JPH01502186A - 中止症候群の予防の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中止症候群の予防の治療薬 本発明はある種の化合物の新規な医薬への使用とこれらの化合物を含有する製薬 組成物に関する。詳細には、本発明は薬剤または乱用物質の常習に陥り、常習か ら回復しつつあるまたは常習に陥りがちな患者の治療に、５−　ＨＴ　３．５− ＨＴ−Ｍ−または５−ＨＴ″Ｍ゛一様ルセブターとして当該技術分野で知られる レセプターにおける５−ヒドロキシトリプタミンの拮抗薬として作用する化合物 の使用に関する。このようなレセプターは、例えばフオザード（Ｐｏｚａｒｄ） ら、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、。

１９７９、５９．１９５−２１０　、アイアランド（Ｉｒｅｌａｎｄ）、ストロ ーン（Ｓｔｒａｕｇｈａｎ）とタイヤース（Ｔｙｅｒｓ）　、Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、、１９ｇ２．７５．　ＩＢＰ　ｓ　ハンフリー（Ｈｕｍｐ ｈｒｅｙ）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｔ、　１９８４．２３．１５０３−１５７０、 リチャードソンこの種類の５−ＨＴは、例えば単離されたモルモットの回腸標本 における心性知覚二ニーロンの末端に存在し、中枢神経系にも存在している。５ −　ＨＴ　３レセプターの５−ＨＴの拮抗剤として作用する化合物は、標準的試 験法、例えば試験管内ではラットまたはウサギから単離された迷走神経での５− ＨＴの脱分極効果、またはウサギから単離された心臓での５−ＨＴによって生じ た頻脈、またはモルモットから単離された回腸での５−ＨＴによって生じた収縮 、の抑制を測定することにより、また生体内では例えば上記文献に記載されてい る（５−ＨＴによって誘発された）フォン・ベツォールトーヤーリッシニ反射に 対する効果を測定することによって同定してもよい。

５−ＨＴ３における５−ＨＴの拮抗剤として作用する各種の化合物が当業界に報 告されてきた。既知の化合物は、総括的にはアザビシクロ誘導体および／または 安息香酸誘導体またはイミダゾール誘導体である。アザビシクロ誘導体には、橋 かけ結合を有するピペリジル基、例えばトロピル、プソイドトロピル、ホモトロ ピルまたはキヌクリジニル基、を有する化合物がある。アザビシクロ誘導体は、 好ましくはアザビシクロ環に、例えばエステルまたはアミドとして結合したカル ボ環状または複素環状芳香族基を有する。この芳香族基は、例えば場合により置 換されたフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾイソ オキサシリル、インダゾリルまたはピリミジニル基であってもよい。

５−ＩＴ３レセプターで５−ＨＴの拮抗剤として作用する安息香酸誘導体には、 ベンゾエートおよびベンズアミドがある。安息香酸誘導体は、例えば上記のアザ ビシクロ基を用いて形成したまたはピペリジル基で形成したエステルまたはアミ ドであってもよい。

このような化合物は、就中公開された英国特許出願第２１００２５９号明細書、 第２１２５３９８号明細書、第２１３１４２０号明細書、第２１３２１８９号明 細書、第２１４５４１６号明細書、第２１５２０４９号明細書、第２１５３８２ １号明細書および第２１６９２９２号明細書、公開された欧州特許出願第１１１ ６０８号明細書、第１１６２５５号明細書、第１５８２６５号明細書、第１９１ ５６２号明細書、第２００４４４号明細書、第２１０８４０号明細書、第２１４ ７７２号明細書、第２１９１９３号明細書、第２２１７０２号明細書、第２２６ ２６７号明細書、第２２７２１５号明細書、第２３０７１８号明細書、第２３５ ８７８号明細書および第２４２９７３号明細書、および公開されたオーストラリ ア国特許出願第８７／６７１２１号明細書に開示されている。公開された欧州特 許出願第１３１３８号明細書、第６７６１５号明細書および第９４７４２号明細 書に開示された化合物は、公開された欧州特許出願第２１５５４５号明細書およ び第２２００１１号明細書に、５−　ＨＴ　３レセプターにおける５−ＨＴの拮 抗剤として記載されている。

これらの明細書に開示された化合物は、偏頭痛のような各種の症状に使用される ものとして記載されている。

しかしながら、５−　ＨＴ　３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤である化合 物のこれらの明細書には、薬物乱用の治療に用いられることは開示されていない 。

我々は、５−　ＨＴ　３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合 物が、薬剤または乱用物質の常習に陥り、常習から回復しつつあるまたは常習に 陥りがちな患者の治療に用いられることを見出だした。

しかしながら、公開された英国特許出願第２１５３８２１Ａ号明細書に開示され ている１、２．　３゜９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチルイミ ダゾルー１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾルー４−オンおよびその塩および 溶媒和物は、本発明から除外される。これ以後、ｒ５　ＨＴ３レセプターにおい て５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物」および「公開された英国特許出願第２ １５３８２１Ａ号明細書に開示されている」化合物についての一般的な言及は、 １．　２．　３゜９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチルイミダゾ ルー１−イル）メチル］　−４Ｂ−カルバゾル−４−オンおよびその塩および溶 媒和物を除外する、ということが理解されるであろう。

