PL160812B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL

Info

Publication number
PL160812B1
PL160812B1 PL1989280512A PL28051289A PL160812B1 PL 160812 B1 PL160812 B1 PL 160812B1 PL 1989280512 A PL1989280512 A PL 1989280512A PL 28051289 A PL28051289 A PL 28051289A PL 160812 B1 PL160812 B1 PL 160812B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
halogen
compound
alkyl
6alkyl
Prior art date
Application number
PL1989280512A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL160812B1 publication Critical patent/PL160812B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. S p o só b w ytw arzania nowych pochodnych am i- d yny i guan idyny o ogólnym w zorze 1, w którym A ozn acza podstaw ion a grupe fenylow a o w zorze 2 , w któ- rej R2 oznacza atom H , grupe C 1-6alkilow a, C 1-6alkoksy- low a ew entualnie p od staw ion a chlorow cem , grupa hyd- roksylow a lub acetylow a alb o R2 oznacza grupe C 1-6al- kenyloksylow a, C 1-6alkinyloksylow a, am in ow a, C 1-6al- kiloam in ow a, nitrow a, su lfon yloam in ow a lub atom chlorow ca, n oznacza liczbe 0-4, alb o A oznacza grupe m ono lub bicykloheterocykliczna o w zorze 3 , 4 ,5 ,6 , 7 ,8 , lub 9, w których to w zorach R3 ozn acza atom H , chlo- row ca lub grupe C 1-6alk ok sy lo w a, R 4 oznacza atom H lub grupe C 1-6alk ilow a, X ozn acza atom -O- lub grupe -N H -, B ozn acza gru pe o w zorze 10, 11 lub 12, w których to w zorach m ozn acza liczbe 1 lub 2 , p o zn acza liczbe 0,1 lub 2, q ozn acza liczbe 0, 1, 2 lub 3, R5 ozn acza atom H , grupe C 1-6alk ilow a, a R we w zorze 1 o zn acza H , grupe C 1-6alkilow a ew entualnie p o d staw io n a chlorow cem , N R eR7 w której R6 ozn acza atom H, grupe C 1-6alkilow a. N O2, C N , R7 ozn acza atom H lub gru pe C 1-6alkilow a 1 R 1 we wzorze 1 ozn acza atom H , grupe C 1-6alkilow a pod staw io n a chlorow cem lub C N o raz ich tautom erów i izom erów i fizjologicznie d opuszczaln ych soli addycyj- nych z kw asem , znam ienny tym , ze reaktyw ny zw iazek o ogólnym w zorze 13, w którym R i R 1 , m aja wyzej podane znaczenie, a Z ozn acza grupe odszczep ialn a, pod daje sie reakcji ze zw iazkiem o w zorze A -C O -X -B -H , w którym A , X i B m aja wyzej po d an e znaczenie, w polarnym rozpuszczaln iku , w w odzie lub ich m ieszaninach w tem - peraturze 10-120°C. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie aktywnych pochodnych amidyny i guanidyny. Nowe związki są antagonistami receptora 5-HT3 nadającymi się do stosowania jako środki przeciwwymiotne i środki pobudzające kinetykę żołądka oraz przeciwmigrenowe. Wiadomo, że serotonina (5-HT) odgrywa główną rolę zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) jak i obwodowym układzie nerwowym (PNS). Ponadto wiadomo, że istnieją różne podtypy receptorów5-HT,które mają wpływ na układ nerwowy tak zwane receptory neuronowe 5-HT, receptory-M lub receptory 5-HT3 (B. P. Richardson, G. Egel „Trends in Neurological Sciences 198ó, 424).
