EA027350B1

EA027350B1 - Способ лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе

Info

Publication number: EA027350B1
Application number: EA201290851A
Authority: EA
Inventors: Джордж И. мл. Ройстер
Original assignee: ФЕРВЕНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date: 2010-03-02
Filing date: 2011-03-01
Publication date: 2017-07-31
Also published as: IL221706A; CN102858343A; AU2016213776B2; AU2016213776A1; ES2574210T3; JP2013521297A; EP2542241A4; BR112012022052B1; CN102858343B; IL253853A0; US20110218213A1; AU2011223807B2; BR112012022052A2; AU2018205147A1; WO2011109367A4; EP2542241B1; PL2542241T3; WO2011109367A3; IL253853B; EA201290851A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Способ включает введение эффективного количества декстрометорфана и/или декстрорфана. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество декстрометорфана и/или декстрорфана, для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе, набору для использования в указанном способе, а также к способу получения микроинкапсулированной фармацевтической композиции для использования в указанном наборе.

Description

Эта заявка связана и заявляет приоритет предварительной заявки США № 61/309638, поданной 2 марта 2010 года, озаглавленной Способы и композиции для лечения или предупреждения симптомов гормональных изменений. Заявитель настоящим прямо заявляет приоритет с даты подачи указанной предварительной заявки и, конкретно, включает ее раскрытие с помощью ссылки во всей ее полноте в настоящий документ.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится, в целом, к способам, применению композиции и наборам для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.

Предпосылки изобретения

Приливы являются наиболее распространенными симптомами, испытываемыми женщинами в перименопаузе и постменопаузе, а также обнаружены у мужчин с раком простаты, подвергающихся андроген-депривационной терапии (ΑΌΤ). Приливы обычно являются системными и, вероятно, происходят в результате изменения в терморегуляторном задающем значение центре, который расположен в преоптическом переднем гипоталамусе, с вовлечением рецепторов дофамина, серотонина, норэпинефрина и альфа-адренергических рецепторов.

Симптомы приливов включают внезапное ощущение тепла, которое обычно сопровождается покраснением кожи, потливостью, сердцебиением, беспокойством, раздражительностью и даже паникой, и ночную потливость. Они могут характеризоваться от умеренного тепла до обильного потоотделения. Типичные приливы происходят с внезапным возникновением ощущения тепла в груди, которое затем распространяется вверх, включая шею и лицо. Другие люди чувствуют внезапное возникновение тепла по всей верхней части тела. Озноб может следовать за приливом из-за последующего падения внутренней температуры. Приливы могут также сопровождаться головокружением, тошнотой, головными болями, сердцебиениями и обильным потоотделением. Такие симптомы могут нарушать сон и работу и мешать качеству жизни.

Тяжесть ощущений приливов сильно варьирует как время от времени у одного человека, так и от человека к человеку. Приливы изучены у женщин в перименопаузе и постменопаузе, но подробно не изучены у мужчин. Приливы у женщины могут происходить от нескольких раз в неделю до чаще чем раз в час. Каждый эпизод может длиться от нескольких секунд до шестидесяти минут, в зависимости от женщины. Приливы провоцируются несколькими факторами, такими как жаркая погода, стресс, прием пищи или употребление алкоголя. Тяжесть и продолжительность приливов может приводить к потере сна и помехам работе и образу жизни.

Женщины в перименопаузе и постменопаузе могут иметь приливы. Фактически, почти 60-70% женщин в постменопаузе имеют приливы и приблизительно 10-20% всех женщин в менопаузе будут сообщать о нестерпимых симптомах. Некоторые женщины могут страдать от этих симптомов в течение 15 лет. Таким образом, выявление и надлежащий контроль менопаузальных и постменопаузальных симптомов являются ключевыми для сохранения качества жизни женщин.

Приливы являются также общей и возможно хронической проблемой у мужчин. Например, мужчины с раком простаты, подвергающиеся ΑΌΤ, могут иметь приливы. Это является главной проблемой качества жизни для значительной части мужчин, получающих ΑΟΤ. Один из докладов показывает, что естественная история приливов у мужчин, включая изменения тяжести и частоты, не была широко изучена. Известно, что почти 70% мужчин, подвергшихся хирургической орхиэктомии, сообщают о приливах. Приблизительно 70-80% мужчин с долгосрочным подавлением андрогенов имеют приливы, и 30~40% этих пациентов сообщают, что эти симптомы являются главным источником дискомфорта.

Хотя патофизиология приливов не полностью понятна, предполагается, что приливы являются результатом кратковременного снижения регулирующего заданного значения гипоталамической температуры. Из-за временной связи между изменениями концентраций половых гормонов и возникновением приливов считается, что такие симптомы являются результатом падающих уровней эстрогена или увеличенных концентраций гонадотропина. Таким образом, приливы обычно происходят у женщин в менопаузе, но также происходят у женщин в пременопаузе, принимающих антиэстрогенные препараты, такие как тамоксифен. Введение ингибиторов ароматазы, которые являются антиэстрогенными препаратами, назначаемыми женщинам в менопаузе с историей рака молочной железы, также может приводить к приливам в качестве побочного эффекта. Мужчины на андроген-депривационном лечении также могут испытывать такие симптомы.

Хотя эстрогензаместительная терапия может эффективно минимизировать или предупреждать приливы у женщин, многих женщин беспокоит потенциальный риск гормонозаместительной терапии. Это особенно верно для женщин, которые страдают от рака молочной железы или имеют семейную историю рака молочной железы и/или историю нарушений свертывания.

