JP2002138090A - 慢性の閉塞性肺疾患の治療のためのジアゼピノインドール - Google Patents
慢性の閉塞性肺疾患の治療のためのジアゼピノインドールInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用医
薬組成物の提供。 【解決手段】 式(I) （式中、Ａはアリール又は窒素含有ヘテロアリールであ
り、Ｂはヒドロキシル又はアミノ基である）のジアゼピ
ノインドールはＰＤＥ４阻害作用を有し、心臓または消
化系に対して有害な副作用を持たず、低用量でＣＯＰＤ
の治療に有効である。
薬組成物の提供。 【解決手段】 式(I) （式中、Ａはアリール又は窒素含有ヘテロアリールであ
り、Ｂはヒドロキシル又はアミノ基である）のジアゼピ
ノインドールはＰＤＥ４阻害作用を有し、心臓または消
化系に対して有害な副作用を持たず、低用量でＣＯＰＤ
の治療に有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、慢性の閉塞性肺疾
患（以後ＣＯＰＤと表す）の治療のためのジアゼピノイ
ンドールの使用及び同化合物を含有するＣＯＰＤ治療用
医薬組成物に関する。
患（以後ＣＯＰＤと表す）の治療のためのジアゼピノイ
ンドールの使用及び同化合物を含有するＣＯＰＤ治療用
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＣＯＰＤは、（気道の炎症および顕著な
好中球含量に関連した）慢性的な進行が遅い疾患であ
る。肺機能の損傷のほとんどは、（気管支拡張薬療法に
よって、いくらかの可逆性を得ることができるが）固定
される。この疾患は、以前は多数の臨床的用語が単独ま
たは組合せて用いられてきたが、ＣＯＰＤと表される。
これらの用語は、気腫、慢性気管支炎、慢性的気流制
約、慢性的気道閉塞、不可逆性の閉塞性気道疾患、慢性
的閉塞性気道疾患、および慢性的閉塞性肺疾患を包含す
る。
好中球含量に関連した）慢性的な進行が遅い疾患であ
る。肺機能の損傷のほとんどは、（気管支拡張薬療法に
よって、いくらかの可逆性を得ることができるが）固定
される。この疾患は、以前は多数の臨床的用語が単独ま
たは組合せて用いられてきたが、ＣＯＰＤと表される。
これらの用語は、気腫、慢性気管支炎、慢性的気流制
約、慢性的気道閉塞、不可逆性の閉塞性気道疾患、慢性
的閉塞性気道疾患、および慢性的閉塞性肺疾患を包含す
る。
【０００３】ＣＯＰＤの臨床的表現は廃疾のない単純な
慢性気管支炎から慢性的呼吸器機能不全を伴う重度の廃
疾的な状態まで、重篤度において様々である。ＣＯＰＤ
の患者の主要な臨床的特徴は、（気道の炎症および／ま
たは顕著な好中球含量に関連した）慢性気管支炎および
／または気腫である。
慢性気管支炎から慢性的呼吸器機能不全を伴う重度の廃
疾的な状態まで、重篤度において様々である。ＣＯＰＤ
の患者の主要な臨床的特徴は、（気道の炎症および／ま
たは顕著な好中球含量に関連した）慢性気管支炎および
／または気腫である。
【０００４】ＣＯＰＤの既知の罹患率は完全ではない
が、ＣＯＰＤは先進諸国、特に米国における４番目に高
い死亡原因であることを確認することができる。また、
ＣＯＰＤの問題は、先進西欧諸国および他の国のいずれ
においても近い将来大きくなることが予想されている。
東アジア諸国では男性人口の大部分が喫煙しているの
で、ここ１０年で３倍に増加すると予想されている。
が、ＣＯＰＤは先進諸国、特に米国における４番目に高
い死亡原因であることを確認することができる。また、
ＣＯＰＤの問題は、先進西欧諸国および他の国のいずれ
においても近い将来大きくなることが予想されている。
東アジア諸国では男性人口の大部分が喫煙しているの
で、ここ１０年で３倍に増加すると予想されている。
【０００５】従って、ＣＯＰＤの効率的治療が必要であ
る。
る。
【０００６】この数年間に、第二世代の選択的ホスホジ
エステラーゼ４阻害薬（ＰＤＥ４阻害薬）が、ＣＯＰＤ
における潜在的に有効な治療薬として提案されてきた。
取り分け、ドハティー(Doherty),カレント・オピニオン
・イン・ケミカル・バイオロジー(Current Opinion in
Chemical Biology), 1999, 3:466-473;モハメド(Mohamm
ed)ら,アンチ‐インフラメトリー & イムノモジュラト
リー・インベスティゲーショナル・ドラッグス(Anti-in
flammatory & Immunomodulatory Investigational Drug
s), 1999, 1(1):21-28;シュミッド(Schmidt) ら, クリ
ニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー(Cli
nical and Experimental Allergy), 29,supplement 2,
99-109を参照されたい。
エステラーゼ４阻害薬（ＰＤＥ４阻害薬）が、ＣＯＰＤ
における潜在的に有効な治療薬として提案されてきた。
取り分け、ドハティー(Doherty),カレント・オピニオン
・イン・ケミカル・バイオロジー(Current Opinion in
Chemical Biology), 1999, 3:466-473;モハメド(Mohamm
ed)ら,アンチ‐インフラメトリー & イムノモジュラト
リー・インベスティゲーショナル・ドラッグス(Anti-in
flammatory & Immunomodulatory Investigational Drug
s), 1999, 1(1):21-28;シュミッド(Schmidt) ら, クリ
ニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー(Cli
nical and Experimental Allergy), 29,supplement 2,
99-109を参照されたい。
【０００７】経口活性を有するＰＤＥ４阻害薬であるシ
ロミラスト[cilomilast;アリフロー(Ariflo,登録商標)]
が、ＣＯＰＤの治療薬として提案されている。取り分
け、ニーマン(Nieman)ら, Am. J. Respir. Crit. Care
Med., 1998, 157:A413;アンダーウッド(Underwood)ら,
Eur. Respir. J., 1998, 12:86s;コンプトン(Compton)
ら, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, 159:A522
を参照されたい。また、コンプトンによる欧州呼吸器学
会(the European Respiratory Society Meeting)、マド
リード、１９９９年１０月１２日、およびトルフィ(Tor
phy)とアンダーウッドによる炎症に関する第４回世界会
議(the 4th World Congress on Inflammation)、パリ、
１９９９年６月２７‐３０日の口頭発表も参照された
い。この化合物は、現在ＣＯＰＤについてフェーズIII
臨床試験が行われている。
ロミラスト[cilomilast;アリフロー(Ariflo,登録商標)]
が、ＣＯＰＤの治療薬として提案されている。取り分
け、ニーマン(Nieman)ら, Am. J. Respir. Crit. Care
Med., 1998, 157:A413;アンダーウッド(Underwood)ら,
Eur. Respir. J., 1998, 12:86s;コンプトン(Compton)
ら, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999, 159:A522
を参照されたい。また、コンプトンによる欧州呼吸器学
会(the European Respiratory Society Meeting)、マド
リード、１９９９年１０月１２日、およびトルフィ(Tor
phy)とアンダーウッドによる炎症に関する第４回世界会
議(the 4th World Congress on Inflammation)、パリ、
１９９９年６月２７‐３０日の口頭発表も参照された
い。この化合物は、現在ＣＯＰＤについてフェーズIII
臨床試験が行われている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＣＯＰ
Ｄの治療のためのシロミラストの使用では、幾つかの不
利が見られる。シロミラストを２０mgの単回用量で投与
すると、悪心や嘔吐のような関連副作用が起こることが
報告されている。マードック(Murdoch)ら, Am. J. Resp
ir. Crit. Care Med., 1998, 157:A409を参照された
い。このような低用量で副作用が現れるため、シロミラ
ストの適用は限定され、毎日の単回用量形態をとること
ができなくなり、患者が不快になる。
Ｄの治療のためのシロミラストの使用では、幾つかの不
利が見られる。シロミラストを２０mgの単回用量で投与
すると、悪心や嘔吐のような関連副作用が起こることが
報告されている。マードック(Murdoch)ら, Am. J. Resp
ir. Crit. Care Med., 1998, 157:A409を参照された
い。このような低用量で副作用が現れるため、シロミラ
ストの適用は限定され、毎日の単回用量形態をとること
ができなくなり、患者が不快になる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＰＤＥ４阻害
薬として知られているジアゼピノインドールの一定の種
類のＣＯＰＤの治療のための使用を提案する。これらの
化合物は、特に心臓または消化系に対して有害な副作用
を持たず（ブルヌフ（Burnouf)ら,ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Ch
emistry) (2000), 43:4850-4867参照）、低用量でシロ
ミラストより有効である。
薬として知られているジアゼピノインドールの一定の種
類のＣＯＰＤの治療のための使用を提案する。これらの
化合物は、特に心臓または消化系に対して有害な副作用
