HUT52041A - Process for producing new amidino- and guanidino-derivatives - Google Patents

Process for producing new amidino- and guanidino-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT52041A
HUT52041A HU893490A HU349089A HUT52041A HU T52041 A HUT52041 A HU T52041A HU 893490 A HU893490 A HU 893490A HU 349089 A HU349089 A HU 349089A HU T52041 A HUT52041 A HU T52041A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU893490A
Other languages
English (en)
Inventor
Arturo Donetti
Marco Turconi
Massimo Nicola
Rosamaria Micheletti
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of HUT52041A publication Critical patent/HUT52041A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya uj, gyógyáBMtllag hatásos artálne- ón guanMlno-ssárnaa ékekre, azok előállítási eljárására és a vegyületeket tartalnasó gyógyáaaatl kóssitnéayokro venatkosi^· áa uj vegyületek receptor antagenlsták, Így aatienetikua, gyonor prokinetikus óa nigrónoUeMg Morékként hassnálhatók· Xoneretea, kegy a sserotonia (5-HT) fontáé ssoX repet játasik elad a kösporti ldogrondssexbon (OWB), «ind a perifériás idegrenssorben (1*8)· Ast la tudjak, hegy as 5-8® receptorok több altípusa létosiki esetet a receptorokat, aaelyek as idegvégsödéseken találhatók, nouronálls 5-KT receptoroknak vagy M-reaoptoraknak vagy receptoroknak nevesik (>·ρ· Blebardeoe» B»lgeli Trésén la Heoralogleal BeloMos”, 198*·» 424·)· és rsaeptor antagonlstaként káté vegyületek slgrén, fojfé|ésok és trigaalaálla nesrakgla sogelöséséro éa késelésére orednényeoon hessaél haték· Hívei esek a vegyületek jótékony hatért tejthetnek ki a gyonor-bél rendsser aesgékoayrtgrt Ulotöen» oson vegyületek a késleltetett gyoaoxürülés, osésstési savasok» haspuffadás, gyoserssájvoflox, gyoaosfokMy» ssékrekedés ée tulérsékeny bél sslndróna késeléséi* 1* alkalsasbatók· irt la f elisaerték» hegy néhány 5-®® j antagoslsta különösen beessen kesotesépláa vagy sugáxfcosoléa éltei kiváltott éselygéa és hányás gyógyításában» ( J»I* fosánál Trend* la Pharsaoelogleal sclenoes, 1·, 44·, 1987·)*
A 2 125 998 A ásása nagy-britanniai» a 285 3*5» 294 584 és 0*7 770 ásása európai ssabadalni bejelentések, valósiét a 5 177 252 ssám anarlksl egyesült áUsnokboll ssrtadalnl leírás olyan helyettesített hetorogyOrüs vagy árosáé savak ésster* és esldssáxsasékclnek ilyen területen veié felhassnálásét lsnerbetlk, melyekben a karbosllosoposO as alapvásbes, általában asablsikloalkánhos kcpeaelódtfk»
Hl sert sserkosetlleg eltér* olyan aj vegyületeket állítottunk el*, ée os a találmány tárgya is» asolyok seglopö sódon, as lesüt, péüáal a fonti nssbedalnl bejelentések t
<
tárgyát kép··· vegyületeknél jobb speeifikiis Xlj reeepter blekkslé hatásaek· Baek · vegyületek a kemoterápiás és beásgárBás által kiváltott énelygés és hányinger és/vagy késleltetett gyoanrarülés keseléae ssenpoatjábél hassnesak lehatnak· * 5*
Értéket képviselhetnek aritnla, ságién, fejíáJáMk· trlgenlnáláa nenralgie· ssertmgás, stress által okosat* psslshlkai betegség és pauiohósis keselésében is· Kaallett gyese* és bél savasok· UaspaffadAs, gyonorssáj reflex, gyomorfekély, szék rekedés, taléraékeny bél ssindróna és bApokinésia, válási»* arltnla és orrnyálkahártea-gyulledás testében is használhatók· A találmány esorittti vegyületek as CD általános képlettel jellemeehetők, wlybea A (a) általános képletű helyettesített fonilasepert.
ebbon kg hldregénaten, 1-6 ssénatemos slkllsoopozt·
1-6 ssénatanoe slkextesoport, amely adott esetben halogénstesnal, hidrexi- vagy asetlleseparttal helyettesített, vagy 1*6 saénatenas alkenlV»exlROsöpört, 1*6 ssénatemes alklnAl* -oxi-osoport· hslogónston, anlnoesoport, 1*6 ssénatemM alkil—aslns**e senort · Bitzoesonavt WVMSI wwmiw emimmBier~aimm>aiRF”VF wvgrw· w φ eiievaCTWwgpre w vagy atelfbnll-iklae-esopert, n értéke 0-4» (b),(e)· «)· (e)· (f), (g) vagy (h) általáMS kép-
>5 • · álk^desopextf
B* hldrogénstaa· vagy 1*6 esénatosoa slkilcsopertt
X -0- vagy -!®-asoporbt (&>« (4) vagy (X) általáBOB képletté «sepert» esokbea β X vagy 2»
P 0» X Vagy 2» ű 0. lt 2 vagy >·
Xj hidrogénatom vagy 1-6 snénaboaoe slkiloaopest» » hidrogénatom» adott esetben halogénatoamal helyettesibe bt 1*6 aaéaatomeo alklloaoport» <4Π^Β? általános képletű csoport» amelyben tüAxagto* atom» 1*6 BséasteBos alkilcsopert» nltroosepext vagy eianocsaport· 1? hidrogénatom vagy 1*6 ssé»* atoBos alkileseporbi hidrogénatom» adott esetben halogénatommal helyet* tosltett 1*6 ssénatomoa alkilcsoport vagy cianocsoport*
Gyógyászati célra aa (X) általános képletté vegyűleteket aagrkat vagy gyógyásaatilag elfogadható savaddiciós sóikat hassnáljtéi· A savaddiciós sók Bagókba foglalják a SMmtlaa vagy esem· savakkal képsebb sókat, a sóképsés* hsa hassnált gyógyássstilag elfogadható savak példád a me* leimaav» sitroaMV« boxtóssv, ftBáresv» astáasaalfMUMV· Itédregta-kloiád» hidrogéB-brcmld· kénssv» salétromsav· ecetsav· bensooasv· asskorbinssv és foeaforeav·
Aa (I) általános képletű vegyületek és fislológial* lag elfogadható sóik físidóglailag elfogaOaté esdvátok» például hidrátok formájában ia léte ehetnek· és esek la a te-
lálaány kézébe tartósnak· Weha as sMidlaoaoportbA a kettős kötést agy tüntettük fel, aint anely agy apoeiálla helyett* haa van, «át tautonor fosnák atlétán lehetségesek· így a jóién találmány «agába foglalja as ilyen tseboner formákat én esek előállítási eljárásait is·
A találmány asezlnti (I) általános képletű vegyületek kőéül néhány királis vagy preklrálls oentrunokst tártéinál, és külőnbőaő satozoelatner fmában* Így (♦)* ég (-)-onastiensr, diasstezeáisoaertk vagy ások elegy· fozaájá» bán létoahst· A jelen találmány esért kiterjed aa egyes lao«ezekre és esek elegyelre is· nyUvAmraló, hegy amennyiben optikai Isoneaok elegyel vannak jelen, ások a flslkal^kóaAai tulajdonságukban autatkoaó különbségeken alapélé klastslkus seselválási aédsaozekkel, például alkalmas optikailag aktív savval képsett savaddioiót sóik frakoionált kristályosításé* val vagy alkalaas oldóoaezeloggyel végsott kromatográfiás átesnél elválaesthatók· ás (a) általános képletű «sepert A jelentésében előnyősön 2-alkoxi^4-amlno-5-haloeén-fottll-t a-alkte*5-esulfonamldo-fenll-, d-alkcxl-é-«tlno->H9itro-fonll- vagy ?<««etOBrt. »«alktl·—lno*5-ha3 ogén-fealk»osopert· A halogénétea fluor-, klór*, bró»· tigy jódatoa· a jelentésében a (b) általános képletű osqport egy 3-helysotben kapcsolódó Inddlleooporb, a (e) általános képletű csoport egy indáiéi* -3-U^oeoport, a (d) általános képletű csoport egy pirá4*3* -11-csöpört, as Co) általános képletű csoport egy klnolln-3-U-esoport, aa Cf) általános képletű csoport egy testál* -bensőtlofén<»>*Al-etopért, a Cg) általános képletű csoport • · • ·· · λ * <· 6 » egy 6-metoxi~lji-bensotriesol->-il-csoport és a Cb) általános képletü csoport egy indoliain->-il-csoport· B jelentésében a Cj) általános képletü csoport 8-esabiciklo[3*2»llaktán->· -dl-csoport, 9-asablsiklol>5»lUoaÁo->li-csöpört, 7-asebÍciklol2»2»lIbeptán-2-il-csoport vagy plparidin-4-il-asopert· Természetesen as (I) általános képletü vegyületekben a Cj) általánsa képletü B csoport asaMMkluaoa molakalaréss ondo- vagy exo-holyotteoitett leköt* A tiesta ondo* vagy ex»· -molekulaiésseket tartalmasé Cl) általános képletü vegyülőtokba» agy juthatunk, hogy ssintéslsüknél a megfeleld prokursorokból indultak ki, vagy a non satoreoapaoiflkua ösintéslsool kapott endo* és exo-isomerek ologyeit hagyományos médssosekkel, például kromatográf lámán ssétvál ess tjük* As endo-isomerok as olónyóook·
