CN102858343B - 用于治疗或预防激素变化症状的方法和组合物 - Google Patents

用于治疗或预防激素变化症状的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防激素变化症状的方法、组合物、以及药盒。这种方法包括以下步骤：将有效量的一种受体拮抗剂施用给具有一种或多种激素变化症状的一位受试者。该受体拮抗剂结合到选自5-羟色胺2A型（5-HT？2A亚型）和/或多巴胺2型（D2亚型）受体的至少一种受体上。

Description

用于治疗或预防激素变化症状的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请涉及并且要求于2010年3月2日提交的美国临时申请序列号61/309,638的标题为“用于治疗或预防激素变化症状的方法和组合物”的优先权。申请人特此清楚地要求所述临时申请的申请日的优先权并且特别地通过引用将其披露内容以其全文结合在此。
发明领域
本发明总体上涉及治疗或预防激素变化症状的方法、组合物、以及药盒，这些激素变化症状与绝经、外科手术、抗雌激素药物和/或雄激素剥夺治疗相关，例如热潮红、盗汗和失眠。
发明背景
热潮红是围绝经期的或经绝后的女性经历的最常见的症状，并且还出现在经受雄激素剥夺治疗（ADT）的患前列腺癌的男性中。热潮红通常是全身性的并且可能由体温调节调定点中心的改变而引起，体温调节调定点中心位于视前区下丘脑前部，涉及多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、以及α-肾上腺素能受体。
热潮红的症状包括突然感觉发热，通常伴有皮肤发红、出汗、心悸、焦虑、易怒、甚至惊恐和盗汗。它们的特征是从轻微的发热到大量出汗。典型的热潮红发生时伴有突发的胸部发热感，然后这种发热感向上蔓延到颈部和脸部。另一些人感到整个上半身突然发热。由于随后的核心体温下降，热潮红后可以紧跟出现寒战。热潮红还可以伴有眩晕、恶心、头痛、心悸、以及大量出汗。这些症状可以扰乱睡眠和工作并且干扰生活质量。
同一个人在不同时间以及不同人之间热潮红感觉的严重程度变化很大。已经在围绝经期的和经绝后的女性中开展了热潮红的研究，但还没有在男性中广泛地开展研究。发生在女性中的热潮红可以是一周数次，频繁地可以是一小时一次。每次发作可以待续从几秒到60分钟，取决于女性的情况。热潮红由多种因素引起，例如炎热的天气、应激、饮食、或饮酒。热潮红的严重程度和待续时间可以导致睡眠剥夺并且影响工作和生活。
围绝经期的和经绝后的女性很可能有热潮红。事实上，几乎60-70%的围绝经期的女性具有热潮红，并且所有围绝经期的女性中有大致10-20%的女性将报告不能忍受的症状。一些女性遭受这些症状可能长达15年。因此，更年期和绝经期症状的鉴定和正确处理对于维持女性的生活质量是至关重要的。
热潮红也是在男性中的一个常见和潜在慢性的问题。例如，经受ADT治疗的患有前列腺癌的男性可以有热潮红。对于相当比例的接受ADT的男性而言，这是一个重大的生活质量问题。一份报告显示还没有广泛地开展男性的热潮红的自然史的研究，包括严重程度和频率的变化。已知的是，几乎70%的经受睾丸切除术的男性报告有热潮红。大约70%至80%的长期雄激素抑制的男性具有热潮红，并且30%至40%的这些患者报告热潮红是主要的不适来源。
虽然还没有完全了解热潮红的病理生理学，但已有假说提出热潮红是由下丘脑的体温调节调定点的短暂降低而引起的。由于性激素浓度与热潮红的发作之间存在时间关系，人们认为这些症状是由雌激素水平下降或促性腺激素浓度增加而引起的。因此，热潮红通常发生在绝经期的女性中，但也发生在长期服用抗雌激素药物（例如它莫西芬）的绝经前的女性中。芳香酶抑制剂是给予具有乳癌病史的绝经期女性的抗雌激素药物，它们的施用也可以导致热潮红这一副作用。接受雄激素剥夺治疗的男性也可以经历这些症状。
尽管雌激素替代疗法可以有效地减少或预防女性的热潮红，但许多女性关注雌激素替代疗法的潜在风险。这对于患有乳癌或具有乳癌家族史的、和/或具有凝血障碍的女性而言尤其如此。
已经测试了多种用于治疗热潮红的症状的非激素剂。可乐定就是其中之一，一种作用于中枢的α2（quadrature.sub.2）肾上腺素能受体激动剂。它选择性地刺激大脑中的受体，这些受体监控血液中的儿茶酚胺的水平。这些受体闭合一个负反馈环，这个负反馈环以来自大脑的下行交感神经开始，这些下行交感神经控制肾上腺髓质中的儿茶酚胺类的产生（例如，肾上腺素（epinephrine），也被称为肾上腺素（adrenaline），以及去甲肾上腺素）。通过欺骗（tricking）让大脑认为儿茶酚胺水平高于他们实际的水平，可乐定引起大脑减少对肾上腺髓质的信号，从而引起儿茶酚胺的产生降低。其结果是心率和血压下降。在随机临床试验中，与安慰剂相比，可乐定显示出适度地更有效，但不良反应是常见的，包括口干、头晕、和视力模糊。