Związki działające jako antagonistyczne 5-HT3 receptora mogą być skutecznie stosowane do zapobiegania lub leczenia migreny, klasterowych bólów głowy i nerwobólów nerwu trójdzielnego. Można je także stosować do leczenia pewnych zaburzeń, takich jak motoryka układu żołądkowojelitowego, można je również stosować w przypadkach opóźnionego opróżnienia żołądka, niestrawności, wzdęcia, zarzucania przełykowego, wrzodu trawiennego, zaparcia i drażniącego zespołu jelitowego. Niedawno stwierdzono także, że pewna ilość antagonistów 5-HT może być szczególnie użyteczna w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (J. P. Fozard -„Trends in Pharmacological Sciences 8, 44, 1987).
W opisach patentowych W. Brytanii nr 2 125 398 A, europejskich nr 223 385, nr 254 584, nr 0ó7 770 oraz Stanów Zjedn. Ameryki nr 31 777 252 przedstawiono zastosowanie estrowych lub amidowych pochodnych podstawionych heterocyklicznych lub arylowych kwasów zawierających jako podstawnik kwasu karboksylowego łańcuch zasadowy, zwłaszcza azabicykloalkanowy. Obecnie opracowano nową klasę związków strukturalnie różną wykazującą specyficzną aktywność blokowania receptorów 5-HT3 znacznie doskonalszą od tej, którą wykazują znane dotyczas związki. Nowe związki są użyteczne w leczeniu chemoterapią oraz radiacją wywołują nudności i wymioty i/lub opóźniania opróżniania żołądka. Są one również cenne do leczenia arytmii, zaburzeń, wypróżniania, migreny, długotrwałych bólów głowy, nerwu trójdzielnego, niepokoju, stresów psychicznych i psychozy. Ponadto, można je stosować w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, takich jak dyspepsja, wzdęcia, refluksje przełyku, wrzody żołądka, zaparcia, syndromie podrażnienia jelitowego, ipokinezji jak również w arytmii i nieżycie nosa.
160 812
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza podstawioną grupę fenylową o wzorze 2, w której Ra oznacza atom H, grupę Ci-6alkilową, Ci-6alkoksylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową lub acetylową albo R2 oznacza grupę Ci-6alkenyloksylową, Ci-ealkinyloksylową, aminową, Ci-6alkiloaminową, nitrową, sulfonyloaminową lub atom chlorowca, n oznacza liczbę 0-4, albo A oznacza grupę mono-lub bicykloheterocykliczną o wzorze 3,4, 5, 6,7, 8, lub 9, w których to wzorach R3 oznacza atom H, chlorowca lub grupę C-i-ealkoksylową, R4 oznacza atom H lub grupę Ci-6alkilową, X oznacza atom -O- lub grupę -NH-, B oznacza grupę o wzorze 10,11 lub 12, w których to wzorach m oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 0,1 lub 2, q oznacza liczbę 0,1,2 lub 3, R5 oznacza atom H, grupę Ci-6alkilową, a R we wzorze 1 oznacza H, grupę Ci-6alkilową ewentualnie podstawioną chlorowcem, NR6R7 w której R6 oznacza atom H, grupę Ci-6alkilową, NO2, CN, R7 oznacza atom H lub grupę Ci-6alkilową i R-ι we wzorze 1 oznacza atom H, grupę Ci-6alkilową podstawioną chlorowcem lub CN oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami odpowiednie do celów farmaceutycznych.
Określenie „sole addycyjne z kwasem obejmuje sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Fizjologicznie dopuszczalne kwasy do wytwarzania soli obejmują, np. kwasy maleinowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, metanosulfonowy, solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, octowy, benzoesowy, askorbinowy i fosforowy.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą również występować w postaci fizjologicznie dopuszczalnych solwatów, takich jak wodziany, wchodzących również w zakres wynalazku. Chociaż podwójne wiązanie w rodniku amidynowym wykazano w ogólnym wzorze 1 w szczególnym położeniu, to inne postacie tautomeryczne są również możliwe. W zakresie wynalazku wchodzą również te postaci tautometryczne i sposoby ich wytwarzania.
