DD284013A5 - Verfahren zur herstellung von amidin- und guanidinderivaten - Google Patents

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DD284013A5
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acid
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Arturo Donetti
Marco Turconi
Massimo Nicola
Rosamaria Micheletti
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��������@��@������@�K�K�Kk��
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidin- und Guanidin-Derivaten, die 5-HT3-Rezeptoren-Antagonisten sind und als Mittel gegen den Brechreiz, prokinetische Magenmittel und anti-Migraene-Mittel verwendet werden. Erfindungsgemaesz werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ACOXBCNR1(I){Amidin-, Guanidin-Derivate-Herstellung; 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten; Arzneimittel, gegen Brechreiz; Magenmittel prokinetisch; anti-Migraene-Mittel}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amidin- und Guanidinderivaten, die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten sind und in Mitteln gegen Brechreiz, prokinetischen Magenmitteln und anti-Migränemitteln verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß Serotonin (5-HT) eine wesentliche Rolle sowohl im Zentralnervensystem als auch im peripheren Nervensystem (PNS) spielt. Weiterhin ist bekannt, daß es verschiedene Unterarten von Rezeptoren für 5-HT gibt. Dia Rezeptoren, die mit den Nervenenden im Zusammenhang stehen, werden neuronische 5-HT-Rezeptoren oder M-Rezeptoren oder 5-HT3--Rezeptoren genannt (B.P.Richardson, G. Egel, „Trends in Neurological Sciences" 1986, S.424). Verbindungen, die als 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wirken, können wirksam zur Vorbeugung und Behandlung von Migräne, örtlichen Kopfschmerzen und trigemischer Neuralgie verwendet werden. Da diese Verbindungen auch eine günstige Wirkung auf die Motilität des Magen-Darm-Traktes haben, besteht eine weitere Verwendbarkeit dieser Verbindungen bei der verzögerten Entleerung des Magens, Dyspepsie, Flatulenz, gastroesophagischen Rückfluß, peptischen Ulcer, Verstopfung und unspezifischen Magenschmerzen. Es wurde weiterhin festgestellt, daß einzige E-HT3-Antagonisten besonders geeignet bei der chemotherapeutischen Behandlung oder Bestrahlung sowie dadurch hervorgerufener Bewußtlosigkeit und Emesis sein können (J. R. Fozard, „Trends in Pharmacological Sciences" 8,44 [1987]).
In den Patentanmeldungen GB 2.125.398A, EP 223.385, EP 254.R84, EP 067.770 und dem USP 3.177.252 werden für diese Anwendungen Ester oder Amide von substituierten Heterocyclen oder Aiylcarbonsäuren, die als Substituenten der Carbonsäure eine basische Kette aufweisen, im allgemeinen Azabicycloalkangruppen, beschi leben.
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Klasse von strukturell verschiedenen Verbindungen, die eine spezifische Blockierungswirkung für 5HT3-Rezeptoren aufweisen und überraschenderweise den bekannten Verbindungen überlegen sind, bereitgestellt. Diese neuartigen Verbindungen können zur Behandlung von durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufener Bewußtlosigkeit, Emesis und/odsr bei verzögerter Entleerung des Magens verwendet werden. Sie können auch bei der Behandlung von Arrhythmie, Reisekrankheit, Migräne, Kopfschmerzanfällen, trigemischer Neuralgie, Angst, durch Streß ausgelöster psychischer Krankheit und Psychosen von Wert sein. Darüber hinaus können siezur Behandlung von Erkrankungen der Motilität des Verdauungstraktes, wie Dyspepsie, Flatulenz, Sodbrennen, peptidischerr. Ulcer, Verstopfung, des nervösen Magensyndroms und Ipokinäsie sowie bei Arrhythmie und Rhinitis verwendet werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu synthetisieren, die eine spezifische
Blockierungswirkung für 5-HT3-Rezeptoren aufweisen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt
A-CO-X-B-C-N-R.
> 1
worin
A eine Gruppe, die unter den folgenden ausgewählt wurde, bedeutet: substituierte Phenylgruppe
worin R2 Wasserstoff, eine C,.e-Alkyl-, C-e-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl- oder Acetylgruppen substituiert ist, oder worin R2 eine Ct^-Alkenyloxy-, C^-Alkinyloxygruppe, ein Halogen, eine Amino-, C^-Alkylamino-, Nitro- oder Sulfonylaminogruppe darstellt und η gleich 0 bis 4 ist, ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der unter den folgenden ausgewählt wird:
(b)
(d)
(θ)
OCH.
(f)
(g)
(h)
worin R3 Wasserstoff, Halogen oder eine C,^-Alkoxygruppe, R4 Wasserstoff oder eine Ce-Alkylgruppe, X -O- oder-NH- und B eine Gruppe bedeuten, die unter den folgenden ausgewählt wird:
-CH-(CHJ -N-2 2 πι
(al
(b)
-CH,
worin m gleich 1 oder 2, ρ gleich 0,1 oder 2, q gleich 0,1,2 oder 3 und R6 Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe ist;
R Wasserstoff, eine Ce-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, NR8R7, worin R6 Wasserstoff oder eine C,_«-AlkylSruppe
darstellt, NO2 oder CN und R7 Wasser oder eine Cn-Alkylgruppe bedeuten, und
R, Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogene substituiert ist, oder CN bedeutet. Zur pharmazeutischen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden diese als solche oder in Form physiologisch verträglicher Salze mit Säuren verwendet. Der Begriff „Salze mit Säuren" schließt Salze mit anorganischen und organischen Säuren ein. Physiologisch verträgliche Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden, sind z. B. Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und die Phosphorsäuren.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch geeigneten Salze können auch als physiologisch geeignete Solvate auftreten, z.B. als Hydrate, die einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Obwohl die Doppelbindung im Amidinradikal in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für eine bestimmte Stellung angegeben wurde, sind andere tautomere Formen möglich. Deshalb schließt diese Erfindung solche tautomeren Formen sowohl hinsichtlich der Verbindungen als auch der Verfahren zu ihrer Herstellung ein.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) enthalten chirale oder prochirale Zentren und können somit in verschiedenen stereoisomeren Formen einschließlich von Enantiomeren des (+) und (-)-Typs, von Diastereoisomeren und Gemischen solcher Verbindungen vorkommen. Diese Erfindung schließt deshalb sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Gemische ein. Es muß dabei berücksichtigt werden, daß, wenn Gemische optischer Isomere vorliegen, diese nach den klassischen Verfahren ihrer Auftrennung auf der Grundlage Ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften getrennt werden können, z.B. durch fraktionierte Kristf !!isation ihrer Salze mit Säuren mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Trennung mit einem geeigneten Lösungsmittelgemisch.In dieser Erfindung wird durch das Symbol A in dor Formel (a) vorzugsweise eine 2-Alkoxy-4-amino-5-halogenbenzen-, 2-Alkoxy-5-sulfonamidobenzen-, 2-Alkoxy-4-amino;5-nitrobenzen· oder 2-Methoxy-4-alkylamino-5-halogenbenzen-gruppe bezeichnet. Der Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Term A in der Formel (b) bezeichnet ein in der 3-Stellung gebundenes Indolradikal, derjenige in der Formel (c) bedeutet ein in der 3-Stallung gebundenes Indolradikal, derjenige der Formel (d) bedeutet ein in 3-Stellung gebundenes Pyridinradikal, derjenige der Formel (e) bedeutet ein in 3-Stellung gebundenes Chinolinradikal, derjenige der Formel (f) bedeutet ein in 3-Stellung gebundenes 2-Methylbenzthiophenradikal, derjenige der Formel (g) bedeutet ein in 5-Stellung gebundenes 6-Methoxy-1 H-benztriazolradikal und derjenige der Formel (n) bedeutet ein in 3-Stellung gebundenes Indolizinradikal. Die Gruppe B in der Formel (b) bedeutet ein in 3-Stellung gebundenes 8-Azabicyclo(3.2.1 joctanradikal, ein in 3-Stellung gebundenes 9-Azabicyclo[3.2.1 jnonanradikal, ein in 2-Stellung gebundenes 7-Azabicyclo[2.2.1)heptanradikal oder ein in 4-Stellung gebundenes Piperidinradikal. Es muß dabei berücksichtigt werden, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Azabicyclogruppierungen der Gruppe B der Formel (b) endo- oder exosubstituiert sein können. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die die reinen endo- oder exo-Gruppierungen aufweisen, können dadurch hergestellt werden, daß von den entsprechenden Vorstufen ausgegangen wird oder daß die Gemische der endo- oder exo-lsomeren, die nach bekennten Verfahren nicht stereospezifisch hergestellt wurden, aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie. Dabei wird die endo-Substitution bevorzugt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