最近的随机临床试验也证实一些选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI），例如文拉法辛和帕罗西汀，比安慰剂更有效，能最大程度减少热潮红的发生和严重程度。然而，SSRI的不良反应是中等的，包括头痛、激动、震颤、镇静、和性功能障碍。
许多热潮红的治疗似乎在男性和女性中有相似的效果。在用可乐定治疗的女性中，热潮红频率的减少比用安慰剂所观察到的高出大致10%至15%。在一个用可乐定降低男性的自我报告热潮红的频率的双盲、交叉研究中，观察到类似的效果，但与安慰剂效应的差异不是统计学显著性的。研究已经发现对于接受醋酸甲地孕酮治疗热潮红的男性和女性而言，结果实际上相同，自我报告热潮红的频率下降大致80%，而安慰剂则是下降20%。然而，在女性中较高的阴道出血水平也与使用醋酸甲地孕酮相关。
许多女性寻求补充和替代医学（CAM）方法来减轻她们的绝经期症状。用作补充和替代医学的化合物包括大豆维生素E、红色三叶草（Trifoliumpratense）、当归（dongquai）、月见草油、以及黑升麻（Cimicifugaracemosa）。
在过去的几年里，个案报告（anecdotalreport）表明来自SSRI/SNRI组的抗抑郁药可能减少热潮红症状。这些观察导致最初的初步研究，接着是随机安慰剂对照临床试验。在初步研究中，SNRI文拉法辛（郁复伸）和SSRI帕罗西汀（氟苯哌苯醚）与热潮红评分降低大约55%至75%相关。其他的初步评估表明西酞普兰（喜普妙）和米氮平（瑞美隆）也可以在相似程度上减轻热潮红。这些新抗抑郁药之一的首次报告的随机临床试验将三种剂量的文拉法辛（37.5、75、以及150mg/天）与安慰剂进行比较。虽然低剂量的文拉法辛与安慰剂相比仅仅轻度地更有效（文拉法辛和安慰剂的热潮红评分降低分别是37%和27%），中等剂量和高剂量两者均与热潮红评分的统计学显著性降低61%相关。20mg/天的氟西汀（百忧解）与热潮红评分降低50%相关，相比较安慰剂是降低36%。
最近，表明疗效的个案观察导致临床试验来评定另一种化合物加巴喷丁（NeurontinTM）的价值。加巴喷丁是一种γ-氨基丁酸（GABA）类似物，最常指定用于治疗癫痫发作和自然疗法疼痛（naturopathicpain）。它还对其他症候群有效，例如惊恐障碍、社交恐怖症、偏头痛、以及特发性震颤。在个案观察的基础上，已经着手加巴喷丁治疗热潮红的初步和随机试验。初步试验的结果表明加巴喷丁降低热潮红的发病率42%至70%。无论是否与稳定剂量的SSRI/SNRI剂同时使用，证明了其益处。
SeradaTM，另一种加巴喷丁制剂，已经在治疗绝经期热潮红的临床试验中进行了测试。给予SeradaTM每日一次（1200mg）或每日二次（早上600mg和晚上1200mg，总共1800mg）导致四个星期后测量的热潮红的频率和严重程度的显著降低。然而，使用12个星期之后没有这种效果。
鉴于雌激素替代疗法的风险以及当前非激素治疗的边际效益（marginalbenefit），对于寻找替代的方法或组合物，例如用于治疗或预防与绝经、外科手术、抗雌激素药物、和/或雄激素剥夺治疗相关的症状（包括热潮红）的药物存在着持续的需要。根据本发明，提供了一种替代的方法和组合物，它们避免雌激素替代疗法的危害同时提供了症状的有效治疗。
发明概述
本发明提供治疗或预防激素变化症状的方法和组合物。确切地说，本发明涉及与绝经、外科手术、抗雌激素药物、和/或雄激素剥夺治疗有关的症状，例如热潮红、盗汗、和失眠，男性和女性均可经常经历这些症状。
在一个方面，本发明涉及用于治疗或预防激素变化症状，特别是与绝经、外科手术、抗雌激素药物、和/或雄激素剥夺治疗有关的症状的方法。该方法总体上包括：鉴定一位具有一种或多种激素变化症状的受试者；并且将有效量的一种受体拮抗剂施用给该受试者。该受体拮抗剂是结合到5-羟色胺2A型（5-HT2A亚型）受体和/或多巴胺2型（D2亚型）受体中的至少一种受体上的类型。在一个优选实施方案中，该受体拮抗剂是选自以下各项之一：右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）、右啡烷、金刚烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金刚、利鲁唑、阿替加奈、地佐环平、HU-211、瑞马西胺、凯托米酮、美沙酮以及曲马多。
在第二个方面，本发明涉及用于治疗或预防激素变化症状的药物组合物。该药物组合物包括用于治疗或预防激素变化症状的有效量的一种受体拮抗剂，其中该受体拮抗剂结合到选自5-羟色胺2A型（5-HT2A亚型）受体和多巴胺2型（D2亚型）受体的至少一种受体上。如上面所讨论的，在一个优选的实施方案中，该受体拮抗剂是选自以下各项之一：右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）、右啡烷、金刚烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金刚、利鲁唑、阿替加奈、地佐环平、HU-211、瑞马西胺、凯托米酮、美沙酮以及曲马多。
