CZ424289A3 - Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ424289A3
CZ424289A3 CS894242A CS424289A CZ424289A3 CZ 424289 A3 CZ424289 A3 CZ 424289A3 CS 894242 A CS894242 A CS 894242A CS 424289 A CS424289 A CS 424289A CZ 424289 A3 CZ424289 A3 CZ 424289A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
azabicyclo
alkyl
Prior art date
Application number
CS894242A
Other languages
English (en)
Inventor
Arturo Dr Donetti
Marco Dr Turconi
Massimo Dr Nicola
Rosamaria Dr Micheletti
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of CZ424289A3 publication Critical patent/CZ424289A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových amidinových a guanidinových derivátů a způsobu výroby těchto sloučenin. Popisuje se zde také farmaceutické prostředky obsahující takovéto sloučeniny, které mají farmakologické účinky. Nové látky je možné považovat za antiemetika, látky upravující hybnost žaludku a protimigrénová léčiva.
Dosavadní stav techniky
Serotin (5-HT) hraje velkou úlohu v centrálním nervovém systému (CNS) i v periferním nervovém systému (PNS). Mimo to je známo, že existují různé podtypy receptorů pro
5-HT. Receptory, které se nacházejí na nervových zakončeních, jsou nazývány neuronové 5-HT-receptory nebo M-receptory nebo 5-HT3-receptory, jak se uvádí v publikaci B. P. Richardsona a G. Egela, Trends in Neurological Sciences”, 424 /1986/. Sloučeniny, které je možné považovat za antagonisty 5-HT3-receptorů je možno účinně použít při prevenci a léčbě migrén, neurotických bolestí hlavy a neuralgie trigeminu. Protože tyto sloučeniny mají také příznivý účinek na pohyblivost žaludku, je možné je použít též u zpožděného vyprazdňování žaludku, plynatosti, špatného trávení, gastroesofageálního relfuxu, peptického vředu, zácpy a syndromu dráždivého tračníku. Bylo také prokázáno, že některé z těchto látek jsou zvláště cenné pro použití v případech, kdy zvracení bylo vyvoláno chemickými sloučeninami nebo zářením, jak popisuje J. R. Fozard v Trends in Pharmacological Sciences”, 8, 44 /1987/.
- 3 V britském patentovém spisu č.
125 398, v evropských patentových spisech č. 223 385,
254 584, 67 770 a v US patentovém spisu č. 3 177 252 jsou popsány estery a amidy substituovaných heterocyklických nebo arylových kyselin, které mají jako substituent na karboxylové kyseliny řetězec zásadité povahy, obvykle azabicykloalkanový řetězec, popsáno je také použití těchto derivátů.
Nyní byla syntetizována nová skupina strukturně odlišných sloučenin se specifických- blokujícím účinkem na S-HT^-receptory, tento účinek je neočekávaně daleko vyšší než účinek známých sloučenin, například těch, které byly popsány ve svrchu uvedených patentových spisech. Tyto nové látky je možno použít k léčbě nausey a zvracení po působení chemických látek nebo po ozáření a/nebo v případě zpomaleného vyprazdňování žaludku. Tyto látky je však možno užít také při léčbě arytaie, mořské nemoci, migrény, neurotických bolestí hlavy, neuralgie trojklanného nervu, u úzkostních stavů, poruch, vyvolaných stresem a u některých psychóz. Mimoto je možno je užít u poruch pohyblivosti žaludku a tím způsobených zažívacích potíží, u plynatosti, esofageálního refluxu, peptického vředu, zácpy, syndromu dráždiváho tračníku, při ipokinesii, avšak také při arythmii a rýmě.
- 4 ·>
e
P'Ptr!V ý
I”i -< rn i N ‘O ;χ>
V) ς/l
Předmětem vynálezu 3SĎu~Tnóvé~^±dinxařé a gUamidinové deriváty obecného vzorce I a-co-x-b-c = n-r1 (I)
I i
R kde
A znamená zbytek substituovaného benzenu vzorce a
kde R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo acetylovou skupinou, dále alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy s až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo sulfonylaminoskupinu a n znamená číslo 0 až 4» znamená dále monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek ze skupiny vzorců b až e
kde znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH-, znamená skupinu vzorce a*až c*
Re
-CH2 - (CH2)m - N (a'),
(b')
lf.
kde m znamená číslo 1 nebo 2, p znamená číslo 0, 1 nebo 2, q znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu vzorce NR^R?, v níž Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
Ry znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo kyanoskupinu, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich optické isomery a adiční soli těchto látek s kyselinami.
Pro farmaceutické použití je možno použít sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě edičních solí s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska. Pod pojmem adiční soli s kyselinami se rozumí soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska a které je možné užít k tvorbě solí, jsou například kyselina maleinová, citrónová, vinná, fumarová, methansulfonová, chlorovodíková, bromovodiková, sírová, dusičná, octová, benzoová, askorbová a fosforečná.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, při jatelné z fyziologického hlediska mohou existovat také jako solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, například hyd ráty, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Přestože je v obecném vzorci I zakreslena dvojná vazba v amidinovém zbyt ku v určité poloze, jsou
- 8 možné také jiné tautomerní formy. Vynález zahrnuje tyto tautomemí formy, jakož i způsob jejich výroby.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I obsahují chirální nebo prochirální centra a mohou tedy existovat v různých stereoisomerních formách včetně enanciomerů typů (+) a (-) ve formě diastereoisomerů nebo jejich směsí. Vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery, tak jejich směsi. Je zřejmé, že v případě získání směsi optických isomerů je možno tuto směs rozdělit klasickými postupy, které jsou založeny na různých fyzikálně-chemických vlastnostech těchto isomerů, například frakční krystalisací edičních solí těchto látek s vhodnými opticky aktivními kyselinami nebo chromatografickým dělením pri použití směsi vhodných rozpouštědel.
Ve sloučeninách obecného vzorce X znamená skupina a) ve významu A s výhodou 2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzen, 2-alkoxy-5-sulfonamidobenzen, 2-alkoxy-4-amino-5-nitrobenzen nebo 2-methoxy-4-alkylamino-5-halogenbenzen. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Skupina b) ve významu A znamená indol, vázaný v poloze 3, skupina c) znamená indazol, vázaný v poloze 3, skupina d) znamená pyridin, vázaný v poloze 3, skupina e) znamená chinolin, vázaný v poloze 3, skupina f) znamená 2-methylbenzothiofen, vázaný v poloze 3, skupina g) znamená 6-methoxy-lH-benzotriazol, vázaný v po- 9 loze 5 a skupina h) znamená indolizin, vázaný v poloze 3. Skupina b) ve významu B znamená 8-azabicyklo[3.2.l]oktan, vázaný v poloze 3, 9-azabicyklo[3.3»l]nonan, vázaný v poloze 3, 7-azabicyklo[2.2.l]heptan, vázaný v poloze 2 nebo piperidin, vázaný v poloze 4. Je zřejmé, že ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být azabicykloskupiny b) ve významu B substituovány tak, že substltuenty se nacházejí v poloze endo nebo exo. Sloučeniny obecného vzorce I s obsahem substituentů pouze v poloze endo nebo exo je možno získat tak, že se vychází z příslušných výchozích látek nebo se získaná smšs isomerů se substltuenty v polohách endo i exo dělí běžným způsobem, například chromátografleky. Sloučeniny se substltuenty v poloze endo jsou výhodnější.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
H-X-B-C = N-Rn
I 1 (II)
R kde X, B, R a R^ mají svrchu uvedený význam, popřípadě ve formě své ediční soli s kyselinou s reaktivní sloučeninou obecného vzorce III
A - CO - Y (III) kde
A má svrchu uvedený význam a
Y znamená snadno odštěpitelnpu skupinu, například atom chloru, imidazolylový zbytek, skupinu OCOAlk v níž Alk znamená methyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo ethyl, nebo Y znamená hydroxylovou skupinu.
