DE69020661T2 - Azabicyclische Derivate mit Affinität am Muskarine Rezeptor. - Google Patents

Azabicyclische Derivate mit Affinität am Muskarine Rezeptor.

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Description

    Chemische Verbindungen
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • EP-A-0 261 763 und EP-A-0 322 182 offenbaren bestimmte nicht- aromatische 1-azabicyclische Ringsysteme, die in 3-Stellung mit bestimmten 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclen substituiert sind. EP-A- 0 363 085 (veröffentlicht am 11.04.90) offenbart bestimmte nicht-aromatische 1-azabicyclische Ringsysteme, die in 3-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sind, die ihrerseits mit bestimmten 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclen substituiert ist.
  • EP-A-0 239 309, EP-A-0 307 141 und EP-A-0 307 142 offenbaren bestimmte substituierte Oxadiazole, Thiadiazole, 1,3-Oxazole und 1,3-Thiazole zur Behandlung von neurologischen und mentalen Erkrankungen, deren klinische Erscheinungsformen auf der Beteiligung von cholinergischen Neuronen beruhen.
  • Eine Klasse von Verbindungen wurde gefunden, die die Acetylcholinfunktion über eine Wirkung an Muskarinrezeptoren innerhalb des zentralen Nervensystems verstärken und die daher von potentieller Verwendbarkeit bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia bei Säugern sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
  • in der p den Wert 1 hat und entweder m den Wert 0 und n den Wert 2 oder 3 hat oder m den Wert 1 hat und n den Wert 2 hat, oder p den Wert 2 hat und m den Wert 0 und n den Wert 2 hat, und Z einen heterocyclischen Rest
  • in dem Q einen 3-gliedrigen zweiwertigen Rest darstellt, der einen 5- gliedrigen aromatischen Ring vervollständigt und ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, oder drei Stickstoffatome umfaßt, wobei jeder Aminostickstoff durch einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest, eine Cyclopropyl- oder Propargylgruppe substituiert sein kann und jedes Ringkohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen Rest R&sub1; substituiert sein kann; oder einen Rest
  • darstellt, in dem A&sub1;, A&sub2; und A&sub3; einen 5-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen und A&sub1; ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, einer der Reste A&sub2; und A&sub3; CR&sub2; und der andere ein Stickstoffatom oder CR&sub3; ist, oder A&sub2; Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, einer der Reste A&sub1; und A&sub3; CR&sub2; und der andere CR&sub3; bedeutet; und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, N(R&sub4;)&sub2;, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylresten, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Fluoratomen, wobei jedes R&sub4; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung stellt auch neue Verbindungen innerhalb der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Verfügung, ausschließlich Z 3-([1,3-Thiazol-2-yl]-methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan. Solche Verbindungen werden nachstehend als Verbindungen der Formel (Ia) bezeichnet.
  • Bevorzugt ist eine Untergruppe von Verbindungen der Formel (I), in denen p den Wert 1 hat.
  • Verbindungen der Formel (I) können in einer Anzahl von stereoisomeren Formen vorliegen einschließlich der geometrischen Isomeren in sowohl der E- als auch der Z-Konfiguration. Die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser Konfigurationen und deren Gemische. Unterschiedliche stereoisomere Formen können durch übliche Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Kristallisationstechniken, voneinander getrennt werden. Vorzugsweise existieren die Verbindungen der Formel (I) in der Z-Konfiguration.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren, wie üblichen pharmazeutisch verträglichen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsteinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
  • Beispiele für [p,n,m) schließen ein [1,2,0), [2,2,0] und [1,2,1)
  • Der Wert für p ist vorzugsweise 1.
  • Der Wert für n ist vorzugsweise 2.
  • Der Wert für m ist vorzugsweise 0.
  • 5-Gliedrige aromatische Heterocyclen innerhalb der Definition der Variablen Z schließen Oxadiazole, wie 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Oxadiazol-3-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Oxazole, wie 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Oxazol-5-yl, 1,2-Oxazol-3-yl und 1,2-Oxazol-5-yl, Thiadiazole, wie 1,2,4-Thiadiazol-5-yl und 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, Thiazole, wie 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-5-yl und 1,2-Thiazol-5-yl, Furane, wie Furan-2-yl und Furan-3-yl, Triazole, wie 1-Alkyl-, 2-Alkyl-, oder 3-Alkyl-1,2,3-triazol-4-yl und 1,2,4-Triazol-3-yl einschließlich 1- Alkyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1-Alkyl-tetrazol-5-yl und 2-Alkyl-tetrazol-5- yl ein, wobei der Ausdruck "Alkyl" einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl-, Cyclopropyl- oder Propargylrest bedeutet.
  • Bedeutungen für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; schließen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, NH&sub2; und CH&sub2;F ein, bevorzugt Wasserstoff, Methyl und NH&sub2;.
  • Verständlicherweise ist der Bereich der Bedeutungen für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; durch präparative Zwänge und/oder die Stabilität des Restes Z begrenzt. Beispielsweise wird ein Oxazolring einen 2-Aminosubstituenten tolerieren, während 2-Aminofurane unstabil sind. Umgekehrt sind 2-Halogenfurane stabil, während 2-Halogenoxazole sehr labile Verbindungen darstellen. Wenn Z einen Tri- oder Tetrazolrest darstellt, muß der Aminostickstoff substituiert sein, vorzugsweise in γ zur Position der Methylen-Azabicyclo-Einheit.
  • Beispiele für Z schließen 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 5-Methyl- 1,3-oxazol-2-yl und 1,3-oxazol-5-yl ein.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung, wobei das Verfahren umfaßt
  • (a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II):
  • in der R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe ist, und entweder C einer, D ein anderer und E der übrigbleibende der Reste -(CH&sub2;)n-, -(CH&sub2;)p- und -(CH&sub2;)m-C(=CH-Z)-CH&sub2;- oder von in diese umwandelbaren Resten ist und L&sub1; eine Abgangsgruppe bedeutet; oder C einer und E der andere der Reste -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)p- oder von in diese verwandelbaren Resten ist und D den Rest -(CH&sub2;)m-CHA'-CH&sub2;- bedeutet, wobei A' und L&sub1; zusammen den Rest -COO- darstellen, und anschließend, gegebenenfalls oder nötigenfalls und in jeder geeigneten Reihenfolge, Umwandlung der Reste C, D und E in die Reste-(CH&sub2;)n-, -(CH&sub2;)p- und -(CH&sub2;)m-C(=CH-Z)- CH&sub2;-, Entfernen jeder R&sub5;-Schutzgruppe, gegebenenfalls Ineinander-Umwandlung von Z und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes; oder
  • (b) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (III):
  • in der F einer und G der andere der Reste -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)p- oder von in diese umkehrbaren Resten ist, und einer der Reste Y³ und Y&sup4; den Rest -(CH&sub2;)u-K bedeutet und der andere den Rest -(CH&sub2;)vW oder -(CH&sub2;)vL&sub2; darstellt, wobei K und W elektronenanziehende Reste sind, L&sub2; eine Abgangsgruppe ist, u den Wert 1 oder 2 und v den Wert 0 oder 1 haben, mit der Maßgabe, daß, wenn Y&sup4; den Rest -(CH&sub2;)v W darstellt, v den Wert 1 hat und Y&sup4; nicht den Rest -(CH&sub2;)vL&sub2; bedeutet, u und v derart sind, daß die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird, und anschließend, gegebenenfalls oder nötigenfalls und in jeder geeigneten Reihenfolge, wenn einer der Reste Y³ und Y&sup4; den Rest (CH&sub2;)vW darstellt, Hydrolysieren und Decarboxylieren des Cyclisierungsproduktes und Umwandlung der C=O-Gruppe in C=CHZ, wenn Y³ den Rest -(CH&sub2;)vL&sub2; darstellt, Umwandlung der CHK- Gruppe in den Rest C=CHZ, Umwandlung von F und G in die passenden Reste -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)p-, Ineinander-Umwandlung von Z und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Die Stufen der Abspaltung von Schutzgruppen, Umwandlung und Ineinander-Umwandlung, können in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden.
  • In der Verfahrensvariante (a) sind Beispiele für Abgangsgruppen L&sub1; Halogenatome, wie Chlor, und Hydroxylgruppen Beispiele für Reste, die in -(CH&sub2;)m-C(=CH-Z)CH&sub2;- umwandelbar sind, sind -(CH&sub2;)mCOCH&sub2;- und -(CH&sub2;)mCHA'CH&sub2;-. In der Verfahrensvariante (b) schließen Beispiele für L&sub2; die für L&sub1; angegebenen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste wie Ethoxy, ein. Beispiele für elektronenanziehende Reste K und W schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- und Cyanogruppen ein. In der Gruppe -(CH&sub2;)mCHA'-CH&sub2;-, sind Beispiele für A' Hydroxyl-, Cyano- und Formylgruppen.
  • In der Verfahrensvariante (a) kann, wenn L&sub1; Hydroxyl ist und D den Rest -(CH&sub2;)mCHOH-CH&sub2;- bedeutet, die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) durch Pyrolyse, nach dem Verfahren von D.O. Spry und HJ.S. Aaron, J. Org. Chem., 1969, Bd. 34, S. 3674 durchgeführt werden, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der A' Hydroxyl ist.
  • Eine A'-Hydroxylgruppe kann durch Behandlung mit Chromsäure oder unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
  • Wenn E den Rest -(CH&sub2;)mCO-CH&sub2;- bedeutet, kann die Cyclisierung unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wenn R&sub5; Benzyl ist (F.I. Carrol, A.M. Ferguson, und J.E. Lewis, J. Org. Chem. Bd. 31, S. 2957, 1966)
  • Wenn L&sub1; und A' zusammen den Rest -COO- darstellen, erfolgt die Cyclisierung durch eine Umlagerungsreaktion, die unter sauren Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel, wie Bromwasserstoff in Ethanol, bei Raumtemperatur ausgeführt werden kann, gefolgt von Behandlung mit einer Base, wie wäßrigem Kaliumcarbonat, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der A' eine Carboxyestergruppe bedeutet. Vorzugsweise wird das Stickstoffatom mit einer R&sub5;-N-Schutzgruppe geschützt, wie Benzyl oder substituiertes Benzyl, die anschließend durch Hydrieren über einem geeigneten Katalysator, wie Pd/C, entfernt werden kann.