在第三个方面，本发明是针对执行本发明的一种方法的药盒。典型地，本发明的这些药盒包括用于治疗或预防激素变化症状的一种受体拮抗剂以及用于本发明的一种方法的说明书。这些药盒还包括一些或所有执行本发明的一种方法的至少一个实施方案所必需的其他试剂和辅助材料。
在附加的并且形成本文的另外部分的权利要求中阐明了这些和其他优点以及特征化本发明的特点。然而，为了更好地理解本发明、以及通过它的使用而实现的优点和目标，应当参考附随的描述性内容，其中存在描述的本发明的示例性实施方案。
本发明的详细说明
本发明涉及用于治疗或预防与激素变化相关的症状的方法、组合物、以及药盒，特别是伴有绝经、外科手术、抗雌激素药物和/或雄激素剥夺治疗的与激素改变相关的症状。本发明涉及多巴胺、5-羟色胺、以及肾上腺素能受体的特异亚型，作为用于治疗与激素变化相关的热潮红和其他症状的有效靶标。确切地说，本发明人已经惊奇地发现常用作镇咳药（咳嗽抑制剂）的结合到5-羟色胺2A型（5-HT2A亚型）受体和/或多巴胺2型（D2亚型）受体中的至少一种受体上的受体拮抗剂类型可以用来治疗或预防与激素变化相关的症状。
因此，在一个方面，本发明提供了治疗或预防激素变化症状的方法，特别是与围绝经期、绝经、外科手术、抗雌激素药物、和/或雄激素剥夺治疗有相关的症状。这些方法包括鉴定一位具有一种或多种激素变化症状的受试者；并且将有效量的一种受体拮抗剂施用给该受试者。
本发明的发明人还发现多巴胺、5-羟色胺、以及肾上腺素能受体的特异亚型是用于治疗与激素变化相关的热潮红以及其他症状的有效靶标。已经发现5-羟色胺型受体是有效的靶标，这些5-羟色胺型受体包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、以及5-HT7。已经发现多巴胺型受体是有效的靶标，这些多巴胺型受体包括D1、D2、D3、D4以及D5。虽然已经讨论了上述这些特异性受体，本发明还可适用于其他与本发明中所使用的受体拮抗剂相互作用的5-羟色胺和多巴胺型受体。
与上面讨论的受体相互作用的、并且已经发现有效减少或消除与激素变化相关的症状的受体拮抗剂包括5-羟色胺2A亚型拮抗剂和/或D2亚型多巴胺拮抗剂。这些5-HT2A亚型拮抗剂包括右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）、右啡烷、金刚烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金刚、利鲁唑、阿替加奈、地佐环平、HU-211、瑞马西胺、凯托米酮、美沙酮、曲马多、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、赛庚啶、依利色林、依托哌酮、伊潘立酮、酮色林、美西麦角、米安色林、米氮平、奈法唑酮、奥氮平、匹莫范色林、苯噻啶、喹硫平、利哌利酮、利坦色林、曲唑酮以及齐拉西酮。这些D2亚型多巴胺拮抗剂包括右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）、右啡烷、美哌隆、利培酮、齐拉西酮以及雷氯必利。具有与5-羟色胺和/或多巴胺型受体相互作用的功能特征的其他受体拮抗剂也考虑为本发明的一部分。
在一个优选实施方案中，该受体拮抗剂是右美沙芬、氢溴酸右美沙芬或者右啡烷。右美沙芬是左啡诺的甲醚的右旋对映异构体，是一种鸦片样镇痛剂。右美沙芬可以从胃肠道迅速吸收，在胃肠道中，它进入血流，并且穿过血脑屏障。已知右美沙芬是既是一种5-羟色胺转运体又是一种去甲肾上腺素转运阻断剂。从胃肠道吸收之后，右美沙芬在肝脏中通过CYP2D6（细胞色素P450酶）转化成活性代谢物右啡烷。右啡烷是右美沙芬的一种活性代谢物，并且人们认为右美沙芬的治疗活性是通过药物以及它的代谢物而实现的。
氢溴酸右美沙芬是右美沙芬的一种特殊形式。HBr，即氢溴化物，是指主要用来生产无机溴化物，特别是锌、钙、以及钠的溴化物的氢溴酸。虽然参考本发明使用的、作为右美沙芬的一种特殊形式的氢溴酸右美沙芬，对于那些普通技术人员而言将清楚的是也可以使用其他形式。
本发明的这些方法可以用于男性或女性受试者。可以想象到的是这些方法将被用于那些易于具有，目前正具有，或预期具有激素变化症状的受试者。这些受试者包括，处于围绝经期、绝经期、预期或已经进行外科手术、雄激素剥夺治疗或化疗的受试者，已经给予戈舍瑞林（例如ZoladexTM）或亮丙瑞林（例如LupronTM）来诱导绝经的受试者，服用抗雌激素药（例如它莫西芬或芳香酶抑制剂）的受试者，和/或引起激素水平改变的其他状况。
激素变化症状包括突然感觉发热，通常伴有皮肤发红、出汗、心悸、焦虑、易怒、甚至惊恐和盗汗。由于随后的核心体温的下降，热潮红后可以紧跟出现寒战。热潮红还可以伴有头晕、恶心、头痛、心悸、以及大量出汗。虽然可以通过本发明的这些方法减轻或预防这些症状中的任何一种，但人们期望这些方法将减少或预防热潮红，从而将导致减少、消除或预防由热潮红引起的症状。