V případě, že Y znamená hydroxyskupinu, provádí se reakce za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například bicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Reakci je možno provádět v aprotickém rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo toluenu při teplotě v rozmezí 0 až 130 °C, s výhodou 0 až 60 °C, V některých případech může být reakce příznivě ovlivněna přítomností látky, která váže kyselinu, například triethylaminu nebo pyridinu. V jiných případech je možno reakci provádět za přítomnosti silné zásady, například hydridu sodíku nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU).
Sloučeniny obecného vzorce IX, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde X a B mají svrchu uvedený význam a
P znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, se sloučeninami obecného vzorce V
Z - C = N - R. ( /
R kde R a R, mají svrchu uvedený význam a j
Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu nebo fenoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno použit ve formě edičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, dusičnou, tetrafluorboritou, alkylsulfonovou, arylsulfonovou, thio- j kyanovou, s výhodou chlorovodíkovou a sírovou. Reakci je možno provádět v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, aceton!trilu, acetonu, ethylacetátu, dimethylformamid u, dimethylsulfoxidu, ve vodě nebo ve smě- [ si těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 10 až 120 °C, s výhodou 25 až 80 °C. Ochrannou skupinou ve významu B může být například acetyl, benzoyl, karbobenzyloxyskupina, p-nitrokarbobenzyloxyskupina, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, benzhydryl nebo trityl, tyto skupiny je možno odstranit běžným způsobem, například katalytickou nebo jinou hydrogenací nebo hydrolýzou v kyselém nebo zásaditém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce II, v němž X a B mají svrchu uvedený význam, R znamená aminoskupinu a R^ znamená atom vodíku, je možno získat tak, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce IV s kyanamidem. Reakci je možno provádět bez rozpouštědla nebo ve vodě nebo v ethanolu při teplotě 70 °C až teplotě tání reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž X, B a R^ mají svrchu uvedený význam a R znamená atom vodíku, je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI
P - X - B -
OAlk
OAlk (VI) kde P, X, B, a Alk mají svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce VII
H2N - Bl (VII) kde R^ má svrchu uvedený význam.
- 13 Reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, acetonitrilu, diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí -10 až -80, s výhodou 0 až 40 °C.
Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obec něho vzorce IV a dimethylformamiddialkylacetal. Reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, například methylen dichloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu, chloroformu nebo bez rozpouštědla při teplotě 0 až 110 °C, s výhodou 20 až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž X, B a R^ mají svrchu uvedený význam a R znamená atom vodíku, je možno připravit taká desulfurací thiomočoviny obecného vzorce VIII
H-X-B-CaN-R. (VIII)
I
SH kde X, B a R^ mají svrchu uvedený význam.
Reakci je možno provádět při použití Raneyova niklu nebo peroxidu vodíku v příslušném rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, methanolu, ethanolu, ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 10 až 70 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Thiomočovinu obecného vzorce VIII je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV s thiokyanátem amonným nebo s isothiokyanátem obecného vzorce IX r1 - N = C a S (IX) kde R^ má svrchu uvedený význam.
Reakci je možno provádět v rozpouštědlech, například ve vodě, methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, acetonu nebo benzenu při teplotě 25 až 100, s výhodou 40 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž X, B a R^ mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu ΝΕθΕγ je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X
H-X-B-CxN-R,
I 1 (X)
SAlk kde X, B, Alk a R^ mají svrchu uvedený význam,
-15-.
s aminem obecného vzorce XI hnr6r7 (XI) kde R6 a R? mají svrchu uvedený význam.
Reakci je možno provádět v polárních rozpouštědlech jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve vodě, dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat ze sloučenin obecného vzorce IV a dithioalkylamidokarbonátů obecného vzorce XII /R1 ? (XIX) c
/\
AlkS SAlk kde R-l a Alk mají svrchu uvedený význam.
Reakci je možno provádět v polárních rozpouštědlech, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve vodě nebo v dimethylformamidu nebo ve směsích těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 až 100 °0, s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit také reakcí reaktivní sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XIII
- 16 A-CO-X-B-H (XIII) kde A, X a B mají svrchu uvedený význam, v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, acetonitrilu, acetonu, ethylacetátu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel při teplotě 10 až 120, s výhodou 25 až 80 °C. Sloučeniny obecného vzorce V je možno použít ve formě edičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinamir V případě, že R znamená aminoskupinu a R^ znamená atom vodíku, je možno tyto látky získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s kyanamidem za přítomnosti vody, ethanolu nebo bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí 70 °C až teplotě tání reakční směsi.
Meziprodukty obecného vzorce XIII je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XIV
Η - X - B - Q (XIV) kde X a B mají svrchu uvedený význam a
Q znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou.
Ochrannou skupinou ve významu Q může být benzyl, benzhydryl, vinyloxykarbonyl, benzyloxy- 17 karbonyl, skupinu je možno odstranit běžnými postupy, například katalytickou nebo jinou hydrogenací, působením kyselin nebo zásad. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, dimethyl formamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo toluenu při teplotě v rozmezí O až 130, s výhodou 0 až 60 °C. Při provádění reakce může být výhodná přítomnost látky, která váže kyselinu, například triethylaminu nebo pyridinu nebo přítomnost silné zásady, například hydridu sodíku nebo DBU.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku je možno získat tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XV ^zOAlk
A - CO - X - B - C. (XV) ^OAlk
H kde A, X, Ba Alk mají svrchu uvedený význam, v inertním rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, acetonitrilu, diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí -10 až 80, s výhodou 0 až 40 °C.
Meziprodukty obecného vzorce XV je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIII s dimethylformamiddialkylacetalem v inert ním rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo brz roapouštědla při teplotě v rozmezí 0 až 110, s výhodou 20 až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, je možno připravit také desulfurací thiomočoviny obecného vzorce XVI
A-CO-X-B-C=N-R, (XVI)
I
SH kde A, B, R^ a X mají svrchu uvedený význam, působením Raneyova niklu nebo peroxidu vodíku v příslušném rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, methanolu, ethanolu, ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 10 až 70 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Meziprodukty obecného vzorce XVI je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIII s thiokyanátem amonným nebo s isothiokyanátem obecného vzorce IX v rozpouštědle, například ve vodý, methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, acetonu při teplotě v rozmezí 25 až 100, s výhodou 40 až 80 °C.
- 19 Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená skupinu NRgR^, je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XVII
A - CO - X - B - C = N - K (XVII)
I
SAlk kde A, X, Ba Alk a R^ mají svrchu uvedený význam.
Reakci je možno provést v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve vodě, dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno získat tak, že se uvedou do restee meziprodukty obecného vzorce XII a XIII v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve vodě, dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují ve významu A, R a R·^ skupinu, která může dát vznik jiné skupině ve významu A, R a R^ jsou rovněž cennými novými meziprodukty. Některé z těchto transformací je možno provést již na úrovni meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. Některé příklady těchto přeměn budou dále uvedeny:
1) N-nitroguanidin je možno převést na guanidin redukcí.
2) Heterocyklickou skupinu N-H je možno převést na N-alkylovou skupinu alkylací.
3) N-kyanformamidinovou skupinu je možno převést na N-alkyl formamidinovou skupinu reakcí s alkylaminem.
4) N-kyanoguanidinovou skupinu je možno převést na guanidinovou skupinu působením kyselin.
Všechny tyto transformace může snadno provést každý odborník.
