MXPA05012745A - Benzo(4,5)tieno(2,3-d)pirimidin-4-onas y su uso en terapia. - Google Patents

Benzo(4,5)tieno(2,3-d)pirimidin-4-onas y su uso en terapia.

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MXPA05012745A
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos benzo(4,5) tieno(2,3-d)pirimidin-4-ona, sus derivados de 5,6-dihidro y 5,6,7,8-tetrahidro y a su uso para el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroide, preferiblemente para enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroide que requieren de la inhibicion de la enzima 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, mas preferiblemente de la enzima 17beta HSD tipo 1, tipo 2 o tipo 3. La enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide se selecciona del grupo que consiste de cancer mamario, carcinoma prostatico, cancer ovarico, cancer uterino, cancer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostatica benigna, prostatitis, acne seborrea, hirsutismo, alopecia androgenica, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal, sindrome ovarico policistico, disfuncion urinaria, osteoporosis, esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cancer de colon, lesiones tisulares, arrugas dermicas, y cataratas.

Description

BENZO(4,5)TIENO(2,3-D)PIRIMIDIN-4-ONAS Y SU USO EN TERAPIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiofenpirimidinona que representan compuestos inhibidores de las enzimas 17p-hidroxiesteroide~deshidrogenasas, preferiblemente de la enzima 17 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (17P-HSD1) , tipo 2 (17 -HSD2) o tipo 3 (17P-HSD3) , a sus sales, a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a' procedimientos para la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere al uso terapéutico de dichos derivados de tiofenpirimidinona, particularmente su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esferoides, tales como enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esferoides que requieren la inhibición de las 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasas , en particular las enzimas 17p-HSD tipo 1, y/o que requieren la modulación de la concentración de 17P~estradiol y/o testosterona endógenos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones y otros materiales utilizados en la presente para ilustrar los antecedentes de la invención, y en particular, los casos que proporcionan detalles adicionales con respecto a la práctica, se incorporan para referencia. Las 17p~hidroxiesteroide des idrogenasas de los mamíferos (17p-HSDs) son enzimas dependientes de NAD (H) o MADP (H) que, además de otras reacciones, catalizan las etapas finales de la biosíntesis de la hormona sexual masculina y femenina. Estas enzimas convierten los 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas activas 17P~h.idroxi o catalizan la oxidación de las formas 17p~hidroxi hasta los 17-ceto-esteroides. Como tanto' los estrógenos. como los andrógenos tienen la máxima afinidad para sus receptores en la forma 17ß-hidroxi, las enzimas 17P-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroides sexuales . Actualmente, se han descrito 10 miembros humanos de la familia de las enzimas 17P-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 y 12) . Los miembros de la familia 17p~HSD humana comparten menos de 30% de similitud en su estructura primaria. Las 17p-HSDs se expresan, en patrones distintos, aunque en algunos casos superpuestos. Los diferentes tipos de 17P-HSDs también difieren en sus especificidades de sustrato y cofactor. En las células intactas en cultivo, las 17P~HSDs catalizan la reacción en una forma unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 utilizan NADP (H) como un cofactor y catalizan la reacción reductora (activación) , mientras los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante (inactivación) utilizando NAD (H) - como un cofactor [véase por ejemplo Labrie et al. (2000) . Trends Endrocrinol Metab., 11:421-7]. Debido a su papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroides sexuales, las 17ß-?5?8 pueden estar involucradas en la aparición y desarrollo de patologías sensibles a los estrógenos (por ejemplo, cánceres de mama, de ovario, de útero y de endometrio, etc.) y patologías sensibles a los andrógenos (por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc.) . Además, se ha demostrado que muchos tipos de 17 -HSD están involucrados en la patogénesis de determinados trastornos humanos. Por ejemplo, se sabe que la 17p-HSD3 está involucrada en él desarrollo de pseudohermafroditismo, la 17ß-HSD8 desempeña un papel en la enfermedad renal policística y la 17ß-?£?4 está relacionada con la aparición de la deficiencia enzimática bifuncional. En consecuencia, se ha sugerido el tratamiento de las enfermedades sensibles a ¦ los esteroides sexuales mediante la administración de inhibidores específicos de las enzimas 17p-HSDs, opcionalmente en combinación con antiestrógenos y antiandrogenos potentes y específicos [Labrie F. et al. (1997) Steroids, 62:148-58]. Debido al hecho que cada tipo de 17p-HSD tiene una afinidad selectiva a los sustratos, actividad direccional (reductora u oxidante) en las células intactas, y una distribución tisular particular, pudo lograrse la selectividad de la acción del fármaco apuntando a una isoenzima ??ß-HSD determinada. Mediante la modulación individual de la 17p-HSD determinada es posible influir o incluso controlar la concentración local y paracrina de estrógenos y andrógenos en diferentes tejidos que constituyen el objetivo. El miembro mejor caracterizado de la familia de 17ß-HSD es el tipo 1 17ß-?3? [EC 1.1.1.62]. Esta enzima pudo ser cristalizada en diferentes estados de funcionalidad (con y sin ligando y/o co-factor) . La 17ß-?d?1 cataliza in vitro la reducción así como la oxidación entre estrona (El) y estradiol (E2) . Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción reductora desde estrona (El) a estradiol (E2) .. Se verificó que la 17ß-?3?1 se expresa en una variedad de tejidos hormona-dependientes, por ejemplo, placenta, tejido de glándula mamaria o útero y tejido endometrial, respectivamente. El estradiol por sí mismo y especialmente .en comparación con la estrona significativamente menos activa, es una hormona muy potente que regula la expresión de una variedad de genes mediante la unión con el receptor nuclear del estrógeno y desempeña un papel esencial en la proliferación y diferenciación de la célula objetivo. Las proliferaciones celulares fisiológicas asi como las patológicas pueden ser .dependientes del estradiol . Especialmente muchas células de cáncer de mama se estimulan mediante una concentración de estradiol incrementada localmente. Además, la aparición o el curso de patologías, benignas, tales como endometriosis , leiómiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea, depende de la existencia de niveles significativamente elevados de estradiol . La endometriosis es un trastorno ginecológico bien conocido que afecta- de 10 a 15% de mujeres en edad reproductiva. Se trata de una enfermedad benigna definida como la presencia de células de las glándulas y estroma endometriales viables fuera de la cavidad uterina. Se encuentran con mayor frecuencia en el área pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación retrógrada (que es el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse al recubrimiento peritoneal e invadirlo y entonces son capaces de implantarse y proliferar. Los implantes responden a hormonas esferoides del ciclo menstrual en forma similar al endometrio en el útero. Las lesiones de infiltración y la sangre de estas lesiones que son incapaces de abandonar el cuerpo, producen la inflamación del tejido circundante. Los síntomas más comunes de la endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolores " abdominales (crónicos). La aparición de estos síntomas no está relacionada con la extensión de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis severa son asintomáticas , mientras que mujeres con endometriosis ligeras pueden tener dolores agudos. La endometriosis se encuentra hasta en un 50% de las mujeres con infertilidad. Sin embargo, en la actualidad no se ha probado ninguna relación causal entre la endometriosis leve y la infertilidad. La endometriosis moderada a severa puede producir lesión tubal y adhesiones que llevan a la infertilidad. La finalidad del tratamiento de la endometriosis es el alivio del dolor, la resolución del tejido endometriótico y la restauración de la fertilidad (en caso deseado) . Los dos tratamientos comunes son cirugía o terapia antiinflamatoria y/u hormonal o una combinación de ambos. Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas) , tumores clónales benignos, se producen a partir de las células del músculo liso del útero humano. Aparecen clínicamente hasta en un 25% de las mujeres y son la causa individual más común para la histerectomía . Producen morbilidad significativa, incluyendo sangrado menstrual prolongado e intenso, dolor y presión pélvica, problemas urinarios y, en casos aislados, disfunción reproductiva. La patofisiología de los miomas no está bien entendida. Los miomas se encuentran submucosalmente (debajo del endometrio) , intramuralmente (dentro del miometrio) y subserosalmente (proyectándose fuera del compartimiento serosal del , útero) , pero la mayor parte son formas mixtas de esos 3 tipos diferentes. La presencia de receptores de estrógenos en las células de los leiomiomas ha sido estudiada por Tamaya et al., [Tamaya et al., (1985) Acta Obstet Gynecol Scand. , 64:307-9]. Ellos han demostrado que las relaciones de los receptores de estrógenos en comparación con los niveles de receptores de progesterona y andrógeno eran mayores en los leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente. La cirugía ha sido desde hace mucho tiempo el tratamiento principal para los miomas. Además se han propuesto diversas terapias médicas para tratar miomas, que incluyen la administración de una variedad de esteroides, tales como los esteroides andrógenos danazol o gestrinona, los agonistas de GnRH y progestógenos , cuya administración está frecuentemente asociada con una variedad de efectos secundarios severos. Todo lo que se ha dicho anteriormente con relación al tratamiento de los leiomiomas uterinos y la endometriosis también se aplica a otros trastornos ginecológicos benignos, particularmente la adenomiosis, la menorragia funcional y la metrorragia. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos ellos sensibles a los estrógenos y se tratan en . forma comparable a como se ha descrito antes con relación a los leiomiomas uterinos y la endometriosis. Los tratamientos farmacéuticos disponibles, sin embargo, adolecen de los mismos severos inconvenientes, es decir, deben ser interrumpidos una vez que los efectos secundarios se vuelven más serios que los síntomas a tratar y los síntomas reaparecen después de la interrupción de la terapia. Como las patologías benignas y malignas antes mencionadas son todas ellas dependientes de 17p~estradiol, una reducción de la concentración del 17ß-estradiol endógeno en los tejidos respectivos dará como resultado un perjuicio o reducción de la proliferación de las células de 17p-estradiol en dichos tejidos. En consecuencia, puede concluirse que los inhibidores selectivos de la enzima 17P-HSD1 son muy adecuados para su uso para perjudicar la producción endógena de estrógenos, en particular de 17P~estradiol en los miomas, tejido endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un compuesto que actúa como inhibidor selectivo del 17P-HSD1 - que preferiblemente cataliza la reacción reductora, dará como resultado una menor concentración intracelular de estradiol ya que la conversión reductora de la estrona en el estradiol activo se reduce o se suprime. En consecuencia, los inhibidores - reversibles o incluso los irreversibles del 17p-HSDl pueden desempeñar un papel significativo en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes" de las hormonas esteroides, particularmente 17p-estradiol . Además, los inhibidores reversibles o incluso los irreversibles de 17P-HSD1 no deberían tener ninguna actividad de unión al receptor de estradiol o solamente una actividad puramente antagonista, en particular al subtipo OÍ del receptor del estrógeno, ya que la unión agonista del receptor de estrógeno produciría la activación y en consecuencia, por regulación de una variedad de genes, la proliferación y diferenciación de la célula - objetivo. Por contraste, los antagonistas del receptor de estrógeno, los denominados antiestrógenos , .se unen competitivamente con la proteína receptora específica, impidiendo así el acceso de los estrógenos endógenos a su sitio de unión específica. Actualmente se describe en la bibliografía que pueden tratarse diversas' enfermedades malignas, tales como el cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial mediante la administración de un inhibidor selectivo de I7 -HSD1. Además, un inhibidor selectivo de 17 -HSD1 puede ser útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas mencionados antes, especialmente el cáncer de mama. Se conocen en la bibliografía diversos inhibidores reversibles o irreversibles de la enzima 17 ~HSDl de origen esteroideo o incluso no esteroideo. Las características de estas moléculas inhibidoras, que principalmente tienen una estructura de núcleo similar a sustrato o cofactor, han sido publicadas en la bibliografía [analizadas en: Poirier D. (2003) Curr Med. Chem. 10:453-77]. Otro miembro bien caracterizado de la familia 17p~HSD es la enzima 17p-HSD tipo 3 (17P-HSD3) . La enzima 17P-HSD3 tiene una característica distintiva en comparación con otras 17p-HSDs: se la encuentra expresada casi exclusivamente en los testículos, mientras que las otras isoenzimas se expresan más ampliamente en varios tejidos. La 17 -?8?3 tiene un papel fundamental en la biosíntesis de los androgenos. Ella convierte la 4-androsten-3-17-ona (A) en testosterona (T) . El significado biológico de la 17P~HSD3 es de innegable importancia fisiológica. Se ha encontrado que las mutaciones en el gen para 17P-HSD3 llevan a una disminución de la formación de T en los testículos fetales y en consecuencia a un trastorno intersexual humano denominado pseudohermafroditismo masculino. [Geissier WM et al., (1994) Nat . Genet, 7:34-9]. Con respecto a la indicación de cáncer prostético, las células de cáncer primario retienen la mayor parte de su respuesta a los androgenos en su regulación de la proliferación, diferenciación - y muerte programada de las células durante algún período. Actualmente, la privación de androgenos es la única terapia hormonal sistémica eficaz disponible para el cáncer de próstata. El desarrollo de inhibidores selectivos contra 17 ~HSD3 es una nueva tentativa terapéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos [Labrie et al., (2000) Trends Endocrinol Metab., 11:421-7]. Además, Oefelein et al., informaron que el análogo de depósito GnRH falla en casi el 20% de los casos, en lograr niveles T de castrado en hombres [Oefelein MG & Cornum R (2000) J. Urol . , 164:726-9]. Para mejorar la tasa de respuesta a la terapia endocrina para hombres con cáncer prostático, puede ser importante inhibir selectivamente la actividad testicular de 17ß-?3?3. Además del cáncer prostético, muchas otras enfermedades sensibles a los andrógenos, es decir, enfermedades cuya iniciación o progreso es ayudado por la actividad andrógena, pueden ser tratadas mediante la inhibición selectiva de la actividad de 17P~HSD3. Estas enfermedades incluyen en forma no limitativa hiperplasia prostética benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, y síndrome ovárico policístico. Además, considerando el hecho que 17p~HSD3 se encuentra principalmente en los testículos, el desarrollo de potentes inhibidores puede ser de interés para bloquear la espermatogénesis y como agente de antifertilidad para los varones . Se conocen ya en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17P-HSD3 de origen esteroideo e incluso no esteroideo. Las características de esas moléculas inhibidoras han sido informadas en la bibliografía [analizadas en: Poirier D. (-2003) Curr Med. Chem. 10:453-77]. Por ejemplo, la patente US 6,541,463 describe inhibidores para 17 -HSD3 derivados de la androsterona . Estos derivados han sido sintetizados por química paralela de fase sólida y líquida y algunos de estos compuestos mostraron una actividad inhibidora 2 a 18 veces mayor que la del sustrato natural de la enzima,- A-diona, usada por sí misma como inhibidor. Además, la solicitud de patente internacional O 01/42181 describe bencil-tetralinas, cuya estructura química está relacionada con la del fitoestrógeno biocanina, en calidad de inhibidores de 17P-HSD3. Además, las solicitudes de patentes internacionales WO 98/32724, WO 98/30556 y WO 99/12540 describen derivados de tetralona, benzopirano y benzofuranona, que tienen una actividad inhibidora de ??ß-HSD para el tratamiento de enfermedades sensibles a las hormonas. La 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa microsomal del endometrio y placenta humanos (denominada 17ß-?3? tipo 2 o 17ß-HSD2) fue clonada por clonaje de expresión y se verificó que es igualmente . ' activa utilizando andrógenos y estrógenos como sustratos para la oxidación [Andersson S. (1995) J. Steroid Biochem. Molec. Biol . , 55:533-534] . La 17 -HSD2 recombinante convierte los 17P~hidroxiesteroides altamente activos tales como estradiol (E2) , testosterona (T) , y deshidrotestosterona (DHT) en sus forma cetónicas inactivas. Además, la 17ß-???2 puede ser utilizada en menor medida para convertir también la 20P-hidroxiprogesterona (20ß?) a progesterona (P) . La. amplia distribución tisular conjuntamente con la actividad oxidativa predominante de 17ß-?3?2 sugiere que la enzima puede desempeñar un papel especial en la inactivación de 17 -hidro iesteroides altamente activos, dando como resultado una disminución de la acción hormonal sexual en los tejidos objetivo. Dong y colegas mostraron la actividad de 17ß-?3?2 significativa en los osteoblastos humanos cultivados y en las células de osteosarcomas similares a osteoblastos MG63 y TE85, peno no en SaOS-2 [Dong Y et al., (1998) J. Bone Min. Res., 13:1539-1545]. El p'otencial para la interconversión de El a E2, T a ? y DHT a A por las células óseas puede por lo tanto representar un mecanismo importante para la regulación local del suministro intracelular de ligandos para los receptores de estrógenos y andrógenos en los osteoblastos y otras células sensibles a los esteroides. Está modulación de los niveles de esteroides puede ser utilizada para una amplia variedad de indicaciones, incluyendo las siguientes: para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, para el tratamiento del cáncer ovárico, para el tratamiento del cáncer mamario, para el tratamiento del cáncer endometrial, para el tratamiento de endometriosis , para el tratamiento del cáncer prostático y/o para el tratamiento de la pérdida del cabello dependiente de andrógenos. Se conocen en la bibliografía varios inhibidores reversibles o irreversibles de las enzimas 17ß-???2 de origen esteroideo e incluso no esteroideo.. Las características de estas moléculas inhibidoras han sido publicadas en la bibliografía [analizadas en: Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77]. Además, la solicitud de patente internacional WO 02/26706 describe inhibidores de 17p-HSD2 de origen ' no esteroideo . Algunos derivados de tienopirimidonas que han sido señalados como útiles en terapéutica han sido descritos en la bibliografía. La publicación, de patente japonesa JP48042271B (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) describe compuestos útiles como agentes antiinflamatorios y depresores nerviosos centrales. La patente US 5,597,823 (Abbott Laboratories, Inc) , describe antagonistas adrenérgicos útiles en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. La solicitud de patente japonesa JP62.132884 (Mitsubishi Chem. Ind. Ltd.) describe benciltienopirimidinonas útiles como agentes cardiovasculares. Manhas et al., describen la síntesis y actividad antiinflamatoria de algunas tienopi imidinonas sustituidas [Manhas MS et al. (1972) J. Med Chem. 15 (1) : 106-7] . Gadad et al., describe la síntesis y actividad antihiperlipémica de algunas 2-aminometil-3-aril-5 , 6, 7, 8-tetrahidrobenzo (b) /5, 6-dimetil-tieno- (2 , 3 -d) -pirimidin-4-onas [Gadad AK et al. (1996) Arzneimittelforschung. 46 (10) : 981-5] . Manjunath et al. describen la síntesis y evaluación de ariltieno (2 , 3 -d)pirimidin-4-onas 2 -clorometil-3 -N-sustituidas y sus derivados para la actividad depresora del sistema nervioso central [Manjunath KS et al. (1997) Arzneimittelforschung, 47(9):1005-8] . Además, se han descrito otros diversos derivados de tienopirimidinonas pero que no estaban relacionados hasta ahora con ningún uso médico. Por ejemplo, los compuestos éster metílico del ácido (3 -bencil-7-ter-butil-4-oxo-3 , , 5 , 6, 7, 8-hexahidro-bénzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-2 -il) -acético ¦ (CAS reg. No. 423749-31-9) y 2 , 3-dibencil-7-ter-butil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona (CAS reg. No. 372974-51-1) están comercialmente disponibles. Sin embargo, de acuerdo al mejor saber y entender de la invención, ninguno de los compuestos ya conocidos descritos antes . ha sido descrito como útil en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides, particularmente una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides que requiere la inhibición de la enzima 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17HSD) tipo 1, tipo 2 o tipo 3. Existe la necesidad del desarrollo de compuestos que inhiban selectivamente la enzima 17p-HSDl, ' 17p-HSD3 y/o 17ß-HSD2, mientras que deseablemente dejan de inhibir sustancialmente a otros miembros de la familia de las proteínas 17P-HSD u otros catalizadores de la degradación o activación de esteroides sexuales. En particular, es una finalidad de la presente invención desarrollar inhibidores selectivos de la enzima 17 -HSD1, y que además los compuestos no tengan ninguna afinidad de unión antagonista al receptor de estrógeno o solamente tengan una afinidad de unión antagonista pura (ambos subtipos y ß) .
LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17p-HSDl y 17ß- HSD2 , que tienen valiosas, propiedades farmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y trastornos dependientes de estrógenos. Otro objeto de la presente invención es desarrollar nuevos inhibidores de la enzima 17ß- HSD3 que tienen valiosas propiedades f rmacológicas y que son adecuados para el tratamiento de enfermedades y trastornos dependientes de androgenos . Se ha verificado ahora que los derivados de tiofen- pirimidinona de la presente invención serían valiosos en terapéutica, especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, tales como las" enfermedades . o trastornos dependientes de hormonas esteroides que requieren la inhibición de las enzimas 17P-hidroxiesteroide deshidro'genasas (HSD) . En particular, los compuestos de la fórmula (I)· representan potentes inhibidores de la enzima 17p-tiSDl, 17P-HSD3 y/o 17ß-?5?2 y .poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos malignas dependientes de esferoides, tales como el cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, pero también para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos, benignos dependientes de esteroides, tales como endometriosis , fibroides uterinos, , leiomiornas uterinos, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, prostadinia, hiperplasia prostética benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome ovárico policístico o disfunción urinaria. Otras enfermedades dependientes de estrógenos que pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad efectiva del compuesto de la invención son la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para la prevención y tratamiento de la osteoporosis y para bloquear la espermatogénesis y como agente antifertilidad masculino. En consecuencia, la presénte invención se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural (I) , en donde X .es S, SO o S02, Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido,. cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, con lo cual Rl y R2 ' no pueden ser simult neamente alquilo no sustituido, la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C(R4) -C (R5) -C (R6) -del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, y R6 es hidrógeno o halógeno, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide, preferiblemente de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide que requiere la inhibición de una enzima 17P-dihidroxiesteroide deshidrogenasa, lo más preferiblemente que requiere la inhibición de la enzima 17p-HSD tipo 1, 17$-HSD tipo 2 o 17ß-HSD tipo 3. De acuerdo con. otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) en donde X es S, SO o S02, Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo . sustituido, cicloheteroalquilo , cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, . aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, eteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, ciclo eteroalquil-alquilo sustituido, o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, con lo cual Rl y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3 , R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de ' hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; 5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno o halógeno, y la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C (R5) -C (R6) -del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C (R5) -C (R6) - debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3 , R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno, para su uso en terapéutica. De acuerdo a un tercer aspecto, la invención se refiere a un nuevo compuesto de la fórmula (I) en donde X es S, SO o S02, Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, . o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, con lo cual Rl y R2 no pueden ser simultáneamen e alquilo no sustituido, y con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno o halógeno, y la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C (R5) -C (R6) -del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C (R5) -C (R6) - debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3 , R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno, con la condición de que dicho compuesto no es el éster metílico del ácido (3-bencil-7-ter-butil-4-oxo-3,4,5,6,7, 8-hexahidrobenzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-il) -acético ni 2 , 3-dibencil-7-ter-butil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3] irimidin-4-ona .
De acuerdo a un cuarto aspecto, la- invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como agente activo un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente,, para el cual no se ha descrito anteriormente ningún uso en terapéutica, y al menos un excipiente farmacéu icamente aceptable. De acuerdo a un quinto aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente, para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de las hormonas esteroides. Preferiblemente, la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide es una enfermedad o trastorno que requiere la inhibición de una enzima 17p~hidroxiesteroide deshidrogenasa, preferiblemente del tipo ??ß-HSD tipo 1, ??ß-HSD tipo 2, o 17ß-HSD tipo 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones: Se utilizan los siguientes términos para describir los diversos constituyentes de la composición química útil en esta invención. Estos términos se definen de la siguiente manera : Como se usan aquí, los términos "comprendiendo" e "incluyendo" se utilizan en su sentido abierto no limitativo.
La palabra . "compuesto" , se entiende que cubre cualquiera y todos los isómeros, (por ejemplo, enantiómeros , estereoisómeros , diastereoisomeros , rotámeros y tautómeros) , raceraatos o cualquier mezcla de isómeros, profármacos, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto se refiere también al compuesto, sal o similar individual. El término "sustituido" significa que el grupo o porción especificado lleva uno o más sustituyentes. Cuando un grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se eligen independientemente y no necesitan ser los mismos. El término" ¾no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva ningún sustituyente . El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes . Cualesquiera de los átomos de carbono asimétricos pueden existir en una configuración ( ) - , (S) - o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R) o (S) , la que fuere más activa. Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis- (=Z-) o trans (=E-) . Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos en la molécula, dependiendo de la naturaleza' de los diferentes sustituyentes. -En algunos casos también puede estar presente la asimetría debido a la rotación restringida alrededor del enlace central que une los dos anillos aromáticos de los compuestos especificados. Es la intención que todos los isómeros (incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros) , sea por la naturaleza de los centros asimétricos o por la rotación restringida como se ha descrito antes, en forma de isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. El . término "halógeno" se refiere a flúor (F, fluoro-) , (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro) , y yodo (I, yodo) . En el contexto de la presente invención se prefieren Br, Cl, y F. Los términos "dihalógeno" ,' "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren a dos, tres y cuatro sustituyentes , respectivamente, cada uno de ellos individualmente seleccionado del grupo que consiste de átomos de flúor, bromo, cloro y yodo. El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "oxo" se- refiere al grupo =0. El término "tio" se refiere al grupo =S . El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)l-2- El termino "sulfamollo" se refiere al grupo - S02-NH2. El término "nitro" se refiere al grupo -N02. El término "nitrilo" o "ciano" se refiere a al grupo -CN.