根据本发明的一些实施方案，用于治疗或预防激素变化症状的一种方法可以包括使用有效量的5-HT2A亚型和/或D2亚型多巴胺受体的一种拮抗剂。结合5-HT2A亚型和/或D2亚型受体的拮抗剂的有效量将依赖于给药方式、给药频率、以及用来将化合物递送到患者的药物组合物的类型，以及患者的体重、性别、年龄、以及身体状况。
通常，这些化合物的有效量将是每日每公斤体重大约0.002mg至大约1.0mg，优选每日每公斤体重大约0.005mg至大约1.0mg，更优选每日每公斤体重大约0.005mg至大约0.7mg。例如，对于一位体重大约50Kg（110lb）的成年患者，每日剂量可以是每日从大约0.1至大约50mg的范围，或者对于一个体重大约100Kg（220lb）的成年患者，是每日从大约0.2至大约100mg。在一个优选实施方案中，给一位受试者施用每日大约30至大约45mg的右美沙芬、氢溴酸右美沙芬或右啡烷。预期的是将施用的每日剂量不超过120mg。典型地，在大多数情况下需要的用于本发明的这些方法的最大每日剂量将是100mg。虽然个体需要各不相同，确定每个化合物的有效量的最佳范围是本领域的技术人员力所能及的。通过治疗激素变化症状，包括热潮红，本发明的实施方案减少症状事件的次数（发生或频率）、持续时间、和/或严重程度。
可以经由任何适合的用于将类似药物施用给患者的途径而将有效量的本发明的一种化合物施用给患者，包括口服给药（例如一种溶液、凝胶、片剂、胶囊、以及粉末）、注射剂、栓剂、难熔的药剂（infusible）、锭剂、乳剂、药膏、吸入剂、透皮贴剂等等。该化合物可以与任何生物耐受的（例如，无毒的或在某一量存在时是无毒的）物质一起施用。这些物质的实例对那些本领域的技术人员而言是熟知的，并且包括但不限于，糖类、盐类、脂类、药物类、赋形剂类、载体类、调味剂类、填充剂类、粘合剂类、胶类、着色剂类、水、缓冲剂类、洗涤剂类、生物活性化合物等等。
给受试者施用有效量的本发明的一种化合物可以是一次剂量或者该方法可以包括少于有效量的二次或多次施用，其中最终施用的量是有效量。例如，如果每日有待施用30mg，在一日之中可以给予30mg的一次剂量，可以给予15mg的二次剂量，可以给予10mg的三次剂量，等等。同样地，有效剂量的多次施用可能是合乎需要的，其中第二次或后续给药是在与第一次给药分开的时间。另外，可能需要通过使用一种缓释方法（也称为延时、或延长释放）而不是立即释放来施用该有效剂量。在这种情况下，施用了总有效量，但本发明的化合物经过数小时而不是几分钟在受试者体内全身释放。
如果与一种或多种减少激素变化症状的其他化合物一起给予受试者，则给予受试者的本发明的化合物的有效量可以更低。这些化合物包括，但不限于，用作补充和替代医学的化合物，例如大豆维生素E、红三叶草、当归、月见草油、以及黑升麻。这些化合物还可以包括，被认为是主流的药物，包括，但不限于，结合雌激素类（例如，一种激素替代疗法，即，“HRT”，例如CenestinTM、EnjuviaTM、以及PremarinTM）、安非他酮（bupropian）（例如WellbutrinTM、ZybanTM、AplenzinTM、以及BudeprionTM）、文拉法辛（例如EffexorTM）、氟西汀（例如ProzacTM、RapifluxTM、以及SarafenTM）、度洛西汀（例如CymbaltaTM）、舍曲林（例如ZoloftTM）、可乐定（例如Catapres-TTS-1TM、Catapres-TTS-2TM、以及Catapres-TTS-3TM）、盐酸可乐定、甲基多巴（例如AldometTM）、以及加巴喷丁（例如NeurontinTM以及SeradaTM）。如果本发明的一种化合物与已知的、减少激素变化症状的一种或多种化合物一起施用给受试者，那么本发明的该化合物的有效量可以比单独施用本发明的该化合物要低。那么本发明的该化合物的有效量可以是当给予该化合物本身的有效量的，例如，二分之一、三分之一、四分之一、六分之一、或八分之一。
5-羟色胺（5-HT）受体包括大约15种不同的受体。2型5-羟色胺（5-HT2亚型）受体是Gq/G11（G.sub.q/G.sub.11）偶联的受体，它们通过增加肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）的细胞水平来介导细胞效应。根据本发明的一些实施方案，5-羟色胺2A型受体是用于治疗或预防与激素变化相关的症状的靶标。5-HT水平的降低增加了下丘脑中5-HT2A亚型受体的敏感性，其参与体温调节。因此，5-HT2A亚型受体的调节剂在处理与激素变化相关的症状中是有用的。