Niektóre związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają chiralne lub prochiralne centra i dlatego występują w różnych postaciach stereoizomerycznych z enancjomerami typu ( + ) i (-), diastereoizomerami lub ich mieszaninami włącznie. W zakres wynalazku wchodzą zarówno poszczególne izomery jak i ich mieszaniny. Wiadomo, że jeżeli występują mieszaniny izomerów optycznych wówczas można je rozdzielać klasycznymi metodami rozdziału opartymi na różnych właściwościach fizycznych i chemicznych, np. na drodze krystalizacji frakcyjnej ich soli addycyjnych z kwasami, z odpowiednim optycznie czynnym kwasem albo rozdziału chromatograficznego z odpowiednimi mieszaninami rozpuszczalników.
W niniejszym opisie podstawnik A o wzorze 2 oznacza grupę 2-alkoksy-4-amino-5chlorowcobenzenową, 2-alkoksy-6-sulfonamidobenzenową,2-alkoksy-4-amino-5-mtrobenzenową lub 2-metoksy-4-alkiloamino-5-chlorowcobenzenową. Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, bromu lub jodu. Podstawnik A o wzorze 3 oznacza 3-przyłączoną grupę indolową, o wzorze 4 oznacza 3-przyłączoną grupę indazolową, o wzorze 5 oznacza 3-przyłączoną grupę pirydynową, o wzorze 6 oznacza 3-przyłączoną grupę chinolinową, o wzorze 7 oznacza 3-przyłączoną grupę
2- metylobenzotiofenową, o wzorze 8 oznacza 5-przyłączoną grupę 6-metoksy-1 H-benzotiazolową, a o wzorze 9 oznacza 3-przyłączoną grupę indolizynową. Podstawnik B o wzorze 10 oznacza
3- przyłączoną grupę 8-azabicyklo-[3.2.1]oktanową, o wzorze 11 oznacza 3-przyłączoną grupę
7-azabicyklo-[3.2.1]nonanową, o wzorze 12 oznacza 2-przyłączoną grupę 7-azabicyklo[2.2.1]heptanową lub 4-przyłączoną grupę piperydynową. Zrozumiałym jest, że w związkach o wzorze 1, reszta azabicyklowa grupy B o wzorze 11 może być endo lub egzo podstawiona. Związki o wzorze 1 zawierające czyste endo lub egzo reszty można otrzymać wychodząc z odpowiednich prekursorów albo na drodze rozdziału mieszaniny endo lub egzo nie stereospecyficznie syntetyzowanych znanymi metodami, takiego jak chromatografia. Podstawienie endo jest korzystne.
Związki o ogólnym wzorze 1 wytwarza się sposobem według wynalazku na drodze reakcji reaktywnego związku o ogólnym wzorze 13, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę odszczepialną ze związkiem o ogólnym wzorze A-CO-X-B-H, w którym A, X i B mają wyżej podane znaczenie, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, acetonitryl, aceton, octan etylu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, woda albo w ich mieszaninach, w temperaturze 10-120°C, korzystnie 25-80°C.
Związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku przeprowadza się na drodze reakcji z kwasami organicznymi i nieorganicznymi w odpowiadające fizjologicznie dopuszczalne
160 812 sole addycyjne z kwasami metodami znanymi, w których związki w postaci zasad poddaje się reakcji z roztworem odpowiadającego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako szczególnie odpowiednie kwasy stosuje się kwas solny, siarkowy, bromowodorowy, octowy, cytrynowy, winowy. Korzystną grupą związków wytworzonych sposobem według wynalazku, ze względu na ich lepszą aktywność jako czynników blokujących receptory 5 HT3 są związki o wzorze 1, w którym:
— A oznacza grupę 2-metoksy-4-amino-5-chlorofenylową, B oznacza grupę o wzorze 10, X oznacza NH, R i R1 mają wyżej podane znaczenie;
— A oznacza 3-przyłączoną grupę lH-indolową, 3-przyłączoną grupę 1-metyloindazolową,
3,5-dimetylofenylową lub 3,5-dichlorofenylową, B oznacza grupę o wzorze 11, a X, H i Ri mają wyżej podane znaczenie;
— A oznacza grupę 2-metoksy-4-amino-5-chlorofenylową, B oznacza grupę o wzorze 12, X oznacza NH, a R i R1 mają wyżej podane znaczenie.