H-X-B-CaW- R4
worin X, B, R und Rt wie oben definiert sind, gegebenenfalls in Form eines Salzes mit einer Säure, mit einer reaktiven Verbindung der Formel (III)
A-CO-Y (III) (
worin A wie oben definiert ist und Y eine abspaltbare Gruppe wie Chlor, einelmidazolylgruppe, OCOAIk (wobei Alk eine gegebenenfalls durch Fluor oder eine Ethylgruppe substituierte Methylgruppe bedeutet) oder OH ist hergestellt werden. Wenn Y OH bedeutet, wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) durchgeführt. Die Umsetzung kann am besten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid,Tetrahydrofuran, Dioxan oderToluen bei einerTemperatur im Bereich von O0C bis 130"C,vorzugsweiseO°C bis 60°C, durchgeführt werden. Die Anwesenheit eines Säurefängers, z. B. von Triethylamin oder Pyridin, kann in einigen Fällen günstig sein. In anderen Fällen kann die Anwesenheit einer starken Base, z. B. von Natriumhydrid oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) von Vorteil sein. Verbindungen der Formel (II), die bei dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
P-X-B-H (IV) t
worin X und B wie hierin weiter oben definiert sind, P Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel (V)
z - c = n - r„
worin R und R, wie hierin weiter oben definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe, z. B. eine C^-Alkoxy-, Ci_4-Alkylthiogruppe, Halogen oder eine Phenoxygruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) können in Form ihrer Salze mit organischen oder Mineralsäuren, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäuro, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Tetrafluorborsäure, Alkylsulfonsäure, Arylsulfonsäure, Thiocyansäure, vorzugsweise Salzsäure und Schwefelsäure, vorliegen. Die Umsetzung kann am besten in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Aceton, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder Gemischen davon bei einer Temperatur im Bereich von 100C bis 12O0C, vorzugsweise von 25°C bis 8O0C, durchgeführt werden. Die Schutzgruppen P können z. B. Acetyl-,
Benzyl-, Carbobenzyloxy-, p-Nitrocarbobonzyloxy-, Benzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl . Benzhydr. I-, Tritylgruppen soin und sie könnon durch übliche Verfahren abgespalten werden, z. C. durch katalytisches oder übertragende Hydrierung, saure oder basische Hydrolyse. Die Verbindungen der Formel (II), in denen X und B die Bedeutung aufweisen, wird sie hierin bereits definiert worden ist, R NH2 und Ri H bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (IV) mit Cyanamid umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Wasser, Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 7O0C bis zum Schmelzpunkt des Gemisches durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen X, B und R1 die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Vl)
O-Alk
worin P, X, B und Alk die Bedeutung aufweisen, die hierin bereits definiert worden ist, mit Aminen der Formel (VII)
H2N-R, (VII),
worin R1 die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann ambesten in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Ben7en, Toluen, Acetonitril, Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -100C bis 80°C, vorzugsweise von O0C bis 40°C,
durchgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (Vl) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) mit Dimethylformamid-
dialkylacetal hergestellt werden. Diese Umsetzung kann am besten in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzen, Toluen, Acetonitril, Chloroform oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur
im Bereich von O0C bis 1100C, vorzugsweise von 20°C bis 6O0C, durchgeführt worden.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen X, B und R| die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, und R Wasserstoff darstellt, können durch Entschwefelung von Thioharnstoffen dei Formel (VIII)
H-X-B-O = H-R1 . (v|||)
SH
ebenfalls dargestellt werden. Diese Umsetzung kann mit Raney-Nickel oder H2O2 in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Wasser oder Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von 1O0C bis 7O0C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden. Die Thioharnstoffe der Formel (VIII) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) mit Ammoniumthiocyanat oder mit einem Isothiocyanat der Formel (IX)
R1-N=C=S (IX) (
worin R) die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann am besten in Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Benzen bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis 100°C, vorzugsweise von 4O0C bis 8O0C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen X, B und Ri die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, und R NRgR? darstellt, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (X)
H-X-B-G = H-R.
I ' M1
3-Alk
worin X, B, Alk und R1 die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, mit einem Amin der Formel (Xl) HNR8R7 (Xl) ,
wcrin R8 und R7 die Bedeutung aufweisen, die hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen davon bei Temperaturen im Bereich von O0C bis 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (X) können aus Verbindungen der Formel (IV) 'ind Dithioalkylamidcarbonaten der Formel (XII)
Il (XII)
,0
hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen davon bei Temperaturen im Bereich von O0C bis 1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
A-CO-X-B-H (XIII) t
worin A, X, B din Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Acotoit, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder Gemischen davon bei einer Temperatur im Bereich' von 10°C bis 12O0C, vorzugsweise von 250C bis 8O0C, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) können in Form ihier Salze mit organischen oder Mineralsäuren vorliegen. In den Fällen, in denen R eine NH2-Gruppe und Ri H ist, können die gleichen Verbindungen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XIII) mit Cyanamid in Gegenwart von Wasser, Ethanol oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 7O0C bis zur Schmelztemperatur des Gemisches hergestellt werden Die Zwischenprodukte der Formel (XIII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (XIV), gegebenenfalls in Form des Salzes n.it einer Säure,
H-X-B-Q (XIV)
worin X und B die Bedeutung aufweisen, wie sie waiter oben definiert worden ist, und Q Wasserstoff oder eine Schutzgruppedarstellt, hergestellt werden.