を持たず（ブルヌフ（Burnouf)ら,ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Ch
emistry) (2000), 43:4850-4867参照）、低用量でシロ
ミラストより有効である。
【００１０】本発明は、式(I) (式中、Ａは、アリールまたは窒素含有へテロアリール
であって、任意により、ハロゲン、低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキ
シ、アミノ、および低級アルキルカルボニルアミノまた
はアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択さ
れる１〜３個の基でそれぞれ置換されていてもよく、Ｂ
は、任意によって置換されていてもよいヒドロキシルま
たはアミノ基である)の[１，４]ジアゼピノ［６，７，
１−hi］インドール、または薬学上許容可能なその塩
を、慢性の閉塞性肺疾患またはＣＯＰＤの治療を目的と
する医薬の製造への使用及び同化合物を有効量含有する
ＣＯＰＤ治療用医薬組成物に関する。
であって、任意により、ハロゲン、低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキ
シ、アミノ、および低級アルキルカルボニルアミノまた
はアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択さ
れる１〜３個の基でそれぞれ置換されていてもよく、Ｂ
は、任意によって置換されていてもよいヒドロキシルま
たはアミノ基である)の[１，４]ジアゼピノ［６，７，
１−hi］インドール、または薬学上許容可能なその塩
を、慢性の閉塞性肺疾患またはＣＯＰＤの治療を目的と
する医薬の製造への使用及び同化合物を有効量含有する
ＣＯＰＤ治療用医薬組成物に関する。
【００１１】本発明は、式Iのジアゼピノインドールの
有効量を、ＣＯＰＤの治療を必要とするヒトに投与する
ことを含んでなる、ＣＯＰＤの治療法も提供する。
有効量を、ＣＯＰＤの治療を必要とするヒトに投与する
ことを含んでなる、ＣＯＰＤの治療法も提供する。
【００１２】これらの化合物、ＰＤＥ４阻害薬としての
それらの使用、およびそれらの調製法はＷＯ９７／３６
９０５号明細書に開示されており、上記特許明細書の内
容は引用により本明細書に組み込まれる。これらのジア
ゼピノインドールは、本発明において活性成分として用
いられる。
それらの使用、およびそれらの調製法はＷＯ９７／３６
９０５号明細書に開示されており、上記特許明細書の内
容は引用により本明細書に組み込まれる。これらのジア
ゼピノインドールは、本発明において活性成分として用
いられる。
【００１３】本発明を、下記の明細書中でおよび図面に
言及して更に詳細に開示する。
言及して更に詳細に開示する。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明は、詳細には下式(I) (式中、Ａは、アリールまたは窒素含有へテロアリール
であって、任意によりハロゲン、低級アルキル、低級ハ
ロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、
アミノ、および低級アルキルカルボニルアミノまたはア
ルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される
１‐３個の基でそれぞれ置換されていてもよく、Ｂは、 １） ‐ＯＲ1であって、Ｒ1は‐ＨまたはＲ4であり、 ２） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2は‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2で
あり、Ｒ3は‐Ｈであり、 ３） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2はＲ4であり、Ｒ3は‐
Ｈであり、 ４） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2およびＲ3は独立して‐
Ｈまたは低級アルキルであり、または ５） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2およびＲ3は、それらが
結合している窒素原子と共に飽和の５員‐７員のヘテロ
環であって、窒素原子に直接結合していない第二のヘテ
ロ原子として酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい
上記ヘテロ環を形成し、Ｒ4は、 １） ‐ＣＨ2‐ＣＯ2Ｈ、 ２） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2）p‐ＣＯ2Ｈ、 ３） ‐ＣＯ‐Ａ（但し、Ａは上記定義を有する）、 ４） ‐ＣＯ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＯ2Ｈ、 ５） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2）n‐ＣＨ3であって、ｎは０以
上でありかつ１８以下の整数であり、 ６） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2）p‐ＣＨ2‐Ｏ‐Ｃ
Ｈ3、 ７） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2）p‐ＣＯ2Ｈ、 ８） ‐（ＣＨ2）p‐ＮＲ5Ｒ6であって、Ｒ5およびＲ6
は独立して‐Ｈまたは低級アルキルであり、または ９） ‐（ＣＨ2）p‐Ｎ‐Ｒ5‐Ｒ6であって、Ｒ5およ
びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に飽和の
５員‐７員のヘテロ環であって、窒素原子に直接結合し
ていない第二のヘテロ原子として酸素、硫黄または窒素
を含んでいてもよい上記ヘテロ環を形成し、ｐは、２、
３または４の整数である）の[１，４]ジアゼピノ［６，
７，１−hi］インドール、そのラセミ体および異性体、
特にジアゼピノインドール‐４‐オン環の炭素３によっ
て決定される配置のもの、並びに薬学上許容可能なそれ
らの誘導体の有効量の、ＣＯＰＤの治療のための使用に
関する。本発明はまた、上記定義による式Ｉの化合物を
含有する、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物に関する。
であって、任意によりハロゲン、低級アルキル、低級ハ
ロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、
アミノ、および低級アルキルカルボニルアミノまたはア
ルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される
１‐３個の基でそれぞれ置換されていてもよく、Ｂは、 １） ‐ＯＲ1であって、Ｒ1は‐ＨまたはＲ4であり、 ２） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2は‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2で
あり、Ｒ3は‐Ｈであり、 ３） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2はＲ4であり、Ｒ3は‐
Ｈであり、 ４） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2およびＲ3は独立して‐
Ｈまたは低級アルキルであり、または ５） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2およびＲ3は、それらが
結合している窒素原子と共に飽和の５員‐７員のヘテロ
環であって、窒素原子に直接結合していない第二のヘテ
ロ原子として酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい
上記ヘテロ環を形成し、Ｒ4は、 １） ‐ＣＨ2‐ＣＯ2Ｈ、 ２） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2）p‐ＣＯ2Ｈ、 ３） ‐ＣＯ‐Ａ（但し、Ａは上記定義を有する）、 ４） ‐ＣＯ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＯ2Ｈ、 ５） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2）n‐ＣＨ3であって、ｎは０以
上でありかつ１８以下の整数であり、 ６） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2）p‐ＣＨ2‐Ｏ‐Ｃ
Ｈ3、 ７） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2）p‐ＣＯ2Ｈ、 ８） ‐（ＣＨ2）p‐ＮＲ5Ｒ6であって、Ｒ5およびＲ6
は独立して‐Ｈまたは低級アルキルであり、または ９） ‐（ＣＨ2）p‐Ｎ‐Ｒ5‐Ｒ6であって、Ｒ5およ
びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に飽和の
５員‐７員のヘテロ環であって、窒素原子に直接結合し
ていない第二のヘテロ原子として酸素、硫黄または窒素
を含んでいてもよい上記ヘテロ環を形成し、ｐは、２、
３または４の整数である）の[１，４]ジアゼピノ［６，
７，１−hi］インドール、そのラセミ体および異性体、
特にジアゼピノインドール‐４‐オン環の炭素３によっ
て決定される配置のもの、並びに薬学上許容可能なそれ
らの誘導体の有効量の、ＣＯＰＤの治療のための使用に
関する。本発明はまた、上記定義による式Ｉの化合物を
含有する、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物に関する。
【００１５】化合物(I)(式中、ＢがＯＲ1またはＮＲ2Ｒ