As Cl) általános képletü vegyületeket ügy állíthat juk eló, hogy ágy (IX) általános képletü vegyületet/ - a képletben X, B, B és jelentéoe a fenti * vagy adott esetben eaveddtoióm sóját egy Cin) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelybon I kilépóosöpört, például klóréban, Imidasolilcsöpört, -OOOAlk ált alános képletü oaoport (amelyben Alk adott esetben fluoratomal helyettesi*» tett metHcaoport vagy etilosoport) vagy HAdroxlcaopart· Ha I hldroxieaoportot jelent, a reakciót megfelelő kondunsálésaer, például dioiiaohexil-karbediinU jelenlétében hajtjük végre· A kowonenseket alkalmasén aprotlkus oldóesorekbee, például metUón-klorldban, klerofoskban, dlmetAl-foimamAdban, dioxánban, tolnaiban, 0 ée 1J0 °C kösötti hóméreékloteni előnyösen 0 és 60 ®C kósótti hóméioékloten roagáltabbgljek· ···· ···· ·· · · · * * t «······· ······«· • · · ♦· ·· · ·· /
*7 *
Sevmegkötöasar, például tráetil-sein vagy piridin jelenlét· •••teaként beesne· lehet· Báskor aeg esős básis, például nátráíae-hidrád v<y lt3^iasabloiklel5#4#Olundec-7-én (WF) hassfcálata lehet előnyös#
A fenti aljárás kiindulási anyagaként sselgéló (II) általános képletü vegyületeket agy kgph«tjttk· begy egy (IV) általán·· képletü vegyületet - a képletben x é· 1 jeleotéee a fenti ée F hidrogénét·· vagy védőesopoxt · egy (V) általákoe képletü vegyülettel aeagáltetjtfki «enlyben B ée jelenté·· · fenti ée 2 kUépéeeepent* példám 1*4 •eéneteeee alkozloseport· 1*4 MénatOM·· alkil-tio-osopert· halogéiuatoe vegy fenoadsseport# As (▼) általános képletü vegyületeket esewee vagy esenvetlen sarakkal· példám kid* regén-klorlddal* hidrogén-broeiddal· hldrogée-jediddal, kén* •avval· eelétieMarrm· tetreflsor-bóreawal, alkil-asulfe®•avval· amá^nsolfonsavvel, tiseiáneswm· előnyöaen kidre» gén-klosiddal éa kénaawal képeaett savaddlelée eója fos·!* jában is alkelmaahetjm* A sonkáiét elkelne· peláros eldósser* ben, példám Betonéiban, etanolban, aeetenitmiben, aeeton* ben, atü*«oetátban· dánetll-fotMeMldban, diaetil-ssulfoxid* ben, visbon vagy esek megyében 10 én 120 előnyösen 25 é· 80 kbsötti bdeéreékletott végesbet jük· A F védőoseport példám aeetíl*· bensoil-, bensil*exUkaxbonAl»· p*nitso* -bensil*«m*karbonil·*· bonsll-, 2t4*diaetaxl*bensll*· bong* hidrái* vagy tmtUeeepest lehet, és esőket Megfelelő nédes·* sokkol· példám katalitikus vagy transsfer bldregénunsése·!· sava· vagy básiooo htdseMsIs—1 távolíthatjuk el# As olyan (H) általános képletü vegyületeket, «nmyekb·· X ée B je* ·· ·· ···· ···· • · · ·· · · · • · · ·· ♦ ·
- β* letrtéro « fatl· Β maineosopat és hidrogéntm» mer kaphatjuk» hagy a (XT) Általán·· képletü vegyületet elémsádádal tagAltatjt· A roakeiét eláéaro· nélkül vagy viaben» •tanaiban· ?ö te n elegy olvadáspontja küattl tótertel» latén végeiketjük.
árokt a (Π) általános képletü vegyületeket» amelyekben X» B éa B* jelentése a fenti» és B hidrogénatom» agy Állíthatják el·· Mégy egy (VX) általános képletü vegyületet» amelyben Ρ» χ» Β» Alk jelenté·· · fenti· egy (TXI) általán·· képletü aminnal roagAlttjek» amelyben jelentése · fenti, a roskelát alkalma· kösömWki aláéaaMben, például metilén-diklenldbsA» klerofoxmb·®» bénáéiban» telaelba·· aoetonitrllbon» dletil-éteten» dlemánban· ttrohldrofumánban ne AOtam. talkU, -10 ta ao «línyta· o ta 40 % ki* •Htl hánéroékleten végeiket jük.
A (VX) általánsa képletü Bűnben·· toroékekhea agy jnthatwnk· begy (XT) általán·· képletü vegyületeket Almatlk-fermamlrt fl1 alkil -metéli·! roagáltstunk· A rotált kBaümMa •UéMMben· Agy mtilén-dikloxidban» ditü-éteton» tat·»» hlároftteátan· dionánban< boáméiban· tolóéiban· aotonltrll ben vagy klerofarmben» vagy áldási·? nélkül· 0 éa 110 ^» elünyüean 20 és 60 küaüttl hBnéroékleton hajthat jak végro.
Aa B helyén hidrogénttt tataiamé (XX) Általánsa képletü vogyületekt, amelyekben χ» B és jelentése a fenti· ngy ia eldAllithtjt» hegy (ΤΧΠ) általános képletü ti/*·**—<**»»* AeMttlfnxAlaflk· A rombolót Broev nikkellel vaav hldromém-Deroxlddal· riTfrulnna -***——«*—.. néldánl aatiláakálklesUbaa· klorofomban» metanolban» etanoXban» visbon vagy esek elogyébos* 10 és 70 % kösötti hőmésséklotea, előnyösen szobahőmérsékleten végessűk* A (VXX1) Altalános képletű tiokaxbsiddokbos pedig agy jothatcd* lm egy (XV) Általános képletű vegyületek ansóniun-tiocianáttd vagy egy (IX) általános képletű isotiocianáttal reagáltatunk· amelyben 8^ jelentése a fonti* A veaksiót alkalmas ddóesősben, példád visbon, «standban, standban* totrahldrofnránban* anotonban vagy bénádban V® és 100 %* előnyösem 40 és 80 kösötti hőmérsékleten végoshotjük·
Olyan (IX) általános képletű vegyületeket* andyetobem x* B és B& jelentése a fonti és B 44n^sy általános képletű csoportot jelont* egy (X) általános képletű vegyület* amelyben X* B* Alk és B& jelentése a fenti és egy (Xl) általános képletű amin xeskeiójával kaphatóim* os «többiben Bg és B? jdontéso a fonti· A reakciót poláros ddósserbea* példád «standban, standban, isopropandban, videó* diós* td-foamunidban vagy esek dsgyébsn, 0 és 100 % kösötti hönérséklaten, dőnyössa ssobahőméxséklstsn végoshotjük· A (X) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vsgyttIstokMl (XII) általános képletű Mtioalkil-amidodarbomátakkal állíthatjuk elé* A reakeiót pdáros ddéssesbom* Így «standban, standban* isopropanolbaa, visbon, dimotiWom» mamidban vagy esd slagyébsn, 0 és 100 kösötti hőmérsékleten* dőnyösom ssobahőmérséklstsn hajthat jók végső·
As (X) általános képletű vegyületek előállítása egy (V) általános képletű reakcióképos vegyület és egy (xmj általános képletű vegyület* a képletben a* X és B jelentése a fonti* reakciójával is tört4tóiét, andyheo poláros oldó·· ·· ··· • · · · • ·· ·· ·· ···· ···· • · • 9 • ·
- 10 * iMTti Így attakét, efenolt, aaotoaltélt, «tetőst, etil-aoéáfet, dlnetlWosaóBldet, dinét il-sséfoxidot, vlset Vegy esek ologreit hassnálhatjuk, le 10 ée 120 kösöttl, előnyösön 25 ée 80 ^0 kösötti hőséxsékleten dolgosunk, le (V) éfelános képlett vegyületet ssezvos vagy dévényi serekkel alkotott «éje foraájáben le alkalnaéetjé. Asennyiben B jelentése «BlnooMpOft ée B| hltoogéngtOB, e vegyülethes egy (HIX) éfelános képletü vegyület ét olánasM vis vagy etané jelenlétében vagy oldóasov nélkül, 70 % é* ti élegy olvadás* pont ja köeötti hőeéreékloton végsett reakeiójávé la eljuthatunk.