  • In der Verfahrensvariante (b), in der Y³ und Y&sup4; beide Carboxyestergruppen enthalten, erfolgt Cyclisierung der Verbindungen der Formel (III) auf dem Wege einer Dieckmann-Reaktion, die durch eine Base, wie Kalium-tert. -butoxid, bei erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Toluol, katalysiert wird.
  • Der erhaltene β-Ketoester wird unter üblichen Bedingungen, wie Erhitzen unter Rückfluß in verdünnter Salzsäure, hydrolysiert und decarboxyliert.
  • In der Verfahrensvariante (b), in der Y³ und Y&sup4; beide Cyanogruppen enthalten, erfolgt die Cyclisierung als Thorpe-Reaktion, die durch eine Base, wie Kalium-tert. -butoxid, bei erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Toluol, katalysiert wird.
  • Das erhaltene β-Ketonitril wird unter üblichen Bedingungen, wie Erhitzen unter Rückfluß in verdünnter Salzsäure, hydrolysiert und decarboxyliert.
  • Wenn Y³ den Rest -(CH&sub2;)vL&sub2; darstellt, kann die Cyclisierung wie in EP-0 094 742 beschrieben unter basischen Bedingungen, wie mit Natriumhydrid und Kalium-tert. -butoxid, in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.
  • Die Umwandlungen der Gruppen A' und K und der Carbonylgruppe in der Verfahrensvariante (b), und die Ineinander-Umwandlungen von Z können auf übliche Weise durchgeführt werden, vgl. beispielsweise das Standard- Textbücher über heterocyclische Chemie, wie "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" A.R. Katritzky und C.W. Rees, Pergamon, 1984.
  • Eine Carbonylgruppe kann mit Tosylmethylisocyanid umgesetzt werden, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der A' eine Cyanogruppe ist, oder mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid und Kalium-tert.- butoxid in Dimethylformamid, gefolgt von Hydrolyse des Enolethers in wäßriger Säure, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der A' eine Formylgruppe ist.
  • Alternativ kann die Carbonylgruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid in Ethanol bei Raumtemperatur, oder Natrium in Ethanol bei erhöhten Temperaturen, wie dem Siedepunkt des Lösungsmittels, unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, zu einer A'-Hydroxylgruppe reduziert werden.
  • Eine A'-Hydroxylgruppe kann in eine Cyanogruppe umgewandelt werden, indem sie zunächst in eine gute Abgangsgruppe, wie Mesyloxy- oder Tosyloxy, umgewandelt und dann durch ein Cyanidion ersetzt wird.
  • Eine A'-Formylgruppe kann durch übliche Reduktion einer A'- oder K-Alkoxycarbonylgruppe mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei niederer Temperatur, erhalten werden, oder vorzugsweise, durch Hydrolyse mit Säure, gefolgt von Umwandlung in das Säurechlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid und Umsetzung mit O-N-methyliertem Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, wobei die O-N-Dimethylhydroxamsäure gebildet wird. Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid unter ähnlichen Bedingungen wie vorstehend, ergibt die erwünschte Formylgruppe.
  • Eine A'-Formylgruppe kann durch Behandlung mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid unter basischen Bedingungen bei niedrigen Temperaturen in-CH&sub2;-CN überführt werden.
  • Eine Z 2- oder 3-Furyl- oder 1,3-Thiazol-2-yl-Gruppe kann durch Behandlung einer A'-Formylgruppe mit dem Anion des Heterocyclus erhalten werden. Im Falle von 2- oder 3-Furyl, wird das Lithiumsalz von Furan durch Behandlung von Furan mit Lithiumdiisopropylamid oder eines Furanderivates, wie 2- oder 3-Bromfuran mit n-Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether bei reduzierten Temperaturen erzeugt, gefolgt von Dehydratisieren des erhaltenen sekundären Alkohols entweder mit einer Lewis-Säure, wie Zinn(IV)-chlorid unter Bildung von Vinylfuran, oder mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Methansulfonylchlorid und Pyridin. Im Fall von 1,3-Thiazol-2-yl, wird mit einem Fluoridion aktiviertes 2-Trimethylsilyl-1,3-thiazol verwendet, und der erhaltene sekundäre Alkohol wird unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen dehydratisiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Verfahren die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV):
  • mit einem Phosphorylid der Formel (V) oder (VI):
  • in denen Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Z¹ ein Alkoxy- oder ein Carbonsäurerest oder ein Ester- oder Amidderivat davon ist, wobei eine Verbindung der Formel (VII) gebildet wird,
  • in der Z¹ die für die Formeln (V) und (VI) angegebene Bedeutung hat; und anschließend Umwandlung von Z¹ in Z, gegebenenfalls Ineinander-Umwandlung von Z und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Phosphorylid der Formel (V) oder (VI), die äquivalent der Umwandlung eines Keton in ein Olefin ist, ist als Wittig-Reaktion bekannt und kann unter allgemein für solche Reaktionen verwendete Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (VI), in der Ra und Rb jeweils einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, beispielsweise eine Ethylgruppe bedeuten und Z¹ eine Esterfunktion ist, beispielsweise eine Ethoxycarbonylgruppe, umgesetzt.
  • Wenn es erforderlich ist, daß Z' in der Verbindung der Formel (VII) ein Amidderivat bedeutet, kann es nützlich sein, eine Verbindung der Formel (V) oder (VI) zu verwenden, in der Z¹ ein Amidderivat bedeutet oder alternativ eine Verbindung der Formel (V) oder (VI) zu verwenden, in der Z ein Esterderivat ist, und Z¹ in der sich ergebenden Verbindung der Formel (VII) vom Ester in das Amid umzuwandeln, beispielsweise durch Behandlung mit Ammoniak.
  • Bestimmte spezielle Z-Gruppen können auf alternativen Wegen erhalten werden. So kann eine Z 1,2,4-Thiadiazol-5-yl-Gruppe durch Umsetzen eines Ketons der Formel (IV) mit einer Verbindung:
  • bei niedriger Temperatur unter wasserfreien Bedingungen in Tetrahydrofuran eingeführt werden, gefolgt von Dehydrieren des entstandenen Alkohols.
  • Die Umwandlung von Z¹ in eine heterocyclische Gruppe Z, wie für die Formel (I) beschrieben, kann unter Verwendung von Verfahren durchgeführt werden, die beispielsweise in Standard-Textbüchern über heterocyclische Chemie beschrieben sind, wie "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky und C.W. Rees, Pergamon, 1984.
  • Die Z¹-Gruppe wird zuerst, wie erforderlich, in eine geeignete Ausgangsgruppe Z' für die gewählte Umwandlungsreaktion zur gewünschten Gruppe Z umgewandelt.
  • Eine Z'-Carboxygruppe kann durch übliche Entesterung einer Z¹- Alkoxycarbonylgruppe erhalten werden.
  • Eine Z'-Chlorcarbonylgruppe kann durch Behandlung einer Z'-Carboxygruppe mit Thionylchlorid bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
  • Eine Z'-Aminocarbonylgruppe kann durch Behandeln einer Z'-Chlorcarbonylgruppe mit Ammoniak erhalten werden.
  • Eine Z'-Cyanogruppe kann durch Behandeln einer Z¹-Aminocarbonylgruppe mit einem Entwässerungsmittel, wie Phosphorpentoxid in Toluol oder Trifluoressigsäureanhydrid in Tetrahydrofuran und Pyridin erhalten werden.
  • Eine Z'-CH&sub3;CO-Gruppe kann durch Behandeln einer LiOOC-Gruppe mit Methyllithium erhalten werden, wobei die LiOOC-Gruppe durch Hydrolyse einer Z'-Alkoxycarbonylgruppe mit Lithiumhydroxid in Wasser erhalten wird. Alternativ kann eine Z'-CH&sub3;CO-Gruppe durch Umsetzen einer Z'- Chlorcarbonylgruppe mit N,O-Dimethylhydroxylamin und Behandeln mit Methyllithium oder mit einem Methyl-Grignard-Reagens erhalten werden.
  • Eine Z'-Brommethylcarbonylgruppe kann durch Behandlung einer Z'- COCH&sub3;-Gruppe entweder mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, wobei der Stickstoff des Azabicyclorings als Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz geschützt ist, oder mit Lithiumdiisopropylamid und Trimethylsilylchlorid bei niedriger Temperatur, gefolgt von N-Bromsuccinimid in Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur, erhalten werden. Alternativ kann die Z'-COCl-Gruppe auch durch Behandlung mit Diazomethan in Ether bei niedriger Temperatur gefolgt von Wasserstoffbromid in Essigsäure bei Raumtemperatur in eine -COCH&sub2;Br-Gruppe umgewandelt werden.
  • Eine Z'-CH&sub2;N C-Gruppe kann aus einer Formamidomethylgruppe durch Behandeln mit Phosgen und Triethylamin erhalten werden. Die Formamidomethylgruppe kann ihrerseits aus der Aminomethylgruppe durch Umsetzen mit einem Ester der Ameisensäure, wie Ethylformat erhalten werden. Die Aminomethylgruppe kann durch Reduktion der Aminocarbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.
  • Eine Z'-Formylgruppe kann aus einer Z¹-Alkoxycarbonylgruppe wie vorstehend für die entsprechende Umwandlung einer A'-Alkoxycarbonylgruppe beschrieben, erhalten werden.
  • Wenn Z eine 1,2,3-Triazol-4-yl-Gruppe bedeutet, kann eine Z'- Formylgruppe mit Triphenylphosphin, Kohlenstofftetrabromid und Zink in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur behandelt werden, wobei um eine 2,2-Dibromethenylgruppe erhalten wird, die mit n-Butyllithium in Hexan eliminiert werden kann, wobei eine Ethinylgruppe entsteht. Die Behandlung von letzterer mit Azidotrimethylsilan in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, gefolgt von einem niederen Alkohol bei Raumtemperatur ergibt die unsubstituierte 1,2,3-Triazol-4-yl-Gruppe, die wie erforderlich alkyliert werden kann. Ein 2-Alkylrest kann durch Behandlung mit dem entsprechenden Diazoalkan in Ether bei Raumtemperatur eingeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in der Z einen 1-Alkyl- oder 3-Alkyl-1,2,3-triazol-4-ylrest bedeutet, können als Nebenprodukt bei der Herstellung der entsprechenden 2-Alkyl-1,2,3-triazol-4-yl-Verbindungen erhalten und chromatographisch abgetrennt werden.