Были испытаны различные негормональные средства для лечения симптомов приливов. Одним из этих средств является клонидин, агонист альфа-2 адренергического рецептора центрального действия. Он селективно стимулирует в головном мозге рецепторы, которые контролируют уровни катехоламинов в крови. Эти рецепторы замыкают петлю отрицательной обратной связи, которая начинается с нисходя- 1 027350 щих симпатических нервов от головного мозга, контролирующих производство катехоламинов (например, эпинефрина, также известного как адреналин, и норэпинефрина) в мозговом слое надпочечников. Обманывая головной мозг, который полагает, что уровни катехоламинов выше, чем они есть в действительности, клонидин заставляет головной мозг уменьшить его сигналы к мозговому слою надпочечников, приводя к снижению производства катехоламинов. Результатом является сниженная частота сердечных сокращений и давление крови. В рандомизированных клинических испытаниях клонидин показал умеренно большую эффективность, чем плацебо, но побочные эффекты являются широко распространенными, включая сухость во рту, головокружение и помутнение зрения.

Недавние рандомизированные клинические испытания также подтвердили, что некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88ΡΙ), такие как венлафаксин и пароксетин, являются более эффективными, чем плацебо, в минимизации случаев и тяжести приливов. Однако побочные эффекты 88ΡΙ являются умеренными, включая головную боль, возбуждение, тремор, седативный эффект и сексуальную дисфункцию.

Существует также ряд методов лечения приливов, которые обнаруживают сходные эффекты у мужчин и женщин. Уменьшение частоты приливов у женщин, лечившихся клонидином, примерно на 1015 процентов больше, чем наблюдавшееся с плацебо. В двойном слепом перекрестном исследовании клонидина относительно самооценки снижения частоты приливов у мужчин наблюдались сходные эффекты, но различия с эффектом плацебо не были статистически значимыми. Исследование обнаружило практически идентичные результаты для мужчин и женщин, получающих мегестрола ацетат, относительно приливов с приблизительно 80% снижением самостоятельной оценки частоты приливов по сравнению с 20% снижением с плацебо. Однако более высокие уровни вагинальных кровотечений также были связаны с применением мегестрола ацетата у женщин.

Многие женщины обращаются к способам нетрадиционной и альтернативной медицины (САМ) для облегчения своих менопаузальных симптомов. Соединения, примененные в качестве нетрадиционной и альтернативной медицины, включают Соевый Витамин Е, клевер красный (Ттйойит рта1епзе), дягиль лекарственный, масло примулы вечерней и клопогон кистевидный (С1т1ст£ида тасетока).

За последние несколько лет отдельные сообщения свидетельствовали о том, что антидепрессанты из групп 88ΡΙ/8ΝΡΙ могут снижать симптомы приливов. Эти наблюдения привели к начальным пилотным исследованиям и затем к рандомизированным плацебо-контролированным клиническим испытаниям. В пилотных исследованиях 8ΝΡΙ венлафаксин (Ейехот) и 88ΡΙ пароксетин (Рахй) были связаны со снижениями показателя приливов порядка 55-75%. Другие пилотные оценки свидетельствуют, что циталопрам (Се1еха) и миртазапин (Ретегоп) также облегчают приливы в сходной степени. Первое доложенное рандомизированное клиническое испытание одного из этих новейших антидепрессантов сравнивает три дозы венлафаксина (37,5; 75 и 150 мг/день) с плацебо. В то время как низкая доза венлафаксина была лишь слегка более эффективна, чем плацебо (37% против 27% снижения показателей приливов соответственно), одновременно средняя и высокая дозы были связаны со статистически значимым 61% снижением показателей приливов. Флуоксетин (Рго/ас) 20 мг/день был связан с 50% снижением показателей приливов по сравнению с 36% снижением с плацебо.

В последнее время отдельные наблюдения, свидетельствующие об эффективности, привели к испытаниям для оценки полезности другого соединения, габапентина (№итопйп™). Габапентин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ОАВА), который наиболее часто назначается для лечения припадков и натуропатической боли. Он также эффективен при других синдромах, таких как паническое расстройство, социальная фобия, мигрень и эссенциальный тремор. На основе отдельных наблюдений были запущены пилотные и рандомизированные испытания габапентина для лечения приливов. Результаты пилотных испытаний свидетельствуют, что габапентин снижает частоту приливов на 42-70%. Преимущество было продемонстрировано независимо от одновременного применения постоянной дозы 88ΡΙ/8ΝΡΙ средства.

8етаба™, другая рецептура габапентина, также была проверена в клинических испытаниях для лечения менопаузальных приливов. 8етаба™, дозированная один раз в день (1200 мг) или дважды в день (600 мг утром и 1200 мг вечером, в общей сложности 1800 мг), приводила к значительному снижению частоты и тяжести приливов, измеренных через четыре недели. Однако этот эффект не был обнаружен через 12 недель применения.

Учитывая риски эстроген-заместительной терапии и предельные преимущества текущих негормональных методов лечения существует постоянная необходимость в альтернативных способах или композициях, таких как лекарственные препараты для лечения или предупреждения симптомов, связанных с менопаузой, хирургической операцией, антиэстрогенными препаратами и/или андроген-депривационной терапией, включая приливы. В соответствии с данным изобретением предоставляется такой альтернативный способ и композиции, которые позволяют избежать опасности эстроген-заместительной терапии, в то же время предоставляя эффективное лечение симптомов.