Sloučeniny obecného vzorce X, připravené svrchu uvedenými způsoby je možno popřípadě převést působením anorganických nebo organických kyselin na adiční soli, přijatelné z fyziologického hledisk a. Postupuje se například tak, že se uvede do reakce příslušná sloučenina ve volné formě s roztokem odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Zvláště vhodnými kyselinami pro toto použití jsou například kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, octová, citrónová nebo vinná.
Výhodnými skupinami sloučenin podle vynálezu vzhledem k účinnosti na 5-HTy-receptory jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž:
- 21 - A znamená 2-methoxy-4-amino-5-chlorfenyl, B znamená skupinu a), X znamená NH a R a R^ mají svrchu uvedený význam.
- A znamená ΙΗ-indol, vázaný v poloze 3, 1-methylindazol, vázaný v poloze 3> 3>5-dimethylfenyl nebo 3»5-dichlorfenyl, B znamená skupinu b) a X, R a R^ mají svrchu uvedený význam.
- A znamená 2-methoxy-4-amino-5-chlorfenyl, B znamená skupinu c), X znamená NH a R a R^ mají svrchu uvedený význam.
Jak již bylo uvedeno, mají nová sloučeniny obecného vzorce I zajímavé farmakologické vlastnosti vzhledem ke své schopnosti antagonisovat fyziologické účinky 5-HT na S-HT^-receptorech u teplokrevných živočichů. Z tohoto důvodu je možno uvedené látky použít k prevenci a léčbě chorob, spojených s 5-HTyreceptory, jako jsou nausea a zvracení po chemických látkách nebo po ozáření, migréna, zpožděné vyprazdňování žaludku, psychologické poruchy při stresu, syndrom dráždivého tračníku, arythmie a rýma.
V následujících testech je prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají ve svrchu uvedeném smyslu příznivé vlastnosti.
Benzold-Jarishův reflex u anestetizovaných krys
Krysy o hmotnosti 250 až 275 g byly anestetizovány urethanem dávkou 1,25 g/kg intreperitoneálně. Krevní tlak a srdeční frekvence byly zaznamenávány z levé stehenní tepny převaděčem (Statham), spojeným s kardiotachometrem. Benzold-Jarishův reflex byl vyvolán rychlou nitrižilní injekcí serotoninu v dávce 20/Ug/kg.
Vzestupné dávky antagonistů byly vstřikovány 5 minut před podáním serotoninu k vyhodnocení jejich účinku na počáteční pokles krevního tlaku, spojený se sníženjtm srdeční frekvence na základě reflexního podráždění vagu. V jiných pokusech byl pravý vagus podrážděn pomocí platinové elektrody stimulátorem (Grass 248), parametry 10 V, 10 Hz, 2 msec, k vyvolání bradykardia. Hodnoty ED^q byly vypočítány regresní analýzou údajů, vyjádřených jako procenta inhibice. Dále bude uvedena účinnost tří sloučenin podle vynálezu.
Bradykardie
Hypotense sloučenina 7 sloučenina 15 sloučenina 16
ED50 £/Ug/kg ,
0,04
0,2
0,01
i.v.) ED^q (/Ug/kg”1, i.v.)
0,06
0,5
0,03
- 23 Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují jako svou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou. Pro toto použití je možno zkracovat sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska na běžné farmaceutické prostředky v pevné nebo kapalné formě. Tyto prostředky mohou být vhodné pro perorální, rektální nebo parenterální podání. Výhodnými formami jsou například kapsle, tablety, dražé, ampule, čípky nebo kapky pro perorální podání.
Pomocnými látkami . mohou být běžné látky pro toto použiti, jako mastek, arabská guma, laktóza, želatina, stearan hořečnatý, kukuřičný Škrob, látky vodné nebo nevodná povahy, polyvinylpyrrolidon, mannitol, polosyntetické glyceridy alifatických kyselin, sorbitol, propylenglykol, kyselina citrónová nebo citronan sodný.
Léková forma obvykle dodává jednotlivou dávku účinné složky a obsahuje 5 až 10 mg, s výhodou 10 až 50 mg účinné složky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
\s y <*i
Příklad 1
S-methyl-N-kyano-(4-hydroxy) -piperidin-l-thiokarboxyimidát
Roztok 3 g 4-hydroxypiperidinu v 10 ml ethanolu se po kapkách přidá do suspenze 4,3 g dithiomethylkyanoimidokarbonátu ve 20 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří v dusíkové atmosféře. Krystalizací odparku z ethylacetátu se získá 3,9 g výsledné sloučeniny s teplotou tání 90 až 92 °C.
Analogickým způsobem je možno získat také následující meziprodukt:
S-me thyl-N-kyano-endo-(3-hydroxy)-8-azabicyklo[3·2.1]oktan-8-thiokarboxyimidát s teplotou tání 103 - 105 °C.
Příklad 2
1-(N-kyano-N', N'-dimethyl)guanyl-4-hydroxypiperidin g dimethylaminu se po kapkách přidá k roztoku 4 g S-methyl-N-kyano-(4-hydroxy)-piperidin-l-thiokarboxyimidátu ve 250 ml ethanolu. Pak se reakční směs míchá 4 dny při teplotě místnosti, načež se
- 25 rozpouštědlo zbaví plynů v dusíkové atmosféře a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, přičemž jako eluční činidlo se užije směs methylendichloridu a methanolu v poměru 95 : 5. Tímto způsobem se získá výsledná sloučenina v množství 2,15 g s teplotou tání 103 až 105 °C.
Analogickým způsobem je možno připra vit také následující meziprodukty:
l-(N-kyano-N'-methyl)guanyl-4-hydroxypiperidin s teplotou tání 120 °C, endo-8-( N-kyano-N'-methyl )guanyl-8-azabicyklo[ 3» 2. l]oktan-3-bl s teplotou tání 130 až 132 °C.
Příklad 3
Endo-8- (N-kyanoguanyl) -8-azabicyklo[ 3 · 2.1 ] oktan- 3-ol
Suspenze 2,0 g endo-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-o1 hyérochloridu a 1,2 g dikyanamidu sodíku v 6,25 ml n-butanolu se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 140 °c. Pak se reakční směs odpaří do sucha, pevný odparek se smísí s vodou a nerozpustná pevná látka se oddělí filtrací. Po promytí vodou a po vysušení ve vakuu se tímto způsobem získá 1,25 g dostatečně čistého výsledného produktu s teplotou tání 197 až 200 °C.
Příklad 4
N-nitro-N'-aminoethylguanidinhydrochlorid
K roztoku 2 g N-trifenylmethyl-1,2-diaminoethanu ve 40 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 1 : 1 se přidá suspenze 0,9 g 2-methyl-l(3)-nitro-2-pseudothiomočoviny ve 40 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 1 : 1. Výsledný roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci se získá výsledný N-nitro-N'-(2-trifenylmethylaminoethyl)guanidinu s teplotou tání 229 až 230 °C. Trifenylmethylová ochranná skupina se odstraní hydrolýzou působením kyseliny chlorovodíkové ve směsi ethanolu a vody, čímž se získá 0,5 g výsledné látky s teplotou tání 217 až 219 °C.
Příklad 5
1-(N',N'-dime thylguany1)-4-hydroxypiperidinhydrochlorid
- 27 Roztok 2,7 g l-(N-kyano-N*,N'-dimethyl)guanyl-4-hydroxypiperidinu ve 30 ml 50% kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu zahřívá na teplotu 3 °C. Pak se voda odpaří a odparek se lyofilizuje, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 60 až 65 °C, který se použije jako takový pro následující reakci.
Obdobným způsobem je možno získat následující meziprodukty:
l-( N-me thy lguanyl)-4-hydroxypyrimidinhydrochlorid s teplotou tání 55 až 60 °C.
Endo-8-(N-methylguanyl)-8-azabicyklo[3·2.1]oktan-3-olhydrochlorid s teplotou tání 244 až 245 °C.