  • Wenn Z eine 2-Alkyltetrazol-5-yl-Gruppe darstellt, kann eine Z'- Cyanogruppe mit Azidotrimethylsilan in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur behandelt werden, wobei eine 2- Trimethylsilyl-2H-tetrazol-5-yl-Gruppe erhalten wird. Behandlung der letzteren mit Methanol bewirkt eine Entfernung der Schutzgruppe des Aminostickstoff, die dann wie vorstehend beschrieben alkyliert werden kann.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen Z einen 1-Alkyltetrazol-5- yl-Rest bedeutet, können als Nebenprodukt bei der Herstellung der entsprechenden 2-Alkyltetrazol-5-yl-Verbindung erhalten und chromatographisch abgetrennt werden.
  • Wenn Z eine 1,2,4-Triazoi-3-yl-Gruppe bedeutet, kann eine Z'- Cyanogruppe mit wasserfreiem Ethanol, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, behandelt werden, wobei ein Imidat entsteht. Dieses kann mit einem Alkylhydrazin behandelt werden, wobei das entsprechende Amidrazon gebildet wird. Dessen Behandlung mit wasserfreier Ameisensäure oder Triethylorthoformat führt zu der erwünschten 1-Alkyl-1,2,4-triazol-3-yl-Gruppe.
  • Wenn Z eine 3-substituierte-1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Gruppe bedeutet, kann eine Z'-Chlorcarbonyl- oder Z'-Carboxyestergruppe mit einem geeigneten Amidoxim bei erhöhter Temperatur in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Chloroform, umgesetzt und das erhaltene Substitutionsprodukt bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, cyclisiert werden.
  • Beispielsweise kann, wenn Z eine 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl- Gruppe darstellt, eine Z'-Chlorcarbonylgruppe mit Acetamidoxim bei erhöhter Temperatur in einem inerten, polaren Lösungsmittel, wie Chloroform, umgesetzt und das erhaltene Substitutionsprodukt bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, cyclisiert werden. Alternativ führt die Umsetzung einer Z'-Aminocarbonylgruppe mit einem Acetyl des N,N-Dimethylacetamids, wie dem Dimethyl- oder Diethylacetal, bei erhöhter Temperatur zu einer Acylamidingruppe -CON=C(CH&sub3;)N(CH&sub3;)&sub2;, die dann mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, die auch als Lösungsmittel fungieren kann, umgesetzt werden kann. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei das N-Hydroxylacylamidin-Zwischenprodukt gegebenenfalls isoliert und anschließend bei erhöhter Temperatur, oder alternativ in einer einzigen Stufe bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden kann. Wenn Z die Gruppe 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl bedeutet, kann eine Z'-Chlorcarbonyl- oder Z'-Carboxyestergruppe mit einem Hydroxylguanidinderivat unter basischen Bedingungen umgesetzt werden.
  • Wenn Z eine 3-(H oder Methyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl-Gruppe bedeutet, kann eine Z'-Aminocarbonylgruppe unter Verwendung von Phosphorpentasulfid oder dem Lawesson's Reagens (S. Scheibye, B.S. Pederson und J.O. Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87 (3), 229) in eine Aminothiocarbonylgruppe umgesetzt werden. Die Aminothiocarbonylgruppe kann in eine Thioacylamidingruppe umgewandelt und wie vorstehend für die 1,2,4-Oxadiazolgruppe beschrieben cyclisiert werden.
  • Wenn Z den Rest 5-(C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl darstellt, kann eine Z'-Cyanogruppe mit Hydroxylamin in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, umgesetzt werden, wobei das entsprechende Amidoxim entsteht. Das Amidoxim kann unter Verwendung eines geeigneten Derivats einer C&sub2;&submin;&sub3;-Alkansäure, wie des Anhydrids oder eines Trialkylorthoacetates, wie Triethylorthoacetat, bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden, wobei das Säurederivat als Lösungsmittel fungiert.
  • Wenn Z einen 5-(H- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl-Rest darstellt, kann eine Z'-Carboxy- oder Carboxyestergruppe nach üblichen Verfahrensweisen in das Säurehydrazid umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Säure mit dem geeigneten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, wie Methanol, unter üblichen Veresterungsbedingungen in einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester, wie den Methylester, umgewandelt werden, und der erhaltene Ester kann mit Hydrazin bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, wobei das Säurehydrazid entsteht.
  • Das Säurehydrazid kann dann durch Kondensieren mit einem geeigneten Derivat der entsprechenden C&sub1;&submin;&sub3;-Alkansäure RCO&sub2;H, z.B. einem Trialkylortho-ester, wie Triethylorthoester, bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden, wobei das Säurederivat als Lösungsmittel fungiert. Alternativ wird der Ester mit einem Acylhydrazid bei Raum- oder erhöhter Temperatur behandelt, gefolgt von Cyclisieren mit Methansulfonsäure und Phosphorpentoxid.
  • Wenn Z einen 5-(H- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Rest bedeutet, kann ein Z'-Säurehydrazid mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Methylformat oder ein Acetyl- oder Propionylhalogenid, unter Bildung einer Diacylhydrazidgruppe, -CONHNHCOR, umgesetzt werden, die unter Verwendung von Phosphorpentasulfid cyclisiert werden kann. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt, wobei der Stickstoff des Azabicyclus als Hydrochloridsalz geschützt ist.
  • Wenn Z einen 1,3-Oxazol-2-yl-Rest darstellt, kann die Umwandlung durch Umsetzung einer Z'-Aminocarbonylgruppe mit Vinylencarbonat bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Säure, wie Polyphosphorsäure ausgeführt werden, die auch als Lösungsmittel fungieren kann.
  • Wenn Z einen 5-(H oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,3-oxazol-2-yl-Rest darstellt, kann eine Z'-Carboxygruppe zuerst in das Carbonsäurechlorid umgewandelt und dann mit einer Verbindung der Formel NH&sub2;CH&sub2;CR(OR')&sub2; reagiert werden, oder die Z'-Carboxygruppe kann direkt mit der Verbindung der Formel NH&sub2;CH&sub2;CR(OR')&sub2; in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder einem Chloroformatester, wie Ethylchlorformat, umgesetzt werden, wobei die Gruppe CONHCH&sub2;C(OR')&sub2;R entsteht; die ihrerseits unter Verwendung eines geeigneten Entwässerungsmittels, wie Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Schwefelsäure oder Sulfurylchlorid, vorzugsweise Polyphosphorsäure, cyclisiert werden kann.
  • Ein Z 5-(H oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,3-thiazol-2-yl-Rest kann durch Cyclisieren einer Z'-CONHCH&sub2;C(OR')&sub2;R-Gruppe unter Verwendung von Phosphorpentasulfid erhalten werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt, wobei der Stickstoff des Azabicyclus als Hydrochloridsalz geschützt ist.
  • 4-Methyl-substituierte 1,3-Oxazol-2-yl-Gruppen können durch Cyclisieren einer Z'-Aminocarbonylgruppe mit Propargylalkohol oder dessen Acetatester in Gegenwart eines Entwässerungsmitteis, wie polyphosphorsäure, unter Verwendung eines Katalysators, wie HgSO&sub4;, bei erhöhter Temperatur bereitgestellt werden.
  • Alternative Wege zu gegebenenfalls 4-substituierten 1,3-Oxazol- 2-yl-Gruppen schließen ein:
  • i) die Kondensation einer Z'-Aminocarbonylgruppe mit der geeigneten Verbindung BrCH&sub2;COR bei erhöhter Temperatur; oder
  • ii) die Umsetzung einer Z'-Carboxygruppe unter basischen Bedingungen mit der geeigneten Verbindung BRCH&sub2;COR unter Bildung einer -COOCH&sub2;COR-Gruppe, die mit Aluminiumchlorid cyclisiert werden kann.
  • Wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, wird das Aldehyd vorzugsweise als Acetal geschützt.
  • Während der vorstehend beschriebenen Reaktion (i) kann das Stickstoffatom der Azobicyclo-Einheit Schutz benötigen.
  • Wenn Z einen 4-(H oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,3-thiazol-2-yl-Rest bedeutet, kann eine Z'-Aminothiocarbonylgruppe mit der geeigneten α-Halogenacylverbindung, wie BRCH&sub2;COCH&sub3;, wie vorstehend für die entsprechende 1,3-Oxazolverbindung angegeben, umgesetzt werden.
  • Gegebenenfalls 2-substituierte 1,3-Oxazol-4-yl-Gruppen können durch Umsetzen einer Brommethylcarbonylgruppe mit dem geeigneten C&sub1;&submin;&sub3;- Alkansäureamid bereitgestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Acetamid bei erhöhter Temperatur durchgeführt und die Umsetzung mit Formamid erfolgt in Schwefelsäure.
  • Eine nicht-substituierte 1,3-Oxazol-4-yl-Gruppe kann alternativ durch Behandlung einer Z'-CH&sub2;-N -C-Gruppe mit einem Formatester, wie Methylformat, nach Protonenabspaltung mit einer starken Base, wie n-Butyllithium- oder Kalium-tert.-butoxid, erhalten werden.
  • Wenn Z einen 3-(H oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl)-1,2-oxazol-5-yl-Rest darstellt, kann die Umsetzung einer Z'-CH&sub3;CO-Gruppe bei erniedrigter Temperatur mit Ethylformat, -acetat oder -propionat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, unter basischen Bedingungen, wie Natriumhydrid und katalytischem Ethanol, durchgeführt werden, gefolgt von Kochen unter Rückfluß, wobei das Natriumsalz der resultierenden Dicarbonylverbindung erhalten wird. Cyclisieren bei Raumtemperatur mit einem Aminierungsmittel, wie Hydroxylamin-O-sulfonsäure in einem wasserfreiem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Diethylenglykol-dimethylether, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Kaliumhydrogensulfat um die Aminierung des Azabicyclus zu minimieren, ergibt eine Verbindung der Formel (I).
  • Alternativ kann das Natriumsalz der Dicarbonylverbindung vor der Cyclisierungsstufe mit Dimethylamin in Ethanol in Gegenwart von Eisessig bei Raumtemperatur behandelt werden, wobei das Vinylamid erhalten wird, das seinerseits wie vorstehend cyclisiert werden kann.