3であって、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素である)の群が好
ましい。
3であって、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素である)の群が好
ましい。
【００１６】Ａがハロゲン、アミノ、低級アルキルオキ
シカルボニルアミノまたはアルコキシから独立して選択
された１〜３個の基で置換されたアリールであるものか
らなる生成物(I)のもう一つの組、並びにＡが１‐２個
の窒素原子を含んでなる単環性へテロアリールまたは１
‐４個の窒素原子を含んでなる二環性へテロアリールで
ある生成物(I)の組が、特に好ましい。
シカルボニルアミノまたはアルコキシから独立して選択
された１〜３個の基で置換されたアリールであるものか
らなる生成物(I)のもう一つの組、並びにＡが１‐２個
の窒素原子を含んでなる単環性へテロアリールまたは１
‐４個の窒素原子を含んでなる二環性へテロアリールで
ある生成物(I)の組が、特に好ましい。
【００１７】更に具体的には、ＣＯＰＤに用いられる特
に興味深いことが分かっている化合物の群としては、Ｂ
がＮＨ2であり、Ａがハロゲンおよびアミノから独立し
て選択された1‐3個の基で置換されたアリールであるか
または１‐２個の窒素原子を含んでなる単環性へテロア
リールである式Ｉの化合物が挙げられる。
に興味深いことが分かっている化合物の群としては、Ｂ
がＮＨ2であり、Ａがハロゲンおよびアミノから独立し
て選択された1‐3個の基で置換されたアリールであるか
または１‐２個の窒素原子を含んでなる単環性へテロア
リールである式Ｉの化合物が挙げられる。
【００１８】下記および上記の本文において、アリール
は、フェニルまたはナフチルを表すと理解され、窒素含
有へテロアリールは、少なくとも１個の窒素原子を含む
不飽和の単環または多環であり、好ましくは１‐４個の
窒素原子を含む５員〜７員のヘテロ単環、あるいは１‐
４個の窒素原子を含み、任意により正に帯電した窒素原
子上でメチル化またはエチル化されている不飽和の縮合
複素環を表すと理解され、ハロゲンは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を表すと理解され、アルキル配列を含
んでなる基に関しては、低級は、アルキルが線状または
分岐状でかつ１‐４個の炭素原子を含み、あるいはシク
ロプロピルメチル基をあらわすことを意味すると理解さ
れ、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基をあらわす
と理解され、ハロアルキルは、モノ‐、ジ‐またはトリ
ハロアルキルを表すと理解される。
は、フェニルまたはナフチルを表すと理解され、窒素含
有へテロアリールは、少なくとも１個の窒素原子を含む
不飽和の単環または多環であり、好ましくは１‐４個の
窒素原子を含む５員〜７員のヘテロ単環、あるいは１‐
４個の窒素原子を含み、任意により正に帯電した窒素原
子上でメチル化またはエチル化されている不飽和の縮合
複素環を表すと理解され、ハロゲンは、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を表すと理解され、アルキル配列を含
んでなる基に関しては、低級は、アルキルが線状または
分岐状でかつ１‐４個の炭素原子を含み、あるいはシク
ロプロピルメチル基をあらわすことを意味すると理解さ
れ、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基をあらわす
と理解され、ハロアルキルは、モノ‐、ジ‐またはトリ
ハロアルキルを表すと理解される。
【００１９】本発明で用いられる化合物としては、式Ｉ
の化合物の溶媒和物、水和物、薬学上許容可能な塩、多
形相（様々な結晶格子デスクリプター）であって、薬学
上許容可能な誘導体であるものが挙げられる。
の化合物の溶媒和物、水和物、薬学上許容可能な塩、多
形相（様々な結晶格子デスクリプター）であって、薬学
上許容可能な誘導体であるものが挙げられる。
【００２０】塩基性部分を有する式(I)の化合物の薬理
学的に許容可能な塩という表現は、毒性のない無機また
は有機酸から形成することができる式(I)の化合物の付
加塩、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、およびイセチオン酸塩などを表すと理解す
べきである。誘導体(I)の各種第四アンモニウム塩も、
この範疇の本発明の化合物に包含される。更に、酸性部
分を有する式(I)の化合物の薬理学的に許容可能な塩と
いう表現は、毒性のない無機または有機塩基、例えば、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属（ナトリウム、カ
リウム、マグネシウムおよびカルシウム）の水酸化物、
アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど）、
あるいは第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチ
ルアンモニウムヒドロオキシドから形成することができ
る式(I)の化合物の通常の塩を表すと理解される。
（「医薬用塩(Pharmaceutical salts)」,バージ(Berge)
S.M.ら, (1997) J. Pharm. Sci., 66: 1-19も参照され
たい。この文献の内容は、引用により本明細書中に組み
込まれる。）
学的に許容可能な塩という表現は、毒性のない無機また
は有機酸から形成することができる式(I)の化合物の付
加塩、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、およびイセチオン酸塩などを表すと理解す
べきである。誘導体(I)の各種第四アンモニウム塩も、
この範疇の本発明の化合物に包含される。更に、酸性部
分を有する式(I)の化合物の薬理学的に許容可能な塩と
いう表現は、毒性のない無機または有機塩基、例えば、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属（ナトリウム、カ
リウム、マグネシウムおよびカルシウム）の水酸化物、
アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど）、
あるいは第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチ
ルアンモニウムヒドロオキシドから形成することができ
る式(I)の化合物の通常の塩を表すと理解される。
（「医薬用塩(Pharmaceutical salts)」,バージ(Berge)
S.M.ら, (1997) J. Pharm. Sci., 66: 1-19も参照され
たい。この文献の内容は、引用により本明細書中に組み
込まれる。）
【００２１】当業者が考えられるような式(I)の化合物
のプロドラッグの使用も考えられる［ブンドガード（Bu
ndgaard）ら, Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246
を参照されたい］。
のプロドラッグの使用も考えられる［ブンドガード（Bu
ndgaard）ら, Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246
を参照されたい］。
【００２２】ジアゼピン環の「３‐オン」のカルボニル
に対してα位にある不斉炭素原子がカーン‐インゴール
ド‐プレローグ則による(Ｒ)絶対配置を有する、式(I)
のジアゼピノインドールが、一般に好ましい。
に対してα位にある不斉炭素原子がカーン‐インゴール
ド‐プレローグ則による(Ｒ)絶対配置を有する、式(I)
のジアゼピノインドールが、一般に好ましい。
【００２３】更に詳細には、式(I)の下記の化合物：
（３Ｒ）‐イソキノリン‐３‐カルボン酸＝(９‐ヒド
ロキシ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐
テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］
インドール‐３‐イル)アミド、（３Ｒ）‐４‐t‐ブチ
ルオキシカルボニルアミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オ
キソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐
３‐イル）ベンズアミド、（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐
（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，
１‐hi］インドール‐３‐イル）‐３，５‐ジクロロ‐
ベンズアミド、（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミ
ノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テト
ラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］イン
ドール‐３‐イル）‐５‐クロロ‐２‐メトキシベンズ
アミド、（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１
‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］
ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）
イソニコチンアミド、（３Ｒ）‐３‐t‐ブチルオキシ
カルボニルアミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１
‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］
ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）