根据本发明的一个示例性实施方案，右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，可以用来治疗激素变化症状。右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，是一种镇咳药（咳嗽抑制剂），它通过干扰脑内的神经之间的沟通而起作用。它提高了咳嗽的阈值，但不抑制纤毛活动。右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，作为5-HT2A亚型拮抗剂起作用，并且可以用来快速且有效地阻断低剂量的5-HT2A亚型激动剂的作用。右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，也是一种有效的多巴胺2型（D2亚型）和α2肾上腺素能受体拮抗剂。然而，如在此所描述的，人们已经意外地发现右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，可以有效地减少或消除与激素变化有关的症状。
根据本发明的另一个实施方案，右啡烷可以被用作治疗激素变化症状。右啡烷是右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）的主要活性代谢物，并且它们具有对5-HT2A亚型受体和D2亚型受体的相似的结合特征和亲和力。如同右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬），通过它对5-HT2A亚型和/或多巴胺受体的拮抗活性，右啡烷可以有效地治疗或预防与激素变化相关的症状。
除了右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）和右啡烷之外，其他可以结合到5-HT2A亚型和/或D2亚型多巴胺受体的受体拮抗剂也可以用来控制与激素变化相关的症状。这些其他的拮抗剂，例如，可以包括金刚烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金刚、利鲁唑、阿替加奈、地佐环平、HU-211、瑞马西胺、凯托米酮、美沙酮以及曲马多。
在第二个方面，本发明涉及用于治疗或预防激素变化症状的药物组合物。该药物组合物包括有效量的用于治疗或预防激素变化症状的一种受体拮抗剂，其中该受体拮抗剂结合到选自5-羟色胺2A型（5-HT2A亚型）受体和多巴胺2型（D2亚型）受体的至少一种受体上。
该药物组合物可以是一种药学上可接受的形式，例如口服剂型、注射剂、吸入剂、和/或透皮贴剂。口服剂型，例如，可以是一种控制释放剂型、具有一种基质组合物的一个多孔网络的一种快速分散剂型、或者一种固体快速崩解剂型。例如，一种口服剂型可以由一种微粒组合物以及一种生物可降解的和生物相容意义上可接受的微粒聚合物载体组成。一种口服剂型可以包括至少一种持续释放的微粒，该持续释放的微粒是通过将其与一种生物可降解的和生物相容的聚合物一起溶解在一种溶剂中以形成一个有机相，并且提取该溶剂以形成微粒而产生的。另一种口服剂型可以包括一种微囊化的药物组合物，该微囊化的药物组合物具有一种选定的释放特性，是通过一种用于制备微粒的方法制备的。
该制备微粒的方法可以包括：
(a)制备一种乳液，该乳液包括一个第一相以及一个第二相，其中该第一相包括该活性剂、一种聚合物、以及用于该聚合物的一种溶剂；(b)在一种急冷液体中将该乳液进行急冷以形成含有该活性剂的微粒；(c)选择这些微粒的有待执行的一种中间干燥度，使得该选定的释放特性得以实现。(d)洗涤这些微粒；并且(e)对这些微粒进行最终干燥。
该口服剂型可以是一种多相的持续释放微粒组合物，是通过一种方法制备的，该方法涉及：将该活性剂以及一种生物可降解的和生物相容的聚合物溶解在一种溶剂中以形成一个有机相；提取该溶剂以形成微粒；并且合并具有多个尺寸的微粒，由此形成一种组合物，该组合物以多相的方式递送该活性剂。
一种药物组合物任选地包括这些活性刘、以及至少一种物质，该物质是选自药学上可接受的载体类、营养素类、维生素类、其他活性成分类、增甜剂类、调味剂类、着色剂类、表面活性剂类、防腐剂类、抗氧化剂类、粘度增强剂类、以及矿物质类。如在此所使用的，“药学上可接受的”旨在包括生物耐受的成分。如在此所使用的，“生物耐受的”表示对人无毒的物质。这些成分的使用在本领域是熟知的，因此，以有效的水平将每种成分结合在组合物中的其他实例和方法不需要在此讨论。如在此所使用的，“药学上可接受的载体”是指溶剂类、粘合剂类、崩解剂类、润滑剂类、赋形剂类、吸收延迟剂类等等。
在第三个方面，本发明是针对用于执行本发明的一种方法的药盒。典型地，本发明的这些药盒包括一种受体拮抗剂以及如何执行本发明的至少一种方法的说明书。通常被提供在这些药盒中的该受体拮抗剂的量足以治疗至少一位患者至少一次，以减少、消除、或预防激素变化症状。可替代地，该药盒可以包括一个剂量的受体拮抗剂，其中通过它本身，该剂量不足以有效地减少、消除、或预防激素变化症状，但在稍后的时间施用另一个剂量时，它变得有效。这些药盒中的该受体拮抗剂可以是一种溶液、凝胶、片剂、胶囊、粉末、注射剂、栓剂、难熔的药剂（infusible）、锭剂、乳剂、药膏、吸入剂、透皮贴剂等等。这些药盒还包括一些或所有执行本发明的一种方法的至少一个实施方案所必需的其他试剂和辅助材料。