  • Wenn Z eine gegebenenfalls 5-substituierte 1,2-Oxazol-3-yl- Gruppe bedeutet, kann eine Z'-C N&spplus;-O&supmin;Nitriloxidgruppe mit einem Olefin der Struktur R-C(X)=CH&sub2; umgesetzt werden, wobei X ein Halogenatom, wie Chlor, OCOCH&sub3; oder OSi(CH&sub3;)&sub3; darstellt. Das hochreaktive Nitriloxid kann in der Regel in situ aus einem geeigneten Z'-Halgenoxim -C(Br)=NOH durch Behandlung mit einer Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid erzeugt werden. Das Halogenoxim wird durch Behandeln einer Z' -CH=NOH-Oximgruppe mit N-Bromsuccinimid in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur hergestellt, wobei der Azabicyclus in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt. Die Z' -CH=NOH-Oximgruppe kann aus einer Z' -CHO-Gruppe durch Umsetzen mit Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden.
  • Wenn Z eine 2-(H oder Methyl)-1,3-oxazol-5-yl-Gruppe darstellt, kann eine Z' -COCH&sub2;Br-Gruppe durch Behandlung mit NaN&sub3; in Aceton oder N,N-Dimethylformamid gefolgt von einer Behandlung mit Triphenylphosphin in Methanol oder durch Behandlung mit Hexamethylentetramin und anschließende Hydrolyse in methanolischem HCl, in -COCH&sub2;NH&sub2; umgewandelt werden.
  • Die -CHCO&sub2;NH&sub2;-Gruppe kann dann mit dem geeigneten Derivat der Ameisensäure, wie Acetameisensäureanhydrid oder von Essigsäure, wie das Anhydrid oder Chlorid, acyliert werden, wobei ein Acylaminoketon erhalten wird, das cyclisiert werden kann unter Verwendung eines geeigneten Entwässerungsmittels, wie Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure oder Phosphorpentachlorid bei erhöhter Temperatur.
  • Alternativ kann eine Z' -CHO-Gruppe mit Tosylmethylisocyanid und wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol unter Rückfluß behandelt werden, wobei eine Z 1,3-Oxazol-5-yl-Gruppe erhalten wird.
  • Wenn Z eine 2-Furylgruppe darstellt, kann eine Z' CHO-Gruppe mit einem reaktionsfähigen Derivat von Propanal behandelt werden, wie dem 3- Tosylderivat, in dem die Carbonylgruppe vorzugsweise als ein cyclisches Acetal (VIII) geschützt ist:
  • hergestellt durch Umsetzung von Natrium-4-methylphenylsulfinat mit 2-(2- Bromethyl)-1,3-dioxolan in Dimethylformamid bei Raumtemperatur. Die Umsetzung der Verbindung von Formel (VIII) mit der Z' -CHO-Gruppe in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, bei anfänglicher niedriger Temperatur, ansteigend auf Raumtemperatur, ergibt eine Verbindung der Formel (VIIIa):
  • in der Az den azabicyclischen Rest darstellt, der bei erhöhter Tempratur in Gegenwart einer Säure, wie Eisessig, die ebenso als Lösungsmittel fungieren kann, cyclisiert werden kann.
  • Alkylsubstituierte 2-Furylgruppen können analog unter Verwendung der entsprechenden substituierten Analoga der Verbindung der Formel (VIII), hergestellt aus dem entsprechenden Keton oder Aldehyd, erhalten werden.
  • Eine Z 1,3-Thiazol-5-yl-Gruppe kann durch Dehydratisieren und Cyclisieren des entsprechenden Acylaminoketons unter Verwendung von Phosphorpentasulfid bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
  • Gegebenenfalls 3-substituierte 1,2-Thiazol-5-yl-Gruppen können aus der entsprechenden 1,2-Oxazolylgruppe durch Ringöffnung, ausgelöst durch Behandlung mit einem Reduktionsmittei, wie Raneynickel und Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt werden, wobei ein vinyloges Amid entsteht, das unter Verwendung von Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Schwefel oder Chloranil, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur cyclisiert werden kann.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen Q ein Schwefelatom anstelle des Sauerstoffs enthält, können analog hergestellt werden. Eine Schwefel enthaltende Gruppe Z' wird durch Behandlung einer Carbonyl enthaltenden Gruppe Z' entweder mit Phosphorpentasulfid oder mit dem Lawesson's Reagens (S. Scheibye, B.S. Pederson und S.O. Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87(3), 229) erhalten. Die erhaltene Schwefel enthaltende Gruppe Z' kann dann in die gewünschte Schwefel enthaltende Gruppe Z analog der Umwandlung der Carbonyl enthaltenden Gruppen umgewandelt werden. Wenn das Thiolierungsmittel Phosphorpentasulfid ist, kann dieses auch eine Cyclisierung bewirken.
  • Die Ineinander-Umwandlung der Kohlenstoffsubstituenten R&sub1;, R&sub2; R&sub3; innerhalb einer Gruppe Z kann auf üblichem Wege durchgeführt werden. So kann eine Aminogruppe über eine Diazoniumzwischenverbindung in Chlor umgewandelt werden.
  • In der vorstehenden Beschreibung stellt R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar, wie gerade erforderlich und R' bedeutet einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe oder zwei R'-Gruppen bedeuten zusammen einen C&sub2;&submin;&sub6;-Polymethylenrest, wie eine Ethylengruppe.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind bekannte Verbindungen oder können wie für beispielsweise in EP 0 261 763 beschrieben, hergestellt werden.
  • Zwischenverbindungen der Formel (II), in denen A' und L&sub1; zusammen -COO- ist, m = O bedeutet, C -(CH&sub2;)&sub2;- ist und E -CH&sub2;- ist, sind z.B. bei Kuthan et al., Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283 beschrieben oder sie können daraus durch übliche Hydrierung des Pyridinrings über 5%igem Platin auf Kohlenstoff und Benzylierung des Stickstoffatoms durch Behandlung mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in wasserfreiem Aceton hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II), in der R&sub5; eine N-Schutzgruppe darstellt, A' und L&sub1; zusammen den Rest -COO- bedeuten, m 0 ist, C -CH&sub2;- ist und E -(CH&sub2;)&sub2;- ist, kann durch eine 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion einer Verbindung der Formel (IX):
  • in der R&sub6; eine N-Schutzgruppe bedeutet, mit 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-on in Gegenwart einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure hergestellt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), in denen L&sub1; eine Abgangsgruppe bedeutet, sind beispielsweise bei Spry et al., J. Org. Chem., 1969, 34, 3674 und Hasse et al., Chem. Ber., 1960, 93, 1686 beschrieben.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) sind beispielsweise bei Martell et al., J. Pharm. Sci., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al., J.A.C.S., 1952,74, 2215, Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 und in EP-0 094 742 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (III) können aus einer Verbindung der Formel (X):
  • in der R&sub6; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und die verbleibenden Varianten die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannte Verbindungen oder sie können auf analoge Weise zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (X), in denen F (CH&sub2;)&sub2; ist, G CH&sub2; ist und R&sub5; eine Benzylgruppe ist, können durch Cyclisieren von Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylitaconat in dem entsprechenden Alkanol mit Benzylamin bei erhöhter Temperatur, gefolgt von Reduktion der erhaltenen Oxogruppe in der 2-Stellung des Pyrrolidinrings mit BH&sub3; in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur hergestellt werden.
  • Alternativ und vorzugsweise ergibt eine dipolare Cycloaddition eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylacrylats mit einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart einer katalytischen Menge Trifluoressigsäure direkt eine Verbindung der Formel (X).
  • Verbindungen der Formel (IX) können auf übliche Weise durch Umsetzen des primären Amins R&sub5;NH&sub2; nacheinander mit Chlormethyltrimethylsilan und Formaldehyd gefolgt von Methanol und wasserfreiem Kaliumcarbonat hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Weise durch Umsetzen mit der entsprechenden Säure, wie vorstehend unter der Formel (I) angegeben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verstärken die Acetylcholinfunktion über eine Wirkung an den Muskarinrezeptoren innerhalb des zentralen Nervensystems und sind daher von potentieliem Nutzem bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnchen, Pastillen, Suppositorien, wiederherstellbaren Pulvern, oder flüssigen Präparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
  • Um eine Gieichmäßigkeit der Verabreichung zu erhalten wird bevorzugt, daß eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
  • Einheitsdosisformen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können übliche Trägerstoffe, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi-arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glykol; Tablettengleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Zerfallsstoffe, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Näßmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
  • Die festen oralen Zusammensetzungen können durch übliche Methoden des Mischens, Füllens Tablettierens oder dgl. hergestellt werden. Wiederholte Mischoperationen können verwendet werden, um den Wirkstoff in solchen Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen von Füllstoffen verwenden. Solche Vorgänge sind der Fachwelt bekannt. Die Tabletten können nach in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Methoden, insbesondere mit einem enterischen Beschichtungsmittel, beschichtet werden.
  • Orale flüssige Zusammensetzungen können in Form von, beispielsweise Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte zur Wiederherstellung mit Wasser und anderen geeigneten Mitteln vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat, oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Trägerstoffe (die eßbare Öle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol, oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl-oder Propyl-p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls erwünscht, übliche Geschmacks- oder Färbemittel.
  • Zur parenteralen Gabe werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, wobei die Verbindung und ein steriler Träger verwendet werden, und, je nach der verwendeten Konzentration, können diese entweder suspendiert oder in einem Trägerstoff gelöst werden. Bei der Herstellung solcher Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Ampulle filtersterilisiert und versiegelt werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel oder Puffermittel in dem Trägerstoff gelöst werden. Zur Verstärkung der Stabilität, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in die Ampulle gefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer daß die Verbindung in dem Trägerstoff suspendiert anstatt gelöst wird, und die Sterilisierung nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert werden, bevor sie in dem sterilen Träger suspendiert wird. Es ist vorteilhaft, ein oberflächenaktives Mittel oder Näßmittel in die Zusammensetzung zu geben, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können, abhängig von der Art der Verabfolgung, von 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia bei Säugern einschließlich Menschen zur Verfügung, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten umfaßt.