イソニコチンアミド、（３Ｒ）‐イソキノリン‐３‐カ
ルボン酸＝(９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル)アミド、
（３Ｒ）‐キノリン‐３‐カルボン酸＝(９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドー
ル‐３‐イル)アミド、（３Ｒ）‐４，７‐ジメチルピ
ラゾロ［５，１‐ｃ］［１，２，４］トリアジン‐３‐
カルボン酸＝（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル
‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）アミド、
（３Ｒ）‐４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（９‐
ジメチルアミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，
１‐hi］インドール‐３‐イル）ベンズアミド、（３
Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）‐２‐ベン
ゾフランカルボキサミド、（３Ｒ）‐４，７‐ジメチル
‐ピラゾロ［５，１‐ｃ］［１，２，４］トリアジン‐
３‐カルボン酸＝［４‐オキソ‐１‐フェニル‐９‐
（ピロリジン‐１‐イル）‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インド
ール‐３‐イル］‐アミド、ピリジン‐２‐カルボン酸
＝（３Ｒ）‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル
‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピ
ノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）アミド、
ピラジン‐２‐カルボン酸＝（３Ｒ）‐（９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インド
ール‐３‐イル）アミド、（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐
（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，
７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ベンズアミド、お
よび（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フ
ェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジ
アゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニ
コチンアミドがＣＯＰＤ治療用の医薬の製造のための使
用に好ましい。
（３Ｒ）‐イソキノリン‐３‐カルボン酸＝(９‐ヒド
ロキシ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐
テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］
インドール‐３‐イル)アミド、（３Ｒ）‐４‐t‐ブチ
ルオキシカルボニルアミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オ
キソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐
３‐イル）ベンズアミド、（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐
（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，
１‐hi］インドール‐３‐イル）‐３，５‐ジクロロ‐
ベンズアミド、（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミ
ノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テト
ラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］イン
ドール‐３‐イル）‐５‐クロロ‐２‐メトキシベンズ
アミド、（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１
‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］
ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）
イソニコチンアミド、（３Ｒ）‐３‐t‐ブチルオキシ
カルボニルアミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１
‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］
ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）
イソニコチンアミド、（３Ｒ）‐イソキノリン‐３‐カ
ルボン酸＝(９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル)アミド、
（３Ｒ）‐キノリン‐３‐カルボン酸＝(９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドー
ル‐３‐イル)アミド、（３Ｒ）‐４，７‐ジメチルピ
ラゾロ［５，１‐ｃ］［１，２，４］トリアジン‐３‐
カルボン酸＝（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル
‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）アミド、
（３Ｒ）‐４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（９‐
ジメチルアミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，
１‐hi］インドール‐３‐イル）ベンズアミド、（３
Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）‐２‐ベン
ゾフランカルボキサミド、（３Ｒ）‐４，７‐ジメチル
‐ピラゾロ［５，１‐ｃ］［１，２，４］トリアジン‐
３‐カルボン酸＝［４‐オキソ‐１‐フェニル‐９‐
（ピロリジン‐１‐イル）‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インド
ール‐３‐イル］‐アミド、ピリジン‐２‐カルボン酸
＝（３Ｒ）‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル
‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピ
ノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）アミド、
ピラジン‐２‐カルボン酸＝（３Ｒ）‐（９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インド
ール‐３‐イル）アミド、（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐
（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，
７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ベンズアミド、お
よび（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フ
ェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジ
アゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニ
コチンアミドがＣＯＰＤ治療用の医薬の製造のための使
用に好ましい。
【００２４】最も好ましい化合物は、（３Ｒ）‐４‐ア
ミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）‐３，５‐
ジクロロベンズアミド、（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドー
ル‐３‐イル）イソニコチンアミド、（３Ｒ）‐Ｎ‐
（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，
７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニコチンアミド、
および（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐
オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ
‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール
‐３‐イル）ベンズアミドである。
ミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）‐３，５‐
ジクロロベンズアミド、（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドー
ル‐３‐イル）イソニコチンアミド、（３Ｒ）‐Ｎ‐
（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，
７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニコチンアミド、