A (1 ,··♦ étalános képletü köéoné fenéket egy kaphatják, hogy egy (ΙΠ) általános képletü vogyülotot (XXV) általános képlett vegyületté vagy adott esetten savtddltióe sójával seagéfetjé* a kópletbon I ét l jelentést a fonti· éa Q hldvogósato· vagy vódSosepert·
A t védőceopoxt benall·»· bonahldél-· vinil-oxi-karboné-, bensé-osUkarbonil-caoport lobot, «Boly hagyonányoa nódasoxokkel, Így kafelitikus vagy' feanaafev hldrogé— aoéaaé, savas vagy báslaoa késeléssel oltávéitható* A soekeiét «égethetjük oldóasovben, Így Mtilén-dlklorldbaa, klóxef ónéban. dtnetll fownldharii téMhidxefunánben. dlosénbta vagy tolnaiban· és 0 és 1J0 %, előnyösen 0 ée 60 °0 kfeöttl hőaéxsékloten dolgosunk· Sevnegkötő «tyeg, példáé felotll-anln vagy piádéin, ugyanígy nfo básls, pólóié náfeliis-hld*· rld vagy SBü jelenléte előnyös lehet* ás olyan (I) é toldata kóéettt vegyületeket· aaolyekbon a hldnogénston, (VIX) általános képlettamin ée egy
X λ
* 111 * (XT) általános képletű vegyület xeakslójával állíthatjuk elé, es otébbíban A, X» B éa Alk jdeatéso a fonti· A voakelót kösönbös oldőosexboa, példád netAlén-dlkloxAdbaa, kleapefesa* han, bénádban, tolnaiban, aoetenltrAlboa, dletU-étesboa, dissánban, totrahldvofoyáaban vagy ddóaaor nélkü, -10 éa 80 ®0, előnyösen 0 és 40 kéaöttl hMsnÜtloten végoahotjűk>
A (BT) általános képletű kösbenaő teraékeket agy kaphatjuk, hegy egy (ΧΠΧ) általánee képletű vegyületet é&» aetll^foraadd-élalkll-aoetáMd kMaböa dáéaaesbeo, Agy példád netilén-diklosldbea, kleaofoonban, distll-éteiben, tetrahidrofuránb*, diexánb*, bensőiben, tolódban, esetőnltrllben vagy ddóssor nélkül· 0 és 110 *0, előnyösen 10 és 00 % későtől hönéradloton roagáltstonk*
As B helyén hidrogénataaot taatalnaaá (X) áltálé» bm képletű vocrűletekot a (XTI) általánoa képlett vegyületek dMMlfnxéláaéval Aa döállAthatdsk· ohhas Banev nlkkdt vaav hldsogén-peroaEldet hassnáloak, éa negfoldő ddéaaesbon, példád netilén-dikledában, klosofoxabaa, notandban, standban, vlgben vagy esdi elegyében, 10 és 70 % kösöttl bőaésadletea, előnyösen asebahSntartkloton ddgerak*
A (ΧΠ) általános képlett kösbenaő texnékhas pgy jothatoak, hagy egy ( ··♦
általános képletű vegyliletot aané nleOHtledanáttsl vagy (IX) általános képlett Aaotledanáttal olőéasexben, példád vlsbon, Botsadban , standban, totsa* hAdrofwpáfiban vagy aeotodan 88 éa 100 előnyösen 40 és köaöttl hőaéxaékloton xoagáltatoak·
Olyan (I) általánoa képletű vegyületeket, sanljroto• 12 ben 1 «IfógB? általános képletü csoport, egy (XX) általános képletü amin és egy (XVU) általános képletü vegyület reakciójával 18 előállíthatlak, es utóbbiban A, X, B, Alk és B^ jelentése · festi· a reakciót poláros oldóasoxokbcn, Így ne· tanolban, standban, isopropandban, vlsbes, diiostll-foxna* midben vagy estek elegyében éa 0 és 100 % közötti hőmérőéi*» létén, előnyösen szobahőmérsékleten végeiketjük· A (XVII) általánsa képletü vegyületeket a (XII) általánsa képletü és (XIII) általános képletü kösbenső termékek poláros oldóMorben, Így no tanaiban, otaedbom* Izepwsnalbom, Vénben, dl· metll-fox'naBidban vagy esek élegyelben, 0 és 100 % kőaőtti hőmérsékleten, előnyősön ssobabőnéxeékleton végzett reakció· jával kaphatják·
Természetesen, ások as (X) általánsa képletü vogyW» letek, amelyekben as A* 1 és helyettesítő nácik A, B és B^ csoporttá alakítható, hasznos, aj köabensö termékek· Aa ilyen átalakításokra néhány példát említőnk, amelyek te*· nósMtosen non foglalnak magokba minden lőhető aé got i
1) egy n-nitro-guanldln-csoport gcanldincsoporttá retekéi* hatói
2) egy heteregyürüs csoport ^alkil-ccoporttá alkilezhőtől
5) egy W*ciamo»foxmasüdlm-«aepove alkll-«minnaX xoagáltatva WwalkO-foxm^aidin-OMporttá alakíthatóI
4) egy B-ciee^uanldln-csoport savas kosolóesel guanldln· csoporttá alakítható*
Beák as átalakítások a eeakenber agáméra jól lmrtek· < * ·15·
A fenti djárásokkal előállított (X) általános képlett vegyületek iwxwi vagy sservotlen savakkal a megfelelő» HsáoléKiásm elviselhető savaddiolós —. aél» idd bagyraányos nódssorokkd» oly sódon» hogy a báslkes vegyületeket a megfelelő sav alkalma oldóssorrel késsült oldatával roagáltatj«k. Különösön előnyös savók többek kötött a hidrogén-kloxád» kónsav» hidrogén hrosid» esettár» citzossev» beAőssv·
As CD általános képletű vegyületek HHj aktivitás ssospoatjából előnyös csoport jelt etek a vegyületek alkotják, • á BHnetexl-^min^5^ór-fenllee«^art, * (a) általános képletű oaepert» X -KB- osoport, B és B* jelentése a testál — á lB»l*Mf»$*Íá»· l-motll*inőosol->il-, 5,5-dlnetil-fonil- vagy 5,5-diklór-fonll-esoport» B (j) általánsa képlett stopart, és x, a és B& jelentése a fontál
- A asotad...... minő 5'klór-fonil-esoport» 1 <k) általá- nos képlett osoport» x -1W- stopért, B és B& Jelentése a festi·
Mist sár telítettek, a tslálsány asosistá aj, CD általános képáotű vegyületek érdeken famékolégáaá talajáéi·» eégaak, síről selogvérű képeseit as >lff9 receptoroknál as <MS fásáoléglaá hatásait· Beért as ej vegyületek olyan rendellenességek sogslőaésése és késelésére haMSálhatak, melyekben as H®j roooptarok ssenepot játsaasak, ilyenek a kenotosépáa vagy tasagáraáe által eke— sott éselygfts, hányás» nigrén» késleltetett gyemertritós,
I a fiziológiai rendel lonosaégelr i teléraékenv bél szindróma, asitmla 6a orrnyálkahártya-gyulladás·
A kővetkező tesztek ast mutatják, hogy a Jelen te* lálmány azerlnbl vegyületek ebből a aaeRpootból előnyős jellemzőkkel bíznak·
Bezeld-Jariah reflex éméstelsaitetb patkányokban 250-275 g-oa patkányokat 1,25 g/kg aretánnal intraperitoeeálisan érzéstelenítettünk· A vérnyomást és a aslvribmost a bal femorális artériában mértük egy kardlotaohoaéterhes kapósait Stábbá* nyomásátalakitó segítségével· A Bonsald-Jarlsh reflexet 20 ^g/kg sseretenin gyere intravénás injektálásával váltottuk ki· as antagenlsták növekvő dózisait a aserctoain előtt 5 porosai Injektáltok, hogy a kosdeti bradlkardiára éa a velejáró vérnyomásosökkonésro gyakorolt hatásokat értékeljük· kísérletekben a jobb Ad«g«t p^g***1^ elektródokkal (110 V, lOHa, 2 meee, Grass 248 stAmalátcr) ingereltük bradlkardla kiváltása céljából· as SBkn értékeket a százalékos 41^4*** kifejezett adatok lineárla rsgrMaslée analízisével ssánltottak· Báron, a találmány szerinti vogyü* lobra kapóbb hatásosságot as alábbiakban adjuk mega
Bamáiksrdla (jbe/M, 1·ν·) Alacsony vérnyomás (fVM» V».)
7· vegyület 0,04 0,06
15« vegyület 0,2 M
16· vegyület OfOl 0,03
V ·Χ5·
A találmány körébe tartósnak továbbá azok « &Ó&6* saati kóed**nyd As, anelyek legalább egy (I) általára kép» letü vegydetet vagy fidölógiáran elviselhető sóját gyógy· ssoréssotl herdosó- vagy segédanyagokkal együtt taxtalraraák· Gyégyraostékt való beadás céljává as (X) általános képletű vosjrdeteket és fisiológiásan elviralbetö sóikat hagyosáayoo, ssilásd vagy folyékony gyógyásssti kéaaAtaényekbe fogld#** Ssok a kósnitménsok alkalmasak lőhetnek asAüa* sektAlis vaav pasontraélls adagolássá· As oldoyda fesd példád a kapra·» Iák, tabletták, bevont tabletták, mapdlák, ssoppositórimk és estiig arappok·
A hatóanyag mellett sogédamyogokkómt vagy hősiesékést a gyógyássgti kósalteéeyd elÓAllitAsánAA ssokásoara táraséit anyagokgtt Így példád telkemet, arab mésgát, láb» tóét, sralatira* megaésiraMBstoavátot, ASkorloékraényAtót, vise·» vagy aomvisee vivőanyagokot, pellvinil-pirrolidont, rasdtot, féAasAatotikra ssizmovak gMrasMÓolfr, ssrabitot, psépiléa»diholt> oitsommavat éa nétsiaraltsAtet alkdmrand·
A kéraitaéByoket nlőmröíion dód ragyáig eranálábas Aliit#* dd, amelyek mindegyike a hatóanyag egyetlen dóslsAt tartalaassa· A dóslsogymé^ra áltáléban 5 ás 100 ag, előnyé» ra 10 és 50 »g kósöttá mennyiaéga hatóanyag van·
A követkosó Híd* a találmány esosAnti aj vagy*· latok kösd matatnak be néhányat enólkd, hogy a találmány torleddsét bárodéra rasan <> kodátranák·
1· példa 8*4ietU>i<^ane<4«hi4hraL)»pipovidia*-l-tiraasbes·· midét ···· ···· • e . ·.