以它的最简单的形式，根据本发明的一种药盒包括一个容器，该容器含有根据本发明的至少一种类型的受体拮抗剂或至少一种组合物。因此，在实施方案中，本发明的该药盒包括一个容器，该容器含有至少一种类型的受体拮抗剂或包括一种受体拮抗剂的组合物。在其他实施方案中，该药盒包括多个容器，每个容器可以含有至少一种受体拮抗剂、包括受体拮抗剂的组合物，或者其他用来执行本发明的一个或多个实施方案的物质。
该容器可以是任何材料，该材料适合于容纳本发明的一种组合物或用于执行本发明的一种方法的另一种物质。因此，该容器可以是一种小瓶或安瓿瓶。它可以由任何适合的材料制作而成，例如玻璃、塑料、金属、或纸或一种纸制品。在实施方案中，它是一种玻璃或塑料安瓿瓶或小瓶，可以通过，例如塞子、塞子和卷边密封（crimpseal），或者塑料或金属盖子进行密封。在实施方案中，该容器包括减少、消除、或预防根据本发明的激素变化症状的有效量的受体拮抗剂。根据本发明，基于大量的相关参数，容纳在该容器中的受体拮抗剂的量可以由本领域的技术人员来选择，而不需要过度的实验。
在实施方案中，该容器被提供为一个较大单元的一个组分，该较大单元典型地包括包装材料（以下被称为用于简单性用途的药盒）。本发明的药盒可以包括适合的包装以及说明书和/或与使用这些组合物有关的其他资料。典型地，该药盒由一种结实的材料制作而成，例如纸板和塑料，并且可以包含说明书或直接印在它上面的其他信息。该药盒可以包括多个容器，这些容器含有本发明的该组合物。在这些药盒中，每个容器可以是相同的尺寸，并且每个容器含有相同量的组合物，如同每个其他的容器，或者不同的容器可以是不同的尺寸和/或含有不同量的组合物或具有不同组分的组合物。本领域的技术人员将立刻理解到容器尺寸和内容物的很多不同的构型可以通过本发明预见到，因此不需要在此特别地列举所有置换。
通常，该药盒包括容器，用来容纳该药盒的组分，并且被考虑为包括多个容器的一种组合的单个包装。因此，这些组分被说成在该药盒之内有待处于包装的组合。除了容纳本发明的该组合物的一个容器之外，该药盒还可以包括另外的容器，这些另外的容器容纳本发明的另外的组合物。每个容器可以容纳足够用于本发明的方法的一个实施方案的单一剂量的受体拮抗剂，或者它还可以容纳足够用于二个或多个剂量的受体拮抗剂。不同容器可以容纳不同量的本发明的组合物。因此，在实施方案中，该药盒包括足量的受体拮抗剂，用来执行根据本发明的该方法的一个实施方案。该药盒可以进一步包括一些或所有辅助材料以及用来准备和执行本发明的一种方法所需要的材料，例如，但不限于，注射器、无菌水或一种无菌的水溶液。在一些实施方案中，这些药盒包括用来水合这些药盒的组合物的一种或多种液体。
实例
提供了以下实例来说明本发明的实施方案可以减少激素变化症状，包括热潮红、盗汗、和血压波动。本发明的实施方案对于在不同条件下的患者是有效的。然而，本领域的普通技术人员将可以理解到这些实例仅仅是为了说明的目的，而绝不旨在限制本发明的范围。
实例1：右美沙芬，例如，氢溴酸右美沙芬，消除在涉及部分子宫切开术、激素替代疗法和乳腺癌手术/治疗的病例中的热潮红
如前所述，本发明的实施方案涉及施用有效量的、5-HT2A亚型和/或D2亚型多巴胺受体的一种拮抗剂（如右美沙芬（例如氢溴酸右美沙芬）或右啡烷）来减轻与激素变化相关的症状。这个实例涉及氢溴酸右美沙芬的使用，氢溴酸右美沙芬已经用于具有乳腺癌病史的患者，用来成功地减轻热潮红或其他激素变化症状的发生。以下描述了给一位患者使用本发明的这些方法和组合物的一个真实的、具体的、过去的实例，说明右美沙芬，例如，氢溴酸右美沙芬减轻与激素变化有关的症状的有效性。以下的来自一位患者的实例说明右美沙芬（例如，氢溴酸右美沙芬）减轻与激素变化有关的症状的有效性。本领域的普通技术人员将可以理解到这个具体实例不是旨在限制本发明的范围。例如，本发明的实施方案可以使用其他方案，包括5-HT2A亚型和/或D2亚型多巴胺受体的其他拮抗剂。
1993年9月，一位31岁的女性已经经历严重的月经周期症状，需要进行部分子宫切除术。在手术的少数几个月之内，她开始经历热潮红、盗汗和失眠。这些症状在白天/晚上多次发生，持续数分钟。大约在手术之后一年，她接受CenestinTM（一种激素替代疗法，即，HRT）。当开始服用CenestinTM时，这位患者报告她的热潮红的频率和强度降低了。2006年，由于热潮红、盗汗和易怒的增加，停用了CenestinTM。
此时，这位患者开始服用WellbutrinTM的剂量并且接受另一种雌激素和睾酮的激素替代疗法来治疗热潮红、盗汗和其他绝经期症状。当开始这种新的治疗时，这位患者报告她的热潮红、盗汗和其他的绝经期症状的频率和强度明显降低了。
2008年11月，46岁，这位患者被诊断为乳腺癌二期，并且立即停止HRT。接着，该患者经受了肿块切除术，切除了14个淋巴结（其中一个检测呈阳性）。此时，绝经期症状复原了。