および（３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐
オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ
‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール
‐３‐イル）ベンズアミドである。
【００２５】特に好ましい式(I)の化合物は、（３Ｒ）
‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フ
ェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジ
アゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ベ
ンズアミド （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼ
ピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニコチ
ンアミド（化合物１）である。
‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フ
ェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジ
アゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ベ
ンズアミド （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼ
ピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニコチ
ンアミド（化合物１）である。
【００２６】これらの化合物は、ＷＯ９７／３６９０５
号明細書の例１１および３に相当する。
号明細書の例１１および３に相当する。
【００２７】本発明で用いられる化合物は、ＷＯ９７／
３６９０５号明細書に開示された方法によって製造する
ことができ、当業者であれば本発明の化合物を製造する
のにこの文献を参照するであろう。
３６９０５号明細書に開示された方法によって製造する
ことができ、当業者であれば本発明の化合物を製造する
のにこの文献を参照するであろう。
【００２８】本発明の生成物は、治療を行う疾患の性質
および重篤度に適当な組成物の形態で投与される。ヒト
の一日用量は、通常は生成物２mg‐１ｇの範囲とするこ
とができ、これを１又はそれ以上の個別用量で投与する
ことができる。組成物は、目的とする投与経路に適合す
る形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル、含
嗽剤、エーロゾル、吸入用粉末、座薬、ゲル、または懸
濁液の形態で調製することができる。これらの組成物は
当業者によく知られている方法によって調製され、活性
成分（式Ｉの化合物）０．５‐６０重量％、および活性
成分および目的とする組成物の物理的形態に適しており
かつ両立できる医薬ビヒクルまたはキャリヤー４０‐９
９．５重量％を含んでなる。
および重篤度に適当な組成物の形態で投与される。ヒト
の一日用量は、通常は生成物２mg‐１ｇの範囲とするこ
とができ、これを１又はそれ以上の個別用量で投与する
ことができる。組成物は、目的とする投与経路に適合す
る形態、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル、含
嗽剤、エーロゾル、吸入用粉末、座薬、ゲル、または懸
濁液の形態で調製することができる。これらの組成物は
当業者によく知られている方法によって調製され、活性
成分（式Ｉの化合物）０．５‐６０重量％、および活性
成分および目的とする組成物の物理的形態に適しており
かつ両立できる医薬ビヒクルまたはキャリヤー４０‐９
９．５重量％を含んでなる。
【００２９】更に詳細には、急性ＣＯＰＤ疾患の治療の
ためには、投薬量形態は一般に約２０mg‐約５００mg／
日である。好ましい用量は、約５０mg−約３００mg／日
（７０kgの成人に対して）である。
ためには、投薬量形態は一般に約２０mg‐約５００mg／
日である。好ましい用量は、約５０mg−約３００mg／日
（７０kgの成人に対して）である。
【００３０】好ましくは、組成物は、一日二回投与され
る。更に好ましくは、組成物は一日一回投与される。
る。更に好ましくは、組成物は一日一回投与される。
【００３１】投与頻度は、ＣＯＰＤのような慢性疾患の
治療を考えるとき、これらの患者は規則的で長期間ベー
スで治療を受けることになるので、患者の快適さにとっ
て重要な点である。
治療を考えるとき、これらの患者は規則的で長期間ベー
スで治療を受けることになるので、患者の快適さにとっ
て重要な点である。
【００３２】ヒトにおけるシロミラストの除去半減期
［トルフィ(Torphy)ら,パルモナリー・ファーマコロジ
ー＆セラピューティックス(Pulmonary Pharmacology &
Therapeutics), (1999) 12, 131-135］は、約８時間で
ある。この半減期が比較的短いことを考慮すれば、ＣＯ
ＰＤの治療のためのシロミラストの一日一回の投与は達
成可能とは思えない：２０mgの用量で副作用が現れるの
で、高用量での単回投与の使用が除外されるため、一日
二回の投与が好ましいと思われる。
［トルフィ(Torphy)ら,パルモナリー・ファーマコロジ
ー＆セラピューティックス(Pulmonary Pharmacology &
Therapeutics), (1999) 12, 131-135］は、約８時間で
ある。この半減期が比較的短いことを考慮すれば、ＣＯ
ＰＤの治療のためのシロミラストの一日一回の投与は達
成可能とは思えない：２０mgの用量で副作用が現れるの
で、高用量での単回投与の使用が除外されるため、一日
二回の投与が好ましいと思われる。
【００３３】化合物１のヒトでの半減期は決定されてお
り、１‐２５mgの範囲の化合物１の単回経口用量を健康
な志願者に投与した。意外なことには、平均終末半減期
の値(mean terminal half-life values)は総ての用量に
ついて同様であり、１３．９‐１７．１時間（平均：１
５．４時間）の範囲内にあり比較的長かった。このよう
な値は、化合物１を一日一回投与することができること
を示唆している。
り、１‐２５mgの範囲の化合物１の単回経口用量を健康
な志願者に投与した。意外なことには、平均終末半減期
の値(mean terminal half-life values)は総ての用量に
ついて同様であり、１３．９‐１７．１時間（平均：１
５．４時間）の範囲内にあり比較的長かった。このよう
な値は、化合物１を一日一回投与することができること
を示唆している。
【００３４】例えば、本発明の化合物を含む錠剤の組成
および調製を、下記に示す。
および調製を、下記に示す。
【００３５】活性物質と共に、ラクトース、微晶質セル
ロース、およびカルボキシメチル澱粉を混合する。適当
な濃度の水性またはアルコール性ポリビニルピロリドン
溶液を用いて湿潤化して、造粒する。乾燥して、粒子の
粒度分布を調整する。ステアリン酸マグネシウム中に均
質に混合する。錠剤形成を行い、錠剤当たり２００mgと
する。
ロース、およびカルボキシメチル澱粉を混合する。適当
な濃度の水性またはアルコール性ポリビニルピロリドン
溶液を用いて湿潤化して、造粒する。乾燥して、粒子の
粒度分布を調整する。ステアリン酸マグネシウム中に均
質に混合する。錠剤形成を行い、錠剤当たり２００mgと
する。
【００３６】固形形態の製剤としては、粉末、錠剤、分
散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬が挙げられ
る。固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバリング剤、可
溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤と
しても作用することができる１種類又はそれ以上の物質
であることができ、これはカプセル封入材料であること
もできる。粉末では、キャリヤーは微細に分割された固
形物であり、これは微細に分割された活性成分と混合し
ている。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有す
るキャリヤーと適当な比率で混合し、所望な形状および
大きさに圧縮する。座薬用製剤を調製するためには、脂
肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物のような低融点ワ
ックスを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌によって
その中に分散させる。融解した均質混合物を次に好都合
な大きさの金型に入れ、冷却して固化させる。粉末、錠
剤、カシェ剤またはカプセル用のカプセル封入された形
態は、好ましくは活性成分５％‐約７０％を含む。適当
なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ラクトース、ショ糖、ペクチン、デ
キストリン、澱粉、トラガカントガム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックス、カカオ脂などである。
散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬が挙げられ
る。固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバリング剤、可
溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤と
しても作用することができる１種類又はそれ以上の物質
であることができ、これはカプセル封入材料であること
もできる。粉末では、キャリヤーは微細に分割された固
形物であり、これは微細に分割された活性成分と混合し