Para los propósitos de la presente invención, el contenido de carbono de las diferentes porciones que contienen hidrocarburo está indicado por un prefijo que designa la cantidad mínima y máxima de átomos de carbono en el resto, es decir el prefijo Ci-C define el número de átomos de carbono presente desde el número entero "i" al número entero "j" inclusive. En consecuencia alquilo de Ci-C4 se refiere a radicales alquilo de' 1-4 átomos de carbono, inclusive, o. metilo, etilo, propilo, butilo y sus formas isómeras. El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico o ramificado, con ramificación única o múltiple, y donde el grupo "alquilo" comprende 1 a 12 átomos de carbono. En una- modalidad el término "alquilo" se refiere a una cadena - alquílica lineal o ramificada (con ramificación única o múltiple) de 1 a 8 átomos de carbono teniendo como ejemplo .el término alquilo de (Ci-C8) , preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono teniendo como e emplo el término alquilo, de (Ci-C4) . Otros ejemplos del término alquilo de (¾-(?8) son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, 2- o 3-metilpentilo, n-hexilo, isohexilo y similares. El grupo alquilo puede ser parcialmente insaturado, formando grupos tales como, por ejemplo, propenilo (alilo) , metil-propenilo, butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo, y similares. El término "alquilo" comprende también grupos cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo de (C3-C8) que se refieren a ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y las formas isómeras de los mismos, tales como metilciclopropilo , 2- ó 3-metilciclobutilo , 2-, ó 3-metilciclopentilo, y similares. El grupo cicloalquilo también puede ser parcialmente insaturado formando grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctadienilo, y similares. Además el término "alquilo" comprende un grupo cicloalquil-alquilo de 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente "cicloalquil (C3-C8) -alquilo de (C1-C4) " , que se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se ha descrito antes sustituido con un grupo cicloalquilo de (C3-C8) como se ha descrito antes, formando grupos tales como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexeniletilo . El término "alquilo sustituido" se refiere a alquilo como se acaba de describir y sustituido con hasta cinco, más preferiblemente con hasta tres, y con la máxima preferencia con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamíno, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoilo, sulfonamida, y alquilsulfonilo, como se define en la presente. Estos grupos pueden estar ligados a cualquier átomo de carbono de la porción alquilo. Un grupo alquilo esta preferiblemente sustituido con hidroxilo, halógeno, alcoxi de Ci~C4, arilacilo, preferiblemente fenilacilo, fenoxi, benciloxi, alquiltio C1-C4, un grupo alquilamino -NR"2, un grupo carboxilo - (C=0) -0R" , un grupo alquilaciloxi -0-CO-R, o un grupo heteroaril-aciloxi -0-CO-HetAr, donde R" representa hidrógeno o alquilo de C3.-C4. Preferiblemente alquilo sustituido se refiere a alquilo de C1-C4 sustituido. Alquilo halogenado, alcoxi halogenado y alquiltio halogenado son sustituyentes en los cuales los alquilo, (preferiblemente alquilo de (Ci-C6) , más preferiblemente alquilo de (C1-C4) , y con la máxima preferencia metilo) están sustituidos ya sea parcial o totalmente con halógenos, generalmente con cloro y/o flúor. Los ejemplos preferidos de estos sustituyentes son trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, diclorometilo, pentafluoroetilo, dicloropropilo, fluorometilo y difluorometilo . El término "alcoxi". se refiere a un grupo -OR, donde R puede ser alquilo, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en la presente, donde la cadena alquilo puede estar opcionalmente sustituida adicíoñalmente como se define en la presente. Preferiblemente el término "alcoxi" se refiere a O-alquilo de (CITC4) (o alcoxi de (CX-C4) ) , con el grupo alquilo de (Ci-C4) definido como se definió en lo anterior, o a -0-alquilo de ' (C1-C4) -fenilo , preferiblemente benzoxi o fenetiloxi, opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo de (Ci-C4) , alcoxi de (C1-C4) , alquilo de (C1-C4) halogenado o alcoxi de (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno, y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. El término "ariloxi" se refiere a un grupo -OAr, donde Ar puede ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, como se define en la presente. Preferiblemente Ar representa arilo como se define en la presente, que está opcionalmente sustituido ' en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo de ( C3.-C4) , alcoxi de (Ca-C4) , alquilo de (C1-C4) halogenado o alcoxi de ( C3.-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta -tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. El término "aciloxi" se refiere al grupo -O-CO-R, donde R puede ser alquilo, arilalquilo, alquilarilo sustituido, alquilheteroarilo, alquilheteroarilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido como se define en la presente, y donde la cadena de alquilo puede ser opcionalmente adicionalmente sustituida. El término "alquilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere a un grupo -0-C0-alquilo de C1-C12, preferiblemente -0-CO-alquilo de Ci-C8 y con mayor preferencia -0-CO-alquilo de C1-C4. El termino "arilaciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo -0-CO-Ar, donde Ar representa arilo, como se define en la presente, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo de (C3.-C4) , alcoxi "de (C1-C4) , alquilo de (C1-C4) halogenado, o alcoxi de (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. El término "heteroaril-aciloxi" representa una selección preferida del término "aciloxi" y se refiere al grupo -0-CO-HetAr, donde HetAr representa heteroarilo como se define en la presente, preferiblemente tienilo, furilo o piridinilo. El término "acilo" se refiere a un grupo - (C=0) -R, donde R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o aril-alquilo de (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente) , heteroarilo o heteroaril -alquilo de {Cx-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente) . Preferiblemente el término "acilo" se refiere a un grupo -(C=0)-R', donde R1 representa hidrógeno, alquilo de (C1-C4) , fenilo, o fenil-alquilo de (C1-C4) , preferiblemente bencilo. El término "carbonilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CHO. El término "alquiladlo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere a un grupo - (C=0) -alquilo, preferiblemente - (C=0) -alquilo de (C1-C4) . El término "arilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CO-Ar, donde Ar representa arilo como se define en la presente, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido en el grupo arilo como se define en la presente. El término. "heteroarilacilo" representa una selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo -CO-HetAr, donde HetAr representa , heteroarilo como se define en la presente, preferiblemente tienilo, furilo o piridinilo. El término "carboxilo" se refiere a un grupo - (C=0) -OR, donde R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o aril-alquilo de (Ci-C4)- (ambos opcionalmente sustituidos en el '.grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente) , heteroarilo o heteroaril -alquilo de (Cx-C4) , ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente) . Preferiblemente el término "carboxilo" se refiere a un grupo - (C=0) -0R' , donde R' representa hidrógeno, alquilo de (0?-04) , fenilo, o alquilo de (C1-C4) -fenilo, preferiblemente bencilo; donde la porción fenilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, halógeno, alcoxi de (C!-C4) , alquilo de (Ci-C4) , alquilo de (Ci-C4) halogenado y alcoxi de (Cx-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes . El término "alquilcarboxilo" representa una selección preferida del término "carboxilo" y se refiere a un grupo - (C=0) -OR, donde R es hidrógeno o alquilo de Ci-C4. Los términos "alquiltio" ( "alquilsulfañilo" ) y "alquilsulfonilo" se refieren a un grupo -SR y S(0).n=l-2-R, respectivamente, donde R puede ser alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo , arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se definen en la presente. Preferiblemlente, el término "alquiltio" '( "alquilsulfa ilo" ) se refiere a un grupo -SR' y el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -S(0)n=1.2- R' , respectivamente, donde R' representa alquilo de (Ci-C4) , o alquilo de (¾-¾) -fenilo, preferiblemente bencilo, ' opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta tres sustituyentes como se define en la presente, preferiblemente hidroxilo, alcoxi de (¾-0) o halógeno. El término "ariltio" (arilsulfañilo" ) y "arilsulfonilo" se refiere a un grupo -S-Ar y -S (O) n=l-2 -Ar, respectivamente, donde Ar representa arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido como se define en la presente. Preferiblemente Ar representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo, con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo de (<-¼.-?4) , alcoxi de (C3.-C4) , alquilo de (C1-C4) halogenado, o alcoxi de (C1-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente ariltio se refiere a fenilsulfa ilo, opcionalmente sustituido como se definió en lo anterior. El término "amino" se refiere al grupo -NRR' , donde R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados, como se define en la presente, en particular hidroxilo, halógeno, o alcoxi de · (Ci-C^ , arilo o aril-alquilo de (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, en particular hidroxilo, halógeno alquilo de (QL-C ) , alcoxi de (C1-C4) , alquilo de (C1-C4) halogenado o alcoxi de (C1-C4) halogenado, (siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente), como se define en la presente. El término "alquilamino" representa una selección preferida del término "amino" y se refiere al término -NRR' , donde R y R' pueden ser independientemente entre sí hidrógeno- o alquilo de (C1-C4) . El término "amido" se refiere al grupo - (C=0) -NRR' , donde R y R' pueden ser independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno o ( 1.-C4) -alcoxi) , arilo o aril-alquilo de (??-04) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno,, alquilo de (C2.-C4) , alcoxi de (C1-C4) , alquilo de (C1-C4) halogenado, alcoxi de (Ca-C4) halogenado, siendo hasta cinco la cantidad de sustituyentes para halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes) , heteroarilo o heteroaril-alquilo de (¾-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente), como se define en la presente. El término "alquilamido" representa una selección preferida del término "amido" y se refiere al grupo - (C=0) -NRR' donde R y R' pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo de (Ci-C4) . El término "acilamino" se refiere al grupo -nr-co-r' , donde R y R' pueden ser independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, en particular hidroxilo, halógeno o alcoxi de (Cx-C , arilo o aril-alquilo de ( ^-Ci) (opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente, particularmente hidroxilo, halógeno, alquilo de (Ci-C4) alcoxi de (C1-C4) , alquilo de ( (-?-04) halogenado o alcoxi de (Cx-C4) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes) , heteroarilo o heteroaril -alquilo- (C1-C4) (ambos opcionalmente sustituidos en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente) como se define en la presente. El término "carbonilamino" representa una selección preferida del término "acilamino" y se refiere al grupo -NR-CO-CH2-R' , donde R y R' pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo de (C1-C4) . El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO2-NRR' , donde R y R' pueden estar independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo de (CÍ-CJ) . El término "arilo" se refiere a un grupo carbocxclico aromático de 6 a 14, preferiblemente 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-ilo o bifenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático que tiene un único anillo de 4 a 8 miembros o múltiples anillos condensados de 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10, átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, en al menos uno de los anillos, siendo el numero de átomos de N, 0-3 y el número de átomos de O y S 0-1; en cuyo grupo al menos un anillo heterocíclico es aromático. Los ejemplos de estos grupos incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, , benzoimidazolilo, 1 , 3 -dihidro-benzo-imidazolilo, benzofurano, benzo [b] tiofeno, y similares. Preferiblemente, el heteroarilo es quinolinilo, furilo, benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo, benzo [b] iofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo o tiazolilo . Los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de (Ci-C6) , alquilo de (€?-06) , alquilo de (d-C6) halogenado, alcoxi de (Ci-C3) halogenado, oxo, tiol, nitro, nitrilo, sulfamoilo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en la porción arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente) , alquiltio de (Ci-C3) , ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en la porción arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la presente) , -amino, amido, acilo, y acilamino, como se define en la presente, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes . El grupo heteroarilo puede esta opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo arilo o un grupo ariloxi, cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido en la porción arilo con sustituyentes, especialmente hidroxilo, halógeno, alcoxi de (C!-C3) , alquilo de (¾.-06) , alquilo de (Cx-Cg) halogenado o alcoxi de (Ci-C6) halogenado siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta tres para cualquier combinación de los otros sustituyentes. El grupo arilo puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo. El arilo sustituido está preferiblemente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de (Ci-C6) , preferiblemente metoxi, hidroxilo, alquilo de (C1-C4) , halógeno, alquilo de (C1-C4) halogenado, preferiblemente metilo halogenado y con mayor preferencia trifluorometilo, alcoxi de (Cj.-C3) halogenado y sulfonamida, siendo el número de dichos sustituyentes hasta cinco para el halógeno y hasta cuatro, preferiblemente hasta tres, para cualquier combinación de los otros sustituyentes. Preferiblemente el arilo sustituido es fenilo sustituido. El arilo puede estar también sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7, u 8 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroatomos tales como N, O o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O y S, 0-2, respectivamente. Preferiblemente, los dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2. Este sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo. Los ejemplos preferidos de estos grupos arilos sustituidos son benzo [1, 3] dioxol , 2 , 3~dihidrobenzofurano, 3H-isobenzofuran-l-ona y 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. El grupo heteroarilo sustituido está preferiblemente sustituido con hasta tres, preferiblemente hasta dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de (C3.-C4) , alquilo de (C1-C4) , preferiblemente metilo, alquilo de (Ci-C4) -carboxilo, preferiblemente éster metílico de carboxilo, alquilo de (Ca-C4) halogenado, pre eriblemente metilo ' halogenado, alcoxi de (C1-C4) - halogenado, fenoxi (opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno, preferiblemente un átomo de halógeno) , benciloxi, bencilo o fenilo. El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como N, 0 o S, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de 0 y S, 0-1, respectivamente, cuyo sistema puede ser saturado, parcialmente insaturado o hidroaromático y cuyo anillo puede ser parte de un sistema de anillos múltiples condensados, en el que algunos anillos pueden ser aromáticos. Los ejemplos de estos grupos cicloheteroalquilo incluye pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo,. tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, 1 , 3 -dihidro-benzoimidazolilo y similares. Los ejemplos preferidos de estos grupos cicloheteroalquxlo son pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o dioxolilo. El grupo cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo de (Ci-C4) (ambos opcionalmente sustituidos .en el grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente) , hidroxilo, alcoxi de (Ci-C6) , alquilo de (Ci-C6) halogenado, alcoxi de (Cx-C6) halogenado, carboxi-alquilo de (Ci-C6) , tiol, nitrilo, sulfam ilo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi (ambos opcionalmente sustituidos en la porción arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente) , alquiltio de (QL-C6) , ariltio o arilalquiltio (ambos opcionalmente sustituidos en la porción arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la presente) , amino, amido, acilo y acilamino> como se define en la presente. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono de la porción- cicloheteroalquilo . El grupo cicloheteroa.lquilo sustituido preferiblemente está sustituido con oxo, alquilo de (Ci-C ) , preferiblemente metilo, fenilo y/o alquilo de (C1-C4) -fenilo, particularmente bencilo. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos arilo independientemente seleccionados ; preferiblemente el término "arilalquilo" se refiere a "aril-alquilo de (C1-C4) " o diaril-alquilo de (C1-C4) , donde arilo es un grupo arilo como se definió en lo anterior . El arilalquilo es preferiblemente bencilo (-CH2-fenilo) o fenetilo (-CH2-CH2-fenilo) . El término "arilalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilalquilo de Como se definió en lo anterior, donde el grupo arilo está sustituido como se definió en lo anterior. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos heteroarilo independientemente seleccionados; preferiblemente el término "heteroarilalquilo" se refiere a "heteroaril-alquilo de (Ci-C4)"; donde el heteroarilo es un grupo heteroarilo como se definió en lo anterior. El término "heteroarilalquilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilalquilo de "Como se definió en lo anterior, donde el grupo heteroarilo está sustituido como se definió en lo anterior. El término' "cicloheteroalquil-alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con hasta tres grupos cicloheteroalquilo independientemente seleccionados; preferiblemente el término "cicloheteroalquil-alquilo" se refiere a "cicloheteroalquil-alquilo de (QL-C^", donde el cicloheteroalquilo es un grupo cicloheteroalquilo de Como se definió en lo anterior. Preferiblemente "cicloheteroalquil-alquilo" es morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, tetrahidrofurilmetilo o pirrolidinilpropilo . El término "cicloheteroalquil-alquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloheteroalquil-alquilo de Como se define más arriba, donde el grupo cicloheteroalquil-alquilo está sustituido como se definió en lo anterior. Preferiblemente, "cicloheteroalquil-alquilo sustituido" es dimetil- [1, 3] -dioxolilmetilo o 2-oxo-pirrolidinil-propilo . El término "pro-fármaco" como se utiliza en la presente, representa derivados de los compuestos de la invención que son precursores de los fármacos que después de la administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo a través de un proceso químico o fisiológico. En particular, los pro-fármacos son derivados de los compuestos de la invención, cuyos grupos funcionales llevan sustituyentes adicionales que pueden ser desdoblados bajo condiciones fisiológicas in vivo dejando liberando así el principio activo del compuesto (por ejemplo un pro-fármaco al ser llevado a pH fisiológico o a través de una acción enzimática es convertido a la forma del fármaco deseada) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas salinas que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente ' no tóxicas para el sujeto al que se administran los compuestos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos convencionales y estequiométricas o sales de adición de bases convencionales y estequiométricas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no tóxicos. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, de los compuestos de la fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico se forman preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo, ácidos carboxílieos, fosfónicos o sulfónicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, · ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido málico, ácido malénico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- ó 3 -glicerofosfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional . Los compuestos que contienen sustituyentes ácidos también pueden formar sales con bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales incluyen en forma no limitativa bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio, o magnesio) , y las que se derivan de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tetrametilamonio) . También se tienen en cuenta las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, bencilaminas , piperidinas, pirrolidinas y similares. Algunos compuestos serán de .naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo fenólico. Las sales de los fenoles pueden prepararse calentando los compuestos ácidos con cualquiera de las bases mencionadas antes siguiendo procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Como se utilizó en la presente, el término "composición" está destinado a englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La frase "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente, significa una cantidad de- un compuesto o una composición suficiente para modificar significativa y positivamente las condiciones y/o síntomas a ser tratados (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica positiva) . La cantidad efectiva de un ingrediente activo para ser utilizada en una composición farmacéutica variará con la enfermedad particular a ser tratada; la gravedad de la enfermedad, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo particular utilizado, los excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados y factores similares dentro del conocimiento y la pericia del médico que presta la atención al paciente .
Modalidades Preferidas De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, los sustituyentes Rl y R4 se definen de la siguiente manera : Rl y R2 se pueden seleccionar individualmente del grupo que consiste de: - alquilo de C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con . hasta " tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de Cx-CX2l tiol, alquilo de C1-Ci2-tio, ariloxi, arilacilo, -C0-0R, -0-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N (R) 2 ; donde el grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; y donde el grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, arilo y aril-alquilo de Cx-C12l cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci~Ci2, nitro, nitrilo, alquilo de Ci-C^, alquilo de Ci-C12 halogenado, -S02-N(R)2, y alquilo de Ci-C12-sulfonilo, o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos- a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5 , 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos , tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2, donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril- alquilo de Ci-C^, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pxrrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1 , 3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo [b] tiofeno, donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C12 , alquilo de Ci- C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo de Ci-C8, cuyo porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo , ¦ tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, - tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, y 1, 3-dihidro-benzoimidazolilo , donde la porción heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Cx- , hidroxilo, alcoxi de C1 -C12 y aril-alquilo de o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-0-R, o -CO-N (R) 2 ; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -0-CO-R, -0-R, -S-R, -N(R)2/ -alquilo de ^-012, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de Ci-C^, tiol, y -N(R)2/- donde R representa hidrógeno, alquilo de C1-C12, fenil-alquilo de C1-C4 o fenilo, - opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo y alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi . Según una modalidad, preferida, al menos uno de los sustituyentes R3 a R6 debe ser diferente de hidrógeno, particularmente en el caso en que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3) ~C (R4) -C (R5) -C(R6)- no es un anillo aromático. Los compueetos especialmente preferidos son aquellos en los que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C (R5) -C (R6) - es un anillo aromático .
Los compuestos particularmente preferidos de la formula (I) son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de Cx-CBr cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y que puede estar opcxonalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidoxilo, alcoxi de Ci-C8, tiol, alquilo de Ci-C8-tio, ariloxi, -CO-0-alquilo de Ci-C8, y -0-CO-R' ; donde el grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede' estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; arilo y aril-alquilo -Ci-C8 cuyo arilo -se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo, y fluorenilo, donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Cx-Cs, nitro, nitrilo, alquilo de Ci-C8 halogenado, - heteroarilo y heteroaril-alquilo de Ci-Cs, seleccionados del grupo que consiste de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo [b] -tiofeno, donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C8, alquilo de Ci-C8 halogenado, arilo, o ariloxi, donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; -CO-R' ; -CO-N( ')2, y -CO-O-R' donde R' representa hidrógeno o alquilo de Ci-C8. Los compuestos de mayor preferencia de la fórmula (I) son aquellos en los que R2 es i) un residuo de la fórmula (II) en donde R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi de ¾-C4) preferiblemente metoxi, R8 es hidrógeno, alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo de Cx-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, R9 es hidrógeno, alcoxi de Ci-C4/ preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquilo de C4-sulfonamida, RIO es hidrógeno, alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo de C -C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, Rll es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi de Cx-C4, preferiblemente metoxi, o ii) - alquilo de C^-Ca, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado; alquilo de Ci-C4, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CO-O-R" ; -0-R" ; -O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; -O-CO-R" ; fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en la porción fenilo con hasta tres grupos alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi; -CO-O-R"; -CO-R", preferiblemente -CHO, -naftilo, -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste de tienilo, furilo, ' piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo, donde un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi, donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; y dónde R" representa hidrógeno o alquilo de C1-C4, preferiblemente metilo o etilo. Los sustituyentes R2 preferidos son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste de un residuo de la fórmula (II) donde R7 es hidrógeno, bromo, cloro, o flúor, R8 es hidrógeno, alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo, R9 es hidrógeno, alcoxi "de Ca-C4 - preferiblemente metoxi o hidroxilo, RIO es hidrógeno, alcoxi de Ci-C4í preferiblemente metoxi o hidroxilo, Rll es hidrógeno, -alquilo de C3-C6, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado; opcionalmente sustituido con un grupo -0-CÓ-alquilo de (Ca-C) , o -C0-0-alquilo de (¾-C4) ; y -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo. Los sustituyentes R2 más preferidos son aquellos en los que R2 es metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxi-fenilo, 2 -cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, tienilo, o propilo . Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que Rl se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo de Ci-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado" o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de C C8, tiol, -NH2, alquilo de Ci-Ce-tio, ariloxi, . arilacilo, -CO-0-alquilo de Ci-CB, alquilo de Ci-C8-aciloxi , heteroaril-aciloxi , y alquilo de Ci-C8-amino; donde el grupo arilo es fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; donde el grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, arilo y aríl-alquilo de Cx-C3, cuya porción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes- individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci-C8 , alquilo de Ci-C8-sulfonilo, - S02-N (alquilo de C_.- C8 ) 2 , alquilo de Ci- C8 / alquilo de Ci-C3 halogenado; o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 o 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos , tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0 - 3 y el número de átomos de O 0 - 2 , donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril -alquilo de Ci- C8 , cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, . isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1 , 3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo [] tiofeno, donde . el grupo heteroarxlo puede estar opcionalmente Sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de QL-C8, y -CO-0-alquilo de Cx-C8; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo de <¾.-C8, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo , oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, donde la porción cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Ci-Ce, hidroxilo, alcoxi de Ci-C8 y aril-alquilo de d-Cs. Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que Rl se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de Cx-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado -alquilo . de C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de -0-R" ,- -O-Ar, -0-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-0-R" , y -N(R")a, arilo y aril-alquilo de Ci-C4/ cuya porción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, indanilo y fluorenilo, donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -0-R" ; -S02-R" , -S02-N(R")2, o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de 0, donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril-alquilo de C1-C4, cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinílo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo, donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, y -CO-O-R" cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo de Ci-C4, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo, donde la porción cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquilo de C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo, donde Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o metoxi, HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y R" representa hidrógeno ' o alquilo de C!-C4, preferiblemente metilo o etilo. Los sustituyentes Rl preferidos son aquellos en los que Rl se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de C3-C8 cuyo alquilo ser puede ser lineal, cíclico o ramificado, -alquilo de C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de 3.-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr, fenil-alquilo de C1-C4, donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes . individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno,, alcoxi de C -C4r e hidroxilo, heteroaril -alquilo de Ci-C4, cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirimidinilo, furilo, piridinilo, y tienilo, donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de Ci~C , e hidroxilo, y cicloheteroalquil-alquilo de cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo, Los sustituyentes Rl más preferidos son aquellos en los que Rl se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, tiofen-2-carboxilato de etilo, y metoxietilo . Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, -O-R' , -O-Ar, -O-C0-R' , halógeno, tio, -S-R' , y -S-Ar, donde R' representa hidrógeno o alquilo de Ci-C8, Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi o metoxi .
Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, -0-R", -O-Ar, -0-CO-R" , halógeno, tio, -S-R", y -S-Ar; donde R" representa hidrógeno o alquilo de C3.-C4, preferiblemente metilo o etilo, y Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi o metoxi . Los sustituyentes R3 preferidos son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxi, feniltio, alcoxi de 1.-C4, alquilo de Cx-C^tio, y -0-CO-alquilo de C1-C4. Los sustituyentes R3 más preferidos son aquellos en los que R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, oxo, -0-CO-CH3, y -S-etilo. Los compuestos particularmente preferidos de formula (I) son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de x- 8, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R' , -CO-O-R' , halógeno y dihalógeno , donde R' representa hidrógeno o alquilo de Ci-C3. Los compuestos más preferidos de la formula (I) son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C4, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R", -CO-0-R", halógeno y dihalógeno donde R" representa hidrógeno o alquilo de C1-C4, preferiblemente metilo o etilo. Preferiblemente, R4 es diferente de alquilo de Ci-C4í en el caso en que Rl es bencilo. Los sustituyentes R4 preferidos son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carbonilo, y -CO-alquilo de Ca-C4. Los sustituyentes R4 más preferidos son aquellos en los que R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bromo y carbonilo . También son compuestos preferidos de la fórmula (I) aquellos en los que R6 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente bromo . Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que Z representa S. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) , son los compuestos de la fórmula (I) (I) en donde X es S, SO o S02; Rl se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo de C3-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, -alquilo de Ci-C4 sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de C1-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr, fenil-alquilo de C1-C4, donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -alcoxi de C;L-C4 e hidroxilo, heteroaril -alquilo de Ci-C cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirimidinilo, furilo, piridinilo, y tienilo, donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con ¦ uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de Ci-C4/ e hidroxilo, y cicloheteroalquil-alquilo de Ci-C4 cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de i) un residuo de la fórmula (II) en donde R7 es hidrógeno, bromo, cloro o flúor, R8 es hidrógeno, alcoxi de Ci- preferiblemente metoxi o hidroxilo, R9 es hidrógeno, alcoxi de Ci-C •.4 / preferiblemente metoxi o hidroxilo, RIO es hidrógeno, alcoxi de Ci-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo, Rll es hidrógeno, y ü) -alquilo de C3-C6, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado y opcionalmente sustituido con un grupo -0-CO-alquilo de (Ci-C4) , o -CO-0-alquilo de {Ca-C4) , -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo; . -R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, hidroxilo, alcoxi de Ca~C4, -0-CO-alquilo de Cx-C4 y alquilo de Ci-C4-tio; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carbonilo, -O-alquilo de Ci-C4/ y R6 es hidrógeno o bromo. Un subgrupo particularmente preferido del grupo mencionado antes son los compuestos en los cuales: Rl se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5~bromo-2 -metoxibencilo , tiofen-2-carboxilato de etilo, y metoxietilo; ¦ R2 se selecciona del grupo que consiste de metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3 , 4-5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, tienilo, y propilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3- y S-etilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bromo y carbonilo; y R6 es hidrógeno o bromo. Otro subgrupo también preferible de la presente invención comprende compuestos en los cuales : Rl es alquilo de C3-C8 lineal, cíclico o ramificado, R2 es trimetoxifenilo, 2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxifenilo, o 2 -cloro- 3 , , 5-trimetoxifenilo, R3 es hidrógeno o hidroxilo, R4 es hidrógeno, R6 es hidrógeno o bromo, y donde el anillo de seis miembros comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4 ) , C (R5) , C (R6) - es un anillo aromático . Los siguientes compuestos y su uso, respectivamente, son especialmente preferidos en el contexto de la presente invención : No. 1 3-bencil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7 , 8 -tetrahidro-3H- benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 2 3-bencil-6,7-dihidro-2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -3H,5H- benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona No. 3 3 -bencil-8-cloro-4-oxo-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3 , 4, 5 , 6-¦ tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-7-carbaldehído No. 4 3-bencil-4-oxo-8-fenoxi-2- (3 ,4 , 5-trimetoxifenil) -3 , 4, 5 , 6- tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-7-carbaldehído No. 5 3-bencil-4-oxo-8-fenoxi-2- (3 ,4, 5-trimetoxifenil) -3,4- dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-7-carbaldehído No. 6 3-bencil-8-etilsulfanil-4-oxo-2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) - 3,4,5, 6-tetrahidro-benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-7- carbaldehído No. 7 3-bencil-8-etoxi-4-oxo-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3,4,5,6- tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído No. 8 3-bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) - 3,4,5, 6-tetrahidro-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7- carbaldehído No. 9 3-bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) - 3 , 4-dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído No. 10 3-fenil-2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 11 3-fenil-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil ) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4 , 8-diona No. 12 3-bencil-2- (p-metoxifenil) -5 , 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona No. 13 3-bencil-2- (p-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4, 8-diona No. 14 8-cloro-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 -fen l-3 , , 5,6-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído No. 15 éster etílico del ácido 3-bencil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 ,4,5, 6-tetrahidro-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carboxílico . No. 16 3-bencil-8-etilsulfanil-2 - (p-metoxifenil) -4-???-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehldo No. 17 3 -bencil-2- (p-metoxifenil) -4-???-3 , -dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-7-carbaldehído No. 18 3-bencil-8-etilsulfanil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-7-carbaldehído No. 19 3-bencil-8-etilsulf nil-7-hidroximetil-2 - (p-met oxifenil) -3 , -dihidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 20 3-bencil-7-hidroximetil-2- (p-metoxifenil) -8-fenoxi-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona No. 21 3-bencil-7-metil-2- (p-metoxifenil) -8-fenoxi-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 22 3-fenil-2- (p-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro~3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona No. 23 3 -fenil-2- (p-metoxifenil) -6, 7 -dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8 -diona No. 24 2~metil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo- [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No. 25 2-metil-3-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] -tieno[2,3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 26 2-{éster metílico de ácido acético) -3 -bencil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 27 3 -bencil-2 -metoximetil-5 , 6 , 7, 8~tetrahidro-3H~benzo [4 , 5] tienó [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 28 3-bencil-2-hidroximetil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4", 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona No. 29 éster de ácido acético y 3-bencil-4-oxo-3 , 4, 5, 6, 7 , 8-hexahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2 -ilmetilo No. 30 éster de ácido acético y 3-bencil-4 , 8-dioxo-3 ,'4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2 -ilmetilo No. 31 3 -bencil-2 -metoximetil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4, 8-diona No. 32 éster metílico del ácido 3-bencil - , 8-dioxo-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-benzo [4 , 5] ieno [2 , 3-d] irimidin-2 -carboxxlico No. 33 3-bencil-4, 9, 9-trioxo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H-9-lambda*6*-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2 -carbaldehído No. 34 3-bencil-8-cloro-2-metoximetil-4-oxo-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pir±midin-7-carbaldehldo No. 36 2-metoximetil-3-fenil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo- [4, 5] tieno [2, 3-d]pirimidin-4-ona No. 37 2-metoximetil-3-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8-diona No. 38 2 -hidroximetil-3-fenil-5 , 6 , 7, 8 -tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 39 éster de ácido acético y 4-oxo-3-fenil-3 , 4, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-2-ilmetilo No. 40 éster etílico del ácido 4-oxo~3-fenil-3 , 4, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-benzo [4,5] -tieno [2 , 3-d] pirimídin-2-carbox£lico No. 41 3-bencil-2- (3 , 4 , 5-trihidroxifenil) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No. 42 3-fenil-2- (3 , 5-dihidroxi-4-metoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4-ona No. 43 3-fenil-2- (3 , , 5-trihidroxifenil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin- -ona No. 44 7-bromo-2-metil-3-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] -tieno [2 , 3-d] pirimidin- , 8-diona No. 45 7, 7-dibromo-2-metil-3-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo- [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona No. 46 3-bencil-7-bromo-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No . 47 3-bencil-7-bromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No. 48 3-bencil-7 , 7-dibrorao-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 49 3-bencil-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ona No. 50 éster de ácido acético y 3 -bencil-2 - (2 -bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidin- 8-ilo No. 51 3-bencil-2^ (2-bromo-3 , 4, 5-trimetóxifenil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 52 3-bencil-7-bromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifeni 1) -8-hidroxi-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 53 3 -bencil-8-hidroxi-2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 54 éster de ácido acético y 3-bencil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-ilo No. 55 3-bencil-7-bromo-9~oxo-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7 , 9· tetrahidro-3H-9-lambda*4*-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- , 8-diona No. 56 3-bencil-2-fenil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 57 3-bencil-2-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] -tieno [2 ,3 d] irimidin- , 8-diona No. 58 3-bencil-7-bromo-2-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No. 59 3-bencil-7, 7-dibromo-2-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin- , 8-diona No. 60 3-bencil-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo[4,5] tieno[2,3-d] irimidin-4-ona No. 61 3-bencil-2-tiofen-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 62 3-bencil-2-tiofen-2-il-6,7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 63 3-bencil-2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 64 3-bencil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- , 8-diona No. 65 3-bencil-7-bromo-2- (5-bromotiofen-2-il) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No. 66 3-bencil-7 , 7-dibromo-2- (5-bromotiofen-2 -il) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No. 67 3-bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo [4, 5] -tieno [2 , 3 -d] irimidin- -ona No. 68 3-bencil-2- (5-bromotiofen-2-il) -8-hidroxi-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No. 69 éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- (4-oxo-2-tiofen-2-Í1-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-4H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-3-il) -etilo No. 70 éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2 - (4 , 8-dioxo-2-tiofen-2-il-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-4H-behzo [4, 5] tieno [2,3-d] irimidin-3-il) -etilo No. 71 éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- (7-bromo-4 , 8-dioxo-2-tiofen-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-benzo [4 , 5] tieno [2, 3-d] irimidin-3 -il) -etilo No. 72 éster de ácido tiofen-2-carboxilico y 2- (7, 7-dibromo-4 , 8-dioxo-2-tiofen-2-il-5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-4H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-3-il) -etilo No. 73 éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2 - (8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il-4H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-3 -il) -etilo No. 74 3- (2-metoxietil) -2-tiofen-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 75 3- (2-metoxietil) -2~tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 76 7-bromo-3- (2-metoxietil) -2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin- , 8-diona No. 77 3-bencil-2-tiofen-2-il-5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo- [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona No. 78 3-bencil-2- (m-metoxifenil) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 79 3-bencil-2- (m-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin- , 8-diona No. 80 3-bencil-7-bromo-2- (m-metoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No. 81 . 3-bencil-7, 7-dibromo-2- (m-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin- , 8-diona No. 82 3 -bencil-7 , 7-dibromo-2- (5-bromo-3~metoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8 -diona No. 83 3-bencil-8-hidroxi-2- (m-metoxifenil) - 3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 84 éster de ácido acético y 3-bencil-8-oxo-2~ (m-metoxifenil) -3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-8-ilo No. 85 3-butil-2- (3 ,4, 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7, 8 -tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin- -ona No. 86 3-butil-2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona No. 87 7-bromo-3-butil-2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8-diona No. 88 3-butil-7, 7-dibromo-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No. 89 3-butil-8-hidroxi-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3.H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 90 7-bromo-3-butil- 8-hidroxi-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 91 3-bencil-8-metoxi-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona -No. 92 3-bencil-7-bromo-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo [4, 5] -tieno- [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 93 éster de ácido acético y 3-bencil-7-bromo-4-oxo-2 -fenil-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirdmidin-8-ilo No. 94 3- (2-metoxibencil) -2-propil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona No. 95 3- (2-metoxibencil) -2-propil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona No. 96 7-bromo-3 - (2-metoxibencil) -2 -propil-6 , 7-dihidro-3H, 5H benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 97 7, 7-dibromo-3- (5-bromo-2-metoxibencil) -2-propil -6,7 dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 98 3-bencil-3- (5-bromo-2-metoxibencil) -B-hidroxi-2-propil 3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 99 éster de ácido acético y 3-bencil-3- (5-bromo-2 metoxibencil) -4-oxo-2-propil-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] irimidin-8 -ilo No.100 3- (5-bromo-2-hidroxibencil) -8-hidroxi-2-propil-3H benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona No. 101 3-furan-2-ilmetil-2-propil-5, 6, 7, 8 -tetrahidro-3H-benzo [4,5] ieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No.102 3-furan-2-ilmetil-2-propil-6, -dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno- [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.103 7-bromo-3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -2-propil-6, 7-dihidro 3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona No.104 7,7-dibromo-3- (5-bromofuran-2-ilmetil -2-propil-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona No.105 3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -8-hidroxi-2-propil-3H-benzo- [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No.106 éster de ácido acético y 3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -4-oxo-2-propil-3 , 4-dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-ilo No.107 7-bromo-3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -8-hidroxi-2-propil-3H-benzo [4/5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ona No.108 3- (2-metoxietil) -2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -5, 6,7,8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona No.109 3- (2-metoxietil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.110 7, 7-dibromo-2- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3- (2-metoxietil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8-diona No .111 7-bromo-2 - (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3 - (2-metoxietil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No .112 2- (2-bromo-3 , , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3 - (2-metoxietil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No .113 3-isob til-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No.114 3-isobutil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona No.115 7-bromo-3-isobutil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro 3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No .116 7-bromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3-isobutil-6 , 7 dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No .117 8-hidroxi-3-isobutil-2- (2 -bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona No.118 éster de ácido acético y 2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3-isobutil-4-oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [4,5]-tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-ilo No.119 3-furan-2-ilmetil-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro~3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 120 3-furan-2-ilmetil-2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.121 7-bromo-3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6 , -dihidro-3H, 5H-benzo [ , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.122 3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -8-hidroxi-2- (3,4,5-trimetoxifenil) -3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin- -ona No.123 3-bencil-7-cloro-2- (2 -cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8-diona No.124 3-bencil-2- (2-cloro-3 , , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No.125 3- (2-metilbutil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -5,6,7,8-tetra idro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No.126 3- (2-metilbutil) -2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.127 7-bromo-3- (2-metilbutil) -2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.128 7, 7-dibromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metilbutil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No.129 8-hidroxi-3 - (2-metilbutil) -2 - (3,4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 -ona No .130 3- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No .131 3 - (tetrahidro-f ran-2-ilmetil) -2 - (3,4, 5-trimetoxi-feni 1) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- , 8-diona No.132 7-bromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona No .133 2 - (2-bromo-3 , , 5-trimetoxifenil ) -8-hidroxi-3- (tetrahidro furan-2 -ilmetil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona No. 134 3-butil-2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 135 5-bromo-3-isobutil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 ,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 136 3-isobutil~8-metoxi-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona No. 137 3-bencil-5-bromo-2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 138 3-bencil-8-metoxi-2- (3 ,4, 5-trimetoxi enil) -3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona No. 139 7-cloro-2- (2 -cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin- , 8-diona No. 140 2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3 - (tetrahidr ofuran-2-ilmetil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ona No. 141 7-cloro-2- (2-cloro-3 , , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metilbutil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4, 8-diona No. 142 7, 7-dicloro-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metilbutil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4,8-diona No. 143 2- (2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3- (2-metilbutil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona No. 144 3-piridin-3-ilmetil-2- ( , , 5-trimetilfenil) -5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona No. 145 3-bencil-8-hidroxi-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona No. 146 3-bencil-7-bromo-2-p-inetoxifenil-6,7-dihidro-3H,5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 147 3-bencil-7, 7-dibromo-2-p-metoxifenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 148 7-bromo-8-hidroxi-3- (2-metoxietil) -2-tiofen-2-il-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 149 7-bromo-8-hidroxi~3- (2-hidroxietil) -2-tiofen-2-il-3H-benzo [4 , 5] ieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 150 3-bencil-8-cloro-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-7-carbaldehído No. 151 8-hidroxi-3-isobutil-2- (3, , 5-trimetoxifenil) -3H- benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona No. 618 3-benzo [1 , 3] dioxol-5-ilmetil-8-hidroxi-2- (2-metoxi- fenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 633 3-butil-8-hidroxi-2- (2-metoxi-fenil) -3H-benzo- [4, 5] - tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 637 3-butil-2- (2 , 4-difluoro-fenil) -3-hidroxi-3H-benzo- [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ona No. 674 2-(3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-hidroxi-3- (2-piridin-2-il- etil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona En una modalidad preferida, la invención se refiere a " un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes ej émplos de compuestos : No. 163-bencil~8-etilsulfanil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4,5,6- tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-cárbaldehído No. 173-bencil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro- benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído No. 183-bencil-8 -etilsulfanil-2 - (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4- dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehido No . 673-bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2 -il-3H-benzo [4,5] -tieno [2,3- d] pirimidin-4-ona No. 73éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- (8-hidroxi-4-oxo- 2-tiofen-2-il-4H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-3-il) -etilo No. 893-butil-8-hidroxi-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3H- benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 -ona No. 983-bencil-3- (5-bromo-2-metoxibencil) -8-hidroxi-2-propil-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No. 99éster de ácido acético y 3-bencil-3- (5 -bromo-2-metoxibencil) -4-oxo-2 -propil-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] irimidin- 8 - ilo No. 1053- (5-bromofuran-2-ilmetil) -8-hidroxi-2-propil-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona No. 106éster de ácido acético y 3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -4-oxo-2 -propil-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin- 8 -ilo No. 1178-hidroxi-3-isobutil-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona No. 1243-bencil-2- (2-cloro-3 , , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona No. 1277-bromo-3- (2-metilbutil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona No. 1298-hidroxi-3- (2-metilbutil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ona No . 1355-bromo-3 -isobutil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -5, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona No. 1402- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ona No. 1432- (2-cloro-3 , 4, 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3- (2-metilbutil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona No. 1487-bromo-8-hidroxi-3- (2-metoxietil) -2-tiofen-2-il-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona No. 6333-butil-8-hidroxi-2-' (2-metoxi-fenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona No. S373-butil-2- (2 , 4-difluoro-fenil) -8-hidroxi-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona o una de sus sales fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención así como los profármacos comúnmente utilizados y los metabolitos activos de estos compuestos también se consideran dentro del alcance de la invención. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención para los cuales no se ha publicado anteriormente ningún uso terapéutico o a sus sales o profármacos, como agente activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de un nuevo compuesto como se define en la presente para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una. hormona esteroide en un mamífero, y particularmente en un ser humano. Preferiblemente, la enfermedad o' trastorno dependiente de la hormona esteroide es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol o testosterona . En una modalidad preferida, la invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de un compuesto novedoso como se define en la presente para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide en un mamífero, donde la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide requiere la inhibición de una enzima 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) , preferiblemente la enzima humana 17P~hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) tipo 1, tipo 2 o tipo 3. En otra modalidad preferida de la invención la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide a tratar y/o a prevenir requiere la disminución de la concentración de 17P~estradiol o testosterona endógenos en forma específica generalizada y/o tisillar.- La invención se refiere también a un método para tratar a un mamífero tal como · un ser humano que tiene una enfermedad relacionada con la actividad de una 17ß-hidroxiesteroíde deshidrogenasa (HSD) tipo 1, tipo 2 o tipo 3, y que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o .una de sus sales o profármacos, siendo dicha cantidad efectiva para tratar la enfermedad. Se contempla la administración de compuestos de la presente invención en combinación con otros fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades indicadas. Las enfermedades a tratar y/o prevenir en el contexto de la presente invención .incluyen en forma no limitativa cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial , endometriosis , fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostética benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome ovárico policístico y disfunción urinaria. Otra enfermedad que puede ser tratada y/o evitada en el contexto de la presente invención incluye la osteoporosis. Otras enfermedades dependientes de estrógeno que pueden ser tratadas o prevenidas con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención son esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas y cataratas. En una modalidad preferida la. invención se refiere al uso de una cantidad efectiva del compuesto de la invención para el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o trastornos mencionadas en un mamífero donde dicho mamífero es un ser humano, preferiblemente una mujer y con mayor preferencia una mujer pre- o peri-menopaúsica en el caso de trastornos ginecológicos . Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser útiles para bloquear la espermatogénesis y como agente anti-fertilidad para los varones. Los compuestos descritos son útiles también como agentes de diagnóstico (por ejemplo en kits de diagnóstico o para uso en laboratorios clínicos) para determinar la presencia o ausencia de actividad de 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) de tipo 1, tipo 2 y/o tipo 3. Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden ser incorporados en forma de una variedad de modalidades, de las cuales solamente se indican unas pocas. Será obvio para los expertos en este campo que existen otras modalidades que no se separan del espíritu de la invención. Por lo tanto, las modalidades descritas son ilustrativas y no se deben considerar como restrictivas .
Formas de administración El método de la invención está destinado principalmente para el tratamiento en un mamífero, preferiblemente los seres humanos y otros primates, de enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroide, particularmente enfermedades o trastornos dependientes de estradiol , donde la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide requiere la inhibición de la enzima 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) , preferiblemente la enzima ??ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) tipo 1 [EC 1.1.1.62] . Los compuestos pueden ser administrados oralmente, dérmicamente, parenteralmente, por inyección, por administración pulmonar o nasal, o sublingualmente , rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitarias. El término "administración ' por inyección" incluye la inyección intravenosa, intraarticular, intra-muscular (por ejemplo inyección por depósito donde los compuestos activos son liberados lentamente a la corriente sanguínea desde el depósito y conducidos desde allí a los órganos objetivos) , intraperitoneal , intradérmica, subcutánea e intratecal, así como técnicas de perfusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más auxiliares no tóxicos farmacéuticamente aceptables tales como excipientes, coadyuvantes (por e emplo tampones) , vehículos, diluyentes sólidos inertes, agentes de suspensión, conservantes, cargas, estabilizantes, anti-oxidantes, aditivos " ara alimentos, mejoradores de la biodisponibilidad, materiales de recubrimiento, agentes de granulación y de desintegración, agentes aglutinantes, etc, y sí se desea otros agentes activos. La composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, como de liberación inmediata, liberación sostenida, liberación pulsátil, liberación en dos o más etapas, depósito u otros tipos de formulaciones de liberación del principio activo. La fabricación de- las composiciones farmacéuticas según la invención puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la técnica y se detallarán más adelante. Pueden utilizarse auxiliares farmacéuticamente aceptables comúnmente conocidos y usados, así' como otros agentes diluyentes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes adecuados, etc., dependiendo del modo de administración deseado así como de las características particulares del compuesto activo a utilizar tal como solubilidad, biodisponibilidad, etc. Los auxiliares adecuados y otros ingredientes pueden ser tales como los recomendados en los campos farmacéutico, cosmético y relacionados y que preferiblemente están indicados en la Farmacopea Europea, que están aprobados por la FDA o que están citados en la lista "GRAS" (Lista de aditivos alimentarios de la FDA que son •reconocidos generalmente como seguros' (GRAS))'. Un modo de aplicación de los compuestos de la fórmula general (I) o de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por ejemplo por comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, gránulos, pelets, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, . suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables . Para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral, los compuestos adecuados para los propósitos de la presente invención como se han definido antes pueden ser mezclados con coadyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y utilizados como por ejemplo goma arábiga, talco, almidón, azúcares, (tales como por ejemplo manitosa, metilcelulosa, lactosa) , gelatina, agentes tensioactivos , estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservantes, aromatizantes (por ejemplo aceites etéreos), mejoradores de la solubilidad (por ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o mejoradores de la biodisponibilidad (por ejemplo Gelucire™) . En la composición farmacéutica, los ingredientes activos también pueden estar dispersados en una composición de micropartículas , por ejemplo, de nanopartículas . Para la administración parenteral, los agentes activos pueden ser disueltos o suspendidos en un diluyente fisiológicamente aceptable, tal como agua, tampones, aceites con o sin solubilizantes , agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites por ejemplo y sin limitación, pueden utilizarse aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En general, para la administración parenteral el agente activo puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o , de otro tipo, o incluso puede ser administrado en forma de liposomas o nano-suspensiones . La aplicación transdérmica puede llevarse a cabo mediante parches adecuados, como es generalmente conocido en la técnica, específicamente diseñados para la administración transdérmica de los agentes activos, opcionalmente en presencia de me oradores específicos de permeabilidad. También pueden utilizarse emulsiones, pomadas, pastas, cremas o geles para la administración transdérmica . Otro modo de administración adecuado es a través de dispositivos intravaginales (por ejemplo anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (IUS) que contienen reservorios para la liberación controlada de los agentes activos durante periodos de tiempo prolongado. Para la administración rectal o vaginal del fármaco los compuestos puede ser administrados también en forma de supositorios. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal , y que por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Otro modo de aplicación es por implantación de un implante depósito que comprende un material portador inerte, tal como polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas como por ejemplo goma de silicona. Estos implantes están diseñados para ¦ liberar el agente activo en forma controlada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo 3 a 5 años) . Apreciarán los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se toman en . consideración rutinariamente al administrar los' compuestos terapéuticos.
. Las dosis efectivamente requeridas de los agentes de esta invención para cualquier . paciente dado dependerán de una variedad de factores, incluyendo, en forma no limitativa, la actividad del compuesto específico utilizado, la enfermedad particular bajo tratamiento relacionada con HSD tipo 1, tipo 2 o tipo 3, la composición particular formulada, el modo de administración, tiempo y duración de la administración, vía de administración y el sitio particular que se está tratando, y además la edad del paciente, el peso del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, la tasa de excreción, combinaciones de fármacos, y la gravedad de la enfermedad sometida a terapia. También apreciarán los expertos en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir el modo de tratamiento y el número de dosis diarias de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales f rmacéuticamente aceptables dado durante un número determinado de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica mediante ensayos de tratamiento convencionales. Las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica utilizando los ensayos de determinación de dosificación en vista de los datos experimentales para un compuesto dado. Para la administración oral, un ejemplo de una dosis diaria generalmente utilizada será desde .aproximadamente 0,0^g/kg hasta aproximadamente 100· mg/kg del. peso corporal total, y donde · los ciclos de tratamiento pueden ser repetidos a intervalos de tiempo adecuados . La administración de profármacos puede ser dosificada a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de los compuestos totalmente activos. La dosis diaria para administración parenteral generalmente variará desde aproximadamente 0,0^g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal total. Un régimen diario de dosis rectal generalmente variará desde aproximadamente 0,0^g/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg del peso corporal total. Un régimen diario de dosificación vaginal variará generalmente desde aproximadamente 0,0^g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal total . El régimen diario de dosificación tópica variará generalmente desde aproximadamente 0,01^g/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica generalmente será la que se necesita para mantener una dosis diaria desde 0,01^g/kg hasta 100 mg/kg del peso corporal total.
Abreviaturas y acrónimos Como se utilizan en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: 20ß? 20ß-hidroxiprogesterona A 4-androsten-3 , 17-ona Ac acetilo AcOH ácido acético HSD hidroxiesteroide deshidrogenasa DHT deshidrotestosterona DMF N,N-dimetillformamida El estrona E2 estradiol ER receptor de estrógeno EtOAc acetato de etilo GnRH Hormona liberadora de gonadotropina GRAS reconocido generalmente como seguro MS espectrometría de masas NAD(P) [H] nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato) [NAD(P) reducido] NMR resonancia nuclear magnética P progesterona PCC clorocromato de piridinio T testosterona TBAB bromuro de tetrabutilamonio THF tetrahidrofurano TOF 'Tiempo de vuelo' Métodos generales de preparación Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, los métodos generales de preparación siguientes se presentan para facilitar al lector la síntesis de los inhibidores de la 17p-hidroxiesteroide- deshidrogenasa proporcionando detalles específicos más adelante en la sección experimental para ilustrar los ejemplos de trabajo. Todos los grupos variables de estos métodos se describen en la descripción genérica si no están específicamente definidos más adelante. Se reconoce que los compuestos de la invención con cada uno de los grupos funcionales reivindicados pueden no ser preparados por cada uno de los métodos indicados más adelante. Dentro del alcance de cada método, pueden aparecer sustituyentes opcionales en los reactivos o intermedios que pueden actuar como grupos protectores o que no participan de otra manera. Utilizando métodos bien conocidos por expertos en la técnica, estos grupos son introducidos y/o eliminados durante el curso de los esquemas de síntesis que proporcionan los compuestos de la presente invención.
Diagramas de flujo Los compuestos según esta invención pueden ser preparados como se indica en los esquemas 1 a 4.
Esquema 1. Ruta general para tienopirimidinonas f 9 La síntesis de tienopirimidinonas se presenta en el Esquema 1. Las tienopirimidinonas de la fórmula c pueden ser sintetizadas a partir de un 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-3 -carboxilato . de etilo a comercialmente disponible en una reacción con amidas b adecuadas en presencia de oxicloruro de fósforo para dar el compuesto de la fórmula c. (Ref. apustina, M.V. , Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.), 1991, 425.). Las amidas b N-sustituidas adecuadas pueden ser preparadas por un variedad de métodos de síntesis. El tratamiento de haluros de acilo con aminas primarias es un procedimiento general para la preparación de amidas. La oxidación del compuesto c se llevó a cabo utilizando oxidantes tales como PCC (clorocromato de piridinio) obteniendo la 4,8-diona de la fórmula d. El compuesto de carbonilo d fue formilado en la reacción de Vilsmeier utilizando oxicloruro de fósforo en DMF obteniendo cloroaldehídos de la fórmula e. ( ef . oeller, S-, Lellouche, J.-P., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7043. and Kapustina, M.V, Nikolaeva, I.S., Kharizomenova, I.A., Shvedov, V.I., Pushkina, T.V., Fomina, A. N. , Pharm. Chem. J. 1992, 789.) . El cloroaldehído e fue tratado con alcoholes o tioles alguílicos o arílicos en presencia de una base para formar el compuesto de la fórmula f. Los aldehidos pueden ser reducidos a alcoholes primarios, es decir el compuesto de la fórmula g, por muchos agentes reductores (por ejemplo LiAlH4 and NaBH4) .
Esquema. 2. Aromatización Según la ruta de reacción del Esquema 2 los compuestos aromáticos de la fórmula j y k pueden ser preparados-por- deshidrobromación de los derivados de bromuro de las fórmulas h e i. La bromación del compuesto carbonilo de la fórmula c utilizando bromo y un catalizador, por ejemplo peróxido de benzoxlo dio varios bromuros diferentes que fueron aislados e identificados. En general el grupo 3,4,5-trimetoxifenilo en la posición R2 fue monobromad'o produciéndose también derivados -bromo- y a, a^-dibromo-carbonilo . La aromatización se logró por el uso de microondas.
En el calentamiento dieléctrico por microondas el aumento de temperatura es uniforme a través de la muestra (ver Lidstroem, P. et al. Tetrahedron 2001, 57, 9225). Además, se llegó rápidamente a un aumento de temperatura considerablemente por encima del punto de ebullición convencional del disolvente. La química por microondas es generalmente adecuada para diversas reacciones químicas teniendo varias ventajas como la disminución del tiempo de reacción, aumento de rendimiento y pureza. Un bromuro de la formula h o i en presencia de acetato de sodio en ácido acético fue calentado con uso de microondas a 180 °C. Se pudieron obtener tanto el fenol de la fórmula j como también el compuesto acetilado de la fórmula k.
Esquema 3. Desmetilación y acetilación El desdoblamiento de los éteres puede lograrse mediante numerosos reactivos, por ejemplo diferentes reactivos ácidos o ácido de Le is. El derivado metoximetílico 1 fue fácilmente desmetilado utilizando tribrómuro de boro según el Esquema 3. El alcohol m fue acetilado para dar el compuesto n utilizando un procedimiento general (AcOH, piridina) .
Esquema 4 C O p Se dispone de una serie de métodos para preparar a-hidroxicarbonilos y a-dicetonas. Los compuestos carbonilo de la fórmula c pueden ser a-hidroxilados o -carbonilados según la ruta de reacción del esquema 4. Una ruta alternativa es, por ejemplo, la hidrólisis alcalina del compuesto de a-bromo-carbonilo que da lugar a las a-hidroxi-cetonas de la fórmula o y cc-dicetonas de la fórmula p. La invención será ilustrada por la siguiente Sección Experimental no limitativa. ·¦ SECCIÓN EXPERIMENTAL Procedimiento general de preparación de amidas (rendimiento 60-99% dependiendo de la amida) .
Ejemplo de referencia: Preparación de N-bencil-3, , 5-trimetoxibenzamida Se- disolvió cloruro de 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoilo (5,0 g, 21,7 mtnol) en diclorometano (50 mi) . Se enfrió la mezcla de reacción en baño con hielo y se agregó lentamente bencilamina (4,74 mi, 43,4 mmol). Se eliminó el material sólido por filtración. Se vertió el filtrado sobre 30 mi de agua. Se lavó la fase orgánica varias veces con agua. El producto crudo fue recristalizado en i-propanol.
Ejemplos A efectos de ilustrar más detalladamente la naturaleza de la invención y la forma de ponerla en práctica, se presentan los siguientes ejemplos que no deben ser considerados como limitativos.
Compuesto No . 1 Preparación de 3 -bencil-2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2 ,.3-d] pirimidin-4 -ona Se disolvieron en 1 , 2 -dicloroetano seco, 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo (b) -tiofen-3-carboxilato de etilo (6,0 g, 26,6 mmol , 100 mol-%) comerciaimente disponible y N-bencil-3 , 4 , 5-trimetoxibenzamida (10,4 g, 34,6 mmol, 130 mol-%). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño con hielo y sal y se agregó P0C13 (1,7 mi, 24,6 mmol, 130 mol-%). La mezcla de reacción se- calentó a reflujo durante 24 horas. Durante el reflujo se agregó dos veces POCl3 (340µ1) . Se vertió la mezcla de reacción sobre agua helada y después de neutralización con acetato de sodio se extrajo el producto con diclorometano . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (3 x 50 mi) y se secaron sobre MgS04. El rendimiento después de la recristalización en i-propanol fue de 8,3 g, 68%) . NMR: 1,89 (br s, 4H) ,' 2,82 (br s, 2H) , 3,09 (br S, 2H) , 3,59 (s, 6H) , 3,84 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 6,48 (s, 2H) 7,02 (m, 2H) , 7,22-7,31 (m, 3H) . MS: TOF, ES+) m/z 463 (M + 1) ' Compuesto Ño. 2 3-Bencil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo-[4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona A una mezcla de PCC (19,2 g, 89,0 mmol , 500 mol-%) en diclorometano (200 mi) , se agregó rápidamente 3-bencil-2-(3,4, 5-trimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2, 3~d]pirimidin-4-ona (Compuesto No. 1) (8,2 g, 17,7 mmol) disuelto en diclorometano seco (30 mi) . Durante el reflujo se agregó varias veces PCC hasta completar la reacción. La mezcla de reacción füe filtrada a través de Celita con- diclorometano. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. El rendimiento del Compuesto No. 2 fue de 4,1 g, 48%) . NMR: 2,28 (m, 2H) , 2,72 (iti, 2H) ·, 3,36 (m, 2H) , 3,60 (s, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H), 6,53 (s, 2H) , 7>04 (m, 2H) , 7,25-7, 32 (m, 3H) . - S (TOF, ES+) m/z 499 (M + Na) Compuesto No. 3 3 -Bencil-8~cloro-4-oxo-3 - (3,4, 5-trimetoxifenil) -3,4,5,6-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-7-carbaldehído Se agregó lentamente P0C13 (3,5 mi) a DMF seca fría (2,3 mi). Se agregó lentamente 3-bencil-2- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo- [ , 5] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona (Compuesto No. 2) (0,5 g, 1,1 mmol) en 1,2-dicloroetano al reactivo de Vismeier y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de lo cual se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo durante 15 minutos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se neutralizó con solución de NaOAc (12 g, 100 mi) . Se extrajo el producto con diclorometano (3 x 30 mi). La fase orgánica se lavó con agua y se secó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. El rendimiento fue de 0,45 g, 82¾) . NMR: 2,85 (dd, 2H) , 3,36 (dd, 2H) , 3,60 (S, 6H) , 3,86 (S, 3H) , 5,25 (S, 2H) , 6,52 (S, 2H) , 7,28 (M, 5H) , 10,24 (S, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 523/525 (M÷) Compuesto No. 3-Bencil-4-oxo-8-fenoxi-3- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3,4,5,6-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído Se calentaron a 85°C durante cinco horas y a 60°C durante 4,5 horas, 3-bencil-8-cloro-4-bxo-2 - (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído (Compuesto No. 3) (50 mg, 96 µt???) , fenol (13,5 mg, 143,4 /¿mol), KOH en polvo (8,0 mg, 143,4//mol) y TBAB (1,0 mg) . Se filtró la mezcla de reacción a través de algodón en rama y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. El compuesto No. 5 fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13) : 2,88 (dd, 2H) , 3,60 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 4,31 (dd, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 6,46 (s, 2H) , 7,04-7,34 (m, 10H) , 10,14 (s, 1H) . S (TOF, ES+) m/z 581 (M + 1) .