Příklad 6
Endo-8-guanyl-8-azabicyklo[ 3 · 2.1 ] oktan- 3-olhydrochlor id
Směs 10,0 g endo-8-azabicyklo[3*2.1]Z oktan-3-ohydrochloridu a 5,14 g kyanamidu se zahřívá 3 hodiny za míchání na teplotu 120 °C a pak se směs nechá zchladnout. Pak se směs vlije do 30 ml teplého absolutního ethanolu, směs se okyselí alkoholovým roztokem kyše- j liny chlorovodíkové a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Požadovaný produkt se nechá krystalizovat z absolutního ethanolu, teplota tání je vyšší než 270 °C.
Analýza pro OgH-^N^O . HC1 vypočteno C 46,71, H 7,84, N 20,43 % nalezeno 0 46,72, H 7,86, N 20,60 %.
Analogickým způsobem je možno připravit následující meziprodukty:
Endo-9-guanyl-9-azabicyklo[3-3»l]nonan-3-olhydrochlorid s teplotou tání 186 až 189 °C,
2-aminomethyl-l-guanylpyrrolidinhydrochlorid.
Příklad 7
Endo-8-iminomethyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olhydrochlorid
1,9 g čerstvě připraveného ethylformimidáthydrochloridu se přidá k roztoku 2,0 g endo-8-azabicyklo[3,2.l]oktan-3-olu v 60 ml absolutního ethanolu. Reakční s&ás se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá ještě 0,86 g ethylformimidátu a směs se dále míchá ještě 1 hodiny. Pak se reakční směs nechá stát přes
- 29 noc při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha a získaný odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs methylendichlořidu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v poměru 80 : 20 : 10 : 2. Po krystalizaci ze směsi absolutního ethanolu a acetonu se tímto způsobem získá 0,5 g požadovaného výsledného produktu. Po dalSí krystalizaci se získá produkt s teplotou tání 177 až 178 °C.
Příklad 8
1-(1 '-iminoethyl)-4-hydroxypiperidinhydrochlorid
1,46 g ethylacetoimidáthydrochloridu se přidá k roztoku 1,0 g 4-hydroxypiperidinu v 10 ml absolutního ethanolu. Výsledná směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a pak se nechá stát 7 dnů. Po odpaření do sucha získaný olejovitý materiál spontánně tuhne. Po krystalizaci z acetonu se tímto způsobem získá 0,7 g požadovaného produktu s teplotou tání 78 až 80 °C.
Analogickým apůsobem je možno získat také následující meziprodukt:
1—(1'-iminoethyl)-2-aminomethylpyrrolidinhydrochlorid.
- 30 Příklad 9
Endo-8-(N-methylthiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-aminhydrochlorid
a) 1,5 g endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3.2.l]oktanhydrochloridu se rozpustí v methanolu a roztok se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice IRA 400 v OH-formě. Po odpaření frakcí s obsahem požadovaného produktu se získá 1,1 g endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve, volné formě, tato látka se přímo užije v následujícím stupni.
b) 0,5 g methylisothiokyanátu v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) se přidá k roztoku 1,1 g endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3*2.l]oktanu ve 100 ml THF. Po několika minutách míchání je možno pozorovat tvor bu bílé sraženiny. Směs se míchá ještě 2 hodiny a pak se pevný podíl oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 1,25 g endo-3-acetylamino-8-(N-methylthiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3·2.1]oktanu s teplotou tání 259 až 260 °C.
c) 1,2 g endo-3-acetylamino-8-(N-methylthiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu se hydrolyzuje ve 100 ml 17% kyseliny chlorovodíkové celkem 24 ho din při teplotě 100 až 110 °C. Pak se reakční směs odpaří — 31 — do sucha, čímž se získá 1,02 g požadovaného produktu s teplotou tání 244 až 245 °C. Volnou látku je možno získat běžným způsobem.
Příklad 10
Endo-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-3»5-dichlorbenzoát
a) Roztok 11,8 g 3,5-dichlorbenzoylchloridu a 11,1 g endo-8-vinyloxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-olu ve 200 ml pyridinu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se smísí s ethylacetátem a organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou do neutrální reakce. Surový produkt, který se tímto způsobem získá se nechá krystalizovat z diisopropyletheru a pak z acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 11,4 g endo-[8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo(3.2.l]okt-3-yl]-3»5-dichlorbenzoátu s teplotou tání 137 až 138 °C.
b) Roztok 5,2 g bromu ve 40 ml methylenchloridu se po kapkách za míchání přidá k roztoku 12,0 g endo-[8-(vinyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1]- 32 -3,5-dichlorbenzoátu ve 200 ml téhož rozpouštědla tak dlouho, až červenožluté zbarvení zůstane viditelné po několik sekund. Pak se reakční směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí v methanolu a roztok se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se oddělí hydrobromid požadovaného výsledného produktu, který má teplotu tání 249 až 250 °C za rozkladu. Volnou látku je možno získat běžným způsobem ve výtěžku 7,0 g. Teplota tání volné látky je 182 až 184 °C.
Analogickým způsobem je možno získat také následující meziprodukt:
endo-N-(9-azabicyklo[3.3.l]non-3-yl)-l-methylindazol-3-karboxamidhydrochlorid s teplotou tání 151 až 155 °C.
Tutéž látku je možno získat také hydrogenolýzou prekursotu, endo-N-(9-benzyl-9-azabicyklo [3.3.l]non-3-yl)-l-®ethylindazol-3-karboxamidu s teploto tání 140 až 145 °C.
Příklad 11
Endo-(8-azabicyklo[3·2,13 okt-3-yl)-3,5-dimethylbenzoát
Suspenze 3,5 g endo-8-azabicyklo [3.2.l]oktan-3-olhydrochloridu a 4,8 g 3,5-dimethyl33 benzoylchloridu v o-dichlorbenzenu se zahřívá 3 hodiny na teplotu 150 až 160 °C za stálého míchání. Po zchlazení se odparek rozpustí ve vodě a okyselená vodáá vrstva se promyje ethylacetátem. Po alkalizaci přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného se požadovaný produkt extrahuje ethylacetátem. Tímto způsobem se získá 2,7 g produktu s teplotou tání 137 až 138 °C.
Analogickým způsobem je možno získat také následující meziprodukty:
endo-(9-azabicyklo[3« 3.l]npn-3-yl)-lH-indol-3-karboxylát s teplotou tání 230 °C za rozkladu.
Endo- (8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-yl)-3-chinolinkarboxylát j s teplotou tání 199 až 200 °C.
(Piperidin-4-yl)-3,5-dimethylbenzoáthydrochlorid s teplotou tání 214 až 215 °C.
Příklad 12
Endo-N-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1)-3,5-d imethylbenzamid i
a) 1,36 g vinylehlormravenčanu, rozpuštěného ve 20 ml benzenu se přidá k roztoku 3,5 g endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-3,5-dimethyl34 henzamidu ve 100 ml benzenu, chlazenému na teplotu 10 °C za míchání. Vytvoří se bílá pevná sraženina, reakční směs se pak zahřívá 20 hodin na teplotu 60 °G a pak se nechá zchladnout. Pak se směs promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se okyselí a odpaří do sucha. Tímto způsobem se získá 1,9 g endo-N-(8-vinyloxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl) - 3,5-dimethylbenzamidu s teplotou tání 219 až 220 °C.
b) Požadovaný produkt se připraví při použití endo-N-(8-vinyloxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l] -okt-3-yl)-3,5-dimethylbenzamidu jako výchozí látky analogickým způsobem jako v příkladu 10. Teplota tání produktu je 119 až 120 °C.