Jak wyżej opisano nowe związki o wzorze 1 mają interesujące właściwości farmakologiczne ze względu na zdolność antagonizowania działania fizjologicznego 5-HT przy receptorach 5-HT3 u zwierząt ciepłokrwistych. Z tego względu nowe związki są użyteczne do zapobiegania i leczenia zaburzeń, w których biorą udział receptory 5-HT3, takich jak wywołanych chemoterapią lub radiacją, katar, niestrawność, migrena, opóźnienie opróżniania żołądka, zakłócenia fizjologiczne wywołane stresem, syndrom podrażnienia jelitowego, arytmia i nieżyt śluzówki.
Poniższy test wskazuje, że nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają doskonałą charakterystykę pod tym względem.
Badanie farmakologiczne.
Odruch Bezold-Jarisha u uśpionych szczurów. Szczury (250-275 g) uśpiono uretanem (1,25 g/kg dootrzewonowo). Oznaczane ciśnienie krwi na lewej żyle udowej za pomocą przetwornika ciśnieniowego (Statham), podłączonego do kardiotachometru.
Efekt Bezold-Jarisha był wywołany przez szybką dożylną iniekcję seretoniny (20//g/kg). Na 5 minut przed serotoniną wstrzykiwano wzrastające dawki antagonistów w celu wywołania ich działania na początkowo nagłe spowolnienie serca i związany z tym spadek ciśnienia krwi, wynikający z pobudzenia odruchu błędnego. W innych doświadczeniach prawy nerw błędny był pobudzany platynowymi elektrodami przy 10 V, 10 Hz, 2 m/sek., w celu wywołania bradykardii (Grass 248 stymulator). Wartości ED50 obliczono na drodze analizy liniowej regresji danych wyrażonych jako procent zahamowania.
Uzyskane tym badaniem działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono poniżej.
Bradykardia EDsoCg/l<|^'1, i.v.) Niskie ciśnienie EDsoCg/kg© i.v.)
Związek 1 0.2 0,5
Związek 2 0,01 0,03
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku służą do wytwarzania środków farmaceutycznych, które zawierają jako składnik co najmniej jeden związek o wzorze 1 albo jego fizjologicznie dopuszczalną sól z kwasem w połączeniu z farmaceutycznymi nośnikami lub zarobkami. Do celów farmaceutycznych stosuje się związki o wzorze 1 w postaci preparatów stałych lub ciekłych. Środki te występują w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Korzystnymi postaciami są np. kapsułki, tabeltki, drażetki, kapsułki, czopki i krople doustne.
Składnik aktywny można wprowadzać znanymi w farmacji metodami do zarobki lub nośnika, np. do talku, gumy arabskiej, laktozy, żelatyny, stearynianu magnezu, skrobii kukurydzianej, nośników wodnych lub nie-wodnych, poliwinylopirolidonu, mannitu, pół-syntetycznych glicerydów kwasów tłuszczowych, sorbitu, glikolu propylenowego, kwasu cytrynowego, cytrynianu sodu.
Środki korzystnie formuje się w dawki jednostkowe, z których każda jest przystosowana do podawania pojedynczej dawki składnika aktywnego. Zazwyczaj każda dawka zawiera 5-100 mg, a korzystnie 10-50 mg składnika aktywnego.
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
160 812 5
Przykład I. Chlorowodorek kwasu endo-(8-iminometylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)3,5-dichlorobenzoesowego (związek 1).