Compuesto No. 5 3-Bencil-4-oxo-8-fenoxi-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3 , 4-dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-7-carbaldehído NMR: (CDCI3) : 3,59 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 5,56 (s, 2H) , 6,53 (s, 2H) , 6,98-7,34 (m, 10H) , 8,62 (d, 1H) , 8,66 (1H) , 10,44 (s, 1H) . · MS (TOF, ES+) m/z- 579 (M + 1) .
Compuesto No. 6 3-Bencil-8-etilsulfanil -4 -oxo-2 - (3,4, 5-trimetoxifen.il) -3,4,5,6-tetrahidrobenzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-7-carbaldehido Según el método descrito para el compuesto No. 4 utilizando etanotiol en lugar de fenol. NMR: 1,30 (t, 3H) , 2,76-2,99 (m, 4H) , 3,31 (tn, 2H) , 3,60 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 6,51 (s , 2H) , 7,02-7,34 (tn, 5H) , 10, 52 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 549 (M + 1) .
Compuesto No. 7 3-Bencil-8-etoxi-4-oxo-2 - (3,4, 5-trimetoxifenil) -3,4,5,6-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-7-carbaldehído Según el método descrito para el compuesto 4 utilizando etanol en lugar de fenol. NMR: 1,57 (t, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 3,60 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 5,25 (s, 2?)' , 6,51 (s, 2H) , 7,02-7,55 (m, 5H) , 10, 19 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 533 (M + 1) .
Compuesto No . 8 3-Bencil-4-oxo-8-fenilsulfañil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehxdo Según el método descrito para el compuesto utilizando bencentiol en lugar de fenol. El compuesto No. 9 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCI3) : 2,90 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,56 (s, 6H) , 4,30 (s, 3H) , 5,21 (s, 2H) , 6,46 (s, 2H) , 7,04-7,26 (m, 10H) , 10,54 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 597 (M + 1) Compuesto No. 9 3-Bencil-4-oxo-8-fenilsulfanil-2- (3 , 4 , 5 -trimetoxifenil) -3,4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-7-carbaldehído NMR (CDCI3) : 3,60 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 6,53 (s, 2H) , 7,04-7,52 (m, 10H) , 8,20 ( d, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 10,81 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 595 (M + 1) .
Compuesto No. 10 3-Fenil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-3 , , 5-trimetoxibenzamida como amida. NMR: 1,88 (m, 4H) , 2,83 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 3,66 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) , 6,54 (s, 2H) , 7,15-7,40 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 449 (M +1) .
Compuesto No. 11 3-Fenil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4, 8-diona Según el método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. 10 como material 'de partida. NMR: 2,28 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3,60 (s, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 6,53 (s, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 7,25-7,32 (m, 3H) . MS (TOF, ES+) m/z 463 (M + 1) Compuesto No. 12 3-Bencil-2- (p-metoxifenil) -5,6,7, 8- tetrahidro-3H benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto utilizando N-bencil-p-metoxibenzamida como amida.
NMR: 1,88 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H} , 5,27 (s, 2H) , 6,84-6,99 (m, 4H) , 7,17-7,30 (m, 5H) . S (TOF ES+) ra/z 403 (M + 1) .
Compuesto No. 13 3-Bencil-2- (p-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5 [tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No . 2 utilizando el compuesto No. 12 como material de partida. NMR: 2,25 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 6,89-7,00 (m, 4H) , 7,25-7,36 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 417 (M + 1) Compuesto No. 14 8-Cloro-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3-fenil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído Según el método descrito para el compuesto No. 3 utilizando el compuesto No. 13 como material de partida. El compuesto No. 15 fue aislado como un subproducto. MR (CDC13) : 2,82 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 6,90-7,01 (m, 4H) , 7,19-7,36 (m, 5H) 10,22 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 463/465 (M+) Compuesto No . 15 Ester' etílico del ácido 3-bencil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3,4,5, 6-tetrahidro-benzo ["4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carboxílico NMR (CDCI3) : 1,41 (t, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 3 , 34 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 6,89-6,98 (m, 5H) , 7,04-7,55 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 473 (M+l) Compuesto No. 16 3-Bencil-8-etilsulfanil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 ,4,5,6-tetrahidro-benzo [4 , 5] ieno [2 , 3-d]pirimidin-7-carbaldehído Según, el' método descrito para el compuesto No. -4 utilizando el compuesto No. 14 como material de partida y etanotiol en lugar de fenol. Los compuestos No. 17 y 18 se aislaron como subproductos. NMR (CDC13) : 1,29 (t, 3H) , 2,75-2,98 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 6,89-7,02 (m, 4H) , 7,24-7,35 (m, 5H) , 10,51 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 489 (M + 1) .
Compuesto No. 17 3-Bencil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído NMR (CDC13) : 3,87 (s, 3H) , 5,43 (s, 2H) , 6,92-7,06 (m, 4H) , 7,26-7,41 (m, 5H) , 8,03 (d,. 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 10, 13 (s, 1H) . ?? (TOF, ES+) m/z 426 (M + 1) .
Compuesto No. 18 3-Bencil-8-etilsulfanil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehido MR (CDCI3) : 1,25 (t, 3H),^3,00 (q, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 5,42 (s, 2H) , 6,92-7,05 (m, 5H) , 7,25-7,43 (m, 4H) , 8,11 (d, 1H) , 8,74 (d, 1H) , 10, 86 (s, 1H) . MS (TOF, ES+) ra/z 487 (M + 1) .
Compuesto No. 19 3-Bencil-8-etilsulfanil-7-hidroximetil-2- (p-metoxifenil) -3 ,4-dihidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ona Se disolvió NaBH4 (26,2 mg, 0,05 mmol) en acetato de etilo (2 mi) . El compuesto No. 16 se disolvió en acetato de etilo (3 mi) y se agregó a .la mezcla de reacción. La reacción fue completada en 2,5 horas y se agregaron 20 mi de EtOAc. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (10 mi) y se agregó solución saturada de NHC1 (10 mi) . Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mi) . La fase orgánica se lavó co solución salina y se evaporó. NMR (CDCI3) : 1,23 (t, 3H) , 2,00 (br s, 1H) , 2,64-2,79 (ra, 4H) , 3,25 (ra, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 6,86-7,01 (m, 4H) , 7,15-7,35 (m, 5H) MS (TOF, ES+) m/z 491 (M + 1) .
Compuesto No. 20 3-Bencil-7-hidroximetil-2- (p-metoxifenil) -8-fenoxi-benzo [4,5] tieno [2,3 -d] pirimidin-4-ona Se mantuvieron a reflujo durante 2,5 horas el compuesto No. 14 (49,9 mg, 108µt??1) , fenol (21,1 mg, 216µ???1) , ??? en polvo (13,0 mg, 216µ???1) y TBAB (2,3 mg) en THF (2 mi). Se evaporó el disolvente y se disolvió el precipitado en diclorometano . La mezcla de reacción se filtró a través de algodón en rama y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida y se aisló el Compuesto No. 21 como un subproducto . NMR (CDC13) : 3,84-3,89 (m, 4H) , 4,80 (d, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 6,88-7,42 (14 H) , 7,69 (d, 1H) , 8,56 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 521 (M+l) Compuesto No. 21 3-Bencil-7-metil-2- (p-metoxifenil ) -8-fenoxi-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona MR (CDCI3) : 5,41 (s, 2H) , 6,85- 7,40 (m, 15H) , 8,5 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 505 (M+l) Compuesto No. 22 3-Fenil-2- (p-metoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-íenil-p-metoxibenzamida como amida. NMR: 1,88 (m, 4H) , 2,81 (m, .2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 6,69 (m, 2H) , 7,12-7,40 (m, .7H) , MS (TOF ES+) m/z 389 (M + 1).
Compuesto No. 23 3-Fenil-2- (p-metoxifenil) -6 , 7 -dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 51 tieno [2, 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No. utilizando el " Compuesto No. 22 como material de partida. NMR: 2,25 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,76 (s, 3: 6,71 (d, 2H) , 7,14-7,36 (m, 7H) . MS (TOP, ES+) m/z 403 (M + 1) Compuesto No. 24 2-Metil-3 -fenil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-acetamida como amida. NMR: 1,84 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 7,20-7,26 (m, 2H) , 7,45-7,6 (m, 3H) , MS (TOF ES+) m/z 297 (M + 1) - Compuesto No. 25 2-Metil-3-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] irimidin-4 , 8-diona Según él método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el Compuesto No. 24 como material de partida. NMR: 2,19 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 7,22-7,27 (m, 2H) , 7,53-7,56 (m, 3H) , MS (TOF ES+) m/z 311 (M + 1) .
Compuesto No. 26 2- (éster metílico del ácido acético) -3-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1' utilizando el éster metílico del ácido iV-bencil-malonámico como amida. NMR: 1,87 (m, 4H) , 2,79 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,80 (s, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 7,13-7,32 (m, 5H) , MS (TOF ES+) m/z 369 ( + 1) .
Compuesto No. 27 3-Bencil-2-metoximetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando JW-Bencil-2-metoxi-acetamida como amida. NMR (CDCI3) : 1,86 (m, 4H) , 2,79 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 4,39 (s, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 7,15-7,36 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 341 (M + 1) .
Compuesto No. 28 3-Bencil-2-hidroximetil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzó [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Se disolvió el Compuesto No. 27 (1,0 g, 2,94 mmol) en diclorometano (30 mi), se enfrió en baño con hielo y se agregó BBr3 (2,9 mi, 2,94 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante cinco horas. Se agregó agua (1 mi) y se evaporó el disolvente. Se agregó solución NaOH al 10% (10 mi) y se agitó bien durante 10 minutos. La solución se acidificó por adición de HC1. El producto se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera. El producto crudo fue recristalizadó en etanol . NMR (CDCI3) : 1,25 (s, 1H) , 1,88 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 7,15-7,40 (m, 5H) , MS (TOF ES+) m/z 327 (M + 1) .
Compuesto No. 29 Ester de ácido acético y 3-bencil-4-oxo-3 , 4 , 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 ,.3-d] pirimidin-2-ilmetilo disolvió el Compuesto No. 28 (200 mg, 0,61 mmol) en una solución de anhídrido acético (2 mi) y piridina (1 mi) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente . Se agregó agua (5 mi) y se aisló el precipitado sólido. El rendimiento del producto acetilado fue 213 mg, 95%) . MR (CDC13) : 1,88 (m, 4H) , 1,99 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 7,12-7,36 (m, 5H) . S (TOF ES+) m/z 391 (M + Na) .
Compuesto No. 30 Ester de ácido acético y 3-bencil- , 8-dioxo-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-ilmetilo Según/ el método descrito para el Compuesto utilizando el Compuesto No. 29 como material de partida. NMR (CDC13) : 2,07 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 2,70 (m, 4H) , 5,08 2H) , 5,37 (s, 2H) , 7,15-7,37 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 383 (M + 1) .
Compuesto No. 31 3-Bencil-2-metoximetil-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el Compuesto No. 27 como material de partida. El compuesto No. 32 fue aislado como un subproducto de la oxidación. NMR: 2,25 (rn, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 4,44 (s, 2H) , 5,52 (s, 2H) , 7,17-7,54 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 355 (M + 1) Compuesto No. 32 Ester metílico del ácido 3-bencil-4, 8-dioxo-3 , , 5, 6, 7, 8-hexahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-carboxílico NMR (CDC13) : 2,27 (m, 2H) , 2,70 (ra, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 5,51 (S, 2H) , 7,18-7,33 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 368 (M + Na) Compuesto No. 33 3-Bencil-4, 9, 9-trioxo-4 , 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-3H- 9lambda*6*benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-2-carbaldehído calentó a 50-55° C Se02 en una solución de dioxano y agua hasta disolución de todo el material sólido. Se agregó el Compuesto No. 27 y se calentó la mezcla de reacción en un reactor de microondas durante 15 minutos a 160°C. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. El producto crudo se purificó por cromatografía. NMR (CDCI3) : 1,89 · (m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 7,26 (m, 5H) , 9,60 (s, 1H) . MS (TOF ES+) m/z 357 (M + 1) Compuesto No. 34 3-Bencil-8-cloro-2-rnetoximetil-4-oxo-3 ,4,5, 6- tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-7-carbaldehído Según el método descrito para el compuesto No. 3 utilizando el compuesto No. 31 como material de partida. NMR (CDC13) : 2,82 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 4,43 (s, 2H) , 5,52 (s, 2H) , 7,17-7,78 (m, 5H) , 10,23 (s, 1H) . MS (TOF ES+) m/z 401 (M + 1) Compuesto No. 36 2-Metoximetil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-fenil-2-metoxi-acetamida como amida. NMR:' 1,87 (m, 4H) , 2,79 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 4,09 (s, 2H) , 7,24-7,32 (m, 2H) , 7,46-7,60 (m, 3H) . MS (TOP ES+) m/z 327 (M + 1) Compuesto No. 37 2-Metoximetil-3-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [ , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4 , 8 -diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 36 como material de partida. NMR (CDC13) : 2,33 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 7,19-7,29 (m, 2H) , 7,52-7,56 (m, 3H) . MS (TOF ES+) m/z 341 ( + 1) Compuesto No. 38 2-Hidroximetil-3 -fenil-5, 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] -tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el Compuesto No. 28 utilizando el compuesto No. 36 como material de partida. NMR (CDCI3) : 1,85 (m, 4H) , 2,81 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 3,82 (br s, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 7,20-7,57 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 313 (M + 1) Compuesto No. 39 Ester de ácido acético y 4-oxo-3 -fenil-3 , 4 , 5 , 6, 7, 8-hexahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-2 -ilmetilo Según el método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. 38 como material de partida. NMR (CDC13) : 1, 80-1, 90 (m, 4H) , 2,06 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 7,15-7,60 (m, 5H) . MS (TOF ES+) m/z 377 (M + Na) Compuesto No. 40 Ester etílico del ácido 4-oxo-3-fenil-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-2-carboxílico Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando oxanilato de etilo como amida. NMR: 1,00 (t, 3H) , 1,87 (m, 4H) , 2,83 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H) , 4,06 (q, 2H) , 7,26-7,51 (m, 5H) , MS (TOF ES+) m/z 355 (M + 1) Compuesto No. 41 3-Bencil-2- (3 , 4 , 5-trihidroxifenil) -5, 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona Se disolvió el compuesto No. 1 (100 mg, mmol ) en diclorometano. Se agregó BBr3 (solución 1 M, 220µ1, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregó tribromuro de boro varias veces (en porciones de ???µ?) hasta completar la reacción. Se lavó la mezcla de reacción con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera.. El producto crudo se purificó por cristalización en C¾C12. MR (DMS0-d6) : 1,79 (m, 4H) , 2,76 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) 5,22 (s, 2H) , 6,37 (s, 2H) , 6,93-6,97 (m, 2H) , 7,13-7,31 (m, 3H) , S (TOF, ES+) m/z 421 (M + 1) .
Compuesto No. 42 3-Fenil-2- (3 , 5-dihidroxi-4-metoxifenil) -5,6,7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto utilizando un ba o con . hielo durante la adición del reactivo.
El compuesto No. 43 fue aislado como un subproducto.
NMR (CDCl3) : 1, 85-1, 88 (m, 4H) , 2,78-2,81 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 5,61 (br s, 2H) , 6,33 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 7,12-7,35 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 421 (M + 1) .
Compuesto No. 43 3-Fenil-2- (3,4, 5-trihidroxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona NMR (DMSO-d6) : 1,78 (m, 4H) , 2,77-2,85 (m, 4H) , 3,39 (br m, 3H) , 6,25 (S, 2H) , 7,19-7,34 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 407 (M + 1) .
Compuesto No. 44 7-Bromo-2-metil-3-fenil-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] ieno [2,3-d] irimidin-4,8-diona Se disolvió el Compuesto No. 25 (250 mg, 0,81 mmol) en diclorometano (10 mi) y se agregó peróxido de benzoilo (1-2 mg) . Se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo y se agregó bromo (85µ1, 1,61 mmol, 200 mol-%) . Se continuó la ebullición a reflujo hasta completar la reacción. Se lavó la mezcla de reacción con agua (10 mi) . Se evaporó la fase orgánica y el precipitado se purificó por cromatografía rápida. El compuesto No. 45 fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13) : 2,28 (s, 3H) , 2,57-2,78 (m, 2H) , 3,08-3,17 (m, 2H), 4,70 (m, 1H) , 7,20-7,30 (5H) . MS (TOF, ES+) m/z 411/413 (M + Na) .
Compuesto No. 45 7, 7-Dibromo-2-metil-3-fenil-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona NMR (CDCI3) : 2,28 (s, 3H) , 2,50-2,70 (m, 1H) , 3,12-3,36 3H) , 7,21-7,27 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 487/489/591 (M + Na) .
Compuesto No. 46 3-Bencil-7-bromo-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin- , 8-diona Se disolvieron el Compuesto No. 2 (2,0 g, 4 mmol, 100 mol-%) y peróxido de benzoilo (99 mg, 0,4 mmol, 10 mmol%) en dielorómetano' (40 mi) . Mientras hervía la mezcla a reflujo se agregó bromo (440µ1, 8,4 mmol, 200 mol-%) en diclorometano (16 mi) . Se completó la reacción en 3,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con agua (40 mi) . Se evaporó la fase orgánica. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando diclorometano-EtOAc como eluyente . Los compuestos No. 47, 48 y 49 fueron aislados como subproductos. NMR (CDC13) : 2,62-2,66 (m, 2H) , 3,23-3,69 (m, 8H) , 3,96 (s, 3H) , 4,74 (m,lH), 5,26 (s, 2H) , 6,53 (s, 2H) , 7,03-7,35 (m, 5H) . S (TOF, ES+) m/z 555/557 (M+) .
Compuesto No. 47 3-Bencil-7-bromo-2- (2 -bromo-3 ,4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , ] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona MR (CDCI3) : 2,59-2,67 (m, 2H) , 3,29-3,46 (m, 4H) , 3,56-3,73 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,46 (dd, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 5,91 (dd, 1H) , 6,14 (d, 1H) , 6,89 (m, 2H) , 7,21-7,27 (m, 3H) MS (TOF, ES+) m/z 633/635/637 (M+) .
Compuesto No. 48 3-Bencil-7 , 7-dibromo-2- (2-bromo-3 , , 5-trimetoxifenil) -6,7-dihidro-3H, 5H-benz© [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona MMR (CDCI3) : 3,21 (m, 2H) , 3,46-3,54 (m, 5H) , 3,92 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,46 (d,lH), 5,90 (d, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 6,87 (m, 2H) , 7, 17-7,20 (m, 3H) . MS (TOF, ES+) m/z 711/713/715/717 (M+) .
Compuesto No. 49 3-Bencil-2- (2 -bromo-3 , 4 , 5-triraetoxifenil) -S -hidroxi~3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Se disolvieron el compuesto No. 47 (0,6 g, 1,0 mmol), NaOAc (1,66 g, 20,2 mmol) en ácido acético (4 mi) en un vial para microondas . La mezcla de reacción fue calentada con microondas a 180°C durante una hora. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo el producto con EtOAc (5 x 30 mi). El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. Los compuestos No. 50, 51 y 52 fueron aislados como subproductos . N R (CDC13) : 3,44 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,53 .(d, 1H) , 6,06 (d, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,31 (br s, 1H) , 6,88-6,92 (m, 3H) , 7,18-7,24 (m, 3H) , 7,41 (dd, 1H) , 8,34 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 553/555 (M+) .
Compuesto No. 50 Ester de ácido acético y 3-bencil-2- (2-bromo-3 , , 5-trimetoxifenil) -4-oxo-3 , 4 -dihidro-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidin-8-ilo NMR (CDCI3) : 2,44 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,84 (d,lH), 6,06 (d, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,87-6,93 (m, 2H) , 7,18-7,32 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 8,61 (d, 1H) . MS (TOF , ES+) m/z 595/597 (M+) .
Compuesto No. 51 3-Bencil-2- (2-bromo-3 ,4, 5-trimetoxifenil ) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona N R (CDC13) : 3,45 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H),'3,96 (s, 3H) , 4,52 (d, 1H) , 6,04 (d, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 6,87-6,92 (m, 2H) , 7,20-7,60 (m, 5H) , 7,79 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H) : MS (TOF, ES+) m/z 537/539 (M+) .
Compuesto No. 52 3-Bencil-7-bromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -8 -hidroxi-3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona NMR (CDCI3) : 3,46 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 4,55 (d, 1H) , 6,05 (m, 2H), 6,19 (s, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 7,21-7,29 (m, 3H) , 7,65 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) .
MS (TOF, ES+) m/z 631/633/635 (M + 1) .
Compuesto No. 53 3 -Bencil-8-hidroxi-2- (3,4, 5-trimetoxifen.il) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando él compuesto No. 46 como material de partida. El compuesto No. 54 fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13) : 3,60 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) , 5 ,.53 (d, 2H) , 6,58 (d, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 7,08 (m, 2H) , .7 , 22 -7 , 43 (m, 4H) , 8,19 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 475 (M + 1) .
Compuesto No. 54 Ester de ácido acético y 3 -bencil-2 - (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-ilo NMR (CDCI3) : 2,44 (s, 3H) , 3,61 (s, 6H) , 3,93 (s, 3H) , 5,53. (d, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 7,24-7,32 (m, 4H) , 7,57 (m, 1H) , 8,58 (d, 1H) MS (TOF, ES+) m/z 517 (M + 1) .
Compuesto No. 55 3-Bencil-7-bromo-9-oxo-2 - (3,4, 5-trimetoxifen.il) -5,6,7,9-tetrahidro-3H-9lambda*4*-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona Se disolvió el compuesto No. 46 (157 mg, 0,28 mmol) en piridina (4 ,ml) . Se agregó a la mezcla de reacción NaOH en polvo (23 mg, 0,56 mmol) disuelto en agua (1 mi). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas y la mezcla de reacción se vertió sobre HC1 al 1% (10 mi) y se extrajo el producto con EtOAc (3 x 10 mi) . La fase orgánica se lavó con solución de NaHCC al 5% (3 x 10 mi) , agua (3 x 10 mi) y salmuera (3 x 10 mi) . El producto crudo se purificó por cromatografía rápida. NMR, (CDCI3) : 2,18-2,28 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , - 4,64 (d, 2H) , 6,20 (m, 1H) , 7, 05-7, 36 (m, 7H) .
MS (TOF, ES+) m/z 595/597 (M + 1} . ' Compuesto No. 56 3 -Bencil-2-fenil-5, 6,7, 8 -tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] irimidin-4 -ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-bencilbenzamida como material de partida. NMR (CDC13) : 1,87 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 6,89-6,96 (m, 2H) , 7,14-7,30 (8H) . MS (TOF, ES+) m/z 373 (M + 1) .
Compuesto No. 57 3-Bencil-2-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [ , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4 , 8 -diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 56 como material de partida. NMR (CDCI3) : 2,23 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 6,93 (m, 2?) , 7,21-7,38 (m, 8?) MS (TOF, ES+) m/z 439 (M + Na) .
Compuesto No. 58 3-Bencil-7-bromo-2-fenil-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 57 como material de partida. El compuesto No. 59 fue aislado como un subproducto. N R (CDC13) : 2,60 (m, 2H) , 3,15-3,74 (m, 2H) , 4,73 (t, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 6,94 (m, 2H) , 7,12-7,60 (m," 8H) . MS (TOF, ES+) m/z 487/489 (M + Na) .
Compuesto No. 59 3-Bencil-7, 7-dibromo-2-fenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4, 8-diona NMR (CDCI3) : 3,16 (dd, 2H) , 3,47 (dd, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 7,12-7,60 (m, 8H) . MS (TOF, ES+) m/z 565/567/569 (M + Na) Compuesto No. 60 3-Bencil-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin- 4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 58 como material de partida. NMR (CDC13) : 5,38 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,24 (m, _ 3H) , 7,33- 7,58 (m, 6H) , 8,18 (dd, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 407 (M + 1) . ' Compuesto No. 61 3-Bencil-2-tiofen-2-il-5, 6,7-, 8-tetrahidro-3H- benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando la bencilamida del ácido tiofen-2-carboxilico como material de partida.
NMR (CDCI3) : 1,86-1,91 (ra, 4H) , 2,80 (m, 2?) , 3,04 (m, 2?) , 5,47 (s, 2?) , 6,96 (dd, 1?) , 7,08 (ra, 2H) , 7,20-7,35 (m, 4H) , 7,45 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 379.
Compuesto No. 62 3-Bencil-2-tiofen-2-il-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2,3-d] irimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 61 como material de partida. NMR (CDCI3) : 2,24 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 5,52 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 7,25-7,40 (m, 4H) , 7,54 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 415 (M + Na) .
Compuesto No. 63 3-Bencil-2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] irimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 62 como material de partida. Los compuestos No. 64, No.65 y No. 66 fueron aislados como subproductos . NMR (CDCI3) : 2,57-2,53 (m, 2H) , 3,22-3,61 (m, 2H) , 4,72 (t, 1H) , 5,54 (s, 2H), 6,95-7,17 (s, 1H), 7,22 (m, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,60 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 493/495 (M + Na) .
Compuesto No. 64 3-Bencil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8-diona NMR (CDCI3) : 2,23 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 5,52 2H) , 6,94-7,01 (s, 2H) , 7,10-7,17 (m, 2H) ; ' 7 , 30 - 7 , 44 (m, 3H) MS (TOF, ES+) m/z 472. (M + 1) .
Compuesto No. 65 3-Bencil-7-bromo-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona NMR (CDC13) : 2,56 (m, 2H) , 3,30-3,52 (m, 2H) , 4,71 (t, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 6,95-7,03 (s, 2H) , 7,13-7,17 (m, 2H) , 7,32-7,36 (m, 3H) . MS (TOF, ES+) m/z 571/573/575 (M+ Na) .
Compuesto No. 66 3-Bencxl-7 , 7-dibromo-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -6, 7-dihidr'o-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin- , 8-diona NMR (CDCI3) : 3,16' (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 5,53 (s, 2H) , 6,96-7,05 (s, 2H) , 7,13-7,17 (m, 2H) , 7,28-7,45 (m, 3H) . MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627/629.
Compuesto No. 67 3-Bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 63 como material de partida. N R (CDC13) : 5,62 (s, 2H) , 6,90 (dd, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,24-7/42 (m, 6H) , 7,55 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 391 (M + 1) Compuesto No. 68 3-Bencil-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -8-hidroxi-3H-benzo [4,5]- tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 65 como material de partida. NMR (CDCI3 + MeOH-d4) : 5,62 (s, 2H) , 6,90-7,01 (m, 3H) , 7,15- 7,42 (m, 7H) , 8,13 (dd, 1H) . MS (TOF, ES- ) m/z 467/469.
Compuesto No. 69 Ester de ácido tiofen-2 -carboxílico y 2- (4-oxo-2-tiofen-2-il-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-3 -il) -etilo Según 'el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando como amida éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- [ (tiofen-2-carbonil) -amino] -etilo como material de partida. La amida éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- [ (tiofen-2-carbonil ) -amino] -etilo fue preparada en la forma usual utilizando cloruro de tiofen-carbonilo y etanolamina como materiales de partida. NMR (CDC13) : 1, 85-1, 96 (m, 4H) , 2,76-2,80 (m, 2H) , 3,01-3,06 (m, 2H) , 4,50-4,71 (m, 4H) , 7,01 (m, 2H) , 7,40-7,55 (m, 3H) , 7,65 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 465 (M + Na)..
Compuesto No. 70 Éster de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- (4 , 8-dioxo-2 -tiofen-2 -il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-3-il) -etilo Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 69 como material de partida. NM (CDC13) : 2,20-2,32 (m, 2H) , 2,69 (dd, 2H) , 3,27 (dd, 2H) , 4,63-4,80 (m, 4H) , 7,05-7,16 (m, 2H) , 7,54-7,58 (m, 2H), 7,64-7, 71 (dq, 2H) . MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1) .