Příklad 13 [1-(N-kyano-N',N'-dimethyl)guanylpiperidin-4-y1]-3,5-dimethylbenzoát (sloučenina 1)
Roztok 1,7 g chloridu kyseliny 3,5-dimethylbenzoové v 10 ml methylendichloridu se po kapkách přidá k roztoku 2 g l-(N-kyano-N ,N'-fiimethyl)guanyl-4-hydroxypiperidinu ve 20 ml methylendichloridu a 1,2 ml
- 35 pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje okyselenou a alkalizovanou vodou. Pak se rozpouštědlo po vysušení roztoku odpaří a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, přičemž jako eluční činidlo se užije směs methylendichloridu a ethylacetátu v poměru 8:2. Tímto způsobem se zís ká 0,8 g výsledného produktu s teplotou tání 134 °C.
Analýza pro cigH24N4°2 vypočteno C 65,83, H 7,37, N 17,06 % nalezeno C 65,68, H 7,39, N 17,00 %.
Příklad 14
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(N'-nitro-N-aminoethylguanidin) benzamid (sloučenina 2)
Roztok 0,6 g kyseliny 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové a 0,49 g N,N'-karbonyldiimidazolu v 15 ml beavodého dimethylformamidu se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 0,55 g N-nitro-Nz-aminoethylguanidinhydrochloridu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) v dimethylformamidu.
- 36 Pak se směs míchá 4 hodiny při teplotě 50 °C, načež se zchladí, vlije se do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje roztokem uhličitanu sodného a pak se vysuší. Po zchlazení se oddělí výsledný produkt jako pevná látka s teplotou tání 226 až 227 °C za rozkladu.
Analýza pro C11H15C1N6°4 vypočteno C 39,95, H 4,57, N 25,41 % nalezeno C 40,02, H 4,55, N 25,39
Příklad 15
Endo-fi- (N-kyanoguanyl)-8-azabicyklo[ 3 · 2.1 ] okt-3-y 1 3-1H-indol-3-harboxylát (sloučenina 3)
0,26 g anhydridu kyseliny trifluoroctové se přidá za míchání při teplotě místnosti k roztoku 0,165 g kyseliny indol-3-karboxylové v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se 10 minut míchá. Pak se přidá 0,2 g endo-8-(N-kyanoguanyl)-8-azabicyklo[3.2.13oktan-3-olu, rozpuštěného v 15 ml THF. Pak se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při téže teplotě, načež se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se pro myje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, načež se
- 37 organická vrstva znovu odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylendichloridu a methanolu v poměru 93 : 7. Tímto způsobem se získá 0,027 g požadovaného produktu s teplotou tání 145 °C.
Analýza pro ci8H19N5°2 vypočteno C 64,08, H 5,67, N 20,76 % nalezeno C 63,81, H 5,59, N 19,91 %·
Příklad 16
Endo-[8-(N-methylguanyl)-8-azabicyklo[3·2.1]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboxylát (sloučenina 4)
Suspenze 0,6 g 3-indolkarbonylchloridu a 0,5 g endo-8-(N-methylguanyl)-8-azabicyklo[3.2.13oktan-3-olhydrochloridu ve 4 ml o-dichlorbenzenu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 150 až 160 °C. Po zchlazení se získaná pevná látka oddělí filtrací a dichlorbenzen se odpaří. Pevná látka se rozpustí ve zředěná^kyselině chlorovodíkové a roztok se promyje ethylácetátem. Vodná vrstva se zfiltruje za přítomnosti aktivního uhlí a pak se znovu odpaří do sucha. Získaný odparek se rozetře s diethyletherem a pak se lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 0,15 g
- 38 požadovaného výsledného produktu s teplotou tání v rozmezí 159 až 160 °C.
Analýza pro · HC1 vypočteno C 59,58, H 6,39, N 15,44 % nalezeno C 58,83, H 6,52, N 15,49 %.
Analogickým způsobem je možno získat jeStě následující sloučeniny:
endo-(8-azabicyklo[3·2.1)okt-3-yl)chinolin-3-karboxylát dihydrochlorid (sloučenina 5)
Teplota tání 224 až 225 °C (ethanol).
Analýza pro . 2HC1 vypočteno C 54,41, H 5,58, N 14,10 % nalezeno C 53,40, H 5,78, N 13,00 %.
Endo-(9-guanyl-9-azabicyklo[3.3·l]non-3-yl)-3,5-dimethylbenzoáthydrochlorid (sloučenina 6)
Teplota tání 249 až 250 °C (methylkyanid).
Analýza pro cigH25N3°2 * vypočteno C 61,44, H 7,45, N 11,94 % nalezeno C 60,82, H 7,45, N 11,84 %.
Příklad 1?
Endo- (8-guanyl-8-azabicyklo [3.2.1] okt-3-yl) -3 ^.5-dichlorbenzoáthydrochlorid (sloučenina 7)
Směs 1 g endo-(8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-3,5-dichlorbenzoátu, 0,25 g kyanamidu a 50,1 ml vody se zahřívá na teplotu 110 až 120 °C až do roztavení. Směs se zahřívá celkem 3 hodiny a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež sklovitá hmota rozpustí v teplém absolutním ethanolu, čímž se získá pevný podíl, který se zpracovává působením alkoholového roztoku kyseliny cchlorovodíkové. Po krystalizaci z isopropanolu se tímto způsobem získá 0,2 g výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vySěí než 260 °C.
Analýza pro ^15^17^^2^3^2 ’ ^01 vypočteno nalezeno kat ještě
C 47,57, H 4,79, N 11,09 %
C 47,42, H 4,75, N 11,41 %.
Analogickým způsobem je možno zís* následující sloučeniny:
/ -tj
4. . ? -'3 ·< — l OO fy
-X Endo-N-(9-guanyl-9-azabicyklo[3.3«l]non-3-yl)-l-methylindazol’3-kerboxamidhydrochlorid (sloučenina 8)
4-amino-5-chlor-2-methoxy N- (2-guanidinoethyl)benzamid hydrochlorid (sloučenina 9)
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(N-guanyl)-N-e thylamino]ethylbenzamidhydrochlorid s teplotou tání 186 až 191 °C (sloučenina 10)
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-guanylpyrrolidin-2-yl)methylbenzamidhydrochlorid (sloučenina 11)
6-methoxy-lH-benzotriazol-N-(2-guanidinethyl)karboxamidhydrochlorid >
(sloučenina 12) endo-(8-guanyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-3,5-dime thylbenzoáthydrochlorid s teplotou tání 258 až 260 °C (CH^CN) (sloučenina 13)
Analýza pro ^ιγ^23^3θ2 * HC1 vypočteno C 60,43, H 7,16, N 12,44 % nalezeno C 59,71, H 7,07, N 12,03
Endo-(8-guanyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-lH-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 14)
Teplota tání je vyšší než 270 °C.
Analýza pro θ^γ^20^4θ2 * vypočteno C 58,53, H 6,07, N 16,06 % nalezeno C 58,12, H 6,03, N 16,08 %.
N-(endo-8-guanyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1-methylindazol-3-karboxamidhydrochlorid (sloučenina 42)
Teplota tání je 195 až 196 °C.
Analýza pro · HC1 vypočteno C 56,27, H 6,39, N 23,16 % nalezeno C 56,08, H 6,36, N 23,21 %.
Příklad * .
endo-(8-iminomethyl-8-azabicyklo-[3·2.l]okt-3-yl)-3,5-dichlorbenzoáthydrochlorid (sloučenina 15)
0,43 g ethylformimidáthydrochloridu se po částech přidá k suspenzi 1 g endo-(8-azabicyklohl-?ť[3.2.l]-okt-3-yl)“3,5-člichlorbenzoátu v 10 ml ethenolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zfiltruje a usuší. Odparek se smísí s teplým methylemdichloridem, čímž se ve výtěžku 0,45 g získá výsledný produkt s teplotou tání vyšší než 250 °C.