Die Schutzgruppe Q kann eine Benzyl-, Benzhydryl-, Vinyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppe sein und sie kenn nach
übliclien Verfahren wieder abgespalten werden, z. B. durch katalytische oder Transfer-Hydrierung, Umsetzung mit Säuren oder
Basen. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, z. B. in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluen, bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 13O0C1 vorzugsweise von O0C bis 60°C. Die Anwesenheit eines Säurefängers wie Triethylamin oder Pyrldin kann in einigen Fällen von Vorteil sein, ebenso wie die Anwesenheit einer starken Base wie NaH oder DBU. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
.OAIk A-OO-X-B- OC (XV)
worin A, X, B und Alk die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben bereits definiert worden ist, in inerten Lösungsmitteln, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzen, Toluen, Acetonitril, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder ohne die Anwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von -1O0C bis 8O0C, vorzugsweise von O0C bis 4O0C, hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (XV) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit Dimethylformamiddialkylacetal in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzen, Toluen, Acetonitril oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 110°C, vorzugsweise von 200C bis 60°C, hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R Wasserstoff darstellt, können auch durch Entschwefelung von Thioharnstoffen der Formel (XIV)
A-OO-X-B-G = N -R1
I (XlV)
SH
durch Raney-Nickel oder durch H2O2 in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Methylenchlorid, Chloroform, Methanol,
Ethanol, Wasser oder Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von 100C bis 700C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (XIV) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XIII) mit Ammoniumthiocyanat
oder mit Isothiocyanaten der Formel (IX) in Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Aceton bei einer
Temperatur im Bereich von 250C bis 1000C, vorzugsweise bei 4O0C bis 8O0C, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R eine Gruppe NR8R7 darstellt, können auch durch Umsetzung eines Amins der Formel (Xl) mit einer Verbindung der Formel (XVII)
A-OO-X -B-C = H -R*
I ' (XVIl)
S-AIk
wo. in A, X, B, Alk und R1 die Bedeutunp aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Diese Umsntzung kann in polaren Lösungsmitteln wie M' 'hanol. Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen davon bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (XVII) können durch Umsetzung der Zwischenprodukte der Formel (XII) und der Formel (XIII) in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen davon bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, hergestellt werden.
Es sollte in diesem Zusammenhang berücksichtigt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Gruppen A, R und Rl aufweisen, die in andere Gruppen A, R und R, umgewandelt werden können, wertvolle neue Zwischenprodukte sind. Einige dieser Umwandlungen können auch bei den Zwischenprodukten für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eintreten. Einige Beispiele für solche Umwandlungen, die natürlich nicht alle Möglichkeiten einschließen, sind:
1) Ein N-Nitroguanidin kann durch Reduktion in ein Guanidin umgesetzt werden.
2) Ein heterocyclisches N-H kann durch Alkylierung in eine N-Alkylgruppe umgesetzt werden.
3) Eine N-Cyanformamidingruppe kann in eine N-Alkylformamidingruppe durch Umsetzung mit einem Alkylamin umgesetzt werden.
4) Eine N-Cyanguanidingruppe kann durch Umsetzung mit Säuren in eine Guanidino-Gruppe umgesetzt werden. Diese Umsetzungen sind einem mit der Technik vertrauten Chemiker bekannt.
Die Verbindungen der Formel (I), die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre entsprechenden, physiologisch geeigneten Salze mit Säuren umgesetzt werden, z.B. durch Umsetzung der Verbindungen in Basenform nach bekannten Verfahren mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Besonders bevorzugte Säuren sind unter anderem Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure und Weinsäure.
Bevorzugte Gruppen erfindungsgemäßer Verbindungen auf Grund ihrer besseren Wirksamkeit als 5-HT3-Rezeptor-Blockierungsmitto! sind jene der allgemeinen Formel (I), in denen
- A eine 2-Methoxy-4-omino-5-chlorphenylgruppe, B die Gruppe (a), X eine NH-Gruppe, R und R| wie oben definiert sind,
- A ein in 3-Stellung gebundenes 1 H-Indol, in 3-Stellung gebundenes 1 -Methylimidazol, 3,5-Dimethylphenylgruppe oder eine 3,5-Dichlorphenylgruppe bedeutet, B die Gruppe (b) darstellt und X, R und R) die Bedeutung aufweisen, wie sie oben definiert ist,
- Aeine 2-Methoxy-4-amino-5-chlorphenylgruppe darstellt, B die Gruppe (c) bedeutet, X eine NH-Gruppe darstellt und R und Rt die Bedeutung aufweisen, wie sie oben definiert worden ist.
Wie hierin bereits gesagt worden ist, weisen die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen dor Formel (I) interessante pharmakologische Eigenschaften auf, da sie in der Lage sind, die physiologischen 5-HT-Wirkungen an 5-HT3-Rezeptoren in warmblütigen Tieren zu modifizieren. Deshalb sind die neuen Verbindungen im Handel wertvoll bei der Verhinderung und Behandlung von Krankheiten, bei denan 5-HT3-Rezeptoren beteiligt sind, z.B. bei durch die Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenen Bewußtlosigkeit oder Emesis, Migräne, verzögerter Entleerung des Magens, durch Streß hervorgerufene physiologische Krankheiten, nervöse Magenleiden, Arrhythmie und Rhinitis. Der folgende Test zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in dieser Hinsicht günstige Eigenschaften aufweisen.
Pharmakologischer Test Bezold-Jarish-Reflex in betäubten Ratten
Ratten von 250 bis 275g wurden mit Urethan anästhesiert (1,25g/kg i. p.). Der Blutdruck und die Pulsfrequenz wurden über die linke Oberschenkelarterie mittels eines Druck-Transducers (Statham), der mit einem Cardiotachometer verbunden war, aufgezeichnet. Der Bezold-Jarish-Reflex wurde durch schnelle intravenöse Injektion von Serotonin (20pg/kg) induziert. Ansteigende Dosen der Antogonisten wurden 5 Minuten vor dem Serotonin injiziert, um ihre Wirkung auf die Bradykardie und den Abfall im Blutdruck, der damit verbunden ist, die aus dem Reflex der Vagalstimulierung resultieren, zu bewerten In anderen Versuchen wurde der rechte Vagusnerv mittels Platinelektroden bei 10 V, 10Hz, 2 msec (Grass 248 Stimulator) stimuliert, um eine Bradykardie hervorzurufen. Die ED60-WeIIe wurden berechnet durch eine lineare Regressionsanalyse der Daten, ausgedrückt in Prozent der Inhibierung. Die so erhaltene Wirkung der drei erfindungscemäßen Verbindungen wird weiter unten gezeigt:
Bradykardie Unterdruck
ED60 (Mfl/kg, i.v.) ED60 (Mg/kg, i.v.)