* ·· — 16 *>
g 4-bir?ro:d^iporidin lo ml etanollal készült oldatát 4,3 g tótio-cMitiX-ciaBo-imido^tarbMSÁt 20 al etanol* lal késtóit szuszpenzió jóhoz csepegtetjük· A reakcióéiért szobahőtóreéklotma 24 órán át keverjük, majd as oldószert nitrogén alatt lepár>ljtfc. A maradékot ctü-ocetátból kris* Mlyosltjtó, igy 3*9 S óla ssetóntl vegyületet kopunk, amely 9M2 ^J*on olvad·
Hasonló módon a következő terméket Aliitjak élőt 8MBOtil-n*olano«eado«( 3*hidroxi)*8*azabiclklo £ 3, 2,11 aktán* *8*titóarbcximidát, ορ·ι 105-0.05 °C·
2· példa
WlM$iano-a»,W**dimettó)*goanAl«4tóidzotóRpip·* ridln g dimstil^amint 4 g S*aetil*!4-ciano*C4-hidre3ci>· *piperidin-l«tiokarbaximidát 250 tó etanollal késtóit tódé»· táhos csepegtetünk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten négy napon át keverjük, majd as oldószert nitregénntó gás* mentesítjük és vákuumban lepártójtó· A maradékot kovasavgé* len aetUéntólotóA és metamtó 95i5 tésfogstatónyu tóegyévtó krwaatografáljuk· így 2,15 8» 103-105 °0*on olvadó terméket kapunk·
Hasonló módon állítjuk elő a kövotkoső közbenső termékeket let l^K*oian<>-***a»tW-guaoil*4-^idroxUpiperidini ορ·ι 120 ®bi endo*8*<B*ciano*W**iirtil)*guanil*8*azabieikloI 3· 2·11 tótén* «3*01· op.i 130-132 *17*
3* példa űndo-S-(]l-Ciano-guanil)-&-asabioikloí3*2*ll oktán->ol
2,0 g ondo-S-aztí»ioikloí3*2»llQktén-3-ol-bidroklorld ée 1,2 g nátriua-dioiánamid 6 »25 ml n-butanollal késsült szusapensióját 2,5 órán ét 140 °0-on melegítjük· A rokkáiéelegyet ssáx-azra pároljuk» a szilárd maradékot vlsbon fel* vesszük, éa az oldatlan szilérd anyagot ezürésael összegyűjtőjük. fissal faló alapos noaás ée vákuumban való szárítás után 1,25 g kívánt terméket kapunk» analy megfelelő tisztaságú éa 197-200 öC-on olvad.
4» példa
N-&itro-&*—amino—etil-^uanldi&-hidroklo rld β JT-trifenil-metil-l,2-diaeino-etán 40 ni natllén-klorld és nótánál ltl térfogatarényu eleggyel készült oldatáhes 0,9 g a*mtil-l(3)-nitro-2-pssoudotiokarbenid 40 ml netilóo-klorld ée netanol ltl tértogatarányu eleggyel készült ssnssponslóját adjuk· A kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 érén át keverjük· szűrés után 229*230 ®C-on olvadó N-nltro-N*-(2-trifenil-<Mtll-aaxino-etil)-guanldint k^unk· Vizes etanolban sósavval végzett hidrolízissel a trlfenll* -aotll-védőasoportot eltávolítjuk, igy 0,3 g kívánt vegyülotet kapunk, amely 217*219 °C-on olvad·
5» példa
1-CN* vp*-pinetll-guaail)-4-hidroxl^plperidln-hldzo* klorid
2»7 fi lXn-olano-^S£»-diiiatU)-guafiil-4-hidraxl-piporldln 30 ml 50 %-os sósavval készült oldatát 1 órás át * 18
100 °b-on n»logltjük· A vlsd lepáxsljakt és a Maradókat fagyasstrva esárttji*, igy « óla «Hrtati vagyülotat kapjtík, asalyd óbban · fosáéban h tusáéi wd fel a kóvdkasó saakcióbaa, és snoly 60-65 ®&-οη drad«
Kassaié sódon állíthatók «16 a kövotkstó kódosai taotaki ι hlrtTflflil nrl/1, <Φ»ι 55-60 %l snéo-8^1l-Mtll-0BattW-8-Msblsi*lsí5«2«lJ ak*án->-ol-hldraklortd, op«i 244-245
6· pólós •ndo-8-Gasnll^8-«sablolklot >·2·1] oktén-5-ol-hldsoklortd
10,0 g ·ηόθ-8-β«^1θ1Κ1θΐ5·2·1Ι<Λ*ό>->οΙ-1ι1όχ?οklortd és 5,14 g elósdló dogyé* háros ónén ét 120 %-on kaVAsrjük, »ajd hűlni hagyjak· Eaután 30 «1 nelog abssdrt danollal felvosssttk, slkohdos hidrogén sagsavá— nyitjuk, és as oldhatatlan sáliért anyagot as&réMSl Bsseagyüjtjük· A kiránt tmékd abasolut standból krtstAlysslbjuk. Op· 1 > 270 ®0.
slaal aaallsls a O^^O»»! eassecMplrtsat iséaltottl 0 46,71%, Η 7,84%, W 20,45 %l táléit· 0 46,72 %, H 7»86 %, W 20,60 %.
Hasonló sódon állíthatjuk dó a kóvdkasó klsbonsó tozaékakd isi •Ed^-9-gösnll-9-asablaiklo f > 3»llnonán->d-)üdsoklortdt V.l UMt)
• 15 ·
7· példa
frissen előállított 1,9 g stAWesslsUát*Méio* klorldot 2,0 g endo*8»esAlslklst5«2»lltttáik*>A 60 A ebΦΦΜΜ&ΧΧβΧ k4bss£űl& SfllUÚLt A SOfllGftXAAXftÉŰRlrtl
999991^891^9-9 “9 988β99999^^^99989 998-^^9989998 . 99 9f^^999999 99 99^9^/^8999999999998^^19 —9 9három dada át sssbgAaéMéklates kmsjtikt osutAn további 0,86 g etil*formlmldátot adnak kossá, és a követést hám érán át folytatják· A soáksléslegyot a keverés bafejeséss akta agy éjssakán át asobahésésséklotea hagyják állná, majd aaárasra pároljak· a maradékot kevasav gUaa netUén*klevdd, nótánál, eoetsav éa váa 80ι20«10ι2 térfogatasdaya elegyével kresetegrsfáljtt· AbssAet stasA és aeoton elsgyébál veié kristályosítás után 0,5 g kívánt terméket kapsttk· Így további kristályé Atás ötén a tessék 177-478 %*sn olvad·
8. példa 1^1*-Χη1ηο-<Τ11)-4*118τοχ1^4ρον1Α1η*Μ1ΑτΑ1θΑ4 1«* 8 stilmobemMb-WLda^^ l»o g MOS* reKUpiporádla 10 A abasolot etanollal késsült eldatábss sémik· A kapott elegyet ssobaMArsékleton hat órán át keverjük, se jé 7 ngplg állal hagyják· A ssárasra páriáé otág kapott olaj epoiután segsslláMA· Aoetonból való kristályosítás után 0,7 g kívánt terméket kapunk, amely 78*80 ^*en al* taá·
HasoAóképpen Állíthat jak A6 a MövotkeA késboasé tomáketi
Ml>*isino-etW-2*aAno*aetll-pirrAldln*hidroklorAd
9· példa
a) 1,5 g onáo-3-<aootil-fl»ino)-8-asabiolklo£5«2*Uektén hldmlrl otí dót netanolbe® dduak és hidrani—fornában 1M XRA 400 gyantából késnült oealopea engedjük át es oldatot· á kívánt tereékot tartalsasó frakciókat bepároljsk, Így 1,1 g e&do-Xacetil-anlno)-8-a*abielklo(3*2«lJoktánt kapunk ssabad básis fonójában, éa a tornákét a kbvotkeeó lépésben kénretlMbSl folhassnáljuk·
b) 1»! g endo-><aGetll-íBÍno)-8-aKablolkloÍ3«2*lIoktán 100 ni tetrahidrafuránnal késcUlt oldatóhos 0,5 g netlí-isotiecianát 50 ni tetrahidrofuréiinal késsült oldatát eájuk· Wéhány perces keverés ötén fehér, ssilárd anyag kiválása ésslelhetO· A keverést két órán át folytatjuk, najd a ssilárd anyagot ssüréseel öessögyüjtjük· 1,25 g ondo-3-<aoetil-ealne)«8-(B-aetil-tiokarti»oil)-8-asabicikle(>a*l]oktánt kapónk, aaaly 259-360 •fe-on olvad·
c) 1,2 g ondo-Mao«til-enino)-8-(iMMtil-tioiM®*· baaeil)-d-aaabiciklo£3«2«l]Qktánt 100 al 17 *-os sósavban 100-110 ^J-on, 24 érén át hidrollsálunk· A leakcióelegyot Márasra pároljuk, Így 1,02 g kívánt tonéket kapnak, aaely 244-245 ®0-on olvad· A bánást a saokáeos sódon állíthatjuk elő·
10· példa eado-( d-Asabiaiklo í >♦ 2· 1J ckt->ilM,5-dikUr-bo»soát
a) 11,8 g 3,5-diklór-bensoil-klorid ás 11,1 g
• · · ···· * 21 endo-8-(vAnil-o®i-kartoall)-8-s2abieiklof 3* 2·Μ oktán-J-ol 200 ml Pirid innal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk· A maradékot etil-acetáttál felvesszük és a szarvas oldatot hig sósavval, híg nátrium· -4ildroxiddal, végül vízzel semlegesre mossuk· Az igy kapott nyers terméket diizopropil-étérből, majd aostonltrilből kristályosít jité· 11,4 g endo-(3-.(vlnll-oxi-karbonil)-3-asabiolkloí 3*2,11 <flct-3*ill-3,5*dlklór-benzoátot kapunk, amely 137-138 ®C-on olvad·
b) 5,2 β brőm 40 «1 metilán-iaoriddal készült oldatát keverés közben 12,0 g endo-(8-(vinH-öxl>karbonil)-d-azabiaiklo[3.2»lIakt-3-ilI-3,5-dlklór-’benzoát 200 ml oatilé»· -hloriddal készült oldatához csepegtetjük mindaddig, amíg a vörösesbarna szín megmarad néhány másodpercig, a reakció©!©gyet szárazra pároljuk, a maradékot metanollal felvesszük óe 30 percig forraljuk· Hűtés után a kívánt termék dihidrobremü ja válik ki, amely 249-250 ^0-on bomlás közben olvad· A bázist a szokásos módon kapjuk. Hozam» 7,0 g, op·» 182-134 °C*
Hasonló módon állítjuk elő a következő közbenső termékeket let ondo-*-<9-azabiciklo (?· >,11 non-J-iD-l-metil-indazol-J-kaxboxssnid-hidroUorid, ορ,ι 151-155 ®O|
Azt a vegyületet az endo-lM9-bendl-9-azabicikl©£3»3»lJ»on->ll)-l-metil-indazol*>-karbaxaaid prekörzor hiá* rogenoiizisével la előállíthatjuk. Op·» 140-145
11· példa endo-(8-Azablclklo 13*2*11okt~3-il)-J,5~dimötil-benaoát • · •t • ·
···· ···«
3*5 6 klorld és 4*8 g 3*><^isstlí^nsoil«kloéid o-diklór-bensellal készült ezosepsnelóját 150-160 ®C*on J órán át nelogitjük, énig a keverés sár ne» folytatható* a korod as elagybs ragad· Hűtés után a neredékot viszel felvesszük és a saras-vissz réteget stil-eostáttsl sossbk* 10 %-os nátriue-hlA* régiddel való lugositás utón a kívánt tornákét etil-aoetábtal extrákéi j«k· Így 2*7 g 137-13® ^c-on olvadó anyagot kapunk·
Hasonló sódon állítjuk elő a kötjeueaö kösbond tto mákokét isi ende-ζ 9-azabiolkla 13· 3*11 no^3-il)-lH-indol-3-karbaxilát* αρ.ι 230 ®C (b—Uk>i •nd»-<5-»sel>iolkloI >2.U At-J-iD-J-klaellakMrbaxUAt, ep.i 199-aoo e0i
Cpíparldin-^U>5*5-diwtil^Wnnoáb-hldrQklorid» βρ·ι 214-215
12· példa endo-m-C 8-ásablolkloí > 2·Μ okt—J-ll)—3*5-dl*stll-bsasanld
a) 1*36 g vinil-klór-forslát 20 ni benzollal késsffitt oldatát 3*5 g endo-?M8-aotll-8-asdieikloí3«2«lJokt-3-il)-395-ddi9etil-bonz«8Íd 100 ni benzollal készült* 10 %· -ra hűtött oldatához adjtm, keresés közben· Skkor fehér* szilárd anyag válik ki« A reakolóelegyet 80 ®0-on nelogitjük 20 órán át* najd hűlni hagyjuk* és hig sósavval nossok· A ssexvos réteget nogssranyitjak és szárazra pároljuk· 1*0 g ondo-P-CS-vinlX-ead-karbműLl-d-asabisikle (>2*JU okt-5-11)•3f5-di»«tll-bonasmidot kapunk* ansly 219-220 ·θ-οη olvad· * 25b) a kívánt kosaikat •ndo^MS^lall-axUkarboall^ -8-aMblGÍkloÍ3*2«Uokt-3*il)->3»5-áisot£Ulmnsmlából kiindulva, a 10· példa asoslntl oljásáaoál állítják elé* Qp.i 119-120 «V.