Do zawiesiny lg endo-(8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-ylo)-3,5-dichlorobenzoesanu w 10 ml etanolu dodaje się porcjami 0,43 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 2 h, sączy i suszy. Pozostałość zadaje się ciepłym CH2CI2. Otrzymuje się 0,45 g tytułowego produktu o temperaturze topnienia >250°C.
Analiza C15H16CI2H2CI2 · HC1
Znaleziono %: C-45,71; H - 4,70; N - 7,78;
Obliczono %: C - 45,94; H-4,71 ; N - 7,70.
W sposób analogiczny do powyższego wytwarza się: chlorowodorek kwasu endo-8-(iminometylo-8-azabicyklo[3.2.11]Okt-3-ylo))lH-indolo-3-karboksylowego (związek 2) o temperaturze topnienia 260°C (rozkład) [EtOH/(i-Pr)2O]
Analiza C17H19N2O2 HCl
Znaleziono %: C - 60,87; H - 5,98 ; N - 12,53;
Obliczono %: C-61,16; H - 6,04; N- 12,59.
4lamino-5-chloro-2-metoksylN-[2-(N'-cyjanoimino)metylo]-etyloamino benzamid (związek 3) o temperaturze topnienia 212-217°C
Analiza C12H14CIN5O2
Znaleziono %: C-48,61; H - 4,80; N - 23,70;
Obliczono %: C - 48,74- H - 4/77 ; N - 23,68.
chlorowodorek kwasu endOl8-(iminometylo-8-azabicyk.lo[3.2. l]lOkt-3-ylo)--,5ldime-ylobenzoesowego (związek 4) o temperaturze topnienia 252-253°C (aceton/EtOH).
Analiza C17H2N2O2 · HCl
Znaleziono %: C - 62,86- H - 7,03; N - 8,54;
Obliczono %: C - 63,24- H - 7,18; N - 8,68.
chlorowodorek endOlN-(8-ilninometylo-8-azabicyklo[3.2.1]lOkt-3lylo}-3,5-dimetylobenzamidu (związek 5) o temperaturze topnienia 80-82°C.
Analiza C17H2-N-O2 · HCl
Znaleziono %: C -63,01- H-7,4^; N - 12,97;
Obliczono %: C - 63,44- H - 7,52; N - 13,05.
chlorowodorek kwasu endol(9liminometylol9-azabicyklo[3.3. l]lnon-3lylo)-lH-indolo-3l karboksylowego (związek 6) o temperaturze topnienia >270°C.
Analiza C18H21N3O2 · HCl
Znaleziono %: C-61,73- H-6,31; N- 11,84;
Obliczono %: C -61,16- H - 6,37; N- 12,08.
dichlorowodorek kwasu endo-(8-iminometylo-8lazabicyklo[3.2. l]-oktl3-ylo)-chinolino-3karboksylowego (związek 7) o temperaturze topnienia 261-262°C (EtOH).
Analiza Ci8Hi9N-O2·2HCl
Znaleziono %: C-56,01- H 3 3,61; N - 10,89;
Obliczono %: C - 56,55- H - 5,54; N - 10,99.
chlorowodorek kwasu endo[8l(N-e-yloimino)lmetylo-8-azabicyklo[-.2.1]okt-3-ylo]-lHl indolo-3-karboksylowego (związek 8).
a) W 5 ml THF rozpuszcza się 0,46 g etyloizotiocyjanianu i dodaje do zawiesiny 1,3 g endo-^azabicyklo[3.2.17okt-3-ylo))lH-indolOl3-karboksylanu w 30ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 4h z otrzymaniem klarownego roztworu. Otrzymuje się 1,4g endo-[8-(Ne-ylotiokarbamoilo)-8-azabicyklo)3.2.l]okt-3-yIo)-lHlindolo-3-karboksylanu o temperaturze topnienia 2-8l2-2°C.