Compuesto No. 71 Éster_ de ácido tiofen-2-carboxílico y 2- (7-bromo-4 , 8-dioxo-2-tiofen-2-il-5 ,6,7, 8-tetrahidro-4H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidin-3-il) -etilo Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 70 como material de partida. El compuesto No. 72 fue aislado como un subproducto. NMR (CDCI3) : 3,17 (dd, 2H) , 3,39-3,44 (m, 2H) , 4,63-4,86 (m, 5H) , 7,04-7,15 (m, 2H) , 7,54-7,62 .(m, 2H) , 7,67-7,72 (m, 2H) .
Compuesto No. 72 Ester de ácido tiofen-2 -carboxilico y 2- (7, 7-dibromo-4 , 8-dioxo-2-tiofen~2-il) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-4H~benzo [4,5] tieno [2 , 3-d]pirimidiri-3-il) -etilo NMR (CDC13) : 2,55-2,64 (m, 2H) , 3,22-3,50 (m, 2H) , 4,62-4,85 (m, 4H) , 7,04-7,19 (m, 2H) , 7,54-7,59 (ra, 2H) , 7,66-7,70 (m, 2H) .
Compuesto No. 73 Ester de ácido tiofen-2 -carboxilico y 2- (8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il) -4H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-3-il) -etilo Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 71 como material de partida. NMR (CDCI3 + MeOH-d4) : '4,56-4,88 (m, 4H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,10 (2 x dd, 2H) , 7,37 (dd, 1H) , .7 , 54-7 , 80 (m, 4H) , 8,15 (dd, 1H) . MS (TOF, ES-) m/z 477 (M + Na) .
Compuesto No. 74 3- (2-Metoxi-etil) -2-tiofen-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H- benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando la amida 2- (2-metoxi-etil) -amida del ácido tiofen-2- carboxílico como un material de partida. La amida 2-(2-metoxi~ etil) -amida del ácido tiofen-2 -carboxílico fue preparada en la forma usual utilizando cloruro de tiofen-carbonilo y 2- metoxietilamina como materiales de partida. NMR (CDC13) : 1,87 (m, 4H) , 2,79 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,77 (dd, 2H) , 4,44 (dd, 2H) , 7,12 (m, 1H) , 7,52 (dd, 1H) , 7, 66 (dd, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 369 (M + Na) .
Compuesto No. 75 3- (2-Metoxi-etil) -2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] - tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona Según el . método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. 74 como material de partida, producto fue utilizado directamente para la bromación.
Compuesto No. 76 7-Bromo-3- (2-metoxi-etil) -2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 75 como material de partida. NMR (CDC13) : 2,57-2,59 (m, 2H) , 3,26-3,61. (m, 5H) , 3,81 (dd, 2H) , 2,52 (dd, 2H) , 4,72 (t, 1H) , 7,11-7,30 (m, 2H) , 7,71 (d, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 439/441.
Compuesto No. 77 3-Bencil-2~tiofen-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H benzo [4,5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-on Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando la amida butilamida del ácido tiofen-2-carboxílico como material de partida. NMR (CDCI3) : 0,9.0 (t, 3H) , 1,20-1,54 (m, 2H) , 1,71-1,89 6H) , 2,78 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 4,16 (ra, 2H) , 7,12 (dd, 7,41 (dd, 1H) , 7,55 (dd, 1H) . MS (TOF, ES+) m/z 345 (M + 1) .
Compuesto No. 78 3-Bencil-2- (m-metoxifenil) -5,6,7, 8- etrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-bencil-3-metoxibenzamida como material de partida.
NMR (CDCI3) : 1,89 (m, 4H) ," 2 , 81 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 6,73 (m, 1H) , 6,90-6,99 (m, 3H) , 7,19-7,34 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 403 (M + 1) .
Compuesto No. 79 3-Bencil-2- (m-metoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno- ' [2,3-d]pirimidin-4, 8-diona Según el método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. 78 como material de partida. NMR (CDC13) : 2,23 (m, 2H) , 2,69 (dd, 2H) , 3,34 (dd, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,94-6,98 (m, 3H) , 7,03-7,36 (m, 5H) MS (TOF, ES+) m/z 439 (M +.Na) .
Compuesto No. 80 3-Bencil-7-bromo-2- (m-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo- [4,5] -tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 79 como material de part bromuros No. 81 y 82 fueron aislados como subproductos. MS' (TOF, ES+) m/z 495/497( + 1). Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,38 Compuesto No. 81 3-Bencil-7, 7-dibromo-2 - (¿n-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin- , 8-diona MS (TOF, ES+) m/z 573/575/577 (M + 1) , Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,52 Compuesto No. 82 3-Bencil-7, 7-dibromo-2- (5-bromo-3-metoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin- , 8-diona MS (TOF, ES+) m/z 651/653/655/657 (M + 1) , Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,62 Compuesto No. 83 3-Bencil-8-hidroxi-2- (m-metoxifenil) -3H-benzo [ , 5] tieno [2 , 3 d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 80 como material de partida. El compuesto No. 84 fue aislado como un' subproducto. NMR (CDC13) : 3,61 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 6,79 (m, 1H) , 6,80-7,05 (m, 4H) , 7,24-7,40 (m, 6H) , 8,10 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,32 MS (TOF, ES+) m/z 415 (M + 1) Compuesto No. 84 Ester del ácido acético y 3-bencil-4-oxo-2- (m-metoxifenil) -3 , -dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-8-ilo Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,61 MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1) Compuesto No. 85 3-Butil-2- (3,4, 5-triraetoxifenll) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo- [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-butil-3 , 4 , 5-trimetoxibenzamida como material de partida. N R (CDC13) : 0,82 (t, 3H) , 1,18-1,39 (m, 2H) , 1,43-1,89 (m, 2H) , 1,88 (m, 4H) , '2,79 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H),3,89 (s, 9H) ,3,90-3,99 (m, 2H) , 6,69 (s, 2H) . Rf (tolueno-MeOH, -9,5:0,5) = 0,57 MS (TOF, ES+) m/z 429 (M + 1) Compuesto No. 86 3-Butil-2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo- [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4., 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 85 como material de partida. Rf (tolueno-MeOH,- 9,5:0,5) = 0,46 MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + Na) Compuesto No. 87 7-Bromo-3-butil-2- (3, 4 , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H- benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 86 como material de partida. El bromuro No. 88 fue aislado como un subproducto. MS (TOF, ES+) m/z 521/523. Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,29 Compuesto No. 88 3-Butil-7 , 7-dibromo-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6,7- dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4 , 8-diona MS (TOF, ES+) m/z 597/599/601, Rf (tolueno-acetato de etilo, 9:1) = 0,67 Compuesto No. 89 3-Butil-8-hidroxi-2- (3,4, 5 -trimetoxifenil) -3H-benzo [4,5] -tieno [2 , 3-d] pirimidiri-4-ona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 87 como material de partida. NMR (CDC13) : 0,84 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 3,91 (s, 9H) , 4,10 (m, 2H) , 6,77 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 8,28 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,26 MS (TOF, ES+) m/z 441 (M + 1) Compuesto No. 90 7-Bromo-3-butil-8 -hidroxi-2 - (3,4, 5-trimetoxifenil) ~3H-benzo- [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 88 como material de partida. NMR (CDCI3) : 0,81 (t,' 3H), 1,28 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 3,91 (s, 9H) , 4,10 (m, 2?) , 6,12 (s, 2?) , 7,62 (t, 1?) , 8,15 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,44 MS (TOF, ES-) m/z 517/519 Compuesto No. 91 3-Bencil-8-metoxi-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo- [4, 5] tieno [2 , 3-d]pirimidin-4-ona disolvieron en acetona (1,5 mi), el compuesto No 49 (50 mg, 0,09 tnmol) , sulfato de dimetilo (11 mg, 0,09- mmol) y K2C03 anhidro (25 mg, 0,18 mmol) y se calentaron a reflujo durante dos horas. Se filtró el material sólido y se lavó con acetona fría. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (99:1) como eluyente. N R (CDC13) : 3,45 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 4,51 (d, 1H) , 6,07 (d, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 6,89-7,00 (m, 3H) , 7,20 (m, 3H) , 7,54 (t, 1H) , 8,35 (d, 1H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,50 MS (TOF, ES+) m/z 567/569 Compuesto No. 92 3-Bencil-7-bromo-8-hidroxi-2-fenil-3H-benzo [4,5] tieno [2,3- d] irimidin-4-ona Se disolvieron en D F (2,5 mi), el compuesto No. 59 (100 mg, 0,18 mmol) y Li2C03 (10 mg, 0,14 mmol) y se calentaron a 100°C durante tres horas. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregaron agua (0,3 mi) y ácido acético (0,4 mi) . El producto precipitó y fue lavado con agua- etanol (1:1 en volumen) . MR (DMSO-d6) : 5,26 (s, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 7,23 (m, 3H) , 7,50 (m, 5H) , 7,72 (m, 1H) , 7,96· (d, 1H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,50 MS (TOF, ES+) m/z 485/487 Compuesto No. 93 Ester del ácido acético y .3-bencil-7-bromo-4-oxo-2-fenil-3 , 4- dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-ilo Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 59 como material de partida. NMR (CDCI3) : 2,48 (s, 3H) , 5,37 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 7,34 3H) , 7,35-7,60 (m, 5H) , 7,74 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,74 MS (TOF, ES+) m/z 527/529 (M + Na) Compuesto No. 94 3- (2-Metoxibencil) -2-propil-5, 6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 2-metoxi-N-Bencil-butiramida como material de partida. NMR (CDCI3) : 0,95 (t, 3H) , 1,68-1,89 (m, 6H) , 2,62 (dd, 2H) , 2,77 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) ,.3,90 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H) , 6,73- 6, 87 (m, 3H) , 7,22 (m, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,74 MS (TOF, ES+) m/z 391 (M + Na) Compuesto No. 95 3- (2 rMetoxibencil) -2-propil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5]- tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 94 como material de partida. NMR CCDC13) : 0,96 (t, 3H) , 1,68-1,87 (m, 2H) , 2,17-2,29 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H) , 3,29 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 6,75-6,94 (m, 3H) , 7,27 (m, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,57 MS (TOF, ES+) m/z 383 (M + 1) Compuesto No. 96 7-Bromo-3- (2 -metoxibencil) -2-propil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo- [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 95 como material de partida. El bromuro No. 97 fue aislado como un subproducto. NMR (CDCI3) : 0,97 (t, 3H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,54-2,72 (m, 4H) , 3,23-3,49 (m, 1H) , 3,51-3,90 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 4,72 (t, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 6,83 (dd, 2H) , 7,39 (dd, 1H) .
Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,41 MS (TOF, ES+) m/z 561/563/565 (M + Na) Compuesto No. 97 7 , 7-Dibromo-3- (5 -bromo-2 -metoxibencil) -2-propil-S, 7-dihidro- 3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona NMR (CDC13) : 0,96 (t, 3H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,68 (m 3,17 (dd, 2H) , 3,43 (dd, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) (dd, 2H) , 7,39 (dd, 1H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,59 MS (TOF, ES+) m/z 639/641/643/645 (M.+ Na) Compuesto No. 98 3-Bencil-3- (5-bromo-2 -metoxibencil) -8-hidroxi-2-propil-3H benzo [ , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona Según el método descrito para él compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 96 como material de partida. El compuesto No. 99 fue aislado como un subproducto. NMR (CDCI3) : 1,00 (t, 3H) , 1,77-1,93 (dd, 2H) , 2,68-2,76 (dd, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 5,42 (s, 2H) , 6,78-6,90 (m, 3H) , 7,33-7,40 (m, 3H) , 8, 14 (d, 1H) . ' Rf (tolueno-metanol , 9,5:0,5) = 0,24 MS (TOF, ES+) m/z 459/461 Compuesto No. 99 Ester del ácido acético y 3 -bencil-3- {5-bromo-2-metoxibencil) -4-oxo-2-propil-3 , 4-dihidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-d] pirimidin-8 -ilo Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,59 MS (TOF, ES+) m/z 523/525 Compuesto No. 100 3- (5-Bromo-2-hidroxi-bencil) -8-hidroxi-2-propil~3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Se disolvió el compuesto No. 98 (50 mg, 0,11 mmol) en diclorometano seco (2 mi) . A la solución enfriada, se agregó tribromuro de boro (???µ?, 1 M en C¾C12) - Después de 30 minutos de agitación se continuó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se agregó solución de NaOH (5 mi, solución al 10%) y se agitó intensamente durante 10 minutos. Se acidificó la solución con solución diluida de HC1. Se extrajo el producto con EtOAc y se lavó con salmuera. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno:EtOAc 4:1 como eluyente. NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 1,03 (t, 3H) , 1,81 (m, 2H) , 2,84 (dd, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 8, 12 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9:1) = 0,31 MS (TOF, ES+) m/z 467/469 (M + Na) Compuesto No. 101 3-Furan-2-ilmetil-2-propil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo- [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el .método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-furan-2 -ilmetil-butiramida como material de partida. NMR (CDCI3j : 1,06 (t, - 3H) , 1,78-1,92 (m, 6H) , 2,75 (ra, 2H) , 2,90-3,03 (m, 4H) , 5,29 (s, 2H) , 6,31-6,37 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,71 MS (TOF, ES+) m/z 351 (M + Na) Compuesto No. 102 3~Furan-2-ilmetil-2-propil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5]- tieno [2 , 3-d] piriraidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto No. 2 utilizando el compuesto No. 101 como material de partida. NMR (CDC13) : 1,08 (t/ 3H) , 1,85 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 6,33-6,42 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9, 5 : 0, 5) = 0, 53 MS (TOF, ES+) m/z 365 (M + Na) Compuesto No. 103 7-Bromo-3- (5-bromo-furan-2-ilmetil) -2-propil-6, 7-dihidro-3H, 5H- benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 102 como material de partida. El bromuro No. 104 fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13): 1,08 (t, 3H) , 1,90 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 3,00 (ra, 2H) , 3,19-3,51 (m, 1H) , 3,54-3,58 (m, 1H) , 4,69 (t, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 6,27 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,4 MS (TOF, ES+) m/z 521/523/525 (M + Na) Compuesto No. 104 7, 7 -Dibromo-3- (5-bromo-furan-2-ilmetil) -2-propil-6, 7-dihidro- 3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- , 8-diona Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,59 MS (TOF, ES+) m/z 601/603/605/607 (M + Na) Compuesto No. 105 , 3- (5-Bromo-furan-2-ilmetil) -8-hidroxi-2-propil-3H- benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 103 como material de partida. El compuesto No. IOS fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 1,08 (t, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 6,27 (d, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 7,31-7,44 (m, 1H) , 8,10 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,24 MS (TOF, ES+) m/z 441/443 (M+ Na) Compuesto No. 106 Ester del ácido acético y 3- (5-bromofuran-2 -ilmetil) -4-oxo-2- propil-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-ilo NMR (CDCI3) : 1,11 (t, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 3,03 (m, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 6,24 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 8,45 (d, 1H) . f (tolueno-metanol , 9,5:0,5) = 0,44 MS (TOF, ES+) m/z 483/485 (M + Na) Compuesto No. 107 7-Bromo-3- (5-bromo-furan-2-ilmetil) -8-hidroxi-2-propil-3H- benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 104 como material de partida. NMR (CDC13 + eOH-d4) : 1,10 (t, 3H) , 1,91 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 6,28 (d 1H) , 6,45 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7, 98 (dd, 1H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,53 MS (TOF, ES- ) m/z 497/499 Compuesto No. 108 3- (2-Metoxietil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro- 3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N- (2 -metoxi-etil) -3,4, 5-trimetoxibenzamida como material de partida. NMR (CDC13) : 1,88 (m, 4H) , 2,88 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,52-3,75 (m, 2H) , 3,89 (s, 9H) , 4,23 (m, 2H) , 6,83 (s, 2H) . Rf (tolueno-metanol , 9,5:0,5) = 0,53 S (TOF, ES+) m/z 431 (M + 1) Compuesto No. 109 3- (2-Metoxi-etil) -2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto zando el compuesto No. 108 como material de partida. NMR (CDC13) : 2,27 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 3,34 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,90 (s, 9H) , 4,28 (m, 2H) , 6,87 (s, 2H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,47 MS (TOF , ES+) m/z 467 (M + Na) Compuesto No. 110 7, 7 -Dibromo-2- (2 -bromo-3 , , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metoxi-etil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tleno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona Según el método descrito ' ara el compuesto utilizando el compuesto No. 109 como material de partida, bromuro No. 111 fue aislado como un subproducto. f (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,41 MS (TOF, ES+) m/z 523/525 Compuesto No- 111 7-Bromo-2- (2-bromo~3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (2 -metoxi-etil) -6, dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona NMR (CDC13) : 2,61 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3,38-3,76 (m, 5H) , 3,89 (s, 3H) , 3,94 (s, 6H) , 4,42-4,51 (m, 1H) , 4,73 (t, 1H) , 6, 88 (s, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,56 MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627 (M + Na) Compuesto No. 112 2- (2-Bromo-3 , 4, 5-triraetoxifen.il) -8-hidroxi-3 - (2 -metoxi-etil) 3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 111 como material de partida. NMR (CDC13) : 3,21 (s, 3H) , 3,50-3,77 (m, 1H) , 3,81-3,94 (m, 11H) , 4,52-4,63 (m, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 8,18 (d, 1H) .. Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,29 MS (TOF, ES+) m/z 543/545 (M + Na) Compuesto No. 113 3 -lsobutil-2- (3,4, 5-triraetoxifenil) -5,6,7, 8 -tetrahidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 -ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando N-isobutil-3 , 4 , 5-trimetoxi-benzamida como material de partida. NMR (CDCI3) : 0,74 (s, 3H) , 0,77 (s, 3H) , 1,88' (m, 4H) , 2,03 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,86-3,98 (m, 11H) , 6,67 (s, 2H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,44 MS (TOF, ES+) m/z 429 (M + 1) Compuesto No. 114 3-Isobutil-2- (3/4,5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. 113 como material de partida. NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H) , 0,79 (s, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,91 (s, 9H) , 4,00 (m, 2H) , 6, 71 (s, 2H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,38 MS (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1.) Compuesto No. 115 7-Bromo-3-isobutil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 114 como material de partida. El compuesto No. 116 fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13) : 0,77 (s, 3H) , 0,80 (s, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 3,29-3,63 (m, 2H) , 3,91 (s, 9H) , 4,03 (m, 2H) , 4,73 (t, 1H) , 6,70 (s, 2H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,12 MS (TOF, ES+) m/z 543/545 (M + Na) Compuesto No. 116 7-Bromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3-isobutil-6 , 7 dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tiéno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) = 0,23 MS (TOF, ES+) m/z 599/601/603 Compuesto No. 117 8-Hidroxi-3-isobutil-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H- benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 116 como material de partida. El compuesto No. 118 fue aislado como un subproducto. N R (CDC13) : 0,73 (d, 3H) , 0,90 (d, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,96 (s, 6H) , 4,38 (ra, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,23 MS (TOF, ES+) m/z 519/521 Compuesto No. 118 Ester del ácido acético y 2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3-isobutil-4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2, 3-d] pirimidin-8-ilo NMR (CDCI3) : 0,75 (d, 3H) , 0,90 (d, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 3,42 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,97 (s, 6H) , 4,34 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 8,40 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,43 MS (TOF, ES+) m/z 441/443 (M+ Na) Compuesto No. 119 3- (Furan-2-ilmetil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -5,6,7,8- tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin- Según el método descrito para el compuesto utilizando N-furan-2-ilmetil-3 , 4 , 5-trimetoxi-benzamida como material de partida. N R (CDC13) : 1,87 (m, 4H) , 2,80 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,81 (s, 6H) , 3,-88 (s, 3H) , 5,16 (s, 2H) , 6,20 (dd, 1H) , 6,32 (dd, 1H) , 6,73 (s, 2H) , 7,30 (m, 1H) . Rf (tolueno-metanol , 9,5:0,5) = 0,56 MS (TOF, ES+) m/z 475 (M + Na) Compuesto No. 120 3- (Furan-2-ilmetil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H- benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Segú el método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. 119 como material de partida. NMR (CDCI3) : 2,25 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,83 (s, 6H) , 3,88 (s, 3H) , 5,20 (s, 2H) , 6,24 (dd, 1H) , 6,35 (dd, 1H) , 6, 77 (s, 2H) , 7, 33 (m, 1H) . ' Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) = 0,38 MS (TOF, ES+) m/z 467 (M + 1) Compuesto No. 121 7-Bromo-3- (5-bromo-furan-2-ilmetil) -2- (2 -bromo-3 , 4 , 5- trimetoxifenil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [ , 5] tieno [2,3- d] pirimidin- , 8-diona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 120 como material de partida. Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,59 MS (TOF, ES+) m/z 623/625/627 Compuesto No. 3- (5-Bromo-furan-2-ilmetil) -8-hidroxi-2- (3 , , 5-trimetoxi- fenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 49 utilizando el compuesto No. 121 como material de partida. NMR (CDC13) : 3,91 (s, 6H) , 3,92 (s, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 6,26 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,81-6,93 (m, 3H) , 7,40 (dd, 1H) , 8,24 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,17 MS (TOF, ES- ) m/z 541/543 Compuesto No. 123 3-Bencil-7-cloro-2- (2-cloro-3 , , 5-trimetoxifenil) -6,7 -dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona Se disolvió el Compuesto No. 2 (500 mg, 1,05 mmol) en CCI4 (5 mi) . Se agregó bajo nitrógeno cloruro de sulfurilo (94µ1, 116 mmol) recientemente destilado. La mezcla de reacción se calentó a .45-55°C. Después de dos horas se agregó una porción adicional de cloruro de sulfurilo (94µ1) . El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (9,8:0,2) como eluyente . NMR (CDCI3) : 2,65 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,56 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,49 (dd, 1H) , 4,66 (t, 1H) , 5,89 (dd, 1H) , 6,15 (d, 1H) , 7,22 (m, 5H) . Rf (tolueno-metanol , 9,5:0,5) =0,65 MS (TOF, ES+) m/z 545/547/549 Compuesto No. 124 3-Bencil-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 123 como material de partida. NMR (CDCI3) : 3,47 (s, 3H) , 3., 92 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H), 4,56 (d, 1H) , 6,05 (d, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 6,92 (m, 3H) , 7,20 (m, 3H) , 7,40 (dd, 1H) , 8,32 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,16 MS (TOF, ES+) m/z 509/511 Compuesto No. 125 3- (2-Metil-butil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] ieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 3 , 4 , 5-trimetoxi-N- (2-metil-butil) -benzamida como material de partida. NMR (CDC13) : 0,70 (s, 3H) , 0,74 (t, 3H) , 1,06-1,37 (m, 2H) , 1,16-1,36 (m, 5H) , 2,79 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 3,86 (s, 9H) , 3,89-4,08 (m, 2H) , 6,67 (s, 2H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,25 S (TOF, ES+) m/z 443 (M + 1) Compuesto No. 126 3- (2-Metil-butil) -2- (3 , , 5-trimetoxifenil) -6, -dihidro-3H, 5H benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto zando el compuesto No. 125 como material de partida. NMR (CDCI3) : 0,74 (m, 6H) , 0,94-1,30 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,90 (s, 9H) , 4,01 (ra, 2H) , 6, 70 (s, 2H) . Rf (tolueno-metanol , 9,5:0,5) =0,51 MS (TOP, ES+) m/z 457 (M +.1) Compuesto No. 127 7-Bromo-3- (2-metil-butil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil ) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 126 como material de partida compuesto No. 128 fue aislado como un subproducto. N R (CDC13) : 0,72 (m, 6H) , 0,88-1,31 (m, 2H) , 1,79 (m, 2,60 (m, 2H) , 3,34-3,63 (m, 2H) , 3,91 (s, 9H) , 4,06 (m, 4,73 (t, 1H) , 6, 71 (s, 2H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,15 MS (TOF, ES+) m/z 535/537 Compuesto No. 128 7, 7-Dibromo-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metil-butil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8-diona Rf ( olueno-EtOAc , 9:1) =0,56 MS (TOF, ES+) m/z 691/693/695 Compuesto No. 129 8-Hidroxi-3- (2-metil-butil) -2- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto utilizando el compuesto No. 127 como material de partida. NMR (CDC13) : 0,76 (m, 6H) , 0,9-1,26 (m, 2H) ', 1,88 (m, 1H) , 3,92 (s, 9H) , 4,14 (m, 2H) , 6,76 (s, 2H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 8,22 (dd, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,13 MS (TOF, ES+) m/z 455 (M + 1) Compuesto No. 130 3- (Tetrahidro-furan-2-ilmetil) -2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 3 , 4 , 5-trimetoxi-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -benzamida como material de part Rf (tolueno-MeOH, 9:1) =0,40 MS (TOF, ES+) m/z 457 (M + 1) Compuesto No. 131 3- (Tetrahidro-furan-2-ilmetil) -2- (3 ( 4 , 5 , -trimetoxifenil-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto zando el compuesto No. 130 como material de partida. NMR (CDC13) : 1,44 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H) , 2,02 (m, 1H) , 2,28 (ra, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,44-3,70 (m, 2H) , 3,89 (s, 9H) , 3,95-4,02 (m, 1H) , 4,10-4,34 (m, 2H) , 6,81 (s, 2H) , Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,44 MS (TOF, ES+) m/z 471 (M + 1) Compuesto No. 132 7-Bromo-2- (2-bromo~3 , , 5-trimetoxifenil) -3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 131 como material de partida. NMR (CDC13) : 1,29-1,87 (m, 3H) , 2,07 (m, 1H) , 2,58 (m, 2H) , 3,26-3,67 (m, 5H) , 3,94 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,44 (m, 2H) , 4,73 (t, 1H) 7, 00 (s, 1H) . Rf (tolueno-MeOH, 9,5:0,5) =0,59 MS (TOF, ES+) m/z 649/651/653 (M + Na) Compuesto No. 133 2- (2-33romo-3 , 4, 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Se disolvió el compuesto No. 132 (50 mg, 0,08 mmol) en metanol (1,5 mi), y se agregó NaOH (13 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó utilizando microondas (120°C, 2 min) . Se evaporó el disolvente y se disolvió el precipitado en acetato de etilo, se lavó con HC1 1 N y agua. Se purificó utilizando cromatografía (eluyente CH2Cl2-éter dietílico 9:1). NMR (CDC13) : 1-, 45-1,93 (m, 4H) , 2,15 (ra, 1H) , 3,34-3,79 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,60 (m, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 8,03 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,32 S (TOF, ES+) m/z 547/549 Compuesto No. 134 3-Butil-2-tiofen-2-il-6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el Compuesto utilizando el compuesto No. .77 como material de partida. NMR (CDCI3) : 0,95 (t, 3H) , 1,26-1,46 (m, 2H) , 1,73-1, 88 (m, 2H) , 2,26 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 2H) . Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,49 MS (TOF, ES+) m/z 359 (M + 1) ' Compuesto No. 135 5-Bromo-3-isobutil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4 , 8-diona Se disolvieron el compuesto No. 114 (200 mg, 0,45 mmol) , ' NBS (40 mg, 0,23 mmol) y peróxido de benzoilo (27 mg, 0,11 mmol) en tetracloruro de carbono (4 mi) y se mantuvieron a reflujo durante 1,5 horas. Después de 30 minutos se agregó una nueva porción de NBS (40 mg) . Se filtró la mezcla de reacción y se lavó cuidadosamente el sólido con diclorometano . Se lavó el filtrado con agua y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (4:1) como eluyente. NMR (CDC13) : 0,79 (dd, 6H) , 2,04 (m, 1H) , 2,66-2,79 (m, 3H) , 3,15 (m, 1H) , 3,90 (s, 6H) , 3,91 (s, 3H) , 3,95 (1H) , 4,17 (m, 1H) , 6,20 (t, 1H) , 6,71 (s, 2H) . Rf (tolueno-metano1 , 9,5:0,5.) =0,53 MS (TOF, ES+) m/z 521/523 Compuesto No. 136 3-Isobutil-8-metoxi-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 e disolvió el compuesto No. 135 (50 mg) en una mezcla de diclorometano y metanol (1:1 v/v, 2 mi) y se calentó a 40°C durante dos días. Se evaporo el disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (9:1) como eluyente. NMR (CDC13) : 0,78 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H) , 2,13 (m, 1H) , 3,92 (s, 9H) , 4,03 (s, 3H) , 4,10 (m, 2H) , .6,75 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 8,29 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,35 MS (TOF, ES+) m/z 455 (M + 1) Compuesto No. 137 3-Bencil-5-bromo-2- (3, , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H- benzo [ , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8 -diona Según el método descrito para el compuesto No. 135 utilizando el Compuesto No. 2 como material de partida. NMR (CDCI3) : 2,66-2,81 (m, 3H) , 3,21- (m, 1H) , 3,61 (s, 6H) , 3,86 · (s, 3H) , 5,29 (dd, 2H) , 6,20 (t, 1H), 6,53 (s, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,59 MS (TOF, ES+) m/z 555/557 Compuesto No. 138 3-Bencil-8-metoxi-2- (3,4, 5 -trimetoxifenil) benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 136 utilizando el compuesto No. 137 como material de partida. NMR (CDC13) : 3,61 (s, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 5,34 (s, 2H) , 6,56 (s, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 7,51 (dd, 1H) , 8,33 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,56 MS (TOF, ES+) m/z 489 (M + 1) Compuesto No. 139 7-Cloro-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (tetrahidrofuran-2- ilmetil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4, 8- diona Según el método descrito para el compuesto No. 123 utilizando el compuesto No. 131 como material de partida. Rf (tolueno-metanol, 9 , 5 : 0 , 5) =0 , 53 Compuesto Fo. 140 2- (2-Cloro-3 , 4 , 5-trimetoxi enil) -8-hidroxi-3- (tetrahidrofuran- 2-ilmetil) -3H-benzo [4, 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 -ona Según el método descrito para el compuesto No. 92 utilizando el compuesto No. 139 como material de partida. NMR (CDC13) : 1,46-1,94 (m, .3H) , 2,16 (m, 1H) , 3,33-3,81 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 3,96 (s, 9H) , 4,64 (m, 2H) , 6,73 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,54" (m, 1H) , 7,86 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,29 MS (TOF, ES+) m/z 503/505 Compuesto No. 141 7-Cloro-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metil-butil) -6,7- 17.7 dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 ', 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 123 utilizando el compuesto No. 126 como material de partida. El compuesto No. 142 fue aislado como- un subproducto. NMR (CDC13) : 0,65 (m, 3H) , 0,75 (m, 4H) , 0,82-1,30 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 3,41-3,55 (m/ 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,95 (s, 6H) , 4,27 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) . Rf (tolueno-metanol , 9,5:0,5) =0,37 MS (TOF, ES+) m/z 525/527 Compuesto No. 142 7, 7-Dicloro-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3- (2-metil-butil) 6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona NMR (CDCI3) : 0,68 (t, 3H) , 0,86 (m, 4H) , 1,00-1,30 (m, 2H) , 2,62 (dd, 2H) , 3,34-3,61 (m, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,90 (s, 6H) , 4,26 (m,' 1H) , 6,78 (s, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0/5) =0,53 MS (TOF, ES+) m/z 559/561/563 Compuesto No. 143 2 - (2-Cloro-3 , 4 , 5-triraetoxifenil) -8-hidroxi-3 - (2 -metil-butil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 133 utilizando el compuesto No. 141 como material de partida. NMR (CDC13) : 0,61-0,88 (m, SH) , 1,20 (m, 3H) , 3,54 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,95 (s, 6H) , 4,41 (m, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,92 (dd, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9,5:0,5) =0,12 MS (TOF, ES+) m/z 489/491 Compuesto No. 144 3-Piridin-3-ilmetil-2- (3,4, 5-trimetil-fenil) -5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 1 utilizando 3 , 4 , 5-trimetoxi-N-piridin-3 -ilmetil-benzamida como material de partida. NMR (CDC13) : 1,90 (m, 4H) , 2,82 (m, 2H) , 3,07 (ra, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 6,49 (s, 2H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 8,55 (m, 2H) . MS (TOF, ES+) m/z 464 ( + 1) Compuesto No. 145 3-Bencil-8-hidroxi-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3-jd] pirimidin-4-ona Se disolvió el Compuesto No. 2 (200 mg, 0,42 mmol) en EtOAc (10 mi) y se agregó a una mezcla de NaBH (32 mg, 0,84 mmol) en EtOAc (5 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con cloruro de amonio saturado y salmuera. Después de evaporación del disolvente, se purificó el producto crudo mediante cromatografía. NMR ¦ (CDCI3) : 1,91 (m, 1H) , 1, 97-2,23 (ra, 4H) , 3,09 (m, 2H) , 3,58 (s, 6H) , 3,84 (s, 3H) , 4,89 (br S, 1H) , 5,22 (d, 2H) , 6,51 (s, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 7,20 (ra, 3H) . Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,38 MS (TOF , ES+) m/z 501 (M + Na) Compuesto No. 146 3-Bencil-7-brorao-2-p-metoxifenil-6 , 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2,3 -d] pirímidin-4 , 8-diona Según el método descrito para el compuesto No. 46 utilizando el compuesto No. 13 como material de partida. El compuesto No. 147 fue aislado como un subproducto. NMR (CDC13) : 2,58 (m, 2H) , 3,25-3,64 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,72 (t, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 7,0 (m, 4H) , 7,30 (m, 5H) . MS (TOF, ES+) m/z 495/497 Compuesto No. 147 3-Bencil-7, 7-dibromo-2-p-metoxifenil-6, 7-dihidro-3H, 5H- benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4 , 8-diona NMR (CDCI3) : 3,17 (dd, 2H) , 3,45 (dd, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 5,29 (s, 2H) , 6,98 (m, 4H) , 7,30 (m, 5H) .
