PL161071B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL

Info

Publication number
PL161071B1
PL161071B1 PL1989295936A PL29593689A PL161071B1 PL 161071 B1 PL161071 B1 PL 161071B1 PL 1989295936 A PL1989295936 A PL 1989295936A PL 29593689 A PL29593689 A PL 29593689A PL 161071 B1 PL161071 B1 PL 161071B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
halogen
alkyl
formula
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL1989295936A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL161071B1 publication Critical patent/PL161071B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sposób w ytw arzania nowych pochodnych am idyny i guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza podstaw iona grupe fenylowa o wzorze 2 , w której R 1 oznacza atom H, grupe C 1-6alkilow a, C 1-6alkoksylow a ew entualnie podstaw iona chlorowcem , grupa hydroksy- low a lub acetylow a albo R1 oznacza grupe C 1-6alkenylo- ksylowa, C 1-6alkinyloksylow a, am inow a, C 1-6alkilo- am inowa, nitrowa, sulfonyloaminowa lub atom chlorowca, n oznacza liczbe 0 -4, albo A oznacza grupe m ono lub bicykloheterocykliczna o wzorze 3, 4, 5, 6 , 7, 8 lub 9, w których to w zorach R2 oznacza atom H , chlorow ca lub grupe C 1-6alkoksylow a, R3 oznacza atom H lub grupe C 1-6alkilow a, X oznacza atom -0- lub grupe -N H -, B oznacza grupe o wzorze 10, 11 lub 12, w których to wzo- rach m oznacza liczbe 1 lub 2 , p oznacza liczbe 0,1 lub 2 , q oznacza liczbe 0 ,1 ,2 lub 3, a R4 oznacza atom H , grupe C 1-6alkilow a oraz ich tautom erów i izom erów i fizjologi- cznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, zna- mienny tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze A-CO-X-B-H, w którym A, X i B m aja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z cyjanam idem w tem peraturze od 70°C do tem peratury topnienia mieszaniny. WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie aktywnych pochodnych amidyny i guanidyny. Nowe związki są antagonistami receptora 5-HT3 nadającymi się do stosowania jako środki przeciwwymiotne i środki pobudzające kinetykę żołądka oraz przeciwmigrenowe. Wiadomo, ze serotonina (5-HT) odgrywa główną rolę zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) jak i obwodowym układzie nerwowym (PNS). Ponadto wiadomo, że istnieją różne podtypy receptorów 5-HT, które mają wpływ na układ nerwowy tak zwane receptory neuronowe 5-HT, receptory-M lub receptory 5-HT3 (B.P. Richardson, e. Egel „Trends in Neurological Sciences11 1986j 424). Związki działające jako antagonistyczne 5-HT3 receptora mogą być skutecznie stosowane do zapobiegania lub leczenia migreny, klasterowych bólów głowy i nerwobólów nerwu trójdzielnego. Można je także stosować do leczenia pewnych zaburzeń, takich jak motoryka układu żołądkowo-jelitowego, można je również stosować w przypadkach opóźnionego opróżnienia żołądka, niestrawności, wzdęcia, zarzucania przełykowego, wrzodu trawiennego, zaparcia i drażniącego zespołu jelitowego. Niedawno stwierdzono także, że pewna ilość antagonistów 5-HT może być szczególnie użyteczna w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (J. P. Fozard - „Trends in Pharmacological Sciences 8, 44, 1987).