160 812
b) W mieszaninie 10 ml absolutnego etanolu i 100 ml CH2CI2 rozpuszcza się 0,8 g endo[8-(Netylotiokarbamoilo)-8-aza-bicyklo[3.2.1 -okt-3-ylo]-1 H-indolo-3-karboksylanu dodaje Ni/Raneya (4,0 g) i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 5 h. Po odsączeniu, klarowny roztwór zatęża się do sucha i surowy produkt krystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje się 0,17 g żądanego produktu o temperaturze topnienia >270°C.
Analiza CigH23N3O2’HCl
Znaleziono %: C - 62,71 ; H - 6,73- N- 11,51;
Obliczono %: C - 63,06; H - 6,68 ; N-11651.
W sposób analogiczny wytwarza się chlorowodorek endo-N-[8-(N'-metyloimino)-metylo-8azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylo]-lH-indolo-3-karboksamidu (związek 9) o temperaturze topnienia 126-129°C (aceton).
Analiza C18H22N4O · HC1
Znaleziono %: C-61,66; H - 6,80- N-15,93;
Obliczono %: C - 62,32; H - 6,68- N-16,16.
chlorowodorek 4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-[N'-etyloimino-metylo/-2-aminoetylo-benzamidu (związek 10) o temperaturze topnienia 165-170°C z rozkładem.
Analiza C13HWCIN4O2 · HCl
Znaleziono %: C - 45,97 ; H - 6,09- N-16,01;
Obliczono %: C - 46,58; H-6,01 - N - 16,71.
4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-{2-[N'-etylo-N-cyjaao/-iminometylo]aminoetylo-benzamid (związek 11) o temperaturze topnienia 157-158°C.
Analiza C14H18CIN5O2
Znaleziono %: C - 52,02; H - 5,52- N-21,87;
Obliczono %: C-5L93 - H - 5,60- N -21,63.
chlorowodorek 4-amino-3-chloro-2-metoksy-N[N'-(N-metyloimino-metylo)-N'-etylo-2aminoetylojbenzamidu (związek 12) o temperaturze topnienia 158-160°C.
Analiza C14H21CIN4O2 · HCl
Znaleziono %: C - 48,09- H - 6,35- N - 16,16;
Obliczono %: C-48J5- H - 6,35- N- 16,04.
Przykład II. Chlorowodorek kwasu ['l-fr-iminoetyooj-piperydyn-^-.yloj-lH-indolo-,karboksylowego (związek 13).
Do roztworu 2g (piperydyn-4-ylo)-lH-indolo-13-karboksylanu w 300 ml etanolu dodaje się porcjami 1,2 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu octowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 h. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość chromatografuje się na krzemionce (eluent-n-propanol-kwas octowy H2O 90:10:10). Po poddaniu zasady działaniu HCl otrzymuje się 0,4 g tytułowego chlorowodorku o temperaturze topnienia 240°C.
Analiza C1-H19N3O2 · HCl
Znaleziono %: C - 59,60- H - 6,28 - N - 12,97;
Obliczono %: C-59,71 - H - 6,26- N - 13,06.
W sposób analogiczny wytwarza się:
chlorowodorek 4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-[(l-(r-iminoetylo)-pirolidyn-2-ylometylo-benzamidu (związek 14) o temperaturze topnienia 281°C (rozkład).
Analiza C15H21CIN4O2 · HCl
Znaleziono %: C - 49,,0; H-6J3; N- 15,,2;
Obliczono %: C - 49,8,; H - ,,14; N- 15,51.
chlorowodorek kwasu lowego (związek 15). [l-(l'iimino- -n-propy-o)-piperydy η-4-ylo]-1 H-indolo-3-karboksy-
160 812
Ί
Związek ten wytwarza się analogicznie do związku 13 z zastosowaniem (piperydyn-4-ylo)-3,5dimetylobenzoesanu i chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu propionowego w absolutnym etanolu. Po chromatografowaniu na żelu krzemionkowym (eluent-CH2Cl2/metanol/kwas octowy 80:15:15) otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 70-75°C (suszony przez wymrażanie).