アヘン剤（例えばモルフイン）、コカインまたはベンゾジアゼピン類（例えば、 ジアゼパム、クロルジアゼポキシドまたはロラゼバム）のようなある種の薬物、 またはアルコールまたはニコチン（例えば、喫煙）のような乱用の物質を被験者 に繰返し投与すると、この薬物または物質への肉体的および／または精神的依存 性が生じることがある。この薬物または乱用物質を依存している被験者から遠ざ けると、被験者は攻撃的挙動、錯乱および薬物または乱用物質に対する強度の渇 望といったある種の症状を示す。これらの症状は中止（ｗｉｔｈｄｒａｖａｌ） または禁断（ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ）症候群とまとめて記載されることがある。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物の投与によ って、この中止症候群を予防し、緩和しまたは後退させることができることが今 般見出された。それ故、これらの化合物は、薬物または乱用物質の嗜好群から生 じる中止症候群の予防または軽減に有用である。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−Ｉ（Ｔ拮抗剤として作用する化合物は、薬物 または乱用物質への依存性を抑制することも見出された。それ故、この薬物また は物質の常習に陥った後、薬物や物質の渇望を軽減するのに有用であり、それ故 、薬物または乱用物質からの脱却の際に維持治療をするのに用いることができる 。これらの化合物は、薬物または乱用物質へ依存しゃすい被験者の予防的治療に 用いることもできる。

薬物または乱用物質の常習から起こる中止症候群の治療における本発明によって 使用する化合物の効果と、薬物または乱用物質への依存性の抑制の化合物の効果 は、標準的試験法、例えばマウスでの明／暗診査試験、ラットの社会的相互作用 試験、マーモセット挙動試験およびラットでの「ドリンコメーター」アルコール 消費試験を用いて、動物で示すことができる。

したがって、本発明は、薬物または乱用物質の常習によって起こる中止症候群を 軽減または予防しおよび／または薬物または乱用物質への依存性を抑制するため の治療法であって、ヒトまたは動物の患者に５−ＨＴ３レセプターにおいて５− ＨＴ拮抗剤として作用する化合物または生理学的に受容可能なその塩または溶媒 和物の有効量を投与することから成る方法を提供する。

本発明で使用される好ましい化合物は、アザビシクロ誘導体（例えば、トロピル 、ブソイトロピル、ホモトロピルまたはキヌクリジニル基のような橋かけ結合を 有するピペリジル基を有する誘導体）および安息香酸誘導体（例えば、ベンゾエ ートおよびベンズアミド）であって、５−　ＨＴ　３レセプターで５−ＨＴの拮 抗剤として作用するもの、である。本発明で用いるのに更に好ましい５−ＨＴ　 ３レセプター拮抗剤は、３−（イミダゾルー１−イル）メチルテトラヒドロカル バゾロンおよび３−（イミダゾルー４−イル）−（インドルー３−イル）−１− プロパノンである。

５−ＨＴ３レセプターで５−ＨＴの拮抗剤として作用する化合物は、詳細には公 開された英国特許出願第２１００２５９号明細書、第２１２５３９８号明細書、 第２１３１４２０号明細書、第２１３２１８９号明細書、第２１４５４１６号明 細書、第２１５２０４９号明細書、第２１５３８２１号明細書および第２１６９ ２９２号明細書、公開された欧州特許出願第１３１３８号明細書、第６７６１５ 号明細書、第９４７４２号明細書、第１１１６０８号明細書、第１１６２５５号 明細書、第１５８２６５号明細書、第１９１５６２号明細書、第２００４４４号 明細書、第２１０８４０号明細書、第２１４７７２号明細書、第２１９１９３号 明細書、第２２１７０２号明細書、第２２６２６７号明細書、第２２７２１５号 明細書、第２３０７１８号明細書、第２３５８７８号明細書および第２４２９７ ３号明細書、および公開されたオーストラリア国特許出願第８７／６７１２１号 明細書に開示されているものが挙げられる。

本発明によって用いられる好ましい化合物は、公開された英国特許出願第２１０ ０２５９号明細書、第２１３１７９４号明細書、第２１３２１８９号明細書、第 ２１２５３９８号明細書、第２１５２０４９号明細書および第２１５３８２１号 明細書、公開された欧州特許出願第１３１３８号明細書、第９４７４２号明細書 、第２０’０４４４号明細書、第２２１７０２号明細書、第２２６２６７号明細 書、第２３５８７８号明細書および第２４２９７３号明細書、および公開された オーストラリア国特許出願第８７／６７１２１号明細書に開示されているものが 挙げられる。

本発明によって用いられる特に好ましい化合物は、公開された英国特許出願第２ １００２５９号明細書および第２１２５３９８号明細書、公開された欧州特許出 願第９４７４２号明細書、第２００４４４号明細書および第２４２９７３号明細 書に開示されているものが上げられる。

英国特許出願第２１２５３９８号明細書に記載された化合物の群は、下記のよう な一般式（りおよびその酸付加塩および第四級アンモニウム塩によ）て表わされ る。

式中、Ｒ１とＲ２は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃアルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、１〜４ Ｃアルキルアミノ、ジ（Ｃ）アルキルアミ１〜４　１〜４ ノ、メルカプトまたはＣアルキルチオを表わし、１〜４ Ｒは水素、Ｃアルキル、Ｃアルケニル、３　１〜４　３〜５ アリールまたはアラルキルを表わし、 Ｒは水素、Ｃアルキル、Ｃアルケニルま４　１〜７　３〜５ たはアラルキルを表わし、 ｎは２または３であり、 遊離原子価はいずれかの融合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソまたは エンド型のいずれかの配置になっている。