W opisach patentowych W. Brytanii nr 1 125 398 A, europejskich nr 223 385, nr 254 584, nr 06ϊ 770 oraz Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 177 252 przedstawiono zastosowanie estrowych lub amidowych pochodnych podstawionych heterocyklicznych lub arylowych kwasów zawierających jako podstawnik kwasu karbo ksylowego łańcuch zasadowy zwłaszcza azabicykloalkanowy. Obecnie opracowano nową klasę strukturalnie różną, wykazującą specyficzną aktywność blokowania receptorów 5-HT3 znacznie doskonalszą od tej, którą wykazują znane dotychczas związki. Nowe związki są użyteczne w leczeniu chemoterapią oraz radiacją wywołującą nudności i wymioty i/lub opóźnienia opróżniania żołądka. Są one również cenne do leczenia arytmii, zaburzeń wypróżnienia, migreny, długotrwałych bólów głowy, nerwu trójdzielnego, niepokoju, stresów psychicznych i psychozy. Ponadto, można je stosować w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, takich jak dyspepsja, wzdęcia, refluksje przełyku, wrzody żołądka, zaparcia, w syndromie podrażnienia jelitowego, ipokinezji jak również w arytmii i nieżycie nosa.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza podstawioną grupę fenylową o wzorze 2, w której R1 oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową, Ci-ealkoksylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową lub acetylową albo R1 oznacza grupę Ci-ealkenyloksylową, Ci-ealkinyloksylową, aminową, Ci-ealkiloami161 071 nową, nitrową, sulfonyloaminową lub atom chlorowca, n oznacza liczbę 0-4, albo A oznacza grupę mono- lub bicykloheterocyklicżrią o wzorze 3,4, 5, 6,7, 8 lub 9, w których to wzorach R2 oznacza atom H, chlorowca lub grupę Ci-6alkoksylową, R3 oznacza atom H lub grupę Ci-ealkilową, X oznacza atom -0- lub grupę -NH-, B oznacza grupę o wzorze 10,11 lub 12, w których to wzorach m oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 0,1 lub 2, q oznacza liczbę 0, l,21ub3,aR4 oznacza atomH, grupę Ci-6alkilową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami odpowiednie do celów farmaceutycznych.
Określenie „sole addycyjne z kwasem obejmuje sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Fizjologicznie dopuszczalne kwasy do wytwarzania soli obejmują np. kwasy: maleinowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, metanosulfonowy, solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, octowy, benzoesowy, askorbinowy i fosforowy.
Związki o ogólnym wzorze l oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mogą również występować w postaci fizjologicznie dopuszczalnych solwatów, takich jak wodziany, wchodzących również w zakres wynalazku. Chociaż podwójne wiązanie w rodniku amidynowym wykazano w ogólnym wzorze 1 w szczególnym położeniu, to inne postacie tautomeryczne są również możliwe. W zakres wynalazku wchodzą również te postaci tautomeryczne i sposoby ich wytwarzania.
Niektóre związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają chiralne lub prochiralne centra i dlatego występują w różnych postaciach stereoizomerycznych z enancjomerami typu (+) i (—), diastereoizomerami lub ich mieszaninami włącznie. W zakres wynalazku wchodzą zarówno poszczególne izomery jak i ich mieszaniny. Wiadomo, że jeżeli występują mieszaniny izomerów optycznych wówczas można je rozdzielać klasycznymi metodami rozdziału opartymi na różnych właściwościach fizycznych i chemicznych, np. na drodze krystalizacji frakcyjnej ich soli addycyjnych z kwasami, z odpowiednim optycznie czynnym kwasem albo rozdziału chromatograficznego z odpowiednimi mieszaninami rozpuszczalników.
W niniejszym opisie podstawnik A o wzorze 2 oznacza grupę 2-alkoksy-l-amino-5chlorowcobenzenową, 2-alkoksy-5-sulfonamidobenzenową, 2-alkoksy-4-amino-5-nitrobenzenową lub 2-metoksy-4-alkiloamino-5-chlorowcobenzenową. Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, bromu lub jodu. Podstawnik A o wzorze 3 oznacza 3-przyłączoną grupę 3 indolową, o wzorze 4 oznacza 3-przyłączoną grupę indazolową, o wzorze 5 oznacza 3-przyłączoną grupę pirydynową, o wzorze 6 3-przyłączoną grupę chinolinową, o wzorze 7 oznacza 3-przyłączoną grupę
2- metylobenzotiofenową, o wzorze 8 oznacza 5-przyłączoną grupę 6-metoksy-lH-benzotiazolową, a o wzorze 9 oznacza 3-przyłączoną grupę indolizynową. Podstawnik B o wzorze 10 oznacza
3- przyłączoną grupę 8-azabicyklo[3.2.1]oktanową, o wzorze 11 oznacza 3-przyłączoną grupę 7azabicyklo[3.2. ljnonanową, o wzorze 12 oznacza 2-przyłączoną grupę 7-azabicyklo[2.2.1]heptanową lub 4-przyłączoną grupę piperydynową. Zrozumiałym jest, że w związkach o wzorze 1, reszta azabicyklowa grupy B o wzorze 11 może być endo lub egzo podstawiona. Związki o wzorze 1 zawierające czyste endo lub egzo reszty można otrzymać wychodząc z odpowiednich prekursorów albo na drodze rozdziału mieszaniny endo lub egzo nie stereospecyficznie syntetyzowanych znanymi metodami, takimi jak chromatografia. Podstawienie endo jest korzystne.