ている。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有す
るキャリヤーと適当な比率で混合し、所望な形状および
大きさに圧縮する。座薬用製剤を調製するためには、脂
肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物のような低融点ワ
ックスを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌によって
その中に分散させる。融解した均質混合物を次に好都合
な大きさの金型に入れ、冷却して固化させる。粉末、錠
剤、カシェ剤またはカプセル用のカプセル封入された形
態は、好ましくは活性成分５％‐約７０％を含む。適当
なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ラクトース、ショ糖、ペクチン、デ
キストリン、澱粉、トラガカントガム、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ックス、カカオ脂などである。
【００３７】錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセル
は、経口投与に適する固形投薬形態として用いることが
できる。薬剤は、（適当な弁に適合した加圧容器、また
は計量弁に適合した非加圧容器の）スプレーとして提供
することができる。
は、経口投与に適する固形投薬形態として用いることが
できる。薬剤は、（適当な弁に適合した加圧容器、また
は計量弁に適合した非加圧容器の）スプレーとして提供
することができる。
【００３８】液状形態製剤としては、溶液、懸濁液、お
よびエマルションが挙げられる。
よびエマルションが挙げられる。
【００３９】活性化合物の滅菌水または水‐プロピレン
グリコール溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例と
して挙げることができる。液状製剤は、水性のポリエチ
レングリコール溶液中の溶液で処方することもできる。
グリコール溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例と
して挙げることができる。液状製剤は、水性のポリエチ
レングリコール溶液中の溶液で処方することもできる。
【００４０】経口投与用の水性溶液は、活性成分を水に
溶解し、適当な着色料、フレーバリング剤、安定剤、お
よび増粘剤を所望により添加することによって調製する
ことができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に
分割した活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
および医薬処方の技術分野で知られている他の懸濁剤の
ような粘性材料と共に水中に分散することによって製造
することができる。
溶解し、適当な着色料、フレーバリング剤、安定剤、お
よび増粘剤を所望により添加することによって調製する
ことができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に
分割した活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
および医薬処方の技術分野で知られている他の懸濁剤の
ような粘性材料と共に水中に分散することによって製造
することができる。
【００４１】好ましくは、医薬製剤は単位投与形態のも
のである。このような形態では、製剤は適当な量の薬剤
を含む単位用量に分割される。単位投薬量形態は包装さ
れた製剤であることができ、包装は、個別量の製剤を含
んでおり、例えば包装された錠剤、カプセル、およびバ
イアルまたはアンプル中の粉末であることができる。単
位投薬量形態はカプセル、カシェ剤、または錠剤自身で
あることもでき、またはこれらの包装形態のいずれかの
適当数であることができる。
のである。このような形態では、製剤は適当な量の薬剤
を含む単位用量に分割される。単位投薬量形態は包装さ
れた製剤であることができ、包装は、個別量の製剤を含
んでおり、例えば包装された錠剤、カプセル、およびバ
イアルまたはアンプル中の粉末であることができる。単
位投薬量形態はカプセル、カシェ剤、または錠剤自身で
あることもでき、またはこれらの包装形態のいずれかの
適当数であることができる。
【００４２】
【実施例】下記の例によって本発明を説明するが、発明
を制限するものではない。
を制限するものではない。
【００４３】ＣＯＰＤの治療のための本発明の化合物の
有用性を評価する目的で保持したモデルは、好中球増加
症モデルであった。好中球増加症を、ラットまたはマウ
スをリポ多糖（ＬＰＳ）エーロゾルに暴露することによ
って誘発させた。
有用性を評価する目的で保持したモデルは、好中球増加
症モデルであった。好中球増加症を、ラットまたはマウ
スをリポ多糖（ＬＰＳ）エーロゾルに暴露することによ
って誘発させた。
【００４４】例１：Ｃ５７ｂ１／６マウスにおいてＬＰ
Ｓエーロゾルによって誘発された好中球増加症１．１ 実験記録 化合物１の投与 動物に、意識があるときに、化合物１を経口的に投与し
た。
Ｓエーロゾルによって誘発された好中球増加症１．１ 実験記録 化合物１の投与 動物に、意識があるときに、化合物１を経口的に投与し
た。
【００４５】ＬＰＳへの暴露 処置から１時間後に、マウスをプレキシグラス(plexigl
ass)ボックスに入れ（１ボックスにせいぜい２５匹のマ
ウス）、ＬＰＳ［エシェリヒア コリ（Escherichia co
li) 血清型Ｏ５５：Ｂ５］エーロゾル１００μg／mlを
１時間投与した。コントロールマウスには、ＬＰＳエー
ロゾルを投与しなかった。
ass)ボックスに入れ（１ボックスにせいぜい２５匹のマ
ウス）、ＬＰＳ［エシェリヒア コリ（Escherichia co
li) 血清型Ｏ５５：Ｂ５］エーロゾル１００μg／mlを
１時間投与した。コントロールマウスには、ＬＰＳエー
ロゾルを投与しなかった。
【００４６】麻酔および気管切開 ＬＰＳへの暴露から２４時間後に、０．６％ペントバル
ビタールナトリウムを１５ml／kgの速度で腹腔内注射す
ることにより動物を麻酔した。気管切開を行い、気管カ
ニューレを挿入した。
ビタールナトリウムを１５ml／kgの速度で腹腔内注射す
ることにより動物を麻酔した。気管切開を行い、気管カ
ニューレを挿入した。
【００４７】気管支肺胞洗浄 １ml注射器を用いて、気道の管腔中に存在した細胞個体
数を回収する目的でＰＢＳ溶液（３７℃）０．３ml容積
を用いて６回連続的に洗浄した。このようにして回収し
た流体を、氷上で＋４℃で保管した。
数を回収する目的でＰＢＳ溶液（３７℃）０．３ml容積
を用いて６回連続的に洗浄した。このようにして回収し
た流体を、氷上で＋４℃で保管した。
【００４８】気管支肺胞洗浄液の細胞組成の決定 気管支肺胞洗浄流体に含まれる細胞を、Coulter粒子カ
ウンターを用いて計数した。遠心分離［サイトスピン
（Cytospin、登録商標）］によって顕微鏡スライド上に
沈着した後、試料をメイ・グルンワルド−ジームサ(May
Grunwald-Giemsa)染料で染色した。細胞個体数を、形
態学的基準に従って顕微鏡下（×１００）にて識別し
た。
ウンターを用いて計数した。遠心分離［サイトスピン
（Cytospin、登録商標）］によって顕微鏡スライド上に
沈着した後、試料をメイ・グルンワルド−ジームサ(May
Grunwald-Giemsa)染料で染色した。細胞個体数を、形
態学的基準に従って顕微鏡下（×１００）にて識別し
た。
【００４９】評価基準 主要な評価基準は、好中球数／ml気管支肺胞洗浄液であ
った。これを、１０5（Ｅ＋０５）細胞数／mlで表し
た。
った。これを、１０5（Ｅ＋０５）細胞数／mlで表し
た。
【００５０】結果の表現 気管支肺胞洗浄液中の好中球の数の算術平均および標準
偏差（ＳＤ）を、それぞれの処理群について計算した。
阻害率は、下記の方法で計算した。
偏差（ＳＤ）を、それぞれの処理群について計算した。
阻害率は、下記の方法で計算した。
【００５１】阻害率についての９０％信頼区間を、適宜
「デルタ法」または「フィエラー(Fieller)法」
i, ii & iii［アーミタージュ(Armitage)ら, 1998;フェ
ウエルスタイン(Feuerstein)ら, 1997;ヒュバート(Hube
rt)ら, 1988］によって計算した。
「デルタ法」または「フィエラー(Fieller)法」
i, ii & iii［アーミタージュ(Armitage)ら, 1998;フェ
ウエルスタイン(Feuerstein)ら, 1997;ヒュバート(Hube
rt)ら, 1988］によって計算した。
【００５２】１．２ 結果 これらの実験の結果は、式Ｉの化合物、特に化合物１が
マウスでのＬＰＳ誘発肺好中球増加症を強力に阻害する
ことを示した。
マウスでのＬＰＳ誘発肺好中球増加症を強力に阻害する
ことを示した。
【００５３】例２：WistarラットにおけるＬＰＳエーロ
ゾルによって誘発される好中球増加症２．１ 実験記録 治療薬の投与 動物に、意識があるときに、化合物１またはシロミラス
トを経口的に投与した。
ゾルによって誘発される好中球増加症２．１ 実験記録 治療薬の投与 動物に、意識があるときに、化合物１またはシロミラス
トを経口的に投与した。
【００５４】ＬＰＳへの暴露 処置から１時間後に、ラットをプレキシグラスボックス
に入れ、ＬＰＳ［エシェリヒア・コリ（Escherichia co
li)、 血清型Ｏ５５：Ｂ５］のエーロゾル２００μg／m
lを１時間投与した。対照ラットには、ＬＰＳエーロゾ
ルを投与しなかった。この対照は、図１および２中で
「sham」と呼ばれる。
に入れ、ＬＰＳ［エシェリヒア・コリ（Escherichia co
li)、 血清型Ｏ５５：Ｂ５］のエーロゾル２００μg／m
lを１時間投与した。対照ラットには、ＬＰＳエーロゾ
ルを投与しなかった。この対照は、図１および２中で
「sham」と呼ばれる。
【００５５】麻酔および気管切開 ＬＰＳへの暴露から２時間後に、動物を６％ペントバル