式（ｒ）の化合物において、Ｒ１とＲ２とは、例えば独立に水素、ハロゲンまた はＣアルキルを表わして１〜４ もよく、Ｒは、例えば水素またはＣアルキルを３　１〜４ 表わしてもよく、Ｒは、例えば水素、Ｃアルキ４　１〜フ ルまたはアラルキルであってもよい。カルボニル基は、好ましくはインドール環 の３−位に結合している。アザビシクロ環は、好ましくはエンド配置をしている 。

英国特許出願第２１００２５９号明細書に記載されている化合物は、下記のよう な一般式（１１）およびその製薬上受容可能な塩によって表わされる。

式中、ＲはＣアルキル、Ｃアルコキシま５　１〜４　１〜４ たはハロゲンを表わし、Ｒ６とＲ７とは独立に水素、Ｃアルキル、Ｃアルコキシ またはハロゲン１〜４　１〜４ を表わし、但し、Ｒ７が水素であるときには、Ｒ６は水素である。

式（１１）の好ましい群は、Ｒ５とＲ７とが同じであって、それぞれメチル、メ トキシまたは塩素を表わし、Ｒ６が水素を表わすような化合物である。

欧州特許出願第９４７４２号明細書に記載された化合物の群は、下記のような一 般式（Ｉｌｌ＞によって表わされる。

ＩＯ 但し、ＲはＣアルコキシか、または ８　１〜６ ＣアルキルまたはＣシクロアルキルから選１〜６　３〜８ 択される１個または２個の基によってＮ−置換されたまたは場合によりＣポリメ チレンによってＮ−置換４〜５ されたアミノを表わし”９”１０およびＲ１１の一つは水素であり、他の二つは 独立に水素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃアルコキシ、１ 〜６ Ｃアルキルチオ、Ｃアルキルおよびアミノ１〜６　１〜６ から選択され、 ＲとＲとの一方は水素、Ｃアルキル、フェニ１４　１５　１〜６ ルまたはフェニルＣアルキル、（これらのフェニ１〜３ ル残基がＣアルキル、Ｃアルコキシ、 １〜６　１〜６ ＣＦ　３またはハロゲンによって置換されてもよい）を表わし、ＲとＲとの他方 は水素またはＣ１〜６アルキルであり、 ｑは０または１〜４の整数であり、 「はＯまたは１〜３の整数であり、 ＄は０．１または２である。

式（ＩＶ）の好ましい化合物は、Ｒ８がメトキシ、Ｒ９が水素、Ｒｌｏが４−ア ミ八Ｒ１１が５−クロロ（ベンゾアミドに関して）であり、Ｒ１２およびＲｌｇ が独立に水素またはＣアルキルを表わし、ｑがＯ％ｒが１また１〜６ は２、そしてＳが０，１または２である化合物である。

欧州特許出願第２００４４４号明細書に記載されている化合物の群は、下記のよ うな一般式（１■）またはその製薬上受容可能な塩によって表わされる。

但し、ＸはＣＯであり、ＹはＮＨまたは０であり、ｐは２または３である。

英国特許出願第２１５３８２１号明細書および欧州特許出願第１９１．５６２号 明細書、第２１０８４０号明細書および第２１９１９３号明細書に記載されてい る化合物は、下記のような一般式（Ｖ）、およびその生理学的に受容可能な塩お よび溶媒和物によって表わされる。

式中、Ｒは水素原子かまたはＣアルキル、Ｃ３１〜１０ 〜６アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃシクロ３〜１０　３〜７ アルキル、ＣシクロアルキルＣアルキル、３〜７　１〜４ −Ｃｏ　Ｒ、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮ　Ｒ１８Ｒ１９：４　タｌ：ｔ一５Ｏ２Ｒ １８を表わすものであってもよい（ここで、ＲおよびＲ１９は同じでもまたは異 なるものでもよく、それぞれ水素原子、ＣアルキルまたはＣシ１〜６　３〜７ クロアルキル基、またはフェニルまたはフェニルＣ１〜４アルキル基を表わし、 これらのフェニル基は１個以上のＣアルキル、０１〜４アルコキシまたは１〜４ ヒドロキシ基あるいはハロゲン原子によって場合により置換される。但し、Ｒが −Ｃｏ　Ｒ１８または一５Ｏ２Ｒ１８である時にはＲ１８は水素原子を表わさな い）。

Ｒ、ＲおよびＲ１７によって表わされる基の１個が水素原子かまたはＣアルキル またはＣシクロ１〜６　３〜７ アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルＣ１〜３アルキル基であり、他の ２個の基は同じであってもまたは異なるものであってもよく、それぞれ水素原子 または０１〜６アルキル基であり、 Ｑは水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシ、Ｃアルコキシ、フェニル０ １〜３アルコキシまた１〜４ はＣ１〜６アルキル基であるか、または基−ＮＲ２０Ｒ２１または−ＮＯＲＲで ある（但し、Ｒ２０とＲ２１は同じでもまたは異なるものでもよく、それぞれ水 素原子またはＣアルキルまたはＣアルケニル基である１〜４　３〜４ か、−あるいはこれらが結合している窒素原子と共に飽和の５〜７員環を形成す る）。