Analýza pro C15H16CÍ2N2C12 ‘ HC1 vypočteno C 45,94, H 4,71, N 7,70 % nalezeno C 45,71, H 4,70, N 7,78 %.
v
-χObdobným způsobem je možno získat následující sloučeniny:
endo-8-(iminomethyl-8-azabicyklo[3.2,l]okt-3-yl)-lH-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 16)
Teplota tání je 260 °C za rozkladu po překrystalování ze směsi ethanolu a isopropyletheru.
Analýza pro ^]_γΗΐ9^2θ2 ’ ^Cl vypočteno C 61,16, H 6,04, N 12,59 % nalezeno C 60,87, H 5,98, N 12,53 %*
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(N-iminomethyl)-N-ethylamino]-ethylbenzamidhydrochlorid (sloučenina 17 endo-[8-(N-kyanimino)methyl-8-azabicyklo[3«2.l]okt-3-yl]-l-indazol-3-karboxylát (sloučenina 18) endo-N-[8-(N-kyanimino)methyl-8-azabicyklo[3.2.l]ikt-3-yl]-lH-indol-3-karboxaaid (sloučenina 19) endo-[8-(N-n-butylimino)methyl-8-azabicyklo]3♦2.1]okt-3-yl]-l-indazol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 20) endo-N-(9-iminomethyl-9-azabicyklo[3.3·l]non-3-yl)-l-methylindazol-3-karboxamidhydrochlorid (sloučenina 21)
V4
-X'4-aoino-5-chlor-2-oethoxy-N-[2-(N '-kyanimino)methyl]ethyl aminobenzamid (sloučenina 22)
Teplota tání je 212 až 217 °C.
Analýza pro C^H^ClN^Og vypočteno C 48,74, H 4,77, N 23,88 % nalezeno C 48,61, H 4,80, N 23,70 %.
endo-(9-i®inomethyl-9-azabicyklo[3. 3. l]non-3-yl)pyridin-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 23) endo-(8-iminomethyl-8-azabicyklo[3· 2.1 ]okt-3-yl)-2-methy 1 benzo[b]thiofen-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 24) endo-(8-íminomethyl-8-azabicyklo[3.2.l3okt-3-yl)-3,5-dimethylbenzoáthydrochlorid (sloučenina 25)
Teplota tání je 252 až 253 °C po překrystalování ze směsi acetonu a ethanolu.
Analýza pro ^17^22^2^2 * vypočteno C 63,24, H 7,18, N 8,68 % nalezeno C 62,86, H 7,03, N 8,54 %.
endo-N-(8-iminomethyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-3,5-dimethylbenzamidhydrochlorid (sloučenina 26)
Teplota tání je 80 až 82 °C.
Analýza pro c17^23^3° * HG1 vypočteno C 63,44, H 7,52, N 13,05 % nalezeno C 63,01, H 7,48, N 12,97 $.
endo-(9-iminomethyl-9'-azabicykloC 3· 3· l]non-3-yl)-lH-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 27)
Teplota tání je vyšší než 270 °C.
Analýza pro C]_8H21N3°2 * HC1 vypočteno C 62,16, H 6,37, N 12,08 % nalezeno C 61,73, H 6,31, N 11,84 %.
endo-(8-iminooethyl-8-azabicykloC 3-2. l]okt-3-yl)-chínolin -3-karboxylátdihydrochlorid (sloučenina 28)
Teplota tání je 261 - 262 °C po překrystalování z ethanolu.
Analýza pro ^^3^19^3^2 ’ ^HCl vypočteno C 56,55, H 5,54, N 10,99 % nalezeno C 56,01, H 5,61, N 10,89 %.
endo-(8-(N-ethylimino)methyl-8-9zabicyklo( 3· 2. l]okt-3-yl]
-lH-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 29)
a) 0,46 g ethylisothiokyanátu, rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá k suspenzi
1.3 g endo-(8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)-lH-indol-3-karboxylátu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční Šměs se míchá hodiny, čímž vznikne čirý roztok. Tímto způsobem se získá
1.4 g endo-[8-(N-ethylthiokarbamoýl)-8-azabicyklo[3·2.l]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboxylátu s teplotou tání 230 až 232 °C.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující meziprodukty:
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[N -(N-ethylthiokarbamoyl)-2-aminoethyl]benzamid. Teplota tání 168 až 170 °C, endo-N-[9-(N'-methylthiokarbamoyl)-9-azabicyklo[3.3·1]non-3-yl]-l-methylindazol-3-karboxamid s teplotou tání 190 °C, endo-N-[8-(N'-methylthiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-lH-indol-3“karboxamid s teplotou tání vyšší než 270 °C.
Tentýž produkt je možno připravit tak, Že se uvede do reakce lH-indol-3-karbonylchlorid s endo-8-(N-methylthiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3·2.l]oktan-3-aminem v tetrahydrofuranu za přítomnosti triethylaminu.
-Λ>b) 0,8 g endo-[8-(N-ethylkarbamoyl) -8-azabicyklo(3.2.l]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboxylátu se rozpustí ve směsi 10 ml absolutního ethanolu a 100 ml oethylendichloridu. Ke vzniklému roztoku se přidá 4,0 g Raneyova niklu za stálého míchání při teplotě místnosti a pak se vzniklá směs míchá ještě 5 hodin. Pak se čirý roztok zfiltruje, odpaří se do sucha a surový produkt se nechá krystalizovat z acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 0,17 g požadovaného výsledného produktu s teplotou tání vyšší než 270 °C.
Analýza pro ^19^23^3^2 · vypočteno C 63,06, H 6,68, N 11,61 % nalezeno C 62,71, H 6,73, N 11,51 %.
Analogickým způsobem je možno připravit následující sloučeniny:
endo- [8- (N-me thylimino) methy1-8-azabicyklo[ 3-2.1] okt- 3t -yl-indazolkarboxyláthydrochlorid (sloučenina 30) endo-N-[8-(N'-methylioino)me thyl-8-azabicyklo[ 3«2.l]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboxamidhydrochlorid (sloučenina 3D
Teplota tání výsledného produktu je 126 až 129 °C po překrystalování z acetonu.
Analýza pro . HC1 vypočteno C 62,32, H 6,68, N 16,15 % nalezeno C 61,86, H 6,80, N 15,93 %.
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[N'-(N-ethyliminomethyl)-2-aminoethyl]benzamidhydrochlorid (sloučenina 32)
Teplota tání je 165 až 170 °C za rozkladu.
Analýza pro C^gH^^ClN^Og . HC1 vypočteno C 46,58, H 6,01, N 16,71 % nalezeno C 45,97, H 6,09, N 16,01 %.
4-amino-5-chlor-2-me thoxy-N-/2-[N*-ethyl-N'-(N-kyano)iminomethyl]aminoethyl/benzamid (sloučenina 39)
Teplota tání 157 až 158 °C.
Analýza pro ciA8cin5°2 vypočteno C 51,93, H 5,60, N 21,63 % nalezeno C 52,02,H 5,52, N 21,87
4-amino-5~chlor-2-methoxy-N-[N' -(N”-methyliminomethyl)-N' -ethyl-2-aminoethyl]benzamidhydrochlorid (sloučenina 40)
Teplota tání je 158 až 160 °C.
Analýza pro ci4H21C1N4°2 * HC1 vypočteno C 48,15, H 6,35, N 16,04 % nalezeno C 46,09, H 6,35, N 16,16 %.