2008年12月，该患者经历了强化的化疗治疗，化疗治疗持续到2009年4月。此时，继续进行较低强度的化疗治疗，直到2009年11月。从2009年4月到2009年6月，该患者还接受了放射治疗。在放射治疗结束时，该患者开始进行TamoxifenTM方案。自从开始用TamoxifenTM进行治疗，热潮红、盗汗以及其他绝经期症状在强度方面增加了。
2009年2月，该患者用维生素E和ClonidineTM进行治疗，ClonidineTM是一种血压的药物，还被用来减少绝经期症状。ClonidineTM是一种直接作用的α2肾上腺素能兴奋剂，它用来治疗若干医学病症。ClonidineTM对减少绝经期症状没有作用。2009年6月，ClonidineTM和WellbutrinTM都停用。
2009年6月，该患者用NeurontinTM进行治疗（类属称是加巴喷丁），NeurontinTM是一种癫痫发作或神经疼痛的药物，也被用来减少绝经期症状。它最初被研制是用来治疗癫痫，而当前加巴喷丁被广泛用来减轻疼痛，尤其是神经性疼痛。NeurontinTM对减少绝经期症状没有作用，2009年8月停用。此时，该患者用EffexorTM（类属名称是文拉法辛）进行治疗，EffexorTM最初是用来于治疗成人的严重抑郁症、广泛性焦虑症障碍、社交焦虑障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、以及绝经期的热潮红的药物。ClonidineTM对减少绝经期症状没有作用，2009年10月停用。
此时，该患者再次开始WellbutrinTM来治疗热潮红、盗汗和其他绝经期症状。WellbutrinTM对减少热潮红、盗汗和其他绝经期症状没有作用。同样在此时，她开始服用黑升麻（一种草药疗法）来治疗这些适应症，但黑升麻对减少这些适应症没有作用。
随后，2010年1月，开始服用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，每日30mg的剂量（每12小时15mg），该患者报告在开始服用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬二天之后，热潮红、盗汗和其他绝经期症状的发生明显减少。三天之后，热潮红、盗汗和其他绝经期症状急剧减少，并且到第三天全部消失。继续并且保持相同的剂量持续另外的5天。
得到患者的许可，然后停用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，绝经期症状在24小时之内重新出现。在再次开始用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬治疗之后的24小时之内，这些症状再次被消除。继续右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬的治疗，并且得到患者的许可，停用WellbutrinTM，热潮红、盗汗和其他绝经期症状没有重新出现。
实例2：右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬消除在没有乳腺癌病史的绝经期女性中的热潮红
下表汇总了来自未曾有乳腺癌病史，但具有可能由于进入自然绝经导致的激素变化症状的女性测试受试者的资料。给予这些测试病例的剂量是早上15mg和晚上15mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬。通过评定热潮红的严重程度和频率，注意到激素变化症状减少。
表1.在没有乳腺癌病史的绝经期女性中对右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬的反应
从表1可以看出，给5位没有乳腺癌病史，但具有激素变化症状的女性施用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，如所见到的，通过减少热潮红而减轻了症状。事实上，当服用包括受体拮抗剂的药物时，5位女性中有4位不再有热潮红。
实例3：施用受体拮抗剂来消除激素变化症状的标准的治疗方案
以下实例提供了一种施用受体拮抗剂来减少、消除或预防激素变化症状的治疗方案。虽然这个治疗方案特别地使用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，在本发明的方法以及组合物中可以使用其他受体拮抗剂，其中该受体拮抗剂结合到选自5-羟色胺2A型（5-HT2A亚型）受体和多巴胺2型（D2亚型）受体的至少一种受体上。
治疗方案：
鉴定一位具有一种或多种激素变化症状的受试者；
对于总剂量为30mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，在早上和晚上，给该受试者施用开始剂量为15mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬；