15* példa ÍMH«Olano-ff%ir*-dlnrtW-guanll^ÍposAdl»»4-’llI·’
-5,5-dlBurtll-bonsaát (1. wgyülot)
1,7 β Jt5*dtoatlX-baiH»ll-klord4 10 ni nótáién-klorlddal késsült oldatát 2 g WW-olaoo-»MMLlnetil)-guimU...... ...........plporldln 20 ni netllén-klorldáal és 1,2 ni nlrldlnnal késaült oláaSáhos doopagtatjffci á xoakoléoloasot •gy éjósakén át ssobahMrsékloton kavarják· ás oádésurt lapároljok, éa a saraáékot otU-aoatáttal folvossaák, savas és lugas vlsos oldattal soesuk· a ssásátás és bopáUás után kapott namdékot kavasaveélon kronategMfál^k, oMlássor*» ként sotUéa-kloxlá éa otU-asjotát 8t2 tésCegatarényo ·!*» gyét haoenáljtk· 0,8 g óla amsántl vegyületet kapuk, as·!?
134 %*on alvad·
Slanl anallsls O^g^Og öessegképlotroi ssásltotti 0 65,83 %, H 7,37 H, H 17,06 Hl talált! 0 65,68 Μ, H 7,39 %, M 17,00 *·
14» példa
<2· vegyület)
0,6 g 4-aaUm-5-kU»amrtesMonaeesw és 0,49 á
X,lt*«kaatanllMtiánláanol 15 *1 vlssontos dlnotU-fezsanládaT * 24 készült oldatát esobahőmérsékleten JO perolg keverjük, majd 0,55 g IMiitz^F’-aaitóo-etdJL-cuanidin-hidrokloiid és 1,8-di* esabicikle(5#4*0]undoc-7-én (W) dimetiL-formeciidoa oldatát adjak kossá· As elegyet 4 érán át 50 ^-on keverjük, najd lehűtjük, vízbe öntjük és BetHén-klorlddal extraháljuk· A szervés réteget nátxlum-karbonát-oldattal mossuk ée szárítjuk· uütés után a óim szerinti vegyületet ssllárd anyagként különítjük el, amely 226-227 ^-or bonlác közben olvad.
Merni analízis a °ιχΗ1^03^6°4 összegképletről ssámitotti 0 39*95%* H 4*57%, K 25*41 *1 találtι 0 40*02 %, H 4*55 %· W 25*39 %·
15« példa endo-íö-CF-Glano-guaQlD-ö-ezabioikloíiwa.lJ okt»>* —ül—lű-indal—3—karboxüát (> vegyület)
0*165 g indol-3*karbensav 10 ni totrahidrofuránnol . késarült oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 0*36 g trifluor-eoetsavaohidridet adnak és as elegyet még 10 poráig keverjük· Ezután 0*2 g endo-Ö^F-oiano-guanll)-8-asableiklo* í>2.Uoktán-3-ol 15 ni tetrahldxof uránnal készült oldatát adjuk hoszá· A reakolóelogyot szobahőmérsékleten . 1 érén át keverjük* najd szárazra pároljuk, és a maradékot otil*aootáttal felvesszük* WátrlinHcaibonáb-aldattal és viszel veié neeáe után a szerves réteget lenét szárazra pároljuk· A naredékot kovassvgélen kromatograf áljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 93i7 térfogatarányu «legyét alkalmassuk· így 0*027 g kivánt wgyülotot kapunk, amely 145 %*on elved·
- 25 *
Kiesi analisls a °1Λ9ΙΪ5Ο2 öaszogképletret asémitotti C 64,08 %, H 5,67 ;í, W 20,76 %b telálti 0 6>,a %, B 5,59 %, W 19,91 %·
16. példa omdo-ÍS-(lM<etM-güanU)-8-azabiciklo Í3.2.1J at-3-ilJ-lH*lndol-5-karboxdlát (4* vegyül·*)
0,6 g 5-índol-kzrboedll-klorid és 0,5 g ondo-8-Cll-míW>anU)-8~asabic^^t5*2«lIók^
M o-diklór-benzollal késs&lt ©legyét 1 órán át 150-160 °b-en oelegl*jük· Hűtés után a kapott szilárd anyagot kiszűrjük ée a fiíklór-benzolt eltávolítjuk. A sziláid szegőt bíg sósavval felvesszük és etilacetáttal mossuk. A vizes réteget szén jelenlétében esürjük és szárazra pároljuk. Pistil-étorrel való eldörssölés és fogyasztva szárítás után 0,15 g Ü* vént torséket kapott· amely 158-160 ^c-on olvad.
Merni analízis a Összegképletre t számított! C 59·59 %. H 6,39 5, W 15,44 »1 tol Alti 0 58,85%· H 6,52%, W 15,49%·
Hasonlóképpen állítottuk elő a kővetkező vegyül·teketi endo-( 8-guanil*e-aeabiciklo l > 2.11 ckt->íl)-klr»llaR-3-ksrböxMát-diMdrcfclorid (5« vegyület) öp.i 224-225 Cetanol)
Elemi analízis a űj^H2Q^|02*2Wl összegképletre!
ssámítotti C 54,41 %, B 5,56 %, K 14,10 %l talált! 0 55»4O%· B 5*78%, I 15*90%· *· ···
- » endo^9-ga«Ülr^aabieimo[3.5.1]BOB-5-U)-3»5-di»»til-bensoát-hldrmiorld (6· vagyaiét) $p*í 249-250 % (aoetMltsil)
Elemi enalisle a O^gH^ííjOgwSül öaesegképletret ssáMtotti 0 61*44 %» B 7»45 #· F 11 »94 %| talált 1 0 00»82 %» H 7»45 %» W U»84
17» példa endo-C 8-Guenll~8-e2iabiolklo 13* 2·1 J okt->41)-5»5-dikló^benamt-hldroklorld (7· vegyület) g ende-(e-ezablomeí>2»lIokt-3-il)-3t5-dikló»-bonsoát, 0,25 β eiánsnld és 0,1 »1 vls elegyét 110-120 -ea megMoeBtjük» hárem órán át esen a hfiméreékletea melegítjük, sejd egy éjesakán át szobahőmérsékleten hagyjak áll* ki· ás üvegszerü anyagot meleg absselnb etenolban vésésük fel» 6e es ágy kapott esilásd anyagot mkeholes hidrogén-kloriddal késeijük. Xsoprpponolból való kristályosítás utón 0,2 g cim szerinti vegyületet kapunk» amely 260 feletti hönéreékleten dívád·
Elemi snslisis a k^^^Ol^r^Ol óseaegképletret ssámltettt 0 47,57 .¼ M 4*79 %. W U»09 talált* 0 47»42 %» H 4»75 #» N U»41 *·
Hasonló módon állíthatjuk elé a követkeső vegyül·*» tokot lei
(a· vegyület) *274-amino-5^1ói^3-aetaxl^í-< 2-gu«!aüoe-etil)-becBa®iia-biaFeklorld (9· vegyület) ^«atoo-5^ói-a-Betexi-^-t2-(N-guenU)-N-etU--aiULiioJ-etU-beneaaid-hldroklorM (10· vegyület)
Op.l 186-191 *fe.