ビタールナトリウムを１ml／kgの速度で腹腔内注射する
ことにより麻酔した。気管切開を行い、気管カニューレ
を挿入した。
ビタールナトリウムを１ml／kgの速度で腹腔内注射する
ことにより麻酔した。気管切開を行い、気管カニューレ
を挿入した。
【００５６】気管支肺胞洗浄 ５ml注射器を用いて、気道の管腔内に存在する細胞個体
数を回収する目的で、０．９％ＭＮａＣｌ＋ＥＤＴＡ溶
液（３７℃）５ml容積を用いて３回連続的に洗浄を行っ
た。このようにして回収した流体を、氷上で＋４℃で保
管した。
数を回収する目的で、０．９％ＭＮａＣｌ＋ＥＤＴＡ溶
液（３７℃）５ml容積を用いて３回連続的に洗浄を行っ
た。このようにして回収した流体を、氷上で＋４℃で保
管した。
【００５７】気管支肺胞洗浄液の細胞組成の決定 例１を参照されたい。
【００５８】評価基準 例１を参照されたい。
【００５９】結果の表現 例１を参照されたい。
【００６０】２．２ 結果 図１に示唆されているように、化合物１はWistarラット
におけるＬＰＳによって誘発された肺好中球増加症を強
力かつ有意に阻害し、１０mg／kgの用量での阻害率は７
４％であった。
におけるＬＰＳによって誘発された肺好中球増加症を強
力かつ有意に阻害し、１０mg／kgの用量での阻害率は７
４％であった。
【００６１】これらの結果を同じモデルでのシロミラス
ト［アリフロー(Ariflo、登録商標)］を用いて得られた
結果と比較すると、化合物１（３０mg／kgでは、阻害率
８０％）は同じ用量でのシロミラストより有効であるこ
とを示している。しかしながら、特に１０mg／kgでは、
化合物１は、同じ用量でのシロミラストより二倍有効で
ある。換言すれば、化合物１の１０mg／kgでの活性（阻
害率：７４％）は、３０mg／kgでのシロミラストの活性
（阻害率：７４％）と同じである。
ト［アリフロー(Ariflo、登録商標)］を用いて得られた
結果と比較すると、化合物１（３０mg／kgでは、阻害率
８０％）は同じ用量でのシロミラストより有効であるこ
とを示している。しかしながら、特に１０mg／kgでは、
化合物１は、同じ用量でのシロミラストより二倍有効で
ある。換言すれば、化合物１の１０mg／kgでの活性（阻
害率：７４％）は、３０mg／kgでのシロミラストの活性
（阻害率：７４％）と同じである。
【００６２】例３：ＣＯＰＤ患者の全血におけるイン・
ビトロでのＬＰＳによって誘発されるＴＮＦα産生の阻
害 この研究の目的は、ＣＯＰＤ患者の全血中での還元性リ
ポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発されたＴＮＦαの放出に
おける３種類の選択的ＰＤＥ４阻害薬（化合物１、４‐
［３‐（シクロペンチルオキシ）‐４‐メトキシ‐フェ
ニル］‐２‐ピロリドンであるロリプラム(rolipram)、
およびシロミラスト）のイン・ビトロ活性を比較するこ
とである。ＡＴＳ指針ivによって診断された１３名のＣ
ＯＰＤ患者がこの研究に包含され、ＴＮＦα産生に対す
るＬＰＳの濃度‐効果（ｎ＝６）、および化合物１、ロ
リプラムおよびシロミラストのＩＣ50値を決定した。
ビトロでのＬＰＳによって誘発されるＴＮＦα産生の阻
害 この研究の目的は、ＣＯＰＤ患者の全血中での還元性リ
ポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発されたＴＮＦαの放出に
おける３種類の選択的ＰＤＥ４阻害薬（化合物１、４‐
［３‐（シクロペンチルオキシ）‐４‐メトキシ‐フェ
ニル］‐２‐ピロリドンであるロリプラム(rolipram)、
およびシロミラスト）のイン・ビトロ活性を比較するこ
とである。ＡＴＳ指針ivによって診断された１３名のＣ
ＯＰＤ患者がこの研究に包含され、ＴＮＦα産生に対す
るＬＰＳの濃度‐効果（ｎ＝６）、および化合物１、ロ
リプラムおよびシロミラストのＩＣ50値を決定した。
【００６３】３．１ 実験記録 血液（１５ml／患者）をヘパリン試験管中に集め、９６
穴マイクロプレート（２５０μl／ウェル）に分配し
た。
穴マイクロプレート（２５０μl／ウェル）に分配し
た。
【００６４】３７℃で３０分間インキュベーションした
後、試験する化合物の増加する濃度またはビヒクル２５
μlを異なるウェルに加えた。マイクロプレートを３７
℃で３０分間インキュベーションした後、５０μg／ml
のＬＰＳ(E. coli)２５μl（刺激ウェル）または滅菌食
塩水２５μl（未刺激ウェル）を加えた。マイクロプレ
ートを３７℃で２２‐２４時間インキュベーションし
た。
後、試験する化合物の増加する濃度またはビヒクル２５
μlを異なるウェルに加えた。マイクロプレートを３７
℃で３０分間インキュベーションした後、５０μg／ml
のＬＰＳ(E. coli)２５μl（刺激ウェル）または滅菌食
塩水２５μl（未刺激ウェル）を加えた。マイクロプレ
ートを３７℃で２２‐２４時間インキュベーションし
た。
【００６５】上清血漿１２５μlを滅菌した９６ウェル
マイクロプレートに穏やかに移し、ＴＮＦαアッセイま
で‐８０℃で保管した。次に、ＴＮＦα産生を、ＥＬＩ
ＳＡアッセイによって測定した。
マイクロプレートに穏やかに移し、ＴＮＦαアッセイま
で‐８０℃で保管した。次に、ＴＮＦα産生を、ＥＬＩ
ＳＡアッセイによって測定した。
【００６６】３．２ 結果 ＬＰＳと共に一晩インキュベーションした後、全血ＴＮ
Ｆα濃度は検出不能なベースラインレベルから５０μg
／mlＬＰＳでの８．１±２．０ng／mlの平均まで濃度依
存的に増加した。化合物１とプレインキュベーションし
たところ、ＴＮＦα放出が用量依存的に阻害され、ＩＣ
50値は１．３±０．７μMであった。ロリプラムについ
ては、ＩＣ50値は２．８±０．９μMであり、シロミラ
ストについては、＞１０μMであった。これらのデータ
は、化合物１はロリプラムおよびシロミラストより良好
にＣＯＰＤ患者におけるイン・ビトロでのＬＰＳによっ
て誘発されたＴＮＦα放出を阻害し、この疾患における
抗炎症療法として用いることができることを示してい
る。
Ｆα濃度は検出不能なベースラインレベルから５０μg
／mlＬＰＳでの８．１±２．０ng／mlの平均まで濃度依
存的に増加した。化合物１とプレインキュベーションし
たところ、ＴＮＦα放出が用量依存的に阻害され、ＩＣ
50値は１．３±０．７μMであった。ロリプラムについ
ては、ＩＣ50値は２．８±０．９μMであり、シロミラ
ストについては、＞１０μMであった。これらのデータ
は、化合物１はロリプラムおよびシロミラストより良好
にＣＯＰＤ患者におけるイン・ビトロでのＬＰＳによっ
て誘発されたＴＮＦα放出を阻害し、この疾患における
抗炎症療法として用いることができることを示してい
る。
【００６７】i アーミタージュ(ARMITAGE) P. & コル
トン(COLTON) T. (1998). フィエラー(Fieller)の定
理。生物統計学の百科辞典、第２巻(Fieller’s Theore
m, Encyclopedia of Biostatistics, Volume 2), pp. 1
515-1516, ウイレイ(Wiley), ニューヨーク. ii フェウエルスタイン(FEUERSTEIN) T.J., ロッスナ
ー(ROSSNER) R. & シューマッハー(SCHUMACHER) M. (19
97). 効果の平均を対照平均の百分率としての表し方(Ho
w to Express an Effect Mean as Percentages of a Co
ntrol Mean), ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・トキシュロジー・メソッズ(Journalof Pharmac
ology and Toxicology Methods)、 37, pp. 187-190. iii ヒュバート(HUBERT) J.J., ボヒダード(BOHIDARD)
N.R. & ピース(PEACE)K.E. (1988). 薬剤開発のための
生物薬剤統計学、薬理活性の評価の節(Biopharmaceutic
al Statistics for Drug Development, Assessment of
PharmacologicalActivity section), pp. 83-148, Karl
peace, ニューヨーク.iv Am. J. Respir. Crit. Car
e Med., 1995; 152: S77-S120.
トン(COLTON) T. (1998). フィエラー(Fieller)の定
理。生物統計学の百科辞典、第２巻(Fieller’s Theore
m, Encyclopedia of Biostatistics, Volume 2), pp. 1
515-1516, ウイレイ(Wiley), ニューヨーク. ii フェウエルスタイン(FEUERSTEIN) T.J., ロッスナ
ー(ROSSNER) R. & シューマッハー(SCHUMACHER) M. (19
97). 効果の平均を対照平均の百分率としての表し方(Ho
w to Express an Effect Mean as Percentages of a Co
ntrol Mean), ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・トキシュロジー・メソッズ(Journalof Pharmac
ology and Toxicology Methods)、 37, pp. 187-190. iii ヒュバート(HUBERT) J.J., ボヒダード(BOHIDARD)
N.R. & ピース(PEACE)K.E. (1988). 薬剤開発のための
生物薬剤統計学、薬理活性の評価の節(Biopharmaceutic
al Statistics for Drug Development, Assessment of
PharmacologicalActivity section), pp. 83-148, Karl
peace, ニューヨーク.iv Am. J. Respir. Crit. Car
e Med., 1995; 152: S77-S120.