Związki o ogólnym wzorze 1 wytwarza się sposobem według wynalazku na drodze reakcji związku o ogólnym wzorze A-CO-X-B-H, w którym A, X i B mają wyżej podane znaczenie, z cyjanamidem ewentualnie w obecności wody, etanolu lub bez rozpuszczalnika w temperaturze od 70°C do temperatury topnienia mieszaniny.
Związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku przeprowadza się na drodze reakcji z kwasami organicznymi i nieorganicznymi w odpowiadające fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami metodami znanymi, w których związki w postaci zasad poddaje się reakcji z roztworem odpowiadającego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako szczególnie odpowiednie kwasy stosuje się kwas solny, siarkowy, bromowodorowy, octowy, cytrynowy, winowy. Korzystną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, ze względu na ich lepszą aktywność jako czynników blokujących receptory 5-HT3 są związki o wzorze 1, w którym — A oznacza grupę 2-metoksy-4-amino-5-chlorofenylową, B oznacza grupę o wzorze 10, a X oznacza grupę NH;
161 071 — A oznacza 3-przyłączoną grupę lH-indolową, 3-przyłączoną grupę 1-metyloindazolową, 3,5-dimetylofenylową lub 3,5-dichlorofenylową, B oznacza grupę o wzorze 11, a X ma wyżej podane znaczenie;
— A oznacza grupę 2-metoksy-4-amino-5-chlorofenylową, B oznacza grupę o wzorze 12, a X oznacza grupę NH.
Jak wyżej opisano nowe związki o wzorze 1 mają interesujące właściwości farmakologiczne ze względu na zdolność antagonizowania działania fizjologicznego 5-HT przy receptorach 5-HT3 u zwierząt ciepłokrwistych. Z tego względu nowe związki są użyteczne do zapobiegania i leczenia zaburzeń, w których biorą udział receptory 5-HT3, takich jak spowodowane chemoterapią lub radiacją, katar, niestrawność, migrena, opóźnienie opróżniania żołądka, zakłócenia fizjologiczne wywołane stresem, syndrom podrażnienia jelitowego, arytmia i nieżyt śluzówki.
Poniższy test wskazuje, że nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają doskonałą charakterystykę pod tym względem.
Badanie farmakologiczne. Odruch Bezold-Jarisha: u uśpionych szczurów.
Szczury (250-275 g) uśpiono uretanem (1,25 g/kg dootrzewnowo). Oznaczano ciśnienie krwi na lewej żyle udowej za pomocą przetwornika ciśnieniowego (Statham), podłączonego do kardiotachometru.
Efekt Bezold-Jarisha był wywołany przez szybką dożylną injekcję srotoniny (20/^jg/g/k^^).
Na 5 minut przed serotoniną wstrzykiwano wzrastające dawki antagonistów w celu wywołania ich działania na początkowe nagłe spowolnienie serca i związany z tym spadek ciśnienia krwi, wynikający z pobudzenia odruchu błędnego. W innych doświadczeniach prawy nerw błędny był pobudzany platynowymi elektrodami przy 10V, 10Hz, 2m/sek., w celu wywołania bradykardii (Grass 248 stymulator). Wartości ED50 obliczono na drodze analizy liniowej regresji danych wyrażonych jako procent zahamowania.
Uzyskane działanie związku wytwarzanego sposobem według wynalazku przedstawiono poniżej:
Bradykardia EDso/pg/kg-1, i.v./ Niskie ciśnienie ED5o//7g/kg'1, i.v./
Związek 1 0,04 0,06
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku służą do wytwarzania środków farmaceutycznych, które zawierają jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze 1 albo jego fizjologicznie dopuszczalną sól z kwasem w połączeniu z farmaceutycznymi nośnikami lub zarobkami. Do celów farmaceutycznych stosuje się związki o wzorze 1 w postaci preparatów stałych lub ciekłych. Środki te występują w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Korzystnymi postaciami są np. kapsułki, tabletki, drażetki, ampułki, czopki i krople doustne.
Składnik aktywny można wprowadzać znanymi w farmacji metodami do zarobki lub nośnika, np. do talku, gumy arabskiej, laktozy, żelatyny, stearynianu magnezu, skrobii kukurydzianej, nośników wodnych lub niewodnych, poliwinylopirolidonu, mannitu, półsyntetycznych glicerydów kwasów tłuszczowych, sorbitu, glikolu propylenowego, kwasu cytrynowego, cytrynianu sodu.