MS (TOF, ES+) m/z 595/597/599 (M + Na) Compuesto No. 148 7-Bromo-8-hidroxi-3~ (2-metoxi-etil) -2-tiofen-2-il-3H~benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 133 utilizando el compuesto No. 76 como material de partida. NMR (CDC13 + MeOH-d4) : 3,56 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H) , 4,58 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,64 (ra, 1H) , 8, 12 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol , 9:1) =0,47 MS (TOF, ES-) m/z 435/437 Compuesto No. 149 7-Bromo-8-hidroxi-3- (2-hidroxi-etil) -2-tiofen-2-il-3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona Según el método descrito para el compuesto No. 100 utilizando el compuesto No. 76 como material de partida. NMR (DMSO-d6) : 3,80 (ra, 2H), 4,39 (m, ,2H) , 5,16 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,90 (m, 2H) , 10,69 (s, 1H) . Rf (tolueno-metanol , 9:1) =0,31 (TOF, ES-) m/z 421/423 Compuesto No. 150 3-Bencil-8-cloro-2- (2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -4-oxo dihidro-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído compuesto No. 3 (200 mg, 0,38 mmol), y cloruro sulfurilo (46µ1, 0,57 mmol) en cloroformo (2 mi) se mantuvieron a reflujo bajo atmósfer a de nitrógeno durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Después de evaporación, el producto crudo se purificó por cromatografía utilizando tolueno-EtOAc (9,9:0,1) como eluyente. N R (CDC13) : 3,50 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 4,58 (d, 1H) , 6,03 (d, 1H), 6,20 (s, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 7,20 (m, 3H) , 8,13 (d, 1H) , 8,74 (d, 1H) , 10,61 (s, 1H) . Rf (tolueno-EtOAc, 9:1) =0,44 MS (TOF, ES+) m/z 555/557/559 Compuesto No. 151 8-Hidroxi-3-isobutil-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4,5]-tieno [2 , 3-d] irimidin-4-ona compuesto No. 135 (50 mg, 0,1 mmol) y K2C03 mg) se agitaron en etanol durante dos horas . Se evaporó el disolvente. Se disolvió el precipitado en diclorometano y se lavó con agua. NMR (CDC13) : 0,77 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H) , 2,13 (m, 1H) , 3,91 (s, 9H) , 4,11 (d, 2H) , 6,75 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) . Rf (tolueno-metanol, 9:1) =0,31 MS (TOF, ES+) m/z 441 ( + 1) Otros compuestos de la fórmula general q que están dentro del alcance la fórmula general I pueden ser preparados •por química paralela utilizando una reacción como se indica en el siguiente esquema 5 (según el esquema de flujo general 1) : Esquema 5: Ruta general para obtener benzotienopiri idinonas .
En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se ponen en contacto secuencialmente una amina primaria R1-NH2 0,25 M, diisopropiletilamina 1 M y cloruro de ácido R2-C0-C1 0,25 M. Se añade a esta mezcla áster etílico del ácido 2-amino-benzo [b] tiofen-3 -carboxilico seguido por P0C13 0,25 M. De todos los reactantes, un equivalente es utilizado como solución o suspensión en clorobenceno. Después de agitar durante 80 horas a 100°C, se enfrian las mezclas a temperatura ambiente, se lavan con NaOAc al 5% y se extraen con EtOAc. Se recogen las capas orgánicas y se concentran para dar el compuesto deseado. El material obtenido de la fórmula q fue analizado después por LC-MS . El sistema LC-MS · consiste en dos micro-bombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas están conectadas entre sí mediante un mezclador T de 50µ. El mezclador está conectado a un automuestreador Gilson 215. El método LC consiste en las siguientes etapas : Etapa tiempo total caudal (ul/min) A (%) B (%) 0 0 2300 95 5 1 1,8 2300 0 100 2 2,5 2300 0 100 3 2,7 2300 95 5 4 3,0 2300 95 5 Solución A = agua al 100% con 0,025% de HCOOH y 10 mmol de NH4HCOO H = +/- 3 Solución B = MeOH al 100% con 0,25% de HCOOH El automuestreador tiene un bucle (loop) de inyección de 2µ1. El automuestreador está conectado a una columna Varían Polaris C18 A de 30 x 4,6 rara con partículas de 3µp?. La columna se estabiliza térmicamente en un horno de columna Perkin Elmer serie 200 a 40°G. La columna está conectada a un medidor UV Applied Biosystems ABI 785 con un flujo celular de 2,7 1µ. La longitud de onda está ajustada a 254 nm. El medidor de ultravioleta está conectado a un espectrómetro de masas Sciex API 150EX con los siguientes parámetros (intervalo de barrido: 150-900 Amu, Polaridad: positiva, modo de barrido: perfil, Resolución Ql : UNIT, Tamaño de etapa: 0,10 amu, tiempo de barrido: 0,500 segundos, NEB: 10, CUR: 10, IS : 5200, TEM: 325, DF: 30, F: 225, EP : 10). El detector de dispersión luminosa está conectado al Sciex API 150. El detector de dispersión luminosa es un Sedere Sedex 55 que opera a 50°C y 3 bar de presión de N2. Todo el sistema está controlado por una computadora Dell optiplex GX400 que opera bajo Windows NT. La siguiente tabla 1 describe los compuestos No. 152 a 616 de la fórmula general q, que fueron preparados según el Esquema 5 partiendo de las aminas primarias Rl-N¾ y de los cloruros de ácido R2-C0-C1. Además, se muestran el peso molecular y el tiempo de retención de los compuestos sintetizados determinados por el análisis LC-MS .
Tabla 1 : ¦ Compuestos No. 152 a 616 de la fórmula general q : No. R2-C0-CI (nombre) RI-NH2 (nombre) PM+ TR 152 CLORURO DE HiDROCINA OILO ANILINA 382,11 2,060 153 CLORURO DE 2-NAFTOILO ANILINA 404,10 2,028 154 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 6-AMINOFTALIDA 438,10 1,919 155 CLORURO DE DIFENILACETILO CICLOHEXILAMINA 450,18 2,229 156 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 419,17 1,771 157 CLORURO DE 2-NAFTOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 441,15 1,721 158 CLORURO DE FENILACETILO ANILINA 368,10 1,990 159 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO ANILINA 384,09 1,838 160 CLORURO DE FENILACETILO 6-AMlNCFTALIDA 424,09 1,845 161 CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO CICLOHEXILAMINA 385,12 1,448 162 CLORURO DE FENILACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 405,15 1,661 163 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 421,15 1,521 164 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO ANILINA 318,08 2,007 165 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONlLO ANILINA 374,15 2,183 166 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO ANILINA 372,07 1,964 167 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 6-AMINOFTALIDA 430,14 2,070 168 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO CICLOHEXILAMINA 324,13 1,491 169 CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOILO CICLOHEXILAMINA 496,10 2,242 170 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO CICLOHEXILAMINA 378,12 2,140 171 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 355,14 1,599 172 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 411,20 1,997 173 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 4-(2-AMINOETlL)MORFOLINA 409,13 1 ,675 174 CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO ANILINA 390,06 1,953 175 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO ANILINA 376,16 2,167 176 CLORURO DE ETOXIACETILO ANILINA 322,08 1,757 177 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO ANILINA 422,00 2,053 178 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 6-AMINOFTALIDA ' 432,15 2,096 179 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 413,21 2,086 180 CLORURO DE METOXIACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 359,13 1,403 181 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 459,06 1,895 182 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO ANILINA 428,12 1,909 183 'CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO ANILINA 390,06 1 ,951 184 CLORURO DE 3,3-DI ETILACRILOILO ANILINA 332,10 2,005 185 CLORURO DE ETILSUCCINILO ANILINA 378,10 1,897 186 CLORURO DE METILMALONILO ANILINA 350,07 1,743 187 CLORURO DE 3,3-Dl ETILACRILOiLO 6-AMINOFTALIDA 388,09 1,853 188 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO CICLOHEXILAMINA 396,11 2,129 189 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO CICLOHEXILAMINA 338,15 2,110 190 CLORURO DE ETILSUCCINILO CICLOHEXILAMINA 384,15 2,077 191 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 465,17 1,619 192 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 427,12 1,687 193 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 369,15 1,548 194 CLORURO DE ETILSUCCINILO 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 415,16 1,491 195 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUORO ETIL)PIRAZOL-4- ANILINA 488,09 2,024 CARBONILO 196 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- 6-AMINOFTALIDA 537,06 1,979 CARBONILO 197 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- CICLOHEXILAMINA 487,11 2,206 CARBONILO 198 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2- CICLOHEXILAMINA 452,13 2,407 METILPROPANOILO 199 CLORURO DE METILOXALILO CICLOHEXILAMINA 342,10 2,104 200 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRlDIN-3- 4-(2-AM!NOETlL)MORFOLINA 518,12 1,946 CARBONILO 201 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL) PIRAZOL-4- 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 525,14 1,859 CARBONILO 202 CLORURO DE 4-[DlPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO- 4-(2-AMINOETIL)MORFOLINA 554,20 1,845 1-CARBONILO 203 CLORURO DE HIDROCINAMOILO PIPERONILAMINA 440,12 2,148 204 CLORURO DE 2-NAFTOILO PIPERONILAMINA 462,10 2,120 205 CLORURO DE DIFENILACETILO PIPERONILAMINA J502,14 2,173 206 CLORURO DE 2-FUROILO PIPERONILAMINA 402,07 2,020 207 CLOHIDRATO DE CLORURO DE ISONICOTINILO PIPERONILAMINA 413,08 2,308 208 CLORURO DE HIDROCINAMOILO CICLOPROPILAMINA 346,11 2,038 209 CLORURO DE 2-NAFTOILO CICLOPROPILAMINA 368,10 2,065 210 CLORURO DE 2-FUROILO CICLOPROPILAMINA 308,06 1,849 211 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 3-(AMINOMETIL)PIRlDINA 397,12 1,973 212 CLORURO DE 2-NAFTOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 419,11 1,904 213 CLORURO DE 2-FUROILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 359,07 1,793 214 CLORURO DE HIDROCINAMOILO FENETILAMINA 410,15 2,170 215 CLORURO DE 2-NAFTOILO FENETILAMINA 432,13 2,149 216 CLORURO DE DIFENILACETILO FENETILAMINA 472,16 2,195 217 CLORURO DE 2-FUROILO FENETILAMINA 372,09 2,120 218 CLORURO DE FENILACETILO PIPERONILAMINA 426,10 2,110 219 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO PIPERONILAMINA 442,10 1,994 220 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO PIPERONILAMINA 480,01 2,158 221 CLORURO DE FENILACETILO CICLOPROPILAMINA 332,10 1,959 222 CLORURO DE 2-METOXIBENZOiLO CICLOPROPILAMINA 348,09 1,884 223 CLORURO DE BENZOfBlTIOFEN-2-CARBONILO CICLOPROPILAMINA 374,05 2,132 224 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO CICLOPROPILAMINA 386,00 2,101 225 CLORURO DE FENILACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 383,11 1,862 226 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 399,10 1,772 227 CLORURO DE FENILACETILO FENETILAMINA 396,13 2,127 228 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO FENETILAMINA 412,12 2,028 229 CLORURO DE 4-CIANOBENZOILO FENETILAMINA 407,11 1,977 230 CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO FENETILAMINA 438,09 2,258 231 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO FENETILAMINA 450,04 2,188 232 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PIPERONILAMINA 432,15 2,259 233 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO PIPERONILAMINA 430,08 2,054 234 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO CICLOPROPILAMINA 338,15 2,173 235 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO CICLOPROPILAMINA 336,07 1,962 236 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 333,09 1,863 237 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 389,16 2,105 238 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO FENETILAMINA 346,11 2,130 239 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FENETILAMINA 402,18 2,311 240 CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOILO FENETILAMINA 518,09 2,199 241 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO FENETILAMINA 400,10 2,096 242 CLORURO DE 2,6-DIFLUORQBENZOILO PIPERONILAMINA 448,07 2,071 243 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO PIPERONILAMINA 434,17 2,242 244 CLORURO DE METOXIACETILO PIPERONILAMINA 380,08 2,001 245 CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO PIPERONILAMINA 437,08 1,975 246 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO PIPERONILAMINA 480,01 2,162 247 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO CICLOPROPILAMINA 340,16 2,192 248 CLORURO DE METOXIACETILO CICLOPROPILAMINA 286,08 1,717 249 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO CICLOPROPILAMINA 386,00 2,095 250 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 391 ,17 2,091 251 CLORURO DE METOXIACETILO 3-(AMlNOMETIL)PIRlDINA 337,09 1,680 252 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 437,02 1,995 253 CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO FENETILAMINA 418,10 2,138 254 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO FENETILAMINA 404,19 2,332 255 CLORURO DE METOXIACETILO FENETILAMINA 350,11 2,029 256 CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO FENETILAMINA 407,11 2,002 257 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO FENETILAMINA 450,04 2,203 258 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO PIPERONILAMINA 486,12 2,024 259 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO PIPERONILAMINA 448,07 2,070 260 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO PIPERONILAMINA 390,10 2,067 261 CLORURO DE ETILSUCCINILO PIPERONILAMINA 436,11 1,989 262 CLORURO DE METILMALONILO PIPERONILAMINA 408,08 1,904 263 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO CICLOPROPILAMINA 392,12 1,888 264 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO CICLOPROPILAMINA 296,10 1,960 265 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 443,13 1,787 266 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 3-(AMINOMETIL)PlRIDINA 405,07 1,857 267 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 347,11 1,835 268 CLORURO DE ETILSUCCINILO 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 393,11 1,742 269 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FENETILAMINA 456,15 2,054 270 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO FENETILAMINA 418,10 2,112 271 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO FENETILAMINA 360,13 2,109 272 CLORURO DE ETILSUCCINILO FENETILAMINA 406,14 2,058 273 CLORURO DE METILMALONILO FENETILAMINA 378,10 1,943 274 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- PIPERONILAMINA 539,07 2,133 CARBONILO 275 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4- PIPERONILA INA 546,10 2,086 CARBONILO 276 CLORURO DE 4-[DIPROPILA INO)SULFONIL] BENCENO- PIPERONILAMINA 575,15 2,103 1 -CARBON ILO 277 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- CICLOPROPILAMINA 445,07 2,038 CARBONILO 278 CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO- CICLOPROPILAMINA 481,15 2,021 1-CARBON1LO 279 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 496,08 2,004 CARBONILO 280 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL) PIRAZOL-4- 3-(AMINOMETIL)PIRIDINA 503,10 1,938 CARBONILO 281 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- FENETILAMINA 509,10 2,173 CARBONILO 282 CLORURO DE 1 -FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL) PIRAZOL-4- FENETILAMINA 516,12 2,122 ¦CARBONILO 283 CLORURO DE 4-[DIPROPILA INO)SULFONIL] BENCENO- FENETILAMINA 545,18 2,105 1-CARBONILO 284 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXl)-2- FENETILAMINA 474,12 2,359 METILPROPANOILO 285 CLORURO DE ETILOXALILO FENETILAMINA 364,09 2,079 286 CLORURO DE HIDROCINAMOILO N-BUTILAMINA 362,15 2,141 287 CLORURO DE 2-NAFTOILO N-BUTILAMINA 384,13 2,226 288 CLORURO DE DIFENILACETILO N-BUTILAMINA 424,16 2,187 289 CLORURO DE 2-FUROILO N-BUTI LAMINA 324,09 2,083 290 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-TIOFENETILAMINA 416,10 2,160 291 CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-TIOFENETILAMINA 438,09 2,135 292 CLORURO DE DIFENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 478,12 2,173 293 CLORURO DE 2-FUROILO 2-TIOFENETILAMINA 378,05 2,119 294 CLORURO DE HIDROCINAMOILO FURFURILAMINA 386,11 2,098 295 CLORURO DE 2-NAFTOILO FURFURILAMINA 408,09 2,064 296 CLORURO DE DIFENILACETILO FURFURILAMINA 448,12 2,129 297 CLORURO DE 2-FUROILO FURFURILAMINA 348,06 1,972 298 CLORURO DE HIDROCINAMOILO BENCILAMINA 396,13 2,147 299 CLORURO DE 2-NAFTOILO BENCILAMINA 418,11 2,131 300 CLORURO DE DIFENILACETILO BENCILAMINA 458,15 2,213 301 CLORURO DE 2-FUROILO BENCILAMINA 358,08 2,036 302 CLORURO DE FENILACETILO N-BUTILAMINA 348,13 2,118 303 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO N-BUTILAMINA 364,12 1,999 304 CLORURO DE BENZOfBlTIOFEN-2-CARBONILO N-BUTILAMINA 390,09 2,248 305 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO N-BUTILAMINA 402,04 2,181 306 CLORURO DE FENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 402,09 2,113 307 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 418,08 2,030 308 CLORURO DE BENZO[BlTIOFEN-2-CARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 444,04 2,254 309 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 455,99 2,156 310 CLORURO DE FENILACETILO FURFURILAMINA 372,09 2,079 311 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO FURFURILAMINA 388,09 1,917 312 CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBON!LO FURFURILAMINA 414,05 2,150 313 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO FURFURILAMINA - 426,00 2,130 314 CLORURO DE FENILACETILO BENCILAMINA 382,11 2,131 315 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO BENCILAMINA 398,11 1,998 316 CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO BENCILAMINA 424,07 2,231 317 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOiLO BENCILAMINA 436,02 2,191 318 CLORURO DE 3-CICLOPENTiLPROPIONILO N-BUTILAMINA 354,18 2,280 319 CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOILO N-BUTILAMINA 470,09 2,165 320 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 352,10 2,074 321 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 2-TIOFENETILAMINA 352,07 2,103 322 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-TIOFENETILAMINA 408,13 2,257 323 CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)BENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 524,05 2,179 324 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 406,06 2,040 325 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO FURFURILAMINA 378,14 2,206 326 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO FURFURILAMINA 376,07 2,000 327 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO BENCILAMINA 332,10 1,413 328 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO BENCILAMINA 388,16 2,274 329 CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETlL)BENZOILO BENCILAMINA 504,07 2,187 330 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO BENCILAMINA 386,09 2,092 331 CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 370,10 2,078 332 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO N-BUTILAMINA 356,19 2,267 333 CLORURO DE METOXIACETILO N-BUTILAMINA 302,11 1,976 334 CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO N-BUTILAMINA 359,11 1 ,978 335 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO N-BUTILAMINA 402,04 2,161 336 CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 424,05 2,113 337 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-TIOFENETILAMINA 410,15 2,296 338 CLORURO DE METOXIACETILO 2-TIOFENETILAMINA 356,07 1 ,974 339 CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 413,07 1 ,976 340 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 455,99 2,170 341 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO FURFURILAMINA 380,16 2,215 342 CLORURO DE METOXIACETILO FURFURILAMINA 326,07 1,901 343 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO FURFURILAMINA 426,00 2,110 344 CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO BENCILAMINA 404,08 2,079 345 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO BENCILAMINA 390,18 2,259 346 CLORURO DE METOXIACETILO BENCILAMINA 336,09 1 ,981 347 CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO BENCILAMINA 393,09 1,988 348 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO BENCILAMINA 436,02 2,163 349 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO N-BUTILAMINA 408,15 2,030 350 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 370,10 2,072 351 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO N-BUTILAMINA 312,13 2,092 352 CLORURO DE ETILSUCCINILO N-BUTILAMINA 358,14 2,004 353 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 462,11 2,045 354 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 424,05 2,078 355 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-TIOFENETILAMINA 366,09 2,069 356 CLORURO DE ETILSUCCINILO 2-TIOFENETILAMINA 412,09 2,014 357 CLORURO DE METILMALONILO 2-TIOFENETILAMINA 384,06 1 ,928 358 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FURFURILAMINA 432,11 1,970 359 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO FURFURILAMINA 336,09 1 ,996 360 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO BENCILAMINA 442,14 2,052 361 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOlLO BENCILAMINA 404,08 2,071 362 CLORURO DE 3,3-DI ETILACRILOILO BENCILAMINA 346,11 2,077 363 CLORURO DE ETILSUCCINILO BENCILAMINA 392,12 2,005 364 CLORURO DE METILMALONILO BENCILAMINA 364,09 1,915 365 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- N-BUTILAMINA 461,10 2,156 CARBONILO 366 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)P!RAZOL-4- N-BUTILAMINA 468,12 2,108 CARBONILO 367 CLORURO DE 4-[DIPROP!LAMINO)SULFONIL] BENCENO- N-BUTI LAMINA 497,18 2,089 1-CARBONILO 368 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- 2-TIOFENETILAMINA 515,05 2,160 CARBONILO 369 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4- 2-TIOFENETILAMINA 522,08 2,129 CARBONILO 370 CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] BENCENO- 2-TIOFENETILAMINA 551,14 2,096 •1-CARBONILO 371 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)PIRIDIN-3- FURFURILAMINA 485,06 2,103 CARBONILO 372 CLORURO DE 1-FENIL-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4- FURFURILAMINA 492,09 2,030 CARBONILO 373 CLORURO DE 4-[DIPROPiLAMINO)SULFONIL] BENCENO- FURFURILAMINA 521,14 2,066 1-CARBONILO 374 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2- FURFURILAMINA 450,08 2,215 METILPROPANOILO 375 CFWODE2^ ORCFEM) ¾ ^¾ONLO BENCILAMINA 495,08 2,155 376 CLORURODE fENUHTRflUORC^E^ BENCILAMINA 502,11 2,100 377 ClCRL)RODE4 - 3RCP ^lND)SULFC^ BEMBW-CARBONIO BENCILAMINA 531,17 2,106 378 0 LroDE2^ aCR(]FE^ XI 2 ^CPA 0l·0 BENCILAMINA 460,10 2,264 379 CLORURO DE HIDROCINAMOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 390,14 2,065 380 CLORURO DE 2-iMAFTOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 412,12 2,014 381 CLORURO DE 2-FUROILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 352,09 1 ,901 382 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-(2-AMINOETIUPIRlDINA 411,14 2,031 383 CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 433,12 1,958 384 CLORURO DE 2-FUROILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 373,09 1 ,841 385 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 397,12 1 ,961 386 CLORURO DE FENILACETILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 376,12 2,035 387 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 392,12 1 ,862 388 CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 418,08 2,093 389 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 430,03 2,090 390 CLORURO DE FENILACETILO 2-(2-AMiNOETIL)PIRIDINA 397,12 1 ,960 391 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-(2-AMINOETlL)PlRlDINA 413,12 1 ,783 392 CLORURO DE BENZO[B]TIOFEN-2-CARBONILO 2-(2-AMINOETIL)PlRIDINA 439,08 2,112 393 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 451 ,03 2,015 394 CLORURO DE FENILACETILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 383,11 1,825 395 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 4-(AMINOMETIL)PIRIDINA 399,10 1,713 396 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO TETRAHIDROFURFURILAMINA 326,11 1,970 444 CLCRURO CE3 LCROBE ZOLO HIDROCLORURO DE 4AMIN03UTRATO DE 396,09 1,927 METILO 445 CLCF¾JRODE2 D!CL0R0E£NZOL0 E OLAMINA 390,00 2,332 446 CRURODE2&OFLUCRCBE.^ZOiLO 2-FENOXEHAM!NA 434,09 2,118 447 ORURODE2-ETlLHEXA aLO 2FENOXIETIAMWA 420,19 2,307 448 CLORURO DE IVETOX1ACETLO 2-FENOXETlAIVIMA 366,10 2,045 449 CL0RUR0DE3C1A O3ENZDLO 2-FENOXETLAIVIINA 423,10 2,056 450 o urare2 üi oRceENz o 24????????????? 