本発明によって用いられる式（Ｖ）によって表わされる化合物の好ましい群は、 Ｒ１４が水素゛原子またはメチル、エチル、プロピル、プロビー２−イル、プロ ブ−２−エニルまたはシクロペンチル基であり　ＲｌＢが水素原子であり、Ｒ１ ５がメチル、エチル、プロ゛ピルまたはプロビー２−イル基でありかつＲ１７が 水素原子であるか、またはＲが水素原子であってかつＲ１７がメチルまたはエチ ル基であり、Ｑが水素原子であるものである。

欧州特許出願第２４２９７２号明細書に記載されている化合物の群は、下記のよ うな一般式（Ｖｌ）およびその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物で表わさ れる。

式中、１ｍは、式 で表わされるイミダゾリル基を表わし、Ｒは水素原子またはＣアルキル、Ｃアル １〜６　３〜６ ケニル、Ｃアルキニル、Ｃシクロアルキル、３〜１０　３〜７ ＣシクロアルキルＣアルキル、フェニルま３〜７　１〜４ たはフェニルＣアルキルを表わし、 １〜３ Ｒは水素原子またはＣアルキル、Ｃアル１〜６　３〜６ ケニル、Ｃシクロアルキル、フェニルまたはフエ３〜７ ニルＣ１〜３アルキル基であり、 Ｒ２４とＲ２５は同じまたは異なるものでもよく、それぞれ水素原子またはＣア ルキル基であり、 １〜６ Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８によって表わされる基の一つは水素原子またはＣア ルキル、Ｃシクロアルキ１〜６　３〜フ ル、Ｃアルケニル、フェニルまたはフェニル３〜６ Ｃアルキル基であり、他の２個の基は同じまたは１〜３ 異なるものでもよく、それぞれ水素原子またはＣ□〜６アルキル基を表わす。

本発明によって用いられる式（ｖｌ）によって表わされる化合物の好ましい群は 、Ｒ２２が水素原子またはメチル、プロブ−２−エニルまたはシクロペンチル基 を表わし、Ｒ２３が水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２４とＲ２５とがそれ ぞれ独立に水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２６とＲ２７とがそれぞれ水素 原子を表わし、Ｒ２８が水素原子または０１〜３アルキル基、最も好ましくはメ チルｔゴ４に（）ｓｅｖノ（−のｏ。

欧州特許出願第２３５８７８号明細書およびオーストラリア国特許出願第８７／ ６７１２１号明細書に記載されている化合物は、それぞれ下記の一般式（ＶＩＡ ）およびれる。

式中、ＬはＮＨまたは０であり、 ＲとＲは独立に水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃアルコキシ、Ｃ アルキルチオ、１〜６　１〜６ Ｃアシル、Ｃアルキアミノ、Ｃアル １〜７　１〜７　１〜６ キルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃアルキルスルホ１〜６ ニル）　−Ｎ−Ｃアルキルアミノ、Ｃアルキ１〜４　１〜６ ルスルフイニル、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ、アミノカルボニル、アミノ スルホニル、アミノスルホニルアミ八または０１〜６アルキル、Ｃシクロアル３ 〜８ キル、ＣシクロアルキルＣアルキル、フエ３〜８　１〜４ ニルまたはフェニル０１〜４アルキル基から選択される１または２個の基によっ て場合によってＮ−置換された、または０４〜５ポリメチレンによって場合によ ってＮ−二置換されたＮ−（アミノスルホニル）−Ｃアル１〜４ キルアミノから選択され、 Ｚは式（Ｖｌ＋）において示されたＩＨ基に水素結合が可能な残基であり、 れるかまたは−緒になって結合となり、ＲとＲは独立に水素、Ｃアルキル、０２ 〜６１〜６ アルケニルＣアルキル、から選択されるかまたは１〜４ 一緒になってＣポリメチレンとなり、 ２〜４ Ｍは下記の（Ｌ）、（ｂ）または（Ｃ）を有する基であ但し、ｔは２または３で あり、Ｕは１または２であり、■は１〜３であり、Ｗは１〜３であり、Ｒ３３ま たはＲ３４はＣアルキル、Ｃシクロアルキル、 １〜７　３〜８ ＣシクロアルキルＣアルキルまたは ３〜８　１〜２ 好ましくは、ＬはＮＨであり、Ｒ２９はしばしば水素であり、Ｒ３０は水素また はハロまたはメトキシのような４Ｃ−ＱＣＨＣ−ＱＣＨＣ−Ｃｏ２ＣＨ３，２５ １３７′ Ｃ−Ｃ０ＣＨまたはＳＯＮ（ＣＨ３）２であ２　２　５ゝ　２ す、しばしばＤとＥは共に水素であり、しばしばＲ３１とＲ３２は共に水素であ り、好ましくはｔは２または３であり、Ｕ、ＶおよびＷは１または２であり、Ｒ ３３またはＲ３４は好ましくはメチルまたはエチルであり、最も好ましくはメチ ルである。