Środki korzystnie formuje się w dawki jednostkowe, z których każda jest przystosowana do podawania pojedynczej dawki składnika aktywnego. Zazwyczaj każda dawka zawiera 5-100 mg, a korzystnie 10-50 mg składnika aktywnego.
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Chlorowodorek kwasu endo-/8-guanylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo/-3,5dichlorobenzoesowego (związek 1).
Mieszaninę lg endo-/8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo/-3,5-dichlorobenzoesanu, 0,25 g cyjanamidu i 50,1 ml H2O utrzymuje się w temperaturze 110-120°C aż do stopnienia. Po ogrzewaniu w czasie 3 h, a następnie utrzymywaniu przez noc w temperaturze pokojowej otrzymaną szklaną masę wprowadza się do absolutnego etanolu. Wytrąconą substancję stałą zadaje się alkoholowym
161 071 kwasem solnym. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje się związek tytułowy w postaci chlorowodorku (0,2 g) o temperaturze topnienia >260°C.
Analiza Ci5Hi7ClzN3O2‘HCl
Znaleziono: % C — ^*74^^; H — 4,75 ; N — 11.41;
Obliczono: % C — 47,57; H — 4,79 ; N — 11,09.
Przykłady II-VI. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się: chlorowodorek 4-amino-5-chloro-3-metoksy-N-[2-/N-guanylo/-N-etyloamino]etylobenzamidu (związek 2) o temperaturze topnienia 186-191°Ci chlorowodorek 4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-/1 -guanylopirolidyn-2-ylo/metylobenzamidu (związek 3) o temperaturze topnienia 282°C (rozkład)
Analiza C15H2CIN4O2· HCl
Znaleziono: % C — 46,28; H — 5,79 ; N — 19,37;
Obliczono: % C — 46,41; H — 5,84 ; N — 19,33.
chlorowodorek kwasu endo -/8-guanylo-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylo/-3,5-dimetylobenzoesowego (związek 4) o temperaturze topnienia 258-260°C (CH3CN).
Analiza C17H23N3O2 · HCl
Znaleziono: % C — 50,71; H — 7,07; N—12,03;
Obliczono: % C — 60,43; H —7,16; N— 12,44.
chlorowodorek kwasu endo-/8-guanylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-3-ylo/-lH-indolo-3-karboksylowego (związek 5) o temperaturze topnienia >270°C.
Analiza C17H20N4O2 · HCl
Znaleziono: % C — 58,12; H — 6,03; N — 16,001;
Obliczono: % C — 58,53; H — 6,07; N — 16,08.
chlorowodorek N//endo-8/guanylo-8/azabicyklo[3.2.1]okt/3/ylo//metyloindazol/3/karboksy/ amidu (związek 6) o temperaturze topnienia 195-196°C.
Analiza C^H—eO · HCl
Znaleziono: % C — 56,08 ; H — 6,36; N — 23,21;
Obliczono: % C — 56,27 ; H — 6,39; N — 23J6.
-CH (CHJ,
WZÓR 12
WZÓR 11
-CH -(CHJ -N 2 2 m
WZÓR 10
WZÓR 7 WZÓR 8
R3
A-CO-X-S- C=N-H
WZÓR 9 NH2
WZÓR 1
y R3
WZÓR 2 WZÓR 3
rU^I] ί I
R3
WZÓR 4 WZÓR 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza podstawioną grupę fenylową o wzorze 2, w której Ri oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową, Ci-ealkoksylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, grupą hydroksylową lub acetylową albo Ri oznacza grupę Ci-ealkenyloksylową, Ci-ealkinyloksylową, aminową, Ci-6alk.iloaminową, nitrową, sulfonyloaminową lub atom chlorowca, n oznacza liczbę 0-4, albo A oznacza grupę mono lub bicykloheterocykliczną o wzorze 3, 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, w których to wzorach R2 ozpacza atom H, chlorowca lub grupę Ci-ealkoksylową, R3 oznacza atom H lub grupę Ci-ealkilową, X oznacza atom -0- lub grupę -NH-, B oznacza grupę o wzorze 10, 11 lub 12, w których to wzorach m oznacza liczbę 1 lub 2, p oznacza liczbę 0,1 lub 2, q oznacza liczbę 0, 1,2 lub 3, a R4 oznacza atom H, grupę Ci-ealkilową oraz ich tautomerów i izomerów i fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze A-CO-X-B-H, w którym A, X i B mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z cyjanamidem w temperaturze od 70°C do temperatury topnienia mieszaniny.
