ITMI960114A1 - Uso di derivati di idroisochinolina - Google Patents

Abstract

Si descrive l'uso di derivati di idroisochinolina nel trattamento della tosse.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "USO DI DBRIVATI DI IDROISOCHINOLINA"

La presente invenzione si riferisce all'uso di certi derivati di idroisochinolina in medicina.

La presenza di almeno tre popolazioni di recettori oppioidi (μ, δ e k)è attualmente ben accertata e documentata e sembra che siano presenti tutti e tre nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie, compreso l'uomo (Lord J.A.H.et al,Nature 1977,26Z, 495).

L'attivazione dei recettori mu e kappa con agonisti può portare ad effetti antitussivi in modelli animali (Neursci. Lett., 1993, 149, 169; Eur. J. Pharmacol., 1990, 187, 281). E' noto che gli antagonisti dei recettori oppioidi delta possono avere effetti antitussivi di per sé (Eur. J. Pharm., 1993, 249, 161). E' anche noto che i delta agonisti peptidici, quantunque inattivi come antitussivi quando somministrati da soli, possono esercitare un benefico effetto modulatore antitussivo quando co-somministrati con agonisti oppioidi mu e kappa (Eur. J. Pharm.1993,234,117;Res.Comnun.Pathol.Pharmacol., 1992, 76,375).

WO 93/01186 (Dr Lo.Zambeletti SpA)descrive e rivendica una classe di derivati idroisochinolinici che, si dice, siano liganti selettivi dei recettori oppioide delta a siano di potenziale utilità terapeutica come analgesici.Tali composti sono qui indicati come "liganti di tipo 1 dei recettori delta".

WO 95/04734 (SmithKline Beecham Farmaceutici SpA) descrive e rivendica una diversa classe di derivati idroisochinolinici che si dice abbiano attività selettiva agonista o antagonista dei recettori delta e siano di potenziale utilità terapeutica come analgesici o agenti immunomodulanti e/o cardiovascolari. Questi composti sono d'ora in avanti indicati come "liganti di tipo 2 dei recettori delta".

Si è ora trovato che questi liganti dei recettori delta di tipo 1 e di tipo 2, che possiedono attività agonista del recettore delta, hanno potenziale utilità terapeutica nel trattamento della tosse.

Secondo la presente invenzione, viene fornito l'uso di un ligante non-peptidico di tipo 1 o di tipo 2 dei recettori delta avente attività agonista del recettore delta, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento della tosse.

Liganti preferiti sono quelli aventi le caratteristiche strutturali preferite descritte nelle sopra menzionate domande di brevetto WO 93/01186 e WO 95/04734. Liganti particolarmente preferiti sono la {-)-trans-4a-(3-idrossifenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,5,12,12a-ottaidroirido[3,4-b]acridina [(-)-enantìomero dell'Esempio 27 di WO 93/01186] e la (-)-trans-2-dietilaminocarbonil-6-etil-8a-(3-idrossifenil)-3-metil-4f4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-g]isochinolina [Esempio 34 di WO 95/04734].

I liganti di tipo 1 e di tipo 2 possono essere preparati secondo i metodi e i procedimenti descritti nelle suddette domande di brevetto WO.

Allo scopo di determinare se i liganti di tipo 1 o di tipo 2 liganti possiedano attività agonista dei recettori delta, si possono effettuare i test descritti nella sezione "Pharmacological Methods and Results" del sopra menzionato WO 95/04734. L'attività agonista dei recettori delta è dimostrata dal fatti che i liganti hanno una IC50 nel vaso deferente di topo che va da 1 a 50nM, e dal fatto che essi sono antagonizzati nello stesso test dal naltrindolo, un delta antagonista selettivo.

I liganti di tipo 1 e tipo 2 del recettore delta sono preferibilmente in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, di un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, che escluda i normali eccipienti farmaceutici quali diluenti e veicoli, e non comprenda materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio.