  • Die Dosierung bei der für die Behandlung solcher Krankheiten eingesetzten Verbindung variiert auf übliche Weise mit der Ernsthaftigkeit der Erkrankungen, dem Gewicht des Erkrankten, und der relativen Wirksamkeit der Verbindung. Jedoch, als allgemeine Angabe einer geeigneten Dosiseinheit mag 0,05 bis 100 mg, beispielsweise 0,2 bis 50 mg gelten; und eine solche Dosiseinheit kann mehr als einmal am Tag verabreicht werden, beispielsweise 2- bis 3-mal täglich, so daß die totale tägliche Gesamtdosis im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg liegt; und eine solche Therapie kann sich auf eine Anzahl von Wochen oder Monaten erstrecken.
  • Innerhalb der oben angegebenen Dosierungsbereiche sind keine toxikologischen Wirkungen für die Verbindungen der Erfindung angezeigt.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt schafft die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
  • Die Erfindung stellt weiter eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia zur Verfügung.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt schafft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und die folgende Beschreibung erläutert die Herstellung der diesbezüglichen Zwischenverbindungen.
    • Beschreibung 1 (±) Z 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.1)heptan-Oxalatsalz (D1)
  • Triethylphosphoracetat (2,69 g, 0,012 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Kalium-tert.-butoxid (1,59 g, 0,013 Mol) bei 0ºC unter kontinuierlichem Rühren unter einer Atmosphäre von Stickstoff behandelt. Nach 30 Minuten wurde (±)1-Azabicyclo[2.2.1)heptan-3-on (D6, 1,11 g, 0,01 Mol) in Dimethylformamid (10 ml) bei 0ºC zugegeben und die Lösung unter Rühren innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck zu einer gummiartige Masse konzentriert. Der Gummi wurde dann in wäßrigem Kaliumcarbonat und Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck zu einer gummiartigen Masse konzentriert. Eine Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck ergab ein farbloses Öl vom Kp. 200ºC bei 0,5 mm. Das Öl wurde in Ether (20 ml) gelöst und mit Oxalsäure (900 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Das Oxalatsalz der Titelverbindung (D1) kristallisierte langsam aus. Umkristallisieren aus Methanol-Ether ergab die reine Titelverbindung frei von dem E-Isomer als Nadeln (D1) (2,13 g; 78 %). F. 140-150ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ:
  • 1,30 (3H, t, J=9Hz, CH&sub3;), 1,65-1,75 und 2,25-2,4 (je 1H, m, 5- CH&sub2;); 3,25-3,7 (5H, m, 4-CH, 6-CH&sub2;, 7-CH&sub2;); 4,15-4,25 (2H, q, J=9Hz, CH&sub2;CH&sub3;) ; 4,35 (2H, m, 2-CH&sub2;) ; 6,12 (1H, s, CH=C)
    • Beschreibung 2 (±) E/Z 3-(N-Methyl-N-methoxyaminocarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.1)heptan (D2)
  • Z/E 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-oxalatsalz (hergestellt wie in Beschreibung 1 angeführt, ohne Umkristallisieren) (0,5 g, 0,0018 Mol) wurde in 5N Salzsäure (30 ml) unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde anschließend unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert, der mit Thionylchlorid (10 ml) und Dichlormethan (30 ml) 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde anschließend unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert, der mit wasserfreiem Toluol zweimal azeotrop destilliert wurde, um letzte Spuren Thionylchlorid zu entfernen. Das Säurechlorid wurde in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) bei 0ºC unter kontinuierlichem Rühren mit O,N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (0,2 g, 0,002 Mol) und Pyridin (0,8 g, 0,01 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Erwärmen auf Raumperatur über Nacht stehengelassen und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem, Gummi konzentriert. Durch Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck wurde die Titelverbindung D2 (270 mg, 60 %) als farbloses Öl vom K. 190 bis 200ºC erhalten, das nach NMR 15 % des E-Isomeren enthielt.
  • ¹H NMR DMSO δ:
  • 1,35-1,5 (1H, m, 6H), 1,8-2,O (1H, m, 6H), 2,4-2,65 (3H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,13 (1H, d, J=5Hz) 3,18 und 3,22 zusammen E/Z (3H, s, N-CH&sub3;), 3,6 und 3,75 je (1H, d, m, J=16Hz, 2H), 3,68 und 3,72 zusammen E/Z (3H, s, O-CH&sub3;), 6,1 (E) und 6,38 (Z) zusammen (1H, s, =CH).
    • Beschreibung 3 (±)E/Z 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[3.2.1]octan (D3)
  • Triethylphosphoracetat (7,17 g, 0,032 Mol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) während 30 Minuten bei 0ºC mit Kalium- tert.-butoxid (3,9 g, 0,035 Mol) unter einer Atmosphäre von Stickstoff versetzt. Diese Lösung wurde mit 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-on* (1,93 g, 0,016 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) versetzt und die Umsetzung zum Erwärmen auf Raumtemperatur über 4 Stunden stehengelassen. Die Reaktion wurde mit Essigsäure (5 ml) abgelöscht, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wurde auf Silikagel in einem Gradientenlösungsmittel von 20 bis 40 % Methanol in Chloroform chromatographiert. Beim Eluieren mit 30 % Methanol in Chloroform wurde die Titelverbindung (D3) 1,05 g, 34 %) als ein viskoses Öl erhalten, das ein 3:1-Gemisch von Z/E-Isomeren enthielt.
  • *D.P. Thill und H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33, 4376.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,29 (3H, t), 1,57-1,9 (2H, m), 2,2-2,72 (2H, m), 2,72-3,16 (4H, m), 3,2-3,74 (3H, m), 4,15 (2H, g), 5,73 (1H, s).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (Hauptisomer) δ:
  • 31,3 (CH&sub3;), 47,4 (C-6), 52,2 (C-5), 53,1, 69,2, 77,0, 77,1, 80,5, 135,2 (=CH), 173,9 (c=), i82,9 (C=O)
    • Beschreibung 4 (±) 1-Benzyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin (D4)
  • Ethylacrylat (86 g, 1,0 Mol) in Dichlormethan (2 l) wurde auf 0ºC gekühlt und mit N-Benzyl-N-(methoxymethyl)-N-[(trimethylsilyl)methyl]amin (Verbindung D17 von EP 0 363 085) (300 g, 80 % Reinheit durch ¹H NMR, 1 Mol) unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten versetzt, wobei die Temperatur auf -5ºC bis 0ºC gehalten wurde. Eine Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan (100 ml, 1 Mol) wurde in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über 5ºC stieg und die Reaktion wurde zur Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde anschließend mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert. Der Gummi wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei die Titelverbindung (D4) als eine einzelne Hauptfraktion erhalten wurde Kp. 150 - 160º bei 8 mm (232 g, 100 %)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,05 - 2,15 (2H, m), 2,45-2,75 (3H, m) 2,75-2,85 (1H, t, J=11Hz), 3,0-3,10 (1H, q, J=11Hz), 3,60 (2H, s, CH&sub2;Ar), 3,7 (3H, s, CH&sub3;), 7,2-7,35 (5H, m, Ph)
    • Beschreibung 5 (±) 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin (D5)
  • (±) 1-Benzyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin (D4) (232 g, 1,05 Mol) wurde in Ethanol (1 l) gelöst und unter Rückfluß innerhalb von 6 Stunden mit Ethylbromacetat (1,84 g, 1,1 Mol) und Kaliumcarbonat (27 g, 0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Kühlen stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das mit Ether verwirbelt wurde, um nicht reagiertes Ethylbromacetat zu entfernen. Das Öl wurde vom Ether abgetrennt, in Ethanol (500 ml) wieder gelöst und mit Essigsäure (30 ml) versetzt. Dazu wurde 10%iges Palladium auf Kohle (20 g) gegeben und das Gemisch unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt, bis die Aufnahme vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Kieselgur filtriert und zu einer gummiartigen Masse konzentriert. Der Gummi wurde mit Dichlormethan und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Gummi konzentriert. Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung (D5) (132,5 g, 0,62 Mol) als Hauptfraktion. Kp. 110-120º bei 0,5 mm.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,3 (3H, t, J=8Hz, CH&sub3;), 2,1-2,2 (2H, m), 2,5 (1H, q, J=8Hz), 2,75 (1H, Br S), 2,85-3,0 (1H, m), 2,05-3,2 (2H, m), 3,3 und 3,4 je (1H, d, J=16Hz), 3,7 (1H, s), 4,2 (2H, q, J=8Hz)
    • Beschreibung 6
  • (±) 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (D6)
  • Kaliumbutonid (165 g, 1,35 Mol) wurde in wasserfreiem Toluol (2 1) unter Rückfluß und einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin (D5) (132 g, 0,62 Mol) wurde tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf -10ºC abgekühlt und unter kontinuierlichem Rühren mit Essigsäure (80 ml) versetzt. Die Toluollösung wurde dann wiederholt mit 5N Salzsäure (4 x 500 ml) extrahiert und die vereinten wäßrigen Extrakte wurden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 1 Liter konzentriert und durch Zugabe von gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert. Extraktion mit Dichlormethan (5 x 800 ml) ergab ein gelbes Öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, wobei die Titelverbindung (24,9 g, 0,226 Mol, 36 %) vom Kp. 80-82ºC bei 0,4 mm erhalten wurde, die sich beim Abkühlen verfestigte und einen sehr hygroskopischen Feststoff vom F. 40-50ºC ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,73-1,85 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,65-2,85 (4H, m), 3,3-3,15 (3H, m)
    • Beschreibung 7 2-(Brommethyl)-1,3-thiazol (D7)
  • 2-(Hydroxymethyl)-1,3-thiazol* (4,14 g, 0,036 Mol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (130 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Triethylamin (5,5 ml, 0,039 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Methansulfonylchlorid (3,2 ml, 0,041 Mol). Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 x 150 ml) gewaschen, abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (175 ml) gelöst und mit wasserfreiem Lithiumbromid (3,5 g, 0,04 Mol) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab die Titelverbindung D7 (3,6 g, 56 %) vom Kp. 82-86ºC bei 7 mm Hg.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 4,77 (2H, s), 7,40 (1H, d), 7,74 (1H, d)
  • *A. Dondoni, G. Fantin, M. Fogagnolo, A. Medici und P. Pedrini, Tetrahedron, 44(7), 2021-2031 (1988).