Краткое описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или предупреждения приливов и

- 2 027350 ночной потливости у женщин в менопаузе, включающий введение эффективного количества декстрометорфана и/или декстрорфана.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный декстрометорфан представляет собой декстрометорфан НВг.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения эффективное количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана составляет от 0,1 до 100 мг в сутки.

Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество декстрометорфана и/или декстрорфана для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.

Согласно настоящему изобретению также предложен набор для использования в способе по настоящему изобретению, включающий фармацевтически приемлемую форму, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе; и инструкции для выполнения по меньшей мере одного способа по данному изобретению.

Согласно одному предпочтительному аспекту изобретения указанный декстрометорфан представляет собой декстрометорфан НВг.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту изобретения декстрометорфан и/или декстрорфан представлены в фармацевтически приемлемой форме, включающей форму для перорального введения, форму для инъекции, форму для ингаляции или трансдермальный пластырь.

В одном аспекте изобретения указанная форма для перорального введения включает раствор, гель, таблетку, капсулу или порошок.

В еще одном аспекте изобретения указанная форма для перорального введения включает лекарственную форму контролируемого высвобождения, быстро рассеивающуюся лекарственную форму с пористой сеткой матричной композиции или твердую быстро распадающуюся лекарственную форму.

В еще одном аспекте изобретения форма для перорального введения включает по меньшей мере композицию микрочастиц и биоразлагаемый и биосовместимый приемлемый носитель из полимерных микрочастиц.

В еще одном аспекте изобретения форма для перорального введения включает по меньшей мере микрочастицы длительного высвобождения, произведенные путем растворения по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана в растворителе с биоразлагаемым и биосовместимым полимером для формирования органической фазы и извлечения растворителя для формирования микрочастиц.

В еще одном аспекте изобретения форма для перорального введения включает микроинкапсулированную фармацевтическую композицию, имеющую выбранный профиль высвобождения.

В еще одном аспекте изобретения форма для перорального введения является многофазной композицией микрочастиц с длительным высвобождением, приготовленной с помощью процесса, включающего растворение в растворителе по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана и биоразлагаемого и биосовместимого полимера для формирования органической фазы; извлечение растворителя для формирования микрочастиц; и объединение микрочастиц, имеющих различные размеры, для формирования таким образом композиции, которая доставляет по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана многофазным способом.

Согласно одному аспекту изобретения указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из питательных веществ, витаминов, других активных ингредиентов, подсластителей, ароматизирующих средств, красящих средств, поверхностно-активных веществ, консервантов, антиоксидантов, усилителей вязкости и минералов.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения указанный набор включает несколько контейнеров, содержащих по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения микроинкапсулированной фармацевтической композиции для использования в наборе по настоящему изобретению, включающий:

(a) приготовление эмульсии, которая включает первую фазу и вторую фазу, где первая фаза включает по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана, полимер и растворитель для полимера;

(b) охлаждение эмульсии в охлаждающей жидкости для формирования микрочастиц, содержащих по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана;

(c) промежуточную сушку микрочастиц для достижения выбранного профиля высвобождения;

(б) промывание микрочастиц и (е) окончательную сушку микрочастиц.

Для лучшего понимания данного изобретения, а также преимуществ и целей, достигаемых за счет его применения, следует сделать ссылку на прилагаемый текстовый материал, в котором описаны примерные варианты осуществления данного изобретения.

Подробное описание данного изобретения

Настоящее изобретение относится к способам, композициям и наборам для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Данное изобретение относится к специфическим подтипам дофаминового, серотонинового и адренергических рецепторов как эффективным

- 3 027350 мишеням для лечения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Конкретно, изобретатель неожиданно обнаружил, что антагонисты рецепторов типа, который связывается с по меньшей мере одним из рецепторов - серотонинового типа 2А (5-НТ-2А) и/или дофаминового типа 2(Ό-2), обычно применяемые как противокашлевые (подавляющие кашель) лекарственные препараты, могут применяться для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.

Соответственно, в одном аспекте данное изобретение предоставляет способы для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Данные способы включают введение декстрометорфана и/или декстрорфана.

Автор настоящего изобретения обнаружил, что специфические подтипы дофаминового, серотонинового и адренергических рецепторов являются эффективными мишенями для лечения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Рецепторы серотонинового типа, которые, как было обнаружено, являются эффективными мишенями, включают 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-ΗΤ1Ό, 5-НТ1Е, 5-НТ1Р, 5-НТ2А, 5НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5А, 5-НТ6 и 5-НТ7. Рецепторы дофаминового типа, которые, как было обнаружено, являются эффективными мишенями, включают Ό1, Ό2, Ό3, Ό4 и Ό5. В то время как специфические рецепторы обсуждались выше, данное изобретение также применимо к другим рецепторам серотонинового и дофаминового типа, которые взаимодействуют с антагонистами рецепторов, примененными в данном изобретении.

Антагонисты рецепторов, которые взаимодействуют с рецепторами, обсужденными выше, и обнаруженные эффективными для снижения или устранения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе, включают 5-НТ-2А антагонисты и/или Ό-2 дофаминовые антагонисты. Такие 5-НТ-2А антагонисты включают декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, декстрорфан. Ό-2 дофаминовые антагонисты включают декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, декстрорфан.