^jUelno->kló»-2*aetaxA-lM l-guanil-pirrolldl»*2-ll)-metil-beesanlft-bldroklorld (11· vegyület)
6-Metoxl»W-be mtMaeOMM 2-guaaldi&o-et 11) -kasbaacamte-hidrekUMd (12· vegyület) endM Mue®lU8-aaabieiklo[5«2.1] ekt->il)-5t>di«etll^nsoátHbldroklarld (1> vegyület)
Qp.i 258-260 *b (eoetenltrU) elemi emalisl· · 8ΜΜφ·ρΙ«*ζ·ι •simított· C 60,45 %· · 7,W *, > 12,44 »1 talált, 0 59,71 4, H 7,07 %, V 12,0} ·β4ο-<8-Οο»η11-β-·ΒβΙ(1β1ΐαοΓ5·2·1Ι*«->-11)-1Κ-1ι>4β1-5-kasbeacUátotildMkloslid (14* veeyület)
Op.· > 270
Elemi eneliaie a Ο^Η-^,Ο^ΗΟΙ összegképletre,
SSáBitOtt· 0 58,55 S, H 6,0? », N Ifi,05 %| talált· 0 53,12 *, a 6,05 >· » 16,08 M.
18« nélda
(15» vegyület) g eade-(8-e»«bUUae[5»2»l]akt*>U)-.3t5-dlkl6r«bensoát 10 al etanollal készült ssoszpenziójáhoa 0,45 g oAttflJK xASS&*t(kklMft* A elegyet 8 teán át ssobahteérséjcleten keverjük, najd ssürjük és száritjuk· á naradékot meleg metilén-kloriddal kezeljük, ágy 0,45 8 eán sseitett terméket lupéik, amely 8>ο ö0 felett elved·
Merni snsliste a ^x^yg031^0^9^ ősssegképleteei számított! 8 45·94 $1, B 4,71 %> W 7«7O %i talált! 8 45,71%. B 4,70%, W 7»78 %.
Hasonlóképpen állíthat jük elő a következő vegyületeket isi amdo*8*< Imino-motil-8-azabÍGlklo [5«2»1I tót~3-il)*lB-indel*5-karbozil&t-tolteoklorld (16· vegyület)
Op.i 260 (bomlik) ( etanol/diizopropil-éter)
Kiesi analízis a O^^^jO^aol tesaotóéplatroi asámitetti 8 61.16 %, H 6,04 %, % 12,59 %l talált! 8 60,87%· B 5.9·%· * 12.55%·
4-mao-5-iOói>a-«totó«!M2^^ *otl2?*bonsamid«4iidxoklerid <17« vegyület) ende*ÍMlMlene-4mtne<»eotM)»8-esabislklo£3t2*lIokW*áll«» ^lr^itót8Sl~jHtaiblMrtlát (18. vm»UM) eBdo-^IMMirte-i»U«)-e»tU^8-sBabielklel3e2.1J ekt->4UU·
(19· vegyület) eBdo-(8-(»-«>-ButM-amino)-«etlX-8-awú)ioiiaol3*2.1I^Etw>-lU· ~1^4tndaxel~3-iuaboxllit~hi4roklorld (20· vegyület endo-lM 9-XsiiK>-mtil-9-esableikle 13· 3*U bob·>4X1 -1-metil* •loaJB01*3|4uu?baxasid-bldzeiüLorid (21· vegyület) ^Amlno-5-klóxte2-eetoxi4l-£a-<W^ieBO-imlBe)*metllI-etll->
(22· vegyület)
Op.t 212*217 °C.
Merni rteHsl* a öeeeegkópletrei elámított! 0 48»74%· H 4*77%* W 2MMl talált! 0 48*61%· H 4*80 %* 9 23*70%· eiido-(9~Xmino-metil~9~«Mblaiklo£5· 3«1J noa-3*il)-piridle-3*
-kartexllát^d<Mklorld (23· vegyület) eedo-( 8-Daino-e»til*^azabiölklo13·2« 12 okt->»ll)-2 metil•beasotbl tiofá»->4urtosllát-hldrokloríd (24· vagyaiét)
Βη4θ-(8-Ι1ι1Β<>-6®να*8-ΒΒ^^1Μ0ί3·2.11Λ1>>α)-3·>-81ΐ·Λ11* 1 botiweét ΜΑτ1'^**?****^ (25. v«ey01rt)
Ορ»ι 352-Φ) ®C (Ma*0B/«taMÍ) * 30 «
Klen! analisla a O^^B^^O^BOl Saas^kápletvet ssáaitetd C 63,24%, M 7.18 M. 8 8,68 d találd 0 68.86 %. B 7.0> 0, 8 8.54 M· •ade«8*(8*lBÍaoHWtll*8*asabidkle(3«2*lI ekt*3-il)-3,5-dl* nttltIHm*** »anffí dirolrl nri d (26* vegyület) θρ·ι 8082 Λ?·
Bleni enalisla a O^^BggW^MBl ÖMseg^ápledei ssftnltdd Q 63.44 fi9 B 7,52 M. 8 13»05 Ml találd 0 63.01 %, B 7.48 %. 8 12,97 %· endo*(9*lMn<>«®etil-Oaz&bloikle[3· 3*11 D0&->U)*lH*lndel* -3-toeboxlláOhldTdlexid (27· vegyület)
Qp*i >270 °Ö
Meol analízis a O^gHg^l^Og^HCl öeazogkáplotxai atóaltotti 0 62,12 %, B 6.37 M. 8 12.06 d talált! 0 61.73 Mt H 6.31 %. 8 11.84 M· ando-C 8-lalno*tll-*Oa»ablolkleí 3*2*11 dd3*U)*kladJa»j· -kavdsálát-álMdvckloxld (28* vegyület)
Op*i 261*262 ®0 (eteael)
Merni anallaia a ^8¾^^2001 ÍMeegkápl«tvei aaáidtettt 0 56.55 Μι H 5.54 Mt 8 10.99 Ml találd 0 56.01 %, B 5.61 %, 8 10,89 %.
endoí6-(lMi%U-iBlno)Mwtll*8-aBablalkleÍ3«2»l] Qfct~5*ill* *lH*lndd*3-4uurbexiládhidzOklevid (29* vogytlet)
a) 1.3 g endM8~aMbieidoÍ3*2*lIekt*3»il)-lK*lndd-5-kaxt~ ·· ···, ··· ···? ·♦·:
• ·· ··, , , ······ · , ··· ·· ·« · ·· *31extUt 50 d tetrahidrofuránnal kéaaült ssusspensiójáhss
0,46 g etlX-tsetloolanát 5 d tetxmhidrofioánnal készült oldatát adj*· 1 redoiódegyet 4 órán át keverjük, Így tissta oldat keletkezik· 1,4 g eitóo-£8-(!l-etil-ti<a^bamdl)-8-asm· blelkloÍ3*2«lJokt-3-ll]-lH-lndd<4carbozilátot kapunk, aady 2J0-2J2 °b-on olvad·
Hasonlóképpen állítják elő a következő közbenső termékadat isi
4-anine-5-klór-2-adoxi^^(HMW^til-tiokaxb8Boil)->a-«aia9—et 11J —bonsadd
Op.: 168-170 °OJ endo-B-(9-<M*-iíetil-tlekarbamoU)-9-aaablolkloÍ3.>lIno»-5* —11J—1-oaHdl—ItMtaKA^-karboxanld
Op.í 190 *C| _f kart)gíaiiIrt
Op*l > Sffö ^·
Ugyanod a vegyületet állítottuk elő IB-ladel-J-karbodl-fclerld éa eado-MW-mtll-tlakarbmell)-3-«sabloikloí5«2«llektll-5-snin trletil-mln jelenlétébe*, tetrehldrof urátóMk való reagáltatásával·
b) 0,8 g endo-í8-(jS~-etil-tlekarbanoll>-8-asabieiklot5»2·!!* ekt->W-lB-lnd81^>ka*taxilátat 10 d stand és 100 d matilém-klorid elegyében ddonk· A kapott oldathoz saébakő* aóxaékloton, keverés ködön 4,0 g kaney nikkelt adnak, éa órán át a kev-arést folytat jak* A asürós után k^ott tinta oldatot ssárasra pároljak, ás a nyers terméket oootoaitdlMl kristályosítjuk· 0,17 g kívánt terméket kapónk, amely 270 *Ö ···· ···* • · • · • · « » «· felett évad.
Elemi aaéisia a taaaagépletx'Ot saáaitottl 0 63,06 %, H 6,68 R 11,61 ΛΙ talált» C 62,71)4, Η 6,73$, W 11,51 Λ·
Maeoalő módo» kaphatják a következő vegyületeket lei endo- l8-<!Míetil-imino)-meté-8-esabiaiklo 13* 2*11 akt->*ilJ<· -iéazé-karboallát-hidröklorid (30· vegyület) endo^?-[ö*(Ht-ketil-jAiiflo)-eetll-€-aaebÍciklo í 3*2*11 okt-3-HJ* » -lH-indol-5-karbQ24imid-MdToklorid (31* vegyület)
Qp*t 126-129 °ö (eceton)
Elemi aoallsia a Ο^ο^Ο-ΙΧ}! öesaogképletrei saámitotti 0 62,32 Μ, B 6,68 %, 2 16,15 %| talált! € 61,86 >, a 6,80 %, K 15,93 fr* í Amlno ó ’klAr 2 inetOTi y (¥T* (Tr** ttil1m1ao i—ti?) 2 -imltio1
-etW-feB«emid-hidjrakloxld (32· vegyület)
Cp.t 165-170 ®Ö (bomlik).
Elemi «Bélelő a O^^^Cll^OgWaöl össeogkééetnoi
Ssémitottt 0 46,58 %. M 6,01 %, W 16,71 %l talált! C 45,97 %, H 6,09 »9 » 16,01 %·
19« példa íl-(l*-lBl!W-éé)-piperldli>-4-ill -lB-iedol-3-kaiboélát—iűufatókloxdd (35· vegyület) • · · ·· ····*··· • · · · · · · • ····» · · etanollal késsült olSatáhos részletekben 1,1 g etil-eootoisldát-hlürekloridot adott· A reakolóelegyot ssobaMkstaMto* létén 3 órán At keverjük· Az eldóaser lepárlása étén kapott Béradókat koviwr gélen krotttegrafáljtt· eluálóasexkéat n-propanal, eeotasv és vis 9OilOtlO tésfagatssttya elegyét hassnáljtt· a bázis sósavval való késelést ötén 8,4 g sin szerinti vegyületet kapott hldrttlosld testtájában, sazly 240 ^-en alvad*
Előtti analízis a C^^y^Og.HCl ösezegképlet alapjául számított 1 0 59.71 fi 6,26 %, fi 15,06 %| talált 1 0 59*60 %, H 6,28 %, fi 12,97 %· hasonló sódon kaphatók a következő vegyületek isi endo* £ S*< 1-lmlao-ot 11) -8-azablciklo £ 3· 2* 11 ttt-3*W*3,5-41*· klós*4^nzoát-hidrttlori&
(34· vegyület); 4-tf^o-5-klór*a-artaxi*4Ml*>(l*~lttlnO<tll>pÍ^^ aotlII ~ b>niittld hl drttloTtd (35· Vegyület);
endo*£8-(lf-iiiiao-etU)-8*e»«biaiklo £ 3« 2·11 akt->Ul-ltt-iBdol-3-karboxilát-hidreklorld (J6* vegyület);
£l-( l’-iiaino-n-p repil)-pip</ridin-4-llI ~lB-indol-3-karbesllA>· -hidroklorld (37· vegyület) fist a vegyületet a 33« vogyülothos hasonlóan állítjuk elő Cpiperidln-4-Íl)-3t5*dliestil-beuaoát és etil^psopiattimiáát-hidroklorid abszolút etanolban végzett raakolójával· Korasav gUan, netilón-klerAA· Metanol és esettár 8O1I51I5 • · · • · • ·· · * Μ* téxf ogatarányb elogyévol való kroaatogrofáláa tán kapjuk a óla asezltl vegyületet·
Ορ·ι 70*75 % (fagyeastva ssáritás tón)·
Elanl anallta a ^17¾^¾0851 óaszogkóplat dapjáni saáatttt 0 60,80 5, H 6,60 %, 1T 12,51 %l talált! 0 60,04 4, B 6,56 S » 12,36 %·
20· példa
U-(lWlWitlltaininW-em)-p4peMdiz>M-llI-3»5· -dlatilF^onstt^hidsoklorld (58. v,ogyült)
1,0 g (pjpotdl»-4-il)-3t5-dAmtl-bonsoá1rtildrokicsid 10 aX ebeseit etanollal készült oldatéban 0,6 g teniWMwtil-ecetiBidátt adat, éa as oldatot ozobahónésaéb* letet 4 óvón át keverjük, majd táram pároljuk. A teroékt kevaasvgélon aetilén-diklörld, «eteti éa oetaav 7i2il távfogataxényu eXegyével kroaatogrofáljt· Így O,J5 g anyagt
Op.i 68-72 % (fagyasztva asáxdtás után).
Blevl analisis a O^^B^W^O^BOl össsegképlt alapjáét számítottι 0 62,85 %» H 7,76 jl, W 8,62 talált! 0 62,31 %, H 7*81 %· M M?
A találmány aaeslntl gyógyászati késaiteények etállítását a kűvetkesó, nem korlátozó jellegű példák «tátják bei • · · · ·
-35-
21· ndlAa eew ^grwwi^meae Tabletták - hatóanyag 25 «Κ
* tájáékor 3U mg
- kukortoakeadnyitÓ 60 mg
- magnéniun-sstearát 4 ng
KlÓAllAtáai eljártét
A hatóanyagot, tejorftrot és kifcorloakoná&yitdt öasaokeverjük ás vissel egyenleteeon aegnedvosltjük· A nedves nenuát esitán átengedjük de tAloAo BBárdtón íréi Tétjük ι A kevartkot Ionét ssitAljefc, én hossAadjdk a nagnéelusMist·arttot· Kentén a keveréket 400 ag-os tablettákká préseljük· Minden tabletta 25 ng hatóanyagot tartalmas*
22· példa
Kepeaulák
- hatóanyag 25 ng
- tabukor 223 ng
- ncgnéalun-estearát 2 mg
BlÓAlllrtsá eljártat
A hatóanyagot a segédanyagokkal össaskevorjük· a keveréket egy Beátán átengedjük, éa egy megfeleld kéBBÜldb bon honogdnon elkeverjük· A kapott keverék 250u250 *g-ját kemény neolatin kapssulákba töltjük, amelyok mindegyike 25 W hatóanyagot tartalmas·
2>. pdUa
Ampullák
- h«W«nJM S ·,
- nttrirr ItlTirlir 9 a.
* > ·
Kiflii ιι*α·ι Ajásást
A hatósny«6®t és a nátrlon-kloridot megfelelő asnyaylségű injekciós vlsbon feloldj ok· As Oldatot ssüsjük és steril körülmények között ampullákba töltjük· Biliden aspuUa 5 ág hatóanyagot tartalmas·
24. példa kapok • hatóanyag 25 W • ssixsarak félszlntetikus glicerldjei 9^ mg ElőáUitásl eljárást
A zsírsavak félesinOatikQs gUeorldjeit mogAvasst* jtík, a hatóanyagot hozzáadjuk ée egyenletesen elkeverjük* A megfelelő hőmérsékletre való hűtés után as anyagot 950 sgHMI kúpok előállításéra alkalmas formába öntjük· Kínám kgp 2® ág hatóanyagot tartalmaz·
25· példa
Orális cseppek
- hatóanyag 5 ng
- csorbít 350 mg
99 nrcnlléaklikA 100 136
- oltrwBSgv 1 mg
Ο» Atrtwo-citsát 3 mg
• űőmenteö víz q.c. 1 A
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot, eitrorasavet ős nátrium-oltsátot megfelelő mennyiségű tíz és propilénglikol elegyébsn áldják*
A ssorbltot hozzáadjuk ős az igy kapott oldatot szűrjük· Az oldat 0,5 % uatóaayagot tartalmas, amelyet megfelelő oasppoB»
M gtgttAgŐTtl te-

Claims (10)

  1. Szabadalai Igénypontok
    1. Kijárás <X) általános képlett vegyületek · a képletben á (a) általános képletű hsXyetteaitett fenilcscport· ebben &2 hidrogénatom, 1«6 esúnatonca alkilcsoport, 1*6 saénat«MS alkcxlGaoport· aaaly adott esetben hslogénatomal, hidroxioeQporttal vagy «cetli» csoporttal helyettesítettι vagy U6 snénatenes alkcnll-ozUcsoport, 1«6 ssénateaos alkleH* «cxl^seportt halogénatco, eninocsopert, 1*6 ssénatoncs alkil-oaino-csoport, nitrocsoport vaav •niftwii amlnftu QartnnrtT a értéke o-4>
    (b), (o), (d), (e), <f), (g) vagy (h) általános képletű aeao- vagy bisiklusos hoterogyttrta csoport· esőkben hidrogóaston· halogénetek vagy X-6 asénatoaes alkoxiosoport· >4 bidrogóBatoa vagy X-6 ssénatoaos áLkilcsopert,
    X -0* vagy *M~ csoport,
    B <i), (j> vagy (k> általános képlett Coopert· esőkben a 1 vagy 2>
    p 0, 1 vagy 2, < 0, 1, 2 vagy 3, hidrogénatoa vagy 1«6 ssénatoaes aXkilosopert, R hldrogénaton, adott esetben haleglnateanal helyet- 36 ♦
    Beoltott 1*6 ssénatonoe alkilcsoport, általános képletű csoport, anslybo* Βθ hidsogéngtom* ssénatesas aXkilosopoxt, nitrooacpart vagy olanoosoport éa R? hidrogén^atoa vagy 1*6 asénatenos alkilcsoportι hiörogéiuatoia, adott esetben halogénatOBKal vagy cienocsoporbtal helyettesített 1-6 saénatora alkil* csoport tautoaerjol, optikai izoaerjei éa savaddioiós sóik tornájában való előállítására, ássál í · X 1 e a β ι v · , agy (XX) általános képletű vegyületet, amelyben X, B, B óa jelentése a fonti, adott esetbon aataddiciós sója tornájában egy (XXX) általános képletű reakoióképea vegyülettel - a képletben A jelentése a fonti éa x kllépőosoport - epve· tikua olüóaaerben, 0 és 130 % kösötti b&néxsékloten reagál* tatunk·
  2. 2· As 1· igénypont saoniati eljárás, ami j e A * lenesve , hogy X helyén klératenot, ialdasoliloseportot, -XXH3, -OOOGgH^, -00301^ vagy blárextesoportot tartalmáé kiindulási anyagot alkalmasunk·
    5* M járás az 1· igénypont sserlnti (X) általára képletű vegyületek előállítására, ássál jelleme svs · hogy egy (V) áltslánoe képletű reskoióképoa vegyületet - a képletben R és jelentése a fenti éa 2 kilépőcsopert * egy (XXXX) általános képletű vegyülettel - a képletben A, X és B jelentése a fonti - poláros oldóssorbon, viaben vagy esek ©legyében 10 és 120 °C kösöttl hémérmákletea reagálta tünk*
  3. 4· A Jk igénypont aseslnti óljára» mai jel· lemosva* hegy 1 helyta 1M aoémetamoo alkex&» vagy IM ssénatamos aira^bámaoratat* halogé*«bomot vagy fonottoaegaotat tartalmasé kiináalátt aayogoli oltalma swntr r
    9« ttiárás aa 1· ImiajBüíit snottntl (X) általános kéttotü vegyületek tlMl 1 ttágároi ássál jollomesve , hogy agy (VH) általánea képletü amint * a képlebtaa 1^ jelentése a fonti * egy (Xf) általános képletü vegyülettel * a képlatban á* X és 1 jelentése a fonti és álk metál- vagy
  4. 6« ttjáxáa aa 1» lgésypaat gaasftatl (X) általára kénlotü vegyülitek előállítására· ássál iolloaos« v a > hogy agy (XX) általára káplobt vegyületet - a keletben ág és By jalraéae a fonti - w (ΧΠΧ) általára képletü vegyülettel * a képletben 1« X, B éa B& joleatéao as l· igénypontban, llk jelentése aa 5. igénypontban aogalott - palám eMéaaoataa· 0 éa 100 ktaftttl htaésgék*
    Isten noagáltatank·
  5. 7· ttjára olym (X) általára képletü vegyületek előállítására, aaelyekbon 1 B<ractt-^raao-5-kléz«<enll«ásóra*· * (a) általános képletü csoport, χ «árasára*» •‘*“1 ^mul. WjFtta-ptott.md J.l1 o a a s v e * hoay imiíifeleiden bolyattestbent kllnáolásl apyogMtab alkalmsaink· $· ttjára olyan (X) általára képletü vogyttetak olőállitásáta· amelyekben á lB-án4al->il-t X-metü-indasol•Ml»· >*MámatlWoail» vagy 3*5-üikUr-fenil-CBoporb,