Příklad #1*1 [1-(1'-iminoethyl)piperidin-4-yl]-lH-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 33)
1,2 g ethylacetoimidáthydrochloridu se po částech přidá k roztoku 2 g (piperidin-4-yl)-lH-indol-3-karboxylátu ve 300 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromátografuje na oxidu křemičitém, přičemž jako eluční činidlo se užije směs n-propanolu, kyseliny octové a vody v poměru 90 : 10 : 10. Získaná • ββ'volná látka se zpracovává působením kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 0,4 g hydrochloridu s teplotou tání 240 °C.
Analýza pro θιβΗχ9Ν3θ2 * HC1 vypočteno C 59,71, H 6,26, N 13,06 % nalezeno C 59,60, H 6,28, N 12,97 %-r
Analogickým způsobem je možno připra vit následující sloučeniny:
endo-[8-(l-iminoethyÍ)-8-azabicykloC3.2.l]-okt-3-yl]“3,5-dichlorbenzoáthydrochlorid (sloučenina 34)
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-Cl-(l'-iminoethyOpyrrolidin-2-yl-methyl]benzamidhydrochlorid (sloučenina 35) endo-[8-(1'-iminoethyl)-8-azabicyklo L 3,2.1 ]okt-3-yl]-1H-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 36) [1-(1'-imino-n-propyl)-piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol-3-karboxyláthydrochlorid (sloučenina 37)
Tuto sloučeninu je možno získat obdobným způsobem jako sloučeninu 33 při použití (piperidin-4-yl)-3,5-dimethylbenzoátu a ethylpropionimidáthydrochloridu v absolutním ethanolu. Po chromatografii na šilityčkagelu při použití směsi methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové v poměru 80 : 15 : 15 je možno získat po žadovaný výsledný produkt.
Teplota tání je 70 až 75 °C (po1 lyofilizaci).
Analýza pro θ^γΗ21Ν3°2 * vypočteno C 60,80, H 6,69, N 12,51 % nalezeno C 60,04, H 6,56, N 12,36
4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-N,-ethyl-N,-(1-iminoethyl) aminoethyl]benzamidhydrochlorid (sloučenina 41)
Teplota tání 238 až 240 °C.
Analýza pro ^^4^21^^4^2 . HC1 vypočteno C 48,15, H 6,36, N 16,04 % nalezeno C 48,17, H 6,30, N 16,00 %,
N-E endo-8-(1-iminoethyl)-8-azabicyklo[3·2·1]okt-3-y1]-1-methylindazol-3-karboxamidhydrochlorid
Teplota tání je 254 až 256 °C.
Analýza pro θιθ^23^5θ * HCl * Η2θ vypočteno C 56,91, H 6,99» N 18,43 nalezeno C 56,78, H 7,02, N 18,38 %.
Příklad 2.C
Cl—Cl* — (N-methylimino)e thyl]piperidin-4-yl] - 3,5-dime thylbenzoáthydrochlorid (sloučenina 38)
0,6 g fenyl-N-methylacetimidátu se přidá k roztoku 1,0 g (piperidin-4-yl)-3,5-dimethylbenzoáthydrochloridu ve 20 ml absolutního ethanolu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří za sucha a surový produkt se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije oethylendichlorid, methanol a kyselina octová v poměru 7:2:1. Tímto způsobem se získá 0,35 g výsledného produktu. Teplota tání je 68 až 72 °C (po lyofilizaci).
Analýza pro ^ιγ^24^2θ2 * HC1 vypočteno C 62,85, H 7,76, N 8,62 % nalezeno C 62,31, H 7,81, N 8,63 %·
V následujících příkladech budou uvedeny možnosti výroby farmaceutických prostředků při použití sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, aniž by vynález měl být na uvedené prostředky omezen.
Příklad ,1/
Tablety
účinná složka 25 mg
laktosa 311 mg
kukuřičný škrob 60 mg
stearan hořečnatý 4 mg
Tablety se připravují tak, že se smísí laktosa, účinná složka a kukuřičný škrob a směs se zvlhčí vodou. Pak se zvlhčená směs protlačuje sítem a usuší, načež se znovu protlačí sítem a přidá se stearan hořečnatý. Pak se směs lisuje na tablety s hmotností 400 mg, z nichž každá obsahuje 25 mg účinné složky.
Příklad /r
Kapsle
účinná složka 25 mg
laktosa 223 mg
stearan hořečnatý 2 mg
Kapsle se připravují tak, že se
účinná složka smísí s pomocnými složkami, směs se protla čí sítem a homogenně se promísí ve vhodném zařízení. Pak se směs plní do kapslí z tvrdé želatiny, každá kapsle ob sáhuje 250 mg směsi a 25 mg účinné složky.
Příklad . ' Z3
Ampule účinná složka 5 mg chlorid sodný 9 mg
Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v příslušném množství vody pro injekční podání. Výsledná směs se zfiltruje a sterilně plní do ampulí, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné složky.
Příklad
Čípky,.
účinná složka 25 mg semisyntetické glyceřidy alifatických kyselin 925 mg
Čípky se připravují tak, že se semisyntetické glyceridy alifatických kyselin roztaví a k tavenině se za stálého míchání přidá účinná složka. Po zchlazení na vhodnou teplotu se výsledná směs vlije do forem pro výrobu čípků s hmotností 950 mg. Každý čípek obsahuje 25 mg účinné složky.
Příklad 25
Oční kapky
účinná složka 5 mg
sorbitol 350 mg
proplyneglykol 100 mg
kyselina citrónová 1 mg
citronan sodný 3 mg
demineralizovaná voda do 1 ml
- S3 Oční kapky je možno připravit tak, že se účinná složka, kyselina citrónová a citronan sodný rozpustí ve směsi příslušného množství vody a propylenglykolu. Pak se k roztoku přidá sorbitol a výsledný roztok se zfiltruje. Tento roztok obsahuje 0,5 % účinné složky a je určen k podávání jako oční kapky při použití vhodného kapátka.
4/42
P A T-E NTOVÉ

Claims (18)

  1. NÁROKY
    1. Amidinové a guanidinové deriváty obecného vzorce I
    A-CO-X-B-C=N-R1 (I) ,
    I
    R ve kterém
    A znamená zbytek substituovaného benzenu vzorce a
    ΓΊ yx (ΕΛ kde R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinoknebo acetylovou skupinou, dále alkenyloxyskupinu nebo alkinyloxyskupinu vždy s až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo sulfonylaminoskupinu a n znamená číslo 0 až 4, přičemž pokud n znamená číslo větší než 1, významy R2 mohou být stejné nebo různé, (a) znamená dále monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek ze skupiny vzorců b až e kde R3 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku,
    X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH-,
    B znamená skupinu vzorce a' až e'
    -CH2 - (CH2)m - N (a- ), kde m znamená číslo 1 nebo 2, p znamená číslo 0, 1 nebo 2, g znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a
    Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu vzorce NR6R7, kde Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
    R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo kyanoskupinu, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich optické isomery a adiční soli těchto látek s kyselinami.
    • / . / , , Z,
  2. 2. Ύ'' 'obecného vzorce l(podle nároku lt, kde
    A znamená 2-methoxy-4-amino-5-chlorfenyl, B znamená skupinu /
    a), X znamená skupinu NH a R a mají význam uvedeny v nároku 1.
    $ hn tcrft'rwl·?
  3. 3. 'obecného vzorce 1/ podle nároku 1,, kde A znamená ΙΗ-indol, vázaný v poloze 3, 1-methylindazol, vázaný v poloze 3, 3,5-dimethylfenyl nebo 3,5-dichlorfenyl,
    B znamená skupinu b) a X, R a R·^ mají význam uvedený v nároku
    1.
    flhll f//rW I·''C <?1 cr/( tr/fZ-Ziťe·' /<£
  4. 4. K ‘obecného vzorce T) podle nároku 1,, kde
    A znamená 2-methoxy-4-amino-5-chlorfenyl, X znamená skupinu z
    NH, B znamená skupinu c) a R a Rj mají význam uvedeny v nároku 1.