Verbindung 7 0,04 0,06
Verbindung 15 0,2 0,5
Verbindung 16 0,01 0,03
Mit dieser Erfindung were en pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel (I), wie sie hierin weiter oben definiert worden ist, oder ein physiologisch verträgliches Salz mit einer Säure davon zusammen mit pharmazeutischen Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln enthält. Zur Verwendung als Pharmaka können die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren in übliche pharmazeutische Präparationen eingearbeitet werden, die entweder in fester oder flüssiger Form vorliegen. Die Zusammensetzungen können z. B. in einer Form zur Verfügung gestellt werden, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Bevorzugte Formen sind unter anderem Kapseln, Tabletten, beschichtete Tabletten, Ampullen, Zäpfchen und orale Tropfen. Der aktive Bestandteil kann in Verdünnungsmittel oder Trägermittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werdan, z. B. Talkum, Gummi arabicum, Laktose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, halbsynthetische Fettsäureglyceride, Sorbit, Propylenglykol, Zitronensäure oder Natriumeitrat, eingearbeitet werden.
Die Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Einheitsdosierungen formuliert, wobei jede Einheitsdosis so eingestellt wird, daß eine einzige Dosis des aktiven Bestandteils zur Verfügung gestellt wird. Jede Einheitsdosis kann am besten zwischen 5rng und 100mg und vorzugsweise zwischen 10mg und 50mg des o.g. aktiven Bestandteils enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern einige der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen, sie werden jedoch als keine Begrenzung in irgendeiner Art und Weise für den Umfang der Erfindung selbst betrachtet.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 N-Cyan^-hydroxy-piperldin-i-thiocarblmldsiure-S-methylester Eine Lösung von 3g 4-Hydroxypiperidin in 10ml Ethanol wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4,3g N- Cyanimidodithiokohlensaure-S.S-dimethylester in 20ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach das Lösungsmittel unter Stickstoff abgedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäureethylester ergab die Titelverbindung, 3,9g, F = 90-92°C Analog wurde das folgende Zwischenprodukt erhalten: N-Cyan-endo-(3-hydroxy-S-azahicyclo(3.2.1]octan-S-thiocarbimidsäure-S-methyles'.er, F = 103-1050C. Beispiel 2
1-(N-Cyen-N,N'-dlmethyl)guanyl-4-hydroxyplperldln
19g Dimethylamin wurden tropfenweise zu einer Lösung von 4g N-Cyan^-hydroxy-plperidin-i-thiocarbimidsäure-S-methylester in 250ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurdedas Lösungsmittel mit Stickstoff entgast und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiort(Elutionsmittel: CH2CI2=CH3OH (95:5). So wurden 2,15g der Titelverbindung erhalten, F = 103-1050C.
Analog wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt: 1 -(N-Cyan-N'-methyl)guanyl-4-hydroxypiperidin, F - 12O0C,
endo-8-(N-Cyan-N'-methyl)guanyl-8-bicyclo|3.2.1]octan-3-ol, F. = 130-1320C.
Beispiel 3
Eine Suspension von 2,0g endo-8-ezabicyclo(3.2.1)octanol-3-hydroci;iorid und 1,2g Natriumdicyanamld in 6,25ml n-Butanol wurde 2,5 Stunden auf 140°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft, der feste Rückstand mit Wasser aufgenommen und der unlösliche Feststoff durch Filtration abgetrennt. Nach gründlichem Waschen mit Wasser und nach Vakuumtrocknung wurden 1,25g des gewünschten Produktes in ausreichend reiner Form erhalten, F = 197-2000C.
Beispiel 4
i-Nltro-S-amlnoethylguanldlnlum-chlorld
Zu einer Lösung von 2g N-Triphenylmethyl-1,2-diaminoethan in 40 ml Methylenchlorid !Methanol 1:1 wird eine Suspension von
0,9g S-Methyl-N-nitro-leothioharnstoff in 40ml Methylenchlorid:Methanol 1:1 gegeben. Diese Lösung wird 24 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Durch Filtration wurde N-Nitro-N'-(2-triphenylmethylaminoethyl)guanidin, F = 229-230°C,
erhalten. Die Triphenylmethyl-Schutzgruppe wurde durch Hydrolyse mit Salzsäure in Ethanol/Wasser abgespalten, wodurch0,5g der gewünschten Verbindung erhalten wurden, F = 217-2190C.
Belsplel5
!•(N'.N'-DimethylguanylM-hydroxyplperldin-hydrochlorld
Eine Lösung von 2,7g 1-(N-Cyan-N',N'-dimethyl)guanidino-4-hydroxypiperidin in 30 ml 50%iger HCI wurde 1 Stunde auf 100°C
erwärmt. Das Wasser wurde abgedampft und der Rückstand gefriergetrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, diein dieser Form bei der folgenden Umsetzung verwendet wurde, F = 60-650C.
Ebenso können die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden: 1-(N-Methylguanidino)-4-h'ydroxypyrimidin-hydrochlorid, F = 55-6O0C, endo-8-(N-Methylguanidino)-8-azabicyc!o[3.2.1]octan-3-ol-hydrochlorid, F = 244-245°C.
Beispiel β
endo-8-Guanldino-8-azablcyclo[3.2.1]octan-3-ol-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 10,0g endo-8-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-cl-hydrochlorid und 5,14g Cyanamid wurde 3 Stunden unter Rühren'
auf 12O0C erwärmt und dann abkühlen lassen. Es wurde mit 30ml warmem, absolutem Ethanol aufgenommen, mit ethanolischer
HCI angesäuert; und der unlösliche Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt. 7>as gewünschte Produkt wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert, F > 27O0C. Analyse für C8Hi6N3O · HCI: Gefunden (%) C 46,72 H 7,86 N 20,60 Berechnet (%) C 46,71 H 7,84 N 20,43 Ebenso können die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden: endo-SI-Guanidino-ii-azabicyclolS^.ilnonan-S-ol-
hydrochlorid, F = 186-1890C.
Beispiel 7
endo-8-lmlno-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]octan-3-ol-hydrochlorid
1,9g frisch hergestellter Formimidsäuremethylester wurden zu einer Lösung von 2,0g endo-8-Azabicyclo[3.2.1 loctan-3-ol in 60ml absolutem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach 0,86g zusätzlichen Formimidsäuremethylester zugegeben und weitere drei Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelasson. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der so erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OHZCH3COOh/ H2O wie 80:20:10:2). Nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Ethanol und Aceton wurden 0,5 g des gewünschten Produktes erhalten. Einmal weiter umkristallisiert ergab ein Produkt mit F = 177-1780C.
Beispiele
i-CI-lmlno-ethylM-hydroxy-piperidin-hydrochlorid
1,46g Acetimidsäureethylester-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 1,0g4-Hydroxy-p"peridinin 10ml absolutem Ethanolgegeben. Das so hergestellte Gemisch wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt ur.d danach 7 Tage stehen gelassen.
Anschließend wurde zur Trockne eingedampft; das dadurch erhaltene Öl wurde spontan fest. Nach Umkristallisieren aus Aceton
wurden 0,7g des gewünschten Produktes erhalten, F = 78-80°C.
Analog können die folgenden Zwischenprodukte erhalten werden: 1-i1-lmino-ethyl)-2-aminometh/l-pyrrolidin-hydrochlorid.
Beispiel 9 endo-8-(N-Methyl-thiocarbamoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amin-hydrochlorid
a) 1,5g endo-S-Acetylamino-e-azabicycloO^.I ]octan-hydrochlorid wurden in Methanol gelöst und über eine Säule mit IRA400-Harz in der OH-Form gegeben. Nach dem Aufkonzentrieren der Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, wurden 1,1 g endo-3-Acetylamino-8-azabicyclo[3.2.1]octan als freie Base erhalten und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
b) 0,5g Methylisothiocyanat in 50ml Tetrahydrofuran (THF) wurden zu einer Lösung von 1,1 g endo-S-Acetylamino-eazabicyclo[3.2.1 !octan in 100ml THF gegeben, is wurde einige Minuten gerührt, danach wurde das Ausfallen eines weißen Feststoffes beobachtet.
Es wurde weitere 2 Stunden gerührt und der Feststoff abfiltriert. Es wurden so 1,25g ondo-3-Acetylamino-8-(N-methylthiocarbamoyl)-8-azabicyclo[3.2.1loctan erhalten, F = 259-26O0C.
c) 1,2g endo-3-Acetylamino-8-(N-methyl-thiocarbamoyl)8-azabicyclo[3,2.1)octan wurden in 100ml 17%iger HCI bei 100-11O0C Innerhalb von 24 Stunden hydrolisiert. Durch Aufkonzentrieren des Reaktionsgomisches zur Trockne wurden 1,02 g des gewünschten Produktes erhalten, F = 244-2450C. Die Base kann durch übliche Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 10 (8-Azflblcyclo[3.2.1]oct-3-endo-ol)-3,5-d!chlorbenzoat
a) Eine Lösung von 11.ÖgS.B-Dichlorbenzoylchlorld und 11,1 g 8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1loctan-3-endo-ol in 200 rnl Pyridin wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäurnethylester aufgenommen und die organische Phase mit verdünnter HCI, mit verdünnter NaOH und mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Das so hergestellte Rohprodukt wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, anschließend aus Acetonitril kristallisiert. So wurden 11,4g (8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1 |oct-3-endo-yl)-3,5-dichlorbenzoat, F= 137-1380C, erhalten.
b) Eine Lösung von 5,2g Brom in 40ml Methylenchlorid wurde unter Rühren tropfenweise zu nor Lösung von (8-Vinyloxycarbonyl-O-azabicyclolS^.I ]oct-endo-yl)-3,5-dichlorbenzoat (12,0g) in 200ml des gleichen Lösungsmittels gegeben, bis eine rötlichgelbe Färbung einige Sekunden bestehen blieb. Das ReaktionsgemLch wurde zur Trockne eingedampft, mit Methanol aufgenommen und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Hydrobromid des gewünscl. en Produktes abgetrennt, F = 249-25O0C(Z). Dio Base wurde durch übliche Verfahren hergestellt, Ausbeute 7,0g, F = 182-1840C. Analog wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt: N-(9-Azabicyclo(3.2.1 ]non-3-endo-yl)-1 -methyl-indazol-3-carboxamid-hydrochlorid, F = 151-1550C.
Diese Verbindung konnte auch durch die Hydrierung der Vorstufe N-(9-Benzyl-9-azabicyclo[3.2.1 )non-3-endo-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid, F = 140-1450C, hergestellt werden.
Beispiel 11
(e-Azablcycloß^.Uoct-Sendo-yD-S.B-dimethylbenzoat
Eine Suspension von 3,5g 8-Azabicyclo[3.2.1 Joctan-Sondo-ol-hydrochlorid und 4,8 g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid in o· Dichlorbenzen wurde 3 Stunden auf 150-160"C erwärmt, bis der Rührer stehen blieb. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit Wasser aufgenommen und die wäßrige, saure Schicht mit Essigsäureethylester gewaschen. Nach dem Einstellen mit 10%iger Natronlauge auf einen basischen pH-Wert, wurde das gewünschte Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Es wurden 2,7 g erhalten, F = 137-1380C.
Analog wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt: lndol-3-carbonsäure-(9-azabicyclo[3.2.1 Inon-3-endo-yl-ester), F = 23O0C (Z.),
Chinolin-3-carbonsäure-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-endo-yl-ester), F = 199-2000C, 3,5-Dimethylbenzoesäure-(piperidin-4-yl-ester)-hydrochlorid, F = 214-2150C.
Beispiel 12 N-IS-Azablcyclop^.iJoct-Sendo-yO-S.S-dimethylbenzamld
a) 1,36g Chlorameisensäurevinylester gelöst in 20 ml Benzen wurden zu einer Lösung von 3,5g N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.11-oct-3endo-yl)-3,5-dimethylbenzamid in 100ml Benzen, die auf 10°C gekühlt wurde, unter Rühren zugegeben. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden auf 6O0C erwärmt und danach abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen und anschließend die organische Schicht angesäuert und zur Trockne eingedampft; es wurden 1,9g N-(8-Vinyloxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-yl)-3,5-dirr.ethylbenzarnid, F = 219-22O0C, erhalten.
b) Das gewünschte Produkt wurde hergestellt, indem von N-fe-Vinyloxycarbonyl-e-azabicyclop 1 ]oct-3endo-yl)-3,5-dimethylbenzamid ausgegangen wurde und analog wie in Beispiel 10 beschrieben gearbeitet wu. Je; F = 119—12O0C.
Beispiel 13
3,5-Dlmethylbenzoesäure-[1-(N-Cyan-N',N'-dimethyl-guanyl)plperldln-4-ylestur] (Verbindung 1) Eine Lösung von 1,7g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid in 10ml CH2CI2 wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2g 1-(N-Cyan-N'-N'-dimethylguanyl)-4-hydroxypiperidin in 20 ml CH2CI2 und 1,2 ml Pyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit angesäuertem und alkalisch gemachtem Wasser gewaschen. Danach wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Kieselgel Chromatographie« (Elutionsmittel CH2CI2: Essigsäureethytaster 8:2); dadurch wurde die Titelverbindung erhalten: 0,8g, F = 1340C.
Analyse für Ci8HmN4O2:
Gefunden (%) C = 65,68 H-7,39 N = 17,00
Berechnet (%) C = 65,83 H = 7,37 N = 17,06
Beispiel 14
4-Amino-5-chlcr-2-methoxy-N-(N'-nitro-N"-aminomethylguanidino)-benzamid (Verbindung 2) Eine Lösung von 0,6g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure und 0.49g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 15ml wasserfreiem
Dimethylformamid (DMF) wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurde eine Lösung von 0,55g N-Nitro-N'-
aminoethylguanidin-hydrochlorid und 1 ,S-DiazabicyclolöAOIundec^-en (DBU) in DMF zugegeben. Das Gemisch wurde
4 Stunden bei 50"C gerührt, danach abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abkühlen wurde die Titelverbindung als Feststoff abgetrennt, F = 226-227"C (Z).
Analyse für C11H16CIN6O4:
Gefunden (%) C = 40,02 H-4,55 N = 25,39
Berechnet (%) C = 39,95 H = 4,57 N = 25,41
Beispiel 15
lndol-3-Carbonsäure-0-(N-Cyan-guanyl)-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3endo-yi-ester (Verbindung 3) 0,26g Trifluoressigsäureanhydrid werden unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 0,165 g lndol-3-carbonsäure in 10ml THF gegeben, und dieses Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Dazu wurden dann 0,2g 8-(N-Cyan-guanyl)-8-azabicyclo[3.2.1 J-octan-3endo-ol in 15 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft und mit Essigsäureethylester aufgenommen. Anschließend wurde mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser gewaschen und die organische Schicht wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel CH]CI2=CHaOH 93'7). Es wurden so 0,027g der gewünschten Verbindung erhalten,
Analyse für C18Hi9N6O2:
Gefunden (%) C = 63,81 H = b,59 N = 19,91 Berechnet (%) C = 64,08 H = 5,67 N = 20,76
Beispiel 16 Indol-S-carboiuiure-ie-IN-methyl-guenyO-e-azablcyclolS^.I ]oct-3endo-yl-ester] (Verbindung 4)
Eine Suspension von 0,6g lndol-3-carbonsäurechlorid und 0,5g 8-(N-Methyl-guanyl)-8-azabicyclo(3.2.1 ]octan-3endo-olhydrochlorid In 4ml o-Dichlorbenzen wurde 1 ^tundo auf 150-1600C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Feststoff abfiltriert und das Dichlorbonzen entfernt. Der Feststoff wurde mit verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschon. Die wäßrige Schicht wurde in Gegenwart von Aktivkohle filtriert und wieder zur Trockne eingedampft. Nach Aufschlämmen mit Diethylether und Gefriertrocknung wurden 0,15g des gewünschten Produktes erhalten; F = 159-16O0C.
Analyse für C18H22N4O2 HCI:
Gefunden (%) C = 58,83 H = 6,52 N = 15,49 Berechnet (%) C = 59,58 H = 6,39 N = 15,44 Auf analoge Art und Wehe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Chinolin-3-carbonsäure-(8-guanyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3endo-yl-ester) (Verbindung 5), F = 224-2250C (EtOH) Analyse für C18H20N4O2^iICI:
Gefunden (%) C = 53,40 H = 5,78 N = 13,90 Berechnet (%) C = 54,41 H = 5,58 N = 14,10 S.B-Dimethylbenzoesäure-O-guanyl-g-azabicyclo'a.S.IJnon-Sendo-yl-esterl-hydrochlorid (Verbindung 6), F = 249-25O0C (CH3CN)
Analyse für C18H26N3O2 HCI:
Gefunden (%) C = 60,82 H = 7,45 N = 11,84 Berechnet (%) C = 61,44 H = 7,45 N = 11 94
Beispiel 17
3,b-Dlchlorbenzoesiure-(8-guanyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3endo-yl-ester)-hydrochlorld (Verbindung 7) Ein Gemisch aus 1 g 3,5-Dichlorbenzoesäure-(8-azabicyclc(3.2.1 ]oct-3endo-yl-ester), 0,25g Cyanamid und 50,1 ml Wasser wurde bis zum Schmelzen auf 110-12O0C erwärmt. Nachdem drei Stunden weiter erwärmt worden war, wurde übrr Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, die glasartige Masse mit warmem, absolutem Ethano! aufgenommen, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit alkoholischer Salzsäure versetzt wurde. Anschließend wurde aus Isopropano! umkristall.siert und 0,2 g der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten, F > 26O0C.
Analyse für C16H17CI2N3O2 · HCI:
Gefunden (%) C = 47,42 H = 4,75 N = 11,41 Berechnet (%) C = 47,57 H = 4,79 N = 11,09 Auf analoge Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(9-Guanyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3endoyl)-1-methyl-1H-indazol-3-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 8) 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-guanidino-ethyl)bei>zamid-hydrochlorid (Verbindung 9) 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-2-(N-guanyl-N-ethyl-ar.iino)ethylbenzamid-hydrochlorid (Verbindung 10), F = 186-1910C 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1-guanyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-benzamid-hydrochlorid (Verbindung 11) N-(2-Guanidino-ethyl)-6-methoxy-1 H-benztriazol-carboxamid-hydrochlorid (Verbindung 12) 3,5-Dimethylbenzoesäure-(8-guanyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3endo-yl-ester)-hydrochlond (Verbindung 13), F = 258-2600C (CH3CN)
Analyse für C17H23N3O2 · HCi:
Gefunden (%) C = 59,71 H = 7,07 N = 12,03 Berechnet (%) C = 60,43 H = 7,16 N = 12,44 lndol-3-carbonsäure-(8-Guanyl-8-a0zu0bicyclo[3.2.1jout-3endo-yl-ester)-hydrochlorid (Verbindung 14), F > 27O0C Analyse für C17H20N4O2 · HCI:
Gefunden (%) C = 58,12 H = 6,03 N = 16,08 Berechnet (%) C = 58,53 H = 6,07 N = 16,06
Beispiel 18
3,5-Dichlorbenzoesäure-(8-iminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-yl-ester)-hydrochlorid (Verbindung 15) 0,43g Formimidinsäure-ethylester-hydrochlorid wurden in Anteilen zu einer Suspension von 1 g 3,5-Dichlorbenzoesäure -(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-yl-ester) in 10ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgernisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mit warmem Methylenchlorid versetzt und ergab 0,45g der Titelverbindung, F > 250°C.
Analyse für C16H16CI2CI2 · HCI:
Gefunden (%) C = 45,71 H = 4,70 N = 7,78 Berechnet (%) C = 45,94 H = 4,71 N = 7,70
Auf dem gleichen Wege können die folgenden Verbindungen hergeste'/t werden:
lndol-3-carbonsäure-8-(iminomethyl-8.-azabicyclol3.2.1]oct-3endo-yl-(pster)-hydrochlorid (Verbindung 16), P = 26O0C (Z),(EtOH/i-PrjO)
AnSIySBfUrC17H19N2O2-HCI: Gefunden (%) C = 60,87 H = 5,98 N = 12,53 Berechnet(%) C = 61,16 H = 6,04 N = 12,59
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-N-iminomethyl-N-ethylamino-ethyl)benzamid-hydrochlorid (Verbindung 17)1 H-lndazol-3-carbonsa"ure-(8-N-cyanimino-methyl-8-azablcyclo[3.2.1 )oct-3endo-yl-ester) (Verbindung 18)
N-(8-N-Cyaniminomethyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3endo-yl)-indol-3-carboxamid (Verbindung 19)
1 H-lndazol-S-carbonsäure-ie-N-n-butyliminomethyl-e-azablcyclo-O^.I Joct-Sendo-yl-esterJ-hydrochlorid (Verbindung 20)
N-O-lminomethyl-g-azablcycloIS.S.IJnon-Sendo-ylJ-i-methyl-IH-lndazol-S-carboxafnld-hylrochlorid (Verbindung 21)
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-N'-cyaniminomethyl)ethylamlnobenzamid (Verbindung 22), F = 212°C-217°C
Analyse für Ct2Ht4CIN6O2: Gefunden (%) C = 48,61 H = 4,80 N = 23,70 Berechnet (%) ' C = 48,74 H = 4,77 N = 23,68 Pyridin-3-carbonsäure-(9-iminomethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3endo-yl-ester)hydrochlorid (Verbindung 23)
2-Methyl-bθnz|b]thiophθn-3-carbons8urö·(8-iminomθthyl-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3θndo-yl·θstθr)hydrochlorid (Verbindung 24)3,5-Dimethylbenzoesäure-(8-iminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-yl-ester)-hydrochlorid (Verbindung 25),
F = 252°C-253°C (Aceton/EtOH) Analyse für C17H22N2O2 · HCI: Gefunden (%) C = 62,86 H = 7,03 N = 8,54 Berechnet (%) C = 63,24 H = 7,18 N = 8,68 N-fe-lminomethyl-e-azabicyclolS^.Uort-Sendo-ylJ-S.S-dimethylbenzamid (Verbindung 26), F = 80°C-82°C Analyse für C17H23N3O -HCl: Gefunden (%) C = 63,01 H = 7,48 N = 12,97 Berechnet (%) C = 63,44 H = 7,52 N = 13,05
lndol-3-carbonsäure-(9-iminomethyl-9-azabicycloI3.3.1|non-3endo-yl-ester)hydrochlorid (Verbindung 27), F >270°C
Analyse für C10H21N3O2 HCI: Gefunden (%) C = 01,73 H = 6,31 N = 11,84 Berechnete/«) C = 62,16 H = 6,37 N = 12,08 Chinolin-3-carbonsäure-(8-iminomethyl-8-azabicyclo(3.2.1)oct-3endo-yl-ester)-dihydrochlorid (Verbindung 28),
F= 261-C-262 0C (EtOH)
Analyse für C18H19N3O2 · 2 HCI: Gefunden (%) C = 56,01 H = 5,61 N = 10,89 Berechnet (%) C = 56,55 H = 5,54 N = 10,99
lndol-3-carbonsäiira-;8-ethyliminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1)-oct-3endo-yl-ester)-hydrochlorid (Vorbindung 29)
a) 0,46g Ethylisothiocyanat, gelöst in 5ml THF, wurden zu einer Suspension von 1,3g Imlol-S-carbonsäure-te-azabicyclo-(3.2.1 ]oct-3endo-yl-ester) in 30ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurden 1,4g lndol-3-carbonsäure-8-(ethyl-thiocarbamoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-ylester) erhalten, F = 230°C-232°C.
Analog wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt: N(2-(3-Ethyl-thioureido)ethyii-4-amino-5-chlor-2-methoxy-benzamid, F = 168-170°CNI-O-Methyl-thiocarbamoyD-g-azabicycloO.S.IJnon-Send'· -ylM-metliyl-IH-indazol-S-carbonsäureamid, F = 19O0C N-(8-(Methyl-thiocarbamoyl)-8-azabicycloI3.2.1]oct-3endo-yll-indol-3-carbonsäureamid, F>270°C Das gleiche Produkt wurde auch durch Umsetzung von Indol-S-carbonsäurechlorid mit 8-(Methyl-thiocarbamoyl)-8-azabicycloß^.iloctan-Sendo-amin in THF in Gegenwr rt von Triethylamin hergestellt.
b) 0,8glndol-3-carbonsäure-[8-(Ethyl-thiocarbamoyl)8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-yl-ester)) wurden in einem Gemisch aus 10ml absolutem Ethanol und 100ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur4,0g Raney-Nickel hinzugegeben und weitere 5 Stunden gerührt. Anschließend wurde filtriert und die klare Lösung zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden so 0,17 g des gewünschten Produktes erhalten, F>270°C.
AnalysefürC19H23N3O2HCI: Gefunden (%) C = 62,71 H = 6,73 N = 11,51 Berechnet (%) C = 63,06 H = 6,68 N = 11,61 Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
indazol-l-carbonsäure-fe-methyliminomethyll-e-azabicycloIS.2.1 ]-oct-3endo-yl-ester)]-hydrochlorid (Verbindung 30)
N-(8-Methyliminomethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3endo-yl)-indol-3-carbonsäureamid-hydrochlorid (Verbindung 31), F = 126-
1290C (Aceton)
Analyse für C18H22N4O-HCI: Gefunden (%) C = 61,86 H = 6,80 N = 15,93 Berechnet(%) C = 62,32 H = 6,68 Ν = Ί6,15 N-(2-Ethyliminomethylamino-ethyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-benzamid-hydrochlorid (Verbindung 32), F = 165°C-170°C (Z) Analyse für C13H19CIN4O2 · HCI: Gefunden (%) C = 45,97 H = 6,09 N = 16,01 Berechnet (%) C = 46,58 H = 6,0" N = 16,71 Beispiel 19
lndol-3-cerbonseure-[1-(1-lmlno-ethyl)-piperldln-4-y1-ester]-hydrochlorld (Verbindung 33)1,2g Acotimidsäureethylester-hydrochlorid wuriiei, in Anteilen zu einer Lösung von 2g lndol-3-carbonsäure-(piperidin-4-ylester) in 300ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurdedas Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmlttel n-
PropanohEssigsäur Ί. Wasser 90:10:10). Danach wurde die Base mit Salzsäure zu der Titelverbindung in Form des Hydrochloride
umgesetzt; es wurden 0,4 g erhalten, F = 240°C.
Analyse für C16Hi9N3O2 · HCI: Gefunden (%) C = 59,60 H = 6,28 N = 12,97 Berechnet (%) C = 59,71 H = 6,26 N = 13,06 Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3,5-Dichlorbenzoesäure-[8-(1-imino-ethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3endo-yl-ester)-hydrochlorid (Verbindung 34)
N-li-d-lmino-ethyDpyrrolidin^-ylmethylH-amino-B-chlor^-methoxy-benzamid-hydrochlorid (Verbindung 35)
lndol-3-carbonsäure-|8-(1-imino-ethyl)-8-azabicyclo|3.2.1)oct-3endo-yl-esterl-hydrochlorid (Verbindung 36)lndol-3-carbons^ure-[1-(1-imino-propyl)piperidin-4yl-ester)-hydrochlorid (Verbindung 37)
Diese Verbindung wurde analog zur Verbindung 33 unter Verwendung von 3,5-Dimethylbenzoesäure-(piperidin-4-yl-ester) und Propionimidsäureethylester in absolutem Ethanol hergestellt. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid:Methanol!Essigsäure 80:15:15) wurde die Titelverbindung erhalten, F = 70-750C (gefriergetrocknet). Analyse für C17Hj1N3O2 HCI: Gefunden (%) C = 60,04 H = 6,56 N = 12,86 Berechnet (%) C = 60,80 H = 6,60 N = 12,51 Beispiel 20 S.S-Dlmethylbenzoesiure-II-d-Methyllmlno-ethyDplperldln^-yl-esterl-hydrochlorid (Verbindung 38)
0,6g N-Methyl-acetlmidsäurephenylester wurden zu einer Lösung von 1,0g 3,5-Dimethylbenzoesäure-(piperidin-4-yl-ester)-hydrochlorid in 10ml absolutem Ethanol gegeben und diese Lösung dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem
Eindampfen zur Trockne wurde das Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel MethylenchloridiMethanohEssigsäure /:2:1); Ausbeute 0,35g, F - 68°C-72°C (Gefriergetrocknet). Analyse für C17H24N2O2 HCI: Gefunden (%) C = 62,31 H = 7,81 N = 8,63 Berechnet (%) C = 62,85 H = 7,76 N = 8,62 Es werden die folgenden, nicht alle Begrenzung gedachten Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen mitgeteilt: Beispiel 21 !Tabletten Aktiver Bestandteil 25 mg
Laktose 311mg
Maisstärke 60 mg Magnesiumstearat 4 mg Herstellungsverfahren: Der aktive Bestandteil, die Laktose und die Maisstärke werden miteinander vermischt und homogen mit Wasser angefeuchtet. Nach dem Sieben der feuchten Masse und Trocknen auf einem Siebtrockner wird dieses Gemisch noch
einmal gesiebt und dann Magnesiumstcarat hinzugefügt. Danach wird das Gemisch zu Tabletten verpreßt, die jeweils 400mgwiegen. Jede Tablette enthält 25 mg des aktiven Bestandteils.
Beispiel 22: Kapseln Aktiver Bestandteil 25 mg
Laktose 223 mg
Magnesiumstearat 2 mg Herstellungsverfahren: Der aktive Bestandteil wurde mit den Hilfsstoffen vermischt und das Gemisch gesiebt. Anschließend
wur ' j es in einer geeigneten Vorrichtung homogen durchmischt. Das so erhaltene Gemisch wurde in Hartgelatinekapselngefüllt (250mg je Kapsel), so daß jode Kapsel 25mg des aktiven Bestandteils enthält.
Beispiel 23: Ampullen Aktiver Bestandteil 5 mg Natriumchlorid 9 mg Herstellungsverfahren: Der aktive Bestandteil und das Natriumchlorid werden in einer entsprechenden Menge Wasser zur Injektion gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert und unter Sterilbedingungen in Ampullen abgefüllt. Jede Ampulle
enthält 5mg des aktiven Bestandteils.
Beispiel 24: Supposltorlen Aktiver Bestandteil 25 mg
halbsynthetische
Fettsäureglyceride 925 mg Herstellungsverfahren: Die halbsynthetischen Fettsäureglyceride wurden aufgeschmolzen und der aktive Bestandteil unter Rühren bis zur Homogenität hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf eine geeignete Temperatur wurde die Masse in vorbereitete Formen für Suppositorien gegossen, so daß diese jeweils 950mg wiegen. Jedes Suppositorium enthält 25 mg des aktiven Bestandteils, Beispiel 25: Tropfen für orale Anwendung
Aktiver Bestandteil 5 mg
Sorbit 350 mg
Propylenglykol 100 mg
Zitronensäure 1 mg
Natriumeitrat 3 mg
entmineralisiertes Wasser auf 1ml
Herstellungsverfahren: Der aktive Bestandteil, Zitronensäure und Natriumeitrat werden in einem Gemisch aus einer geeigneten Menge Wasser und Propylenglykol gelöst. Danach wird das Sorbit hinzugegeben und diese Lösung filtriert. Diese Lösung enthält 0,5% des aktiven Bestandteils und wird mittels eines geeigneten Tropfers angewendet.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von Amidin- und Guanidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
(D, worin A eine Gruppe darstellt, die unter den folgenden ausgewählt wurde: substituiertes Benzen
A- CO «X- B-C-N-R4
(a)
worin R2 H, eine C^-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch Halogene, Hydroxylgruppen oder Acetylgruppen substituierte C^-Alkoxygruppe darstellt oder worin R2 eine Ci-e-Alkenyloxy-, C^-Alkinyloxygruppe, Halogen, eine Amino-, C,_e-Alkylamino-, Nitro- oderSulfonylaminogruppe bedeutet, η gleich 0 bis 4 ist, worin A einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus darstellt, der unter den folgenden ausgewählt wurde:
R.
(b)
(C)
(d)
(e)
o
CH.
OCH.
(f)
(g)
(h)
worin R3 H1 Halogen oder eine Ci_6-Alkoxygruppe, R4 H oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet, X eine -O- oder-NH-Gruppierung darstellt und B eine Gruppe bedeutet, die unter den folgenden ausgewählt wurde:
(a)
(b)
-CH1
-<
N I
(O
worin m gleich 1,2
ρ gleich 0,1,2
q gleich 0,1,2,3 ist und
R5 H oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet,
R Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Halogene substituierte C^e-Alkylgruppe, NR6R7, worin R6H, eine C^-Alkyl-, NO2-, CN-Gruppe und R7 H oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten; R1 H, eine gegebenenfalls durch Halogen oder CN substituierte C^-Alkylgruppe bedeutet, sowie Tautomere davon, optische Isomere davon und Salze mit Säuren davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin X, B, R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, gegebenenfalls in Form ihrer Salze mit Säuren, mit einer reaktiven Verbindung der Formel (III)
A-CO-Y (III) (
worin A wie in Anspruch 1 definiert ist und Y eine abspaltbare Gruppe darstellt, in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 1300C umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die abspaltbare Gruppe Chlor, eine Imidazolyl-, eine OCOCH3-, OCOC2H6-, eine OCOCF3- oder OH-Gruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine reaktive Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Z - C - N - R1
R '
worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine abspaltbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
A-CO-X-B-H (XIII)
worin A, X und B wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem polaren Lösungsmittel, in Wasser oder Gemischen davon bei einer Temperatur im Bereich von 1O0C bis 1000C umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die abspaltbare Gruppe eine C1^1-AIkOXy-, C^-Alkylthiogruppe, Halogen oder eine Phenpxygruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminder Formel (VII)
H2N-R1 (VII) r
worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)
OAIk
A-CO-X-B-C (XV)(
H OAIk
worin A, X und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -1O0C bis 800C umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R eine NR6R7-Gruppierung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der Formel (Xl)
HNR6R7 (Xl) f
worin R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XVII)
A- CO-X- B-CeN- R1
I X (XVII).
S-AIk
worin A, X, B und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und Alk wie im Anspruch 5 definiert ist, in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 00C bis 1000C umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in denen A eine 2-Methoxy-4-amino-5-chlorphenyl-Gruppierung, B die Gruppe (a), X NH darrteilt und R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in denen A ein in 3-Stellung gebundenes Indol, in 3-Stellung gebundenes 1-Methylimidazol, eine 3,5-Dimethylphenylgruppe oder eine 3,5-Dichlorphenylgruppe darstellt, B die Gruppe (b) ist und X, R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in denen A eine 2-Methoxy-4-amino-5-chlorphenyl-Gruppierung bedeutet, X eine NH-Gruppe ist, B die Gruppe (c) ist und R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Dichlorbenzoesäure-(8-iminomethyl-8-azabicyclo/3.2.1/-oct-3-endo-yl-ester/-hydrochlorid hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß lndol-3-carbonsäure-(8-iminomethyl-8-azabicyclo/3.2.1/-oct-3-endo-yl-ester)-hydrochlorid hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Dichlorbenzoesäure-(8-guanyl-8-azabicyclo/3.2.1/-oct-3-endo-yl-ester)-hydrochlorid hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß physiologisch vertragliche Salze mit Säuren der Verbindungen entsprechend einem der Ansprüche 1 und 7 bis 12 hergestellt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze geeigneten Säuren Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Weinsäure sind.
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