【００６８】
【発明の効果】本発明の式Ｉで表わされるジアゼピノイ
ンドール化合物は、優れた肺好中球増加症阻害活性及び
ＴＮＦα産生阻害活性を示した。本発明により、副作用
を有しない強力なＣＯＰＤ治療用医薬組成物が提供され
た。
ンドール化合物は、優れた肺好中球増加症阻害活性及び
ＴＮＦα産生阻害活性を示した。本発明により、副作用
を有しない強力なＣＯＰＤ治療用医薬組成物が提供され
た。
【図１】気道中の好中球の計測数、およびWistarラット
に投与した（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐
１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ−［１，
４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イ
ル）‐ニコチンアミドの量の関数としてのＬＰＳによっ
て誘発された肺好中球増加症の阻害率を表わす図であ
る。
に投与した（３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐
１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ−［１，
４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イ
ル）‐ニコチンアミドの量の関数としてのＬＰＳによっ
て誘発された肺好中球増加症の阻害率を表わす図であ
る。
【図２】気道中の好中球の計測数、およびWistarラット
に投与したシロミラスト（シス‐４‐シアノ‐４‐［３
‐（シクロペンチルオキシ）‐４‐メトキシフェニル］
シクロヘキサンカルボン酸）の量の関数としてのＬＰＳ
によって誘発された肺好中球増加症の阻害率を表す図で
ある。
に投与したシロミラスト（シス‐４‐シアノ‐４‐［３
‐（シクロペンチルオキシ）‐４‐メトキシフェニル］
シクロヘキサンカルボン酸）の量の関数としてのＬＰＳ
によって誘発された肺好中球増加症の阻害率を表す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C050 AA02 BB04 CC11 EE02 FF05 GG03 GG04 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA04 MA35 MA52 NA06 NA14 ZA59
Claims (14)
- 【請求項１】 式Ｉ （式中、 Ａは、アリールまたは窒素含有へテロアリールであっ
て、任意によりハロゲン、低級アルキル、低級ハロアル
キル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アミ
ノ、および低級アルキルカルボニルアミノまたはアルキ
ルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１‐
３個の基でそれぞれ置換されていてもよく、 Ｂは、 １） ‐ＯＲ1であって、Ｒ1は‐ＨまたはＲ4であり、 ２） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2は‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2で
あり、Ｒ3は‐Ｈであり、 ３） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2はＲ4であり、Ｒ3は‐
Ｈであり、 ４） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2およびＲ3は独立して‐
Ｈまたは低級アルキルであり、または ５） ‐ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2およびＲ3は、それらが
結合している窒素原子と共に飽和の５員‐７員のヘテロ
環であって、窒素原子に直接結合していない第二のヘテ
ロ原子として酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい
ヘテロ環を形成し、 Ｒ4は、 １） ‐ＣＨ2‐ＣＯ2Ｈ、 ２） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2）p‐ＣＯ2Ｈ、 ３） ‐ＣＯ‐Ａ（但し、Ａは上記定義を有する）、 ４） ‐ＣＯ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＯ2Ｈ、 ５） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2）n‐ＣＨ3であって、ｎは０以
上でありかつ１８以下の整数であり、 ６） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2）p‐ＣＨ2‐Ｏ‐Ｃ
Ｈ3、 ７） ‐ＣＯ‐（ＣＨ2‐Ｏ‐ＣＨ2）p‐ＣＯ2Ｈ、 ８） ‐（ＣＨ2）p‐ＮＲ5Ｒ6であって、Ｒ5およびＲ6
は独立して‐Ｈまたは低級アルキルであり、または ９） ‐（ＣＨ2）p‐Ｎ‐Ｒ5‐Ｒ6であって、Ｒ5およ
びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に飽和の
５員‐７員のヘテロ環であって、窒素原子に直接結合し
ていない第二のヘテロ原子として酸素、硫黄または窒素
を含んでいてもよいヘテロ環を形成し、 ｐは、２、３または４の整数である）のジアゼピノイン
ドール、 そのラセミ体および異性体、特にジアゼピノインドール
‐４‐オン環の炭素３によって決定される配置のもの、
並びに薬学上許容可能なそれらの誘導体の有効量を含有
する、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 式(I)のジアゼピノインドールがジアゼ
ピン環のカルボニルに対してα位の不斉炭素原子を考慮
すれば、カーン‐インゴールド‐プレローグ則によるＲ
絶対配置を有する、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 式(I)のジアゼピノインドールにおい
て、ＢがＯＲ1またはＮＲ2Ｒ3であり、但しＲ1、Ｒ2お
よびＲ3は水素である、請求項１または２に記載の医薬
組成物。 - 【請求項４】 式(I)のジアゼピノインドールにおい
て、Ａがハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシカルボ
ニルアミノまたはアルコキシから独立して選択される１
‐３個の基で置換されたアリールである、請求項１また
は２に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 式(I)のジアゼピノインドールにおい
て、Ａがハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシカルボ
ニルアミノまたはアルコキシから独立して選択される１
‐３個の基で置換されたアリールである、請求項３に記
載の医薬組成物。 - 【請求項６】 式(I)のジアゼピノインドールにおい
て、Ａが１‐２個の窒素原子を含んでなる単環性の窒素
含有へテロアリールであるか、または１‐４個の窒素原
子を含んでなる二環性の窒素含有へテロアリールであ
る、請求項１または２に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 式(I)のジアゼピノインドールにおい
て、Ａが１‐２個の窒素原子を含んでなる単環性の窒素
含有へテロアリールであるか、または１‐４個の窒素原
子を含んでなる二環性の窒素含有へテロアリールであ
る、請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 ヘテロアリールがアミノ、低級アルキ
ル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、またはアル
キルカルボニルアミノ基で置換されている、請求項６に
記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 式(I) (式中、ＢはＮＨ2であり、Ａはハロゲンおよびアミノか
ら独立して選択される１‐３個の基で置換されたアリー
ルである)の化合物、並びに薬学上許容可能なその誘導
体の有効量を含有する、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物。 - 【請求項１０】 式(I) (式中、ＢはＮＨ2であり、Ａは１‐２個の窒素原子を含
んでなる単環性へテロアリールである)の化合物、並び
に薬学上許容可能なその誘導体の有効量を含有する、Ｃ
ＯＰＤの治療用医薬組成物。 - 【請求項１１】 （３Ｒ）‐イソキノリン‐３‐カルボ
ン酸＝(９‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル)アミド、 （３Ｒ）‐４‐tert‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐
Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，
４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，
７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ベンズアミド、 （３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ
‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イ
ル）‐３，５‐ジクロロ‐ベンズアミド、 （３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ
‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イ
ル）‐５‐クロロ‐２‐メトキシベンズアミド、 （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピ
ノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）イソニコ
チンアミド、 （３Ｒ）‐３‐tert‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐
Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，
４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，
７，１‐hi］インドール‐３‐イル）イソニコチンアミ
ド、 （３Ｒ）‐イソキノリン‐３‐カルボン酸＝(９‐アミ
ノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テト
ラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］イン
ドール‐３‐イル)アミド、 （３Ｒ）‐キノリン‐３‐カルボン酸＝(９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドー
ル‐３‐イル)アミド、 （３Ｒ）‐４，７‐ジメチルピラゾロ［５，１‐ｃ］
［１，２，４］トリアジン‐３‐カルボン酸＝（９‐ア
ミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テ
トラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］イ
ンドール‐３‐イル）アミド、 （３Ｒ）‐４‐アミノ‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ‐（９‐
ジメチルアミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，
６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，
１‐hi］インドール‐３‐イル）ベンズアミド、 （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピ
ノ［６，７，１‐hi］インド‐ル‐３‐イル）‐２‐ベ
ンゾフランカルボキサミド、 （３Ｒ）‐４，７‐ジメチル‐ピラゾロ［５，１‐ｃ］
［１，２，４］トリアジン‐３‐カルボン酸＝［４‐オ
キソ‐１‐フェニル‐９‐（ピロリジン‐１‐イル）‐
３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼピノ
［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル］‐アミド、 ピリジン‐２‐カルボン酸＝（３Ｒ）‐（９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インド
ール‐３‐イル）アミド、 ピラジン‐２‐カルボン酸＝（３Ｒ）‐（９‐アミノ‐
４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒ
ドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インド
ール‐３‐イル）アミド、 （３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ
‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐
［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐
３‐イル）ベンズアミド、または （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼ
ピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニコチ
ンアミド、並びに薬学上許容可能なその誘導体から選択
される化合物の有効量を含有する、ＣＯＰＤの治療用医
薬組成物。 - 【請求項１２】 （３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐ア
ミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テ
トラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］イ
ンドール‐３‐イル）‐３，５‐ジクロロベンズアミ
ド、 （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ［１，４］ジアゼピ
ノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）イソニコ
チンアミド、 （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニ
ル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐［１，４］ジアゼ
ピノ［６，７，１‐hi］インドール‐３‐イル）ニコチ
ンアミド、または （３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オキソ
‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐
［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐
３‐イル）ベンズアミド、並びに薬学上許容可能なその
誘導体から選択される化合物の有効量を含有する、ＣＯ
ＰＤの治療用医薬組成物。 - 【請求項１３】 （３Ｒ）‐４‐アミノ‐Ｎ‐（９‐ア
ミノ‐４‐オキソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テ
トラヒドロ‐［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］
インドール‐３‐イル）ベンズアミド、並びに薬学上許
容可能なその誘導体の有効量を含有する、ＣＯＰＤの治
療用医薬組成物。 - 【請求項１４】 （３Ｒ）‐Ｎ‐（９‐アミノ‐４‐オ
キソ‐１‐フェニル‐３，４，６，７‐テトラヒドロ‐
［１，４］ジアゼピノ［６，７，１‐hi］インドール‐
３‐イル）ニコチンアミド、並びに薬学上許容可能なそ
の誘導体の有効量を含有する、ＣＯＰＤの治療用医薬組
成物。
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