    • Beschreibung 8 Diethyl-(2-thiazolmethyl)phosphonat (D8)
  • 2-(Brommethyl)-1,3-thiazol (D7) (3,6 g, 0,02 Mol) und Triethylphosphit (7,2 ml, 0,04 Mol) wurden zusammen 1 Stunde unter Rühren bei 150ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen und der Überschuß Triethylphosphit unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und mit 0 bis 5 % Methanol/Chloroform eluiert. Es wurde die Titelverbindung D8 als orangefarbenes Öl (2,1 g, 47 %) erhalten.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,32 (6H, t), 3,66 (2H, d, J=25Hz), 4,07-4,21 (4H, m), 7,30 (1H, d), 7,72 (1H, d).
    • Beschreibung 9 3-(Aminocarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (D9)
  • Z-3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.2)-octan* (2,0 g, 0,10 Mol) wurde mit konzentriertem (0,88) Ammoniak (50 ml) 18 Tage in einer versiegelten Flasche gerührt. Weiteres Ammoniak (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 7 Tage gerührt. Das Gemisch wurde dann mit festem Kaliumcarbonat gesättigt, mit Ethylacetat (5 x 200 ml) extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung D9 als weißer Feststoff (1,56 g, 94 %) erhalten wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;)
  • 1,75 (4H, m), 2,41 (1H, m), 2,92 (4H, m), 4,01 (2H, bs), 5,44 (2H, bs, NH&sub2;), 5,61 (1H, m, Alken-H)
  • * L.N- Yakhontov, L.I. Mastafanova und M.V. Rubstov, Zh. Obstich. Khim., 1963, 33 (10), 3211-14 (C.A. 1964, 4109e).
    • Beispiel 1 (±)Z 3-([3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (E1)
  • Natrium (600 mg, 0,026 Mol) wurde in Ethanol (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit pulverisiertem 3A Molekularsieb (10 g) Hydroxyguanidinsulfat-sesquihydrat (1,96 g, 0,074 Mol) und Z(3-Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptanoxalatsalz (1 g, 0,037 Mol) (D1) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt und durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Die Lösung wurde dann filtriert und unter vermindertem Druck zu einer gummiartigen Masse eingeengt. Der Gummi wurde mit Chloroform und gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingedampft. Umkristallisieren aus Aceton ergab die Titelverbindung (E1) (190 mg; 26 %) als Nadeln vom F. 184-187ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,45-1,55 und 1,95-2,10 (je 1H, m 5-CH&sub2;), 2,55-2,75 (3H, m), 2,87-3,0 (1H, m), 3,3 (1H, s, 4-H), 3,5-3,75 (2H, m, 2-CH&sub2;), 6,35 (1H, m, CH=C).
  • ¹³C (CDCl&sub3;) δ:
  • 30,9 (C-5), 48,5 (C-4), 53,7, 61,4, und 62,9 (zusammen C-2, 6, 7), 102,7 (-CH=C) , 166,7, 170,5, 175,0 (C-3, 3', 5').
  • C&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub4;O: ber.: C 56,2; H 6,3; N 29,1 %
  • gef.: C 56,2; H 6,4; N 28,7 %
    • Beispiel 2 und Beispiel 3 (±)Z 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-oxalatsalz (E2) (±)E 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan oxalatsalz (E3)
  • Z/E 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-oxalatsalz (10:1) (hergestellt wie in Beschreibung 1 beschrieben ohne Umkristallisieren) (1,5 g, 0,0055 Mol) wurde in konzentrierter Salzsäure (15 ml) und Wasser (7 ml) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und einmal azeotrop mit Toluol destilliert, wobei ein blaßbraunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit einem Gemisch von Thionylchlorid (16 ml) und Dichlormethan (30 ml) versetzt, und unter Rückfluß erhitzt, bis eine homogene Lösung bestand. Die Reaktion wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert und dreimal azeotrop mit Toluol destilliert, wobei das Säurechlorid als ein lederfarbener Feststoff, frei von Thionylchlorid entstand. Der Feststoff wurde in ethanolfreiem Chloroform aufgenommen und mit Acetamidoxim (Verbindung D17 in EP-0 26i 763) (0,65 g, 1,6 Äq.) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Gesättigtes wäßriges Kaliumcarbonat wurde zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei eine braune gummiartige Masse entstand. Dieses Öl wurde unter Rückfluß 9 Stunden in Xylol erhitzt. Das Xylol wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein blaßbraunes Öl hinterblieb. Dieses Öl wurde in 5 % Methanol/Chloroform an Silikagel chromatographiert, wobei das rascher durchlaufende Z- Isomer erhalten wurde, gefolgt von dem langsamer durchlaufenden E-Isomeren.
  • Das rascher laufende Isomer (200 mg) wurde als Oxalat auskristallisiert und aus Methanol/Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E2) als Nadeln (130 mg, 0,463 mMol) in 8 % Ausbeute) vom F. 118ºC erhalten wurde. Das langsamer durchlaufende Isomere kristallisierte als Oxalatsalz und wurde aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E3) als Nadeln (23 mg, 0,08 mMol in 1,5%iger Ausbeute) vom F. 174ºC erhalten wurde.
  • Für Z-Isomer E2
  • Oxalat ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,83-1,95 und 2,35-2,5 (je 1H, m, 5CH&sub2;), 2,4 (3H, s, CH&sub3;), 3,37- 3,5 (3H, m), 3,55-3,68 (1H, m), 3,73 (1H, d, J=4 Hz), 4,4 und 4,54 (je 1H, d, J=16 Hz, 2CH&sub2;), 6,72 (1H, s, 8CH) :
  • Oxalat ¹³C NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 11,4 (CH&sub3;, C-9), 28,0 (CH&sub2;, C-5), 45,4 (CH, C-4), 52,9, 60,5 und 60,9 (je CH&sub2; und C-2, C-6 oder C-7), 105,9 (CH, C8), 153,8 (CH), 168,8 (CH), 174,7 (C-3, C-3', C-5'), 166,6 (Oxalat).
  • Für E-Isomer E3
  • Oxalat ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,8-1,95 und 2,4-2,55 (je 1H, m, 5CH&sub2;), 2,4 (3H, s, CH&sub3;), 3,3- 3,41 und 3,55-3,6 (je 1H, m, 6CH&sub2;), 3,44 (2H, s, 7CH&sub2;), 4,1 und 4,33 (je 1H, d, J=16 Hz, 2CH&sub2;), 4,6 (1H, d, J=4 Hz, 4CH), 6,5 (1H, s, 8CH).
    • Beispiel 4 (±) E/Z 3-([1,3-Oxazol-5-yl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.1)heptanoxalatsalz (E4)
  • E/Z 3-(N-Methyl-N-methoxyaminocarbonylmethylen)-1-azabiyclo[2.2.1]heptan (D2) (0,25 g, 0,00134 Mol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) bei -60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (0,002 Mol, 1,33 ml einer 1,5M Lösung) versetzt. Die Umsetzung wurde dann auf -20ºC erwärmt und 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf -60ºC abgekühlt und bei -10ºC in eine 5N Salzsäure (25 ml) gegossen. Die Reaktion wurde dann unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert und in Chloroform und einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert. Chromatographie in einer kurzen mit Tonerde gefüllten Säule in 10 % Methanol in Ethylacetat ergab den Aldehyd (0,16 g, 0,0011 Mol) als ein farbloses Öl, dessen NMR ein 2:1 Gemisch von Z/E-Isomeren andeutete. Der Aldehyd (0,15 g, 0,00109 Mol) wurde in Methanol (10 ml) unter Rückfluß 1,5 Stunden mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (TosMIC) (260 mg, 0,0014 Mol) und Kaliumcarbonat (0,15 g, 0,00109 Mol behandelt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert. Chromatographie auf Silikagel in einem Gradientenlösungsmittel von 10 bis 30 % Methanol in Chloroform ergab die Titelverbindung (E4) als Hauptfraktion (0,157 g, 67 %). Das NMR zeigte an, daß dieses ein 2:1 Gemisch der Z/E-Isomeren darstellte. Das Oxalatsalz kristallisierte aus Methanol/Ether. F. 85-90ºC.
  • Oxalat ¹H NMR (CD&sub3;&sub0;D) δ:
  • 1,8-1,95 (1H, m, 5H), 2,28-2,45 (1H, m, 5H), 3,3-2,7 (5H, m), 4,25 und 4,42 (je 1H, d,m, J=16Hz, 2-H), 6,37 und 6,62 (zusammen 1H, s, 8-H), 7,12 und 7,17 (zusammen 1H, s, 2'-H), 8,23 (1H, s, 4'-H).
    • Beispiel 5 (±)Z 3-([1,3-Oxazol-2-yl]methylen)-1-azsbicyclo(2.2.1]hepten (E5)
  • Z/E 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2 .1]heptan-oxalatsalz (10:1) (hergestellt wie in Beschreibung 1 beschrieben, ohne Umkristallisieren) (2 g, 0,007 Mol) wurde in konzentrierter Salzsäure (15 ml) und Wasser (7 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Toluol azeotrop destilliert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit Thionylchlorid (15 ml) und Dichlormethan (30 ml) versetzt und unter Rückfluß erhitzt, bis eine homogene Lösung verblieb. Die Reaktion wurde dann zur Trockene eingedampft und dreimal mit Toluol azeotrop destilliert, wobei ein lederfarbener Feststoff entstand. Zu einer Suspension des Feststoffes in Dichlormethan (40 ml) wurde unter Rühren bei -50ºC und einer Atmosphäre von Stickstoff eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Dichlormethan (35 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen und 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Es hinterblieb ein lederfarbener Feststoff (1 g, 0,006 Mol, 94 % Rohausbeute). Dieses rohe Amid (1 g, 0,006 Mol) wurde mit Polyphosphorsäure (45 g) und Vinylencarbonat (0,75 g, 1,3 Äq.) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde leicht abgekühlt und dann vorsichtig in ein Gemisch von gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Eis gegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wurde auf neutraler Tonerde in Ethylacetat chromatographiert. Die Titelverbindung E5 wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (165 mg, 0,0009 Mol, 14 %) vom F. 73-76ºC isoliert.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,4-1,55 und 1,84-2,0 (je 1H, m, 5CH&sub2;), 2,45-2,73 (3H, m), 2,9- 3,03 (1H, m), 3,18 (1H, d, J=5,3Hz), 3,52 (1H, d, J=16Hz) und 3,73 (1H, d, J=16Hz) beide (2CH&sub2;), 6,35 (1H, t, 8CH), 7,12 (1H, s, Oxazol), 7,57 (1H, s, Oxazol)
  • ¹³C (CDCL&sub3;) δ:
  • 30,06 (CH&sub2;, C-5), 46,8 (CH, C-4), 53,2 (CH&sub2;), 60,7 (CH&sub2;) und 61,8 (CH&sub2;), (C2, C6 und C7), 104 (CH, C8), 127,0 (CH) und 137,6 (CH) (Oxazol C-4'/C-5'), 158,3 und 151,7 (beide tertiäre C, C-3, C-2').