    /-Ί<& ťi? feíc 7, /et-ý/rr iSe.
  5. 5yfíÉndo-8-iminomethyl-8-azabicyklo-[ 3,2, l]okt-3-yl)-3,5-dichlorbenzoáthydrochlorid·
    J)<? ťZc^'Ce / hP^olci-. 7f rý m
  6. 6~XEndo-8-iminomethyl-8-azabicyklo-[ 3,2,1Jokt-3-yl)-IH-indol-3-karboxyláthydrochlorid ,
    J>e
  7. 7^(Endo-8-guanyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-3,5dichlorbenzoáthydrochlorid.
    cr/ιΖι C c-/r f~ >'
  8. 8. Adiční soli v γ podle nároků 1 až 7, přijatelné z fyziologického hlediska.
  9. 9. Adiční soli podle nároku 8, kde fyziologicky přijatelnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina citrónová nebo kyselina vinná.
    »4 f · » l f , '/ O hní>·^ íh eýt& e6 r/er/ íxfh
  10. 10. Způsob výroby V” obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
    H-X-B-C=N-R1 (II),
    I
    R ve kterém
    X, B, R a Rj mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, s reaktivní sloučeninou obecného vzorce III
    A - CO - Y (III), ve kterém
    A má význam uvedený v nároku 1 a
    Y znamená odštěpitelnou skupinu, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do 130 °C.
  11. 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že se odštépitelná skupina voli ze souboru zahrnujícího atom chloru, imidazolyl, skupinu vzorce OCOCH3, OCOC2H5, OCOCF3 nebo OH.
    & tn ! 'n ť? U'
  12. 12. Způsob výroby V nároku 1, vyznačující h/r/i nosech obecného vzorce I podle tím, že se uvede do (V), reakce reaktivní sloučenina obecného vzorce V
    Z - C = N - R-l ve kterém
    R a Rj mají význam uvedený v nároku 1 znamená snadno odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XIII
    A-CO-X-B-H (XIII), ve kterém
    A, X a B mají význam uvedený v nároku 1, v polárním rozpouštědle, ve vodě nebo ve směsi těchto rozpou štědel při teplotě v rozmezí od 10 efa 120 °c.
  13. 13. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím, že se snadno odštěpitelná skupina volí ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a fenoxyskupinu.
    e vodíku Ý v yznacující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce VII (VII), ve kterém
    Rj má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XV
    OAlk /
    A-CO-X-B-C (XV),
    I \
    OAlk
    H ve kterém
    A, X a B mají význam uvedený v nároku 1 a
    Alk znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí od -10 do 80 °C.
    h^irfihotstfefa &
    ( y ι _í_
  14. 15. Způsob výroby bíoúáeninfobecného vzorce li podle , <=> e&i&i tu Μ/ηέν/γ tnFfckít <f nároku 1„ ve kterém R znamená skupinu NRgR7y' vyznačující se tím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce XI
    NHR6R7 (XI), ve kterém
    Rg a R7 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XVII
    A-CO-X-B-C=N-R1 (XVII),
    I
    SAlk ve kterém
    A, X, B a mají význam uvedený v nároku l a
    Alk má význam uvedený v nároku 14, v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C.
  15. 16. Farmaceutické prostředky, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomer nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
  16. 17. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, pro tfokafot'' O použití jakov5-HT3 retepťortcf vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomer nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
  17. 18. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, pro ošetřování nausey nebo zvracení po chemoterapii nebo po ozařování, opožděného vyprazdňování žaludku, pohyblivosti žaludku, zejména zažívacích potíží, plynatosti, esofageálního reflexu, syndromu dráždivého tračníku a ipokinesie, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomer nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
  18. 19. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, pro ošetřování kinetóz, migrény, neurotických bolestí hlavy, úzkostí nebo psychotických stavů, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její tautomer nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z fyziologického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
CS894242A 1988-07-12 1989-07-11 Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ424289A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821330A IT1226389B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Nuovi derivati ammidinici e guanidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ424289A3 true CZ424289A3 (en) 1994-12-15

Family

ID=11180207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS894242A CZ424289A3 (en) 1988-07-12 1989-07-11 Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5047410A (cs)
EP (1) EP0351385A3 (cs)
JP (1) JPH0285253A (cs)
KR (1) KR900001678A (cs)
AU (1) AU622918B2 (cs)
CZ (1) CZ424289A3 (cs)
DD (1) DD284013A5 (cs)
DK (1) DK341589A (cs)
FI (1) FI892993A (cs)
HU (1) HUT52041A (cs)
IL (1) IL90911A (cs)
IT (1) IT1226389B (cs)
MX (1) MX16754A (cs)
NO (1) NO173093C (cs)
NZ (1) NZ229889A (cs)
PL (2) PL161071B1 (cs)
PT (1) PT91122B (cs)
RU (1) RU1776255C (cs)
YU (1) YU138889A (cs)
ZA (1) ZA895217B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
WO1992004054A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005014566D1 (de) * 2004-11-05 2009-07-02 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
CA2588037A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
JP2008530225A (ja) * 2005-02-17 2008-08-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物の結晶型
NZ560828A (en) * 2005-03-02 2011-01-28 Theravance Inc Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
WO2014049471A1 (en) * 2012-09-29 2014-04-03 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of ventricular arrhythmias and cardiovascular diseases
PL3201203T3 (pl) 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
DE3782107T2 (de) * 1986-07-25 1993-04-01 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Also Published As

Publication number Publication date
DK341589A (da) 1990-01-13
IL90911A (en) 1994-05-30
IL90911A0 (en) 1990-02-09
US5047410A (en) 1991-09-10
PL160812B1 (pl) 1993-04-30
EP0351385A2 (en) 1990-01-17
FI892993A (fi) 1990-01-13
RU1776255C (ru) 1992-11-15
IT8821330A0 (it) 1988-07-12
YU138889A (en) 1991-10-31
NO173093C (no) 1993-10-27
FI892993A0 (fi) 1989-06-19
PT91122A (pt) 1990-02-08
EP0351385A3 (en) 1991-11-06
IT1226389B (it) 1991-01-15
DK341589D0 (da) 1989-07-11
ZA895217B (en) 1991-03-27
DD284013A5 (de) 1990-10-31
HUT52041A (en) 1990-06-28
AU622918B2 (en) 1992-04-30
NZ229889A (en) 1991-07-26
JPH0285253A (ja) 1990-03-26
NO892820D0 (no) 1989-07-07
MX16754A (es) 1993-10-01
PT91122B (pt) 1995-01-31
PL161071B1 (pl) 1993-05-31
NO173093B (no) 1993-07-19
KR900001678A (ko) 1990-02-27
AU3803889A (en) 1990-01-25
NO892820L (no) 1990-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172226B1 (da) Benzimidazolin-2-oxo-1-carboxylsyrederivater, mellemprodukt herfor, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
EP0361629B1 (en) Heterocyclic compounds
US5096901A (en) Pharmacologically active amides and esters containing an azabicycloalkane moiety
EP0382687B1 (en) Benzofused-N-containing heterocycle derivatives
CZ424289A3 (en) Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
HU191053B (en) Process for preparing piperidyl-ester- and piperidyl-amide-derivatives of aromatic carboxylic acids and pharmaceutical preparations containing such compounds
SK452390A3 (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols, process for their preparation, intermediate products, pharmaceutical compositions containing same and their use
AU3571893A (en) Indole or benzimidazole derivatives
US5252570A (en) Amidino and guanidino derivatives
US5225419A (en) Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
PT100990A (pt) Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica
CZ281898B6 (cs) Heterocyklické sloučeniny
IL97754A (en) Heterocyclic compounds, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HRP950049A2 (en) Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives