.9,21.9；HRMS:calculated for C27H21N3NaO2[M+Na+]:442.1531；found:442.1538.
实施例9：
吲哚喹啉类化合物中间体(II-4)的制备
将0.2mmol 1-(甲氧基甲基)-6-甲氧基-N-(8基喹啉)-1H-2-酰胺、0.2mmolCu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.3mmol四丁基碘化铵、0.4mmol 2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸盐、1mL N,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应1h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物(II-4)，收率为64％。
化合物(II-4)为：
Figure BDA0001409423540000122
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.78(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.50(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.04(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝10.6Hz,1H),6.16(d,J＝10.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.36(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ159.6,156.8,151.5,144.8,142.4,138.2,136.5,136.1,131.0,129.9,129.6,126.9,126.4,125.6,123.8,123.7,122.6,122.1,121.7,119.0,116.9,116.8,112.8,94.2,74.9,55.8,55.7；HRMS:calculated for C27H21N3NaO3[M+Na+]:458.1481；found:458.1493.
实施例10：
Isocryptolepine的制备
Figure BDA0001409423540000131
将0.2mmol 1-(甲氧基甲基)-N-(5-甲氧基-8-氨基喹啉)-1H-3-酰胺、0.1mmolCu(OAc)2、0.24mmol氟化铯、0.2mmol四丁基碘化铵、1mL N,N-二甲基甲酰胺、1mL MeCN加入反应瓶中，氧气吹扫，密封后加热至80℃反应12h，冷却到室温后，减压蒸馏、提纯后得到无色晶体化合物A，收率为65％。
化合物A:1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.77(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.68(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.54-8.50(m,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.76-6.73(m,1H),5.97(dd,J＝14.8,12.0Hz,2H),4.12(s,3H),3.47(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm)δ160.7,156.1,151.8,145.5,141.5,140.9,140.5,131.4,131.1,128.9,128.4,125.1,125.0,124.1,122.9,122.6,122.24,122.16,121.1,117.7,113.9,113.6,109.8,109.0,104.5,75.6,56.5,56.2；HRMS:calculated for C27H22N3O3[M+H+]:436.1661；found:436.1661.
将0.1mmol化合物A溶于2mL超干二氯甲烷中，Ar保护，冷却到0℃，加入0.5mmolBBr3(1M二氯甲烷溶液)，升至室温搅拌3h，0℃水冷却，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，过柱，旋干后得到化合物B，收率为67％。化合物B：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ10.97(s,1H),8.65-8.63(m,2H),8.48-8.45(m,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.37-7.31(m,3H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.62-6.59(m,1H),6.15(s,2H),3.47(s,3H)；13C NMR(DMSO,100MHz,ppm)δ159.3,154.1,151.0,144.9,141.2,140.1,139.7,131.5,131.3,129.1,126.1,124.8,124.0,123.7,122.1,121.7,121.0,120.7,120.6,117.1,112.7,110.4,108.4,108.3,74.9,55.6；HRMS:calculated for C26H20N3O3[M+H+]:421.1426；found:421.1427.
将0.1mmol化合物B溶于1mL醋酸中，Ar保护，加入重铬酸钾的水溶液(0.3mmolK2Cr2O7溶于1mL水中)，室温反应24h，水冷后用氯仿萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，过柱分离得到化合物C，收率为37％。
化合物C：1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ10.29(s,1H),8.62(d,J＝7.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),5.95(s,2H),3.51(s,3H).
后续天然产物Isocryptolepine的合成参考文献：Tetrahedron.2012,68,4274-4279.
实施例11：
Isocryptolepine的制备
Figure BDA0001409423540000141
将0.1mmol化合物(I-5)溶于2mL超干二氯甲烷中，Ar保护，冷却到0℃，加入0.5mmol BBr3(1M二氯甲烷溶液)，升至室温搅拌3h，0℃水冷却，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，过柱，旋干后得到化合物B1，收率为67％。化合物B1：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ10.95(s,1H),8.65-8.60(m,3H),
8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.29(m,3H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.61-6.59(m,1H),4.42(s,3H)；13C NMR(DMSO,100MHz,ppm)δ159.8,154.5,151.4,145.4,141.7,140.1,140.0,132.1,131.8,130.1,129.3,126.7,124.7,124.2,123.9,122.0,121.9,121.3,121.2,121.1,117.6,113.9,110.8,108.9,107.3,55.7；HRMS:
calculated for C26H20N3O3[M+H+]:421.1426；found:421.1429.