PL1989295936A 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL PL161071B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821330A IT1226389B (it) 1988-07-12 1988-07-12 Nuovi derivati ammidinici e guanidinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL161071B1 true PL161071B1 (pl) 1993-05-31

Family

ID=11180207

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989295936A PL161071B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL
PL1989280512A PL160812B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989280512A PL160812B1 (pl) 1988-07-12 1989-07-10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5047410A (pl)
EP (1) EP0351385A3 (pl)
JP (1) JPH0285253A (pl)
KR (1) KR900001678A (pl)
AU (1) AU622918B2 (pl)
CZ (1) CZ424289A3 (pl)
DD (1) DD284013A5 (pl)
DK (1) DK341589A (pl)
FI (1) FI892993L (pl)
HU (1) HUT52041A (pl)
IL (1) IL90911A (pl)
IT (1) IT1226389B (pl)
MX (1) MX16754A (pl)
NO (1) NO173093C (pl)
NZ (1) NZ229889A (pl)
PL (2) PL161071B1 (pl)
PT (1) PT91122B (pl)
RU (1) RU1776255C (pl)
YU (1) YU138889A (pl)
ZA (1) ZA895217B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
WO1992004054A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7399862B2 (en) * 2004-11-05 2008-07-15 Theravance, Inc. 5-HT4 receptor agonist compounds
WO2006052889A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
AU2005319190A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
TW200640921A (en) * 2005-02-17 2006-12-01 Theravance Inc Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
JP5042043B2 (ja) * 2005-03-02 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４レセプターアゴニストであるキノリン化合物
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
WO2014049471A1 (en) * 2012-09-29 2014-04-03 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of ventricular arrhythmias and cardiovascular diseases
ES2883295T3 (es) * 2014-09-29 2021-12-07 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1h-indol-3-carboxamida

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
NL8701682A (nl) * 1986-07-30 1988-02-16 Sandoz Ag Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Also Published As

Publication number Publication date
NO892820D0 (no) 1989-07-07
US5047410A (en) 1991-09-10
FI892993A0 (fi) 1989-06-19
IL90911A0 (en) 1990-02-09
AU3803889A (en) 1990-01-25
DK341589A (da) 1990-01-13
JPH0285253A (ja) 1990-03-26
DD284013A5 (de) 1990-10-31
RU1776255C (ru) 1992-11-15
NO173093B (no) 1993-07-19
ZA895217B (en) 1991-03-27
PT91122B (pt) 1995-01-31
IL90911A (en) 1994-05-30
NO892820L (no) 1990-01-15
AU622918B2 (en) 1992-04-30
PL160812B1 (pl) 1993-04-30
MX16754A (es) 1993-10-01
DK341589D0 (da) 1989-07-11
FI892993A7 (fi) 1990-01-13
IT1226389B (it) 1991-01-15
EP0351385A3 (en) 1991-11-06
IT8821330A0 (it) 1988-07-12
NO173093C (no) 1993-10-27
YU138889A (en) 1991-10-31
HUT52041A (en) 1990-06-28
EP0351385A2 (en) 1990-01-17
PT91122A (pt) 1990-02-08
FI892993L (fi) 1990-01-13
CZ424289A3 (en) 1994-12-15
NZ229889A (en) 1991-07-26
KR900001678A (ko) 1990-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172226B1 (da) Benzimidazolin-2-oxo-1-carboxylsyrederivater, mellemprodukt herfor, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
EP0361629B1 (en) Heterocyclic compounds
PL161071B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL
HU218654B (hu) Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US5556851A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS62116580A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
US6395905B1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors
HUT70174A (en) New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
CZ280228B6 (cs) (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
US5252570A (en) Amidino and guanidino derivatives
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
JPH07500590A (ja) ５−ｈｔ３アンタゴニストとして有用なピリジン−３−カルボン酸エステルまたはアミド
GB2225574A (en) Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
HRP950049A2 (en) Process for the preparation of new benzimidazoline-2oxo-1-carboxylic acid derivatives
JPS63222169A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPWO1990014347A1 (ja) インドール誘導体及び医薬
CZ281898B6 (cs) Heterocyklické sloučeniny
PT93032B (pt) Processo para a preparacao de tetra-hidrobenzimidazol