监测激素变化症状，例如热潮红。
如果这些症状保持或减少，在下午施用另外的剂量为5mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，以尝试消除这些症状。可替代地，在早上和晚上，可以增加右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬的量。作为医学领域的标准操作，可能需要根据受试者的年龄、体重、性别、代谢等等来调整给予每个受试者的化合物的剂量。
如果使用以上叙述的方案消除了这些症状，可以维持右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬的剂量或者减少剂量以找到仍将消除受试者的这些症状的最低剂量。
实例4：受体拮抗剂与加巴喷丁一起施用来消除激素变化症状的标准方案
本发明的这些化合物还可以与其他已知的减少、消除或预防激素变化的化合物一起施用给受试者。以下实例提供一起施用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬连同加巴喷丁的一种方案，加巴喷丁是一种在临床试验中显示减少热潮红的化合物。如以上实例所讨论的，虽然这个方案中特别地使用右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，在本发明的方法以及组合物中还可以使用其他受体拮抗剂，其中该受体拮抗剂结合到选自5-羟色胺2A型（5-HT2A亚型）受体和多巴胺2型（D2亚型）受体的至少一种受体上。
方案：
鉴定一位具有一种或多种激素变化症状的受试者；
对于总剂量为30mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬以及每日600mg的加巴喷丁，在早上和晚上，给该受试者施用开始剂量为15mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬，以及30mg的加巴喷丁。
监测激素变化症状，例如热潮红。
如果这些症状保持或减少，在下午施用另外的剂量为15mg的右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬以及300mg的加巴喷丁，以尝试消除这些症状。可替代地，在早上和晚上，可以增加右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬和/或加巴喷丁的量。
如果通过使用以上叙述的方案消除了这些症状，可以维持或减少右美沙芬，例如氢溴酸右美沙芬以及加巴喷丁的剂量。例如，该受试者可以尝试一天只服用一次剂量。正如另一个实例，该受试者可以选择减少在早上和晚上给予的每种化合物的量。例如，可以减少加巴喷丁的量到较低的水平，例如每日400mg、每日300mg、每日200mg、每日100mg、每日50mg，甚至低至每日1mg。
虽然通过不同的实施方案的说明已经说明了本发明，并且虽然已经相当详细地说明了这些实施方案，申请人的意图并不是限制、或以任何方式将随附的权利要求的范围局限于这样的细节。因此，本发明在其更广的方面并不局限于所显示和说明的具体细节、代表性装置和方法、以及说明性实例。相应地，在不脱离申请人的总体发明构思的精神和范围的情况下可以根据这些细节进行改变。

Claims (8)

1.右美沙芬和右啡烷中的至少一种在制备用于治疗或预防由激素变化导致的热潮红和盗汗症状的药物中的用途，其中右美沙芬和右啡烷中的所述至少一种被以有效量施用给被鉴定为具有由一种或多种激素变化导致的热潮红和盗汗症状的受试者。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述右美沙芬是氢溴酸右美沙芬。
3.如权利要求1所述的用途，其中右美沙芬和右啡烷的至少一种的有效量是每日从0.1mg至100mg。
4.如权利要求1所述的用途，其中该受试者是一位女性。
5.如权利要求1所述的用途，其中该受试者是一位男性。
6.右美沙芬和右啡烷中的至少一种，以及另一种化合物在制备用于治疗或预防由激素变化导致的热潮红和盗汗症状的药物中的用途，所述另一种化合物已知减少或预防由激素变化导致的热潮红和盗汗症状，其中右美沙芬和右啡烷中的所述至少一种和所述另一种化合物被以有效量施用给被鉴定为具有由一种或多种激素变化导致的热潮红和盗汗症状的受试者。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述另一种化合物是加巴喷丁。
8.如权利要求7所述的用途，其中所施用的右美沙芬和右啡烷中的至少一种的量是每日从0.1mg至100mg，并且所施用的加巴喷丁的量是每日从1mg至900mg。
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