    - 40 *
    Β jelentése (j) általános képletü osoport és X, fi és jelentése az 1. igénypontban magadott, azzal jellemen* ve» hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat sikálná zunk·
  6. 9· Kijárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben a aHaeta^4-amino->klór»íonll-csoport, x -ΛΗ- osöpört, B (k) általános képletü osepmvt ' éa R és Jelentése az 1· igénypontban megadott» azzal jellemesve » hegy megfelelően helyettesített kiindulási vegyieteket alkalmazunk·
  7. 10· Kijárás (endo-a-iMno-fiotil-^i»ablolkloí>2·!!* előállítására, aszal jellemesve » hegy megfelelően helyettesített ki* indulási msvaisekat Voi
  8. 11· Eljárás «ndo(8-imlno-®etil-3-aBebialkloíJ»2.M·* okt*>U).l^lndel*>ksTboxmt-hldroklexld előállítására, azzal jellemezve» hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyaikat alkalmasunk·
  9. 12. Eljárás (endo-a-gaanil-8-asabloikloí£.2.lIokt->il)-3»5-dLkl6r-bensaát-hldroklorld előállítására, aszal jellemezve» hogy megfelelően helyettesített ki» indulási anyagokat alkalmazunk·
    1> Eljárná· az 1· és 7*12· igénypontok bármelyike szerinti vegyületek fisiolégláean elfogadható aél tllHl l.ttír zára, ássál jellemezve » hogy megfelelő kiindulási anvaaekat alkalmazunk. I
    14· Sl Járás a 1> igénypont szerinti sók előálli* tusára, azzal jellemezve» hegy fialológiássn • r ν·<
    ·· · · * · · • ·· ··· · · ······ · · ··· ·· ·· · ··
    - 41elfogadható savként sósavat, kénsavat, hldregto-hmldst, oeetsavat, eltroesavat vagy boakóeavat hassóéioak·
    15· Kijárás gyógyássati kóesltaésyok alŐálUtására· ami j a 1 1 a a a a v a , hogy legalább agy 1· Igénypont esorirti,(I) Általános képletű wgyűlőtót - a képletben A, X, B, R áa jelentÓM as 1* igénypontban negadott * vagy taotoserjót vagy f isiológlám olfogadható sálát a gyógyssosóssotben hasssálateo hordosókkal vagy sogódesyagoto* kai öassekoverve gyógyászati késsltBÓnnyé
    16. iijárás 5-Btj reaeptorekm ható gyógyáasati RéssáMnyok előállítására, ássál j e I I « a · ι τ · ( hegy legalább egy 1· igéupoet sserirti, (X) általáses képletü vegyületet - a képletben A, X, B, R éa k^ jelentése as 1« Igénypontba megadott - vagy taotosarjét vagy fUiológUsga elfogadhasd sóját a gyógyaseróesotben hasanálatoo har· dosókkal vagy segédanyagokkal óassakotorfo gyégyássétá ké* ssitsónnyó alakit jek·
    17· . Bllárás kasotorárlás konelóe éa ssaáakesaléa által kiváltott émelygéstől és hányástól· vagy késleltetett gyoaerürűléstől, a gyesa^bél notUltásában natatkasó rendoUenességektől és kűlönSsen enésstéei sivártól· haspaffadástól. mansaál »w*ai tulérmékonr bál. aslnds&mától áa hipekivéaiától ssentedők késelésére alkalmas gyógyássati kóssitsények előállítására, essél jelien e » ▼ o « hegy legalább egy 1· igénypert aserinti (X) áltslánós képletű vegyületet - a képletben A, X, B, R és Rt jelentése as 1· igénypontban megadott * vagy tertoserjét vagy fiziológiám elfogadható sóját a gyógyaseróosotben hasssálatos herdoaókkal ▼egy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati késaitméwé alakítjuk.
  10. 13. Eljárás mozgásbotogsógtől, migréntől· fejfájástól· szorongástól és elmzavarban szenvedő beteg kezelésére alkalma gyógyászati kéasitmények előállítására, ássál jel lese eve > begy legalább egy 1· igénypont esedntl· (X) általános képletű vegyületet * a képletben A, X, B, B és B^ jelentése aa 1· igénypontban negadott - vagy tentemórját vagy fiziológiásán elfogadható sóját e gyógyaaerészet· ben használatos hordozókkal vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati kéesltménnyé alakítjuk·
HU893490A 1988-07-12 1989-07-11 Process for producing new amidino- and guanidino-derivatives HUT52041A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821330A IT1226389B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Nuovi derivati ammidinici e guanidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT52041A true HUT52041A (en) 1990-06-28

Family

ID=11180207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893490A HUT52041A (en) 1988-07-12 1989-07-11 Process for producing new amidino- and guanidino-derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5047410A (hu)
EP (1) EP0351385A3 (hu)
JP (1) JPH0285253A (hu)
KR (1) KR900001678A (hu)
AU (1) AU622918B2 (hu)
CZ (1) CZ424289A3 (hu)
DD (1) DD284013A5 (hu)
DK (1) DK341589A (hu)
FI (1) FI892993A (hu)
HU (1) HUT52041A (hu)
IL (1) IL90911A (hu)
IT (1) IT1226389B (hu)
MX (1) MX16754A (hu)
NO (1) NO173093C (hu)
NZ (1) NZ229889A (hu)
PL (2) PL161071B1 (hu)
PT (1) PT91122B (hu)
RU (1) RU1776255C (hu)
YU (1) YU138889A (hu)
ZA (1) ZA895217B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
CA2089261A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 John F.W. Keana Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
JP2008530225A (ja) * 2005-02-17 2008-08-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物の結晶型
ES2523851T3 (es) * 2005-03-02 2014-12-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
WO2014049471A1 (en) * 2012-09-29 2014-04-03 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of ventricular arrhythmias and cardiovascular diseases
PL3201203T3 (pl) * 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Also Published As

Publication number Publication date
IL90911A0 (en) 1990-02-09
NO892820D0 (no) 1989-07-07
PT91122A (pt) 1990-02-08
JPH0285253A (ja) 1990-03-26
NO173093B (no) 1993-07-19
AU3803889A (en) 1990-01-25
DK341589D0 (da) 1989-07-11
PL161071B1 (pl) 1993-05-31
AU622918B2 (en) 1992-04-30
RU1776255C (ru) 1992-11-15
EP0351385A3 (en) 1991-11-06
MX16754A (es) 1993-10-01
DK341589A (da) 1990-01-13
NZ229889A (en) 1991-07-26
NO892820L (no) 1990-01-15
EP0351385A2 (en) 1990-01-17
KR900001678A (ko) 1990-02-27
NO173093C (no) 1993-10-27
CZ424289A3 (en) 1994-12-15
PT91122B (pt) 1995-01-31
PL160812B1 (pl) 1993-04-30
FI892993A (fi) 1990-01-13
IL90911A (en) 1994-05-30
IT8821330A0 (it) 1988-07-12
IT1226389B (it) 1991-01-15
ZA895217B (en) 1991-03-27
YU138889A (en) 1991-10-31
FI892993A0 (fi) 1989-06-19
DD284013A5 (de) 1990-10-31
US5047410A (en) 1991-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT52041A (en) Process for producing new amidino- and guanidino-derivatives
DE69123697T2 (de) Peptidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
HU229105B1 (en) 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
CN110418796A (zh) 托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW425392B (en) Oxazolidinonecarboxylic acid derivatives for use as adhesion receptor antagonists preparation process therefor and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04505022A (ja) 診断または治療に使用する放射性同位元素で標識した蛋白質
CN110461836B (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
TW200824689A (en) Novel compounds
JPS63280077A (ja) 抗不整脈剤
PT97487A (pt) Processo para a preparacao de sais de derivados de furano e de um complexo de bismuto com um acido carboxilico terapeuticamente uteis
JP2022537518A (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
HU229200B1 (en) Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase
PT86835B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido glutamico e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN110204537A (zh) 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物
US4661592A (en) 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
SK13762003A3 (sk) Deriváty 5-tio-beta-D-xylopyranozidov, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície tieto deriváty obsahujúce a ich terapeutické použitie
JPS61158980A (ja) ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物
JPH0325437B2 (hu)
JPS59139367A (ja) ピリダジン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する医薬
US2352012A (en) Sulphanilamide addition compound
JPH0629185B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPS59144765A (ja) ２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
JPS6230746A (ja) 新規ジアミン誘導体
JPS6122090A (ja) アミノ置換フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途