466,03 2,201 451 CRUFODE3,4D!MEroXFENLACCTLO 2-FENOXETlAMIMA 472,15 2,103 452 ORL ODE24€RUOROBEN23 O 434,09 2,118 453 0Fm0DE3,3OIVEnLACRL0L0 2-FENOXEílAMNA 376,12 2,098 454 ORURODEEnLSUCONLO 2^0< LAMI A 422,13 2,078 455 CLORURO DE IVETLMALCNLO 2-FENOXETiLAMINA 394,10 1,990 456 OL0RLJROCE3,4Oi\ETOXFENILACETLO HIDROCLORURO DE 4AM OBUT1RATO DE 452,14 1,947 METLO 457 ORURODE3,30IVEriLACRLaO HIDROCLORURO DE 4AMN0BUTÍWO DE 356,12 1,969 METLO 458 CRJROCE24aCf m)Xl)PfPi31N^^ 2-FENOXETIAM A 525,09 2,189 459 CLCRURO DE 1fE L6{mUCR0( L)PlRAZ - 2-FENOXIET]L !NA 532,12 2,139 CARBONLO 460 CLORURO DE 4piFRCPLAMl O)SULFCN4 EE CENO-1- 2-FENOXEriAM A 561,18 2,133 CARBCNLO 461 CLORURO DE METILOXALILO 2-FENOXIETILAMINA 380,08 2,054 462 aoFi)RODE2{4 c=OTNOxi)^^ HDROCLORURO DE 4AMNOBUT1RATO DE 505,09 2,085 METLO 463 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 426,14 2,071 464 CLORURO DE DIFENILACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 488,16 2,079 465 CLORURO DE HIDROCINAMOILO TIOFEN-2-METILAMINA 402,09 2,145 466 CLORURO DE 2-NAFTOILO TIOFEN-2-METILAMINA 424,07 2,143 467 CLORURO DE DIFENILACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 464,10 2,183 468 CLORURO DE 2-FUROILO TIOFEN-2-METILAMINA 364,03 2,046 469 CLORURO DE HIDROCINAMOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 377,16 1,682 470 CLORURO DE 2-NAFTOILO NN-D1METILETILENDIAMINA 399,14 1,612 471 CLORURO DE 2-FUROILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 339,10 1,454 472 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 403,08 2,271 473 CLORURO DE 2-FUROILO 2-AM1NO-5-METILTIAZOL 365,03 2,144 474 CLORURO DE FENILACETILO 2-AM INO-1 -FEN ILETANOL 412,12 2,041 475 CLORURO DE 4-CIANOBENZOiLO 2-AMINO-1-FENILETANOL 423,10 2,008 476 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO 2-AM1NO-1 -FENILETANOL 466,03 2,156 477 CLORURO DE FENILACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 388,07 2,110 478 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO TIOFEN-2-METILAMINA 404,07 1,998 479 CR)RODEBE^CPfrOFE^2-OTOO LO TIOFEN-2-METILAMINA 430,03 2,180 480 CLORURO DE FENILACETILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 363,14 1,566 481 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 379,14 1,476 482 CLORURO DE 3,4-DICLOROBENZOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 417,05 1,670 483 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 405,06 2,079 484 aOF lRO[£BE ZO(BIIlCFE^2< m ILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 431,02 2,246 485 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 418,17 2,140 486 O URODE3,5aS(mUOFCME¾EBiZaO 2-AMINO-1-FENILETANOL 534,08 2,198 487 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 416,10 2,088 488 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO TIOFEN-2-METILAMINA 394,12 2,248 489 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO TIOFEN-2-METILAM1NA 392,05 2,078 490 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 369,19 1,855 491 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 339,05 2,080 492 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 393,04 2,177 493 CLORURO DE ETOXIACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 366,10 1,997 494 CLORURO DE 3-CIANOBENZOILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 423,10 2,051 495 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO TIOFEN-2-METILAMINA 396,13 2,240 496 CLORURO DE METOXIACETILO TIOFEN-2-METILAMlNA 342,05 1,983 497 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO TIOFEN-2-METILAMINA 441,98 2,167 498 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 371,20 1,908 499 CLORURO DE METOXIACETILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 317,12 1,391 500 CLORURO DE 2,6-DIFLUOROBENZOILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 411,03 2,147 501 CLORURO DE METOXIACETILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 343,04 2,234 502 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-AMINO-1-FENILETANOL 472,15 1,997 503 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO TIOFEN-2-METILAMINA 448,09 2,026 504 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO TIOFEN-2-METILAMINA 352,07 2,055 505 CLORURO DE ETILSUCCINILO TIOFEN-2-METILAMINA 398,08 1,980 506 CLORURO DE METILMALONILO TIOFEN-2-METILAMINA 370,04 1,883 507 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 423,16 1,558 508 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 327,14 1,500 509 CLORURO DE METILMALONILO NN-DIMETILETILENDIAMINA 345,11 1,568 510 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-AMINO-5-METILTIAZOL 449,09 2,130 511 CLORURO DE .1-FENIL-5- TIOFEN-2-METILAMINA 508,06 2,080 (TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO 512 CLORURO DE 4-[DIPROPILAMINO)SULFONIL] TIOFEN-2-METILAMINA 537,12 2,107 BENCENO-1-CARBONILO 513 CLORURO DE 2-(4-CLOROFENOXI)-2- TIOFEN-2-METILAMINA 466,06 2,267 METILPROPANOILO 514 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 3-AMINOQUINOLINA 433,12 2,006 515 CLORURO DE HIDROCINAMOILO HIDROCLORURO DE 9- 470,15 2,405 AMINOFLUORENO 516 CLORURO DE 2-FUROILO HIDROCLORURO DE 9- 432,09 2,111 AMINOFLUORENO 517 CLORURO DE FENILACETILO 3-AMINOQUINOLINA 419,11 1,962 5 8 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2- 491,10 1,787 AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 519 CLORURO DE FENILACETILO HIDROCLORURO DE 9- 456,13 2,113 AMINOFLUORENO 520 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO 3-AMINOQUINOLINA 369,09 1,976 521 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 3-AMINOQUINOLINA 425,16 2,131 522 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2- 481,15 2,081 AMINOETIL) BENCENOSULFONAMIDA 523 CLORURO DE 3-FLUOROBENZOILO MONOHIDROCLORURO DE 4-(2-AMINOETIL) 479,08 1,858 BENCENOSULFONAMIDA 524 CLORURO DE CICLOPROPANOCARBONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO . 406,11 2,130 525 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 462,18 2,333 526 CLORURO DE 3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL) BENZOILO HIDROCLORURO DE 9-AMINOFLUORENO 578,09 2,373 604 CLORURO DE METOXIACETILO 5-(AMINOMETIL)-2,3- 378,10 1,994 DIHIDROBENZOÍB1FURANO 605 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO 5-{AMINOMETIL)-2,3- 478,03 2,170 DIHIDROBENZO[BlFURANO 606 CLORURO DE METOXIACETILO 3,4-DIHIDROXIBENCILAMINA 368,08 1,750 607 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO - (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)- 414,20 2,262 METILAMINA 603 CLORURO DE METOXIACETILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-I1,3-DIOXO NO-4-IL)- 360,11 1,926 METILAMINAMIN 609 CLORURO DE 2,4-DICLOROBENZOILO (S)-(+)-(2,2-DlMETIL-[1,3-DIOXO NO-4-IL)- 460,04 2,145 METILAMINA 610 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENIL 5-(AMINOMETIL)-2,3- 484,15 2,059 ACETILO DIHIDROBENZO[B]FURANO 611 CLORURO DE 3,3-DI ETILACRILOILO 5-(AMINOMETIL)-2,3- 388,12 2,090 DIHIDROBENZO[B]FURANO 612 CLORURO DE METILMALONILO 5-(AM!NOMETIL)-2,3- 406,10 1,938 DIHIDROBENZO[B]FURANO 613 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLAN04-IL)- 370,14 2,028 METILAMINA 614 CLORURO DE ETILSUCCINILO (S)-(+)-(2,2-DIMETIL-[1,3-DIOXOLANO-4-IL)- 416,14 2,003 METILAMINAMINA 615 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO HIDROCLORURO DE 4- 424,09 1,868 METILSULFONILBENCILAMINA 616 CLORURO DE 1-FENIL-5- 5-(AMINOMETIL)-2,3- 544,12 2,119 (TRIFLUOROMETIL)PIRAZOL-4-CARBONILO DIHIDROBENZO[B]FURANO Otros compuestos de la fórmula general g que están dentro del alcance la fórmula general I pueden ser preparados por química paralela utilizando una reacción como se indica en el siguiente esquema 6 (según el esquema de flujo general 1) : Esquema 6: Ruta general para obtener 8-hidroxi-benzotienopirimidinonas En un recipiente de reacción a temperatura ambiente se ponen en contacto secuencialmente una amina primaria R1-NH2 0,25 M, diisopropiletilamina 1 M y cloruro de ácido R2-C0-C1 0,25 M. Se añade a esta mezcla éster etílico del ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo [b] tiofen-3 -carboxllico a" seguido por P0C13 0,25 M. De todos los reactantes, un equivalente se utiliza como solución o suspensión en clorobenceno . Después de agitar durante 80 horas a 100°C, se enfrían las mezclas a temperatura ambiente, se lavan con NaOAc al 5% y se extraen con EtOAc . Se recogen las capas orgánicas y se concentran para dar el compuesto deseado. El material obtenido de la fórmula r fue analizado después por LC-MS por el procedimiento descrito en el esquema 5.
Preparación del éster etílico de ácido 2 -amino-7-hidroxi-benzo [b] tiofen-3 -carboxllico Esguema 7: Ruta de síntesis para obtener éster etílico del ácido 2-amino-7-hidroxi -benzo [b] tiofen-3 -carboxllico (compuesto de la fórmula a") Se preparó el tiofeno t a partir de l-N-morfolino-ciclohexeno s y cantidades equimolares de cianoacetato de etilo y Sg en etanol . Después de la acilación se obtuvo el compuesto u [Perrissin M et al. (1980) Eur. J. Med. Chem. Chim. T er. 15:413-418] . La oxidación de u con K2Cr207 dio lugar a la cetona v con un rendimiento moderado pero también pudo recuperarse material de partida [Kharizomenova A et al. (1984) Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl . ) 20 :1339-1342] 1984, 20, 1339-1343] . La aV-bromación de la cetona v con Br2 in CHC13 dio una mezcla de material de partida, producto monobromado y producto dibromado [Kharizomenova A et al. (1984) Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.) 20:1339-1342] 1984, 20, 1339-1342 y Kapustina MV et al. (1990) Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Ingl.) 24:1269-271]. Después de cromatografía sobre columna se obtuvo w con un rendimiento del 11%. Se logró la eliminación con LiBr/Li2C03 dando x con un rendimiento del 74% [Samanta et al . (1997) J. Chem. Soc.; Perkin Trans . I, 3673-3677] . Se preparó el compuesto a" con un rendimiento de 78% a partir de x con H2S04 en eOH.
Protocolo experimental detallado Ester etílico del ácido 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-3-carboxílico t Una solución de 4-ciclohex-l-enil-morfolina (s) (1003 g, 6,0 mol) en EtOH absoluto (1,5 litros) se agregó gota a gota a una mezcla de azufre ' (192 , 4 g, 6,0 mol) y cianoacetato de etilo (678,7 g, 6,0 mmol) en EtOH absoluto (1,5 litros) a 95°C a tal velocidad que se mantuvo reflujo. Después de completar la adición, se agitó la mezcla durante 2 horas y luego, sin enfriar, se vertió sobre una mezcla de hielo y H20 (~10 litros) . Se filtró el precipitado resultante y se lavó con H20 (2 litros) y EtOH (3 litros). Se secó el compuesto al aire para dar el compuesto 2 (1201 g,_ 5,33 mol, 89%) como un sólido de color amarillo claro.
Ester etílico del ácido 2-acetilamino-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-3-carboxílico u Se agregó gota a gota Ac20 (450 mi) a una solución del compuesto t (600 g, 2,66 mol) en ácido acético (3 1). La reacción fue ligeramente exotérmica. Después de la adición completa se calentó la mezcla a 85°C durante 3 horas. Se vertió la mezcla caliente sobre hielo (10 1) . Se filtró el precipitado resultante, se lavó con H20 (2 1) y se secó al aire para dar el compuesto u (672 g, 2,51 mol, 94%) como un sólido de color pardo .
Ester etílico del ácido 2-acetilamino-7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-3-carboxílico v Se calentó a S0°C con agitación mecánica, una solución del compuesto u (650 g, 2,47 mol) en AcOH (3,5 1) . Después, se agregó gota a gota una solución de K2Cr207 (1000 g, 5,15 mol) en ¾0 (1 1), manteniendo la temperatura interna por debajo de 80°C. Después de adición completa, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente en el término de 3 horas. Se vertió la mezcla sobre H20 (10 1) y se dejó en reposo para la cristalización durante 2 horas. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con H20 (2 x 2 1 ) . Se disolvió el sólido en CH2C12 (3 1) y se separó una parte del agua. Se concentró la solución al vacío hasta un volumen de 1 litro y se agregó heptano (3 1) . Se eliminó una parte de CH2C12 (400 mi) para inducir la precipitación. Se filtró el sólido resultante (350 g) dando una mezcla 5:1 de producto y material de partida. El sólido fue recristalizado en una mezcla 1:1 de CHC13 y heptano (700 mi) para dar el compuesto v (230 g, 0,82 mol, 33%) como un sólido de color pardo.
Ester etílico del ácido 2-acetilamino-6-bromo-7-oxo-4, 5, 6,7'-tetrahidro-benzo [b] tiofen-3-carboxílico w Se calentó a reflujo una solución del compuesto v (230 g, 0,82 mol) en CHC13 (2 1) y se agregó gota a gota una solución de Br2 (138 g, 0,86 mol) en CHC13 (2 1) . Después de la adición completa, se agitó la mezcla durante 2 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con ¾0 (5 x 250 mi) hasta quedar libre de ácido. Se eliminó el disolvente al vacío y se agitó el residuo con EtOH (1 1) . Se filtró el precipitado resultante y se secó al aire. El sólido consistente en material de partida, producto y cetona dibromada se sometió a cromatografía sobre columna de Si02 utilizando CH2C12 como eluyente para dar el compuesto (34 g, 94 mmol, 11%) . Se aisló el compuesto dibromado (80,1 g, 182 mmol, 22%) así como el compuesto de partida v (29 g, 103 mmol, 12%) . · .
Ester etílico del ácido 2-acetilamino-7- idroxi -benzo [b] tiofen-3-carboxílico x Un matraz de tres bocas secado a la llama se purgó con N2 y se cargó con la bromo-cetona w (32,0 g, 91,4 mmol), LiBr (15,9 g, 183 mmol, 2,0 equivalentes), Li2C03 (13,7 g, 183 mmol, 2,0 equivalentes) y DMF (1 1). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se . concentró hasta aproximadamente 100 mi y se neutralizó por la adición de HCl 1 N hasta que cesó la evolución de gas y se agregó ¾0 (300 mi) . Se aisló el producto crudo por extracción con · EtOAc (3 x .400 mi) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ¾0 (400 mi) , salmuera (400 mi) y se secaron sobre Na2S04. La evaporación de los disolventes - dio el producto ' crudo que se purificó por cromatografía sobre columna (CH2Cl2/EtOAc = 3/2) y cristalización en MeOH/H20 para dar el compuesto x como un sólido de color rosado (19,0 g, 68,0 mmol, 74%).
Ester etílico del ácido 2-amino-7-hidroxi-benzo [b] tiofen-3 -carboxílico a" Se disolvió el compuesto x (27,8 g, 100 mmol) en MeOH, se agregó H2S04 y se agitó la mezcla durante 7 días . Se concentró la mezcla a la mitad de su volumen original . Se agregó agua y se ajustó cuidadosamente el pH a 6 con NH3 concentrado . Se separó . el precipitado resultante por filtración, se lavó con MeOH/¾0 y se secó para dar el compuesto a" (18,4 g, 78 mmol, 78%) como un sólido de color gris. La sigüiente tabla 2 es un listado de los compuestos No. 617 a 682 de la fórmula general r, que fueron preparados según el Esquema 6 partiendo de las aminas primarias Rl-N¾ y los cloruros de ácido R2-CO-C1. Adem s- se muestran los pesos moleculares determinados y el tiempo de retención del análisis LC-MS de los compuestos sintetizados. Tabla 2: Compuestos No. 617 a 682 de la fórmula general r: No. R2-CO-CI (nombre) R1-NH2 (nombre) PM+ TR 617 CLORURO DE FENILACETILO PIPERONILAMINA 442,10 2,011 618 CLORURO DE 2- ETOXIBENZOILO PIPERONILAMINA 458,09 1,887 619 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PIPERONILAMINA 448,15 2,096 620 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO PIPERONILAMINA 450,16 2,096 621 CLORURO DE METOXIACETILO PIPERONILAMINA 396,08 1,827 622 CLORURO DE 3,3-DI ETILACRILOILO PIPERONILAMINA 406,10 1,940 623 CLORURO DE HIDROCINAMOILO PHENETHYLAMINE 426,14 2,079 624 CLORURO DE 2-NAFTOILO PHENETHYLAMINE 448,12 2,190 625 CLORURO DE FENILACETILO PHENETHYLAMINE 412,12 2,037 626 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO PHENETHYLAMINE 428,12 1,953 627 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO PHENETHYLAMINE 418,17 2,148 628 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO · PHENETHYLAMINE 420,19 2,166 629 CLORURO DE METOXIACETILO PHENETHYLAMINE 366,10 1,888 630 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO PHENETHYLAMINE 434,09 2,011 631 CLORURO DE 2-NAFTOILO N-BUTILAMINA 400,12 2,087 632 CLORURO DE FENILACETILO N-BUTILAMINA 364,12 1,976 633 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO N-BUTILAMINA 380,12 1,924 634 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO N-BUTILAMINA 370,17 2,148 635 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO N-BUTILAMINA 372,19 2,140 636 CLORURO DE METOXIACETILO N-BUTILAMINA 318,10 1,813 637 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO N-BUTILAMINA 386,09 1,969 638 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO N-BUTILAMINA 328,12 1,931 639 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-TIOFENETILAMINA 432,10 2,019 640 CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-TIOFENETILAMINA 454,08 2,031 641 CLORURO DE FENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 418,08 1,996 642 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 434,08 1,919 643 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-TIOFENETILAMINA 424,13 2,141 644 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-TIOFENETILAMINA 426,14 2,165 645 CLORURO DE METOXIACETILO 2-TIOFENETILAMINA 372,06 1,841 646 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-TIOFENETILAMINA 478,10 1,918 647 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-TIOFENETILAMINA 440,05 2,005 648 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-TIOFENETILAMINA 382,08 1,935 649 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-FENOXI ETILAM I NA 442,14 2,096 650 CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-FENOXIETILAMINA 464,12 2,070 651 CLORURO DE FENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 428,12 - 2,039 652 CLORURO DE 2- ETOXIBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 444,11 1,942 653 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-FENOXIETILAMINA 434,17 2,149 654 CLORURO DE 2-ETlLHEXANOlLO 2-FENOXIETILAMINA 436,18 2,171 655 CLORURO DE METOXIACETILO 2-FENOXIETILAMINA 382,10 1,877 656 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-FENOXIETILAMINA 488,14 1,954 657 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO 2-FENOXIETILAMINA 450,08 2,013 658 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-FENOXIETJLAMINA 392,12 1,966 659 CLORURO DE HIDROCINA OILO BENCILAMINA 412,12 2,056 660 CLORURO DE FENILACETILO BENCILAMINA 398,11 1,995 661 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO BENCILAMINA 414,10 1,894 662 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO BENCILAMINA 404,16' 2,114 663 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO BENCILAMINA 406,17 2,115 664 CLORURO DE METOXIACETILO BENCILAMINA 352,09 1,820 665 CLORURO DE 3,4-D¡ ETOXIFENILACETILO BENCILAMINA 458,13 1,905 666 CLORURO DE 2,4-DIFLUOROBENZOILO BENCILAMINA 420,07 1,945 667 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO BENCILAMINA 362,11 1,902 668 CLORURO DE HIDROCINAMOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 427,14 1 ,895 669 CLORURO DE 2-NAFTOILO 2-(2-AMINOETIL)PIR!DINA 449,12 2,100 670 CLORURO DE FENILACETILO 2-(2-AM!NOETIL)PIRID)NA 413,12 1,940 671 CLORURO DE 2-METOXIBENZOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDlNA 429,11 1,649 672 CLORURO DE 3-CICLOPENTILPROPIONILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 419,17 1 ,979 673 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 421,18 2,037 674 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 473,14 1,724 675 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO 2-(2-AMINOETIL)PIRIDINA 377,12 1,696 676 "CLORURO DE HIDROCINAMOILO FURFURILAMINA 402,10 2,018 677 CLORURO DE 2-NAFTOILO FURFURILAMINA 424,09 2,120 678 CLORURO DE FENILACETILO FURFURILAMINA 388,09 1,928 679 CLORURO DE 2-ETILHEXANOILO FURFURILAMINA 396,15 2,078 680 CLORURO DE METOXIACETILO FURFURILAMINA 342,07 1,727 681 CLORURO DE 3,4-DIMETOXIFENILACETILO FURFURILAMINA 448,11 1,848 682 CLORURO DE 3,3-DIMETILACRILOILO FURFURILAMINA 352,09 1,838 MATERIALES Y MÉTODOS DE ENSAYO BIOLÓGICO 1. Inhibición de la enzima 17P-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, tipo 2 y tipo 3: Los compuestos fueron cribados en lo que respecta a la actividad enzimática 17-HSD in vi tro sobre las líneas celulares MCF- 7 establecidas, expresando cada una de forma estable una de las respectivas isoenzimas 17]3-HSD. La interconversión de sustrato por cada isoenzima y la actividad inhibidora de 17J3-HSD de los compuestos químicos en estas líneas celulares fueron detectados por el sistema HPLC. Se incubaron cantidades variables de los compuestos de ensayo - en el medio de cultivo de las células que expresan 17J3-HSD conjuntamente con sustrato marcado con tritio (estrona 2nM para 17|3-HSD tipo 1 ; estradiol 2 nM para 17|5-HSD tipo 2; y androstendiona 2 nM para 17j3-HSD tipo 3) . Las muestras del medio fueron tomadas después de un tiempo de incubación exacto y la reacción se detiene mediante ácido tricloroacético (TCA) . Las muestras fueron analizadas por análisis de centelleo de flujo acoplado a HPLC. Para cad tipo de enzima, se calculó la actividad inhibidora de HSD de un compuesto de ensayo individual comparando la conversión de una muestra control sin compuesto de ensayo alguno (denominada "Control Negativo") a la conversión (reducida) de la muestra de ensayo que contiene el compuesto particular ' a ensayar (denominada "Muestra de Ensayo" ) Conversión en Control Negativo - Conversión en Muestra de Ensayo % de inhibición = 100 x ] ' Conversión en Control Negativo Los resultados obtenidos están resumidos en la Tabla 3 que sigue. Se usaron dos concentraciones de cada compuesto. El número de compuesto se refiere a los números indicados en la Sección Experimental .
Tabla 3 : % de inhibición de las enzimas 17p3-HSD tipo 1, tipo 2 y tipo 3 por los compuestos de la invención Compuesto HSD1 HSD2 HSD3 1 µ? 10 µ? 1 µ 10 µ 1 µ 10 µ? No. 1 0,8 21,1 7,3 17,4 -8,8 6,3 No. 2 17,3 58,7 1,5 33,2 11,7 40,5 No. 3 3,2 38,4 -3,2 7,8 -19,4 29,1 No.4 20,1 30,7 -4,3 20,1 -7,2 6,5 No. 5 -1,0 26,1 -0,9 17,0 9,4 9,1 No. 6 31,8 44,2 3,8 29,7 2,1 47,1 No. 7 12,5 38,4 8,2 27,0 -17,6 5,7 No. 8 30,8 27,4 4,9 17,1 2,5 4,8 No. 9 31,9 29,9 . -2,6 -8,9 2,7 1,4 No. 10 12,7 35,1 - 18,1 23,7 -4,4 10,9 No. 11 14,2 27,7 -5,3 12,3 -5,6 12,8 No. 12 6,3 34,5 4,2 12,3 3,1 55,5 No. 13 28,0 43,6 19,5 19,9 3,0 59,1 No. 14 8,6 29,7 0,5 18,8 22,7 80,8 No. 15 -9,9 -6,5 ¦ -5,5 7,3 18,5 61,2 No. 16 1 ,7 33,5 5,0 20,1 75,7 100,0 No. 17 18,1 · 48,3 -5,4 20,9 43,5 100,0 No. 18 12,1 25,9 0,0 15,1 66,1 100,0 No. 19 10,2 32,0 4,9 21,1 32,7 100,0 No. 20 26,0 37,5 -1,7 16,6 9,9 61,1 No. 21 -1 ,8 -4,4 -0,8 12,7 -4,8 6,4 No. 22 26,0 38,1 13,0 14,9 -1,8 28,6 No. 23 18,6 45,3 6,8 9,4 6,8 15,4 No. 24 -7,5 15,4 4,1 9,7 17,1 30,9 No. 25 5,9 13,8 5,5 7,9 25,7 29,0 No. 26 23,5 37,4 -1,8 32,3 -6,1 7,1 No. 27 11 ,2 32,3 8,5 7,2 -14,4 12,2 No. 28 2,6 18,0 · 12,9 16,3 1,9 16,7 No. 29 9,0 15,5 8,5 21,1 16,9 28,4 No. 30 25,4 39,7 20,2 19,1 -1 ,2 16,3 No. 31 12,0 39,7 -0,5 5,1 -1 ,3 10,8 No. 32 37,2 86,6 9,8 19,5 9,6 70,0 No. 33 17,6 67,3 16,3 18,7 1,9 0,1 No. 34 12,5 64,2 -1 ,5 25,3 15,8 100,0 No. 36 20,7 22,4 -6,8 28,7 -0,9 7,6 No, 37 9,7 21 ,4 -0,2 9,0 9,2 22,2 No. 38 0,3 23,6 11,4 33,4 14,2 17,6 No. 39 21 ,1 13,2 25,0 9,5 18,5 12,8 No. 40 15,6 25,0 13,8 5,3 3,8 16,2 No. 41 5,7 10,0 17,9 17,7 22,5 34,5 No. 42 26,8 56,0 ¦1 ,9 -0,5 3,2 4,0 No.43 12,0 23,8 18,0 15,0 -2,5 -0,9 No. 44 10,5 55,6 2,2 16,3 -22,5 26,3 No. 45 -7,7 -18,3 3,5 6,5 -2,2 4,1 No. 46 32,1 72,2 44,0 20,9 31,4 37,1 No. 47 '16,1 63,2 31,9 59,0 39,7 52,2 No. 48 27,4 36,5 0,8 25,6 33,7 23,4 No. 49 24,7 86,2 20,1 36,9 12,4 52,6 No. 50 34,4 65,8 32,4 39,0 32,9 75,8 No. 52 4,7 11,6 0,1 19,1 -2,4 4,3 No. 53 52,2 71 ,0 22,4 60,0 32,2 52,7 No. 54 35,4 76,7 17,0 ¦ 59,8 24,6 55,2 No. 56 21 ,3 33,2 18,8 24,5 14,7 41,9 No. 57 23,0 47,3 17,5 28,5 19,7 57,3 No. 58 25,5 54,9 22,5 33,9 16,0 ' 39,4 No. 59 24,0 20,8 36,7 40,0 17,6 31,7 No. 60 16,3 36,0 44,2 76,9 10,0 45,7 No. 61 17,7 26,2 25,7 23,8 20,0 26,4 No. 62 25,8 32,0 18,9 26,4 18,0 28,0 No. 63 28,5 23,2 32,8 48,4 21,8 25,6 No. 64 15,0 20,7 15,4 16,6 12,1 49,0 No. 65 1 ,2 7,8 19,2 34,6 5,0 38,0 No. 66 7,8 8,9 27,0 37,6 0,3 7,4 No. 67 14,7 29,6 55,2 80,3 19,1 33,4 No. 68 9,0 21,5 15,5 49,0 7,3 40,7 No. 69 4,7 10,5 10,8 11 ,9 -1,1 3,9 No. 70 15,3 39,4 13,1 17,9 -4,1 44,2 No. 71 20,7 20,8 28,9 24,5 21,9 36,0 No. 72 15,3 15,2 18,0 53,9 16,1 64,4 No. 73 26,8 32,8 58,3 90,5 37,9 ' 82,6 No. 74 11 ,7 12,2 33,2 26,1 8,3 8,3 No.75 14,5 11 ,9 20,2 23,1 5,0 17,0 No. 76 35,8 44,1 44,6 43,4 47,1 81,4 No. 77 14,9 28,6 ¦ 18,5 20,5 3,1 14,7 No. 78 7,1 28,5 9,1 7,8 -4,3 27,6 No. 79 26,6 39,1 34,4 31,6 21 ,9 59,7 No. 80 37,0 39,3 47,3 51,0 22,7 35,4 No. 81 33,1 16,8 32,1 ¦ 35,6 7,8 26,2 No. 82 17,8 17,9 22,2 32,2 3,0 11,3 No. 83 25,4 26,3 26,1 60,1 13,5 21,0 .