将0.1mmol化合物B溶于1mL醋酸中，Ar保护，加入重铬酸钾的水溶液(0.3mmolK2Cr2O7溶于1mL水中)，60℃反应24h，水冷后用氯仿萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，过柱分离得到化合物C1，收率为43％。
化合物C1：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ11.56(s,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.44(td,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),4.33(s,3H).13C NMR(DMSO,100MHz,ppm):δ159.9,140.4,139.8,138.9,129.3,124.5,123.8,123.6,122.0,121.8,121.3,116.9,113.0,110.6,107.4,33.8；HRMS:calculated for C16H13N2O[M+H+]:249.2925；found:249.2922.后续天然产物Isocryptolepine的合成参考文献：Tetrahedron.2012,68,4274-4279.
实施例11：
Isoneocryptolepine的制备
Figure BDA0001409423540000151
将0.1mmol化合物(II-1)溶于2mL超干二氯甲烷中，Ar保护，冷却到0℃，加入0.5mmol BBr3(1M二氯甲烷溶液)，升至室温搅拌3h，0℃水冷却，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，过柱分离后得到化合物D，收率为58％。
化合物D：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ11.01(s,1H),8.69-8.63(m,4H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.23(td,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.24(dd,J＝24.6,10.5Hz,2H),3.21(s,3H)；13C NMR(DMSO,100MHz,ppm)δ156.0,154.2,151.1,144.7,140.2,138.3,131.3,126.7,126.6,125.9,125.8,123.6,122.9,122.6,122.1,121.8,120.7,119.9,117.9,116.7,112.1,108.3,74.0,55.3；HRMS:calculated forC26H20N3O3[M+H+]:421.1426；found:421.1427.
将0.1mmol化合物D溶于1mL醋酸中，Ar保护，加入重铬酸钾的水溶液(0.3mmolK2Cr2O7溶于1mL水中)，0℃反应24h，水冷后用氯仿萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，过柱分离得到化合物E，收率为43％。
化合物E：1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ12.00(s,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),6.31(s,2H),3.22(s,3H)；13C NMR(DMSO,100MHz,ppm)δ170.1,156.0,155.8,135.2,128.6,126.7,126.4,126.1,123.3,122.7,122.5,121.9,120.1,115.9,112.0,73.9,55.2；HRMS:calculated for C17H15N2O2[M+H+]:278.1055；found:278.1056.后续天然产物Isoneocryptolepine的合成参考文献：1)J.Med.Chem.,2009,52,5916-5925.2)Tetrahedron.2012,68,4274-4279。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (9)

1.一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，该方法将具有导向基团的吲哚酰胺与苯炔前体，在催化剂、无机碱、添加剂、溶剂以及氧气的共同作用下，进行碳-氢键/氮-氢键活化环化反应生成吲哚喹啉类化合物的核心骨架，再脱除导向基团，合成吲哚喹啉类化合物；
该方法包括以下步骤：
(1)将吲哚酰胺与苯炔前体在催化剂、添加剂、有机溶剂的作用下，加入无机碱，于氧气氛围中进行碳-氢键和氮-氢键活化环化反应，后经减压蒸馏、柱色谱提纯，制得吲哚喹啉类化合物的核心骨架；
(2)将步骤(1)制得的吲哚喹啉类化合物的核心骨架与三溴化硼置于溶剂中，控制一定的反应温度反应1-10h，再与K2Cr2O7于0-60℃反应16-32h，再经过经萃取、减压蒸馏、柱色谱提纯，合成得到吲哚喹啉类化合物；
所述的吲哚酰胺的化学结构式为：
Figure FDA0003217871900000011
所述的苯炔前体的化学结构式为：
Figure FDA0003217871900000012
所述的吲哚喹啉类化合物的核心骨架的化学结构式为：
Figure FDA0003217871900000013
所述的吲哚喹啉类化合物的化学结构式为：
Figure FDA0003217871900000014
其中，R1选自H、烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基、含取代基的杂环基、卤素取代基、硝基或氰基；
R2选自H、烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基或含取代基的杂环基；
R3为导向基团，选自8-氨基喹啉基、5-氯-8-氨基喹啉基或5-甲氧基-8-氨基喹啉基；
R4选自H、烷基、芳香基、含取代基的芳香基、杂环基、含取代基的杂环基或卤素取代基；
步骤(1)所述的催化剂选自醋酸铜，所述的添加剂选自四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，所述的无机碱选自氟化铯或氟化钾。
2.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，R2选自-CH3。
3.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，R3为8-氨基喹啉基。
4.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法其特征在于，步骤(1)所述的苯炔前体与吲哚酰胺的摩尔比为1:0.5-2。
6.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂、添加剂、无机碱与吲哚酰胺的摩尔比为0.2-1:0.5-1.5:1.2:1。
7.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)所述的活化环化反应的温度为40-120℃，反应时间为4-24h。
8.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种合成吲哚喹啉类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应温度为10-60℃。
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