英国特許出願第２１５２０４９号明細書に記載された化合物の群は、一般式（１ ｘ）、およびその製薬上受容可能な塩によって表わされる。

式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ば一般式（１）について定義した通りであり、Ｇは 式（ｄ）または（ｅ）の基である。

但し、Ｒ３５はＣ １〜４アルキルであり、Ｒ３Ｂはメトキシである。

本発明によって用いられる特に好ましい化合物は、（３α−トロパニル）−１Ｈ −インドール−３−カルボン酸エステルおよびエンド−Ｎ−（９−メチル−９− アザビシクロ（３，３，１１〕ニー３−イル）−１−メチル−インダゾール−３ −カルボキサミドである。

本発明によって用いられるその他の好ましい化合物は、３−（５−メチル−ＩＨ −イミダゾルー４−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドルー３−イル）− １−プロパノン、 １ａＨ，３ａ、５ａＨ−）ｏパン−３−イル−３，５−ジメチルベンゾエート、 および （±）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシ クロ）−［３，３，１］　−ノ二−４−イル）ベンズアミド、詳細にはその塩酸 塩水和物の形のものである。

本発明によって用いられる更に好ましい化合物は、１αＨ，３α、５αＨ−トロ パン−３−イル−３，５−ジクロロベンゾエート、 インドール−［５−（２−メチル−２−アザビシクロ（２，２，２）オクチル］ −３−カルボキシレート、ＩＨ−インドルー３−イル−カルボン酸（３Ｒ＊。

４Ｓ＊）−１−アザビシクロ−［２，２，１１ヘプト−３−イルエステル、 ＩＨ−インドリル−３−カルボン酸２Ｓ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ ル）エステル、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−キヌクリジ ニルメチル）ベンズアミド、 １−メチル−３−インダゾールカルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシ クロ［３，２，１１オクト−３−イル）エステル、 （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６′　α−［４′−チア −１′−アザビシクロ［３，３゜１］ノニル］）ベンズアミド、 （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（６′α−［４′−オキサ −１′−アザビシクロ［３゜３．１］ノニル］）ベンズアミド、−オよび本発明 は５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＩＴ拮抗剤として作用し、ヒトまたは動物 の医薬に用い、薬物または乱用物質の常習によって起こる中止症候群を軽減また は予防しおよび／または薬物または乱用物質への依存性を抑制するための少なく とも１種類の化合物（例えば、アザビシクロ誘導体または安息香酸誘導体）の有 効量からなる薬剤組成物を提供する。

別の観点では、本発明は５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作 用し、薬物または乱用物質の常習によって起こる中止症候群を軽減または予防し および／または薬物または乱用物質への依存性を抑制する医薬の製造のための化 合物（例えば、アザビシクロ誘導体または安息香酸誘導体）の使用を提供する。

本発明によって用いられる薬剤組成物は、従来の方法で、任意には１種類以上の 生理学的に受容可能な担体および／または賦形剤を用いて処方してもよい。例え ば、上記特許明細書に記載された化合物を、その明細書に記載の方法で処方して もよい。

本発明によって用いられる化合物は、経口、経頬、非経口、直腸からの、または 経皮投与のために処方し、または（口または鼻から）吸入または吹送することに よる投与に好適な形状に処方してもよい。

経口投与には、製薬組成物は、例えば従来の手段によって製薬上受容可能な賦形 剤、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化したとうもろこし澱粉、ポリビニル ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラ クトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、 ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテト澱 粉またはナトリウム澱粉グリコレート）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナ トリウム）を用いて調製した錠剤またはカプセルの形にしてもよい。この錠剤は 、当業界に周知の方法によってコーティングしてもよい。経口服用のための液体 製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよく、または乾燥生 成物として、使用前に水またはその他の適当なビヒクルで構成するようにしても よい。このような液体製剤は、通常の方法によって製薬上受容可能な添加剤、例 えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加 した食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒ クル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコキシまたは精留した 植物油）および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾ エートまたはソルビン酸）を用いて調製してよい。製剤は緩衝剤塩、矯味剤、着 色剤および甘味料を滴当量で含んでいてもよい。

経口服用のための製剤を適当に処方することによって、活性化合物の放出を制御 するようにしてもよい。

経頬投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤または甘味入り錠剤の形状に してもよい。

本発明によって用いられる化合物は、注射、例えば巨丸注射または連続輸液、に よる非経口服用のために処方してもよい。注射用配合物は、単位投与形で、例え ばアンプルでまたは複数投与容器で、防腐剤を加え調製してもよい。組成物は、 油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、溶液または乳剤のような形状をしていても よく、且つ懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含んでいても よい。あるいは、活性成分が粉末状になっていて、使用前に例えば殺菌した発熱 性物質不含水のような好適なビヒクルを用いて構成するようにしてもよい。

本発明によって用いられる化合物は、経口腸組成物、例えばカカオバターまたは その他のグリセリドのような通常の座薬基材を有する座薬または保持浣腸、に処 方してもよい。

上記の処方の外に、化合物を貯蔵製剤として処方してもよい。このような長期間 作用する処方は、（皮下、経皮または筋肉内への）移植によってまたは筋肉内注 射によって服用してもよい。従って例えば、本発明によって用いられる化合物に は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、乳剤としては受容可能な油中 ）またはイオン交換樹脂と共に、または余り可溶性でない誘導体として、例えば 余り可溶性でない塩として、処方してもよい。