Una forma sostanzialmente pura conterrà generalmente almeno il 50% (con esclusione di normali eccipienti farmaceutici), preferibilmente 75%,più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del ligante di tipo 1 o di tipo 2.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, compresa tale forma in una composizione farmaceutica. Un'altra forma farmaceuticamente accettabile è un sale o idrato farmaceuticamente accettabile.

Esempi di sali farmaceuticamente accettabili dei liganti di tipo 1 e di tipo 2 comprendono i sali di addizione acida con acidi farmaceutici convenzionali, per esempio acido maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico,succinico,benzoico,ascorbico e metansolfonico.

Esempi di solvati farmaceuticamente accettabili di liganti di tipo 1 e di tipo 2 comprendono gli idrati.

I liganti di tipo 1 o di tipo 2 possono esistere come isomeri cis o trans, e l'invenzione si estende a entrambe tali forme così come ai singoli enantiomeri e alle loro miscele,compresi i racemi.

Una composizione farmaceutica adatta contenente un ligante di tipo 1 o di tipo 2 può essere preparata per miscelazione del ligante con un opportuno veicolo. Essa può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio nella preparazione di composizioni di agenti antitosse noti. Preferibilmente, una composizione farmaceutica contenete un ligante di tipo 1 o di tipo 2 è in una forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel campo medico o veterinario. Par esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o stampate per uso cane agente nel trattamento della tosse.

L'intervallo di dosaggio adatto per i liganti di tipo 1 o di tipo 2 dipende dal ligante che sarà impiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l’altro, dalla relazione tra la potenza e l'assorbimento e dalla frequenza e dalla via di somministrazione.

II ligante di tipo 1 o di tipo 2 può essere formulato per qualsiasi via di somministrazione, e preferibilmente è in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la composizione contenete il ligante è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.

Le conposizioni possono essere, per esenpio, sotto forma di compresse, capsule, bustine,fiale, polveri,granuli, pastiglie,polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni,o supposte.

Le conposizioni, per esempio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per compressione, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina;o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.

Le composizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressione o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di composizioni farmaceutiche solide,per esempio stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. Le composizioni possono anche essere sotto forma di capsula da deglutire,per esempio di gelatina contenente il conposto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Le composizioni liquide per la somministrazione orale possono essere, per esempio, sotto forma di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate cane prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali composizioni liquide possalo contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monooleato, o gomma acacia;veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli commestibili, per esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico,o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.

Le composizioni contenenti i liganti di tipo 1 o di tipo 2 possono anche essere somministrate attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio per la somministrazione rettale, come supposta.

Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione acquosa o non acquosa, sospensione o emulsione in un liquido farmaceuticamente accettabile,per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

La dose efficace di conposto dipende dal particolare composto impiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno,e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.

Con liganti di tipo 1 o di tipo 2, quando somministrati secondo l'invenzione,non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili. La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi della tosse in mammiferi,particolarmente negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che abbia la necessità di un tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un ligante di tipo 1 o di tipo 2.

METODI FARMACOLOGICI E RISULTATI

L'attività antitussiva nella tosse indotta da aerosol di acido citrico nella cavia cosciente è stata determinata secondo C. Advenier [Eur. J. Pharmacol. 250 (1993) 169-171]. A titolo di esempio, la (-)-trans-4a(3-idrossifenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,5,12,12a-ottaidropirido[3,4-b]acridina mostrava una ID50 di 8,8 mg/kg dopo somministrazione intraperitoneale.

Claims (2)

1. Rivendicazioni 1. Uso di liganti di tipo 1 o 2 dei recettori delta per la preparazione di medicamenti per il trattamento della tosse.
2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui i liganti di tipo 1o 2 sono scelti fra (-)-trans-4a-(3-idrossifenil)-2-metil-l,2,3,4,4a,5,12,12aottaidroirido[3,4-b]acridina [(-)-enantiomero dell'Esempio 27 di WO 93/01186] e (-)-trans-2-dietilaminocarbonil-6-etìl-8a-(3-idrossifenil)-3-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ottaidro-lH-pirrolo[2,3-g]isochinolina.