Analiza C17H21N3O2 · HCl
Znaleziono %: C - 60,04; H - 6,36; N - 12,36;
Obliczono %: C - 60,80; H - 6,30; N- 12,51.
W sposób analogiczny do powyższego wytwarza się również: chlorowodorek 4-amino-5chloro-2-metoksy-N-[2-N'-etylo-N'-(l-iminoetylo)aminoetylo]benz.amidu (związek 13) o temperaturze topnienia 238-240°C.
Analiza C14H21CIN4O2 · HCl
Znaleziono %: C -48,77; H - 6,30; N - 13,00;
Obliczono %: C-4835 ; H - 6,36; N- 13,04.
chlorowodorek N-[endo-3(l-iminoetylo)-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylo]-l-metyloindazol3-karboksamidu (związek 17) o temperaturze topnienia 254-253°C.
Analiza C18H23N5O · HCl · H2O
Znaleziono %: C ; 56,78; H - 7,02; N - 18,38;
Obliczono %: C -56,91; H - 6,99; N - 18,45.
Przykład III. Chlorowodorek kwasu [l-[l'-(N-metyloimino)-etylo]piperydyn-4-ylo]-3,5dimetylobenzoesowego (związek 18).
Do roztworu 1,0 g chlorowodorku kwasu (piperydyn-4-ylo)-3,5-dimetylobenzoesowego w 10 ml absolutnego etanolu dodaje się 0,3 g fenylo-N-metyloacetaimidu i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 4 h. Po zatężeniu do sucha, produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eluent-dichlorek metylenu/metanol/kwas octowy 7:2:1) z wydajnością 0,35 g. Temperatura topnienia 38-72°C (osuszony przez wymrażanie).
Analiza C17H24N2O2 · HCl
Znaleziono %: 0-6231 ; H ,-7,86 N -8,63;
Obliczono %: C ; G2,5; H - 7,76; N - 8,32.
WZÓR 13
WZÓR 12 *3'
«3
WZÓR 7 •rr
WZOR 6
N
OCH3
R4
WZÓR 9
H
WZÓR 8
-CH2- lC^^-N WZÓR 10
A — CO -X — B — C — N — R< I 1
R
WZÓR 1
WZÓR 5
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza podstawioną grupę fenylową o wzorze 2, w której R2 oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową, Ci-ealkoksylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową lub acetylową albo R2 oznacza grupę Ci-ealkenyloksylową, Ci-ealkinyloksylową, aminową, Ci-ealkiloaminową, nitrową, sulfonyloaminową lub atom chlorowca, n oznacza liczbę 0-4, albo A oznacza grupę mono lub bicykloheterocykliczną o wzorze 3, 4, 5, 6, 7, 8, lub 9, w których to wzorach R3 oznacza atom H, chlorowca lub grupę Ci-ealkoksylową, R4 oznacza atom H lub grupę Ci-ealkilową, X oznacza atom -O- lub grupę -NH-, B oznacza grupę o wzorze 10,11 lub 12, w których to wzorach m oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, q oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, R5 oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową, a R we wzorze 1 oznacza H, grupę Ci-ealkilową ewentualnie podstawioną chlorowcem, NReR7 w której Re oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową, NO2, CN, R7 oznacza atom H lub grupę Ci-ealkilową i R1 we wzorze 1 oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową podstawioną chlorowcem lub CN oraz ich tautomerów i izomerów i fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że reaktywny związek o ogólnym wzorze 13, w którym R i Ri, mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze A-CO-X-B-H, w którym A, X i B mają wyżej podane znaczenie, w polarnym rozpuszczalniku, w wodzie lub ich mieszaninach w temperaturze 10-120°C.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że że jako związek o wzorze 13 stosuje się związek w którym Z oznacza grupę odszczepialną dobraną z grupy Ci-4alkoksylowej, Ci-4alkilotio, fenyksylowej lub atomu chlorowca.