ヒトに対する投与量は、投与経路、患者の体重、治療する症状の重さおよび化合 物の効力によって変わる。例えば上記特許明細書に記載された化合物は、それら の化合物について具体的に記載された範囲の投与量で、またはそれより少い投与 量例えば、０．５〜〜２０■（０，００５〜２０■）、好ましくは単位投与量当 たり０．０５〜１０ｍｇで、例えば１日に１〜４回、投与してもよい。

例えば、上記定義の式（＋）の化合物の単位投与量は、０．２〜２５０ｍｇの活 性成分を含んでいてもよく、且つ１日に４回まで服用して、−日の総投与量が０ ．　５〜５００ｍｇの範囲になるようにしてもよい。

上記定義の式（１１）の化合物の単位投与量は、約０．５〜１００寵ｇ１通常は １〜５０ｍｇ、好ましくは３〜３０ｍｇ。

の活性成分を含み、例えば１日当たり１〜４回投与してもよい。

上記定義の式（Ｉｌｌ）の化合物の単位投与量は、０．１〜２０■、例えば０゜ ５〜１０ｍｇ、の活性成分を含み、例えば−日当たり６回まで服用することがで き、−日の総投与量が通常は０．０１〜１０■／ｋｇになるようにする。

上記定義の式（！Ｖ）の化合物の単位投与ｉは、０．５〜１０００ｍｇの活性成 分、例えば１〜５００ｍｇを含み、１日当たり１〜４回服用して、−日当たりの 総投与量が０．００１〜５０傾ｇ／ｋｇ、更に通常には０．００２〜２５　ｒａ ｇ／　ｋｇになるようにする。

上記定義の式（Ｖ）の化合物の単位投与量は、０．０５〜２０＋ｎｇの活性成分 、好ましくは０．１〜１０＋ｎｇを含み、１日当たり１〜４回服用することがで きる。

上記定義の式（ｖｌ）の化合物の単位投与量は、０．００１〜１００ｍｇの活性 成分、好ましくは０．０１〜５０ｍｇを含み、１日当たり１〜４回服用すること ができる。

上記定義の式（Ｖｌｌ）の化合物の単位投与量は、０．０５〜１０００■の活性 成分、例えば０．１〜５００■を含み、１日当たり１〜４回服用して、−日当た りの総投与量が０．０００１〜５０■／　ｋｇ、更に通常には０．０００２〜２ ５ｍｇ／ｋｇになるようにする。

上記定義の式（Ｖｌｌ＋）の化合物の単位投与量は、０．０５〜１０００＋ｎｇ の活性成分、例えば０．５〜５００ｍｇを含み、１日当たり１〜４回服用して、 −日当たりの総投与量が０．０００１〜５０ｒｎｇ／ｋｇ、になるようにする。

上記定義の式（１ｘ）の化合物の単位投与量は、０．１〜２５０１１ｇの活性成 分、１日当たり４回まで服用して、−日当たりの総投与量が０．５〜５００ｍｇ ／ｋｇになるようにする。

下記の実施例は、活性成分としてＣ３ａ−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３ −カルボン酸エステルまたは式（Ｖｌ）の化合物を含む本発明によって用いられ る薬剤配合物を示す。

５−　ＨＴ　３における５−ＨＴの拮抗剤として作用するその他の化合物も同様 に処方することができる。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮または湿時造粒のような常法によって調製してよい。

この錠剤は、標準的な技法を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのよ うな適当なフィルム形成性物質でフィルムコーティングしてもよい。あるいは、 錠剤を砂糖でコーティングしてもよい。

活性成分　０．５０ リン酸水素カルシウムＢ　Ｐ　＊８７．２５クロスカルメロースナトリウムＮＦ 　１．８ステアリン酸マグネシウムＢ　Ｐ　０．４５圧縮重量　９０．０ ８直接圧縮に好適な等級 活性成分を６０メツシユの篩を通過させ、リン酸水素カルシウム、クロスカルメ ロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する混合物 を、５．５龍の平らなはすぶちパンチを備えたマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）　 Ｆ　Ｂ錠剤装置を用いて圧縮して錠剤とする。

他の強度の錠剤は、活性成分と賦形剤との比率または圧縮重量を変えて、適当な パンチを用いて調製することｍｇ／錠剤 活性成分　０．５ ＊スターチ１５００　９１＋、５ ステアリン酸マグネシウムＢ　Ｐ　１．０充填重量　１００．０ ”直接圧縮可能な澱粉の形態 活性成分を篩に掛け、賦形剤と混合する。混合物を、適当な装置を用いて大きさ がＮｏ、２の硬質ゼラチンカプセルに充填する。他の投与量のものは、充填重量 を変え、必要ならばカプセルの大きさを適当に代えることによって調製すること ができる。

シロップ これは、スクロース配合物またはスクロース不含配合物のいずれでもよい。

スクロース不含配合物　ｃｒａｇ　／　５　ｍｌ投与量活性成分　０．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ（粘度型４０００）　２２．５ 緩衝剤） 矯味剤） 着色料）　適量 防腐剤） 甘味料 精製水ＢＰ　総量を　５．０ｍｌとする。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷却した後、活性成分 とその他の処方の成分を含む水性溶液と混合する。生成する溶液を一定容積に調 整して、混合する。シロップを濾過によって透明にする。