    • Beispiel 6 (±)E/Z 3-([3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[3.2.1)octan (E6)
  • Natriummetall (0,405 g, 0,0176 Mol) wurde in wasserfreiem Ethanol (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, mit zerstoßenem Molekularsieb (5 g) versetzt und das Gemisch gründlich gerührt. Hydroxyguanidinsulfat-hemihydrat (2,34 g, 0,0176 Mol) und E/Z 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[3.2.1)octan (D3) (0,43 g, 0,0022 Mol) wurden zu der Ethoxidlösung unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Essigsäure abgeschreckt, abfiltriert und unter vermindertem Druck auf ein konstantes Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingedampft. Das Öl wurde an Kieselgel mit einem Gradienten von 20 bis 40 % Methanol in Chloroform chromatographiert. Eluieren mit 35 % Methanol in Chloroform ergab die Titelverbindung (E6) als einen weißen, kristallinen Feststoff (160 mg, 0,78 mMol, 35 %) enthaltend nach NMR ein 50:50 Gemisch von E/Z-Isomeren vom F. 136-138ºC.
  • ¹H NMR (DMSO für ein 1:1 Gemisch von E/Z-Isomeren δ:
  • 1,45-1,88 (2H, m), 2,28-2,84 (2H, m), 2,64-2,98 (4H, m), 3,09 (1H, t), 3,33-3,5 (1H, m), 3,72 und 4,61 (je 1H, d, J=15,6Hz zusammen 2CH), 5,38 und 5,44 (1H, je s, NH2), 6,1, 6,12 (1H, je s, Olefin CH).
  • ¹³C NMR (DMSO) für ein 1:1-Gemisch von E/Z-Isomer δ:
  • 29,35, 29,77, 34,92, 35,46, 36,51, 42,44, 51,59, 51,88, 57,42, 59,16, 59,42, 63,44, 109,34, 110,12, 154,66, 154,82, 167,93, 167,98, 171,98, 172,16.
    • Beispiel 7 (±)Z 3-( [5-Methyl-1,3-oxazol-2-yl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.1)heptan-oxalatsalz (E7)
  • (±) Z/E 3-(Ethoxycarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2 .1]heptan-oxalatsalz (10,1) (hergestellt wie in Beschreibung 1, ohne Umkristallisieren) (2,23 g, 0,008 Mol) wurde in konzentrierter Salzsäure (18 ml) und Wasser (9 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und azeotrop mit Toluol destilliert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit Thionylchlorid (18 ml) und Dichlormethan (40 ml) versetzt und unter Rückfluß erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und dreimal azeotrop mit Toluol destilliert, wobei ein lederfarbener Feststoff entstand. Das Säurechlorid wurde in Dichlormethan (40 ml) suspendiert und unter einer Stickstoffatmosphäre auf -40ºC abgekühlt. Diese Suspension wurde mit Aminoacetonethylenglykolketal (1,44 g, O,012 Mol) und Pyridin (6 ml) versetzt. Die Reaktion wurde zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen und über 2,5 Stunden kontinuierlich gerührt. Die Lösung wurde dann mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert. Dieser wurde mit Polyphosphorsäure (40 g) versetzt und das Gemisch über 30 Minuten auf 120 bis 160ºC und anschließend für weitere 30 Minuten auf 160ºC erhitzt. Die braune Flüssigkeit wurde dann in eine gut verrührte Aufschlämmung von Eis, überschüssigem gesättigtem wäßrigen Kaliumcarbonat und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck zu einem Gummi konzentriert und die etherlösliche Komponente auf Tonerde mit einem Gradienten von 5 bis 20 % Methanol in Ethylacetat chromatographiert, wobei ein blaßgelbes Öl (1,67 g) als Hauptfraktion erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Ether aufgenommen und mit (0,8 g, 0,009 Mol) Oxalsäure in Methanol versetzt. Das Oxalatsalz kristallisierte langsam und die Kristalle wurden aus Aceton/Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E7) in Form von Würfeln erhalten wurde, die 15 % des E-Isomers (0,53 g, 0,0019 Mol, 24 %) vom F. 140-144ºC erhielten.
  • ¹H NMR des Z-Isomer ((CD&sub3;)&sub2;SO) δ:
  • 1,68-1,85 (1H, m, 5-H), 2,25-2,45 (1H, m, 5-H), 2,4 (3H, s, CH&sub3;), 3,3-3,6 (4H, m, 6-CH&sub2;, 7-CH&sub2;), 3,7 (1H, d, J=5Hz, 4-CH), 4,3 und 4,4 je (1H, d, J=16Hz, 2-CH), 6,6 (1H, s, 8-CH), 7,0 (1H, s, 4'-CH).
  • ¹³C NMR des Z-Isomeren ((CD&sub3;)&sub2;SO) δ:
  • 10,5 (CH&sub3;), 27,2 (CH&sub2;, C-5), 43,2 (CH, C-4), 50,9 (CH&sub2;), 58,7 (CH&sub2;) und 58,9 (CH&sub2;) (C-2, C-6 und C-7), 107,0 (CH, C-8), 124,3 (CH, C- 4'), 144,6 (C), 148,6 (C), 158,6 (C) (C-3, C-2', C-5'), 163,5 (CO&sub2;H)&sub2;.
    • Beispiele 8 und 9 (±) Z 3-([1,3-Thiazol-2-yl)methylen)-1-azabicyclo[2,2,2]octanoxalatsalz (E8) und (±) E 3-([1,3-Thiazol-2-yl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octanoxalatsalz (E9)
  • Ein Gemisch von (±) 3-([1,3-Thiazol-2-yl]hydroxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung D33 der EP 0 363 085) (0,49 g, 0,0022 Mol) und Toluol-4-sulfonsäure-monohydrat (1,2 g, 0,0063 Mol) wurde 24 Stunden unter Rückfluß in Xylol (60 ml) erhitzt. Eine "Dean-Stark"-Apparatur wurde verwendet, um das eliminierte Wasser aufzufangen. Das Gemisch wurde zum Abkühlen stehengelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen und mit 0 bis 5 % Methanol/chloroform eluiert. Dabei wurden die Titelverbindungen in Form ihrer freien Basen (E8) (0,23 g, 51 %) und (E9) (0,06 g, 13 %) erhalten. Das Z-Isomere (0,085 g, 0,0004 Mol) wurde mit wasserfreier Oxalsäure in Ethanol/Diethylether versetzt, wobei die Titelverbindung (E8) (0,11 g) vom F. 167 bis 170ºC erhalten wurde. Das E-Isomere (0,06 g, 0,0003 Mol) wurde ebenso mit wasserfreier Oxalsäure in Ethanol/Diethylether versetzt, wobei die Titelverbindung (E9) (0,06 g) vom F. 149-153ºC erhalten wurde:
  • Freie Base (E8) : ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,70-1,92 (4H, m), 2,03-2,11 (1H, m), 2,82-3,09 (4H, m), 3,87 (2H, s), 6,55-6,62 (1H, m), 7,27 (1H, d), 7,79 (1H, d).
  • Freie Base (E9): ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,70-1,92 (4H, m), 2,82-3,09 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,75-3,80 (1H, m), 6,44 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,75 (1H, d).
    • Beispiele 10 und 11 (±) Z 3-([1,3-Thiazol-2-yl)methylen)-1-azabicyclo[2,2,1]heptanoxalatsalz (E10) und (±) E 3-([1,3-Thiazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1)heptanoxalatsalz (E11)
  • Diethyl-(2-thiazolmethyl)-phosphonat (D8) (1,0 g, 0,0045 Mol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kalium-tert.-butoxid (0,55 g, 0,0045 Mol) versetzt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von (±)1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (D6) (0,5 g, 0,0045 Mol) wurde das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann mit 2N Salzsäure (2 x 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mehrere Male mit Chloroform gewaschen und mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, gefolgt von einer erneuten Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, eluiert mit 0 bis 5 % Methanol/Chloroform. Es wurden die Titelverbindungen als ihre freien Basen (E10) (0,25 g (29 %) und (E11) (0,12 g, 14 %) erhalten. Beide Verbindungen wurden mit wasserfreier Oxalsäure in Ethanol/Diethylether versetzt, wobei das Z-Isomere (E10) (0,28 g) vom F. 160-164ºC und das E- Isomere (E11) (0,12 g) vom F. 155-158ºC erhalten wurde.
  • Freie Base (E10) ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,45-1,60 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,49-2,76 (3H, m), 2,90- 3,08 (1H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,33-3,42 (1H, m), 3,61-3,71 (1H, m), 6,79 (1H, s), 7,24 (1H, d), 7,76 (1H, d).
  • Freie Base (E11) ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,45-1,60 (1H, m), 1,90-2,06 (1H, m), 2,50-2,73 (3H, m), 2,91- 3,07 (1H, m), 3,12-3,23 (1H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 6,42 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,76 (1H, d).
    • Beispiel 12 Z 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo- [2.2.2)octan-oxalatsalz (E12)
  • und
    • Beispiel 13 E 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.2)octan-oxalatsalz (E13)
  • 3-(Aminocarbonylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (D9) (1,50 g, 9,0 mMol) und N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal (10 ml) wurde vermischt und 1 Stunde auf 120ºC erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (625 mg, 10 mMol) in 1N wäßrigem Natriumhydroxid (10 ml, 10 mMol) gefolgt von Dioxan (9,7 ml) und Eisessig (13,2 ml) versetzt und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 90ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung gelöst und mit CHCl&sub3; (3 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterblieb ein orange/braunes Öl, das durch Säulenchromatographie (neutrale Tonerde) gereinigt und mit Diethylether/Ethylacetat (20 bis 100 %) eluiert wurde. Die zuerst eluierte Verbindung aus der Säule war die freie Base der Verbindung (E12) (360 mg, 20 % und die anschließend eluierte Verbindung war die freie Base der Verbindung (E13) (138 mg, 7,5 %) die als Verunreinigung 15 % (E12) enthielt. Beide Verbindungen wurden als ihre Oxalatsalze gereinigt.