В предпочтительном варианте осуществления антагонист рецептора является декстрометорфаном, декстрометорфаном НВг или декстрорфаном. Декстрометорфан является правовращающим энантиомером метилового эфира леворфанола, опиоидного анальгетика. Декстрометорфан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, где он поступает в кровоток и пересекает гематоэнцефалический барьер. Декстрометорфан известен в качестве блокатора транспорта как серотонина, так и норадреналина. После всасывания из желудочно-кишечного тракта декстрометорфан превращается в активный метаболит декстрорфан в печени с помощью СУР2Э6, фермента цитохрома Р450. Декстрорфан является активным метаболитом декстрометорфана, и терапевтическая активность декстрометорфана, как полагают, вызвана как лекарственным препаратом, так и этим метаболитом.

Декстрометорфан НВг является специфической формой декстрометорфана. НВг, т.е. гидробромид, относится к бромисто-водородной кислоте, которая в основном используется для производства неорганических бромидов, особенно бромидов цинка, кальция и натрия. В то время как ссылка сделана на декстрометорфан НВг как специфическую форму декстрометорфана, используемую в данном изобретении, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что могут применяться другие формы.

Способы данного изобретения могут применяться на субъектах женского пола. Предполагается, что способы будут применяться для субъектов, которые склонны иметь, в настоящее время имеют или ожидается, что будут иметь приливы и ночную потливость. Они включают субъектов в менопаузе.

Симптомы гормонального изменения включают внезапное ощущение тепла, которое обычно сопровождается покраснением кожи, потливостью, сердцебиением, беспокойством, раздражительностью и даже паникой, и ночную потливость. Озноб может следовать за приливом из-за последующего падения внутренней температуры. Приливы могут также сопровождаться головокружением, тошнотой, головными болями, сердцебиениями и обильным потоотделением. Хотя любые из этих симптомов могут быть смягчены или предупреждены с помощью способов данного изобретения, ожидается, что способы снизят или предупредят приливы, что приведет к снижению, устранению или предупреждению симптомов, вызванных приливами.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления данного изобретения способ для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе может содержать применение эффективного количества антагониста 5-НТ-2А серотонинового рецептора и/или Ό-2 дофаминового рецептора. Эффективное количество антагониста, которое связывает 5-НТ-2А и/или Ό-2 рецепторы, будет зависеть от способа введения, частоты введения и типа фармацевтической композиции, примененной для доставки соединения пациенту, а также веса, возраста и физического состояния пациента.

Обычно эффективные количества таких соединений будут от приблизительно 0,002 мг до приблизительно 1,0 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,005 мг до 1,0 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,7 мг/кг массы тела в сутки. Например, суточные дозы могут колебаться от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг в сутки взрослому пациенту, весящему приблизительно 50 кг (110 фунтов), или от приблизительно 0,2 до приблизительно 100 мг в сутки для взрослого пациента, весящего приблизительно 100 кг (220 фунтов). В одном предпочтительном варианте осуществления от приблизительно 30 до приблизительно 45 мг в сутки декстрометорфана, декстрометорфана НВг или декстрорфана вводится субъекту. Ожидается, что не более чем 120 мг суточной дозы будет введено. Как правило, 100 мг будет максимальной суточной до- 4 027350 зой, требуемой в большинстве случаев для способов по настоящему изобретению. В то время как индивидуальные потребности меняются, определение оптимального диапазона эффективных количеств каждого соединения находится в пределах квалификации специалиста в данной области. Лечением приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе варианты осуществления данного изобретения снижают число (появление или частоту), продолжительность и/или тяжесть симптоматических событий.

Введение эффективного количества соединения по данному изобретению пациенту может осуществляться любым подходящим способом, применимым для введения сходных лекарств пациенту, включая пероральное введение (такое как раствор, гель, таблетка, капсула и порошок), инъекцию, а также суппозиторий, труднорастворимую пастилку, крем, мазь, ингаляцию, трансдермальный пластырь и т.п. Соединение может вводиться с любым веществом, которое является биологически допустимым (т.е. нетоксичным или присутствующим в количестве, которое является нетоксичным). Примеры таких веществ хорошо известны специалистам в данной области и включают без ограничения сахара, соли, липиды, лекарственные препараты, среды, носители, ароматизаторы, наполнители, связывающие вещества, смолы, красители, воду, буферы, детергенты, биологически активные соединения и т.п.

Введение эффективного количества соединения по данному изобретению субъекту может быть в одной дозе, или способ может содержать два или более введений меньшего, чем эффективное количество, где, в конечном счете, введенное количество является эффективным количеством. Например, если 30 мг в сутки должно быть введено, может быть дана одна доза 30 мг, могут быть даны две дозы по 15 мг, могут быть даны три дозы по 10 мг в один день и т.д. Аналогичным образом, несколько введений эффективной дозы могут быть желательны, где второе или последующее введение выполняется во время, хорошо отделенное от первого введения. Кроме того, может быть желательно ввести эффективную дозу с использованием способа медленного высвобождения (также называемого временное, длительное или пролонгированное высвобождение) вместо немедленного высвобождения. В этом случае вводится общее эффективное количество, но соединение по данному изобретению высвобождается системно у субъекта в течение часов вместо минут.