活性成分　０．０５　０．５ 塩化ナトリウムＢＰ　適量　適量 注射用水ＢＰ　総量を　１．０　ｍｌ　１．０　ｍｌとする。

塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整し、酸またはアルカリを用いてｐＨを 調整して最も安定なｐＨとし、および／または活性成分の溶解を容易にする。

溶液を調製して、透明にし、適当な大きさのアンプルに充填してガラスを溶封す る。注射液を、受容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブ中で加熱する ことによって滅菌する。あるいは、溶液を濾過によって滅菌して、無菌条件下で 滅菌アンプルに充填してもよい。溶液を、窒素またはその他の適当な気体の雰囲 気下で充填活性成分　０．５ｅｇ １ウィテブゾル（警１ｔｅｐｓｏｌ）Ｈ１５総量を　１．ｏｇにする。

活性成分の懸濁液を融解したウィテブゾル中で調製して、適当な装置を用いて１ ｇの大きさの座薬用型に充填する。

本発明によるによって用いられる化合物の薬物または乱用物質の常習後の中止症 候群の治療における効力を、例えばマウスの明／暗診査試験を用いて、動物で説 明した。

試験化合物Ｙ：　３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−１−（１ −メチル−ＩＨ−インドルー３−イル）−１−プロパノン。

試験化合物Ｚ：　（３α−トロバニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エ ステル。

マウスの明／暗診査試験 この方法は、ジェイ・クローリ−（Ｊ、　Ｃｒａｗｌｅｙ）とエフ・ケー・グツ ドウィン（Ｐ、　Ｋ、　Ｇｏｏｄｖｉｎ）　、ｐｈａｒａａｃｏｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ａｎｄＢｅｈａｖｉｏｕｒｓ、　１９Ｂ０．１３．１８７− １７０の報告に基づいて行った。

装置は、天井部が開放した箱で、長さ４５Ｃ１、幅２７ｃｍおよび高さ２７ｃｍ であり、壁の上方２０Ｃ１まで伸びている仕切板によって小さな面積（２１５） と大きな部分（１１５）に分割されていた。この仕切板には床の高さに７．５× ７．５ｃｍの開口があった。小さな部屋を黒く塗り、大きな部屋は白く塗った。

それぞれの部屋の床に９ｃｍ四方のマークを付けた。白く塗った部屋は箱の常法 １７０ＩＢの位置で１００Ｗタングステン電球で照明し、黒く塗った方の部屋は 同様に６０Ｗの赤色電球で照明した。実験室は、赤色光で照明した。

総ての試験は１３．００時から１８．００時の間に行った。それぞれのマウスを 白い部分の中央に置いて、５分間新しい環境を探検させた。その挙動をビデオテ ープに記録して、その記録から挙動解析を行った。５種類のパラメーター、すな わち暗い部屋に入るまでの潜伏時間、それぞれの部屋での消費時間、部屋を変え た回数、それぞれの部屋で横断した線の数、およびそれぞれの部屋でマウスが後 脚のみで立ち上がった回数（すなわち、後足立ち）を測定した。断らないかぎり 、薬物は腹腔内に投与した。

実験１および２では、マウスの群（一群５匹）をアルコール（８容積％／飲料水 の容積）で１４日間処理した後、 （Ａ）　アルコール投与を突然停止して、最後の投与から２．５日後にマウスを 試験し、または（Ｂ）　（Ａ）と同様に試験し、アルコールの停止時がら２．５ 日後から、試験化合物Ｙ、　１０ｎｇ／ｋｇ　（実験１）または試験化合物Ｚ、 ０．０１■八ｇ　（実験２）を５回の異なる時期に投与した。

結果は、平均値であり、標準誤差は平均値の１１．７％未満である。

■、　ビヒクルコントロールに対して、ｐ＜Ｑ、０１゜２、　アルコール停止に 対して、ｐ＜Ｑ、０１゜ダネットのｔ−検定 結果 再実験１および２の試験（Ａ）では、マウスは暗い部分に止どまる傾向が増して くることによって明らかな禁断症候群を示した。いずれの試験化合物を投与する ことによってもこの禁断症候群は予防されまたは後退した。

国際調査報告 ”−”””””Ａｍ−’−”　ＰＣＴ／ＧＢ　８７１００１１２６　２ｍ１ｍｖ ｌＩＩＲａｌＡ＠＊１１６ｕ＠ＩＩＭ、ｐｃ”コニ／ＧＢ８７１００８２６国際 調査報告　。Ｂ　８７００１１□６