No. 84 10,2 22,6 26,4 63,6 4,0 33,5 No. 85 24,1 40,1 21,5 25,4 -2,2 24,4 No. 86 23,6 46,6 18,9 19,5 11,3 45,7 No. 87 26,8 67,4 24,6 23,4 13,0 31,9 No. 88 25,0 40,5 25,9 29,9 - 20,4 23,3 No. 89 37,7 84,7 31,2 40,1 30,9 80,1 No. 90 15,5 24,7 16,1 22,0 4,0 11,3 No.91 21 ,5 26,1 28,2 33,7 3,7 18,1 No. 92 22,0 23,3 42,7 60,9 4,7 24,3 No. 93 13,3 11 ,7 43,2 57,7 19,4 26,1 No. 94 16,5 27,2 25,7 31 ,5 2,2 21,1 No. 95 17,0 59,6 6,9 31,2 9,9 62,4 No. 96 19,5 65,1 17,2 21,9 13,0 37,5 No. 97 18,1 29,4 25,2 44,6 -5,9 11,5 No. 98 28,2 69,1 46,6 82,8 16,6 63,3 No. 99 21,8 64,5 46,1 85,4 15,9 68,9 No. 100 23,5 66,7 28,8 81 ,3 -0,8 7,7 No. 101 14,1 26,0 18,0 30,0 5,7 7,8 No. 102 14,8 57,5 13,6 18,6 6,7 51,2 No. 103 16,2 ¦ 70,6 30,7 49,7 -7,7 51,8 No. 104 20,2 42,6 26,6 47,9 -5,0 51,4 No. 105 29,8 61 ,2 50,7 85,9 17,7 67,3 No. 106 28,8 72,5 50,0 86,2 8,1 71,1 No. 107 -14,2 24,7 25,4 45,7 3,2 44,3 No. 108 5,2 11 ,0 9,6 7,4 0,8 9,8 No. 109 -0,2 20,7 6,0 9,7 0,6 11,6 No. 110 18,1 49,0 24,1 30,3 11 ,8 35,5 No. 111 23,8 56,9 24,7 48,7 7,3 41,5 No. 112 28,3 54,4 14,6 46,3 7,0 49,4 No. 113 - 22,2 57,6 8,2 7,7 2,7 48,9 No. 114 15,5 55,9 15,5 25,3 2,4 32,0 No. 115 22,9 70,3 18,7 19,5 7,6 20,7 No. 116 12,5 41 ,4 28,0 26,1 8,1 21,2 No. 117 39,3 62,2 - 19,7 20,7 19,7 44,1 No. 118 31 ,0 51 ,5 23,6 24,4 10,8 24,4 No. 119 9,6 27,9 25,1 30,1 2,3 19,1 No. 120 17,6 52,1 19,9 35,4 12,4 38,4 No. 121 37,8 23,3 44,0 25,0 17,5 18,4 No. 22 13,9 49,0 15,4 26,2 9,4 56,2 No. 123 19,4 62,9 24,6 40,2 1,3 29,1 No. 124 40,2 73,3 0,2 17,6 8,3 42,4 No. 125 34,7 49,9 11,7 19,8 10,9 21,0 No. 126 27,4 59,3 6,6 -9,0 8,0 36,3 No. 127 40,3 91,3 -0,4 5,7 4,8 29,3 No. 128 17,9 25,9 -4,9 0,0 4,7 6,3 No. 129 46,8 L85.3 [ 23,9 53,1 34,7 78,6 No. 131 37,7 84,7 31,2 40,1 30,9 80,1 No. 132 23,8 53,9 22,8 16,9 16,9 24,9 No. 133 18,2 58,4 6,8 24,3 18,7 37,7 No. 134 16,0 7,9 9,9 11,6 17,2 21,6 No. 135 54,0 96,6 19,1 34,6 21,8 93,1 No. 36 3,6 8,5 23,2 8,8 3,5 11,0 No. 137 35,0 76,0 28,1 32,9 19,3 49,8 No. 138 20,6 21,5 25,7 24,8 6,8 23,0 No. 40 39,5 81 ,0 10,3 36,8 8,8 63,5 No. 141 25,0 58,9 3,0 1,1 2,7 22,7 No. 142 32,8 52,7 6,2 10,5 8,0 24,1 No. 143 40,1 74,2 4,5 17,7 12,5 52,1 No. 144 23,5 33,7 13,6 31,1 12,7 19,3 No. 145 23,6 21 ,2 25,9 25,7 19,2 21,6 No. 146 7,3 50,9 14,3 5,1 14,7 37,9 No. 147 11,4 12,5 0,1 17,2 10,3 9,1 No. 148 27,0 53,2 29,1 42,0 53,7 97,9 No. 149 17,8 18,3 34,6 29,9 31,0 59,8 No. 150 0,4 3,4 6,4 11 ,4 -1 ,1 22,0 2. Ensayo de unión al receptor de estrógeno La afinidad de unión de los compuestos de la invención al receptor de estrógeno a y al receptor de estrógeno ß puede ser determinada de acuerdo a los ensayos de unión a ER in vitro descritos por Koffmann et al. [Koffmann B et al. (1991) J. Steroid. . Biochem. Mol. Biol .. 38: 135].
Alternativamente, un ensayo de unión al receptor de estrógeno puede llevarse a cabo de acuerdo a la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como O 00/07996) . 3. Ensayo de transactivación del receptor de estrógeno Los compuestos de la invención que presentan afinidad de unión al receptor de estrógeno pueden ser adicionalmente ensayados en lo que respecta a su potencial estrogénico o anti-estrogénico individual (unión agonista o antagonista a ERoc o ??f) . La determinación de la actividad agonista del receptor de estrógeno se lleva a cabo de acuerdo a un sistema de' ensayo in vitro utilizando el sistema indicador MMTV-ERE-LUC que está descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente US No. 10/289079 (publicada como US 2003/0170292) ; Para ensayar la actividad agonista del receptor de estrógeno, se cultivan células Hela en placas de microtitulación de 24 pocilios y después se co-transfectan en forma transitoria con dos plásmidos utilizando lipofectamina . El primer plásmido comprende ADN que codifica el receptor de estrógeno humano (ya sea ER-alfa o ER-beta) , y el segundo plásmido comprende un sistema indicador impulsado por estrógeno que comprende: un gen indicador de luciferasa (LUC) cuya transcripción se encuentra bajo el control de elementos reguladores hacia arriba que comprenden 4 copias del elemento de respuesta al estrógeno vitelogenina (ERE) clonado en el virus promotor del tumor mamario de ratón (MMTV) (siendo el nombre completo para el sistema indicador "MMTV-ERE-LUC" ) . Las células son expuestas a los compuestos de la . invención en medio RPMI 1640, suplementado con 10% de suero de ternera fetal tratado con carbón vegetal, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM y piruvato de sodio 1 mM durante 42 a 48 • horas a 37°C en un incubador con 5% de dióxido de carbono. Concurrentemente, las células expuestas '.a estradiol (? nM) sirven como controles positivos. Los pocilios replicados expuestos al disolvente en el que se disuelven los compuestos de la invención (es decir etanol o metanol) se usan como controles negativos. Después del periodo de incubación de 42 a 48 horas, se lavan -las células con solución salina tamponada con fosfato (PBS) , se agrega tampón de lisis (Promega Corp) , y se recogen los Usados de células para la medición de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa como múltiplo del aumento de .la actividad de luciferasa en comparación con la que se observa en las células control negativo. Alternativamente, la determinación de la actividad de transactivación del receptor de estrógeno (ensayo de estrogenicidad o ensayo agonista) y de la potencia inhibidora de la actividad de transactivación (ensayo de anti- estrogenicidad o ensayo antagonista) puede llevarse a cabo de acuerdo a la solicitud de patente internacional PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996) .
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque X es S, SO o S02/ Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo - sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, y cicloheteroalquil -alquilo sustituido, en donde la porción cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y cicloheteroalquil-alquilo sustituida se seleccionan a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo y 1 , 3-dihidro-benzoimidazolilo o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, en donde Rl y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, la cadena hidrocarbonada '-C (R3) -C (R4) -C (R5) -C ( 6) - del anillo de' seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, y R6 es hidrógeno o halógeno, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide, preferiblemente de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide que requiere la inhibición de una enzima 17P~dihidroxiesteroide deshidrogenasa (17p-HSD)_, más preferiblemente requiere la inhibición de la enzima 17P-HSD tipo 1, 17p-HSD tipo 2 o 17P-HSD tipo 3. 2. Uso de un compuesto de la fórmula (I),- de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de -alquilo de Ci-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de C1-C12, tiol ,. alquiltio de C - í2, ariloxi, arilacilo, -C0-0R, -0-CO-R, heteroaril -aciloxi, y -N(R)2; en donde el grupo arilo es fenilo o . naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido . con hasta tres átomos de halógeno; en donde el grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, arilo y aril -alquilo de C3.-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, en donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos hidroxilo, y en donde la porción arilo puede estar opcionalraente sustituida con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo de C1-C12, alquilo de Ci-G12 halogenado, ~S02-N(R)2, y alquil-sulfonilo de ¾-0?2, o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono- adyacentes y se combinan en un sistema de anillos' cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de 0 0-2, en donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril -alquilo de cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo [b] tiofeno, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (-?-??2, alquilo de Ci-CB halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, en donde el grupo arilo se selecciona de fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo. de Ci-C8/ cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, y 1, 3-dihidro-benzoimidazolilo, en donde la porción heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Ci-Ci2/ hidroxilo, alcoxi de CX~C12 y aril-alquilo de Cx-C12; o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-0-R, o -CO-N(R)2; R3 y - R4 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -C0- (R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo de C -C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de Ci-Ci2, tiol, y -N( )2; en donde R representa hidrógeno, alquilo de Ci-Ci2, fenil-alquilo de Ci~C o fenilo, opcionalmente sustituido en la porción fenilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo y alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi . 3. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque X es S, SO o S02, Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, en donde la- porción cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y cicloheteroalquil-alquilo sustituida se seleccionan a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo y 1 , 3 -dihidro-benzoimidazolilo ; o el mismo R2 se puede seleccionar . independientemente ¦ entre acilo, carboxilo, o amido, en donde Rl y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y en donde R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3 , R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, • alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, RS es hidrógeno o halógeno, y la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C (R5) -C (R6) - del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; en donde el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3 ) -C (R4) - C(R5)-C(R6)- debe ser un anillo aromático si todos los ¦ sustituyentes R3 , R4 , R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno, para su uso terapéutico. 4. Compuesto de la .fórmula (I) para uso en terapia de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de - alquilo de C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi.de ariloxi, arilacilo, -C0-OR, -0-CO-R, eteroaril-aciloxi , y -N(R)2; en donde el grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; y donde el grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, arilo y aril-alquilo de <¾.-012, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, en donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos hidroxilo, y en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1- C12 , nitro, nitrilo, alquilo de C1- C12 , alquilo de C1 - C12 halogenado, -S02-N(R)2, y alquil-sulfonilo de Cx-C^, o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroatomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2, en donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril -alquilo de C1- C12 , cuyo heteroarilo se selecciona del grupo' que. consiste de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo [b] tiofeno, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de 'halógeno, alquilo de C1-C12/ alquilo de Ci-Cg halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, en donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo de Ci-C8, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo , azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, y 1, 3 -dihidro-benzoimidazolilo, en donde la porción heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Ci-Ci2, hidroxilo, alcoxi de C1-C12 y aril-alquilo de Ci-Ci2; o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -C0-0-R, o -CO-N(R)2; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2í -0-CO-R, -0-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo de Ci-C^, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de Ci-C12, tiol, y -N(R)2; en donde R representa hidrógeno, alquilo de .Ci-C12, fenil-alquilo de Ci-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido en la porción fenilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo y alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi . 5. Nuevo compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque X es S, SO o S02, Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo,. aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, en donde · la porción cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y cicloheteroalquil-alquilo sustituida se seleccionan a partir del grupo que consiste de pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolílo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo , azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo y 1 , 3 -dihidro-benzoimidazolilo o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, en donde Rl y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido,, y en donde R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3 , R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno o halógeno, y la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C(R4) -C (R5) -C(R6) - del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; en donde el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3 ) -C (R4) -C(R5)-C(R6)- debe ser un .anillo aromático si todos los sustituyentes R3 , R , R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno; con la condición de que dicho compuesto no sea el éster metílico del ácido (3-bencil-7- fcer-butil-4-oxo-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidrobenzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] irimidin-2-il) -acético o 2,3-dibencil-7- ter-butil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-benzo [4,5] tie-no [2 , 3] pirimidin-4-ona . 6. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rl y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de: -alquilo de Ci- C12 , cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de Ci-C12, tiol, alquil-tio de Ca-C12, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -0-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2; en donde el grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; en donde el grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, arilo y aril-alquilo de C1 - C12 , cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, en donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos hidroxilo, y en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi .de Cx- Ci2 / nitro, nitrilo, alquilo de C1 - C12 , alquilo de C1-C12 halogenado, -S02-N(R)2, y alquil-sulfonilo de C1 - C12 , o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema d ' anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u 0, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de 0 0-2, en donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril-alquilo de ¾-012, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1 , 3 -dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo [b] tiofeno, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del ' grupo que consiste de halógeno, alquilo de <¾.-012, alquilo de Ci-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, en donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil -alquilo de Ci-C8, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo , tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, y 1 , 3-dihidro-benzoimidazolilo, en donde la porción heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Ci-Ca2, hidroxilo, alcoxi de C1-C12 y aril-alquilo de Cx-C12; o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2 R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -C0-0-R, nitrilo, -C0-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -M(R)2, -alquilo de Ci-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de QL-CI2, tiol, y -N(R)2; en donde R representa hidrógeno, alquilo de fenil-alquilo de Ci-C4 o fenilo, opcionalmente" sustituido en la porción fenilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo y alcoxi de C3.-C4, preferiblemente metoxi . 7. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3 ) -C (R4) -C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático. 8. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C (R3) -C (R4) -C(R5)-C(R6)- es distinto de un anillo aromático y en donde al menos uno de los sustituyentes R3 a R6 es diferente de hidrógeno . 9. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 8 , caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de, -alquilo de C^-Cs, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente - insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de Cx-C8l tiol, alquil-tio de Cx-C8, ariloxi, -CO-O-alquilo de Ga-C8, y -0-CO-R' ; en donde el grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; arilo y aril -alquilo de Ci-C8 cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci-C8 , nitro, nitrilo, alquilo de x-C8 halogenado, -S02-N(R' )2, heteroarilo y heteroaril-alquilo de Cx -Cg , seleccionados del grupo que. consiste de pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolílo, 1 , 3 -dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo [b] -tiofeno, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, álquilo de Cx- Ca , alquilo de Cx-C8 halogenado, arilo o ariloxi, en donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalraente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; -CO-R' ; -C0-N(R')2, y -CO-0-R' ; en donde R' representa hidrógeno o alquilo de Ci-Cg . 10. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porgue R2 es i) un residuo de la fórmula (II) en donde R7 es hidrogeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi de Ci-C , preferiblemente metoxi, R8 es hidrógeno, alcoxi de Ci-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo de Ci-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, R9 es . hidrógeno, alcoxi de Ci-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquilo de Ci-C4-sulfonamida, RIO es hidrógeno, alcoxi de Ci-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo de C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, '' Rll es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi, o ii) - alquilo de Ci-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, ' cíclico, ramificado o parcialmente irisaturado ; -alquilo de Ci-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -CO-0-R" ; -0-R" ; -O-Ar, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; -0-CO-R" ; fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en la porción fenilo con hasta tres grupos alcoxi de C1-C4, preferiblemente metoxi; -CO-O-R"; -CO-R", preferiblemente -CHO, - -naftilo, -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi, en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; en donde R" representa hidrógeno o alquilo de Ci-C4/ preferiblemente metilo o etilo. 11. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, metoxifenilo, trimetoxifenilo, trihidroxifenilo, 3 , 5-dihidroxi-4-metoxifenilo, 2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, 2-bromo-5-metoxifenilo, 2-cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, cianofenilo, fluorofenilo, di-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, 4-N,N-dipropilsulfonamida, metilo, ciclopropilo, ciclopentiletilo, 1-etilpentilo, 2-metilprop-l-enilo, propilo, bencilo, fenetilo, bifenilmetilo, dimetoxibencilo, naftilo, tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, bromotienilo, l-fenil-5- trifluorometil-4H-pirazol-4-ilo, 2- (4-cloro-fenoxi) -piridin-3- ilo, hidroximetilo, acetil-oximetilo, metoximetilo, metoxi- acil-metilo, etoxi-acil-metilo, etoxi-acil-etilo, l-(3-cloro- fenoxi) -1-metil-etilo, carbonilo y metoxiacilo. .12. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3 , , 5- trimetoxifenilo, tienilo, o propilo. 13. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 12, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de, -alquilo de Ci-C3í cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado, y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de. Ci-C8, . tiol, - H2, alquil-tio de Ci-Ca, ariloxi, arilacilo, -CO-O-alquilo de Ci-C8, alquil-aciloxi de Ci-Cg, heteroaril-aciloxi , y alquil-amino de Ci-C8; en donde el grupo arilo es fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente •sustituido con hasta tres átomos de halógeno; en donde el grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, arilo y aril- alquilo de Ci-C8, cuya porción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, . bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, en donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos hidroxilo, y en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi de ¾-08, alquil-sulfonilo de Ci-C8, -S02-N (alquilo de Ci-C8)2, alquilo de Ci-C8, alquilo dé Ci-C8 halogenado; o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u 0, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2, en donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril-alquilo de Ci-C8/ cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1 , 3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo [b] iofeno, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo. ,de y -CO-0-alquilo de <¾- C8; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil -alquilo de Ci-C8, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo , pirrolidinilo , tetrahidrofurilo, , dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro- piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-lH-pirrolilo, y 1,3-dihidro- benzoimidazolilo, en donde la porción cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta dos sustituyentes ¦ individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Ca-CB, hidroxilo, alcoxi de Ci-C8 y aril-alquilo de Ci-C8. 14. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizdo porque Rl se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de X-CB, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, -alquilo de Ci~C4l sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de -O-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R" , y -N(R")2, arilo y aril-alquilo de Ci-C4, cuya porción arilo se selecciona del grupo que .consiste de fenilo, indanilo y fluorenilo, en donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con un grupo hidroxilo; y en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-R"; ~S02-R", -S02-N(R")2, o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de O, en donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril -alquilo 5 de Ci-C4/ cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de . quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que 10 consiste de halógeno, alquilo de C1-C , y -CO-O-R"; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo de L-CJ, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo, en donde la porción cicloheteroalquilo puede estar • 15 opcionalmente sustituida con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquilo de C1-C4- Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo, en donde Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o metoxi, HetAr 20 representa tienilo, furilo, ' piridinilo, y R" representa hidrógeno o alquilo de Cx-C4, preferiblemente metilo o etilo. 15. Compuesto de la fórmula' (I) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste, de ciclopropilo, butilo, isobutilo, 3- 25 metilbutilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, metoxibencilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, 5-bromo-2-hidroxibencilo, 3 , -diclorobencilo, 3 , 4-dihidroxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 4-aminosulfonilfenetilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo [1, 3] dioxolilo, fenilo, fluorenilo, indanilo, 3-oxo-2, 3 -dihidro-benzofuranilo , quinolinilo, metil-tiazolilo, 2-metoxiacil-pirazinilo, furilmetilo, piridinilmetilo, tieniletilo, tienilmetilo, piridiniletilo, bromo-furilmetilo , bencilpiperidinilo, morfoliniletilo, 2-oxo-pirrolidinilpropilo, tetrahidrofurilmetilo, 2,2-dímetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetilo, hidroxietilo, metoxietilo, 2-oxo-2-fenil-etilo, metoxi-acil-propilo, fenoxietilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico, y dimetilaminoetilo . 16. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2 -metoxibencilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico, y metoxietilo. 17. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 16, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, -O-R' , -O-Ar, -0-CO-R' , halógeno, tio, -S-R' , y -S-Ar, en donde R' representa hidrógeno o alquilo de Ci-C8, Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi o me oxi . 18. Compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxi, feniltio, alcoxi de Ci-C4, alquil-tio de Ci-Ca, y -0-CO-alquilo de Ci-C^. 19. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R3 se selecciona' del grupo que consiste de hidroxilo, oxo, -0-CO-CH3, y -S-etilo. 20. Compuesto de la fórmula (?) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 19, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R' , -CO-O-R' , halógeno y dihalógeno, en donde R' representa hidrógeno o alquilo de Ci-C8. 21. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, etoxiacilo, bromo, dibromo, cloro, dicloro, hidroximetilo y metilo. 22. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bromo y carbonilo. 23. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 22, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 24. Nuevo compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 6, ¦ caracterizado porgué X es S , SO o S02/ Rl se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo de ¾-08, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado -alquilo de Cj.-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de -O-R" ,- -O-Ar, -0-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R" , y -N(R")2, arilo y aril-alquilo de ¾-C4, cuya porción arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, indanilo y fluorenilo, en donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con un grupo hidroxilo; y en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta tres sustituyentes. individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -O-R"; -S02~R", -S02-N(R")2, o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de 0, en donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo; heteroarilo y heteroaril-alquilo de Ci~C4, cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Cx-C4, y -CO-0-R" ; cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo de C3.-C4, cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo, en donde la porción cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo de Cx-C4, preferiblemente metilo, y -alquilo de C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: i) un residuo de la fórmula (II) en donde R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi de Ci-C4 preferiblemente metoxi, R8 es hidrógeno, alcoxi de ¾-04/ preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo de 1.-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, R9 es .hidrógeno, alcoxi de Ci-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquilo de Ci- C4-sulfonamida, RIO es hidrógeno, alcoxi de preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo de C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, Rll es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi de C -Cj, preferiblemente metoxi, y ii) -alquilo de ±-CB, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado; -alquilo de Ci- C4 , sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de - CO - O-R" ; -0-R" ; -O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; -0-CO-R" ; y fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en la porción fenilo con hasta tres grupos alcoxi de Ci - C4 , preferiblemente metoxi; -CO-O-R" ; -CO-R", preferiblemente -CHO, -naftilo, y -heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci - Cs , alquilo de C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi, en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, -0-R" , - O-Ar, -O - CO-R", halógeno, tio, -S-R" , y -S-Ar, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxilo; - CO-R"-, - CO- O-R", halógeno y dihalógeno, en donde Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi o metoxi . HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y R" representa hidrógeno o alquilo de Ci-C , preferiblemente metilo o etilo. 25. Nuevo compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de G3-C8, cuyo alquilo ser puede ser lineal, cíclico o ramificado, -alquilo de Ci-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi de Ci-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr, fenil-alquilo de Ci-C4, en donde la porción arilo puede estar opcionalmente sustituida con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de Ci-C , e hidroxilo, heteroaril-alquilo de Ci~C4, cuya porción heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirimidinilo , furilo, piridinilo, y tienilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de Cx-d, e hidroxilo, y cicloheteroalquil-alquilo de cuya porción cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de i) un residuo de la fórmula (II) en donde R7 es hidrógeno, bromo, cloro o flúor, R8 es hidrógeno, alcoxi de Cz-C , preferiblemente metoxi o hidroxilo, R9 es hidrógeno, alcoxi de Ci-C4/ preferiblemente metoxi o hidroxilo, RIO es · hidrógeno, alcoxi de Cx-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo, Rll es hidrógeno, y ii) -alquilo de C3-Cs, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado; opcionalmente sustituido con un grupo -0-CO-alquilo de Ci-C4, o -CO-0-alquilo de Ci-C4; -heteroarilo que se puede seleccionar del- grupo que consiste de tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo y pirazolilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, -0-CO-alquilo de C1-C4 y alquil-tio de -CÍ; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, carbonilo, -0-alquilo de Ci~C4, y RS es hidrógeno o bromo. 26. Nuevo compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico y metoxietilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3 , , 5-trimetoxifenilo , 2-cloro-3 , , 5-triraetoxifenilo, tienilo, y propilo,· R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3, y -S-etilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, bromo y carbonilo; y R6 es hidrógeno o bromo . 27. Nuevo compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rl es alquilo de C3-C8; lineal, cíclico o ramificado, R2 es trimetoxifenilo, 2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenilo, o 2 -cloro-3 , 4 , 5-trimetoxifenilo , R3 es hidrógeno o hidroxilo, R4 es hidrógeno, R6 es hidrógeno o bromo, y en donde el anillo de seis miembros que comprendé la cadena hidrocarbonada -C (R3 ) -C (R4) -C (R5) -C (R6) - es un anillo aromático. 28. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 27, caracterizado porque X representa S. 29. Nuevo compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de; 3 -bencil-8-etilsulfanil-2- (p-metoxifenil) ~4-oxo-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-benzo [4,5] ieno [2 , 3-d] pirimidin-7-carbaldehído, 3 -bencil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] ieno [2,3-d] pirimidin-7-carbaldehído, 3-bencil-8-etilsulfanil-2- (p-metoxifenil) -4-oxo-3 , 4-dihidro-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-7-carbaldehído, 3~bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-bénzo [4, 5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona, éster del ácido 2- (8-hidroxi~4-oxo-2-tiofen-2-il) -4H-benzo [4, 5] tieno [2,3-d] pirimidin-3-il) -etil tiofen-2 -carboxílico 3-butil-8-hidroxi-2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin- -ona, 3-bencil-3- (5-bromo-2-metoxibencilo) -8-hidroxi-2-propil-3H-benzo [4 , 5] ieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona, éster del ácido 3-bencil-3- (5~bromo-2-metoxibencil) -4-oxo-2-propil-3 , 4-dihidro-benzo [4 , 5 [tieno [2 , 3-d] pirimidin-8-il acético, 3 - (5-bromofuran-2-ilmetil) -8-hidroxi-2-propil-3H-benzo [4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4-ona, éster del ácido 3- (5-bromofuran-2-ilmetil) -4-oxo-2-propil-3 , 4-dihidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-8-il acético, 8-hidroxi-3-isobutil-2- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin-4-ona, 3-bencil-2- (2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenil) -8-hidroxi-3H-benzo [4,5] tieno [2,3-d] irimidin-4-ona, 7-bromo-3- (2-metilbutil) -2- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-3H, 5H-benzo [4 , 5] tieno [2,3-d] pirimidin-4 , 8-diona, 8-hidroxi-3- (2-metilbutil) -2- (3,4,5 trimetoxifenil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3-d] pirimidin- -ona, 5 bromo-3-isobutil-2- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6 , 7 -dihidro-3H, 5H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4 , 8-diona, 2- (2-cloro-3 ,4,5 trimetoxifenil) -8-hidroxi-3- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona, 2 - (2-cloro-3 , , 5 trimetoxifenil) -8-hidroxi-3- (2-metilbutil) -3H-benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] irimidin-4-ona, 7-bromo-8-hidroxi-3- (2 metoxietil) -2 -tiofen-2-il-3H-benzo [4 , 5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona, 3-butil-8-hidroxi-2 - (2-metoxi-fenil) -3H benzo [4,5] tieno [2 , 3 -d] pirimidin-4-ona, 3 -butil-2- (2 , 4-difluoro-fenil) -8-hidroxi-3H-benzo [ , 5] tieno [2, 3 -d] pirimidin-4-ona, o una de sus sales fisiológicamente aceptables. 30. Compuesto' de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para uso en terapia. 31. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide. 32. Uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide es una enfermedad o trastorno que requiere la inhibición de una enzima 17p~hidroxiesteroide deshidrogenasa, preferiblemente de la ?7ß-?3? tipo 1, 17p-HSD 33. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide, preferiblemente para una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroide que requiere la inhibición de una enzima 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, más preferiblemente una enzima del tipo 17ß-?3? tipo 1, 17 -HSD tipo 2, y 17ß-?3? tipo 3. 34. Uso de conformidad con las reivindicaciones 32 ó 33, caracterizado porque la enfermedad o trastorno dependiente de la hormona esteroide se selecciona del grupo que consiste de cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis , fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal, síndrome ovárico policistico, disfunción urinaria, osteoporosis , esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas. 35. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende como agente activo al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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