Серотониновые (5-НТ) рецепторы содержат приблизительно 15 различных рецепторов. Серотониновые рецепторы типа 2 (5-НТ-2) являются С. -с|/С. -11 связывающими рецепторами, опосредующими клеточные эффекты путем повышения клеточных уровней инозитолтрифосфата (ΙΡ. -3) и диацилглицерола (ЭАС). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления данного изобретения серотониновый рецептор типа 2А является мишенью для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Снижение уровней 5-НТ повышает чувствительность 5-НТ-2А рецептора в гипоталамусе, участвующего в терморегуляции. Таким образом, модуляторы 5-НТ-2А рецепторов могут быть полезны в контроле приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.

В соответствии с одним примерным вариантом осуществления данного изобретения декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, может быть использован для лечения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Декстрометорфан, например, декстрометорфан НВг, является противокашлевым (подавляющим кашель) лекарственным препаратом, который функционирует, мешая связи между нервами в головном мозге. Он поднимает кашлевой порог без ингибирования цилиарной активности. Декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, действует как 5-НТ-2А антагонист и может быть использован для быстрого и эффективного блокирования эффектов 5-НТ.-2А агонистов в низкой дозе. Декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, также является мощным агонистом дофаминового типа 2 (Ό 2) и альфа-2 адренергического рецепторов. Однако, как описано в данном документе, декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, неожиданно был обнаружен эффективным в снижении или устранении приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения декстрорфан может быть использован как лечение приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Декстрорфан является главным активным метаболитом декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, и они имеют сходные профили связывания и сродства к 5-НТ-2А рецепторам и Ό-2 рецепторам. Подобно декстрометорфану, например декстрометорфану НВг, декстрорфан может эффективно лечить или предотвращать приливы и ночную потливость у женщин в менопаузе через свою антагонистическую активность относительно 5-НТ-2А и/или дофаминового рецепторов.

Во втором аспекте данное изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество декстрометорфана и/или декстрорфана, для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Фармацевтическая композиция включает эффективное количество декстрометорфана и/или декстрорфана для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе, где декстрометорфан и/или декстрорфан связывается с по меньшей мере одним рецептором, выбранным из серотонинового рецептора типа 2А (5-НТ-2А) и дофаминового рецептора типа 2 (Ό-2).

Фармацевтическая композиция может быть фармацевтически приемлемой формой, такой как форма для перорального введения, форма для инъекции, форма для ингаляции и/или трансдермальный пластырь. Формы для перорального введения, например, могут быть лекарственной формой с контролируемым высвобождением, быстро рассеивающейся лекарственной формой с пористой сеткой матричной

- 5 027350 композиции или твердой быстро распадающейся лекарственной формой. Например, форма для перорального введения может быть сделана из композиции микрочастиц и биоразлагаемого и биосовместимого приемлемого носителя из полимерных микрочастиц. Одна форма для перорального введения может включать по меньшей мере микрочастицы с длительным высвобождением, производимые путем растворения в растворителе с биоразлагаемым и биосовместимым полимером для формирования органической фазы и извлечения растворителя для формирования микрочастиц. Другая форма для перорального введения может быть микроинкапсулированной фармацевтической композицией, имеющей выбранный профиль высвобождения, приготовленной способом приготовления микрочастиц.

Способ приготовления микрочастиц может включать: (а) приготовление эмульсии, которая включает первую фазу и вторую фазу, где первая фаза включает по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана, полимер и растворитель для полимера; (Ь) охлаждение эмульсии в охлаждающей жидкости для формирования микрочастиц, содержащих по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана; (с) промежуточную сушку микрочастиц для достижения выбранного профиля высвобождения; (ά) промывание микрочастиц; и (е) проведение окончательной сушки микрочастиц.

Форма для перорального введения может быть многофазной композицией микрочастиц с длительным высвобождением, приготовленной с помощью процесса, включающего: растворение в растворителе по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана и биоразлагаемого и биосовместимого полимера для формирования органической фазы; извлечение растворителя для формирования микрочастиц; и объединение микрочастиц, имеющих различные размеры, для формирования таким образом композиции, которая доставляет по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана многофазным способом.

Фармацевтическая композиция факультативно дополнительно включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из фармацевтически приемлемых носителей, питательных веществ, витаминов, других активных ингредиентов, подсластителей, ароматизирующих средств, красящих средств, поверхностно-активных веществ, консервантов, антиоксидантов, усилителей вязкости и минералов. Как использовано в данном документе, фармацевтически приемлемый предназначено для включения ингредиентов, которые являются биологически допустимыми. Как использовано в данном документе, биологически допустимый означает вещества, которые являются нетоксичными для человека. Применение таких ингредиентов хорошо известно в данной области техники, и, таким образом, дополнительные примеры и способы включения каждого в композиции на эффективном уровне не должны обсуждаться здесь. Как использовано в данном документе, фармацевтически приемлемый носитель относится к растворителям, связующим веществам, разрыхляющим средствам, смазкам, наполнителям, задерживающим абсорбцию средствам и т.п.

В третьем аспекте настоящее изобретение направлено на наборы для выполнения способа по данному изобретению. Как правило, наборы по данному изобретению содержат по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана и инструкции о том, как выполнять по меньшей мере один способ по данному изобретению. По меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана обычно поставляется в наборах в количестве, достаточном для лечения по меньшей мере одного пациента по меньшей мере один раз для снижения, устранения или предупреждения приливов и ночной потливости.