  • E12 Oxalatsalz
  • F. 157-160ºC
  • ¹H NMR (d&sub6;DMSO)
  • 1,87 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,37 (3H, s, CH&sub3;), 2,97 (1H, t), 3,30 (4H, bm), 4,39 (2H, s), 6,68 (1H, t, Alken-H)
  • ¹³C NMR (D&sub6;DMSO)
  • 11,2 (CH&sub3;), 22,8 (CH&sub2;), 30,8 (CH), 45,5 (CH&sub2;), 53,6 (CH&sub2;), 105,5 (CH), 153,8 (Quart-C), 164,5 (Oxalat), 167,1 (Quart-C), 172,9 (Quart-C)
  • MS gefunden 205,1220
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;O berechnet 205,1215
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub5; ber. : C 52,88; H 5,80; N 14,23 %
  • gef.: C 53,06; H 6,09; N 14,37 %
  • E13-Oxalatsalz
  • F. 135-139ºC
  • ¹H NMR (d&sub6;DMSO)
  • 1,81 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,38 (3H, s, CH&sub3;), 2,48 (1H, m), 3,25 (4H, m), 4,09 (2H, s), 6,53 (1H, t, Alken-H).
  • ¹³C NMR (d&sub6;DMSO)
  • 11,2 (CH&sub3;), 22,4 (CH&sub2;), 25,7 (CH), 45,7 (CH&sub2;), 53,5 (CH&sub2;), 105,3 (CH), 154,7 (Quart-C), 1643,4 (Oxalat), 167,0 (Quart-C), 173,1 (Quart- C).
  • MS gefunden 205,1214
  • C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;O berechnet 205,1215
    • Biologische Wirksamkeit Radioligandenbindung
  • Großhirnrinde von Hooded Listerratten (Olac, UK) wird in 2,5 Volumen eiskaltem 50 mM Tris-Puffer von pH-Wert 7,7 homogenisiert (bei 25ºC). Nach dem Zentrifugieren bei 25,000 x g bei 4ºC innerhalb 15 Minuten wird das Pellet in 2,5 Volumen Puffer wieder suspendiert und das Waschen noch dreimal wiederholt. Die letzte wiederholte Suspension erfolgt in 2,5 Volumen und die Homogenate werden in 1 ml Anteilen bei -20ºC aufbewahrt.
  • Die Inkubationen (Gesamtvolumen 2 ml) werden unter Verwendung des vorstehenden Puffers mit der Zugabe von 2 mM Magnesiumchlorid in den 3H-Oxotremorin-M (3H-OXO-M) Experimenten hergestellt. Für 3H-Quinuclidinyl-Benzylat (3H-QNB), wird 1 ml der aufbewahrten Membrane auf 30 ml verdünnt und 0,1 ml mit der Testverbindung und 0,27 mM (c. 25 000 cpm) 3H-QNB (Amersham International) vermischt. Für 3H-OXO-M wird 1 ml der Membrane auf 6 ml verdünnt und 0,1 ml mit der Testverbindung und 2 nM (c. 250 000 cpm) 3H-OXO-M (New England Nuclear) vermischt.
  • Nicht-spezifische Bindung von 3H-QNB wird unter Verwendung von 1 uM Atropinsulfat (2 um Atropin) und von 3H-OXO-M unter Verwendung von 10 um Oxotremorin definiert. Nicht-spezifische Bindungswerte sind typischerweise 5 % bzw. 25 % der Gesamtbindung. Die Inkubationen werden bei 37ºC innerhalb von 30 Minuten durchgeführt und die Proben unter Verwendung von Whatman GF/B-Filter abfiltriert. (In den 3H-OXO-M-Experimenten werden die Filter vorher 30 Minuten in 0,05 % Polyethylenimin in Wasser eingeweicht). Die Filter werden 3 x mit 4 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität wird unter Verwendung eines Packard BPLD-Scintillationszählers, 3 ml Pico-Fluor 30 (Packard) als Scintillator bestimmt.
  • Dieser Versuch liefert einen Hinweis auf die Muskarinbindungsaktivität der Testverbindung. Die Ergebnisse werden als IC&sub5;&sub0;-Werte (d.h. die Konzentration, die die Bindung des Liganden um 50 % inkubiert) für den Ersatz des Muskarin-Antagonisten 3H-OXO-M und des Muskarin-Antagonisten 3H-QNB erhalten. Das Verhältnis von IC&sub5;&sub0;(3H-QNB)/IC&sub5;&sub0;(3H-OXO-M) gibt einen Hinweis auf die Agonisten-Eigenschaft der Verbindung. Agonisten zeigen typischerweise ein großes Verhältnis; Antagonisten zeigen typischerweise ein Verhältnis in der Nähe der Einheit.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1 Beispiel

Claims (13)

1. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
in der p den Wert 1 hat und entweder m den Wert 0 und n den Wert 2 oder 3 hat, oder m den Wert 1 hat und n den Wert 2 hat, oder p den Wert 2 hat, m den Wert 0 hat und n den Wert 2 hat, und Z einen heterocyclischen Rest
in dem Q einen 3-gliedrigen zweiwertigen Rest darstellt, der einen 5-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigt und ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen oder drei Stickstoffatome umfaßt, wobei jeder Aminostickstoff durch einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest, eine Cyclopropyl- oder Propargylgruppe substituiert sein kann und jedes Ringkohlenstoffatom gegebenenfalls durch einen Rest R&sub1; substituiert sein kann; oder einen Rest
darstellt, in dem A&sub1;, A&sub2; und A&sub3; einen 5-gliedrigen aromatischen Ring vervollständigen und A&sub1; ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, einer der Reste A&sub2; und A&sub3; CR&sub2; und der andere ein Stickstoffatom oder CR&sub3; ist, oder A&sub2; ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, einer der Reste A&sub1; und A&sub3; CR&sub2; und der andere CR&sub3; ist; und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, N(R&sub4;)&sub2;, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl- oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylresten, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Fluoratomen, wobei jedes R&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Verbindung der Formel (I) nach der in Anspruch 1 gegebenen Bedeutung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ausschließend Z 3-([1,3-Thiazol-2-yl]methylen)-1- azabicyclo[2.2.2]-octan.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der p den Wert 1 hat.
4. Verbindung nach Anspruch 3, in der [p,n,m] die Werte [1,2,0] haben.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, in der Z eine 3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl-, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-Thiazol-2-yl-, 5-Methyl-1,3-oxazol-2-yl-oder 1,3-Oxazol-5-yl-Gruppe ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, die in der Z-Konfiguration vorliegt.
7. (±)Z 3-([3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
(±)Z 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
(±)E 3([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
(±)E/Z 3-([1,3-Oxazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo- [2.2.1]-heptan,
(±)Z 3-([1,3-Oxazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]- heptan,
(±)E/Z 3-([3-Amino-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[3.2.1]octan,
(±)Z 3-([5-Methyl-1,3-oxazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
(±)Z 3-([1,3-Thiazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo- [2.2.1]heptan,
(±)E 3-([1,3-Thiazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo- [2.2.1]heptan,
Z 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, oder
E 3-([3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer der vorstehend aufgeführten Verbindungen.
8. (±)Z (3-([1,3-Thiazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-Oxalatsalz oder
(±)E 3-([1,3-Thiazol-2-yl]methylen)-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-Oxalatsalz.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 8, umfassend
(a) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II)
in der R&sub5; Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe ist, und entweder C einen, D einen anderen und E den verbleibenden der Reste -(CH&sub2;)n-, -(CH&sub2;)p- und -(CH&sub2;)m-C(=CH-Z)-CH&sub2;- oder von dazu umwandelbaren Resten bedeuten und L&sub1; eine Abgangsgruppe bedeutet; oder C einen und E den anderen der Reste -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)p- oder von dazu umwandelbaren Resten und D den Rest -(CH&sub2;)m-CHA'-CH&sub2;&submin; bedeuten, wobei A' und L&sub1; zusammen den Rest -COO- bedeuten, und anschließend, gegebenenfalls oder nach Notwendigkeit und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge, Umwandlung von C, D und E in die Reste -(CH&sub2;)n-, -(CH&sub2;)p- und -(CH&sub2;)m-C(=CH-Z)-CH&sub2;-, Entfernung jeglicher R&sub5;- Schutzgruppe, gegebenenfalls Austausch von Z und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes; oder
(b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III):
in der F einen und G den anderen der Reste -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)p- oder von dazu umwandelbaren Resten bedeuten, und einer der Reste Y³ und Y&sup4; -(CH&sub2;)u-K und der andere -(CH&sub2;)vW oder -(CH&sub2;)vL&sub2; bedeuten, wobei K und W elektronenanziehende Gruppen sind, L&sub2; eine Abgangsgruppe ist, u den Wert 1 oder 2 und v den Wert 0 oder 1 haben, mit der Maßgabe, daß, wenn Y&sup4; -(CH&sub2;)vW ist, v den Wert 1 hat und Y&sup4; nicht -(CH&sub2;)vL&sub2; bedeutet, u und v so sind, daß die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird, und anschließend, gegebenenfalls oder nach Notwendigkeit und in irgendeiner geeigneten Reihenfolge, wenn einer der Reste Y³ und Y&sup4; -(CH&sub2;)vW bedeuten, Hydrolysierung und Decarboxylierung des Cyclisationsproduktes und Umwandlung der C=O-Gruppe in C=CHZ, wenn Y³ -(CM&sub2;)vL&sub2; bedeutet, Umwandlung der CHK-Gruppe in C=CHZ, Umwandlung von F und G wie gewünscht in -(CH&sub2;)n- und -(CH&sub2;)p-, Austausch von Z und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder 8, umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV):
mit einem Phosphor-ylid der Formel (V) oder (VI):
in denen Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten und Z¹ einen Alkoxyrest oder eine Carbonsäuregruppe-, oder ein Ester- oder Amidderivat davon darstellt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII):
in der Z¹ die vorstehend für die Formeln (V) und (VI) definierte Bedeutung hat; und anschließend Überführung von Z¹ in Z, gegebenenfalls Austausch von Z und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
11. Verbindung der Formel (I), nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als aktiv wirksame therapeutische Substanz.
12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Dementia.
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