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．薬物または乱用物質の常習から起こる中止症候群を緩和または予防しおよび ／または薬物または乱用物質への依存性を抑制する医薬を製造するための、５− ＨＴ３レセプターにおいて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）拮抗剤とし て作用する化合物であって、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３− ［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾル− ４−オンおよびその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物以外のものの使用。
2. ２．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物がアザ ビシクロ誘導体および／または安息香酸誘導体である、請求の範囲第１項記載の 使用。
3. ３．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、下 記の式（Ｉ）を有する化合物またはその酸付加塩または第四級アンモニウム塩で ある、請求の範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１とＲ２は独立に水素、ハロ ゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、メルカプトまたはＣ１〜４ア ルキルチオを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５アルケニル、ア リールまたはアラルキルを表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜５アルケニルまたはアラルキルを表わし 、 ｎは２または３であり、 遊離原子価はいずれかの融合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソまたは エンド型のいずれかの配置になっている。
4. ４．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、下 記の式（ＩＶ）を有する化合物、またはその薬剤上受容可能な塩である、請求の 範囲第１項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、ＸはＣＯであり、ＹはＮＨま たはＯであり、ｐは２または３である。
5. ５．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、（ ３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステルである、請求 の範囲第３項記載の使用。
6. ６．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、エ ンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノニ−３−イル）− １−メチル−インダゾール−３−カルボキサミドである、請求の範囲第４項記載 の使用。
7. ７．薬物または乱用物質の常習から起こる中止症候群を緩和または予防しおよび ／または薬物または乱用物質への依存性を抑制するための薬剤組成物であって、 ５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）拮抗剤 として作用する、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メ チルイミダゾル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルパゾル−４−オンおよびその 生理学的に受容可能な塩および溶媒和物以外の化合物を活性成分として含む薬剤 組成物。
8. ８．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、ア ザビシクロ誘導体および／または安息香酸誘導体である、請求の範囲第７項記載 の薬剤組成物。
9. ９．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、下 記の式（Ｉ）を有する化合物またはその酸付加塩または第四級アンモニウム塩で ある、請求の範囲第７項記載の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１とＲ２は独立に水素、ハロ ゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、メルカプトまたはＣ１〜４ア ルキルチオを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５アルケニル、ア リールまたはアラルキルを表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜５アルケニルまたはアラルキルを表わし 、 ｎは２または３であり、 遊離原子価はいずれかの融合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソまたは エンド型のいずれかの配置になっている。
10. １０．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 下記の式（ＩＶ）を有する化合物、またはその薬剤上受容可能な塩である、請求 の範囲第７項記載の薬剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、ＸはＣＯであり、ＹはＮＨま たはＯであり、ｐは２または３である。
11. １１．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 （３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステルである、請 求の範囲第９項記載の薬剤組成物。
12. １２．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１〕ノニ−３−イル） −１−メチル−インダゾール−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１０項 記載の薬剤組成物。
13. １３．薬物または乱用物質の常習から起こる中止症候群を緩和または予防しおよ び／または薬物または乱用物質への依存性を抑制するための薬剤組成物であって 、５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）拮抗 剤として作用する、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２− メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルパゾル−４−オン およびその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物以外の化合物を活性成分とし て含む治療剤。
14. １４．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 アザビシクロ誘導体および／または安息香酸誘導体である、請求の範囲第１３項 記載の治療剤
15. １５．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 下記の式（Ｉ）を有する化合物またはその酸付加塩または第四級アンモニウム塩 である、請求の範囲第１３項記載の治療剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１とＲ２は独立に水素、ハロ ゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、メルカプトまたはＣ１〜４ア ルキルチオを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５アルケニル、ア リールまたはアラルキルを表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜５アルケニルまたはアラルキルを表わし 、 ｎは２または３であり、 遊離原子価はいずれかの融合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソまたは エンド型のいずれかの配置になっている。
16. １６．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 下記の式（ＩＶ）を有する化合物、またはその薬剤上受容可能な塩である、請求 の範囲第１３項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、ＸはＣＯであり、ＹはＮＨま たはＯであり、ｐは２または３である。
17. １７．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 （３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステルである、請 求の範囲第１５項記載の治療剤。
18. １８．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノニ−３−イル） −１−メチル−インダゾール−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１６項 記載の治療剤。
19. １９．薬物または乱用物質の常習から起こる中止症候群を緩和または予防しおよ び／または薬物または乱用物質への依存性を抑制するための治療法であって、５ −ＨＴ３レセプターにおいて５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）拮抗剤と して作用する、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチ ル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルパゾル−４−オンおよ びその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物以外の化合物の有効量を投与する ことから成る方法。
20. ２０．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 アザビシクロ誘導体および／または安息香酸誘導体である、請求の範囲第１９項 記載の方法
21. ２１．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 下記の式（Ｉ）を有する化合物またはその酸付加塩または第四級アンモニウム塩 である、請求の範囲第１９項記載の方法 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１とＲ２は独立に水素、ハロ ゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノＣ１〜４ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、メルカプトまたはＣ１〜４アル キルチオを表わし、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５アルケニル、アリ ールまたはアラルキルを表わし、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜５アルケニルまたはアラルキルを表わし 、 ｎは２または３であり、 遊離原子価はいずれかの融合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソまたは エンド型のいずれかの配置になっている。
22. ２２．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 下記の式（ＩＶ）を有する化合物、またはその薬剤上受容可能な塩である、請求 の範囲第１９項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、ＸはＣＯであり、ＹはＮＨま たはＯであり、ｐは２または３である。
23. ２３．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 （３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステルである、請 求の範囲第２１項記載の方法。
24. ２４．５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、 エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノニ−３−イル） −１−メチル−インダゾール−３−カルボキサミドである、請求の範囲第２２項 記載の方法。