Альтернативно, набор может содержать дозу по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана, где доза не является достаточной, чтобы эффективно снизить, устранить или предупредить приливы и ночную потливость у женщин в менопаузе самостоятельно, но при введении еще одной дозы в более позднее время становящейся эффективной. По меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана, поставляемый в наборах, может поставляться как раствор, гель, таблетка, капсула, порошок, форма для инъекции, а также суппозиторий, труднорастворимая пастилка, крем, мазь, ингалятор, трансдермальный пластырь и т.п. Наборы могут также содержать некоторые или все из других реагентов и принадлежностей, необходимых для выполнения по меньшей мере одного варианта осуществления одного способа по данному изобретению.

В своей простейшей форме набор согласно данному изобретению включает контейнер, содержащий по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана или по меньшей мере одну содержащую их композицию. Таким образом, в вариантах осуществления набор по данному изобретению включает контейнер, содержащий по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана или композицию, содержащую по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана. В других вариантах осуществления набор включает несколько контейнеров, каждый из которых может содержать по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана, композиции, содержащие по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана, а также может включать другие вещества, которые полезны для выполнения одного или нескольких вариантов осуществления данного изобретения.

Контейнер может быть любым материалом, подходящим для содержания композиции, раскрытой в данном изобретении, и возможно другого вещества, полезного в выполнении способа по данному изобретению. Таким образом, контейнер может быть флаконом или ампулой. Он может быть изготовлен из любого подходящего материала, такого как стекло, пластик, металл или бумага или бумажное изделие. В вариантах осуществления он является стеклянной или пластиковой ампулой или флаконом, который мо- 6 027350 жет быть герметизирован, например, с помощью пробки, пробки и обжимной крышки, или пластиковой или металлической крышки. В вариантах осуществления контейнер включает эффективное количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана для снижения, устранения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе согласно данному изобретению. Количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана, содержащееся в контейнере, может быть выбрано специалистом в данной области техники без излишнего экспериментирования на основе многочисленных параметров, которые важны согласно данному изобретению.

В вариантах осуществления контейнер предоставляется как компонент большего комплекта, который, как правило, включает упаковочные материалы (далее для простоты названный как набор). Набор по данному изобретению может включать подходящую упаковку и инструкции и/или другую информацию, относящуюся к применению композиций. Как правило, набор изготавливается из прочного материала, такого как картон и пластик, и может содержать инструкции или другую информацию, напечатанную непосредственно на нем. Набор может содержать несколько контейнеров, содержащих композицию, раскрытую в данном изобретении. В таких наборах каждый контейнер может быть того же размера и содержать то же количество композиции, как и каждый другой контейнер, или разные контейнеры могут быть разного размера и/или содержать разные количества композиций, или композиции, имеющие разные составляющие. Специалисту в данной области техники будет сразу понятно, что множество разных конфигураций размеров контейнера и содержимого предусмотрены данным изобретением, и, таким образом, не все перестановки необходимо специально перечислять в данном документе.

В целом, набор включает контейнеры для содержания компонентов набора и рассматривается как одна упаковка, содержащая комбинацию контейнеров. Таким образом, компоненты указаны в упакованной комбинации внутри набора. В дополнение к контейнеру, содержащему композицию, раскрытую в данном изобретении, набор может содержать дополнительные контейнеры, содержащие дополнительные композиции раскрытые в данном изобретении. Каждый контейнер может содержать достаточно по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана для разовой дозы по варианту осуществления способа данного изобретения, или он может содержать достаточно для двух или более доз. Различные контейнеры могут содержать различающиеся количества композиции, раскрытой в данном изобретении. Таким образом, в вариантах осуществления набор включает достаточное количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана для выполнения варианта осуществления способа согласно данному изобретению. Набор может дополнительно содержать некоторые или все из принадлежностей и материалов, необходимых для подготовки и выполнения способа по данному изобретению, такие как, но не ограничиваясь, шприцы, стерильная вода или стерильный водный раствор. В некоторых вариантах осуществления наборы содержат одну или несколько жидкостей для увлажнения композиций наборов.

Примеры

Следующие примеры предоставлены для иллюстрации того, что варианты осуществления настоящего изобретения могут снижать приливы и ночную потливость у женщин в менопаузе. Варианты осуществления данного изобретения являются эффективными для пациентов при различных состояниях. Однако специалисту в данной области техники должно быть понятно, что эти примеры только для иллюстративных целей и никоим образом не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Пример 1. Декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, устраняет приливы в случае, включающем частичную гистеректомию, гормонозаместительную терапию и хирургическую операцию/лечение рака молочной железы

Как отмечено ранее, варианты осуществления данного изобретения включают введение терапевтически эффективного количества антагониста (декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, или декстрорфана) 5-НТ-2А и/или Ό-2 дофаминового рецептора для облегчения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе. Эти примеры включают применение декстрометорфана НВг, который был использован у пациентки с историей рака молочной железы, для успешного облегчения случаев приливов или других симптомов гормональных изменений. Нижеследующее описывает реальный конкретный прошедший пример применения способов и композиций по данному изобретению у одного пациента, иллюстрируя эффективность декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, в облегчении симптомов, связанных с гормональными изменениями. Следующий пример от одного пациента иллюстрирует эффективность декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, в облегчении симптомов, связанных с гормональными изменениями. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что этот конкретный пример не предназначен для ограничения объема данного изобретения.