    * * *
PL1989280512A 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL PL160812B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821330A IT1226389B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Nuovi derivati ammidinici e guanidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL160812B1 true PL160812B1 (pl) 1993-04-30

Family

ID=11180207

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989295936A PL161071B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL
PL1989280512A PL160812B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989295936A PL161071B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5047410A (pl)
EP (1) EP0351385A3 (pl)
JP (1) JPH0285253A (pl)
KR (1) KR900001678A (pl)
AU (1) AU622918B2 (pl)
CZ (1) CZ424289A3 (pl)
DD (1) DD284013A5 (pl)
DK (1) DK341589A (pl)
FI (1) FI892993A (pl)
HU (1) HUT52041A (pl)
IL (1) IL90911A (pl)
IT (1) IT1226389B (pl)
MX (1) MX16754A (pl)
NO (1) NO173093C (pl)
NZ (1) NZ229889A (pl)
PL (2) PL161071B1 (pl)
PT (1) PT91122B (pl)
RU (1) RU1776255C (pl)
YU (1) YU138889A (pl)
ZA (1) ZA895217B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
CA2089261A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 John F.W. Keana Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
WO2006069125A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
TW200640921A (en) * 2005-02-17 2006-12-01 Theravance Inc Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
US7446114B2 (en) * 2005-03-02 2008-11-04 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
WO2014049471A1 (en) * 2012-09-29 2014-04-03 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of ventricular arrhythmias and cardiovascular diseases
PT3201203T (pt) * 2014-09-29 2021-08-09 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1hindol-3-carboxamida

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
NL8701682A (nl) * 1986-07-30 1988-02-16 Sandoz Ag Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ229889A (en) 1991-07-26
IT8821330A0 (it) 1988-07-12
NO892820D0 (no) 1989-07-07
IL90911A0 (en) 1990-02-09
YU138889A (en) 1991-10-31
NO892820L (no) 1990-01-15
PT91122A (pt) 1990-02-08
KR900001678A (ko) 1990-02-27
FI892993A0 (fi) 1989-06-19
DK341589A (da) 1990-01-13
AU3803889A (en) 1990-01-25
HUT52041A (en) 1990-06-28
IL90911A (en) 1994-05-30
DK341589D0 (da) 1989-07-11
AU622918B2 (en) 1992-04-30
CZ424289A3 (en) 1994-12-15
RU1776255C (ru) 1992-11-15
US5047410A (en) 1991-09-10
ZA895217B (en) 1991-03-27
MX16754A (es) 1993-10-01
NO173093C (no) 1993-10-27
DD284013A5 (de) 1990-10-31
FI892993A (fi) 1990-01-13
NO173093B (no) 1993-07-19
PT91122B (pt) 1995-01-31
EP0351385A3 (en) 1991-11-06
IT1226389B (it) 1991-01-15
EP0351385A2 (en) 1990-01-17
JPH0285253A (ja) 1990-03-26
PL161071B1 (pl) 1993-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89920B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat
EP0361629B1 (en) Heterocyclic compounds
FI96686B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi
US5362734A (en) Certain benzo-quinolizine compounds and derivatives thereof
PL160812B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL
HU218654B (hu) Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
EP0339950A2 (en) Dibenzofurancarboxamides, their use as pharmaceutical agents, a composition containing the same, and a process for the preparation thereof
EP0378111B1 (en) Isoxazole derivatives having anti-serotonin activity, their preparation process and compositions containing them
JPS62116580A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP3453394B2 (ja) ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法
JPH05202044A (ja) あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
HUT70174A (en) New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US5252570A (en) Amidino and guanidino derivatives
EP0422846A2 (en) Aroyl-ureas
US5225419A (en) Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
RU2043991C1 (ru) Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
GB2225574A (en) Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
HRP950049A2 (en) Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives
HU211821A9 (hu) Heterociklusos vegyületek
HU210353A9 (hu) Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.