В сентябре 1993 г. 31-летняя женщина, которая переживала тяжелые менструальные циклы, требовала частичной гистерэктомии. В течение нескольких месяцев после операции она начала испытывать приливы, ночную потливость и бессонницу. Эти случаи происходили несколько раз в день/ночь, длясь несколько минут. Примерно через год после операции она была переведена на Сепекйп™ (разновидность гормонозаместительной терапии, т.е. НК.Т). После начала СепеШп™ пациентка сообщила, что частота и интенсивность ее приливов были снижены. В 2006 г. Сепекйп™ был отменен в связи с увеличением приливов, ночной потливости и раздражительности.

- 7 027350

В это время пациентка начала прием дозы АеИЪиШп™ и получение другой гормонозаместительной терапии эстрогена и тестостерона для лечения приливов, ночной потливости и других менопаузальных симптомов. В начале этой новой терапии пациентка сообщила, что частота и интенсивность ее приливов, ночной потливости и других менопаузальных симптомов были заметно снижены.

В ноябре 2008 г. в возрасте 46 лет пациентке был поставлен диагноз 2 стадии рака молочной железы, и НКТ была немедленно отменена. Впоследствии пациентка была подвергнута лампектомии и удалению четырнадцати лимфатических узлов (один положительный результат). В это время менопаузальные симптомы вернулись.

В декабре 2008 г. пациентка прошла интенсивное лечение химиотерапией, которая продолжалась до апреля 2009 г. В это время менее интенсивное химиотерапевтическое лечение продолжалось до ноября 2009 г. Пациентка также получила лучевую терапию с апреля 2009 г. до июня 2009 г. В конце лучевой терапии пациентка начала режим ТатохГеп™. С начала лечения с ТатохГеп™ приливы, ночная потливость и другие менопаузальные симптомы увеличились по интенсивности.

В феврале 2009 г. пациентка проходила лечение с витамином Е и С1отбше™, лекарством от повышенного давления крови, которое также было использовано для снижения менопаузальных симптомов. С1отбше™ является α2 адренергическим агонистом прямого действия, который используется для лечения нескольких медицинских состояний. С1отбше™ не повлиял на снижение менопаузальных симптомов. Одновременно С1ошбте™ и Ае11ЪШпп™ были отменены в июне 2009 г.

В июне 2009 г. пациентка проходила лечение с Ыеигопйп™ (непатентованное название габапентин), лекарством от приступов или невралгии, которое также используется для снижения менопаузальных симптомов. Оно было изначально разработано для лечения эпилепсии, и в настоящее время габапентин широко используется для облегчения боли, особенно невропатической боли. Ыеигопйп™ не повлиял на снижение менопаузальных симптомов и был отменен в августе 2009 г. В это время пациентка была на лечении с ЕГГехог™ (непатентованное название венлафаксин), лекарством, которое используется в первую очередь для лечения глубокой депрессии, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства и менопаузальных приливов у взрослых. ЕГГехог™ не повлиял на снижение менопаузальных симптомов и был отменен в октябре 2009 г.

В это время пациентка снова начала Ае11Ъи1тт™ для лечения приливов, ночной потливости и других менопаузальных симптомов. Ае11Ъи1тт™ не повлиял на снижение приливов, ночной потливости и других менопаузальных симптомов. Также в это время она начала клопогон кистевидный (травяное средство) для лечения симптомов, который не повлиял на снижение симптомов.

Декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, был затем начат в январе 2010 г. в дозе 30 мг в сутки (15 мг каждые 12 ч), и пациентка сообщила, что случаи приливов, ночная потливость и другие менопаузальные симптомы значительно снизились через два дня после начала декстрометорфана, например декстрометорфана НВг. Через три дня приливы, ночная потливость и другие менопаузальные симптомы резко снизились и полностью ушли на третий день. Дозировка продолжалась и осталась той же в течение еще 5 дней.

С разрешения пациента декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, был затем отменен, и менопаузальные симптомы повторно произошли в течение 24 ч. Симптомы были опять устранены в течение 24 ч после начала лечения снова с декстрометорфаном, например декстрометорфаном НВг. Продолжая лечение декстрометорфаном, например декстрометорфаном НВг, и с разрешения пациента Ае11Ъийтп™ был отменен, и приливы, ночная потливость и менопаузальные симптомы повторно не происходили.

Пример 2. Декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, устраняет приливы у женщин в менопаузе без истории рака молочной железы

В следующей таблице суммируются данные от испытуемых субъектов женского пола, которые не имели историю рака молочной железы, но испытывали симптомы гормонального изменения, вероятно, из-за вступления в природную менопаузу. Дозировки, данные в этих контрольных примерах, составили 15 мг утром и 15 мг вечером декстрометорфана, например декстрометорфана НВг. Уменьшение симптомов гормонального изменения было отмечено с помощью оценки тяжести и частоты приливов.

- 8 027350

Ответ на декстрометорфан, например декстрометорфан НВг, у женщин в менопаузе без истории рака молочной железы

Испыту- емый субъект	Воз- раст	К-во лет с прилива ми	Частота приливов	Другие проблемы со здоровьем	Другие методы лечения, использованные ранее, без ответа	Ответ на Деке. НВг
1	48	6	4 раза/день 3 раза/ночь	Высокое давление крови	Гормональный пластырь, клопогон кистевидный	Больше нет приливов
2	61	5-7	3-4 раза/день, Приблизительно 2 раза/ночь	Частичная гистерэктомия 25 лет назад	Гормональный пластырь, ПазЬеазе, АшЬегео. клопогон кистевидный	Больше нет приливов
3	51	Несколь- ко		Нет		Умеренный ответ (некоторое снижение приливов)
4	50	Несколь- ко		Нет		Больше нет приливов
5	54	3-4		Никаких серьезных проблем со здоровьем		Больше нет приливов

Как может быть видно из таблицы, введение декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, пяти женщинам без истории рака молочной железы, но с симптомами гормональных изменений, ослабляло симптомы, как видно по снижению приливов. Фактически, у четырех из пяти женщин больше не было приливов на лекарственном препарате, содержащем антагонист рецептора.

Пример 3. Стандартный протокол введения антагониста рецептора для устранения симптомов гормонального изменения

В следующем примере предоставляется протокол для введения антагониста рецептора для снижения, устранения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.

Протокол

Выявить субъекта, имеющего один или несколько симптомов гормонального изменения;

ввести субъекту начальную дозу 15 мг декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, утром и вечером для общей дозы 30 мг декстрометорфана, например, декстрометорфана НВг; контролировать симптомы гормонального изменения, такие как приливы.

Если симптомы сохраняются или уменьшаются, дополнительная доза 15 мг декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, может быть введена во второй половине дня для того, чтобы попытаться устранить симптомы. Альтернативно, количество декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, может быть увеличено утром и вечером. В соответствии со стандартной практикой в области медицины доза данных соединений может нуждаться в коррекции для каждого субъекта в зависимости от возраста субъекта, веса, обмена веществ и т.д.

Если симптомы устраняются с помощью протокола, очерченного выше, доза декстрометорфана, например декстрометорфана НВг, может сохраняться, или доза может быть снижена для поиска минимальной дозы, которая будет по-прежнему устранять симптомы субъекта.

Хотя настоящее изобретение было проиллюстрировано с помощью описания различных вариантов осуществления, и хотя эти варианты осуществления были описаны в значительных деталях, в намерения заявителя не входило ограничивать или любым путем ограничить объем прилагаемой формулы изобретения такими подробностями. Данное изобретение в его более широких аспектах, следовательно, не ограничено конкретными деталями, типичной аппаратурой и способом, и показанным и описанным иллюстративным примером. Соответственно, отклонения могут быть сделаны из таких деталей без отклонения от сущности или объема общей концепции изобретения заявителя.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе, включающий введение эффективного количества декстрометорфана и/или декстрорфана.
2. Способ по п.1, где указанный декстрометорфан представляет собой декстрометорфан НВг.
3. Способ по п.1, где эффективное количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и дек- 9 027350 строрфана составляет от 0,1 до 100 мг в сутки.
4. Применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество декстрометорфана и/или декстрорфана для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе.
5. Набор для использования в способе по п.1, включающий фармацевтически приемлемую форму, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана, для лечения или предупреждения приливов и ночной потливости у женщин в менопаузе; и инструкции для выполнения по меньшей мере одного способа по данному изобретению.
6. Набор по п.5, где указанный декстрометорфан представляет собой декстрометорфан НВг.
7. Набор по п.5, в котором декстрометорфан и/или декстрорфан представлены в фармацевтически приемлемой форме, включающей форму для перорального введения, форму для инъекции, форму для ингаляции или трансдермальный пластырь.
8. Набор по п.7, где указанная форма для перорального введения включает раствор, гель, таблетку, капсулу или порошок.
9. Набор по п.7, где указанная форма для перорального введения включает лекарственную форму контролируемого высвобождения, быстро рассеивающуюся лекарственную форму с пористой сеткой матричной композиции или твердую быстро распадающуюся лекарственную форму.
10. Набор по п.7, где форма для перорального введения включает, по меньшей мере, композицию микрочастиц и биоразлагаемый и биосовместимый приемлемый носитель из полимерных микрочастиц.
11. Набор по п.7, где форма для перорального введения включает, по меньшей мере, микрочастицы длительного высвобождения, произведенные путем растворения по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана в растворителе с биоразлагаемым и биосовместимым полимером для формирования органической фазы и извлечения растворителя для формирования микрочастиц.
12. Набор по п.7, где форма для перорального введения включает микроинкапсулированную фармацевтическую композицию, имеющую выбранный профиль высвобождения.
13. Набор по п.7, где форма для перорального введения является многофазной композицией микрочастиц с длительным высвобождением, приготовленной с помощью процесса, включающего растворение в растворителе по меньшей мере одного из декстрометорфана и декстрорфана и биоразлагаемого и биосовместимого полимера для формирования органической фазы; извлечение растворителя для формирования микрочастиц и объединение микрочастиц, имеющих различные размеры, для формирования таким образом композиции, которая доставляет по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана многофазным способом.
14. Набор по п.5, дополнительно содержащий по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из питательных веществ, витаминов, других активных ингредиентов, подсластителей, ароматизирующих средств, красящих средств, поверхностно-активных веществ, консервантов, антиоксидантов, усилителей вязкости и минералов.
15. Набор по п.5, включающий несколько контейнеров, содержащих по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана.
16. Способ получения микроинкапсулированной фармацевтической композиции для использования в наборе по п.12, включающий:

(a) приготовление эмульсии, которая включает первую фазу и вторую фазу, где первая фаза включает по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана, полимер и растворитель для полимера;

(b) охлаждение эмульсии в охлаждающей жидкости для формирования микрочастиц, содержащих по меньшей мере один из декстрометорфана и декстрорфана;

(c) промежуточную сушку микрочастиц для достижения выбранного профиля высвобождения;

(й) промывание микрочастиц и (е) окончательную сушку микрочастиц.